JPH04193867A

JPH04193867A - イソキノリノール誘導体及び医薬

Info

Publication number: JPH04193867A
Application number: JP31899490A
Authority: JP
Inventors: Masaru Kihara; 勝木原; Hideki Moritoki; 守時　英喜
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1990-11-23
Filing date: 1990-11-23
Publication date: 1992-07-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、次の一般式Ｈ）で表されるイソキノリノール
誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。

ここに、ｘｌ、χ２は、同−又は異なって、水素又はハ
ロゲンを表す。ただし、ｘｌとｘ２が同時に水素である
場合を除く。Ｒ１は炭素数１〜３のアルキルを表す。

本発明に係る上記化合物は、抗うつ作用を示し、医薬品
として有用である。

［従来の技術］精神神経系の疾病に、ノルアドレナリン、セロトニン、
ドーパミン等の体内モノアミン類の酸化酵素阻害作用を
有する薬物が有効であることは、これまで知られていた
。これらの臨床的事実から、うつ病の成因に、脳の特定
部位におけるモノアミンの絶対的又は相対的欠乏が関与
していると考えられていた。この説には、有力な反対説
も提唱されたが、モノアミンの取り込み阻害作用を有す
る薬物に抗うつ作用があることは確かめられている。

モノアミンの取り込みを阻害してうつ病を改善する薬物
としては、これまで、例えば、二環系のものとして、ノ
ルアドレナリンを比較的選択的に阻害するデシプラミン
（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルアドレナリン、セロ
トニン及びドーパミンを非選択的に阻害するノミフェン
シン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）　、等が知られていた
。これらは抗うつ剤として使用されてはいるが、より広
範囲の汎用性が求められ、また血中半減期の長い、バイ
オアベイラビリティの高い安定した化合物が求められて
いた。

［発明が解決しようとする課題］本発明者らはイソキノリノール誘導体に上記目的に適う
抗うつ作用のある物質を捜し出し、先に特許出願した（
特願平１−２９０７７９号）。本発明者らは更にこの系
統の化合物中により強い作用のある化合物を求約、研究
を重ねていた。

その結果、本発明化合物が優れたモノアミン取り込み阻
害活性を有することを見出したものである。

［課題を解決するための手段］本発明の要旨は、本発明に係る化合物がその特有の性質
として有する優れたノルアドレナリン取込み阻害活性に
ある。

本発明に係る一般式〔■〕で表される化合物は、例えば
、氷原らの文献（Ｉ（ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２９
．９５７（１９８９）　）に記載された公知の化合物を
含むが、本発明に係る薬理活性を明らかにした文献はな
い。

本発明化合物のうち、一般式［ｆｆｌで表される化合物
は、文献未記載の新規化合物であって、本発明はこれら
新規化合物自体についての発明をも含むものである。

本発明化合物はまた、後に詳述するように光学活性体を
含むものである。

本発明化合物の構造について詳述する。

一般式〔Ｉ〕において、ｘ’　、ｘ’として示されるハ
ロゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、沃素等を挙げる
ことができる。本発明化合物においては、Ｘ′及びｘ２
が同時に水素である化合物を含むことはない。

Ｒ’　として表されるアルキルとしては、例えば、メチ
ル、エチル、叶プロピル、ｌ−プロピル等を挙げること
ができる。

′　本発明化合物としては、後に実施例として記載する
化合物のほか、下記のものを挙げることができる。

２−メチル−４−（３−ブロモフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−メチル−４−（３，４−ジブロモフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−エチル−４−（３，４−ジブロモフェニル）−１，
２，３，４−□　テトラヒドロ−４−インキノリノール
２−プロピル−４−（３，４−ジブロモフェニル）−１
，２，３゜４−テトラヒドロ−４〜イソキノリノール２
−イソプロピル−４−（３，４−ジブロモフェニル）−
１゜２、３．４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール
２−エチル−４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−４−インキノリノール２−プロピル−４−（４−ブロモフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−イソプロピル−４−（４−ブロモフェニル）−１，
２，３゜４−テトラヒドロ−４−インキノリノール２−
エチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−プロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−１
，２゜３．４−テトラヒドロ−４−インキノリノール２
−メチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−メチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１
，２，３゜４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２
−エチル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，
２，３゜４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−
プロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニルＭ、　２
゜３．４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール２−イ
ソプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリノール本
発明化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の鉱酸の塩、酒石酸、マレイン酸、ベンゼンス
ルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができる。

本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって製
造することができる。

本発明化合物は、例えば　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、
　２９゜９５７　（１９８９）に記載の方法等により製
造することができる。

本発明化合物を製造するにあたっては、例えば、以下の
ような方法をとることができる。

（以下次頁）〔第１製法〕式中、Ｘ’、Ｘ２、Ｒ’は、前記と同じ。Ｘｔｔハロゲ
ンを表す。

この反応は、一般式〔■〕を還元することにより行うこ
とができる。Ｘとして表されるハロゲンとしては、塩素
、フッ素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。〔■
〕をテトラキストリフェニルホスフィンニッケルやテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムのような零価
の遷移金属錯体と反応させるか、又は金属マグネシウム
や金属リチウムを用いる分子内グリニヤール反応により
分子内環化して製造することができる。

この場合の反応溶媒は特に限定されることはないが、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキザメチルホスホルト
リアミド、テトラヒドロフラン、ジェチエーテル等を挙
げることができる。

この場合の反応温度及び時間は、種々の条件を勘案して
設定することができる。

〔第２製法〕式中、Ｘ’、Ｘ２、Ｒ’　は、前記と同じ。Ｘはハロゲ
ンを表す。

本発明化合物は、上記一般式［ＩＶ）で表される２級ア
ミン化合物を、ＸＲ’で表されるハロゲン化物等と反応
させることにより製造することができる。この反応にお
いては、一般に少過剰のハロゲン化物（例、アルキルク
ロリド、アルキルブロミド、アルキルヨーダイトなど）
等を用い、適当な不活性溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン等）中、適当な塩基（例、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の各種アルカリ、トリエチルア
ミン等の各種アミン）の存在下、０〜２００℃の温度範
囲で数時間〜数十時間実施すればよい。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。

医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。

抗うつ剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の状態
、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調製す
ることが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有
効成分量として、１日あたり、１ｍｇ〜Ｉｇ／日／ヒト
の範囲が、好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇ／臼／ヒト
の範囲が一般的である。

場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ
以上の用量を必要とすることもある。また１日１〜３回
に分割して投与することが望ましい。

経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散
剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤
、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によっ
て行うことができる。

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造さ
れる。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同
様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトール
のような可食性炭水化物その他と混合することにより製
造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤
、香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末
剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したも
のを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の
中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤
、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチ
レングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し
、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可
溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有
効性を改善することができる。

また、氷晶の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラ
チンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。

錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、
ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することによ
り製造される。

粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤
やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールな
ど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィンなど）、再吸
収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト
、カオリン、リン酸シカルシウムなど）をも併用しても
よい。

粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、
アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿
らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とすることができ
る。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機
にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕し
て顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリ
ン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他
を添加することにより、互いに付着することを防ぐこと
ができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠
する。

また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経
ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接
打錠してもよい。シェラツクの密閉被膜からなる透明又
は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワ
ックスよりなる層上被覆の如きも用いつる。

他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシル
などもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように
用量単位形態にすることができる。

シロップは、化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造
され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用
いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性
担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や
乳化剤（例えば、エトキシ化されたインステアリルアル
コール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステルｉ
）ｌ与剤、風味賦与剤（例えば、ベパミント油、サッカ
リン）その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイク
ロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、
高分子・ワックス等中にうめこんだりすることにより作
用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

非経口的投与は、皮下・筋肉又は静脈内注射用としたと
ころの液状用型単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を
用いることによって行うことができる。これらのものは
、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液
状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、
ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され
る。又は、化合物の一定量をバイアルにとり、そののち
該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。

投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥
した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備
してもよい。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩
溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤
のようなものを併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体
、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エス
テル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及び
それらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行う
ことができる。

（以下次頁）［実施例コ以下に実施例等を掲げて本発明を更に詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヨードベンジル）
フェナシルアミンＮ−エチル−２−ヨードベンジルアミン８６２ｍｇのジ
オキサ２１０ｍ１溶液に４−クロロフェナシルブロマイ
ド３８６ｍｇを加え、室温で３時間攪拌する。生成した
白い沈澱をろ過して除き、溶媒を留去すると粗生成物１
０６７　ｍｇ　　を得た。これをフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、淡黄色油状物　５４７　ｍｇを得た
。

質量分析値　ＣＩ７Ｈ１７ｃｌ　Ｉ　Ｎ　Ｏとして計算
値　　　４１３．００４４　　（Ｍ”　）実測値　　　
４１３．０００９計算値　　　４１５．００１５　　（Ｍ＋２）実測値　
　　４１５．００２５Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６８６　ｃｍ−’（Ｃ＝０　
）参考例２Ｎ−（ｎ−プロピル）−２−ヨードベンジルアミンと、
４−クロロフェナシルブロマイドから参考例１と同様に
して標記化合物を取得した。

質量分析値　Ｃ＋ｅＨ＋ｓＣＩ　Ｉ　Ｎ　Ｏとして計算
値　　　４２７．０１９９　　（Ｍ”　）実測値　　　
４２７．０１５７Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６８５　ａｍ−’（Ｃ＝Ｏ）
参考例３Ｎ−（ｉ−プロピル）−２−ヨードベンジルアミンと、
４−クロロフェナシルブロマイドから参考例１と同様に
して標記化合物を取得した。

質量分析値　Ｃ、ｏＨ、、ＣＩ　Ｉ　Ｎ　Ｏとして計算
値　　　４２７．０２００　　（Ｍ＋）実測値　　　４
２７．０１５０Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６ｇ２　ｃｍ−’（Ｃ＝０　
）参考例４Ｎ−（ｉ−プロピル）−２−ヨードベンジルアミンと、
３．４−ジクロロフェナシルブロマイドから参考例１と
同様にして標記化合物を取得した。

質量分析値　Ｃ３゜Ｈ，ａＣ］２ＩＮＯとして計算値　
　　４６０．９１１０９　　（Ｍ”　）実測値　　　４
６０．９７６７Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６Ｂ８　ｃｍ＝（Ｃ＝０　）
参考例５４−フルオロ−Ｎ−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−メチ
ルフェナシルアミンＮ−メチル−２−ヨードベンジルアミン７７５ｍｇのジ
オキサン１０ｍ１溶液にｐ−フルオロフェナシルブロマ
イド３４０ｍｇを加え、室温で５時間攪拌する。精製し
た白い沈澱をろ過して除き、溶媒を留去すると粗生成物
７６６ｍｇを得る。これをフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、白色針状結晶の標記化合物４１５ｍｇを得
た。

質量分析値　Ｃ，６Ｈ，Ｆ　ＩＮＯとして計算値　　　
３８３．５１７７　　（Ｍ”　）実測値　　　３７８．
０３６８Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６７３　ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）
参考例６４−ブロモ−Ｎ−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−メチル
フェナシルアミンＮ−メチル−２−ヨードベンジルアミンと、４−ブロモ
フェナシルブロマイドから参考例５と同様にして標記化
合物を得た。

質量分析値　Ｃ＋ｓＨ＋ｓＢｒ　Ｉ　Ｎ　Ｏとして計算
値　　　４４２．９３９９　　（Ｍ”　）実測値　　　
４４２．９３４９計算値　　　４４４．９３８２　　（Ｍ”　）実測値　
　　４４４．９４０２Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６７７　ｃｍ−’（Ｃ＝Ｏ）
参考例７４−り四〇−Ｎ−（２−ヨードベンジル）−Ｎ−メチル
フェナシルアミントメチル−２−ヨードベンジルアミンと、４−クロロフ
ェナシルブロマイドから参考例５と同様にして標記化合
物を得た。

質量分析値　Ｃ１ｓＨ＋ｓＣＩ　Ｉ　Ｎ　Ｏとして計算
値　　　３９８．９８８６　　（Ｍ＋）実測値　　　３
９８．９８１９参考例８Ｎ−メチル−２−ヨードベンジルアミンと、３，４−ジ
クロロフェナシルブロマイドから参考例５と同様にして
標記化合物を得た。

質量分析値　Ｃ＋ｓＨ、、ＣＩ２１　Ｎ　Ｏとして計算
値　　　４３２．９４９７　　（Ｍ”　）実測値　　　
４３２．９４６４実施例ｌＮｉＣｌ２３１７　ｍｇ、　　Ｚｎ　１６０　ｍｇ、　
　Ｐｈ５Ｐ　１２８１ｍｇを、二頓コルベンに入れ、窒
素置換する。無水無酸素ＤＭＦ　１０ｍ１を加え５５℃
で１０分間攪拌する。参考例１で得た化合物５０５ｍｇ
の無水無酸素ＤＭＩＩ溶液２．５ｍ１を加え、５５〜５
６℃で１０時間攪拌する。反応混合物を２％塩酸でｐ１
］２とし、エーテルで洗浄する。

水層を濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロロホルム
抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去すると、粗生成物３４２ｍｇが得られた。

これを分取ＴＬＣ（以下ｒ　ＰＬＣＪという）（ＳｉＯ
ａｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル３：１）で精製し
て目的化合物の黄色結晶３０　ｍｇを得た。

塩酸塩　白色針状結晶。　融点２０４〜２０７℃元素分
析値（Ｃ，７Ｈ，、ＮＯ［：Ｉ・ＭＣＩとして）計算値
（％）　　Ｃ：Ｓ２，９７Ｈ：５．９１　　Ｎ＋４．３
２実測値（％）　　Ｃ：６２．７８Ｈ：５．８３　　Ｎ
：４．３６Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３９４　ｃｍ−’
（Ｏｆｆ　）　（遊離塩基）実施例２実施例１と同様にして標記化合物を得た。

塩酸塩　無色針状結晶。

融点１８７〜１９２℃（分解）元素分析値（Ｃ，８Ｈ２ｏ［１ＮＯ−ＨＣＩとして）計
算値（％）　　Ｃ：６３．９１Ｈ：６，２６　　Ｎ：４
．１４実測値（％）Ｃ：６３，９７８　：６．３４　　
Ｎ　：３．９７Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　：　３０７７　ａ
ｍ−’（ＯＨ）実施例３実施例１と同様にして標記化合物を得た。

塩酸塩　白色針状結晶。

融点２０９〜２１３℃（分解）元素分析値（Ｃ，８Ｈ２ｏＣＩＮＯ−ＨＣＩとして）計
算値（％）　　Ｃ：６３．９１．８：６．２６　　Ｎ＋
４．１４実測値（％）　Ｃ・６３．８Ｓ　Ｈ：６．３１
　　Ｎ　：４．０９Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）　　：　　３４
５０　　ｃｍ″′（口Ｈ）実施例４実施例１と同様にして標記化合物を得た。

塩酸塩　白色針状結晶。

融点２０２〜２０５℃（分解）元素分析値（ＣＩ８Ｈ２０ＣＩ２Ｎｏ　・ＨＣＩとして
）計算値（％）　　Ｃ：５８．０１Ｈ：５．４１　　Ｎ
：３．７６実測値（％）　　Ｃ：５８．２１Ｈ：５．４
９　　Ｎ：３．５４実施例５参考例５で得た化合物２０８ｍｇの無水ＴＨＰ溶液４ｍ
ｌを二頚コルベンに入れ窒素置換する。−７８℃に冷却
し、０．４４ｍ１のｎ−ＢｕＬｉ　（１，６Ｍへキサン
溶液）を加え、１０分間攪拌する。反応混合物をエーテ
ル抽出し、エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去すると粗生成物１７４ｍｇが得られた。こｔＬ
ヲＰＬＣ（ＳｉＯ２ｍ酸エチルエステル−クロロホルム
３：１）で精製して目的化合物の黄白色結晶８２ｍｇを
得た。これを白色針状結晶の塩酸塩に導いた。

融点２１６〜２１９℃（分解）元素分析値（Ｃ，，８，６ＦＮＯ−ＨＣＩとして）計算
値（％）　　Ｃ：６５．４２Ｈ：５．８３　　Ｎ：４．
７７実測値（％）　　Ｃ：６５．６８Ｈ：５．９０　　
Ｎ：４．８５Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３２４５　ｃｍ−
’（ＯＨ）　　（遊離塩基）実施例６実施例５と同様にして標記化合物を得た。

塩酸塩　白色針状結晶。

融点１９９〜２０２℃（分解）元素分析値（Ｃ、ａＨ，６ＢｒＮ　Ｏ’　ＨＣＩとして
）計算値（％）　　Ｃ：５４．１８Ｈ：４，８３　　Ｎ
：３．９５実測値（％）　　Ｃ：　５４．６９　Ｈ・４
．８５　　Ｎ：３．８９Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３２３
３　ｃｍ−’（０ｆ−１）　　（遊離塩基）実施例７実施例５と同様にして標記化合物を得た。

塩酸塩　白色針状結晶。

融点２３０．５〜２３３．５℃ 元素分析値（Ｃ，６Ｈ、、ＣＩＮ　Ｏ−ＨＣＩとして）
計算値（％）　　Ｃ：６１．９５８：５．５２　　Ｎ：
４．５２実測値（％）Ｃ：　６１．６６　Ｈ・５．５６
　　Ｎ：４．３７Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　　＋　３１２７　
ｃ＋ｎ”’（ＤＨ）実施例８ＮｉＣＬ　１０３８ｍｇ、　　Ｚｎ　５３６　ｍｇ、　
Ｐｈ５Ｐ　４３０２　ｍｇを二頚コルベンに入れ窒素置
換する。無水無酸素ＤＪ、ｉＦ４０ｍｌを加え、５５℃
で２０分間攪拌する。参考例８で得た化合物１７８０ｍ
ｇのＤＭＦ　５ｍｌ溶液を加え、５５℃で１０時間攪拌
した。反応混合物を２％塩酸でｐＨ２とし、エーテル洗
浄した。水層を濃アンモニア水でアルカリ性とし、クロ
ロホルム抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。これを、Ｐ
ＬＣ（Ｓｉｎ２゜酢酸エチル−ヘキサン１：１）で生成
して目的化合物の微黄色油状物３６３ｍｇを得た。

質量分析値（Ｃ，６Ｈ，５Ｃ１２Ｎ　Ｏとして）計算値
　３０７．０５２８実測値　３０７．０４９７〔薬理活性〕１、ノルアドレナリン収縮に及ぼす影響本発明化合物の
薬理活性をみるために、摘出ラット肛門尾骨筋標本にお
けるノルアドレナリン収縮に及ぼず影響を調べた。

体重２００〜２５０ｇの雄性ウィスター系ラットを１群
５匹として用いた。ラット肛門尾骨筋を標準的なギレス
ピー（Ｇｉｌｌｅｓｐｉａ）の方法（１９７２）に従っ
て摘出し標本とし、Ｔｙｒｏｄｅ液を満たした内容１〇
−の組織槽に懸垂した。標本の上端を等張力性トランス
デユーサ−に接続して０．３〜０．５ｇの初期張力を負
荷した。標本の槽内には通気し、３７℃に保った。

２時間安定化させた後、プロプラノロール１０−７Ｍ及
びコカイン１０−５Ｍ存在下にノルアドレナリン１０−
９〜３Ｘ１０−５Ｍを累積的に組織槽に添加し、標本の
収縮をペンレコーダーに記録した。よく洗浄し標本の張
力かもとのレベルに回復した後、種々の濃度の被験薬物
を３０分間処置し、被験薬物存在下のノルアドレナリン
収縮を同様にして記録して、ノルアドレナリン収縮に対
する被験薬物の影響を調べた。

得られた収縮の濃度反応曲線から被験薬物の非存在下及
び存在下の最大収縮の５０％の収縮を引き起こす濃度（
５０％反応濃度二ＥＣ５ｏ）からｐＬ値（−１ｏｇ（Ｅ
　Ｃｓｏ）　）を求めた。

結果を下表に示した。本発明化合物の薬理効果が明白で
ある。

表２、強制水泳法抗うつ剤の評価方法の一つである強制水泳法によって、
本発明化合物の薬理作用を検定した。

ポルソルトらの方法（Ｐｏｒｓｏｌｔ　ｅｒ　ａｌ、　
Ｂｕｒ　Ｊ。

Ｐａｒｎａｃｏｌ、　　４７．３７９〜３９１．　（１
９７８））に準じて実験を行った。実験動物としてＷｉ
ｓｔｅｒ系雄性ラットを各群１０匹ずつ、実験装置して
直径１３ｃｍ、高さ４０ｃｍのステンレス製シリンダー
を用いた。シリンダーには、２５℃の水を入れた（水深
１７ｃｍ）。

本試験は２セツシヨンからなる。第一セツションではラ
ットを１５分間シリンダー内で強制水泳させ、セツショ
ン終了後薬物を腹腔内投与した。この２３時間後に再び
薬物を腹腔内投与し、投与１時間後にラットを再びシリ
ンダー内に入れ第二セツション（５分間）を行った。第
二セツションにおけるラットの不動時間を測定した。

結果を下表に示す。本発明化合物（一般式ＣＩＩでＲ１
がメチルでｘｌが４−クロロ、ｘ２が水素の化合物）は
、２〜５　ｍｇ／　ｋｇの用量で有意に不動時間を短縮
し、対照薬のデシプラミンの約１０倍の強さを示した。

本発明化合物の抗うつ作用が明らかである。

”＝　　Ｐ＜０．０１〔毒性〕本発明化合物（一般式〔Ｉ〕でＲ１がメチルでｘｌが４
−クロロ、ｘ２が水素の化合物）は、２〜５ｍｇ／ｋｇ
の用量で有）をマウス（各４匹）に腹腔的投与したとき
、そのＬＤＳｏ値は、２００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

デシプラミンのしＤ５ｏ値は、１００ｍｇ／ｋｇである
ことがわかっている。本発明化合物の毒性は、極めて弱
い。

〔立体配置〕

本発明化合物のうち実施例１で取得した化合物を光学異
性体分離カラムを用いたＩＩＰＬｃ法で、〔α〕。プラ
スと、〔α〕０マイナスとに分割した。絶対配置は、Ｃ
Ｄスペクトル励起子カイラリティー法によりＲ体と８体
であると決定した。

これらのものの薬理作用を検討したところ、Ｒ体には薬
理効果があったが、８体には薬理効果が全くみられなか
った。天然のノルアドレナリンはＲ体であることが判っ
ており、本発明化合物のうち薬理効果を有するものは、
天然ノルアドレナリンと同じ絶対配置を有するものであ
ることが判明した。

〔製剤例〕

製剤例１本発明化合物（実施例１の物質）の２ｇをとり、乳糖７
０ｇ１コーンスターチ３０ｇと均一に混合したのち、こ
れに１６％のヒドロキシプロピルセルロース溶液２５ｍ
１を加え、攪拌造粒を行った。これを乾燥後整粒し、ス
テアリン酸マグネシウム２ｇ、タルク２ｇを加えて混合
し、ロータリー打錠機にて錠剤とした。

処方１錠１１０ｍｇ中本発明化合物　　　　　　　　　　　２ｍｇ乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇコーンスタ
ーチ　　　　　３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　４ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　２ｍｇタ　　　ル　　　り　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ製剤例２製剤例１と同様に、本発明化合物（一般式〔Ｉ〕でＲ１
がメチルでｘｌが４−クロロ、ｘ２が水素の化合物）の
２ｇをとり、乳糖７０ｇ１コーンスターチ３０ｇと均一
に混合したのち、これに１６％のヒドロキシプロピルセ
ルロース溶液２５ｍ１を加え、攪拌造粒を行った。これ
を乾燥後整粒し、ステアリン酸マグネシウム２ｇ、タル
ク２ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機にて錠剤とし
た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式〔 I 〕で表わされるイソキノリノー
ル誘導体及びその薬理学的に許容される塩を主成分とす
る抗うつ剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔 I 〕ここに、Ｘ＾１、Ｘ＾２は、同一又は異なって、水素又
はハロゲンを表す。ただし、Ｘ＾１とＸ＾２が同時に水
素である場合を除く。Ｒ＾１は炭素数１〜３のアルキル
を表す。
（２）次の一般式〔II〕で表されるイソキノリノール誘
導体及びその薬理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔II〕ここに、Ｘ＾１、Ｘ＾２は、同一又は異なって、水素又
はハロゲンを表す。ただし、Ｘ＾１とＸ＾２が同時に水
素である場合を除く。Ｒ＾２は炭素数２〜３のアルキル
を表す。