JP2008528548A - Cns障害の処置における5ht2インヒビターとしての複素環式四環式テトラヒドロフラン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、セロトニン受容体、特に5−HT2Aおよび5−HT2C受容体、およびドーパミン受容体、特にドーパミンD2受容体に対する結合親和力を有し、かつノルエピネフリン再吸収抑制特性を有する新規な置換複素環式四環式テトラヒドロフラン誘導体、本発明による化合物を含んでなる製薬学的組成物、特に、ある範囲の精神医学的および神経学的障害、特にある種の精神病、心臓血管および胃運動障害の予防および/または処置のための医薬としてのその使用、ならびにそれらの製造方法に関する。本発明による化合物は、一般式(I)によって表すことができ、そしてまた、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのN−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグを含み、この場合、すべての置換基は請求項1におけるように定義される。
Description
ドロフラン誘導体の新規な複素環式類似体を提供することであり、これらは、5−HT2Aおよび5−HT2C受容体およびノルエピネフリン再吸収トランスポーターに対する改良された親和力に関して前者の化合物以上の驚くべき有利な点を有することが見出された。
nは、0;1;2;3;4;5または6に等しい整数であり;
i,jは、互いに独立して、0;1;2;3または4に等しい整数であり;
rは、0;1;2;3または4に等しい整数であり;
R1およびR2は、各々互いに独立して、水素;アルキルカルボニル;アルキル;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;アリールアルキル;アリールカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アルキルオキシ−カルボニルアルキルカルボニル;モノ−またはジ(アルキル)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アリール)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アリールアルキル)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニル;モノ−またはジ(アルキル)アミノチオカルボニル;モノ−またはジ(アリール)アミノチオカルボニル;モノ−またはジ(アリールアルキル)アミノチオカルボニル;モノ−、ジ−またはトリ(アルキル)アミジノ;モノ−、ジ−またはトリ(アリール)アミジノおよびモノ−、ジ−またはトリ(アリールアルキル)アミジノであり;あるいはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式:
pは、0;1;2;3または4に等しい整数であり;
qは、1または2に等しい整数であり;
mは、0;1;2または3に等しい整数であり;
各R3は、互いに独立して、ハロ;ヒドロキシ;シアノ;アルキル;アルキルオキシアルキル;アリールオキシアルキル;モノ−またはジ(アルキル)アミノアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;モノ−またはジ(アルキル)アミノカルボニルアルキル;モノ−またはジ(アリール)アミノカルボニルアルキル;モノ−またはジ(アルキル)アミノカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルオキシアルキル;アリールアミノカルボニルオキシアルキル;アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル;アリール;アルキルオキシ;アリールオキシ;アルキルカルボニルオキシ;アリールカルボニルオキシ;アリールアルキルカルボニルオキシ;アルキルカルボニル;アリールカルボニル;アリールオキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル;アルキルオキシカルボニル;モノ−またはジアルキルアミノ;アルキルカルボニルアミノ;アリールアルキルカルボニルアミノ;アリールカルボニルアミノ;アルキルオキシカルボニルアミノ;アミノカルボニルアミノ;モノ−またはジ(アリールアルキル)アミノカルボニルアミノ;アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選ばれ;あるいは、
2個のR3基は、一緒になって、二価の基
を形成してもよく;
R4は、水素;アルキル;アリールアルキル;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;アリールカルボニルアルキル;アルキルスルホニルオキシアルキル;アリールオキシアリール;アルキルオキシカルボニルアリール;アルキルカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル;アリールカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;アリールアルキルオキシカルボニル;モノ−またはジ(アルキル)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アリール)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アリールアルキル)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル;アルキルオキシアルキルアミノカルボニル;モノ−、ジ−またはトリ(アルキル)アミジノ;モノ−、ジ−またはトリ(アリール)アミジノ;モノ−、ジ−またはトリ(アリールアルキル)アミジノ;アルキルスルホニル;アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選ばれる]
の基を形成してもよく;
各R10は、互いに独立して、アルキルまたはシアノであり;
AおよびBは、各々互いに独立して、中心の環に縮合されたアリールまたはヘテロアリール基であり、そしてフリル;チエニル;ピロリル;オキサゾリル;チアゾリル;イミダゾリル;イソオキサゾリル;イソチアゾリル;オキサジアゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリダジニル;ピリミジニル;ピラジニル;インドリル;インドリジニル;イソインドリル;ベンゾフリル;イソベンゾフリル;ベンゾチエニル;インダゾリル;ベンズイミダゾリル;ベンズチアゾリル;キノリジニル;キノリニル;イソキノリニル;フタラジニル;キナゾリニル;キノキサリニル;クロメニル;ナフチリジニルおよびナフタレニルの群から選ばれ;ただし、ここでAおよびBの少なくとも1個は、上記ヘテロアリール基の1つであり;
各R9は、互いに独立して、水素;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;カルボキシル;ニトロ;アミノ;モノ−またはジ(アルキル)アミノ;アルキルカルボニルアミノ;アミノスルホニル;モノ−またはジ(アルキル)アミノスルホニル;アルキル;アルケニル;アルキルオキシ;アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選ばれ;
Yは、O;S;S(=O);S(=O)2またはNR8を表し;
Xは、CR6R7;O;S;S(=O);S(=O)2またはNR8を表し;この場合、R6およびR7は、各々独立して、水素;ヒドロキシ;アルキルおよびアルキルオキシの群から選ばれるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になって、メチレン(すなわち、=CH2);モノ−またはジ(シアノ)メチレンの群から選ばれる基;式−(CH2)2−;−(CH2)3−;−(CH2)4−;−(CH2)5−;−O−(CH2)2−O−;−O(CH2)3O−の二価の基;またはそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成してもよく;
R8は、水素;アルキル;アルキルカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキル;アリールアルキルカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選ばれ;
アリールは、ハロ;ニトロ;シアノ;ヒドロキシ;アルキルオキシまたはアルキルの群から選ばれる1、2または3個の置換基により場合によっては各々が置換されているフェニルまたはナフチルであり;
アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、3〜8個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖部分および3〜8個の炭素原子を有する環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し;各々の基は、1個以上のハロ;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;ホルミル;カルボキシルまたはアミノ基により場合によっては置換されており;
アルケニルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基または3〜6個の炭素原子を有する環式不飽和炭化水素基を表し;該基は1個以上の二重結合を
有し、そして該基は1個以上のハロ;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;ホルミル;カルボキシルまたはアミノ基により場合によっては置換されており;そして
ハロは、フルオロ;クロロ;ブロモおよびヨードを表す}
による本新規化合物、それらのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩または立体化学的異性形態物によって達成される。
nが1に等しい整数であり;
iが0に等しい整数であり;
jが0または1に等しい整数であり;
rが0に等しい整数であり;
R1およびR2が、各々互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり;
Aがフェニルであり;
Bがチエニルまたはピリジニルであり;
R9が水素であり;
R10が水素、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり;
YがOであり;
XがCH2、SまたはN−ベンジルである、
一般式(I)による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのN−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグに関する。
、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのN−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグが意味される。
転化されてもよい。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えばベンザシン、N−メチル−D−グルカミンとの塩、ヒブラミン(hybramine)塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリジンとの塩を含む。
center)(Cahn−Ingold−Prelog sequence ruleに基づいて)に指定される。R*およびS*各々は、場合によっては、未決定の絶対配置をもつ純粋な立体形成中心を示す。「α」および「β」が使用される場合:最低環番号を有する環系における不斉炭素原子における最高優先置換基の位置は、任意には、環系によって決定される平均面の「α」位に常に存在する。参照原子における最高優先置換基の位置に較べて、環系の他の不斉炭素原子における最高優先置換基(式(I)による化合物における水素原子)の位置は、それが環系によって決定される平均面の同じ側面に存在するならば、「α」、あるいはそれが環系によって決定される平均面の他の側面に存在するならば、「β」と命名される。
本発明の化合物、特に一般式(I)による化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性形態物、それらのN−オキシド形態物およびそれらのプロドラッグは、5−HT2受容体、特に5−HT2Aおよび5−HT2C受容体(“Serotonin(5−HT)in neurologic and psychiatric disorder”edited by M.D.FerrariにおいてD.Hoyerによって記述され、そしてthe Boerhaave Commission of the University of Leidenによって1944年に出版されたように命名)に対する親和力、およびD2受容体に対する親和力、ならびにノルエピネフリン再吸収抑制活性を示す。本化合物のセロトニン拮抗特性は、Drug Dev.Res.,13,237−244(1988)において記述される“5−hydroxytryptophan Test on Rats”においてそれらの抑制効果によって例証されてもよい。
本発明による化合物は、一般に、当業者には既知である各段階の連続によって製造することができる。
って互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されてもよい。式(I)のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩形態物に転化されてもよい。該ジアステレオマー塩形態物は、続いて、例えば選択的または分別晶出によって分離され、そして鏡像異性体がアルカリによってそこから遊離される。式(I)の化合物の鏡像異性形態物を分離する代替方式は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とする。また、該純粋な立体化学的異性形態物は、反応が立体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性形態物から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合は、該化合物は、立体特異的な製造方法によって合成することができるであろう。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発材料を用いることができる。
はハロ、アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ、特に4−(メチルフェニル)スルホニルオキシまたはヨードを表す。
a)R1およびR2が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式(b)の基を形成する式(I)による化合物は、ヒドラジンまたは水性アルカリによる処理によって対応する一級アミンに転化されてもよい;
b)R1およびR2がトリフルオロメチルカルボニルである式(I)による化合物は、水性アルカリによる加水分解によって対応する一級もしくは二級アミンに転化されてもよい;
c)R1およびR2が、C1−6アルキルカルボニルオキシにより置換されたC1−6アルキルである式(I)による化合物は、R1およびR2が、ヒドロキシにより置換されたC1−6アルキルである式(I)による化合物に加水分解されてもよい;
d)R1およびR2が、共に水素である式(I)による化合物は、対応するアミン形態物にモノ−またはジ−N−アルキル化されてもよい;
e)R1およびR2が共に水素であるか、またはR1もしくはR2が水素である式(I)による化合物は、対応するアミドにN−アシル化されてもよい;
f)C1−6アルキルオキシカルボニル基を含有する式(I)による化合物は、対応するカルボン酸に加水分解されてもよい;
g)R9が水素である、すなわちiおよび/またはjが0である式(I)による化合物は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランを用いて、ヘキサン中ブチルリチウムの存在下で適当なアシル化作用物、例えば適当な塩化アルキルオキシカルボニルによる処理によって対応するアルキルオキシカルボニル化合物に転化されてもよい;あるいは
h)R9がアルキルオキシカルボニルである式(I)による化合物は、例えば、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、例えばLiAlH4を用いる還元によって、対応するヒドロキシメチル化合物に転化されてもよい。
of Heterocyclic chemistry 1985,22(5),1203−4;Journal of Heterocyclic chemistry 1985,22(5),1205−6)および特許公表物ドイツ特許第2625642号およびポーランド特許第158223号において記述された手順によって製造されてもよい。下記の式(V−c)によって表される、XがSであり、Aがフェニル基であり、そしてBがチエニル基である式(V)の中間化合物は、市販されているし、また技術的に既知の手順にしたがって作成されてもよい。例えば、式(V−c)の中間化合物は、特許公表物チェコスロバキア特許第142473号、チェコスロバキア特許第217949号および/またはチェコスロバキア特許第200271号に記述された手順にしたがって製造されてもよい。
向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法によって分離されてもよい。
これ以降、「DCM」はジクロロメタンとして定義され;「THF」はテトラヒドロフランとして定義され;「BuLi」はn−ブチル−リチウムとして定義され;「EtOAc」は酢酸エチルとして定義され;そして「MeOH」はメタノールとして定義される。
例A1
a)中間化合物1の製造
例B1
最終化合物1(遊離塩基)および2の製造
化合物3の製造
最終化合物4の製造
せた。得られる残渣をSep−Pakシリカカートリッジを用いてマニホールド(真空)において精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。さらに残渣を高速液体クロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、最終化合物4を得た。
最終化合物5の製造
HPLC勾配は、40℃に設定されたカラムヒーターを有するAgilent製のHP
1100によって供給された。カラムからの流出液は、ホトダイオードアレイ(PDA)検出器を通過され、次に、Light Scattering detector(ELSD)と、正負イオン化様式で同時に作動されるエレクトロスプレーイオン化ソースを有するWater−Micromass Time of Flight(ToF)質量分析計とに分配された。
例C.1: 5−HT 2A および5−HT 2C 受容体に対するインビトロ結合親和力
式(I)の化合物の5−HT2Aおよび5−HT2C受容体との相互作用は、インビトロの放射性リガンド結合実験において調査された。一般に、受容体に対する高い結合親和力を有する低濃度の放射性リガンドが、バッファー媒質(0.2〜5ml)中特定の受容体において強化された組織調製物のサンプル(1〜5mg組織)とともにインキュベートされる。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体に結合する。結合の平衡が達成された時点で、受容体結合放射能が非結合放射能から分離され、そして受容体結合放射能がカウントされる。試験化合物の受容体との相互作用は、競合結合実験において調査される。種々の濃度の試験化合物が、組織調製物と放射性リガンドを含有するインキュベーション混合液に添加される。放射性リガンドの結合は、その結合親和力とその濃度に比例して試験化合物によって阻害されるであろう。5−HT2A結合親和力のために使用された放射性リガンドは、3H−ケタンセリン(ketanserin)であり、そして使用された組織はラットの前頭皮質である。5−HT2C結合親和力のために使用された放射性リガンドは、3H−メスレルギン(mesulergine)であり、そして使用された組織はブタの脈絡叢である。
ラット脳からの皮質を収集し、そしてTris,NaClおよびKCl(それぞれ、50mM,120mMおよび5mM、pH7.4)を含有する氷冷ホモジナイジングバッファー中でUltra−Turrax T25およびDualホモジナイザ−を用いてホモジナイズし、その後、特異的および非特異的結合について最適化された適当なタンパク質濃度に希釈した。結合は,Tris,NaClおよびKCl(それぞれ、50mM,300mMおよび5mM、pH7.4)を含有する氷冷アッセイバッファー中で20nmol/Lの濃度において希釈された放射性リガンド[3H]Nixosetine(NEN,NET−1084,比活性〜70Ci/mmol)を用いて実施された。次いで、調製された放射性リガンド(50μl)が、適当なタンパク質濃度に予め希釈された膜調製物(400μl)、および10%DMSO対照、Mazindol(10−6mol/L最終濃度)または関心のある化合物のいずれかの50μlとともにインキュベートされた(60分、25℃)。膜結合活性は、GF/B Unifilterplate上にPackard Filtermate harvesterをとおして濾過し、NaClおよびKCl(120mMおよび4mM)を含有する氷冷Tris−HClバッファー(50mM;pH7.4;6x0.5ml)により洗浄することによって検出された。フィルターは、シンチレーション液を添加する前に24時間放置して乾燥された。シンチレーション液は、24時間フィルターを飽和させ、その後Topcountシンチレーションカウンターにおいてカウントされた。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線が、S−Plusソフトウェア(Insightful)を用いて計算された。
ヒト・ドーパミンD2L受容体をトランスフェクトされたCHO細胞の凍結膜が解凍され、Ultra−Turrax T25ホモジナイザ−を用いて短くホモジナイズされ、そしてNaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(それぞれ、120、2、1、および5mM)を含有するTris−HClアッセイバッファー(50mM、HClでpH7.7に調整)において、特異的および非特異的結合について最適化された適当なタンパク質濃度に希釈された。放射性リガンド[3H]Spiperone(NEN,比活性〜70Ci/mmol)がアッセイバッファー中で2nmol/Lの濃度に希釈された。次いで、10%DMSO対照、Butaclamol(10−6mol/L最終濃度)または関心のある化合物のいずれかの50μlとともに,調製された放射性リガンド(50μl)が、調製された膜溶液の400μlとインキュベートされた(30分、37℃)。膜結合活性は、GF/B Unifilterplate上にPackard Filtermate harvesterをとおして濾過され、そした氷冷Tris−HClバッファー(50mM;pH7.7;6x0.5ml)により洗浄された。フィルターは、シンチレーション液を添加する前に乾燥され、Topcountシンチレーションカウンターにおいてカウントされた。特異的結合パーセントおよび競合結合曲線が、S−Plusソフトウェア(Insightful)を用いて計算された。
上記アッセイからの結果が、次の表において(pIC50)値として示される:「n.d.」は「未決定」を意味する。
これらの実施例をとおして使用される「有効成分」(A.I.)は、式(I)による化合物、製薬学的に許容できる酸付加塩、それらの立体化学的異性形態物またはそれらのN−オキシド形態物に関する。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(9g)および4−ヒドロキシ安息香酸プロピル(1g)を沸騰精製水(4 l)に溶解した。この溶液3l中に最初に2,3−ジヒドロキシブタン二酸(10g)を、その後A.I.(20g)を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残部分と合わせ、そして1,2,3−プロパントリオール(12 l)およびソルビトール70%溶液(3 l)をそれに添加した。サッカリンナトリウム(40g)を水(500ml)に溶解し、そしてラズベリー(2ml)およびセイヨウスグリの実エッセンス(2ml)を添加した。後者の溶液を前者の溶液と合わせ、水を20 lの容量までq.s.添加して、1ティースプーン(5ml)当たり有効成分5mgを含んでなる経口液剤を提供した。得られる液剤は適当な容器に充填された。
錠剤コアの製造
A.I.(100g)、ラクトース(570g)および澱粉(200g)の混合物を十分に混合し、その後、水(200ml)中ドデシル硫酸ナトリウム(5g)およびポリビニルピロリドン(10g)の溶液で湿潤化した。湿潤粉末混合物を篩にかけ、乾燥し、そして再び篩にかけた。次いで、微結晶セルロース(100g)および水素化植物油(15g)を添加した。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮して、各々が有効成分10mgを含有する10,000個の錠剤を得た。
変性エタノール(75ml)中メチルセルロース(10g)の溶液に、ジクロロメタン(150ml)中エチルセルロース(5g)の溶液を添加した。次いで、ジクロロメタン(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を添加した。ポリエチレングリコール(10g)を融解し、そしてジクロロメタン(75ml)中に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次いで、オクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニルピロリドン(5g)および濃縮彩色懸濁液(30ml)を添加し、そして全体をホモジネートした。錠剤コアを、かくして得られた混合物によりコーティング装置において剤皮を施した。
4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.8g)および4−ヒドロキシ安息香酸プロピル(0.2g)を注射用の沸騰水(500ml)に溶解した。約50℃に冷却後、乳酸(4g)、ポリエチレングリコール(0.05g)およびA.I.(4g)を撹拌しながら添加した。溶液を室温まで冷却し、そして1000mlまで注射用水q.s.を補足して、A.I.の4mg/mlを含んでなる液剤を生成した。この液剤を濾過により無菌化し、そして無菌容器に充填した。
Claims (14)
- 式(I)
nは、0;1;2;3;4;5または6に等しい整数であり;
i,jは、互いに独立して、0;1;2;3または4に等しい整数であり;
rは、0;1;2;3または4に等しい整数であり;
R1およびR2は、各々互いに独立して、水素;アルキルカルボニル;アルキル;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;アリールアルキル;アリールカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アルキルオキシ−カルボニルアルキルカルボニル;モノ−またはジ(アルキル)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アリール)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アリールアルキル)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アリールアルキルスルホニル;モノ−またはジ(アルキル)アミノチオカルボニル;モノ−またはジ(アリール)アミノチオカルボニル;モノ−またはジ(アリールアルキル)アミノチオカルボニル;モノ−、ジ−またはトリ(アルキル)アミジノ;モノ−、ジ−またはトリ(アリール)アミジノおよびモノ−、ジ−またはトリ(アリールアルキル)アミジノであり;あるいはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式:
pは、0;1;2;3または4に等しい整数であり;
qは、1または2に等しい整数であり;
mは、0;1;2または3に等しい整数であり;
各R3は、互いに独立して、ハロ;ヒドロキシ;シアノ;アルキル;アルキルオキシアルキル;アリールオキシアルキル;モノ−またはジ(アルキル)アミノアルキル;ヒドロキシカルボニルアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;モノ−またはジ(アルキル
)アミノカルボニルアルキル;モノ−またはジ(アリール)アミノカルボニルアルキル;モノ−またはジ(アルキル)アミノカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルオキシアルキル;アリールアミノカルボニルオキシアルキル;アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル;アリール;アルキルオキシ;アリールオキシ;アルキルカルボニルオキシ;アリールカルボニルオキシ;アリールアルキルカルボニルオキシ;アルキルカルボニル;アリールカルボニル;アリールオキシカルボニル;ヒドロキシカルボニル;アルキルオキシカルボニル;モノ−またはジアルキルアミノ;アルキルカルボニルアミノ;アリールアルキルカルボニルアミノ;アリールカルボニルアミノ;アルキルオキシカルボニルアミノ;アミノカルボニルアミノ;モノ−またはジ(アリールアルキル)アミノカルボニルアミノ;アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選ばれ;あるいは、
2個のR3基は、一緒になって、二価の基
を形成してもよく;
R4は、水素;アルキル;アリールアルキル;アルキルオキシアルキル;アルキルカルボニルオキシアルキル;アルキルオキシカルボニルアルキル;アリールカルボニルアルキル;アルキルスルホニルオキシアルキル;アリールオキシアリール;アルキルオキシカルボニルアリール;アルキルカルボニル;アリールアルキルカルボニル;アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル;アリールカルボニル;アルキルオキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;アリールアルキルオキシカルボニル;モノ−またはジ(アルキル)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アリール)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アリールアルキル)アミノカルボニル;モノ−またはジ(アルキルオキシカルボニルアルキル)アミノカルボニル;アルキルオキシアルキルアミノカルボニル;モノ−、ジ−またはトリ(アルキル)アミジノ;モノ−、ジ−またはトリ(アリール)アミジノ;モノ−、ジ−またはトリ(アリールアルキル)アミジノ;アルキルスルホニル;アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選ばれる]
の基を形成してもよく;
各R10は、互いに独立して、アルキルまたはシアノであり;
AおよびBは、各々互いに独立して、中心の環に縮合されたアリールまたはヘテロアリール基であり、そしてフリル;チエニル;ピロリル;オキサゾリル;チアゾリル;イミダゾリル;イソオキサゾリル;イソチアゾリル;オキサジアゾリル;トリアゾリル;ピリジニル;ピリダジニル;ピリミジニル;ピラジニル;インドリル;インドリジニル;イソインドリル;ベンゾフリル;イソベンゾフリル;ベンゾチエニル;インダゾリル;ベンズイミダゾリル;ベンズチアゾリル;キノリジニル;キノリニル;イソキノリニル;フタラジニル;キナゾリニル;キノキサリニル;クロメニル;ナフチリジニルおよびナフタレニルの群から選ばれ;ただし、ここでAおよびBの少なくとも1個は、上記ヘテロアリール基の1つであり;
各R9は、互いに独立して、水素;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;カルボキシル;ニトロ;アミノ;モノ−またはジ(アルキル)アミノ;アルキルカルボニルアミノ;アミノスルホニル;モノ−またはジ(アルキル)アミノスルホニル;アルキル;アルケニル;アルキルオキシ;アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選ばれ;
Yは、O;S;S(=O);S(=O)2またはNR8を表し;
Xは、CR6R7;O;S;S(=O);S(=O)2またはNR8を表し;この場合、R6およびR7は、各々独立して、水素;ヒドロキシ;アルキルおよびアルキルオキシの群から選ばれるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になって、メチレン(すなわち、=CH2);モノ−またはジ(シアノ)メチレンの群から選ばれる基;式−(CH2)2−;−(CH2)3−;−(CH2)4−;−(CH2)5−;−O−(CH2)2−O−;−O(CH2)3O−の二価の基;またはそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成してもよく;
R8は、水素;アルキル;アルキルカルボニル;アリールカルボニル;アリールアルキル;アリールアルキルカルボニル;アルキルスルホニル;アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選ばれ;
アリールは、ハロ;ニトロ;シアノ;ヒドロキシ;アルキルオキシまたはアルキルの群から選ばれる1、2または3個の置換基により場合によっては各々が置換されているフェニルまたはナフチルであり;
アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、3〜8個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖部分および3〜8個の炭素原子を有する環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し;各々の基は、1個以上のハロ;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;ホルミル;カルボキシルまたはアミノ基により場合によっては置換されており;
アルケニルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基または3〜6個の炭素原子を有する環式不飽和炭化水素基を表し;該基は1個以上の二重結合を有し、そして該基は1個以上のハロ;シアノ;オキソ;ヒドロキシ;ホルミル;カルボキシルまたはアミノ基により場合によっては置換されており;そして
ハロは、フルオロ;クロロ;ブロモおよびヨードを表す}
による化合物、それらのN−オキシド形態物、製薬学的に許容できる付加塩または立体化学的異性形態物。 - R1およびR2は、各々互いに独立して、水素またはアルキルであり、各アルキル基は、ヒドロキシにより場合によっては置換されているか;あるいはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式(a−3)または(a−5)[式中、m=1または2に等しい整数である]の基を形成することを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- AおよびBが、各々互いに独立して、アリールか、またはチエニルおよびピリジニルから選ばれるヘテロアリール基であり、ただし、ここでAおよびBの少なくとも1個がヘテロアリール基であることを特徴とする、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
- Aはアリールであり、そしてBは、Sが位置9または11に存在するチエニルであることを特徴とする、請求項3記載の化合物。
- XがSであることを特徴とする、請求項4記載の化合物。
- YがOであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- Yが、CR6R7、O、S、S(=O)、S(=O)2またはNR8であることを特徴
とする、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。 - nが1に等しい整数であり;
iが0に等しい整数であり;
jが0または1に等しい整数であり;
rが0に等しい整数であり;
R1およびR2が、各々互いに独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり;
Aがフェニルであり;
Bがチエニルまたはピリジニルであり;
R9が水素であり;
R10が水素、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり;
YがOであり;
XがCH2、SまたはN−ベンジルである
ことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
- 製薬学的に許容できる担体または希釈剤、および有効成分として、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の治療学的有効量を含んでなる製薬学的組成物。
- 5HT2受容体、特に5HT2A受容体および5HT2C受容体,およびD2受容体をとおして、ならびにノルエピネフリン再吸収抑制をとおして媒介される症状の予防および/または処置のための薬物の製造のための、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 不安;鬱病および軽症鬱病;双極性障害;睡眠および性的障害;精神病;境界性精神病;精神分裂病;片頭痛;人格障害;強迫反応障害;社会恐怖症;パニック発作;注意障害;有機的精神障害;子供における精神障害;攻撃;特に老人における記憶障害および態度障害;耽溺;肥満症;食欲亢進および類似の障害のような中枢神経系障害の処置および/または予防用薬物の製造のための、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 不安、精神病、鬱病、双極性鬱病を含む双極性障害、片頭痛および薬物濫用という耽溺性質の処置および/または予防用の薬物の製造のための、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 反応に不活性な溶媒中、場合によっては適当な塩基の存在下で、式(II)[式中、R9、i、j、環A、環BおよびXは、すべて式(I)において定義された意味を有し、そしてWは適当な脱離基を表す]の中間体を、式HNR1R2[式中、R1およびR2は式(I)におけるように定義される]のアミンを用いてN−アルキル化し;
ことを特徴とする、式(I)による化合物の製造方法。
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