CS217949B1

CS217949B1 - Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli

Info

Publication number: CS217949B1
Application number: CS610581A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Zdenek Polivka; Jirina Metysova
Original assignee: Miroslav Protiva; Zdenek Polivka; Jirina Metysova
Priority date: 1981-08-14
Filing date: 1981-08-14
Publication date: 1983-01-28

Abstract

Vynález se týká nového 2-chlor-8-fluor- -4-(4-methylpiperezino)-4,5-dihydrothieno- (2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. Látka podle vynálezu a její soli jsou dlouhodobě účinnými trankvilizéry a nekataleptickými neuroleptiky použitelnými k léčbé psychických a neurologických poruch. Látku podle vynálezu lze připravit substituční reakcí 2,4-dichlor-8-fluor4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu s 1-methylpiperazinem. Získaná báze se převede na soli neutralizací kyselinami, s výhodou kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou maleinovou.

Description

Vynález se týká nového derivátu 4,5-dihydrotnieno(2,3—b) — 1-benzothiepinu vzorce I,

tj. 2-chlor-8-fluor-4-(4-methylpiperazino)-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látka vzorce I a její soli jsou dlouhodobě účinnými trankvilizéry a nekataleptickými neuroleptiky. Jsou tedy použitelné jako psychotropní léčiva v psychiatrii a neurologii. Jsou vhodné k léčbě psychóz schizofrenního typu, přičemž nemají vedlejěí účinky, které bývají v souvislosti s kataleptogenním působením. Dále jsou vhodné k zklidňování agitovaných psychiatrických a neurologických pacientů.

Látka vzorce I byla farmekologicky hodnocena ve formě bis(hydrogenmaleinátu) v testech obvyklých pro tento typ látek. Látka byla aplikována orálně a uvedené látky jsou přepočteny na bázi. Akutní toxicita na myších, LD_5Q = 91 mg/kg. Inkoordinační účinek byl hodnocen v testu rotující tyčky na myších, přičemž byl sledován časový průběh tohoto účinku po jednorázovém podání různých dávek. Střední účinná dávka za 2 h po podání,

EDg₀ ř 0,61 mg/kg; optimum účinku se dostavuje za 3 h po podání, EDg₀ = 0,54 mg/kg. Účinek je dlouhodobý; za 24 h po podání, EDg_Q = 1,1 mg/kg; za 48 h, EDg₀ = 2,5 mg/kg; za 72 h se po nejvyšší podané dávce vyskytuje ataxie ještě u 10 % myší.

V testu katalepsie u krys vyvolává látka v dávce 10 mg/kg kataleptický stav u 20 % zvířat, v dávce 50 mg/kg u 40 % zvířat; dávka 100 mg/kg byla letální pro 50 % krys. Kataleptická účinnost látky je tedy velmi nízká. Při hodnocení antiapomorflnového účinku u krys bylo zjištěno, že dávky 20 a 40 mg/kg jsou neúčinné (hodnoceno za 4 h po podání) a dávka 80 mg/kg tlumí mírně apomorfinové stereotypie a na 50 % inhibuje apomorfinovou agitaci.

Látka vzorce I se připraví substituční reakcí chlorderivétu vzorce XI

Cl s 1-methylpiperazinem při teplotách 90 ež 110 °C, jak je to popsáno v příkladu provedení. Výchozí chlorderivét vzorce II je látkou novou, jejíž příprava řetězovou syntézou z kyseliny 4-fluoranthranilové (E. A. Steck a L. T. Fletcher, J. Amer. Chem. Soc. 70. 439, 1948) je rovněž popsána v přikladu provedení.

Součástí vynálezu jsou farmaceuticky nezávadné soli látky vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami, které jsou vhodnější než volná báze k farmakologickým testům i k přípravě lékových forem. Zvláště vhodnými solemi byly shledány ve vodě výborně rozpustný bis(methansulfonát), vhodný k přípravě injekčních forem, a dále bis(hydrogenmaleinát), který je ve vodě mírně rozpustný a je vhodný k výrobě orálních lékových forem.

Identita konečného produktu podle vynálezu, jakož i nových meziproduktů, popsaných v příkladu provedení, byla zajištěna jednak analyticky, jednak věemi běžnými metodami.

Příklad provedení

Roztok 170 g kyseliny 4-fluoranthranilové (literatura citována) ve směsi 1 100 ml vody a 220 ml kyseliny chlorovodíkové se diazotuje při 0 °C roztokem 76 g dusitanu sodného ve 310 ml vody, který se zvolna přikape. Roztok se míché 1 h při 0 °C a potom se přidá k roztoku natriumdisulfidu (připraveného zahříváním 285 g nonahydrátu sirniku sodného a 37 g síry ve 340 ml vody, přidáním roztoku 43,5 g hydroxidu sodného ve 1,0 ml vody a ochlazením), obsahujícího 600 g ledu. Směs se poneché 3 h v klidu při teplotě místnosti, okyselí se 200 ml kyseliny chlorovodíkové a vyloučený surový produkt se zfiltruje. Rozpustí se v teplém roztoku 140 g uhličitanu sodného ve 2 1 vody, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se opět okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená kyselina 2,2'-dithiobis(4-fluorbenzoová) se opět zfiltruje, promyje se vodou, vysuší ve vakuu a překrystaluje ze směsi chloroformu a ethanolu. Získá se 136 g (73 %) čistého produktu tajícího při 311 až 312 °C.

Roztok 34,2 g předešlé dithiokyseliny ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a 1 300 ml etheru se přikape k míchané suspenzi 24,7 g hydridu lithnohlinitého v 300 ml etheru během 75 min a směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se rozloží za míchání postupným přikapáním 75 ml vody, 550 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:2) a 75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná se extrahuje benzenem. Organické vrstvy se spojí a produkt se z nich vyextrahuje třepáním do 160 ml 10% hydroxidu sodného. Vodný roztok thiolátu se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a uvolněný thiol se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Ve výtěžku 29,5 g (93 %) 3e získá surový olejovitý 4-fluor-2-merkaptobenzylalkohol, který je podle chromatografické kontroly prakticky homogenní a použije se do dalšího stupně v tomto stavu.

Směs 29,0 g surového předešlého produktu, 37,2 g 2-chlor-5-jodthiofenu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 35. 378, 1970). 0,8 g mědi a 25,6 g uhličitanu draselného se míchá a zahřívá v dusíkové atmosféře 2,5 h na ,20 až 130 °C. Po stání přes noc při teplotě místnosti se zředí 100 ml chloroformu, pevná látka se odfiltruje a promyje chloroformem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 37,0 g (89 %) olejovitého 2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorbenzylalkoholu. Vzorek destiluje při ,92 až 196 °C/40 Pa a destilát stáním rychle krystaluje. Krystalů se použije k naočkování zbylého nedestilovaného produktu, t. t. 57 až 6, °C. Rekrystalizací ze směsí hexanu a chloroformu se získá zcela čistá látka s teplotou tání 59 až 6, °C.

K míchanému roztoku 71,5 g předešlého alkoholu v 700 ml benzenu se během 10 min přikape 65,5 g thionylchloridu a směs se vaří 45 min pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se těkavé složky směsi co nejúplněji odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 60 ml benzenu a roztok se zfiltruje přes kolonu 40 g silikagelu. Eluci benzenem se získá 75 g (98 %) homogenního 2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorbenzylchloridu, který stáním krystaluje, t. t. 57 až 62 °C. Rekrystalizací z hexanu se získá zcela čistá látka tající při 6! až 63 °C.

K roztoku 73,5 g předešlého chloridu ve 400 ml ethanolu se přidá roztok 33,8 g kyanidu draselného v 55 ml vody a směs se míchá a vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje, promyje se ethanolem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 600 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve ,00 ml benzenu a filtruje přes kolonu 35 g silikagelu. Eluci benzenem se získá 64,9 g (92 %) /2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorfenyl/acetonitrilu, který krystaluje z ethanolu, t. t. 78 až 82 °C. Rekrystalizací ze směsi hexanu a chloroformu se získá čistá látka s t. t. 81 až 82 °C.

K roztoku 59,8 g předešlého nitrilu ve 130 ml ethanolu se přidá roztok 56,7 g hydroxidu draselného v 55 ml vody a směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 600 ml vody a neutrální komponenty se odstraní extrakcí benzenem. Vodná vrstva se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí 1:1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří. Ve výtěžku

55,0 g (87 %) se získá kyselina /2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorfenyl/octová, která zvolna krystaluje, t. t. 99 ež 102 °C. Rekrystalizaci ze směsi hexanu a ethanolu se získá čistá látka tající při 102 až 103 °C.

K roztoku 55,0 g předešlé kyseliny ve 450 ml toluenu se za míchání přidá 64,5 g kysličníku fosforečného a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se pevná látka odfiltruje a promyje toluenem, filtrát se promyje 5% hydroxidem draselným, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Nehomogenní zbytek se rozpustí v benzenu a roztok se filtruje přes kolonu 45 g silikagelu. Elucí benzenem se získá 30,2 g (58 %) téměř čisté látky tající při 140 až 145 °C. Jde o 2-chlor-8-fluorthieno(2,3-b)-1-benzothiepin-4(5H)-on, který po rekrystalizaci ze směsi -ethanolu“ a benzenu je zcela čistý, t. t. 146,5 až 148,5 °C.

Za mícháni se připraví roztok 18,0 g předešlého ketonu ve směsi 300 ml ethanolu a 75 ml tetrahydrofuranu a zvolna se k němu přidá 1,7 g borohydridu sodného. Směs se potom vaří 10 min pod zpětným chladičem a po ochlazení se odpaří ze sníženého tlaku. Zbytek se zředí 500 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se suší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek se krystaluje ze 400 ml cyklohexanu. Získá se 13,0 g (72 %) 2-chlor-8-fluor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepin-4-olu tajícího při 126 až 127,5 °C. Produkt je čistý, takže další krystalizece již nezvyšuje t. t.

K roztoku 3,5 g předešlého alkoholu v 35 ml benzenu se přidá 0,8 g práškovítého bezvodého chloridu vápenatého a suspenze se sytí 30 min bezvodým chlorovodíkem. Po stání t>řes noc se chlorid vápenatý odfiltruje, promyje benzenem a filtrát se odpaří na malý objem. Stáním v lednici vykrystaluje 3,3 g (89 %) 2,4-dichlor-8-fluor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu tající při 138 až 139 °C. Rekrystalizaci z benzenu se získá analyticky čistá látka s t. t. 139,5 až 141 °C.

Směs 4,7 g předešlého chlorderivátu a 4,5 ml 1-methylpiperazinu se míchá a zahřívá 2 h na 95 až 105 °C. Po stání přes noc se zředí 70 ml vody a extrahuje se benzenem.

Extrakt se promyje vodou a báze se z něj převede do vodné fáze třepáním se 70 ml 5% kyseli ny sírové. Získaný kyselý vodný roztok sulfátu se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se suší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 3,7 g (65 %) 2-chlor-8-fluor-4-(methylpiperazino)-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu tajícího při 138 až 143 °C. Krystalizací z ethanolu se získá analyticky čistá báze s t. t. 146,5 ež 147,5 °G. Neutralizací báze kyselinou methansulfonovou v ethanolu a následující krystalizaci se získá bis(methansulfonát) tající při 196,5 až 197,5 °C (ethanol). Neutralizací báze kyselinou maleinovou v ethanolu a krystalizací se získá bis(hydrogenmaleinát) tající při 144,5 až 145,5 °C (ethanol).

Claims

Derivát 4,5-dihydrothleno(2,3-b)-1-benzothlepinu vzorce I, tj.
2-chlor-8-fluor-4-(4-methyl{íiperazino)-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepin, a jeho farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.