EA003698B1 - Галогензамещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана - Google Patents
Галогензамещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана Download PDFInfo
- Publication number
- EA003698B1 EA003698B1 EA200000400A EA200000400A EA003698B1 EA 003698 B1 EA003698 B1 EA 003698B1 EA 200000400 A EA200000400 A EA 200000400A EA 200000400 A EA200000400 A EA 200000400A EA 003698 B1 EA003698 B1 EA 003698B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- aryl
- compounds
- Prior art date
Links
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 132
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- -1 C1-6alkyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 37
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 3
- FMTKCZODXQWUGC-UHFFFAOYSA-N 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahydro-n,n-dimethyl-2h-dibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CC(CN(C)C)OC2C2=CC(F)=CC=C21 FMTKCZODXQWUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GNBSFNIPZPZGCX-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclohepta[b]furan-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)OC2=C1 GNBSFNIPZPZGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 7
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpiperazine Chemical compound C1CNC(Cl)CN1C1=CC=CC=C1 LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028139 Oxytocin receptor Human genes 0.000 description 5
- 101710103206 Oxytocin receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- IQYNYJJLNYMECO-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclohepta[b]furan Chemical compound C1=CC=CC2=CCOC2=C1 IQYNYJJLNYMECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- MAJZXPBRDDGVMI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1,5,7,9,11,13,15,17-octaen-4-yl)propan-2-amine Chemical compound CC(N)(C1C=C2C(O1)=C1C(=CC3=C2C=CC=C3)C=CC=C1)C MAJZXPBRDDGVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFZPVHBFPAGSOQ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.O1C(=CC=C1)CN Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.O1C(=CC=C1)CN NFZPVHBFPAGSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241001091440 Grossulariaceae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- UCJIVFREPMUZDC-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(C)[Mg+] UCJIVFREPMUZDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N ac1ndudu Chemical compound O1C(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(OCC(C)O)C2OCC(C)O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(OCC(C)O)C(OCC(C)O)C1OC2COCC(C)O DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical group C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical class NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и стереохимически изомерным формам, где n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; X представляет собой CHили О; Rи R, каждый независимо, представляют собой водород, Cалкил, Cалкилкарбонил, галогенметилкарбонил или Cалкил, замещенный гидрокси, Cалкилоксигруппой, карбоксилом, Cалкилкарбонилоксигруппой, Cалкилоксикарбонилом или арилом; или Rи R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолинильное кольцо, или необязательно замещенный гетероцикл; Rи Rоба являются галогеном; или Rявляется галогеном, а Rявляется водородом; или Rявляется водородом, а Rявляется галогеном; а арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, Cалкила и галогенметила. Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве терапевтических агентов.
Description
Данное изобретение относится к галогензамещенным тетрациклическим производным тетрагидрофурана, обладающим антипсихотической, сердечно-сосудистой и гастрокинетической активностью и к их получению; оно относится также к содержащим их композициям, а также к их применению в качестве лекарственного средства.
В международной заявке XVО 97/38991, опубликованной 23 октября 1997, раскрыты тетрациклические производные тетрагидрофурана. Как в АО 96/14320, так и в АО 96/14321 раскрыты тетрациклические производные, содержащие изоксазолидин, все из которых обладают антипсихотической, сердечно-сосудистой и гастрокинетической активностью.
В статье Мопкоую с1 а1. (1. Мей. Сйет. (1973), 16(4), р. 403-407) описан синтез (±)3,3 а,8,12Ь-тетрагидро -Ν-метил-2Н-дибензо [3,4: 6,7]-циклогепта-[1,2-Ь] фуран-2-метанамин щавелевой кислоты. Упомянутое соединение синтезировали в качестве потенциального антидепрессанта; однако, было найдено, что данное конкретное производное тетрагидрофурфуриламина было неактивным в качестве антидепрессанта при дозе 300 мг/кг.
Настоящие соединения структурно отличаются от известных в данной области соединений их особым характером замещения дибензоазепинового кольца и наличием тетрагидрофуранового кольца вместо изоксазолидинового кольца и, кроме того, характеризуются ценными фармакологическими и физико-химическими свойствами.
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и их стереохимически изомерным формам, в которых п представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
X представляет СН2 или О;
Я1 и Я2, каждый независимо, представляют водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, галогенметилкарбонил, или С1-6алкил, замещенный гидрокси, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси,
С1-6алкилоксикарбонилом, или арилом или Я1 и Я2 взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолинильное кольцо, или радикал формулы
в которых Я9, Я10, Я11 и Я12, каждый независимо, представляют водород, галоген, галогенметил, или С1-6алкил;
т представляет 0, 1, 2 или 3;
Я13, Я14, Я15 и Я16, каждый независимо, представляет водород, С1-6алкил, арил, или арилкарбонил; или
Я15 и Я16, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал С4-5алкандиил;
Я17 представляет водород, С1-6алкил, С1-6 алкилкарбонил, галогенметилкарбонил, С1-6алкилоксикарбонил, арил, ди(арил)метил, или С1-6 алкил, замещенный гидрокси, С1-6алкилокси, карбоксилом, С1-6алкилкарбонилокси, С1-6алкилоксикарбонилом, или арилом;
Я3 и Я4 оба являются галогеном; или
Я3 является галогеном, а Я4 является водородом; или Я3 является водородом, а Я4 является галогеном; и арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила и галогенметила.
В вышеприведенных определениях С1-6алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, например такие, как метил, этил, пропил, бутил, 1метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил; С4-5алкандиил означает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 4 до 5 атомов углерода, например такие, как 1,4бутандиил, 1,5-пентандиил; галоген является общим для фтора, хлора, брома и йода. Термин галогенметил означает, что он включает моно-, ди- и тригалогенметил. Примерами галогенметила являются фторметил, дифторметил и, особенно, трифторметил.
Упомянутые выше фармацевтически приемлемые соли присоединения означают, что они включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения основания и кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Форму соли присоединения кислоты соединения формулы (I), которое существует в свободной форме в виде основания, можно получить путем обработки формы свободного основания соединения формулы (I) соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например, галогенводородная кислота, к примеру, хлористо-водородная кислота, или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому подобные ки слоты; или органическая кислота, например такая, как уксусная, гидроксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.
Конкретные соли присоединения кислот включают хлористо-водородную кислоту и [К(К*,К*)] -2,3-дигидроксибутандионовую кислоту (другие названия представляют собой, например, винную кислоту, б-винную кислоту и Ьвинную кислоту).
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные основания, т.е. формы солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы солей основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, лития, натрия, калия, магния, соли кальция и т. п., соли органических оснований, например, бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, соли гидрабамина, и соли аминокислот, таких, например, как аргинин, лизин и т. п.
Наоборот, упомянутые солевые формы могут быть конвертированы в свободные формы путем обработки соответствующим основанием или кислотой.
Термин соль присоединения, использованный выше, включает также сольваты, которые способны образовать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Ν-оксидные формы соединений формулы (I) означают, что они включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены в так называемые Νоксиды, в частности, такие Ν-оксиды, в которых азот, несущий К1 и К2 заместители, является Νокисленным.
Термин стереохимически изомерные формы, использованный ранее и далее, обозначает все возможные стереоизомерные формы, в которых могут существовать соединения формулы (I), таким образом, включая также энантиомеры, смеси энантиомеров и смеси диастереомеров. Если не упомянуто или не указано иначе, химическое обозначение соединений означает смесь, и, в частности, рацемическую смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем упомянутые смеси включают все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. То же самое применимо к описанным здесь промежуточным соединениям, использованным для получения конечных продуктов формулы (I). Подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и смеси таких форм охватываются формулой (I).
Чистые стереоизомерные формы упомянутых соединений и промежуточных соединений определены как изомеры, по существу, свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм такой же основной молекулярной структуры упомянутых соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистые соединения или промежуточные соединения относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток, по меньшей мере, 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до 100% стереоизомерного избытка (т.е. 100% одного изомера и никаких других), более конкретно, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток, по меньшей мере, от 90: вплоть до 100%, еще более конкретно, имеющим стереоизомерный избыток от 94 вплоть до 100%, и наиболее конкретно, стереоизомерный избыток от 97 вплоть до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый, или эквивалентные термины следует понимать аналогичным образом, но по отношению к энантиомерному избытку, соответственно диастереомерному избытку рассматриваемой смеси.
Нумерация тетрациклической кольцевой системы, присутствующей в соединениях формулы (I), как определено номенклатурой СНспйса1 ЛЬЧгасй. представлена в формуле (I').
Соединения формулы (I) имеют, по меньшей мере, три асимметрических центра, а именно, атом углерода 2, атом углерода 3а и атом углерода 12Ь. Атомы углерода 3 а и 12Ь являются частью аннелированной циклической системы. В том случае, когда в циклической системе присутствуют более 2 асимметрических атомов углерода, самый старший заместитель (согласно правилам ряда СаНп-[пдо1б-Ргс1од) у контрольного атома углерода, который определен как асимметрический атом углерода, имеющий наименьший номер в цикле, всегда находится условно в α положении средней плоскости, определенной циклической системой. Положение самого старшего заместителя у других асимметрических атомов углерода относительно положения самого старшего заместителя у контрольного атома называется α или β. α означает, что самый старший заместитель находится с той же стороны средней плоскости, определенной циклической системой, а β означает, что самый старший заместитель находится с другой стороны средней плоскости, определенной циклической системой.
Абсолютную стереохимическую конфигурацию некоторых соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых при их получении, экспериментально не определяли. В этих случаях стереохимически изомерную форму, которую выделили первой, обозначили А, а вторую - В, не ссылаясь в дальнейшем на истинную стереохимическую конфигурацию. Однако, упомянутые А и В изомерные формы можно однозначно охарактеризовать, например, их оптическим вращением в случае, если А и В имеют энантиомерную взаимосвязь. Специалист в данной области может определить абсолютную конфигурацию таких соединений с использованием известных в данной области методов, например, дифракцией рентгеновских лучей.
Например, соединение 4 со стереохимическим обозначением А-(2а,3ав,12Ьа) означает чистый энантиомер, имеющий либо (а) [2К(2а,3ав,12Ьа)] конфигурацию, посредством чего атом углерода 2 является контрольным атомом с К. конфигурацией, а -СН2-Ы(СН3)2 заместитель находится с α-стороны средней плоскости, атом углерода 3 а имеет 8 конфигурацию, поскольку водородный заместитель расположен с другой стороны средней плоскости по отношению к -СН2-Ы(СН3)2 заместителю, а атом углерода 12Ь имеет К конфигурацию, поскольку водородный заместитель расположен с той же стороны средней плоскости по отношению к -СН2-Ы(СН3)2 заместителю, либо (Ь) [28-(2α, 3ав,12Ьа)] конфигурацию, посредством чего атом углерода 2 имеет 8 конфигурацию, атом углерода 3 а - К конфигурацию, а атом углерода 12Ь - 8 конфигурацию.
Каждый раз при дальнейшем использовании термин соединения формулы (I) означает, что он включает также фармацевтически приемлемые соли присоединения, стереоизмерные формы и также Ν-оксидные формы.
Особую группу соединений представляют те соединения формулы (I), в которых два атома водорода у атома углерода 3 а и 12Ь находятся на противоположных сторонах средней плоскости, определенной тетрациклической кольцевой системой.
Интересными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых К1 и К2, каждый независимо, представляют собой водород или С1-балкил, или в которых К1 и К2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют таким образом морфолинильное кольцо или радикал формулы (с) или (е); особенно интересны такие соединения формулы (I), в которых К1 и К2, каждый независимо, представляет собой водород, или метил; более конкретно, где и К1 и К2 являются метилами.
Другими интересными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых Х является СН2.
Следующими интересными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых η представляет собой 1, 2, или 3, более конкретно, η равен 1.
Конкретными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых К3 представляет собой водород, а К4 является галогеном, более конкретно, фтором.
Другими конкретными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых К3 и К4 оба являются галогенами, более конкретно, оба фторами.
Предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы (I), в которых два атома водорода у атома углерода 3 а и 12Ь находятся на противоположных сторонах средней плоскости, определенной кольцевой системой, η равен 1, а К1 и К2 являются метилами.
Наиболее предпочтительны 11-фтор3,3 а,8,12Ь-тетрагидро-Ν,Ν-диметил-2 Н -дибензо [3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ь] фуран-2-метанамин; его стереохимически изомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения, и его Ν-оксидные формы, более конкретно, те стереоизомерные формы, в которых два атома водорода у атома углерода 3 а и 12Ь находятся на противоположных сторонах средней плоскости, определенной циклической системой, такие, например, как (±)-(2а,3ав,12Ьа)-11-фтор3,3 а,8,12Ь-тетрагидро-Ν,Ν-диметил-2 Н -дибензо [3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2-метанамин и (±)-(2а,3аа,12Ьв)-11-фтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-НЖдиметил-2Н-дибензо-|3.4:6.7| циклогепта [1,2-Ь] фуран-2-метанамин.
Соединения формулы (I) обычно можно получить путем Ν-алкилирования промежуточного соединения формулы (II) промежуточным соединением формулы (III), в котором представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген. В промежуточных соединениях (II) и (III), К'-К4, η и Х имеют значения, определенные в соединениях формулы (I). Упомянутое Ν-алкилирование можно подходяще осуществить в инертном к реакции растворителе, таком, например, как метанол, тетрагидрофуран, метилизобутилкетон, Ν,Ν-диметилформамид, или диметилсульфоксид, и, необязательно, в присутствии подходящего основания. Перемешивание и повышенные температуры, например, температура флегмы, могут повысить скорость реакции. Альтернативно, упомянутое Ν-алкилирование можно также осуществить с использованием методики, описанной Мопкоую е1 а1. (I Меб. Сйет. (1973), 16(4), р. 403-407), включающей применение находящегося под давлением реакционного сосуда.
Соединения формулы (I) могут быть также превращены друг в друга по известным в данной области реакциям превращения.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть также превращены в соответствующие Νоксидные формы по известным в данной области методикам превращения трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Как правило, упомянутые реакции Ν-окисления можно осуществить взаимодействием исходного вещества формулы (I) с соответствующей органической или неорганической перекисью. Соответствующие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например, перекись натрия, перекись калия; соответствующие органические перекиси могут включать надкислоты, например, такие как бензолнадкарбоновая или галогензамещенная бензолнадкарбоновая кислота, например 3-хлорбензолнадкарбоновая кислота, надалкановые кислоты, например, надуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например, гидроперекись трет-бутила. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т. п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогензамещенные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно получить при использовании известных в данной области методов. Диастереомеры можно разделить физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографическими методами, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п.
Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, как правило, представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые можно разделить один от другого известными в данной области методами разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, могут быть превращены в формы соответствующих диастереомерных солей путем реакции с подходящей хиральной кислотой, соответственно, с подходящим хиральным основанием. Упомянутые формы диастереомерных солей затем разделяют, например, путем селективной или дробной кристаллизации и выделяют из них энантиомеры щелочью или кислотой. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Упомянутые чистые стереохимически изомер ные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, упомянутое соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно используют энантиомерно чистые исходные вещества.
Упомянутые выше промежуточные соединения либо коммерчески доступны, либо их можно получить с использованием известных в данной области способов. Например, промежуточные соединения формулы (III) можно получить по методике, описанной Мопкогю е! а1. (I. Мей. С1ет. (1973), 16(4), р. 403-407).
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (III), в которой η равен 1, упомянутые промежуточные соединения, представленные формулой (Ш-а), можно также получить путем взаимодействия эпоксидного производного формулы (IV) с реактивом Гриньяра формулы (V), в которой Υ подходяще является галогеном, с образованием при этом промежуточного соединения формулы (VI), которое можно затем подвергнуть циклизации по известным в данной области способам, таким, как способ, описан-
Эпоксиды формулы (IV) можно получить с использованием известных в данной области способов, таких как перокисление промежуточного соединения формулы (VII) подходящей перекисью, такой как м-хлорпербензойная кислота.
<νπ)
Соединения настоящего изобретения проявляют сродство к 5-НТ2 рецепторам, особенно к 5-НТ2А и §-НТ2С рецепторам (номенклатура, описанная Ό. Ноуег в 8его!ошп (5НТ) ίη пеиго1ощс апй ркусЫа!пс ййогйегк, изданной М.В. Геггап и опубликованной в 1994 Воегйаауе Сопишккюп о! Не Ишуегкйу о! Ье1йеп). Антаго нистические свойства настоящих соединений по отношению к серотонину можно продемонстрировать их ингибирующим эффектом в 5йуйгоху!гур!орйап Тек! оп К.а!к, который описан в Эгид Эеу. Кек., 13, 237-244 (1988). Более того, соединения настоящего изобретения проявляют интересную фармакологическую активность в тСРР Тек! оп Ка!к, который описан ниже, и в
СотЫпеб АротогрЫпе, Тгур!атше, ΝοΓβρίперйппе (ΑΤΝ) Тек! оп Ка!к, который описан в Агсй. 1п!. Рйагтасобуп, 227, 238-253 (1977)).
Соединения настоящего изобретения имеют подходящие физико-химические свойства. Например, они являются химически стабильными соединениями, в частности, когда их сравнивают с соединениями, раскрытыми в XVО 96/14320 и νθ 96/14321. Соединения настоящего изобретения также обладают быстрым началом действия.
Исходя из этих фармакологических и физико-химических свойств, соединения формулы (I) полезны в качестве терапевтических агентов при лечении или предупреждении расстройств центральной нервной системы, таких как тревога, депрессия и легкая степень депрессии, биполярные расстройства, нарушения сна и сексуальные расстройства, психоз, пограничный психоз, шизофрения, мигрень, изменения личности, или навязчиво-конпульсивные расстройства, социальная фобия, или приступы паники, органические психические расстройства, психические расстройства у детей, агрессия, нарушения памяти и нарушения положения у пожилых людей, привыкание к чрезмерному употреблению лекарств, ожирение, булимия и похожие расстройства. В частности, настоящие соединения можно использовать как транквилизаторы, антипсихотические препараты, антидепрессанты, средства против мигрени и как агенты, обладающие способностью пересиливать (отвергать) свойства привыкания к чрезмерному употреблению лекарств.
Соединения формулы (I) можно использовать также в качестве терапевтических агентов при лечении двигательных нарушений. Может быть благоприятным использовать настоящие соединения в сочетании с классическими терапевтическими агентами для таких нарушений.
Соединения формулы (I) могут также служить для лечения или предупреждения повреждений нервной системы, вызванных травмой, ударом, нейродегенеративными болезнями и т.п.; сердечно-сосудистых нарушений типа повышенного кровяного давления, тромбоза, удара и т. п.; и желудочно-кишечных расстройств типа дисфункции подвижности желудочнокишечной системы и т. п.
В свете перечисленных выше применений соединений формулы (I) следует, что настоящее изобретение предлагает также способ лечения теплокровных животных, страдающих подобными заболеваниями, причем упомянутый способ включает в себя систематическое введение терапевтического количества соединения формулы (I), эффективного при лечении описанных выше расстройств, в частности, при лечении тревоги, психоза, шизофрении, депрессии, мигрени, нарушений сна и свойства привыкания к чрезмерному употреблению лекарств.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I), определенным выше, для применения в качестве лекарственного средства, в частности, соединения формулы (I) могут быть использованы для производства лекарственных средств для лечения тревоги, психоза, шизофрении, депрессии, мигрени, нарушений сна и свойств привыкания к чрезмерному употреблению лекарств.
Специалисты в лечении подобных заболеваний могут определить эффективное терапевтическое суточное количество по результатам теста, представленным ниже. Эффективное терапевтическое суточное количество будет составлять от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 мг/кг массы тела.
Для легкого введения рассматриваемые соединения можно составить в различные фармацевтические формы в целях введения. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения, необязательно в виде соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, предназначенного для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в виде единичной дозы, подходящей, предпочтительно, для перорального, ректального введения, введения через кожу, или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде доз для перорального введения можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую, например, как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, дезинтеграторы и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие своей простоты при введении, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную форму пероральной единичной дозы, причем в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерилизованную воду, по крайней мере, большей частью, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы, или смесь солевого раствора и глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно составить в виде масла для пролонгированного действия. Подходящими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и жирных кислот с длинной цепью, и их смеси и других масел. Можно также получить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для введения через кожу, носитель необязательно содержит повышающий проникновение агент и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, которые не оказывают каких-либо значительных вредных воздействий на кожу. Упомянутые добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезны для получения требуемых композиций. Эти композиции можно вводить различным образом, например, в виде накожного пластыря, в виде капель или мази. Благодаря своей повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей основной или кислотной формой, соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) больше подходят для получения водных композиций.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности, гидроксиалкилзамещенных циклодекстринов, например, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина. Кроме того, улучшить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут сорастворители, вспомогательные растворители, такие, как спирты.
Другие обычные способы повышения растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в АО 97144014.
Более конкретно, соединения настоящего изобретения можно составить в фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, содержащей (a) соединение формулы (I) и (b) один или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
Термин твердая дисперсия означает систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию) , содержащую, по меньшей мере, два компонента, в которой один из компонентов диспергирован более или менее однородно в другом компоненте или компонентах. В случае, когда упомянутая дисперсия этих компонентов такова, что эта система химически и физически однородна или гомогенна по всему объему, или состоит из одной фазы, по определению термодинамики, такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку их компоненты обычно легко биодоступны организмам, в которые их вводят.
Термин твердая дисперсия включает в себя также дисперсии, которые менее гомогенны по всему объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными по всему объему или содержат более одной фазы.
Водорастворимый полимер в частицах представляет собой полимер, имеющий при растворении в 2%-ном водном растворе при 20°С кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПа'с.
Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или ГПМЦ. ГПМЦ, имеющие степень замещения метоксигруппой от примерно 0,8 до примерно 2,5 и молярное замещение гидроксипропилом от примерно 0,05 до примерно 3,0, обычно являются водорастворимыми. Степень замещения метоксигруппой относится к среднему числу эфирных метильных групп, присутствующих в звене ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Молярное замещение гидроксипропилом относится к среднему числу молей пропиленоксида, прореагировавшего с каждым звеном ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы.
Определенные выше частицы можно получить путем приготовления сначала твердой дисперсии компонентов, а затем необязательно дробления или измельчения этой дисперсии. Для получения твердых дисперсий существуют различные способы, включая экструзию из расплава, сушку распылением и выпаривание из раствора, причем предпочтительна экструзия из расплава.
Особенно предпочтительно составлять упомянутые выше фармацевтические композиции в виде единичной дозы для простоты введения и равномерности дозировки. Форма единичной дозы, как использовано в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанного для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единичных доз являются таблетки (включая таблетки с отметкой или таблетки с покрытием) , капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и т. п., и их комплексы.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а никоим образом не для ограничения объема настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
А. Получение промежуточных соединений. Пример А.1.
а) К суспензии А1С13 (0,0718 моль) в тетрагидрофуране (75 мл), охлажденной на ледяной бане, и в атмосфере азота, добавляли по каплям Ь1Л1Н4 (0,0686 моль). Смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Добавляют по каплям раствор 2-фтор-5Н-дибензо[а,й]-циклогептен-5-она (0,0653 моль и полученный, как описано в ΌΕ 3644462) в тетрагидрофуране (75 мл) и оставляют полученную реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. После этого реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охладили на ледяной бане. Добавили воду и СН2С12. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NаНСОз, высушили, отфильтровали и выпарили растворитель, получив 13,16 г (96%) 2-фтор-5Ндибензо[а,Ь]-циклогептена (промежуточное соединение 1).
b) Метахлорпербензойную кислоту (0,0501 моль) растворили в СНС13 (40 мл). Органический раствор высушили, отфильтровали, добавили фильтрат по каплям к раствору промежуточного соединения 1 (0,0417 моль) и 1,4бензолдиола (0,26 г) в СНС13 (70 мл), при перемешивании при 60°С. Реакционную смесь перемешивали 2,5 ч при 60°С, затем охладили на ледяной бане, промыли 10%-ным водным раствором №2СО3, и рассолом, высушили, отфильтровали и выпарили фильтрат, получив 10,42 г 3-фтор-6,10Ь-дигидро-1аН-дибензо[3,4: 6,7] циклогепт(1,2-Ь] оксирена (промежуточное соединение 2).
c) К раствору промежуточного соединения (0,04956 моль) в тетрагидрофуране (120 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям бром-2пропилмагний (0,0542 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем перемешивали и нагревали с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь охладили на ледяной бане, погасили 20%-ным раствором ΝΗ.-,Ο и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделили, высушили, отфильтровали и выпарили растворитель. Остаток очистили и разделили на два региоизомера ВЭЖХ на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 9/1). Две группы чистых фракций собрали и выпарили из них растворитель, получив 4,79 г (36%) (±)-транс-8-фтор10,11-дигидро-11-(2-пропенил)-5Н-дибензо[а,й] циклогептен-10-ола (промежуточное соединение 3) и 2,52 г (19%) (транс)-2-фтор-10,11дигидро-11 -(2-пропенил)-5Н-дибензо |а.й| циклогептен-10-ола (промежуточное соединение 4).
й) К раствору промежуточного соединения (0,0175 моль) в СНС13 (80 мл), охлажденному на ледяной бане, порциями добавили трибромид пиридиния (0,0175 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавили воду. Перемешивали смесь 5 мин. Органический слой отделили, промыли водой, высушили, отфильтровали и выпарили растворитель. Остаток очищали хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент: гексан/СН2С12 4:1, затем 1:1). Чистые фракции собрали и выпарили растворитель, получив 5,02 г (83%) (±)-[(2а,3ав,12Ьа)+(2а,3аа,12Ьа)]2-(бромметил)-11-фтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-2Ндибензо-[3,4:6,7]-циклогепта[ 1,2-Ь]фурана (промежуточное соединение 5).
По аналогии получили (±)-[(2а,3ав,
12Ьа)+(2а,3 аа,12Ь β)] -2-(бромметил)-5-фтор3,3а,8,12Ь-тетрагидро-2Н-дибензо-[3,4:6,7]-циклогепта[1,2-Ь] фуран (промежуточное соединение 6).
По аналогии с промежуточным соединением 6 были получены также следующие промежуточные соединения: (2а,3ав,12Ьа)-2-(бромметил)-5-фтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-2Н-дибензо-[3,4: 6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран (промежуточное соединение 7); и [(2а,3ав, 12Ьа)+(2а,3аа,12Ьв)]-2-(бромметил)-5,11-дифтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-2Н-дибензо-[3,4:6,7]-циклогепта[ 1,2-Ь] фуран (промежуточное соединение 8).
В. Получение соединений формулы (I).
Пример В.1.
a) В смесь промежуточного соединения 5 (0,0145 моль) и СаО (5,28 г) в тетрагидро фуране (100 мл) барботировали Ν,Ν-диметиламин (газ) в течение 8 мин. Реакционную смесь перемешивали в реакторе Парра 16 ч при 125°С. Смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и выпаривали фильтрат. Остаток промыли насыщенным водным раствором NаНСОз, затем экстрагировали СН2С13. Органический слой отделили, высушили, отфильтровали и выпарили растворитель. Остаток очищали хроматографией на открытой короткой колонке с силикагелем (элюент: СН2С12/(СНзОН/NНз) 98/2). Требуемые фракции собрали и выпарили растворитель, получив (±)-[(2а,3ав,12Ьа)+(2а,3аа,12Ьв)]-11фтор-3,3 а,8,12Ь -тетрагидро -Ν,Ν-диметил-2Н-дибензо-[3,4:6,7]циклогепта[1,2Ь]фуран-2-метанамин (соединение 1).
b) Соединение 1 растворили в диэтиловом эфире (20 мл) и конвертировали в соль хлористо-водородной кислоты (1:1) добавлением по каплям 6Ν НС1/2-пропанола. Растворитель выпарили. Остаток затирали в кипящем 2пропаноне, отфильтровали и высушили, получив 2,17 г (43%) гидрохлорида (±)-[(2α, 3ав,12Ьа)]-11-фтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-Ы,№ диметил-2Н-дибензо [3,4:6,7]-циклогепта[1,2-Ь] фуран-2-метанамина (соединение 2; т.пл.
239,1°С).
c) После повторения процедур стадии а) и Ь) с большим количеством исходного вещества растворитель маточного раствора (остающийся после фильтрования соединения 2) выпарили. Остаток очищали ВЭЖХ над ЯР-18 (элюент: (0,5% ацетат аммония в Н2О)/СНзОН/СНзСN элюирование с градиентом). Чистые фракции собирали и выпарили растворитель, получив 0,400 г (±)-[(2а,3аа,12Ьв)-11-фтор-3,3а,8,12Ьтетрагидро-Ы,№диметил-2Н-дибензо-[3,4:6,7] циклогепта[1,2-Ъ] фуран-2-метанамина (соединение 3).
Пример В.2.
a) Соединение 2 (0,005 моль) конвертировали в свободное основание обработкой водным ΝΗ4ΟΗ и экстракцией СН2С12. Отделенный органический слой высушили, отфильтровали и выпарили растворитель. Остаток свободного основания разделили на его энантиомеры колоночной хроматографией с хиральной фазой СЫга1се1 ΟΙ (элюент: гексан/этанол 90/10). Две группы чистых фракций собрали и выпарили из них растворитель, получив 0,702 г (45%) А[(2а,3ав,12Ъа)]-11-фтор-3,3а,8,12Ъ-тетрагидро-п,№ диметил-2Н-дибензо [3,4:6,7]циклогепта[ 1,2-Ъ] фуран-2-метанамина (соединение 4) и 0,670 г (43%) В[(2а,3ав,12Ъа)]-11-фтор-3,3а,8,12Ъ-тетрагидро-п,№ диметил-2Н-дибензо [3,4: 6,7]циклогепта[ 1,2-Ъ] фуран-2-метанамина (соединение 5).
Аналогичным образом, соединение 3 разделили на А-[(2а,3аа,12Ъв)]-11-фтор-3,3а,8,12Ътетрагидро-Н№диметил-2Н-дибензо[3,4:6,7] циклогепта[1,2-Ъ] фуран-2-метанамин (соединение 6) и В-[(2а,3аа,12Ъв)]-11-фтор-3,3а,8,12Ътетрагидро-Н№диметил-2Н-дибензо[3,4:6,7] циклогепта[1,2-Ъ] фуран-2-метанамин (соединение 7).
b) Соединение 5 (0,0584 моль) перемеши- вали в этаноле (280 мл) при комнатной температуре. При комнатной температуре добавили раствор Ь-винной кислоты (0,0584 моль) в этаноле (50 мл) (растворенную при нагревании) и перемешивали эту смесь 4 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали и высушили (вакуум, 40°С, 16 ч), получив 19,1 г (71%) [В-(2а,3ав,12Ъа)]-11-фтор-3,3а,8,12Ъ-тетрагидро-^№диметил-2Н-дибензо [3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ъ]фуран-2-метанамина (+)-[(К-К*,
К*)]-2,3-дигидроксибутандиоата (1:1) (соединение 11).
Пример В.3.
Смесь промежуточного соединения 5 (0,0030 моль) и морфолина (0,0075 моль) перемешивали в течение 3 ч при 100°С, затем охладили до комнатной температуры и добавили еще морфолина (0,0075 моль) и перемешивали реакционную смесь 1 ч при 100°С, после чего охладили до комнатной температуры и добавили СН2С12. Выпавший осадок отфильтровали и выпарили фильтрат. Полученное масло очищали хроматографией на открытой короткой колонке с силикагелем (элюент: СН2С12/СН3ОН 98/2). Чистые фракции собрали и выпарили растворитель. Остаток растворили в диэтиловом эфире и превратили в соль хлористо-водородной кислоты (1:1). Осадок отфильтровали и высушили, получив 0,82 г (70%) гидрохлорида [(2α, 3ав,12Ъа)+(2а,3аа,12Ъв)]-11-фтор-3,3а,8,12Ътетрагидро-2-(4-морфолинилметил)-2Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ъ]фурана (соединение 19; т.пл. 281,1°С).
В табл. 1 перечислены соединения формулы (I), которые получили аналогично одной из описанных выше методик.
Таблица 1
СоедЛрим | в? | к4 | я | Стереохимия Солевая ' | 'Темпер. ’ | |
ι 9 | Форма | плавления | ||||
1 | В1а | Р | н | щсн»), | (2а, Зар, 12Ьа) + свой, осн (2а, Заа, 126β) | |
2 | В1Ь | Р | н | Ν(€Ηι)ι | (2а. Зар. 12Ьа) НС1(1:1) | 239.1’С |
3 | В1с | Р | н | ЧСОДЪ | (2а, Заа, 12Ър) сваб. осн | |
4 | В2а | Р | н | М(СН,ъ | А-(2а, Зар, 12Ьа) своб. осн | |
5 | В2а | Р | н | ЩСН,)» | В-(2а, Зар, 12Ьа) «об. осн | |
6 | В2а | Р | н | щен,). | А-(2а, Заа, 12ЬР) св°О· оск | |
7 | В2а | Р | н | К(СН,)а | В-(2а, Заа. 12Ьр) своб. осн | |
8 | В2Ь | Р | н | ЩСН,}2 | А-(2а, ЗаР, 12Ъа) НС1(1:1) | |
9 | В2Ь | Р | н | М(СН>)5 | А-(2а, ЗаР, 12Ьа)ь-та₽’!Рат<1 | -.1) |
10 | В2Ь | Р | н | МССНэЬ | В-(2а, ЗаР. 12Ьа) 1 НС1 (1:1) | 1 |
11 | В2Ь | Р | н | щен,), | В-(2а, Зар, 12Ьа)Ь-тартрат(1:1) | |
12 | В2Ь | Р | н | ЩСН,), | А-(2а, Заа, 12Ьр) Цтартрат (1 | 11) ?1) |
13 | В2Ъ | Р | н | ЩСН,)1 | В-(2а, Заа, 12ЬР) .-тартрат (1 | |
14 | В1а | Р | Р | щен,)» | (2а. Зар, 12Ьа) НС1(1:1) | 256°С |
15 | В2а | Р | Р | щсн,ъ | А-(2а, Зар, 12Ьа) своб. осн | |
16 | В2ь | Р | Р | ЩСН,)» | В-(2а,Зар, 12Ъа) своб. осн | |
17 | В1а | н | Р | щен,), | (2а. Зар, 12Ьа) НС1(1:1) | 225.3’С |
18 | В1Ь | Р | н | инсн, _ | (2а, Зар, 12Ьа) НС1{1:1) | 211.4’С |
19 | ВЗ | Р | н | ]4-ыорфолинил | (2а, Зар, 12Ъа) + НС1(1:1) (2а, Заа, 12Ьр) | 281.1*С |
20 | ВЗ | Р | н | 4-метил-1- |пиперааинил | 1 (2а, Заа. 12ЬР) НС1(1:2) | |
21 | ВЗ | Р | н | 4-(2-гидрокси 1этил)-1-пипераэйнил. | (2а, Заа. 12ЬР) НС1(1:2) | 260.3’С |
22 | ВЗ | Р | н | 4- (3-хлорфенил (2а. Зар. 12Ъа) + НС1(1:1) [1-пипераэинил1 (2а, Заа, 12Ь(3) | 267.4‘С | |
23 | ВЗ | Р | н | 4-феиил-1пипериданил | (2а, Зар, 12Ьа) + НВг(1:1) (2а, Заа, 12ЬР) | 225.8-С |
В нижеследующей табл. 2 перечислены другие соединения формулы, полученные аналогично одной из описанных выше методик реакций.
Соед. № | X | в’ | в4 | в | Стереохимия |
24 | О | Р | н | щензь | (2а, Зар, 12Ьа) + (2а, Заа. 12ЬР) |
25 | сн2 | Р | н | 4-(2-гидроксиэтил)-1- | (2а, Зар. 12Ьа) + (2а, Заа, 12ЬР) |
пипераэинил . | |||||
26 | сн» | Р | Н 4-метил-1-пипераэинил | (2а, Зар. 12Ьа) + (2а, Заа. 12ЪР) | |
27 | сщ | Р | н | (2а, Зар. 12Ьа) + (2а, Заа, 12Ьр) | |
28 | сн» | Н | Р | 4-фенил-1-пиперидини1 | г (2а, Зар, 12Ьа) + (2а. Заа. 126β) |
29 | сн2 | н | Р | (2а, Зар, 12Ьа) + (2а, Заа, 12Ьр) | |
30 | СН2 | н | Р | 4-МОрфИЛИНИЛ | (2а, Зар, 12Ьа) + (2а. Заа, 12ЬР) |
31 | о | Р | Р | ЩСН2}2 | (2а, Зар, 12Ьа) + (2а. Заа, 12ЬР) |
32 | сн2 | Р | Р | 4-(2-гидроксиэтил)-I | (2а, Зар, 12Ьа) + (2а, Заа, 12Ьр) |
пиперазинил | |||||
33 | сн» | Р | Р | 4-мйтмл-1-пиперазинил (2а, Зар, 12Ьа1 + (2а. Заа. 12ЬР) |
С. Фармакологический пример.
Пример С.1. мХФП тест на крысах.
Крыс обработали тестируемым соединением при изменяющейся дозе в течение предтестового времени Т, составляющего 1 ч, и 1 мг/кг мХФП (метахлорфенилпиперазином), введенным путем внутривенной инъекции за 15 мин до теста. По истечении пред-тестового времени Т обработанных крыс подвергли тесту на крысах в открытом поле, описанному в Пищ Беу. Кеу. 18, 119-144 (1989), но с использовани ем источника инфракрасного света вместо источника света К1еуег1ихк (12У/20№). Дозу, при которой у 40% или более тестируемых крыс наблюдалось подавление вызванных мХФП эффектов, т.е. мХФП-антагонизм, определили как активную дозу. Соединения под номерами 2 и 816 были активны при тестовой дозе 2,5 мг/кг или меньше. Прочие соединения либо не тестировали, либо они были активны при более высокой дозе.
Полный антагонизм вызванных мХФП эффектов, означающий, что у 100% тестированных крыс наблюдалось полное подавление вызванных мХФП эффектов, наблюдали для соединений под номерами 2 и 10 при дозе 2,5 мг/кг или меньше.
В целях тестирования быстрого начала действия тестового соединения на обращение вызванных мХФП эффектов, повторили описанный выше эксперимент, в котором крыс обработали внутривенно мХФП при предтестовом времени Т 15 мин, и внутривенно тестовым соединением при меняющихся дозах при предтестовом времени Т 5 мин.
Соединения под номерами 2, 8, 9, 10, 11 и 12 были активны апри тестовой дозе 2,5 мг/кг или ниже и, таким образом, было доказано, что они имеют быстрое начало действия.
Пример С.2. Апоморфиновый, триптаминовый, норэпинефриновый (АТН) тест на крысах.
Антипсихотическая активность рассматриваемых соединений доказана экспериментальными данными, полученными в объединенном тесте на крысах с апоморфином (АРО), триптамином (ΤΒΥ) и норэпинефрином (ΝΘΚ). Упомянутый объединенный тест с апоморфином, триптамином и норэпинефрином описан в Агсй. Ιηΐ. Рйагтасобуи., 227, 238-253 (1977) и предоставляет эмпирическую оценку относительной специфичности, с которой лекарственные средства могут действовать на индивидуальные нейротрансмиттерные системы центрально (ЦНС), а также периферически. В частности, тест показал антагонистическую активность тестируемых соединений формулы (Ι) относительно допамина (путем предотвращения симптомов, вызванных агонистом допамина апоморфином, например, таких, как возбуждение и стереотипия), относительно серотонина (путем предотвращения центральных симптомов, вызванных агонистом серотонина тримтамином, например, таких, как двусторонние клонические судороги, дрожание и обратная локомоция, и периферических симптомов, например, таких, как цианоз), и относительно норэпинефрина (путем предотвращения или задержки гибели при введении аагониста норэпинефрина). Полезное фармакологическое свойство настоящих соединений по сравнению с соединениями, особо раскрытыми в №О 97/38991, заключается в их способности антагонизировать центральные симптомы, вызванные апоморфином и триптамином.
В табл. 3 приведено сравнение величин ΕΌ50 в мг/кг (эффективной дозы, при которой вызванные симптомы антагонизируются у 50% тестируемых крыс) для настоящих соединений под номерами 9, 11, 12 и 13, и следующих соединений, раскрытых в №О 97/38991.
Соединение | Стереохимия | Солевая форма |
а | А-(2а,3аР,12Ьа) | Ь-тартрат (1:1) Н2О (1:1) |
ь | В-(2а,3аР,12Ьа) | 8-яблочная кислота (1:1) |
с | А-(2а,3аа,12ЬР) | Ь- тартрат (1:1) |
б | В-(2а,3аа,12ЬР) | 8-яблочная кислота (1:1) |
Наблюдения для определения того, антагонизирует ли тестовое соединение центрально вызванные симптомы или нет, осуществили для антагонизма апоморфина в течение 30 мин, а для антагонизма триптамина в течение 90 мин, после подкожного введения тестового соединения.
Таблица 3
Настоящее изобретение | №О 97/38991 | ||
Соед. № | ΕΌ50, мг/кг | Соединений ΕΌ50, мг/кг | ||
Взаимодействие с апоморфином Антагонизм возбуждения и стереотипии | |||
9 | 2,0 | а | >10 |
11 | 2,0 | Ь | >10 |
12 | 10 | с | >10 |
13 | 0,2 | б | 2,7 |
Взаимодействие с триптамином Антагонизм двусторонних клонических судорог | |||
9 | 0,7 | а | >10 |
11 | 0,4 | Ь | 1,3 |
12 | 5 | с | 1,25 |
13 | 0,07 | б | 0,15 |
Антагонизм обратной локомоции | |||
9 | 1,4 | а | 10 |
11 | 0,5 | Ь | 1,3 |
12 | 5 | с | 10 |
13 | 0,06 | б | 0,2 |
Ό. Примеры композиций.
Активный ингредиент (А.И.), используемый во всех этих примерах, относится к соединению формулы (Ι), его фармацевтически приемлемой соли присоединения, его стереохимически изомерной форме, или к его Νоксидной форме.
Пример Э.1. Раствор для перорального введения.
Метил 4-гидроксибензоат (9 г) и пропил 4гидроксибензоат (1 г) растворили в кипящей очищенной воде (4 л). В 3 л этого раствора растворили сначала 2,3-дигидроксибутандионовую кислоту (10 г), а затем А.И. (20 г). Последний раствор объединили с оставшейся частью первого раствора и добавили к нему 1,2,3пропантриол (12 л) и 70%-ный раствор сорбита (3 л). Сахарин натрия (40 г) растворили в воде (50 мл) и добавили эссенции малины (2 мл) и крыжовника (2 мл). Последний раствор объединили с первым, добавили необходимое количество воды до объема 20 л, получив при этом раствор для перорального введения, содержащего 5 мг активного ингредиента на чайную ложку (5 мл). Полученным раствором заполнили подходящие емкости.
Пример Ό.2. Покрытые пленкой таблетки. Получение ядра таблетки
Смесь А.И. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивали и после этого увлажнили раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде (200 мл) . Влажную порошковую смесь просеяли, высушили и снова просеяли. Затем к ней добавили микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрогенизированное растительное масло (15 г). Все это хорошо перемешали и спрессовали в таблетки, получая 10 000 таблеток, каждая из которых содержала 10 мг активного ингредиента.
Покрытие
К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавили раствор этилцеллюлозы (5 г) в дихлорметане (150 мл). После этого туда добавили дихлорметан (75 мл) и 1,2,3-пропантриол (2,5 мл). Полиэтиленгликоль (10 г) расплавили и растворили в дихлорметане (75 мл). Последний раствор добавили к первому и затем туда добавили октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную цветную суспензию (30 мл) и все это гомогенизировали. Ядра таблеток покрыли полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытий.
Пример Ό.3. Раствор для инъекций.
Метил 4-гидроксибензоат (1,8 г) и пропил 4-гидроксибензоат (0,2 г) растворили в кипящей воде (500 мл) для инъекции. После охлаждения до приблизительно 50°С туда добавили при перемешивании молочную кислоту (4 г), пропиленгликоль (0,05 г) и А.И. (4 г). Этот раствор охладили до комнатной температуры и развели необходимым количеством воды для инъекций до 1000 мл, получив раствор, содержащий 4 мг/мл А.И. Раствор стерилизовали фильтрованием и заполнили им стерильные емкости.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения или стереохимически изомерная форма, где η представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;X представляет собой СН2 или О;Я1 и Я2, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, галогенметилкарбонил или С1-6алкил, замещенный гидрокси-, С1-6алкилоксигруппой, карбоксилом, С1-6алкилкарбонилоксигруппой, С£-6алкилоксикарбонилом или арилом;или Я1 и Я2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать морфолинильное кольцо или радикал формулы к” /—\ ^(СН^ (с) (е) где т представляет собой 0, 1, 2 или 3;Я13, Я14, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, арил или арилкарбонил;Я17 представляет собой водород, С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, галогенметилкарбонил, С1-6 алкилоксикарбонил, арил, ди(арил)метил или С1-6алкил, замещенный гидрокси, С1-6алкилоксигруппой, карбоксилом, С1-6алкилкарбонилоксигруппой, С1-6алкилоксикарбонилом или арилом;Я3 и Я4 оба являются галогеном; илиЯ3 является галогеном, а Я4 является водородом; илиЯ3 является водородом, а Я4 является галогеном и арил представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила и галогенметила.
- 2. Соединение по п.1, в котором Х является СН2.
- 3. Соединение по п.1 или 2, в котором атомы водорода у атомов углерода 3а и 12Ь находятся на противоположных сторонах средней плоскости, определяемой тетрациклической кольцевой системой.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором Я3 является галогеном, а Я4 является водородом.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором η равен 1.
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Я1 и Я2, каждый независимо, выбирают из водорода или С1-6алкила или когда взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо или радикал формулы (с) или (е).
- 7. Соединение по п.1, представляющее собой 11-фтор-3,3а,8,12Ь-тетрагидро-Ц№диме- тил-2Н-дибензо-[3,4:6,7]циклогепта[1,2-Ь]фуран-2-метанамин, его стереохимически изомер ную форму, или фармацевтически приемлемую соль присоединения, или его Ν-оксидную форму.
- 8. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7.
- 9. Соединение по любому из пп.1-7 для применения в качестве лекарственного средства.
- 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для производства лекарственного средства при лечении тревоги, психоза, шизофрении, депрессии, мигрени, нарушений сна и привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств.
- 11. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что (а) промежуточное соединение формулы (II) Ν-алкилируют промежуточным соединени- где в промежуточных соединениях (II) и (III) В1 В4, η и Х определены как в п.1 и представляет собой подходящую уходящую группу; в инертном по отношению к реакции растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания;Ь) превращают соединения формулы (I) друг в друга известными в данной области превращениями и дополнительно, если требуется, превращают соединения формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки кислотой, или в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения основания путем обработки основанием, или наоборот, превращают соль присоединения кислоты в свободное основание путем обработки щелочью; или превращают соль присоединения основания в свободную кислоту путем обработки кислотой; и, если требуется, получают их стереохимически изомерные формы или их Ν-оксидные формы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97203154 | 1997-10-10 | ||
PCT/EP1998/006352 WO1999019317A1 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-06 | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200000400A1 EA200000400A1 (ru) | 2000-10-30 |
EA003698B1 true EA003698B1 (ru) | 2003-08-28 |
Family
ID=8228817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200000400A EA003698B1 (ru) | 1997-10-10 | 1998-10-06 | Галогензамещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6511976B1 (ru) |
EP (1) | EP1021432B1 (ru) |
JP (1) | JP3248902B2 (ru) |
KR (1) | KR100366014B1 (ru) |
CN (1) | CN100340554C (ru) |
AP (1) | AP1239A (ru) |
AR (1) | AR017325A1 (ru) |
AT (1) | ATE235479T1 (ru) |
AU (1) | AU737334B2 (ru) |
BG (1) | BG64387B1 (ru) |
BR (1) | BR9812871A (ru) |
CA (1) | CA2305612C (ru) |
CZ (1) | CZ296928B6 (ru) |
DE (1) | DE69812668T2 (ru) |
DK (1) | DK1021432T3 (ru) |
EA (1) | EA003698B1 (ru) |
EE (1) | EE04526B1 (ru) |
ES (1) | ES2195403T3 (ru) |
HK (1) | HK1029106A1 (ru) |
HR (1) | HRP20000189A2 (ru) |
HU (1) | HU225161B1 (ru) |
ID (1) | ID23903A (ru) |
IL (1) | IL135538A (ru) |
MY (1) | MY117783A (ru) |
NO (1) | NO317159B1 (ru) |
NZ (1) | NZ503294A (ru) |
OA (1) | OA11898A (ru) |
PL (1) | PL339833A1 (ru) |
PT (1) | PT1021432E (ru) |
SI (1) | SI1021432T1 (ru) |
SK (1) | SK284028B6 (ru) |
TR (1) | TR200000918T2 (ru) |
TW (1) | TW567186B (ru) |
UA (1) | UA52778C2 (ru) |
WO (1) | WO1999019317A1 (ru) |
ZA (1) | ZA989204B (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA79248C2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
HUP0402325A2 (hu) * | 2001-12-07 | 2005-02-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Eljárás cisz-fuzionált 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7] ciklohepta [1,2-b]furán-származékok előállítására |
DE60203937T2 (de) * | 2001-12-07 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Herstellung von trans-kondensierte 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivaten |
HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
HRP20020441A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
HRP20030160A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof |
HRP20030885A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030954A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva D.D. | USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030955A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030958A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030959A2 (ru) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | |
HRP20030957A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030953A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
HRP20040104A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders |
US20070197525A1 (en) * | 2004-06-14 | 2007-08-23 | Cid-Nunez Jose M | Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
WO2006000555A2 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
EP1824820A2 (en) * | 2004-12-07 | 2007-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran,pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
AU2011202995B2 (en) * | 2004-12-07 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
CN101107254B (zh) * | 2005-01-27 | 2010-12-08 | 詹森药业有限公司 | 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物 |
US20080214572A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-09-04 | Francisco Javier Fernandez-Gadea | Selected Tetracyclic Tetrahydrofuran Derivatives Containing a Cyclic Amine Side Chain |
EA200702626A1 (ru) * | 2005-05-26 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Новые замещённые тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена и их применение в качестве лекарственного средства |
CN101228154B (zh) * | 2005-06-17 | 2014-01-29 | 詹森药业有限公司 | 包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物 |
US9125866B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-09-08 | King Saud University | Antidepressant compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552399A (en) * | 1994-11-02 | 1996-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
DE69520071T2 (de) * | 1994-11-02 | 2001-09-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität |
ES2196328T3 (es) | 1996-04-12 | 2003-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos sustituidos. |
KR20000035942A (ko) | 1996-08-28 | 2000-06-26 | 피터 지. 스트링거 | 치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란 |
-
1998
- 1998-06-10 UA UA2000041945A patent/UA52778C2/ru unknown
- 1998-10-06 AU AU96296/98A patent/AU737334B2/en not_active Ceased
- 1998-10-06 ES ES98950107T patent/ES2195403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 PT PT98950107T patent/PT1021432E/pt unknown
- 1998-10-06 HU HU0003748A patent/HU225161B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 EE EEP200000161A patent/EE04526B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 CA CA002305612A patent/CA2305612C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 BR BR9812871-0A patent/BR9812871A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-06 MY MYPI98004563A patent/MY117783A/en unknown
- 1998-10-06 CN CNB98809956XA patent/CN100340554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 NZ NZ503294A patent/NZ503294A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 JP JP2000515890A patent/JP3248902B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 PL PL98339833A patent/PL339833A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 AP APAP/P/2000/001784A patent/AP1239A/en active
- 1998-10-06 SK SK471-2000A patent/SK284028B6/sk unknown
- 1998-10-06 CZ CZ20001136A patent/CZ296928B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 DE DE69812668T patent/DE69812668T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 TR TR2000/00918T patent/TR200000918T2/xx unknown
- 1998-10-06 AT AT98950107T patent/ATE235479T1/de active
- 1998-10-06 KR KR1020007001926A patent/KR100366014B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 IL IL13553898A patent/IL135538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 WO PCT/EP1998/006352 patent/WO1999019317A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-06 OA OA00000105A patent/OA11898A/en unknown
- 1998-10-06 EA EA200000400A patent/EA003698B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 DK DK98950107T patent/DK1021432T3/da active
- 1998-10-06 EP EP98950107A patent/EP1021432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 US US09/529,252 patent/US6511976B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 SI SI9830430T patent/SI1021432T1/xx unknown
- 1998-10-06 ID IDW20000646A patent/ID23903A/id unknown
- 1998-10-08 ZA ZA9809204A patent/ZA989204B/xx unknown
- 1998-10-09 TW TW087116681A patent/TW567186B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 AR ARP980105055A patent/AR017325A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-30 BG BG104287A patent/BG64387B1/bg unknown
- 2000-04-05 HR HR20000189A patent/HRP20000189A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 NO NO20001792A patent/NO317159B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 HK HK00107164A patent/HK1029106A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-12 US US10/292,270 patent/US6699858B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA003698B1 (ru) | Галогензамещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана | |
CZ288865B6 (cs) | Substituované tetracyklické deriváty tetrahydrofuranu, způsob jejich výroby, kompozice obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů jako léčiva | |
AU2002349327B2 (en) | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
JP4593879B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび/またはセロトニン作動性リガンドとしてのジヒドロイミダゾ[4,5−e]インドールおよび7H−ピロロ[3,2−f]キノキサリン誘導体 | |
AU2002349327A1 (en) | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
JP4516752B2 (ja) | トランス−縮合3,3a,8,12b−テトラヒドロ−2H−ジベンゾ[3,4:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]フラン誘導体の製造法 | |
JP4485746B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび/またはセロトニン作動性リガンドとしての6H−オキサゾロ[4,5−e]インドール誘導体 | |
EA012628B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 3,3a,8,12b-ТЕТРАГИДРО-2Н-ДИБЕНЗО[3,4:6,7]ЦИКЛОГЕПТА[1,2-b]ФУРАНА | |
US5773433A (en) | Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives | |
MXPA00003468A (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |