JP2001519425A - ハロゲン置換四環式テトラヒドロフラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関し、式中、ｎはゼロ、１、２、３、４、５又は６であり；ＸはＣＨ₂又はＯであり；Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ハロメチルカルボニル又はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ¹及びＲ²はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は場合により置換されていることができる複素環を形成することができ；Ｒ³及びＲ⁴は両方ともハロゲンであるか；あるいはＲ³はハロゲンであり且つＲ⁴は水素であるか；あるいはＲ³は水素であり且つＲ⁴はハロゲンであり；アリールはフェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル及びハロメチルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである。式（Ｉ）の化合物を治療薬として用いることができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は抗精神病的、心臓血管的及び胃運動性（ｇａｓｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ
）活性を有するハロゲン置換四環式テトラヒドロフラン誘導体及びその製造に関
し；本発明はさらにそれを含んでなる組成物及び薬剤としてのその使用に関する
。

【０００２】 １９９７年１０月２３日に公開されたＷＯ９７／３８９９１は四環式テトラヒ
ドロフラン誘導体を開示している。ＷＯ９６／１４３２０及びＷＯ９６／１４３
２１は両方とも四環式誘導体を含むイソオキサゾリジンを開示しており、すべて
抗精神病的、心臓血管的及び胃運動性活性を有している。

【０００３】 Ｍｏｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．による文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９
７３），１６（４），ｐ．４０３−４０７）は（±）−３，３ａ，８，１２ｂ−
テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ
−［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンシュウ酸の合成を記載している。該
化合物は有力な抗うつ薬として合成された；しかしながら、この特定のテトラヒ
ドロフルフリルアミン誘導体は３００ｍｇ／ｋｇの投薬量において抗うつ薬とし
て不活性であることが見いだされた。

【０００４】 本発明の化合物は、ジベンゾアゼピン環上のその特定の置換パターン及びイソ
オキサゾリジン環の代わりにテトラヒドロフラン環が存在することにより、当該
技術分野において既知の化合物と構造的に異なり、さらに価値のある薬理学的及
び物理化学的性質により傑出している。

【０００５】 本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】 ［式中、 ｎはゼロ、１、２、３、４、５又は６であり； ＸはＣＨ₂又はＯであり； Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル
、ハロメチルカルボニル又はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル 、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはア
リールで置換されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ¹及びＲ²はそれらが結 合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式：

【０００８】

【化５】

【０００９】 の基を形成することができ、 ここで Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立して水素、ハロ、ハロメチル又はＣ_{1 -6} アルキルであり； ｍはゼロ、１、２又は３であり； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリー ル又はアリールカルボニルであるか；あるいは Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は一緒になって２価の基Ｃ_4-5アルカンジイルを形成することが でき； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ハロメチルカルボニ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、ジ（アリール）メチル又はヒ ドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキ
ルであり； Ｒ³及びＲ⁴は両方ともハロゲンであるか；あるいは Ｒ³はハロゲンであり且つＲ⁴は水素であるか；あるいは Ｒ³は水素であり且つＲ⁴はハロゲンであり； アリールはフェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル及びハロメチルから 選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである］ の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学
的異性体に関する。

【００１０】 前記の定義において、Ｃ_1-6アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状及び分枝鎖状 飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロ
ピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義し；Ｃ_4-5アルカン ジイルは炭素数が４〜５の２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、
１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルを定義し；ハロはフルオロ、ク
ロロ、ブロモ及びヨードの総称である。ハロメチルという用語はモノ−、ジ−及
びトリハロメチルを含むものとする。ハロメチルの例はフルオロメチル、ジフル
オロメチル及び特にトリフルオロメチルである。

【００１１】 本明細書の上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合
物が形成することができる治療的に活性な無毒性塩基及び酸付加塩の形態を含ん
でなるものとする。その遊離の形態において塩基として存在する式（Ｉ）の化合
物の酸付加塩の形態は、遊離の塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適した酸、例え
ば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸など；あるいは有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、
乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサ
リチル酸、パモ酸などで処理することにより得られ得る。

【００１２】 特定の酸付加塩は塩酸及び［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシ−
ブタン二酸（他の名称は例えば酒石酸、ｄ−酒石酸及びＬ−酒石酸である）を含
む。

【００１３】 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適した有機及び無機塩基を用い
て処理することにより、その治療的に活性な無毒性塩基、すなわち金属もしくは
アミン付加塩の形態に転換され得る。適した塩基塩の形態は、例えば、アンモニ
ウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびに例えばアルギニン、リシ
ンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。

【００１４】 逆に、該塩の形態を適した塩基又は酸を用いる処理により遊離の形態に転換す
ることができる。

【００１５】 本明細書の上記で用いた付加塩という用語は式（Ｉ）の化合物及びその塩が形
成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アル
コレートなどである。

【００１６】 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１つ又は数個の窒素原子がいわゆるＮ
−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物、特にＲ¹及びＲ²置換基を有する
窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドを含むものとする。

【００１７】 本明細書の前記及び下記で用いる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ
）の化合物がその形態で存在し得るすべての可能な立体異性体を定義し、かくし
てエナンチオマー、エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物も含む。
特に言及又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的
異性体の混合物そして特にラセミ混合物を示し、該混合物は基本分子構造のすべ
てのジステレオマー及びエナンチオマーを含有する。同じことが式（Ｉ）の最終
的生成物の製造のために用いられる本明細書に記載する中間体に適用される。式
（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体及びそのような形態の混合物が式（Ｉ）によ
り包含されることが意図される。

【００１８】 本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中
間体の同じ基本分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質
的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体的に純粋な化合物又は中
間体」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９
０％の１つの異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から１００％の立
体異性体過剰率（すなわち１００％の１つの異性体そして他方がない）までを有
する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体
過剰率を有する化合物又は中間体、さらにもっと特定的には９４％から１００％
までの立体異性体過剰率そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異
性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋」及
び「ジアステレオマー的に純粋」という用語又は同等の用語は類似の仕方で理解
されるべきであるが、その場合、問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率
及びジアステレオマー過剰率が関連する。

【００１９】 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法により定義される、式（Ｉ）の
化合物中に存在する四環式環系の番号付けを式（Ｉ’）に示す。

【００２０】

【化６】

【００２１】 式（Ｉ）の化合物は少なくとも３つの不斉中心、すなわち炭素原子２、炭素原
子３ａ及び炭素原子１２ｂを有する。炭素原子３ａ及び１２ｂは付加環系（ａｎ
ｎｅｌａｔｅｄ ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）の一部である。２つより多い不斉炭
素原子が１つの環系上に存在するこの場合、最も低い環番号を有する不斉炭素原
子として定義される参照炭素原子上の優位性が最も高い置換基（カーン−インゴ
ールド−プレローグ順位則(Cahn-Ingold-Prelog sequence rules)に従って）は 随意に必ず、環系により決定される平均平面（ｍｅａｎ ｐｌａｎｅ）の「α」
位にある。参照原子上の優位性が最も高い置換基の位置に対する他の不斉炭素原
子上の優位性が最も高い置換基の位置は「α」又は「β」により称させられる。
「α」は優位性が最も高い置換基が環系により決定される平均平面の同じ側にあ
ることを意味し、「β」は優位性が最も高い置換基が環系により決定される平均
平面の他の側にあることを意味する。

【００２２】 式（Ｉ）の化合物のいくつか及びその製造に用いられる中間体の絶対立体化学
的配置は実験的に決定しなかった。それらの場合、最初に単離された立体化学的
異性体を「Ａ」と称し、２番目を「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にさらに
言及はしない。しかしながら、該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を、例えば「Ａ」及び
「Ｂ」がエナンチオマー的関係を有している場合はその旋光により明確に特性化
することができる。当該技術分野における熟練者は、例えばＸ−線回折のような
当該技術分野において既知の方法を用いてそのような化合物の絶対配置を決定す
ることができる。

【００２３】 例えば、立体化学的記述Ａ−（２α，３ａβ，１２ｂα）を有する化合物４は
、（ａ）炭素原子２がＲ立体配置を有する参照原子であり、−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃ ）₂置換基が平均平面のα−側にあり、炭素原子３ａは水素置換基が−ＣＨ₂−Ｎ
（ＣＨ₃）₂置換基に対して平均平面の他の側にあるのでＳ立体配置を有し、炭素
原子１２ｂは水素置換基が−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）₂置換基に対して平均平面の同 じ側にあるのでＲ立体配置を有する［２Ｒ−（２α，３ａβ，１２ｂα）］立体
配置、あるいは（ｂ）炭素原子２がＳ立体配置を有し、炭素原子３ａがＲ立体配
置を有し、炭素原子１２ｂがＳ立体配置を有する［２Ｓ−（２α，３ａβ，１２
ｂα）］立体配置のいずれかを有する純粋なエナンチオマーを示す。

【００２４】 本明細書の下記で用いる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、製
薬学的に許容され得る付加塩、立体異性体及び又Ｎ−オキシド形態も含むものと
する。

【００２５】 特別な群の化合物は、炭素原子３ａ及び１２ｂ上の２つの水素原子が四環式環
系により決定される平均平面の反対側にある式（Ｉ）の化合物である。

【００２６】 興味深い化合物は、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立して水素又はＣ_1-6アルキルで あるか、あるいはＲ¹及びＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒になり、か
くしてモルホリニル環又は式（ｃ）もしくは（ｅ）の基を形成する式（Ｉ）の化
合物であり；特に興味深いのはＲ¹及びＲ²がそれぞれ独立して水素又はメチルで
あり；さらに特定的にはＲ¹及びＲ²の両方がメチルである式（Ｉ）の化合物であ
る。

【００２７】 他の興味深い化合物はＸがＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物である。

【００２８】 さらに別の興味深い化合物はｎが１、２又は３であり、さらに特定的にはｎが
１である式（Ｉ）の化合物である。

【００２９】 特定の化合物はＲ³が水素であり、Ｒ⁴がハロ、さらに特定的にはフッ素である
式（Ｉ）の化合物である。

【００３０】 他の特定の化合物はＲ⁴が水素であり、Ｒ³がハロ、さらに特定的にはフッ素で
ある式（Ｉ）の化合物である。

【００３１】 さらに別の特定の化合物はＲ³及びＲ⁴の両方がハロ、さらに特定的には両方と
もフッ素である式（Ｉ）の化合物である。

【００３２】 好ましい化合物は、炭素原子３ａ及び１２ｂ上の２つの水素原子が環系により
決定される平均平面の反対側にあり、ｎが１であり、Ｒ¹及びＲ²がメチルである
式（Ｉ）の化合物である。

【００３３】 最も好ましいのは １１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メ
タンアミン；その立体化学的異性体及び製薬学的に許容され得る付加塩ならびに
そのＮ−オキシド形態、さらに特定的には炭素原子３ａ及び１２ｂ上の２つの水
素原子が環系により決定される平均平面の反対側にある立体異性体、例えば（±
）−（２α，３ａβ，１２ｂα）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テ
トラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘ
プタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン及び（±）−（２α，３ａα，１
２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラ
ン−２−メタンアミンである。

【００３４】 式（Ｉ）の化合物は一般に式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体を用い
てＮ−アルキル化することにより製造することができ、ここでＷはハロのような
適した脱離基である。中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、Ｒ¹〜Ｒ⁴、ｎ及
びＸは式（Ｉ）の化合物において定義した通りである。該Ｎ−アルキル化は簡便
には、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような反応に不活性な
溶媒中そして場合により適した塩基の存在下で行うことができる。撹拌及び高め
られた温度、例えば還流温度は反応の速度を増すことができる。別の場合、該Ｎ
−アルキル化はＭｏｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１
９７３），１６（４），ｐ．４０３−４０７）により記載された方法を用いて行
うこともでき、その方法は加圧反応容器の使用を含んでいる。

【００３５】

【化７】

【００３６】 式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換反応に従って互いに転換
することもできる。

【００３７】 さらに、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野に
おいて既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転
換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に式（Ｉ）の出発材料を適し
た有機もしくは無機過酸化物と反応させることによって行うことができる。適し
た無機過酸化物には、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機
過酸化物には、過酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘ
ｏｉｃ ａｃｉｄ）又はハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、ペ
ルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例
えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は、例えば
、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、
ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及び
そのような溶媒の混合物である。

【００３８】 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野において既知の
方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは選択的結晶化
及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのよ
うな物理的方法により分離され得る。

【００３９】 本明細書の上記に記載した方法で製造される式（Ｉ）の化合物は一般にエナン
チオマーのセラミ混合物であり、それは当該技術分野において既知の分割法に従
って互いに分離され得る。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物
をそれぞれ適したキラル酸又はキラル塩基との反応により対応するジアステレオ
マー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例
えば選択的又は分別結晶化により分離し、エナンチオマーをアルカリ又は酸によ
りそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別
の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体
化学的異性体を、反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋
な立体化学的異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が望まれてい
る場合、好ましくは該化合物を立体特異的製造法により合成する。これらの方法
は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

【００４０】 本明細書の上記で挙げた中間体は商業的に入手可能であるか又は当該技術分野
において既知の方法に従って製造され得る。例えば、式（ＩＩＩ）の中間体は、
Ｍｏｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６
（４），ｐ．４０３−４０７）に記載された方法に従って製造することができる
。

【００４１】 別の場合、式（ＩＶ）のエポキシド誘導体をＹが適切にはハロである式（Ｖ）
のグリニヤル試薬と反応させ、かくして式（ＶＩ）の中間体を生成させ、それを
続いてＭｏｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．に記載されている方法のような当該技術
分野において既知の方法に従って環化することによっても、式（ＩＩＩ−ａ）に
より示されるｎが１である式（ＩＩＩ）の中間体を製造することができる。

【００４２】

【化８】

【００４３】 式（ＩＶ）のエポキシドは、ｍ−クロロ過安息香酸のような適した過酸化物を
用いる式（ＶＩＩ）の中間体の過酸化のような当該技術分野において既知の方法
を用いて製造することができる。

【００４４】

【化９】

【００４５】 本発明の化合物は５−ＨＴ₂レセプター、特に５−ＨＴ_2A及び５−ＨＴ_2Cレセ プター（Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉにより編集され、Ｂｏｅｒｈａａｖｅ Ｃｏｍ
ｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｅｉｄｅｎに
より１９９４年に出版された“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ） ｉｎ ｎｅｕ
ｔｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”にお
いてＤ．Ｈｏｙｅｒにより記載されている命名法）に対する親和性を示す。本発
明の化合物のセロトニン拮抗性は、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１３，２３７
−２４４（１９８８）に記載されている「ラットへの５−ヒドロキシトリプトフ
ァン試験」におけるその阻害効果により示され得る。さらに、本発明の化合物は
本明細書の下記に記載する「ラットへのｍＣＰＰ試験」及びＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，２２７，２３８−２５３（１９７７）に記載されてい
る「ラットへの組み合わせアポモルフィン、トリプタミン、ノルエピネフリン（
ＡＴＮ）試験」において興味深い薬理学的活性を示す。

【００４６】 本発明の化合物は好ましい物理化学的性質を有している。例えばそれは、特に
ＷＯ９６／１４３２０及びＷＯ９６／１４３２１に開示されている化合物と比較
すると、化学的に安定な化合物である。本発明の化合物は迅速な作用の開始も有
している。

【００４７】 これらの薬理学的及び物理化学的性質を見ると、式（Ｉ）の化合物は不安、う
つ病及び穏やかなうつ病、双極性障害、睡眠−及び性的障害、精神病、境界性精
神病、精神分裂病、片頭痛、人格障害又は強迫障害、社会恐怖症又はパニック発
作、器質性精神障害、子供における精神障害、攻撃性、老人における記憶障害及
び行動障害、嗜癖、肥満、過食症及び類似の障害のような中枢神経系障害の処置
又は予防における治療薬として有用である。特に、本発明の化合物を抗不安薬、
抗精神病薬、抗うつ薬、抗−片頭痛薬としてならびに薬物乱用の嗜癖性を制圧す
る可能性を有する薬剤として用いることができる。

【００４８】 式（Ｉ）の化合物は運動障害の処置における治療薬として用いることもできる
。本化合物をそのような障害のための古典的治療薬と組み合わせて用いるのが有
利であり得る。

【００４９】 式（Ｉ）の化合物は、外傷、発作、神経変性性疾患などにより引き起こされる
神経系への損傷；高血圧、血栓症、発作などのような心臓血管性障害；ならびに
胃腸系の運動の機能障害などのような胃腸障害の処置又は予防においても後立ち
うる。

【００５０】 式（Ｉ）の化合物の上記の使用の観点において、本発明はまたそのような病気
に苦しむ温血動物の処置の方法を提供するものであり、該方法は上記の障害の処
置に、特に、不安、精神病、精神分裂病、うつ病、片頭痛、睡眠障害及び薬物乱
用の嗜癖性の処置に有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含んでな
る。

【００５１】 かくして、本発明はまた薬剤として用いるための本明細書の上記で定義した式
（Ｉ）の化合物に関し、特に、式（Ｉ）の化合物を不安、精神病、精神分裂病、
うつ病、片頭痛、睡眠障害及び薬物乱用の嗜癖性の処置のための薬剤の製造に用
いることができる。

【００５２】 そのような病気の処置における熟練者は、本明細書の下記に示す試験結果から
、毎日の治療的有効量を決定することができる。毎日の治療的有効量は体重１ｋ
ｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．
０５ｍｇ〜約１ｍｇであろう。

【００５３】 投与を容易にするために、本化合物を投与目的の種々の製薬学的形態に調製す
ることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として治
療的有効量の、場合により付加塩の形態であることができる特定の化合物を製薬
学的に許容され得る担体との緊密な混合物において合わせ、その担体は投与に望
ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれら
の製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内、経皮的又は非経口的注入によ
る投与に適した単位投薬形態にある。例えば、経口的投薬形態の組成物の調製に
おいて、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、
例えば水、グリコール類、油類、アルコール類など；あるいは散剤、丸薬、カプ
セル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固
体担体のような通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができる。その投与の
容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、そ
の場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物
の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を
助けるための他の成分が含まれることができる。例えば、担体が食塩水、グルコ
ース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製する
ことができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液を、作用を延長させ
るために、油中で調製することができる。この目的のために適した油は例えばピ
ーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロー
ルエステルならびにこれら及び他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤も調製
することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることがで
きる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又
は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合
のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は
皮膚への投与を促進することができ及び／又は所望の組成物の調製を助けること
ができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチ、スポット−オン
又は軟膏として投与することができる。（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩
は、対応する塩基又は酸の形態よりその水溶性が増加しているために、水性組成
物の調製により適している。

【００５４】 製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を増す
ために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はその誘導体、特にヒド
ロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶
媒も製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を増
すことができる。

【００５５】 製薬学的組成物中における本発明の化合物の溶解性を増すための他の簡便な方
法はＷＯ９７／４４０１４に記載されている。

【００５６】 さらに特定的には、本発明の化合物は （ａ）式（Ｉ）の化合物、及び （ｂ）１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る水溶性ポリマー を含んでなる固体分散系から成る治療的に有効な量の粒子を含む製薬学的組成物
として調製することができる。

【００５７】 「固体分散系」という用語は、少なくとも２種の成分を含み、１つの成分が他
の単数もしくは複数の成分全体に多少平均に分散されている固体の状態（液体又
は気体状態と反対に）における系を定義する。該成分の分散系が、系が全体とし
て化学的及び物理的に均一又は均質であるかあるいは熱力学において定義される
１つの相から成るようである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれ
る。固溶体は好ましい物理的系であり、それはその中の成分が通常、それが投与
される生物にとって容易に生物学的利用可能だからである。

【００５８】 「固体分散系」という用語は、固溶体より全体的に均質性が低い分散系も含む
。そのような分散系は全体として化学的及び物理的に均一でないか又は１つより
多い相を含む。

【００５９】 粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃溶液において２％水溶液に溶解された場合
に１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛粘度を有するポリマーである。

【００６０】 好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣ
である。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒド
ロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換
度はセルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の
平均数を言う。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子のそれぞれの
無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を言う。

【００６１】 本明細書の上記で定義した粒子は、最初に成分の固体分散系を調製し、次いで
場合によりその分散系を粉砕又は摩砕することにより調製することができる。溶
融−押出、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の方法が固体分散系の調製のた
めに存在し、溶融−押出が好ましい。

【００６２】 前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位
形態で調製するのが特に有利である。明細書及び特許請求の範囲で用いられる投
薬単位形態とは、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各
単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成
分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は、
錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェ
ハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離
されたその倍数である。

【００６３】 以下の実施例は本発明を例示することを目的としており、本発明の範囲を制限
することを目的としてはいない。

【００６４】

【実施例】実験の部 Ａ．中間化合物の製造 実施例Ａ．１ ａ）氷−浴上で冷却され、Ｎ₂雰囲気下におけるテトラヒドロフラン（７５ｍｌ ）中のＡｌＣｌ₃（０．０７１８モル）の懸濁液にＬｉＡｌＨ₄（０．０６８６モ
ル）を滴下した。混合物を０℃において１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン
（７５ｍｌ）中の２−フルオロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−オン（０．０６５３モルそしてＤＥ ３，６４４，４６２に記載されている通
りに製造）の溶液を滴下し、得られる反応混合物が室温に温まるのを許した。次
いで反応混合物を２時間撹拌且つ還流させた。混合物を氷−浴上で冷却した。水
及びＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥し、 濾過し、溶媒を蒸発させ、１３．１６ｇ（９６％）の２−フルオロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ．ｄ］シクロヘプテンを得た（中間体１）。 ｂ）メタクロロ過安息香酸（０．０５０１モル）をＣＨＣｌ₃（４０ｍｌ）中に 溶解した。有機溶液を乾燥し、濾過し、濾液を６０℃で撹拌されているＣＨＣｌ ₃ （７０ｍｌ）中の中間体１（０．０４１７モル）及び１，４−ベンゼンジオー ル（０．２６ｇ）の溶液に滴下した。反応混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、
次いで氷−浴上で冷却し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥
し、濾過し、濾液を蒸発させ、１０．４２ｇの３−フルオロ−６，１０ｂ−ジヒ
ドロ−１ａＨ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプト［１，２−ｂ］オキ
シレンを得た（中間体２）。 ｃ）ブロモ−２−プロペニル−マグネシウム（０．０５４２モル）をＮ₂雰囲気 下に、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の中間体２（０．０４９５６モル）
の溶液に滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２時間撹拌且つ
還流させた。反応混合物を氷−浴上で冷却し、２０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液を用いてク エンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。シリカゲル上のＨＰＬＣ（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ９／
１）により残留物を精製し、２つの位置異性体に分離した。２つの純粋な画分の
群を集め、それらの溶媒を蒸発させ、４．７９ｇ（３６％）の（±）−ｔｒａｎ
ｓ−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−（２−プロペニル）−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体３）及び２．５２ｇ
（１９％）の（ｔｒａｎｓ）−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−１１−（
２−プロペニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（
中間体４）を得た。 ｄ）ピリジニウムトリブロミド（０．０１７５モル）を氷−浴上で冷却されたＣ
ＨＣｌ₃（８０ｍｌ）中の中間体３（０．０１７５モル）の溶液に少しづつ分け て加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えた。混合物を５分間撹
拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残
留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ４：１次いで１：１）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発 させ、５．０２ｇ（８３％）の（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α
，３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，
８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］フランを得た（中間体５）。 類似の方法で（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２ｂ
β）］−２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フ
ラン（中間体６）を製造する。 中間体６に類似して以下の中間体も製造した： （２α，３ａβ，１２ｂα）−２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−３，３ａ
，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプ
タ［１，２−ｂ］フラン（中間体７）；及び ［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２ｂβ）］−２−（ブロモ
メチル）−５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ
−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体８
）。Ｂ．式（Ｉ）の化合物の製造 実施例Ｂ．１ ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（気体）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の
中間体５（０．０１４５モル）及びＣａＯ（５．２８ｇ）の混合物を通して８分
間泡立たせた。反応混合物を１２５℃においてＰａｒｒ反応器中で１６時間撹拌
した。混合物を室温に冷ました。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物を飽
和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて抽出した。有機層を 分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のショート
・オープン・カラムクロマトグラフィー（ｓｈｏｒｔ ｏｐｅｎ ｃｏｌｕｍｎ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（Ｃ
Ｈ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９８／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、（±）−［
（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２α，３ａα，１２ｂβ）］−１１−フルオロ
−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−
［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンを
得た（化合物１）。 ｂ）化合物１をジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ／２−
プロパノールの滴下により塩酸塩（１：１）に転換した。溶媒を蒸発させた。残
留物を煮沸２−プロパノン下で摩砕し、濾別し、乾燥し、２．１７ｇ（４３％）
の（±）−［（２α，３ａβ，１２ｂα）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１
２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］
−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン塩酸塩を得た（化合物
２；融点２３９．１℃）。 ｃ）追加の出発材料を用いて段階ａ）及びｂ）の手順を繰り返した後、母液（化
合物２の濾別の後に残る）の溶媒を蒸発させた。残留物をＲＰ−１８上のＨＰＬ
Ｃにより精製した（溶離剤：（Ｈ₂Ｏ中の０．５％酢酸アンモニウム）／ＣＨ₃Ｏ
Ｈ／ＣＨ₃ＣＮ勾配溶離）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．４００ｇ の（±）−［（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１
２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］
−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンを得た（化合物３）。実施例Ｂ．２ ａ）ＮＨ₄ＯＨ水溶液を用いる処理及びＣＨ₂Ｃｌ₂を用いる抽出により化合物２ （０．００５モル）を遊離の塩基に転換した。分離された有機層を乾燥し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。遊離の塩基の残留物をＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ上のキ
ラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／エタノール ９０／１０）
によりそのエナンチオマーに分離した。２つの純粋な画分の群を集め、それらの
溶媒を蒸発させ、０．７０２ｇ（４５％）のＡ−（２α，３ａβ，１２ｂα）−
１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メ
タナミン（化合物４）及び０．６７０ｇ（４３％）のＢ−（２α，３ａβ，１２
ｂα）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン
−２−メタンアミン（化合物５）を得た。 類似して、化合物３をＡ−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，
３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，
４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタナミン（化合物６）
及びＢ−（２α，３ａα，１２ｂβ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ
−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン（化合物７）に分離した。 ｂ）化合物５（０．０５８４モル）を室温においてエタノール（２８０ｍｌ）中
で撹拌した。エタノール（５０ｍｌ）中のＬ−酒石酸（０．０５８４モル）の溶
液（加熱により溶解）を室温で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿を濾
別し、乾燥し（真空、４０℃、１６時間）、１９．１ｇ（７１％）の［Ｂ−（２
α，３ａβ，１２ｂα）］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒ
ドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［
１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン （＋）−［Ｒ−Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，
３−ジヒドロキシブタン二酸塩（１：１）を得た（化合物１１）。実施例Ｂ．３ 中間体５（０．００３０モル）及びモルホリン（０．００７５モル）の混合物
を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、追加のモルホリン（０．００
７５モル）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し
、ＣＨ₂Ｃｌ₂で処理した。沈殿を濾別し、濾液を蒸発させた。残る油をシリカゲ
ル上のショート・オープン・カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤
：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた 。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、塩酸塩（１：１）に転換した。沈殿を
濾別し、乾燥し、０．８２ｇ（７０％）の［（２α，３ａβ，１２ｂα）＋（２
α，３ａα，１２ｂβ）］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒ
ドロ−２−（４−モルホリニルメチル）−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］
シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン塩酸塩を得た（化合物１９；融点２８１．１
℃）。

【００６５】 表１は上記の方法の１つに類似して製造された式（Ｉ）の化合物を挙げている
。

【００６６】

【表１】

【００６７】 下記の表２は上記の反応法の１つに類似して製造される他の式の化合物を挙げ
ている。

【００６８】

【表２】

【００６９】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１．：「ラットへのｍＣＰＰ試験」 ラットを１時間という試験−前時間Ｔにおいて種々の投薬量で試験化合物を用
いて処置し、そして試験の１５分前に１ｍｇ／ｋｇのｍＣＰＰ（メタクロロフェ
ニルピペラジン）を静脈内注射して処置した。試験−前時間Ｔが経過した後、処
置されたラットにＤｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１８，１１９−１４４（１９８９
）に記載されている通りであるがＫｌｅｖｅｒｌｕｘ^R（１２Ｖ／２０Ｗ）光源 の代わりに赤外光源を用い、「ラットについてのオープンフィールド試験（Ｏｐ
ｅｎ Ｆｉｅｌｄ Ｔｅｓｔ ｏｎ Ｒａｔｓ）」を受けさせた。試験されたラ
ットの４０％又はそれより多くがｍＣＰＰ誘導効果の抑制、すなわちｍＣＰＰ−
拮抗作用を示す投薬量を活性投薬量と定義した。化合物番号２及び８〜１６は２
．５ｍｇ／ｋｇ又はそれより低い試験投薬量で活性であった。他の化合物は試験
しなかったか又はもっと高い投薬量で活性であった。 試験されたラットの１００％がｍＣＰＰ誘導効果の完全な抑制を示すことを意味
するｍＣＰＰ誘導効果の完全拮抗作用は、化合物番号２及び１０の場合に２．５
ｍｇ／ｋｇ又はそれ未満の投薬量で観察された。

【００７０】 ｍＣＰＰ誘導効果の逆転（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）における試験化合物の作用の
迅速な開始を調べるために、ラットを１５分という試験−前時間ＴにおいてｍＣ
ＰＰを用いて静脈内により処置し、そして５分という試験−前時間Ｔにおいて種
々の投薬量で試験化合物を用いて静脈内により処置して上記の実験を繰り返した
。化合物番号２、８、９、１０、１１及び１２は２．５ｍｇ／ｋｇ又はそれより
低い試験投薬量で活性であり、かくして迅速な作用の開始を有することが証明さ
れた。実施例Ｃ．２：「ラットにおけるアポモルフィン、トリプタミン、ノルエピネフ リン（ＡＴＮ）試験」 本化合物の抗精神病活性は、ラットにおける組み合わせアポモルフィン（ＡＰ
Ｏ）、トリプタミン（ＴＲＹ）及びノルエピネフリン（ＮＯＲ）試験において得
られる実験データにより証明される。該組み合わせアポモルフィン、トリプタミ
ン及びノルエピネフリン試験はＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．， ２２７ ，２３８−２５３（１９７７）に記載されており、薬剤が特定の神経伝達
物質系に中枢的（ＣＮＳ）ならびに末梢的に影響し得る相対的特異性の実験的評
価を与える。特に該試験はドパミンへの（例えば激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）及
び常同症のようなドパミン作用薬アポモルフィンを用いて誘発される症状の予防
により）、セロトニンへの（例えば両側性間代性痙攣、震え及び後方移動（ｂａ
ｃｋｗａｒｄ ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）のようなセロトニン作用薬トリプタミン
を用いて誘発される中枢症状ならびに例えばチアノーゼのような末梢症状の予防
により）ならびにノルエピネフリンへの（α−作用薬ノルエピネフリンの投与の
際の死亡の予防又は遅延により）式（Ｉ）の試験化合物の拮抗活性を示す。ＷＯ
９７／３８９９１に特定的に開示されている化合物と比較した本化合物の好まし
い薬理学的性質は、それがアポモルフィン及びトリプタミンにより誘発される中
枢症状に拮抗できることにある。

【００７１】 表３は本化合物番号９、１１、１２及び１３の場合のｍｇ／ｋｇにおけるＥＤ ₅₀ 値（誘導される症状が試験されたラットの５０％において拮抗される有効投薬
量）をＷＯ９７／３８９９１に開示されている以下の化合物と比較している：

【００７２】

【表３】

【００７３】 試験化合物が中枢的に誘導された症状に拮抗したか否かを決定するための観察
は、試験化合物の皮下投与に続く３０分においてアポモルフィン拮抗作用に関し
てそして９０分においてトリプタミン拮抗作用に関して行われた。

【００７４】

【表４】

【００７５】Ｄ．組成物実施例 これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化
合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩、立体化学的異性体又はそのＮ−オ
キシド形態に関する。実施例Ｄ．１：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）及び４−ヒドロキシ−安息香酸プロピ
ル（１ｇ）を煮沸精製水（４ｌ）に溶解した。この溶液の３ｌ中に最初に２，３
−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）及びその後Ａ．Ｉ（２０ｇ）を溶解した。
後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１，２，３−プロパントリオー
ル（１２ｌ）及びソルビトール７０％溶液（３ｌ）をそこに加えた。サッカリン
ナトリウム（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）中に溶解し、ラズベリーエッセンス（
２ｍｌ）及びグースベリーエッセンス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と
合わせ、２０ｌの容積とするのに十分な量の水を加え、茶さじ１杯（５ｍｌ）当
たりに５ｍｇの活性成分を含む経口用溶液を得た。得られる溶液を適した容器に
充填した。実施例Ｄ．２：フィルム−コーティング錠 錠剤芯の調製 Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合
物を十分に混合し、その後水（２００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ
）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩
別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶セルロース（１００ｇ）及び水素化
植物油（１５ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０
ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得た。コーティング 変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ジク
ロロメタン（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次い
でジクロロメタン（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍ
ｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融し、ジクロロメタン（
７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグ
ネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）及び濃厚着色剤懸濁液（
３０ｍｌ）を加え、全体を均一化した。かくして得られた混合物をコーティング
装置で錠剤芯にコーティングした。実施例Ｄ．３：注入可能溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル（０．２ｇ）を注入用の煮沸水（５００ｍｌ）中に溶解した。約５０℃に冷
却した後、撹拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）及
びＡ．Ｉ．（４ｇ）を加えた。溶液を室温に冷却し、１０００ｍｌとするのに十
分な量の注入用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む溶液を得た。溶液を
濾過により滅菌し、無菌の容器に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 493/04 １１１ 493/04 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フエルナンデス−ガデア，フランシスコ・ ザビエル スペイン・イー−45593トレド・セロデラ スペルデイセス（バルガス）・サグラ20 (72)発明者 ギル−ロペテグイ，ピラル スペイン・イー−45002トレド・サンタウ ルスラ10 (72)発明者 デイアス−マルテイネス，アドルフオ スペイン・イー−28903マドリツド・２デ イ ゲタフエ・アベニダエスパニヤ43 Ｆターム(参考） 4C037 UA08 4C063 AA01 BB03 CC76 DD10 DD34 4C071 AA01 BB01 CC12 EE05 FF18 GG05 JJ01 JJ05 JJ08 KK14 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA05 CA01 GA02 GA07 GA12 MA02 MA05 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA18 ZA36 ZA66 ZC39

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 ｎはゼロ、１、２、３、４、５又は６であり； ＸはＣＨ₂又はＯであり； Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル
   、ハロメチルカルボニル又はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル 、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはア
   リールで置換されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ¹及びＲ²はそれらが結 合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式： 【化２】 の基を形成することができ、 ここで Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ独立して水素、ハロ、ハロメチル又はＣ_{1 -6} アルキルであり； ｍはゼロ、１、２又は３であり； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、アリー ル又はアリールカルボニルであるか；あるいは Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は一緒になって２価の基Ｃ_4-5アルカンジイルを形成することが でき； Ｒ¹⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ハロメチルカルボニ
   ル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、ジ（アリール）メチル又はヒ ドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキ
   シ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはアリールで置換されたＣ_1-6アルキ
   ルであり； Ｒ³及びＲ⁴は両方ともハロゲンであるか；あるいは Ｒ³はハロゲンであり且つＲ⁴は水素であるか；あるいは Ｒ³は水素であり且つＲ⁴はハロゲンであり； アリールはフェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル及びハロメチルから 選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである］ の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学
   的異性体。
2. 【請求項２】 ＸがＣＨ₂である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 炭素原子３ａ及び１２ｂ上の水素原子が四環式環系により決
   定される平均平面の反対側にある請求項１又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ³がハロであり且つＲ⁴が水素である請求項１〜３のいずれ
   か１つに記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｎが１である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹及びＲ²の両方がそれぞれ独立して水素又はＣ_1-6アルキ ルから選ばれるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってモル
   ホリニル環又は式（ｃ）もしくは（ｅ）の基を形成する請求項１〜５のいずれか
   １つに記載の化合物。
7. 【請求項７】 化合物が１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒ
   ドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［
   １，２−ｂ］フラン−２−メタンアミン；その立体化学的異性体又は製薬学的に
   許容され得る付加塩あるいはそのＮ−オキシド形態である請求項１に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として治療的に有
   効な量の請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる組成物。
9. 【請求項９】 薬剤として用いるための請求項１〜７のいずれか１つに記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】 不安、精神病、精神分裂病、うつ病、片頭痛、睡眠障害及
    び薬物乱用の嗜癖性の処置のための薬剤の製造における請求項１〜７のいずれか
    １つに記載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 ａ）反応に不活性な溶媒中そして場合により適した塩基の
    存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化
    し、 【化３】 ここで中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）においてＲ¹〜Ｒ⁴、ｎ及びＸは請求項１に
    おける通りに定義され、Ｗは適した脱離基であり； ｂ）式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換に従って互いに転換し
    、さらに、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活
    性な無毒性酸付加塩にあるいは塩基を用いる処理により治療的な活性な無毒性塩
    基付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理に
    より遊離の塩基に転換するか、あるいは塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離
    の酸に転換し；ならびに必要に応じて、その立体化学的異性体又はＮ−オキシド
    形態を製造する ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造法。