CS200271B1

CS200271B1 - Derivát 4,5-dihydrothieno (2,3-b)-l-benzothiepinu a jeho eoli

Info

Publication number: CS200271B1
Application number: CS89079A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Rajsner; Miroslav Protiva; Jirina Metysova
Original assignee: Miroslav Rajsner; Miroslav Protiva; Jirina Metysova
Priority date: 1979-02-08
Filing date: 1979-02-08
Publication date: 1980-09-15

Description

Tento vynález se týká derivátu 4,5-dihydrothieno (2,3-b)-l-benzothipienu vzorce I,

tj. 8-fluor-4-(4-methylpiperazino)-4,5-dihydrothieno (2,3-b)-l-benzothipienu, a jeho farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými a organickými kyselinami.

Látka vzorce I a její soli se vyznačují intensivní centrálně tlumivou a kataleptickou aktivitou, takže je lze označit jako neuroleptika použitelná při léčbě schizofrenních psychos. Pro testy na zvířatech byla látka vzorce I použita ve formě maleinátu; dále uváděné dávky jsou věak přepočty na basi. V testu akutní toxicity na myáích vykazuje látka střední smrtnou dávku 80 mg/kg při orálním podáni. Z hlediska toxicity je tedy prakticky shodná s chlorothepinem, který je zaveden do therapeutická praxe (K.Náhunek a spol. Farmakoterap. Zp'rávy 17/4/, 311 /1971/). V testi inkoordinačni aktivity na rotující tyčce u myší vykazuje látka vzorce I střední účinnou dávku ΕΟ,-θ = 0,36 mg/kg orálně. V tomto testu, který koresponduje s centrálně tlumivou účinností, je tedy látka vzorce 1 přibližně 40krát účinrějěí než chlorpromazin a 10x účinnější než chlorothepiu.

200 271

V testu inhibicbe-lokomotorické aktivity u myti podle Dewse, kdy se hodnoceni pohyblivosti provádí pomocí fotobuňky, vykazuje látka vzorce 1 střední účinnou dávku ΕΟ^θ³ 0,24 mg/kg orálně. Také výsledky tohoto testu odpovídají centrální tlumivé aktivitě. Látka vzorce 1 je v tomto testu 20x účinnější než chlorpromazin a 5x účinnější než chlorothepin. Látka tedy vykazuje zklidňovací účinek vysoké intensity, ěehož lze využít zvláště u agitovaných psychotikň, kde rychlé zklidnění je prvořadým úkolem. V testu katalepsie na krysách, kterého se používá jako měřítka neuroleptického působení, je střední účinná dávka látky vzorce 1 ED₅q=,1,4 mg/kg orálně. V tomto testu je látka vzorce 1 vlče než lOx účinnější než chlorpromazin a asi 3x účinnější než chlorothepin. V testu antiapomorflnového působení u krys inhibuje látka vzorce 1 pouze agitaci, indukovanou apomorfinem, což opět koresponduje s centrálně tlumivým působením. V tomto tesntu snižuje dávka S mg/kg orálně látky vzorce I agitaci u krys, vyvolanou standardní dávkou apomorfinu na 68 % kontrolní hodnoty (tj. 100%). Podle těchto výsledků lze látku vzorce I charakterizovat jako mocně účinný trankvilizér s neuroleptickou komponentou, dokumentovanou vysokou účinností v testu katalepsie.

Látku vzorce 1 lze připravit celou řadou metod, z nichž zvláště výhodná spočívá v substituční reakci 4-chlor-8-fluor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-l-benzothipienu vzorce II

Cl ( IX )

1-methylpierazinem. Rovněž tuto substituční reakci lze provést za různých podmínek, avšak zvláště výhodná varianta spočívá v zahříváni látky vzorce 11 s více než 100% přebytkem 1-methylpžperazinu ve vroucím chloroformu. Látka vzorce I se potom isoluje z reakční směsi na základě svá basicity. Podrobnosti postupu přípravy jsou popsány v přikladu provedeni vynálezu. Tam je popsána též příprava látky vzorce 11, která je nová a dosud nebyla v literatuře popsána.

Jak je z vzorce patrné, je látka vzorce I dvojsytnou zásadou, ktorá poskytuje neutralisací kyselinami příslušné soli, z nichž některé výborně krystalují a jsou více nebo méně rozpustné vezvodě. Tyto soli jsou potom výhodnější než volná base vzorce I pro testování * účinnosti na zvířatech i pro přípravu lékových forem pro praktická použití v therapii. Velmi výhodnou Soli je neutrální maleinát, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje v čistém stavu při 151 až 153 °C. Konečná látka, její maleinát, jakož i meziprodukty její přípravy, byly charakterizovány analysami a spektry (UF, IČ, ^lH-NMR a ^leF-NllR), které vesměs potvrdily identitu látek.

Přiklad provedení :

Směs 5,0 g 4-chlor-8-fluor-4,5-dihydrothieno (2,3-b)-l-běnzothipienu (II), 4','7 g

1-methylpiperazinu a 25 ml chloroformu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se zředí 100 ml chloroformu, promyje se důkladně vodou a basický produkt se třepáním extrahuje do přebytečné 10% kyseliny sirově. Kyselý vodný roztok se oddělí, zalkalizuje se hydroxidem amonným a uvolněná base se Isoluje extrakci chloroformem. Extrakt se suší bez3

200 271 vodým uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Ve výtěžku 3,5 g se získá krystalická base s t.t. 122 až 125 °C. Rerystalisací z 80% vodného ethanolu se získá zcela čistá látka s t.t. 124 až 126 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se připraví krystalický neutrální maleinát s t.t. 151 až 153 °C. Látku lze rekrystalovat ze směsi ethanolu a etheru.

Výchozí nový 4-chlor-8-fluor-4,5-dihydrothiéno (2,3-b)-l-benzothiepin (II) se získá např. dále popsaným postupem, který vychází ze známého 2-thiofenthiolu (W.H.Houff a R.D, Schuetz, J.Amer.Chem.Soc. 75, 5316/1953/) a dále známé kyseliny (2-brom-4-fluorfenyl) octové (M.Sajšner a spol., Collect.Czech.Chem.Commun.42, 3079 /1977/).

Směs 23,3 g (2-brom-4-fluorfenyl) octové kyseliny, 12,8 g 2-thiofenthiolu, 18 ml dimethylformamidu, 2 g molekulárnímědi a 42 g bezvodého uhličitanu draselného se míchá a ♦

zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 160 °C. Po ochlazeni se tavenina rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje a uhlím a filtrát se okyselí kyselinou solnou. Produkt se isoluje extrakcí chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 26 g surové olejovité kyseliny /4-fluor-2-(2-thienylthio)fenyl/octové, která krystaluje z benzenu a v čistém stavu taje při 129 až 131,5 °C.

Směs 40 ml toluenu, 5,5 g kyseliny /4-fluor-2-(2-thienylthio)-fenyl/octové a 7,2 g kysličníku fosforečného se vaří 5,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se toluenový roztok dekantací oddělí od nerozpustného polopevného podílu, který se promyje dalším toluenem. Spojené toluenové roztoky se promyjí 10% roztokem hydroxidu sodného, vysuší se uhličitanem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Ve výtěžku 4,0 g se získá surový 8-fluorthieno(2,3-b)-l-benzothiepin-4(5H)-on s t.t. 158 až 164 °C. Č istá látka se získá krystalisací z ethanolu; taje potom při 165 až 167 °C.

K míchané suspensí 4,0 g 8-fluorthieno (2,3-b)-l-benzothiepin-4(5H)-onu ve 40 ml rthanolu se zvolna přidá 0,8 g borohydridu sodného a vzniklý roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodou a extrahuje chloroformem. Extrakt se suši uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 3,8 g téměř čistého 8-fluor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-l-benzothiepin-4-olu, který krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a v čistém stavu taje při 110 až 111 °C.

Roztok 5,2 g 8-fluor-4,5-dihydrothieno (2,3-b)-l-benzot.hiepin-4-olu v 50 ml benzenu se za přítomnosti 3,0 g práškovitého bezvodého chloridu vápenatého sytí po dobu 1 hodiny bezvodým chlorovodíkem při teplotě místnosti, onechá se další 1 hodinu v klidu, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,5 g čistého 4-chlor-8-fluor-4,5dihydrothieno (2,3-b)-l-benzothipienu s t.t. 135 až 140 °C. Látka krystaluje z cyklohexanu, avšak teplota tání se krystalisací již nezvyšuje. Získaná látka představuje bezprostřední meziprodukt přípravy látky vzorce I.

200 271

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Derivát 4,5-dihydrothieno (2,3-b)-l-benzothipienu vzorce I, t j. 8-fluor-4-(4-methylpiperažino)-4,5-d ihydrothieno·(2,3-b)-lbenzothiepin, ceuticky nezávadné soli s anorganickými a organickými kyselinami, s výhodou maleinát.

(11 a jeho farma neutrální

Vytiskly Moravské tiskařské závody, provoz 12, Leninova 15, Olomouc

Cena: 2,40 Kčs