FI83642C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar , -difenyl-4-aryl-4-hydroxi-1 -piperidin-butanamid-n-oxid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar , -difenyl-4-aryl-4-hydroxi-1 -piperidin-butanamid-n-oxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83642C FI83642C FI864099A FI864099A FI83642C FI 83642 C FI83642 C FI 83642C FI 864099 A FI864099 A FI 864099A FI 864099 A FI864099 A FI 864099A FI 83642 C FI83642 C FI 83642C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- diphenyl
- acid addition
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
Description
1 83642
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten α,α-difenyyli- 4-aryyli-4-hydroksi-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien α,α-difenyy- li-4-aryyli-4-hydroksi-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
O
II
10 C-N(CH3)2 Q-ch»-iQ<a 6 ° 15 jossa Ar on halogeenifenyyli tai fenyyli, joka on substi-tuoitu halogeenilla ja trifluorimetyylillä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen ja stereokemiallisten isomeeristen muoto-20 jen valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 3 714 159 on esitetty 2,2-diaryyli-4-(4'-hydroksipiperidino)butyramideja, joilla yhdisteillä mainitaan olevan edullinen antidiarreeinen ja analgeettinen vaikutus. Tämän keksinnön mukaisesti valmis-25 tetut yhdisteet eroavat niistä siinä suhteessa, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sisältävät poikkeuksetta 1-piperidiinioksidiosan ja että niillä on paremmat farmakologiset ominaisuudet.
Edellä esitetyissä määrittelyissä käytettynä sana 30 "halogeeni" on fluorin, kloorin, bromin ja jodin kattava yleisilmaisu.
Edullisia keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat 4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidi sekä sen farma-35 seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoiso- 2 83642 meeriset muodot.
Kaikkein edullisimpia keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat trans-4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piper idiinibutanamidi-N-oksidi 5 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoisomeeriset muodot.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että suoritetaan piperidiinin, jolla on kaava (II) 10
O
II
C-N(CH3)2 __ „„ 0 N-oksidaatio orgaanisen tai epäorgaanisen peroksidin avulla reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa ja halut-20 taessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sitä asianmukaisella hapolla tai, käänteisesti, muutetaan happoadditiosuola vapaan emäksen muotoon emäksen avulla ja/tai valmistetaan yhdisteen stereokemial-25 lisesti isomeeriset muodot.
Sopivia epäorgaanisia peroksideja ovat esimerkiksi vetyperoksidi sekä alkali- ja maa-alkalimetalliperoksidit, esim. natrium-, kalium- ja bariumperoksidi sekä vastaavat; sopivia orgaanisia peroksideja ovat peroksihapot, kuten 30 esimerkiksi bentseeniperkarboksyylihappo (per bent soehappo) ja halogeenisubstituoitu bentseeniperkarboksyylihappo, esim. 3-klooribentseeniperkarboksyylihappo ja vastaavat, peroksialkaanihapot, esim. peroksietikkahappo ja vastaavat, sekä alkyylihydroperoksidit, esim. t-butyylihydroper-35 oksidi ja vastaavat. Sopivia liuottimia ovst esimerkiksi li 3 83642 vesi, alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, propano-li, butanoli ja vastaavat, hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat, keto-nit, esim. 2-propanoni, 2-butanoni ja vastaavat, haloge-5 noidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vastaavat, sekä sellaisten liuottimien seokset. Reaktionopeuden parantamiseksi saattaa olla tarkoituksenmukaista kuumentaa reaktioseosta.
Kaikissa edellä esitetyissä ja myöhemmissä valmis-10 tukeissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen menetelmin, jotka ovat alalla yleisesti tunnettuja.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan emäksisiä, joten ne voidaan muuttaa terapeuttisesti 15 aktiivisten, myrkyttömien happoadditiosuolojen muotoon käsittelemällä niitä asianmukaisilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivety-hapoilla, esim. kloori- tai bromivetyhapolla tai vastaavalla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tai vas-20 taavalla, tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani, 2-oksopropaani-, etaanidikarboksyyli-, propaanidikarbok-syyli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyy-li-, (E)-2-buteenidikarboksyyli-, 2-hydroksibutaanidikar-25 boksyyli-, 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyyli-, 2-hydrok- si-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaani-sulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, bentsoe-, 2-hydroksibentsoe-, 3-fenyyli-2-propeeni-, α-hydroksibentseenietikka- tai 4-ami-30 no-2-hydroksibentsoehapolla tai vastaavilla. Käänteisesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä sitä emäksellä.
Kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa US-patenttijulkai-35 sussa 3 714 159 esitettyjä menettelytapoja noudattaen.
4 83642
Kaavasta (I) käy selvästi ilmi, että tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteeseen voi sisältyä useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Kullakin näistä kiraali-suuskeskuksista voi olla R- ja S-konfiguraatio tämän R- ja 5 S-merkintätavan ollessa artikkelissa J. Org. Chem. 35 (1970) 2849-2867 esitettyjen sääntöjen mukainen.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-kemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada alalla tunnettuja menettelytapoja käyttäen. Diastereoisomeerit 10 voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisellä kiteytyksellä ja kromatografisin menetelmin, esimerkiksi vastavirtadistribuutiolla, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostamat 15 diastereomeeriset suolat.
Puhtaita stereokemialliseti isomeerisia muotoja voidaan saada myös asianmukaisten lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisesti isomeerisista muodoista edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
20 On selvää, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan erottaa optisiksi isomeereikseen, cis-(+)-, cis-(-)-, trans-(+)- ja trans-(-)-isomeeriksi, käyttämällä menetelmiä, jotka ovat alan ammatti-ihmisille tuttuja.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialli sesti isomeeriset muodot on luonnollisesti tarkoitettu keksinnön piiriin kuuluviksi.
Joidenkin yhdisteiden ja lähtöaineiden tapauksessa stereokemiallista rakennetta ei ole määritetty kokeelli-30 sesti. Sellaisissa tapauksissa on yleisesti hyväksyttyä merkitä ensin eristettyä stereokemiallista isomeeriä kirjaimella "A" ja toista kirjaimella "B" puuttumatta tarkemmin todelliseen stereokemialliseen rakenteeseen.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä sekä niiden far-35 maseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja li 5 83642 stereoisomeerisilla muodoilla on edullisia farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on antidiarreeinen vaikutus, jonka osoittavat kokeelliset tulokset, jotka on saatu esimerkiksi risiiniöljytestissä rotilla.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden farma seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoiso-meeriset muodot ovat erityisen kiinnostavia, koska niiden keskushermostolliset vaikutukset ovat paljon vähäisempiä kuin tunnettujen, US-patenttijulkaisun 3 714 159 mukaisten 10 yhdisteiden. Tämä voidaan osoittaa esimerkiksi rotilla suoritetun hännänpoisvetotestin tulosten avulla, joita voidaan pitää keskushermostollisten vaikutusten esiintymisen indikaattorina. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kiinnostavia myös edullisen myrkylli-15 syysasteensa vuoksi, erityisesti verrattaessa niiden myrkyllisyyttä tunnettujen, US-patenttijulkaisun 3 714 159 mukaisten yhdisteiden myrkyllisyyteen.
Risiiniöljytesti rotilla
Naaraspuolisia Wistar-rottia pidettiin paastolla 20 yön yli. Kullekin eläimelle annettiin laskimoon haluttu annos testattavaa yhdistettä. Tunnin kuluttua tästä eläimille annettiin 1 ml risiiniöljyä suun kautta. Kutakin eläintä pidettiin omassa häkissään ja 2 tunnin kuluttua risiiniöljyn antamisesta todettiin ripulin esiintyminen 25 tai puuttuminen. ED50-arvo määritettiin sinä annoksena (mg/kg ruumiinpainoa), jolla ripulia ei esiintynyt 50 %:lla koe-eläimistä. Mainittu ED50-arvo tämän keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle ja 4-(4-kloorifenyy-li)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piperidiini-30 butanamidille, josta käytetään yleisesti nimitystä loper-amidi ja joka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 714 159, on löydettävissä taulukosta I.
Hännänpolstovetotesti rotilla
Naaraspuolisia Wistar-rottia pidettiin paastolla 35 yön yli. Kullekin eläimelle annettiin laskimoon haluttu 6 83642 annos testattavaa yhdistettä. Näin käsitellyt rotat suljettiin kukin omaan häkkiinsä. Testattavan yhdisteen antamisen jälkeen häntä upotettiin 5 cm:n pituudelta alapäästä katsottuna kuppiin, joka oli täytetty vedellä, jonka 5 lämpötila pidettiin vakiona 55 °C:ssa. Tyypillinen hännän-poisvetoreaktio todettiin 10 sekunnin kuluessa upottamisesta. ED50-arvot (mg/kg ruumiinpaino) määritettiin sinä annoksena testattavaa yhdistettä, joka pystyi estämään tyypillisen hännänpoistovetoreaktion ilmenemisen 10 sekun-10 nin kuluessa 50 %:lla koe-eläimistä. Mainittu EDS0-arvo tämän keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle ja 4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyy-li-lpiperidiinibutanamidille (so. loperamidille) on myös koottu taulukkoon I.
15 Näistä ED50-arvoista voidaan tehdä se johtopäätös, että kyseinen tunnettu yhdiste vaikuttaa tyypillistä hän-nänpoistovetorefleksiä estävästi, kun sen sijaan yhdisteellä 1 sellaista vaikutusta ei esiinny.
Myrkyllisyyden määritys 20 Naaraspuolisille Wistar-rotille annettiin testatta vaa yhdistettä annosmääriä vaihdellen. LD50-arvo määritettiin sinä annoksena (mg/kg ruumiinpainoa), joka tappoi 50 % koe-eläimistä. Mainittu LD50-arvo tämän keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle ja 4-(4-kloorifenyyli)-25 4-hydroksi-N, N-dimetyyli-α, a-difenyyli-l-piperidiinibutan- amidille (so. loperamidille) on myös esitetty taulukossa I.
Näistä arvoista voidaan tehdä se johtopäätös, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 30 pienempi myrkyllisyys.
Turvallisuusmarginaalin ja antidiarreeisen spesi-fisyyden määritys_
Antidiarreeisen vaikutuksen turvallisuusmarginaali määritettiin LD50-arvon ja risiiniöljytestillä saadun ED50-35 arvon suhteena. Antidiarreeinen spesifisyys määritettiin
II
7 83642 hännänpoisvetotestillä saadun ED50-arvon ja risiiniöljytes-tillä saadun ED50-arvon suhteena. Nämäkin arvot on lueteltu taulukossa I.
Sekä tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yh-5 disteiden antidiarreeisen vaikutuksen turvallisuusmargi-naali ja antidiarreeinen spesifisyys ovat parempia kuin tunnetun yhdisteen turvallisuusmarginaali ja spesifisyys.
Taulukko I
10 --
Yhdisteen Risiiniöljy- Hännän- LD Antidiarreeisen Antidiarreei- no testi poistove- 50 vaikutuksen nen spesifi- ED50 totesti turvallisuus- syys (mj/kg) ^50 marginaali 15 _(rog/kg)__ * 0,095 2,83 5,92 62,3 29,8 1 0,21 >20,0 28,3 135 >95 * loperamidi 20
Edullisia farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereoisomee-risiä muotoja voidaan käyttää ripulin hoidossa.
25 Ei-toivottujen keskushermostollisten vaikutusten puuttumisen vuoksi ne ovat erityisen käyttökelpoisia ripulin hoidossa sellaisissa tapauksissa, joissa mainittuja ei-toivottuja keskushermostollisia vaikutuksia omaavat lääkkeet voivat olla vahingollisia, esimerkiksi lasten ja 30 vauvojen hoidossa.
Ottaen huomioon niiden edulliset antidiarreeiset ominaisuudet keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida monenlaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antoa varten. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat 35 edullisesti annostusyksikkömuodossa, joka soveltuu edul- β 83642 lisesti annettavaksi suun kautta, peräsuolen kautta tai parenteraalisena injektiona.
Ripulia sairastavien tasalämpöisten eläinten hoitoon perehtyneet kykenisivät määrittämään tehokkaan määrän 5 tässä esitettyjen testitulosten perusteella. Yleisesti ottaen tehokas määrä olisi 0,001-20 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti 0,005-5 mg/kg ruumiinpainoa ja vielä edullisemmin 0,01-0,1 mg/kg ruumiinpainoa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Ellei 10 toisin ole mainittu, kaikissa niissä mainitut osuudet ovat paino-osia.
Esimerkki 1
Seosta, joka sisälsi 26,5 osaa 4-(4-kloorifenyyli)- 4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piperidiinibu-15 tanamidia, 17,1 osaa 30-%:ista vetyperoksidiliuosta, 200 osaa metanolia ja 315 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ensin 20 tuntia 60 °C:ssa ja sen jälkeen 96 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (HPLC) silikageelipylväässä käyt-20 täen eluenttina trikloorimetäänin, metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (tilavuussuhde 90:9:1). Puhtaat jakeet kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin seoksesta, joka sisälsi 2,2’-oksibispropaania ja pienen määrän metanolia. Tuote erotet-25 tiin suodattamalla ja sitä kuivattiin kuivauspistoolissa metyylibentseenin avulla 30 minuuttia refluksointilämpöti-lassa, jolloin saatiin 2,0 osaa (7 %) trans-4-(4-kloorife-nyyli )-4-hydroksi-N, N-dimetyyli-α, a-difenyyli-l-piperidii-nibutanamidi-N-oksidia, sp. 149,7 °C (1).
30 Esimerkki 2
Seosta, joka sisälsi 21,5 osaa 4-[4-kloori-3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-α,a-dife-nyyli-l-piperidiinibutanamidia, 8,6 osaa 30-%:ista vetyperoksidiliuosta ja 260 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, se-35 koitettiin 24 tuntia 80 eC:ssa. Jäähauteessa jäähdyttämi- li β 83642 sen jälkeen saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,4 osaa (46 %) (A)-4-[4-kloori-3-(trifluorimetyyl)fenyyli]-4-hydroksi-N,N-dime-tyyli-α,a-difenyyli-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidia, 5 sp. 185,3 °C (2).
Esimerkki 3
Seosta, joka sisälsi 20 osaa 4-[4-kloori-3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-dife-nyyli-l-piperidiinibutanamidia, 8 osaa 30-%:ista vetype-10 roksidiliuosta ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin 24 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloori-15 metaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 90:10). Toinen jae kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös jatkopuhdistettiin kromatofragisesti (HPLC) silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaanin, trikloori-metaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seosta (tila-20 vuussuhde 45:50:5:0,05). Puhtaat jakeet kerättiin talteen, ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (B)-4-[4-kloori-3-(trifluorimetyyli )fenyyli] -4-hydroksi-N, N-dimetyyli-α, a-25 difenyyli-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidin seskvihyd- raattia, sp. 152,9 °C (3).
Esimerkki 4
Liuokseen, joka sisälsi 133,0 osaa 4-(4-kloorife-nyyli)-4-hydroksi-N, N-dimetyyli-α, a-difenyyli-l-piperidii-30 nibutanamidia 2000 osassa 4-metyyli-2-pentanonia ja jota sekoitettiin, lisättiin 57,0 osaa 30-%:ista vetyperoksidi-liuosta. Kokonaisseosta sekoitettiin 20 tuntia 80 °C:ssa. Yön yli jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodattamalla (suodos I asetettiin sivuun) ja sitä sekoitettiin 35 kiehuvassa 4-metyyli-2-pentanonissa. Liukenematon osa ero- 10 83642 tettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin yhdessä suo-doksen I kanssa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta tilavuussuhde (90:10). Toinen jae ke-5 rättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös puhdistettiin kahdesti: ensin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seosta (tilavuussuhde 90:9:1) ja sen jälkeen kromatografisesti (HPLC) silikageelipyl-10 väässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, heksaanin, metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (tilavuussuhde 45:45:9:1). Puhtaat jakeet kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin 2,2’-oksibispropaanissa. Tuote erotettiin suodatta-15 maila ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 osaa cis-4-(4-kloorifenyyli )-4-hydroksi-N, N-dimetyyli-a, a-difenyyli-1-piperidiinibutanamidi-N-oksidia, sp. 146,6 °C (4).
li
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen α,α-dif enyyli-4-aryyli-4-hydroksi-l-piper idiinibutanamidi-N-5 oksidin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) O - C-N(CH3)2 — 0H „ Ö ° jossa Ar on halogeenifenyyli tai fenyyli, joka on substi-15 tuoitu halogeenilla ja trifluorimetyylillä, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan ja stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan piperidiinin, jolla on kaava (II) 20 O II C-N(CH3)2 04“™· CX. tm ” o N-oksidaatio orgaanisen tai epäorgaanisen peroksidin avulla reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa ja halut-30 taessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sitä asianmukaisella hapolla tai, käänteisesti, muutetaan happoadditiosuola vapaan emäksen muotoon emäksen avulla ja/tai valmistetaan yhdisteen stereokemial-35 lisesti isomeeriset muodot. i2 83642
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(4-kloorifenyyli )-4-hydroksi-N, N-dimetyyli-a, a-difenyyli-1-piperidiinibutanamidi-N-oksidin sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisesti 5 isomeeristen muotojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piperidiinibutanamidi tai sen happoaddi-tiosuola saatetaan reagoimaan vetyperoksidin kanssa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, ja haluttaessa 10 näin saatu yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sitä asianmukaisella hapolla tai, käänteisesti, happoadditio-suola muutetaan vapaan emäksen muotoon emäksen avulla ja/ tai valmistetaan yhdisteen stereokemiallisesti isomeeriset 15 muodot.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-4-(4-kloorifenyyli )-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-α,a-difenyyli-l-piperi-diinibutanamidi-N-oksidi. 20 li 13 83642
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78656685A | 1985-10-11 | 1985-10-11 | |
| US78656685 | 1985-10-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864099A0 FI864099A0 (fi) | 1986-10-10 |
| FI864099A FI864099A (fi) | 1987-04-12 |
| FI83642B FI83642B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83642C true FI83642C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=25138953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864099A FI83642C (fi) | 1985-10-11 | 1986-10-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar , -difenyl-4-aryl-4-hydroxi-1 -piperidin-butanamid-n-oxid. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219898B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6287569A (fi) |
| KR (1) | KR940001772B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015453B (fi) |
| AT (1) | ATE53022T1 (fi) |
| AU (1) | AU583429B2 (fi) |
| BG (1) | BG61320B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332236C (fi) |
| CY (1) | CY1603A (fi) |
| DE (1) | DE3671442D1 (fi) |
| DK (1) | DK173954B1 (fi) |
| DZ (1) | DZ997A1 (fi) |
| EG (1) | EG18126A (fi) |
| ES (1) | ES2002001A6 (fi) |
| FI (1) | FI83642C (fi) |
| GR (1) | GR862493B (fi) |
| HK (1) | HK52491A (fi) |
| HU (1) | HU196180B (fi) |
| IE (1) | IE59519B1 (fi) |
| IL (1) | IL80268A (fi) |
| LT (1) | LT2086B (fi) |
| LV (2) | LV5042A3 (fi) |
| NL (1) | NL950025I2 (fi) |
| NO (2) | NO168640C (fi) |
| NZ (1) | NZ217818A (fi) |
| PH (1) | PH22510A (fi) |
| PT (1) | PT83506B (fi) |
| SG (1) | SG46291G (fi) |
| SU (1) | SU1443798A3 (fi) |
| TN (1) | TNSN86138A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA867713B (fi) |
| ZM (1) | ZM9486A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW20386A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU661972B2 (en) * | 1990-08-09 | 1995-08-17 | Procter & Gamble Company, The | Process for formulating a solid oral dosage form of loperamide compounds |
| US5434158A (en) * | 1994-04-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists |
| WO1997024325A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS |
| CA2322136A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Ludo Edmond Josephine Kennis | Glycine transport inhibitors |
| KR101315751B1 (ko) * | 2011-05-30 | 2013-10-10 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3714159A (en) * | 1971-03-30 | 1973-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides |
| US4002618A (en) * | 1976-02-23 | 1977-01-11 | G. D. Searle & Co. | 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles |
-
1986
- 1986-09-22 CA CA000518722A patent/CA1332236C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-26 ES ES8602220A patent/ES2002001A6/es not_active Expired
- 1986-09-30 DE DE8686201676T patent/DE3671442D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 EP EP86201676A patent/EP0219898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 AT AT86201676T patent/ATE53022T1/de active
- 1986-09-30 KR KR1019860008184A patent/KR940001772B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 GR GR862493A patent/GR862493B/el unknown
- 1986-10-03 JP JP61234679A patent/JPS6287569A/ja active Granted
- 1986-10-06 NZ NZ217818A patent/NZ217818A/xx unknown
- 1986-10-08 CN CN86106848A patent/CN1015453B/zh not_active Expired
- 1986-10-08 SU SU864028251A patent/SU1443798A3/ru active
- 1986-10-09 ZM ZM94/86A patent/ZM9486A1/xx unknown
- 1986-10-09 IL IL80268A patent/IL80268A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-09 PT PT83506A patent/PT83506B/pt unknown
- 1986-10-09 ZA ZA867713A patent/ZA867713B/xx unknown
- 1986-10-09 EG EG231/86A patent/EG18126A/xx active
- 1986-10-09 PH PH34340A patent/PH22510A/en unknown
- 1986-10-10 HU HU864248A patent/HU196180B/hu unknown
- 1986-10-10 IE IE267786A patent/IE59519B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 ZW ZW203/86A patent/ZW20386A1/xx unknown
- 1986-10-10 NO NO864045A patent/NO168640C/no unknown
- 1986-10-10 DK DK198604868A patent/DK173954B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 AU AU63815/86A patent/AU583429B2/en not_active Expired
- 1986-10-10 TN TNTNSN86138A patent/TNSN86138A1/fr unknown
- 1986-10-10 FI FI864099A patent/FI83642C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-11 DZ DZ860211A patent/DZ997A1/fr active
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46291A patent/SG46291G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK524/91A patent/HK52491A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1603A patent/CY1603A/xx unknown
- 1992-11-27 LV LV920227A patent/LV5042A3/xx unknown
-
1993
- 1993-02-26 LT LTRP373A patent/LT2086B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 BG BG97952A patent/BG61320B2/bg unknown
-
1995
- 1995-10-30 NL NL950025C patent/NL950025I2/nl unknown
-
1996
- 1996-06-18 LV LV960189A patent/LV5767B4/xx unknown
- 1996-08-06 NO NO1996010C patent/NO1996010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0160422B1 (en) | N-aryl-n-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
| US4410519A (en) | Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2133743C1 (ru) | Производные оксазолидин-2-она и лекарственное средство на их основе | |
| DK142055B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro(isobenzofuraner) eller syreadditionssalte deraf. | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI83642B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar , -difenyl-4-aryl-4-hydroxi-1 -piperidin-butanamid-n-oxid. | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| CZ287262B6 (en) | Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| US5688811A (en) | Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones | |
| PT69988A (fr) | Procede de preparation de derives de fluorenes et fluoranthenes | |
| EP0278499B1 (en) | 9-Amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| EP0315405B1 (en) | 4-phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido) piperidine derivatives | |
| JP4593879B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしてのジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インドールおよび７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン誘導体 | |
| HUT74185A (en) | Process for producig of 5-acyl-1,4-dihydropyridines, their use for producing pharmaceutical compositions and novel 5-acyl-1,4-dihydropyridines | |
| JP4485746B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしての６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール誘導体 | |
| US4940704A (en) | Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines | |
| EP0318029A2 (en) | Cyclic amine and pharmacological composition | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU191075B (en) | Process for preparing new derivatives of /3/6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl/-propyl/-piperazine and - piperidine and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| EP0122855B1 (fr) | Piperidines disubstitutées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| AU2002257752A1 (en) | 6H-OXAZOLO[4,5-E]indole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands and/or serotonergic ligands | |
| HUT48586A (en) | Process for production of derivatives of 1,4-disubstituated piperidinil and medical preparatives containing these substances | |
| DE3124086A1 (de) | Heterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese verbindungen enthalten | |
| US4218456A (en) | 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L88 Extension date: 20090603 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| MA | Patent expired |