KR830000327B1 - 테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR830000327B1
KR830000327B1 KR1019790001668A KR790001668A KR830000327B1 KR 830000327 B1 KR830000327 B1 KR 830000327B1 KR 1019790001668 A KR1019790001668 A KR 1019790001668A KR 790001668 A KR790001668 A KR 790001668A KR 830000327 B1 KR830000327 B1 KR 830000327B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
tetrahydrothiopyrano
indole
group
Prior art date
Application number
KR1019790001668A
Other languages
English (en)
Inventor
야스오 마끼스미
스스무 다까다
다까시 사사다니
나쓰기 이시즈까
Original Assignee
요시도시 가즈오
시오노기 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 요시도시 가즈오, 시오노기 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 요시도시 가즈오
Priority to KR1019790001668A priority Critical patent/KR830000327B1/ko
Priority to KR1019820004072A priority patent/KR830000339B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR830000327B1 publication Critical patent/KR830000327B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체 및 약리적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체 및 약리적으로 허용되는 그의 염은 진통 및 소염작용을 갖는 유용한 의약품이다.
본 발명에 의해 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 수소원자,알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴-COR5(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알콕시임) 또는
Figure kpo00002
(여기서, Y는 알킬렌, 옥소알킬렌, 하이드록시알킬렌이고, R6및 R7은 각각 수소원자 또는 알킬임)이고,
R2는 수소원자 또는 알킬이며,
R3는 수소원자, 알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴 또는 디알킬아미노알킬이거나 또는
Figure kpo00003
가 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-알킬피페라지노, 4-아릴피페라지노 또는 모르폴리노기이며,
R4는 수소원자 또는 알킬이며,
A는 메틸렌, 알킬메틸렘, 에틸렌 또는 알킬에틸렌이고,
X는 수소원자이거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시 및 할로게노알킬로 구성된 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기이고,
n은 0 또는 1 또는 2의 정수이다.
본 명세서에서 사용되는 여러가지 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
“알킬”이라 함은 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄, 측쇄 및 환상지방족기, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 등을 말하며, “알케닐”이라 함은 상기의 직쇄 또는 측쇄 알킬쇄에 있어서 1이상의 이중 결합을 갖는 기, 예컨데, 비닐, 알릴, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐 등을 일컫는다. “알콕시”이라 함은 1~6개의 탄소원자를 갖는 에테르기, 예컨데 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시등이다. 할로겐이라 함은 염소, 브롬 및 불소이다. “아릴”이라 함은 치환 또는 비치환 방향족 환기로서 예컨데, 비닐, 나프틸, 푸릴 티에닐, 옥사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미도일기 등을 말한다.방향족 환상에 치환될수 있는 치환제로서 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시 등을 포함한다. 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬, 할로게노 알킬 및 아랄킬은 상기의 정의로 부터 이해될 수 있다. 즉 이들기는 임의의 위치에서 하이드록시, 디알킬아미노, 할로겐 또는 아릴로 치환시킨 상기의 알킬기를 포함한다. 알킬렌은 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄기로서, 예컨데, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 에틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함한다. 옥소알킬렌 및 하이드록시알킬렌은 임의의위치에서 옥소 또는 하이드록시기로 치환시킨 상기의 알킬렌을 포함한다.
본 발명의 테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌(Ⅰ)은 여러가지 방법으로 제조할 수 있으며, 이중 몇가지 방법은 다음에 요약해서 기재한다.
방법 Ⅰ(4-아미노메틸유도체의 제조법)
방법 A (4-시아노 유도체를 거치는 방법)
Figure kpo00004
상기식에서 R1및 X는 전술한 바와같다.
이 방법은 옥시인돌로 부터 개시된다. 치환체 R1은 이 방법의 어떠한 단계에서든지 도입시킬 수 있다. 이 방법은 상기의 반응식에서 다음과 같은 각 단계로 설명할 수 있다. 공정(1) : 4,5,6 또 7위치에 치환체를 가져도 좋은 옥시인돌(a)의 2위치에서 옥소기를 오황화인과 반응시켜 치오기로 치환시켜 화합물(b)를 얻는다.
출발물질 2-옥시인돌은 용이하게 수득되며, 많은 유도체가 알려졌는데, 예컨데 5-클로로-2-옥시인돌 유기화합지(J.Org.Chem.) 33,4440(1968)에, 6-플루오로메틸-2-옥시인돌은 동지 28,3580(1963)에 5-메틸-,5-메톡시-및 5-플루오로-2-옥시이돌은 미국특허 제3,882,236호 명세서에, 4,7-디메틸-2-옥시인돌은 화학회지(Bull. Soc.Chim. ) 5,658(1938)에, N-페닐 유도체는 의약화학회지 (J. Med. Chem) 15,762 (1972) 및 Ber. Deut. Chem. Ges., 47.2120(1914)에 기재되었다. 기타 출발물질인 화합물은 상기한 문헌에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 7-에틸-2-옥시인돌은 미국특허 제3,882,236호에 기재된 것과 같은 통상의 환원법에 의해 7-에틸-이사틴으로부터 수득될 수 있다.
공정(2) : 화합물(c)은 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 인돌린-2-티온(화합물(b))을 프로파르길할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 불활성 용매의 예로 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 벤젠류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류(예, 에테르, 테트라하이드로푸란 등), 아세톤, 디메틸포름아미드, 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아닐린등을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 염기의 예로 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 피리딘, 나트륨 메톡시사이드, 나트륨에톡시사이드등을 사용할 수 있다.
공정(3) : 화합물(c)을 불활성 용매, 적합하기로는 염기성용매 중에서 가열시켜 티오피란을 형성 시킨다음에 알칼리금속시아나이드(예, 시안화칼륨)와 반응시켜 4-시아노-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌 [화합물(e)]을 얻었다.
공정(4) : 화합물(e)의 4위치의 시아노기를 촉매환원등에 의해 금속수소화물(예, 리튬알루미늄하이드라이드) 또는 나트륨 및 알코올로 환원시켜 아미노메틸로 전환 시킬 수 있다.
방법 B (4-포르밀 유도체를 거치는 방법)
Figure kpo00005
상기식에서, X 및 R1은 전술한 바와 같다.
치환체 R1은 이 방법의 어느 단계에서든지 도입시킬 수 있다.
공정 (1) : 인돌린-2-티온(화합물(b))을 염기존재하에 4-할로게노-2-부틴-1-올과 반응시켜 화합물(g)을 제조했다. 방법 A의 공정(2)에서 사용한 염기를 이 공정에서 사용할 수 있다.
공정 (2) : 화합물(g)을 불활성 용매, 적합하기로는 염기성용매중에서 가열시켜 4-포르밀-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌(화합물(h))을 얻었다. 이공정은 상기 방법 A의 공정(3)에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 화합물(h)을 하이드록실아민과 반응시켜 화합물(h)의 4위치에서 포르밀기를 하이드록시이 미노메틸로 전환 시키며,이것을 알칼리 금속수소화물(예, 리튬 알루미늄 하이드라이드)에 의해 아미노메틸로 환원된다.
방법 Ⅱ (4-N-모노치환 아미노메틸 유도체의 제조방법)
방법 A, B 및 C(4-아미노메틸 유도체로 부터 개시하는 방법)
Figure kpo00006
방법 C
상기식에서, R1,R2,R3및 X는 전술한 바와 같으면, R는 할로겐이고, R8는 알킬이지만, R2는 수소가 아니다.
[방법 A]
화합물(f),4-아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌 a및 임의로 치환시킨 유도체를 알데히드와 반응시켜 쉬프 염기를 얻었다(공정(1)). 쉬프 염기를 환원시켜 목적물(j)을 얻었다(공정(2)). 쉬프 염기는 실온 또는 가열하에 불활성 용매 중에서 또는 용매 부재하에 제조할 수 있다. 환원반응은 가열하에 불활성 용매 중에서 금속 수소화물과 필요에 따라서는 나트륨 아말감과 물, 나트륨과 알코올 등을 가하여 행할 수 있다. 촉매 환원이 사용될 수도 있다. 금속 수소화물의 예로서 리튬 알루미튬 하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드 등을 들 수 있다. 나트륨시아노보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 이것을 알데히드와 동시에 반응 혼합물에 첨가할 수 있기 때문이다.
[방법 B]
이 방법은 알데히드 대신에 케톤을 사용하는 것을 제외하고 방법 A에 기재한 것과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
[방법 C]
이 방법은 화합물(f)과 알킬 할로포르메이트와의 반응 (공정(1)) 및 생성 우레탄과 금속 수소화물과의 반응(공정(2))을 포함한다. 알킬 할로포르메이트와 축합 반응은 실온 또는 가열하에 불활성 용매 중에서 행한다. 이 환원반응은 방법 A에 기재된 것과 동일한 방법으로 행한다.
[방법 D] (4-포르밀 유도체로 부터 개시하는 방법)
Figure kpo00007
상기식에서, R1,R3및 X는 각각 전술한 바와 같다.
공정 (1) : 화합물(h), 4-포르밀유도체를 일급아민과 반응시켜 쉬프 염기를 형성했다. 이 반응은 실온에서 온화하게 행한다.
공정 (2) : 이 공정은 쉬프 염기, 즉 화합물(o)의 환원반응이며, 이것은 방법 A의 공정(2)에 기대된 것과 동일한 방법으로 행할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 실온에서 온화하게 행한다.
방법 Ⅲ(4-N,N-디치환아미노메틸 유도체의 제조방법)
방법 A(4-포르밀 유도체로 부터 개시하는 방법)
Figure kpo00008
상기 식에서, R1,R2,R3및 X는 각각 상기한 바와 동일하지만, R2및 R3는 각각 수소가 아니다.
화합물(q), 4-N,N-디치환아미노메틸유도체는 4-포르밀유도체(화합물(h))를 환원제 존재하에 이급아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 환원제로서 포름산, 금속수산화물, 바람직하기로는, 나트륨시아노보로 하이드라이드 등을 들 수 있다. 이 반응은 실온 또는 가열하에 행할 수 있다.
[방법 B] (4-메틸아미노유도체로 부터 개시하는 방법)
Figure kpo00009
상기식에서 R1,R2,R3및 X는 각각 상기한 바와 동일 하지만, R3은 수소가 아니다.
출발 화합물(n)은 방법 Ⅱ의 방법 A,B,C 또는 D에 의해 제조할 수 있다. 이방법에서, 화합물(q)은 화합물(n)을 환워제 존재하에 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다. 알데히드의 예로 지방족 알데히드(예, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 부틸알데히드등) 및 방향족 알데히드(예, 벤즈알데히드, 페닐아세트알데히드, p-클로로페닐아세트알데히드, p-메톡시아세트알데히드, 신남알데히드, 4-포르밀푸란, 3-포르밀티오페펜 등)를 사용할 수 있다. 이 방법에서, 전술한 포름산 또는 금속 수소화물을 환원제로서 사용할 수 있다.
이 반응은 냉각, 가열 또는 실온에서 행할 수 있다. 필요에 따라 불활성 용매를 사용할 수 있다.
방법 Ⅳ(치환-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌의 제조방법)
상기의 방법 Ⅰ,Ⅱ 및 Ⅲ에 기재된 방법의 어느 단계에서든지 2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌의 9위치에 그리고 상기 방법의 최종 생성물에 치환체를 도입 시킬 수 있다. 선택적으로, 출발화합물로서 치환-2-옥소인돌을 사용하여 5,6,7,8 및 9위치에서 치환시킨 목적 화합물(Ⅰ)을 얻었다. 9위치에 치환제의 도입은 기타 반응에 민감한 치환체를 통상의 방법으로 적당한 보호기로 보호 시키는 경우 온화하게 행한다. 예를들면 2급 아미노기를 4위치에서 도입하기 전에 적당한 아미노기-보호기로 보호 시키는 것이 적합하다. 아미노기-보호기의 예로서, t-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸등을 들 수 있다. 9위치에 치환체로서 할로겐화물을 사용하는 것이 바람직하다. 하이드록시 알킬기에 대해 아실기 및 알데히드를 도입하기 위해 산무수물을 사용하는 것이 바람직하다. 하이드록시 알킬기에 대해 아실기 및 알데히드를 도입하기 위해 산무수물을 사용할 수 있다. 9위치에 치환체의 도입은 반응시키기 전에 9위치의 질소를 알칼리금속염으로 전환시키는 경우 온화하게 행할 수 있다. 4위치에 치환체의 도입은 4-프로밀유도체와 알칼리할라이드와의 반응으로 행할 수 있다.
[방법 Ⅴ] (산화물의 제조방법)
화합물(Ⅰ)의 산화물 및 이산화물(dioxide)은 상기의 방법의 중간체 또는 최종 생성물을 산화시켜 제조할 수 있다.
이것은 과산(예, 과요오드산, 과염소산,과벤조산, m-클로로과벤조산 등)또는 그의 염으로 행할 수 있다. 이 반응은 실온에서 불활성 용매 중에서 행한다.
[방법 Ⅴ] (변형방법)
상기한 방법외에, 유기 화학 분야에서 사용하는 기타 통상의 방법을 방법 Ⅰ~Ⅳ의 중간체 및 최종 생성물에 사용해서 목적 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다.예를들면 4-포르밀-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌의 4위치의 포르밀기를 그리니아르 반응에 의해 1-알킬아미노메틸로 적환시킨다음에 산화시켜 포르밀기를 아실기로 변화시키고 알킬아민과 반응 시킨다. 화합물 Ⅰ의 4위치에서 아미노알킬기는 할로겐화 알킬과 반응 시켜 알킬아미노알킬기로 전환시킬 수 있다.
[방법 Ⅵ]
A가 메틸렌보다 긴 화합물(Ⅰ)은 알칼리금속시안화물 대신에 시아노아세트산 에스테르를 사용하는 것을 제외하고 방법 Ⅰ의 방법 A에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다. 이 방법을 다음과 같이 설명한다.
Figure kpo00010
상기 식에서 R1,R8및 X는 각각 전술한 바와 같으며, R9는 수소 또는 알킬이다.
이 방법은 방법 Ⅰ의 방법 A에 기재한 것과 동일하다. 화합물(u)은 방법 Ⅱ의 방법 A,B 또는 C또는 방법Ⅲ의 방법 B로 처리하여 상응하는 4-N-모노-치환 또는 4-N,N-디치환아미노알킬유도체를 얻었다.
이와 같이 수득된 화합물(Ⅰ)은 분리, 정제 및 제제등의 방법에서 요구되는 조건에 적응되는 통상의 방법에 의해 약리적으로 무독한 염으로 전환 시킬 수 있다.이 염의 예로 염화수소, 브롬화수소, 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙신네이트, 시트레이트, 황산염, 질산염, 인산염, 티오시아네이트, 벤조네이트, 살리실레이트, 프탈레이트 등을 들수가 있다.
화합물(Ⅰ)의 약학적으로 무독한 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 진통 및 소염작용을 나타낸다. 약리적 활성을 다음과 같은 방법으로 시험했으며, 그 결과를 표 1에 나타냈다.
시험방법
1. 급성독성
a. DS 마우스숫컷(20~25g)에 시험 화합물의 아라비아 고무 현탁액을 경구투여하고, 72시간후에 사망율을 측정하여 LD50을 산출했다.
b. JCL-Wistar 쥐암컷(180~220g)에 시험 화합물의 아라비아고무 현탁액을 경구 투여하고, 15일후에 사망율을 측정하여 LD50을 산출했다.
2. 진통작용
a. 아세트 라이딩법(Writhing method)
DS마우스 숫컷(20~23g)에 시험 화합물을 경구투여 하고, 30분후에 0.6%초산 0.1ml/10g의 비율로 복강내로 투여하고, 10분동안 라이딩(writhing)의 회수를 세어서 ED50을 산출했다.
b. 후트-리킹법(foot-licking method)
SCL-Wistar 쥐암텃(150~170g)에 시험 화합물을 경구 투여하고 30분 후에, 3.7%의 포름알데히드 0.05ml를 뒷발에 피하로 주입하고, 50분 동안 후트-리킹 회수를 관찰하여 ED50을 산출했다.
c. 랜달(Randall) 및 셀리토(Selitto)법 SLC-Wistar 쥐암컷(150~170g)에 시험 화합물을 경구투여하고, 5분 후에 20%효모 현탁액 0.1ml를 발의 조직에 피하주입했다. 120분 후에 쥐의 발에 플런저로 고통역치를 측정해서 ED50을 산출했다.
3. 소염작용
0.1%카라기닌을 함유하는 0.9%식염용액(0.05ml)를 염증제로 사용했다. JCL-Wistar 쥐암컷(180~200g)에 시험 화합물을 경구투여하고 30분 후에, 염증제를 쥐의 발에 피하로 주입하고, 3시간후 부종의 크기를 측정하고, 항-부종활성을 측정하여 약품 처리한 발과 처리하지 않은 발의 부종 크기의 백분율을 산출했다.
[표 1]
Figure kpo00011
화합물 1=4-메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌 (옥살레이트)
화합물 2=4-메틸아미노메틸-9-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3 -b]인돌(옥살레이트)
화합물 3=4-메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌 S-디옥사이드
화합물 4=4-(N,N-디메틸)-아미노메틸-9-아세틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌(하이드로클로라이드)
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 상기 시험 화합물(Ⅰ)은 진통 및 소염 작용을 나타냈다. 진통 활성은 상용 화합물, 즉 메피라졸 및 인도메타신의 것보다 강력했다.
그리하여, 화합물(Ⅰ) 및 그의 약리적으로 무독한 염은 인체 및 기타 동물의 여러가지 고통 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약리적으로 허용되는 담체 및 기타 약품과 혼합해서 필요에 따라 경구, 피하 또는 주사로 투약시킬 수 있다. 이 화합물은 특정 경로의 투여에 적합한 1이상의 담체와 혼합해서 사용할 수 있다. 내용 또는 외용 고상담체로서 락토오스, 슈크로오스, 전분, 덱스트린, 중탄산나트륨, 감초분, 활석, 고령토, 벤토나이트, 탄산칼슘, 파라핀 등을 사용할 수 있고, 겔 또는 액상 담체로서 젤라틴, 물, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 글리세롤 등을 예시할 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 적합한 약제의 실례로서 정제, 캡슐제, 환제, 연고제, 과립제, 산제, 좌제, 에어로졸제및 주사액 등을 사용할 수 있다.
본 발명은 또는 1이상의 화합물(Ⅰ) 1~500mg과 약리적으로 허용되는 담체를 함유 하거나 또는 함유하지 않는 치료제를 제공해 준다. 화합물(Ⅰ)은 일반적으로 성인의 경우 약 3~500mg/일의 양으로 투약하며, 이 양은 상태, 예를들면 환자의 증상, 년령, 성별, 투여형식 등에 따라 크게 변한다. 이 화합물은 통상인체에 1회 또는 분할시켜 투약할 수 있다. 이 화합물은 급성 질병의 경우 한꺼번에 투약할 수 있다. 그리하여, 본 발명은 동물의 진통 효과를 주는 방법을 포함하며, 이 방법은 동물에 본 발명에 의한 화합물의 유효량을 투여하는 것이다.
본 발명은 이하 실시예에 의거 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예 1] 4-메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌
(1) 인돌린-2-티온
테트라하이드로푸란 150ml중의 옥시인돌 13.3g 및 오황화인 13.3g의 현탁액에 중탄산나트륨 16.8g을 실온에서 서서히 가했다. 실온에서 3시간동안 교반 시킨후에, 여기에 벤젠 500ml를 첨가했다. 이혼합물을 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척한 다음에 황산 마그네슘으로 탈수 시키고, 이어서 용매를 유거하여 조결정 13.7g을 수득했다. 이 생성물을 메탄올로 재결정해서 표제의 화합물 11.7g을 얻었다.
융점 : 145~148℃. 수율 : 78%
(2) 2-프로파르킬티오인돌
아세톤 250ml중의 상기 생성물 14.9g의 용액에 탄산칼륨 16.5g 및 브롬화프로파르길 14.3g을 연속해서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반 시켰다. 침전물을 여거하고, 이 여액을 농축해서 물을첨가시킨후 에테르로 추출시켰다. 이 추출물을 물로 세척, 탈수 시킨뒤 용매를 증발시켜 유상물 23g을 수득했다. 잔류물을 실리카겔 100g의 컬럼으로 크로마트그라피하여 벤젠-헥산으로 용출 시켰다. 이 용출물을 농축 시켜 표제의 화합물 18.3g을 유상물로서 얻었다. 수율 98%
Figure kpo00012
원소분석 : C11H9NS
계 산 치 : C 70.55 H 4.84 N 7.48 S 17.12
실 측 치 : C 70.28 H 4.89 N 7.99 S 17.00
(3) 4-시아노-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
상기의 생성물(2)을 13.2g을 에탄올 300ml 및 트리에탈아민 20ml의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 1시간동안 환류 시키고, 에탄올 170ml 및 물 80ml의 혼합물에 시안산칼륨 25g의 용액을 첨가한 후 또 2시간동안 환류 시키고, 용매를 유거했다. 물을 가한 후 잔류물을 에테르로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 탈수 시킨 뒤 용매를 유거했다. 유상잔류물을 에테르로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 탈수 시킨 뒤 용매를 유거했다. 유상잔류물 15g을 실리카겔 450g의 컬럼으로 크로마토그라피하고, 벤젠으로 용출시켰다. 용출물을 농축시켜 포제의 화합물을 결정물로서 얻었다.
융점 125~126℃. 수율 69%
Figure kpo00013
원소분석 : C12H10N2S
계 산 치 : C 67.26 H 4.70 N 13.07 S 14.96
실 측 치 : C 66.97 H 4.61 N 12.82 S 15.07
(4) 4-아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
무수에테르 200ml중의 염화 알루미늄 18.7g 및 리튬알루미튬하이드라이드 5.5g의 용액에 무수에테르 300ml중의 상기 (3)의 생성물 12g의 용액을 실온에서 적가했다. 이 용액을 실온에서 45분 동안 교반시키고, 수산화나트륨 20%수용액(65ml)을 빙냉하에 적가했다. 침전물을 여거하고, 여액의 에테르층을 분리하고, 수세, 탈수 시킨 뒤 증발 시켜 유상물 5.1g을 수득했다. 상기한 침전물을 물에 현탁시키고, 수산화나트륨 20%수용액으로 알칼리성으로 만들고, 에테르로 추출시켰다. 이 추출물을 물로 세척하고, 탈수 시킨 뒤 증발시켜 유상물 5.3g을 수득했다. 유상물을 모두 합하고, 에테르 중의 옥살산으로 처리하여 표제의 화합물의 옥살산염 15g을 수득했다. 융점 238℃(분해).
생성물을 물에 현탁시키고, 수산화 나트륨 20%수용액으로 알칼리성으로 만들고 에테르로 추출시켰다. 이 추출물을 농축 시켜 유상물 9.4g을 수득했다. 이것을 에탄올-헥산-에테르로 결정화해서 표제의 화합물의 결정 8.8g을 얻었다. 융점 122~125℃. 수율 72%
Figure kpo00014
원소분석 : C12H14N2S
계 산 치 : C 66.02 H 6.46 N 12.28 S 14.69
실 측 치 : C 66.24 H 6.51 N 12.72 S 14.51
[실시예 2~4]
표 2에 나타낸 화합물을 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 실시예 1에 기재한 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
[표 2]
Figure kpo00016
[실시예 5]
4-벤질아미노메틸-2,3,4,5-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
(1) 에탄올 8ml중의 실시예 1의 생성물 595mg의 용액에 에탄올 4ml중의 벤즈 알데히드 304mg의 용액을 빙냉하에 가했다.이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반 시킨 다음에 용매를 유거했다. 이 잔류물을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 40ml중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 359mg의 현탁액에 적가했다. 이 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 여기에 물 및 수산화나트륨 10%수용액을 가했다. 침전물을 여거하고, 이 여액을 식염수로 세척, 탈수시킨 뒤 결정화 시켜 표제의 화합물 741mg을 무색 침상물로서 얻었다. 융점 117.5~118℃. 수율 88%
Figure kpo00017
원소분석 : C19H20N2S
계 산 치 : C 73.99 H 6.54 N 9.08
실 측 치 : C 73.97 H 6.61 N 9.33
(1a) 메탄올 5ml중의 4-아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 150mg의 용액에 메탄올 1.5ml중의 벤즈알데히드 76mg의 용액과 나트륨 시아노보로하이드라이드 132mg을 가했다. 이혼합물을 메탄올 중의 염화수소용액으로 pH7로 조정하고, 실온에서 1시간동안 교반시키고, 용매를 유거했다. 이 잔류물을 에테르에 용해시키고, 수산화나트륨 10% 수용액 및 식염수로 세척시키고, 탈수 시킨 뒤 증발시켜 표제의 화합물 210mg을 수득했다.
[실시예 6~7]
다음과 같은 화합물을 실시예 5(1)에 기재한 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
(1) 4-(p-클로로벤질아미노메틸)-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
융점 155~156.5℃ 수율 93%
Figure kpo00018
원소분석 : C19H19N2SCl
계 산 치 : C 66.55 H 5.59 N 8.17
실 측 치 : C 66.53 H 5.60 N 8.34
(2) 4-(p-메톡시벤질아미노메틸)-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
융점 133~134℃. 수율 81%
Figure kpo00019
원소분석 : C20H22N2OS
계 산 치 : C 70.97 H 6.55 N 8.278
실 측 치 : C 70.94 H 6.64 N 8.20
[실시예 8]
4-이소프로필아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
아세톤 10ml중의 4-아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 1.g의 용액을 실오에서 30분 동안 유지시킨 다음에 50℃에서 5분 동안 가열시켰다.이 용액을 빙냉시켰다.무색침전물을 여과로 수집하여 4-이소프로필아미노메틸-2,3, 4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 1.07g을 수득했다. 융점 173℃ (분해)
원소분석 : C15H18N2S
계 산 치 : C 69.73 H 7.02 N 10.84
실 측 치 : C 69.83 H 7.04 N 10.67
생성물 1.07g을 실시예 5(1)에 기재한 것과 동일한 방법으로 리튬 알루미튬 하이드라이드로 처리하여 조결정물 1.29g을 수득했다. 에틸 아세테이트 석유벤진으로 재결정 시켜 표제의 화합물의 무색 결정물 985mg을 수득했다. 융점 106~108℃. 수율 91%
Figure kpo00020
원소분석 : C15H20N2S
계 산 치 : C 69.19 H 7.47 N 10.78
실 측 치 : C 69.05 H 7.72 N 10.78
[실시예 9]
4-메틸아미노메틸-2,3,4,9-텔테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
테트라하이드로푸란 55ml 및 트리에틸아민 3.41ml의 혼합물중의 4-아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 2.72g의 용액에 테트라하이드로푸란 20ml중의 에틸 클로로카보네이트 1.41g의 용액을 적가했다. 이 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 에테르로 희석, 3N염산, 물, 중탄산나트륨의 수용액 및 물의 순서로 계속해서 세척했다. 이어서, 이 용액을 탈수 시키고, 증발시켜 유상물 3.47g을 얻었다. 이 유상물을 실리카겔 140g의 칼럼으로 크로마토그라피 하여, 벤젠-헥산(4 : 1)으로 용출시켰다. 이 용출물을 증발시켜 4-(N-에톡시카르보닐아미노 메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 3.50g을 수득했다.
Figure kpo00021
이 생성물 3.5g을 실시예 5(1)에 기재된 것과 동일한 방법으로 리튬 알루미튬 하이드라이드로 처리하여 유상물을 얻었다. 이 유상물을 에탄올 중의 옥살산으로 처리하여 표제의 화합물의 옥살산염 3.4g을 수득했다. 융점 239℃(분해). 수율 85%
원소분석 : C15H18N2O4S
계 산 치 : C 55.88 H 5.62 N 8.69
실 측 치 : C 55.82 H 5.61 N 8.42
[실시예 10]
4-디메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
테트라하이드로푸란 80ml중의 4-아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 1.8g의 용액에 초산 2.3ml, 37% 포르말린 5.6ml 및 나트륨시아노보로하이드라이드 1.35g을 계속해서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 용매를 유거했다. 이 잔류물을 얼음 몇 조각과 수산화나트륨의 10%수용액을 첨가 시킨 후 에테르로 추출시켰다. 이 추출물을 물로 세척하고, 탈수 시킨 뒤 증발시켜 유상물 3g을 수득했다. 유상물을 염기성 알루미나 70g의컬럼으로 크로 마토그라피하고, 에틸아세테이트-헥산(1 : 1)으로 용출시켰다. 이 용출물을 증발시켜 표제의 화합물 1.34g을 얻었다.
융점 121~122℃. 수율 %
원소분석 : C14H18N2S
계 산 치 : C 68.25 H 7.36 N 11.37
실 측 치 : C 68.14 H 7.30 N 11.32
[실시예 11]
4-디부틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
표제의 화합물을 포르말린 대신에 프로피오 알데히드를 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 수율 80% 융점 175~178℃(옥살산염).
[실시예 12]
4-아미노메틸-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
(1) 1-페닐인돌린-2-티온
테트라하이드로푸란 20ml중의 N-페닐옥시인돌 1g의 용액에 오황화인 2.6g 및 중탄산나트륨 1g을 가했다. 이 혼합물을 철야 교반시키고, 용매를 유거했다. 잔류물을 심하게 저어주면서 물을 교반시켰다. 이 용액에 중탄산 나트륨의 수용액을 가하여 pH 8~9로 조정하고, 이어서 벤젠으로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척,탈수시킨 뒤증발시켜 표제의 화합물 800mg을 황색분체로서 얻었다. 융점 104~106℃. 에테르-석유 벤젠으로 재결정 시켜 황색결정을 얻었다. 융점 106~107℃
Figure kpo00022
원소분석 : C14H11NS
계 산 치 : C 74.63 H 4.92 N 6.22 S 14.23
실 측 치 : C 74.61 H 4.99 N 6.06 S 14.42
(2) 1-페닐-2-(4-하이드록시-2-부테닐티오)인돌
아세톤 20ml중의 상기(1)의 생성물 2.2g의 용액에 탄산칼륨 1.54g 및 4-클로로-2-부틴-1-올 1.03g을 가했다. 이 혼합물을 4시간동안 교반시킨 뒤 여과했다. 이 여액을 실온 이하의 온도에서 농축시켰다. 유상 잔류물을 벤젠에 용해시키고,실온 이하의 온도에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 가하고, 이어서 빙욕 메탄올 중 메틸아민 30%용액 1.5ml를 가했다. 이 혼합물을 30분동안 교반시키고, 에테르를 첨가한후에 빙냉 3N-염산, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 계속해서 세척했다. 에테르층을 건조시키고, 증발시켜 표제의 화합물 3.1g을 유상물로 수득했다. 이 유상물을 실리카겔의 컬럼으로 크로마트그라피하고 헥산-벤젠(1 : 10),벤젠 및 에테르-벤젠(1 : 100)으로 계속해서 용출시켰다. 표제의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure kpo00023
(3) 4-아미노메틸-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 L-타르타르산염
피리딘 75ml중의 상기(2)의 생성물 3.71g의 용액을 110℃에서 70분 동안 가열시켰다.냉각시킨 후, 여기에 메탄올 25ml 및 하이드록실아민하이드로클로라이드 2.2g을 첨가 했다. 이 혼합물을 실온에서 50분동안 교반시키고, 증발시켰다. 잔류물을 빙냉 시킨 3N-염산으로 산성으로 만들고 클로로포름으로 추출시켰다. 추출물을 증발시켜 유상 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 실리카겔의 컬럼으로 크로마토그라피하고 벤젠으로 용출시켰다.용출물을 증발시켜 4-하이드록시이미노메틸-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 3.28g을 얻었다. 이 생성물을 테트라하이드로푸란 55ml에 용해 시키고, 여기에 리튬 알류미늄 하이드라이드 1.4g을 실온에서 가했다. 이 혼합물을 1시간동안 환류 시켰다.여기에 에틸 아세테이트,수산화나트륨 10%수용액 및 물을 계속해서 가했다. 침전물을 여과해서 수집하고, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 세척하고, 여액을 가했다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 시킨 뒤 증발 시켜 표제 화합물의 유리 염기를 유상물로서 얻었다.
유상물 3g을 초산에틸에 용해시켰다. 에틸 아세테이스-메탄올 중 L-타르타르산의 용액을 여기에 가해서 표제화합물의 타르타르산염 3.0g을 얻었다. 융점 196~198℃ (분해).
원소분석 : C22H24N2O6S
계 산 치 : C 59.45 H 5.44 N 6.30 S 7.21
실 측 치 : C 59.37 H 5.72 N 6.28 S 7.03

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 반응시킨 다음 환원시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 테트라하이드로 티오피라노 [2,3-b]인돌 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, -COR5(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 알콕시를 나타냄) 또는
    Figure kpo00025
    (여기서, Y는 알킬렌, 옥소알킬렌, 하이드록시알킬렌이며, R6및 R7은 각각 수소 또는 알킬을 나타냄)을 나타내며,
    R2는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R3는 수소원자, 알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴또는 디알킬 아미노 알킬 또는
    Figure kpo00026
    가 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-알킬피페라지노, 4-아릴피페라지노 또는 모르폴리노기를 나타내며,
    R4는 수소원자 또는 알킬기를 나타내며,
    R10은 R2,R3또는 할로겐 원자를 나타내며,
    A는 메틸렌, 알킬메틸렌, 에틸렌 또는 알킬에틸렌기를 나타내며,
    X는 수소원자이거나 할로겐, 알킬, 알콕시,하이드록시 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2이상의 기를 타내며,
    n는 0~2의 정수를 나타내며,
    W는 수소원자, 알킬 또는 알콕시기를 나타낸다.
KR1019790001668A 1979-05-23 1979-05-23 테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 유도체의 제조방법 KR830000327B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019790001668A KR830000327B1 (ko) 1979-05-23 1979-05-23 테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 유도체의 제조방법
KR1019820004072A KR830000339B1 (ko) 1979-05-23 1982-09-09 테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019790001668A KR830000327B1 (ko) 1979-05-23 1979-05-23 테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 유도체의 제조방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019820004072A Division KR830000339B1 (ko) 1979-05-23 1982-09-09 테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR830000327B1 true KR830000327B1 (ko) 1983-03-04

Family

ID=19211745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019790001668A KR830000327B1 (ko) 1979-05-23 1979-05-23 테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR830000327B1 (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1090795A (en) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides
US3853915A (en) 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones
US3711489A (en) Certain 8,9-dihydro(3,4,7,8)cycloocta(1,2-d)imidazoles
US4559349A (en) Carboxamides
KR900004698B1 (ko) 벤조티아졸 또는 기타 헤테로시클릭 측쇄를 갖는 옥소프탈라지닐 아세트산의 제조
KR910000639B1 (ko) 4-시아노피리다진의 제조방법
PT754682E (pt) Derivado de aminostilbazol e medicamento
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
US6130227A (en) 7-Substituted camptothecin derivatives and methods for inhibiting the growth of tumor cells therewith
JPH06135958A (ja) ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
BE1003698A3 (fr) Derives sulfonyles de la thieno-triazolo-diazepine, un procede pour leur preparation et des compositions therapeutiques en contenant.
KR830000327B1 (ko) 테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 유도체의 제조방법
US4256640A (en) Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indole derivatives
PT88781B (pt) Processo para a preparacao de tetralinas, cromanos e compostos relacionados substituiidos, uteis no tratamento da asma
AU602140B2 (en) Anthelmintic acylhydrazones, method of use and compositions
NZ233576A (en) Heterocyclically-substituted guanidine derivatives
KR830000339B1 (ko) 테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체의 제조방법
JPH0578554B2 (ko)
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
US3895034A (en) 1 OR 2-Mono and dialkyl substituted thienobenzopyrans
US4731375A (en) Coumarin derivatives and antiallergic agents containing the same
US4060550A (en) Novel n'-acylated phenyl-hydrazine and -hydrazone derivatives
US4282245A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
JPS6228146B2 (ko)
US3974145A (en) Novel N'-acylated phenyl-hydrazine and hydrozone derivatives