FI83642C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar , -difenyl-4-aryl-4-hydroxi-1 -piperidin-butanamid-n-oxid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar , -difenyl-4-aryl-4-hydroxi-1 -piperidin-butanamid-n-oxid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83642C FI83642C FI864099A FI864099A FI83642C FI 83642 C FI83642 C FI 83642C FI 864099 A FI864099 A FI 864099A FI 864099 A FI864099 A FI 864099A FI 83642 C FI83642 C FI 83642C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- diphenyl
- acid addition
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- WTWAHUFCSAPCTD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-1-oxo-2,2-diphenylbutan-1-amine oxide Chemical compound C[N+](C)([O-])C(=O)C(CCN1CCC(O)(CC1)c1ccc(Cl)cc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 WTWAHUFCSAPCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- -1 C1-6alkylpipridinyl Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CC(O)C(O)C(C(O)=O)C(O)=O SBQRYMGLABMVAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropyl)propanedioic acid Chemical compound CCC(O)C(C(O)=O)C(O)=O GWNIBSQWAZQIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 2-[(Z)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C/C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 2-[(e)-prop-1-enyl]propanedioic acid Chemical compound C\C=C\C(C(O)=O)C(O)=O IDRUFHLMTBZQBT-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 2-propylpropanedioic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(O)=O VQDJODAWOFNASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N barium peroxide Chemical compound [Ba+2].[O-][O-] ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000007585 pull-off test Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
Description
1 83642
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten α,α-difenyyli- 4-aryyli-4-hydroksi-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien α,α-difenyy- li-4-aryyli-4-hydroksi-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidien valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
O
II
10 C-N(CH3)2 Q-ch»-iQ<a 6 ° 15 jossa Ar on halogeenifenyyli tai fenyyli, joka on substi-tuoitu halogeenilla ja trifluorimetyylillä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen ja stereokemiallisten isomeeristen muoto-20 jen valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 3 714 159 on esitetty 2,2-diaryyli-4-(4'-hydroksipiperidino)butyramideja, joilla yhdisteillä mainitaan olevan edullinen antidiarreeinen ja analgeettinen vaikutus. Tämän keksinnön mukaisesti valmis-25 tetut yhdisteet eroavat niistä siinä suhteessa, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sisältävät poikkeuksetta 1-piperidiinioksidiosan ja että niillä on paremmat farmakologiset ominaisuudet.
Edellä esitetyissä määrittelyissä käytettynä sana 30 "halogeeni" on fluorin, kloorin, bromin ja jodin kattava yleisilmaisu.
Edullisia keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat 4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidi sekä sen farma-35 seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoiso- 2 83642 meeriset muodot.
Kaikkein edullisimpia keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat trans-4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piper idiinibutanamidi-N-oksidi 5 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoisomeeriset muodot.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että suoritetaan piperidiinin, jolla on kaava (II) 10
O
II
C-N(CH3)2 __ „„ 0 N-oksidaatio orgaanisen tai epäorgaanisen peroksidin avulla reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa ja halut-20 taessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sitä asianmukaisella hapolla tai, käänteisesti, muutetaan happoadditiosuola vapaan emäksen muotoon emäksen avulla ja/tai valmistetaan yhdisteen stereokemial-25 lisesti isomeeriset muodot.
Sopivia epäorgaanisia peroksideja ovat esimerkiksi vetyperoksidi sekä alkali- ja maa-alkalimetalliperoksidit, esim. natrium-, kalium- ja bariumperoksidi sekä vastaavat; sopivia orgaanisia peroksideja ovat peroksihapot, kuten 30 esimerkiksi bentseeniperkarboksyylihappo (per bent soehappo) ja halogeenisubstituoitu bentseeniperkarboksyylihappo, esim. 3-klooribentseeniperkarboksyylihappo ja vastaavat, peroksialkaanihapot, esim. peroksietikkahappo ja vastaavat, sekä alkyylihydroperoksidit, esim. t-butyylihydroper-35 oksidi ja vastaavat. Sopivia liuottimia ovst esimerkiksi li 3 83642 vesi, alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, propano-li, butanoli ja vastaavat, hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat, keto-nit, esim. 2-propanoni, 2-butanoni ja vastaavat, haloge-5 noidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vastaavat, sekä sellaisten liuottimien seokset. Reaktionopeuden parantamiseksi saattaa olla tarkoituksenmukaista kuumentaa reaktioseosta.
Kaikissa edellä esitetyissä ja myöhemmissä valmis-10 tukeissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen menetelmin, jotka ovat alalla yleisesti tunnettuja.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksiltaan emäksisiä, joten ne voidaan muuttaa terapeuttisesti 15 aktiivisten, myrkyttömien happoadditiosuolojen muotoon käsittelemällä niitä asianmukaisilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivety-hapoilla, esim. kloori- tai bromivetyhapolla tai vastaavalla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla tai vas-20 taavalla, tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani, 2-oksopropaani-, etaanidikarboksyyli-, propaanidikarbok-syyli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2-buteenidikarboksyy-li-, (E)-2-buteenidikarboksyyli-, 2-hydroksibutaanidikar-25 boksyyli-, 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyyli-, 2-hydrok- si-1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaani-sulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, bentsoe-, 2-hydroksibentsoe-, 3-fenyyli-2-propeeni-, α-hydroksibentseenietikka- tai 4-ami-30 no-2-hydroksibentsoehapolla tai vastaavilla. Käänteisesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä sitä emäksellä.
Kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa US-patenttijulkai-35 sussa 3 714 159 esitettyjä menettelytapoja noudattaen.
4 83642
Kaavasta (I) käy selvästi ilmi, että tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteeseen voi sisältyä useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Kullakin näistä kiraali-suuskeskuksista voi olla R- ja S-konfiguraatio tämän R- ja 5 S-merkintätavan ollessa artikkelissa J. Org. Chem. 35 (1970) 2849-2867 esitettyjen sääntöjen mukainen.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-kemiallisesti isomeerisia muotoja voidaan saada alalla tunnettuja menettelytapoja käyttäen. Diastereoisomeerit 10 voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisellä kiteytyksellä ja kromatografisin menetelmin, esimerkiksi vastavirtadistribuutiolla, ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä selektiivisesti niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostamat 15 diastereomeeriset suolat.
Puhtaita stereokemialliseti isomeerisia muotoja voidaan saada myös asianmukaisten lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisesti isomeerisista muodoista edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.
20 On selvää, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan erottaa optisiksi isomeereikseen, cis-(+)-, cis-(-)-, trans-(+)- ja trans-(-)-isomeeriksi, käyttämällä menetelmiä, jotka ovat alan ammatti-ihmisille tuttuja.
25 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemialli sesti isomeeriset muodot on luonnollisesti tarkoitettu keksinnön piiriin kuuluviksi.
Joidenkin yhdisteiden ja lähtöaineiden tapauksessa stereokemiallista rakennetta ei ole määritetty kokeelli-30 sesti. Sellaisissa tapauksissa on yleisesti hyväksyttyä merkitä ensin eristettyä stereokemiallista isomeeriä kirjaimella "A" ja toista kirjaimella "B" puuttumatta tarkemmin todelliseen stereokemialliseen rakenteeseen.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä sekä niiden far-35 maseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja li 5 83642 stereoisomeerisilla muodoilla on edullisia farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on antidiarreeinen vaikutus, jonka osoittavat kokeelliset tulokset, jotka on saatu esimerkiksi risiiniöljytestissä rotilla.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden farma seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoiso-meeriset muodot ovat erityisen kiinnostavia, koska niiden keskushermostolliset vaikutukset ovat paljon vähäisempiä kuin tunnettujen, US-patenttijulkaisun 3 714 159 mukaisten 10 yhdisteiden. Tämä voidaan osoittaa esimerkiksi rotilla suoritetun hännänpoisvetotestin tulosten avulla, joita voidaan pitää keskushermostollisten vaikutusten esiintymisen indikaattorina. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kiinnostavia myös edullisen myrkylli-15 syysasteensa vuoksi, erityisesti verrattaessa niiden myrkyllisyyttä tunnettujen, US-patenttijulkaisun 3 714 159 mukaisten yhdisteiden myrkyllisyyteen.
Risiiniöljytesti rotilla
Naaraspuolisia Wistar-rottia pidettiin paastolla 20 yön yli. Kullekin eläimelle annettiin laskimoon haluttu annos testattavaa yhdistettä. Tunnin kuluttua tästä eläimille annettiin 1 ml risiiniöljyä suun kautta. Kutakin eläintä pidettiin omassa häkissään ja 2 tunnin kuluttua risiiniöljyn antamisesta todettiin ripulin esiintyminen 25 tai puuttuminen. ED50-arvo määritettiin sinä annoksena (mg/kg ruumiinpainoa), jolla ripulia ei esiintynyt 50 %:lla koe-eläimistä. Mainittu ED50-arvo tämän keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle ja 4-(4-kloorifenyy-li)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piperidiini-30 butanamidille, josta käytetään yleisesti nimitystä loper-amidi ja joka on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 714 159, on löydettävissä taulukosta I.
Hännänpolstovetotesti rotilla
Naaraspuolisia Wistar-rottia pidettiin paastolla 35 yön yli. Kullekin eläimelle annettiin laskimoon haluttu 6 83642 annos testattavaa yhdistettä. Näin käsitellyt rotat suljettiin kukin omaan häkkiinsä. Testattavan yhdisteen antamisen jälkeen häntä upotettiin 5 cm:n pituudelta alapäästä katsottuna kuppiin, joka oli täytetty vedellä, jonka 5 lämpötila pidettiin vakiona 55 °C:ssa. Tyypillinen hännän-poisvetoreaktio todettiin 10 sekunnin kuluessa upottamisesta. ED50-arvot (mg/kg ruumiinpaino) määritettiin sinä annoksena testattavaa yhdistettä, joka pystyi estämään tyypillisen hännänpoistovetoreaktion ilmenemisen 10 sekun-10 nin kuluessa 50 %:lla koe-eläimistä. Mainittu EDS0-arvo tämän keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle ja 4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyy-li-lpiperidiinibutanamidille (so. loperamidille) on myös koottu taulukkoon I.
15 Näistä ED50-arvoista voidaan tehdä se johtopäätös, että kyseinen tunnettu yhdiste vaikuttaa tyypillistä hän-nänpoistovetorefleksiä estävästi, kun sen sijaan yhdisteellä 1 sellaista vaikutusta ei esiinny.
Myrkyllisyyden määritys 20 Naaraspuolisille Wistar-rotille annettiin testatta vaa yhdistettä annosmääriä vaihdellen. LD50-arvo määritettiin sinä annoksena (mg/kg ruumiinpainoa), joka tappoi 50 % koe-eläimistä. Mainittu LD50-arvo tämän keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle ja 4-(4-kloorifenyyli)-25 4-hydroksi-N, N-dimetyyli-α, a-difenyyli-l-piperidiinibutan- amidille (so. loperamidille) on myös esitetty taulukossa I.
Näistä arvoista voidaan tehdä se johtopäätös, että tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 30 pienempi myrkyllisyys.
Turvallisuusmarginaalin ja antidiarreeisen spesi-fisyyden määritys_
Antidiarreeisen vaikutuksen turvallisuusmarginaali määritettiin LD50-arvon ja risiiniöljytestillä saadun ED50-35 arvon suhteena. Antidiarreeinen spesifisyys määritettiin
II
7 83642 hännänpoisvetotestillä saadun ED50-arvon ja risiiniöljytes-tillä saadun ED50-arvon suhteena. Nämäkin arvot on lueteltu taulukossa I.
Sekä tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yh-5 disteiden antidiarreeisen vaikutuksen turvallisuusmargi-naali ja antidiarreeinen spesifisyys ovat parempia kuin tunnetun yhdisteen turvallisuusmarginaali ja spesifisyys.
Taulukko I
10 --
Yhdisteen Risiiniöljy- Hännän- LD Antidiarreeisen Antidiarreei- no testi poistove- 50 vaikutuksen nen spesifi- ED50 totesti turvallisuus- syys (mj/kg) ^50 marginaali 15 _(rog/kg)__ * 0,095 2,83 5,92 62,3 29,8 1 0,21 >20,0 28,3 135 >95 * loperamidi 20
Edullisia farmakologisten ominaisuuksiensa vuoksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereoisomee-risiä muotoja voidaan käyttää ripulin hoidossa.
25 Ei-toivottujen keskushermostollisten vaikutusten puuttumisen vuoksi ne ovat erityisen käyttökelpoisia ripulin hoidossa sellaisissa tapauksissa, joissa mainittuja ei-toivottuja keskushermostollisia vaikutuksia omaavat lääkkeet voivat olla vahingollisia, esimerkiksi lasten ja 30 vauvojen hoidossa.
Ottaen huomioon niiden edulliset antidiarreeiset ominaisuudet keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida monenlaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antoa varten. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat 35 edullisesti annostusyksikkömuodossa, joka soveltuu edul- β 83642 lisesti annettavaksi suun kautta, peräsuolen kautta tai parenteraalisena injektiona.
Ripulia sairastavien tasalämpöisten eläinten hoitoon perehtyneet kykenisivät määrittämään tehokkaan määrän 5 tässä esitettyjen testitulosten perusteella. Yleisesti ottaen tehokas määrä olisi 0,001-20 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti 0,005-5 mg/kg ruumiinpainoa ja vielä edullisemmin 0,01-0,1 mg/kg ruumiinpainoa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Ellei 10 toisin ole mainittu, kaikissa niissä mainitut osuudet ovat paino-osia.
Esimerkki 1
Seosta, joka sisälsi 26,5 osaa 4-(4-kloorifenyyli)- 4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piperidiinibu-15 tanamidia, 17,1 osaa 30-%:ista vetyperoksidiliuosta, 200 osaa metanolia ja 315 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ensin 20 tuntia 60 °C:ssa ja sen jälkeen 96 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (HPLC) silikageelipylväässä käyt-20 täen eluenttina trikloorimetäänin, metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (tilavuussuhde 90:9:1). Puhtaat jakeet kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin seoksesta, joka sisälsi 2,2’-oksibispropaania ja pienen määrän metanolia. Tuote erotet-25 tiin suodattamalla ja sitä kuivattiin kuivauspistoolissa metyylibentseenin avulla 30 minuuttia refluksointilämpöti-lassa, jolloin saatiin 2,0 osaa (7 %) trans-4-(4-kloorife-nyyli )-4-hydroksi-N, N-dimetyyli-α, a-difenyyli-l-piperidii-nibutanamidi-N-oksidia, sp. 149,7 °C (1).
30 Esimerkki 2
Seosta, joka sisälsi 21,5 osaa 4-[4-kloori-3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-α,a-dife-nyyli-l-piperidiinibutanamidia, 8,6 osaa 30-%:ista vetyperoksidiliuosta ja 260 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, se-35 koitettiin 24 tuntia 80 eC:ssa. Jäähauteessa jäähdyttämi- li β 83642 sen jälkeen saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,4 osaa (46 %) (A)-4-[4-kloori-3-(trifluorimetyyl)fenyyli]-4-hydroksi-N,N-dime-tyyli-α,a-difenyyli-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidia, 5 sp. 185,3 °C (2).
Esimerkki 3
Seosta, joka sisälsi 20 osaa 4-[4-kloori-3-(tri-fluorimetyyli)fenyyli]-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-dife-nyyli-l-piperidiinibutanamidia, 8 osaa 30-%:ista vetype-10 roksidiliuosta ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin 24 tuntia 80 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloori-15 metaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 90:10). Toinen jae kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös jatkopuhdistettiin kromatofragisesti (HPLC) silikageelipylväässä käyttäen eluenttina heksaanin, trikloori-metaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seosta (tila-20 vuussuhde 45:50:5:0,05). Puhtaat jakeet kerättiin talteen, ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (B)-4-[4-kloori-3-(trifluorimetyyli )fenyyli] -4-hydroksi-N, N-dimetyyli-α, a-25 difenyyli-l-piperidiinibutanamidi-N-oksidin seskvihyd- raattia, sp. 152,9 °C (3).
Esimerkki 4
Liuokseen, joka sisälsi 133,0 osaa 4-(4-kloorife-nyyli)-4-hydroksi-N, N-dimetyyli-α, a-difenyyli-l-piperidii-30 nibutanamidia 2000 osassa 4-metyyli-2-pentanonia ja jota sekoitettiin, lisättiin 57,0 osaa 30-%:ista vetyperoksidi-liuosta. Kokonaisseosta sekoitettiin 20 tuntia 80 °C:ssa. Yön yli jäähdyttämisen jälkeen sakka erotettiin suodattamalla (suodos I asetettiin sivuun) ja sitä sekoitettiin 35 kiehuvassa 4-metyyli-2-pentanonissa. Liukenematon osa ero- 10 83642 tettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin yhdessä suo-doksen I kanssa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta tilavuussuhde (90:10). Toinen jae ke-5 rättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös puhdistettiin kahdesti: ensin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, metanolin ja ammoniumhydroksidin seosta (tilavuussuhde 90:9:1) ja sen jälkeen kromatografisesti (HPLC) silikageelipyl-10 väässä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin, heksaanin, metanolin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin seosta (tilavuussuhde 45:45:9:1). Puhtaat jakeet kerättiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin 2,2’-oksibispropaanissa. Tuote erotettiin suodatta-15 maila ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,3 osaa cis-4-(4-kloorifenyyli )-4-hydroksi-N, N-dimetyyli-a, a-difenyyli-1-piperidiinibutanamidi-N-oksidia, sp. 146,6 °C (4).
li
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen α,α-dif enyyli-4-aryyli-4-hydroksi-l-piper idiinibutanamidi-N-5 oksidin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) O - C-N(CH3)2 — 0H „ Ö ° jossa Ar on halogeenifenyyli tai fenyyli, joka on substi-15 tuoitu halogeenilla ja trifluorimetyylillä, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan ja stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan piperidiinin, jolla on kaava (II) 20 O II C-N(CH3)2 04“™· CX. tm ” o N-oksidaatio orgaanisen tai epäorgaanisen peroksidin avulla reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa ja halut-30 taessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sitä asianmukaisella hapolla tai, käänteisesti, muutetaan happoadditiosuola vapaan emäksen muotoon emäksen avulla ja/tai valmistetaan yhdisteen stereokemial-35 lisesti isomeeriset muodot. i2 83642
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-(4-kloorifenyyli )-4-hydroksi-N, N-dimetyyli-a, a-difenyyli-1-piperidiinibutanamidi-N-oksidin sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisesti 5 isomeeristen muotojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-a,a-difenyyli-l-piperidiinibutanamidi tai sen happoaddi-tiosuola saatetaan reagoimaan vetyperoksidin kanssa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, ja haluttaessa 10 näin saatu yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happoadditiosuolan muotoon käsittelemällä sitä asianmukaisella hapolla tai, käänteisesti, happoadditio-suola muutetaan vapaan emäksen muotoon emäksen avulla ja/ tai valmistetaan yhdisteen stereokemiallisesti isomeeriset 15 muodot.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan trans-4-(4-kloorifenyyli )-4-hydroksi-N,N-dimetyyli-α,a-difenyyli-l-piperi-diinibutanamidi-N-oksidi. 20 li 13 83642
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78656685A | 1985-10-11 | 1985-10-11 | |
| US78656685 | 1985-10-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864099A0 FI864099A0 (fi) | 1986-10-10 |
| FI864099L FI864099L (fi) | 1987-04-12 |
| FI83642B FI83642B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83642C true FI83642C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=25138953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864099A FI83642C (fi) | 1985-10-11 | 1986-10-10 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar , -difenyl-4-aryl-4-hydroxi-1 -piperidin-butanamid-n-oxid. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219898B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6287569A (fi) |
| KR (1) | KR940001772B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015453B (fi) |
| AT (1) | ATE53022T1 (fi) |
| AU (1) | AU583429B2 (fi) |
| BG (1) | BG61320B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332236C (fi) |
| CY (1) | CY1603A (fi) |
| DE (1) | DE3671442D1 (fi) |
| DK (1) | DK173954B1 (fi) |
| DZ (1) | DZ997A1 (fi) |
| EG (1) | EG18126A (fi) |
| ES (1) | ES2002001A6 (fi) |
| FI (1) | FI83642C (fi) |
| GR (1) | GR862493B (fi) |
| HK (1) | HK52491A (fi) |
| HU (1) | HU196180B (fi) |
| IE (1) | IE59519B1 (fi) |
| IL (1) | IL80268A (fi) |
| LT (1) | LT2086B (fi) |
| LV (2) | LV5042A3 (fi) |
| NL (1) | NL950025I2 (fi) |
| NO (2) | NO168640C (fi) |
| NZ (1) | NZ217818A (fi) |
| PH (1) | PH22510A (fi) |
| PT (1) | PT83506B (fi) |
| SG (1) | SG46291G (fi) |
| SU (1) | SU1443798A3 (fi) |
| TN (1) | TNSN86138A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA867713B (fi) |
| ZM (1) | ZM9486A1 (fi) |
| ZW (1) | ZW20386A1 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0542879A1 (en) * | 1990-08-09 | 1993-05-26 | The Procter & Gamble Company | Process for formulating a solid oral dosage form of loperamide compounds |
| US5434158A (en) * | 1994-04-26 | 1995-07-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists |
| WO1997024325A1 (en) * | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS |
| PL342818A1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glycin transport inhibitors |
| KR101315751B1 (ko) * | 2011-05-30 | 2013-10-10 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3714159A (en) * | 1971-03-30 | 1973-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides |
| US4002618A (en) * | 1976-02-23 | 1977-01-11 | G. D. Searle & Co. | 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles |
-
1986
- 1986-09-22 CA CA000518722A patent/CA1332236C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-26 ES ES8602220A patent/ES2002001A6/es not_active Expired
- 1986-09-30 KR KR1019860008184A patent/KR940001772B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 AT AT86201676T patent/ATE53022T1/de active
- 1986-09-30 DE DE8686201676T patent/DE3671442D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-30 EP EP86201676A patent/EP0219898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 GR GR862493A patent/GR862493B/el unknown
- 1986-10-03 JP JP61234679A patent/JPS6287569A/ja active Granted
- 1986-10-06 NZ NZ217818A patent/NZ217818A/xx unknown
- 1986-10-08 CN CN86106848A patent/CN1015453B/zh not_active Expired
- 1986-10-08 SU SU864028251A patent/SU1443798A3/ru active
- 1986-10-09 ZA ZA867713A patent/ZA867713B/xx unknown
- 1986-10-09 PH PH34340A patent/PH22510A/en unknown
- 1986-10-09 PT PT83506A patent/PT83506B/pt unknown
- 1986-10-09 EG EG231/86A patent/EG18126A/xx active
- 1986-10-09 ZM ZM94/86A patent/ZM9486A1/xx unknown
- 1986-10-09 IL IL80268A patent/IL80268A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 HU HU864248A patent/HU196180B/hu unknown
- 1986-10-10 FI FI864099A patent/FI83642C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 NO NO864045A patent/NO168640C/no unknown
- 1986-10-10 DK DK198604868A patent/DK173954B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 IE IE267786A patent/IE59519B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-10 TN TNTNSN86138A patent/TNSN86138A1/fr unknown
- 1986-10-10 AU AU63815/86A patent/AU583429B2/en not_active Expired
- 1986-10-10 ZW ZW203/86A patent/ZW20386A1/xx unknown
- 1986-10-11 DZ DZ860211A patent/DZ997A1/fr active
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46291A patent/SG46291G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK524/91A patent/HK52491A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1603A patent/CY1603A/xx unknown
- 1992-11-27 LV LV920227A patent/LV5042A3/xx unknown
-
1993
- 1993-02-26 LT LTRP373A patent/LT2086B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-15 BG BG097952A patent/BG61320B2/bg unknown
-
1995
- 1995-10-30 NL NL950025C patent/NL950025I2/nl unknown
-
1996
- 1996-06-18 LV LV960189A patent/LV5767B4/xx unknown
- 1996-08-06 NO NO1996010C patent/NO1996010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90533B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4410519A (en) | Tetraline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2133743C1 (ru) | Производные оксазолидин-2-она и лекарственное средство на их основе | |
| DK142055B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro(isobenzofuraner) eller syreadditionssalte deraf. | |
| EP0025111A1 (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI83642B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar , -difenyl-4-aryl-4-hydroxi-1 -piperidin-butanamid-n-oxid. | |
| CZ287262B6 (en) | Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof | |
| US5688811A (en) | Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones | |
| PT69988A (fr) | Procede de preparation de derives de fluorenes et fluoranthenes | |
| EP0315405B1 (en) | 4-phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido) piperidine derivatives | |
| EP0278499B1 (en) | 9-Amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| HU191586B (en) | Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine | |
| JP4593879B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしてのジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インドールおよび７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キノキサリン誘導体 | |
| US3686187A (en) | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds | |
| JP2006513151A (ja) | ４−アミノピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬品としての使用 | |
| JP4485746B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしての６Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｅ］インドール誘導体 | |
| EP0122855B1 (fr) | Piperidines disubstitutées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0318029A2 (en) | Cyclic amine and pharmacological composition | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| SE9002727D0 (sv) | Novel cyclic ketone derivatives and pharmaceuticalcompositions containing same as well as a process for their preparation | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| DE3124086A1 (de) | Heterozyklische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese verbindungen enthalten | |
| EP0096299B1 (en) | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom | |
| HUT48586A (en) | Process for production of derivatives of 1,4-disubstituated piperidinil and medical preparatives containing these substances | |
| US4218456A (en) | 1-(4-Fluorophenyl)-4-(1,2,3,6-tetrahydro-4-phenoxy-1-pyridinyl)-butanones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L88 Extension date: 20090603 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| MA | Patent expired |