KR830000339B1 - 테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR830000339B1
KR830000339B1 KR1019820004072A KR820004072A KR830000339B1 KR 830000339 B1 KR830000339 B1 KR 830000339B1 KR 1019820004072 A KR1019820004072 A KR 1019820004072A KR 820004072 A KR820004072 A KR 820004072A KR 830000339 B1 KR830000339 B1 KR 830000339B1
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tetrahydrothiopyrano
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야스오 마끼스미
스스무 다까다
다까시 사사다니
나쓰기 이시즈까
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요시도시 가즈오
시오노기세이야꾸 가부시기 가이샤
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 테트라하이드로티오피라노 [2,3-b] 인돌 유도체 및 약리적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
테트라하이드로피라노[2,3-b] 이돌 유도체 및 약리적으로 허용되는 그의 염은 진통 및 소염 작용을 갖는 유용한 의약품이다.
본 발명의 의해 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 수소 원자,알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, -COR5(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알콕시임) 또는
Figure kpo00002
(여기서, Y는 알킬렌, 옥소알킬렌, 하이드록시알킬렌이고, R6및 R7은 각각 수소원자 또는 알킬임)이고,
R2는 수소원자 또는 알킬이며,
R3는 수소원자, 알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴 또는 디알킬아미노알킬 이거나 또는
Figure kpo00003
가 피롤리드노, 피페리디노, 피페라지노, 4-알킬피페라지노, 4-아렌피페라지노 또는 모르폴리노기이며,
R4는 수소원자 또는 알킬이며,
A는 메틸렌, 알킬메틸렌, 에틸렌 또는 알킬에틸렌이고,
X는 수소원자 이거나 할로겐, 알킬,알콕시,하이드록시 및 할로게노알킬로 구성된 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기이고,
n는 0 또는 1 또는 2의 정수이다.
본 명ㅇ세서에서 사용되는 여러가지 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
“알킬”이라함은 1~6개의 탄소원자를 갖는 직쇄, 측쇄 및 환상 지방족기, 예컨데, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 등을 말하며,“알케닐”이라 함은 상기의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄에 있어서 1 이상의 이중 결합을 갖는 기, 예컨데, 비닐, 알릴, 부테닐, 이소 부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐 등을 일컫는다.“알콕시”이라 함은 1~6개의 탄소원자를 갖는 에테르기, 예컨데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등이다.
할로겐이라 함은 염소, 브롬 및 불소이다.“아릴”이라 함은 치환 또는 비치환 방향족환기로서 예컨데 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸린, 피리딜, 피리미딜, 벤즈이미도일기 등을 말한다. 방향족 환상ㅇ에 치환될 수 있는 치환체로서 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시 등을 포함한다. 하이드록시알킬, 디알킬아미노알킬, 할로게노 알킬 및 아랄킬은 상기의 정의로 부터 이해 될 수 있다. 즉 이들기는 임의의 위치에서 하이드록시, 디알킬아미노, 할로겐 또는 아릴로 치환 시킨 상기의 알킬기를 포함한다. 알킬렌은 1~6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄기로서, 예컨데, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌,트리메틸렌, 에틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필 메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함한다. 옥소 알킬렌 및 하이드록시알킬렌은 임의의 위치에서 옥소 또는 하이드록시기로 치환시킨 상기의 알킬렌을 포함한다.
본 발명의 테트라하이드로티오피라노[2,3-b] 인돌(Ⅰ)은 여러가지 방법으로 제조할 수 있으며, 이중 몇가지 방법을 다음에 요약해서 기재한다.
방법 Ⅰ(4-아미노메틸 유도체의 제조법)
방법 A(4-시아노 유도체를 거치는 방법)
Figure kpo00004
상기 식에서, R1및 X는 전술한 바와 같다.
이 방법은 옥시인돌로 부터 개시 된다. 치환체 R1은 이 방법의 어떠한 단계에서든지 도입 시킬 수 있다. 이 방법은 상기의 반응식에서 다음과 같은 각단계로 설명할 수 있다.
공정(1) : 4,5,6 또 7 위치에 치환체를 가져도 좋은 옥시인돌(a)의 2 위치에서 옥소기를 오황화인과 반응시켜 치오기로 치환시켜 화합물(b)를 얻는다.
출발물질인 2-옥시인돌은 용이하게 수득되며, 많은 유도체가 알려 졌는데, 예컨데 5-클로로-2-옥시인돌은 유기 화학지(J.Org,Chem)33,4440(1968)에, 6-플루오로메틸-2-옥시인돌은 동지 28,3580(1963)에, 5-메틸-, 5-메톡시-및 5-플루오로 -2-옥시인돌은 미국 특허 제3,882,236호 명세서에, 4,7-디메틸-2-옥시인돌은 화학회지(Bull. So. Chim.) 5,658(1938)에, N-페닐유도체는 의약 화학 회지(J. Med. Chem.) 15,762(1972) 및 Ber. Duet. Chem. Ges., 47,2120(1914)에 기재되었다. 기타 출발 물질인 화합물은 상기한 문헌에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 7-에틸-이사틴으로 부터 수득될 수 있다.
공정(2) : 화합물(c)은 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 인돌린-2-티온(화합물(b))을 프로파르길할라이드와 반응 시켜 제조할 수 있다 불활성 용매의 예로 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 벤젠류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류 (예, 에테르테트라하이드로푸란 등), 아세톤, 디메틸포름아미드, 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸 아닐린 등을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 염기의 예로 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 피리딘, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등을 사용할 수 있다.
공정(3) : 화합물(c)을 불활성 용매, 적합하기로는 염기성 용매 중에서 가열 시켜 티오피란을 형성 시킨 다음에 알칼리금속나이드(예, 시안화칼륨)와 반응시켜 4-시아노-2, 3, 4, 9-테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 [화합물(e)]을 얻었다.
공정(4) : 화합물(e)의 4위치의 시아노기를 촉매 환원 등에 의해 금속 수소화물(예, 리튬 알루미늄 하이드라이드) 또는 나트륨 및 알코올로 환원 시켜 아미노메틸로 전환 시킬 수 있다.
방법 B(4-포르밀 유도체를 거치는 방법)
Figure kpo00005
상기식에서, X 및 R1은 전술한 바와 같다.
치환체 R1은 이 방법의 어느 단계에서든지 도입 시킬 수 있다.
공정(1) : 인돌린-2-티온(화합물(b))을 염기존재하에 4-할로게노-2-부틴 -1-올과 반응 시켜 화합물(g)을 제조했다. 방법 A의 공정(2)에서 사용한 염기를 이공정에서 사용할 수 있다.
공정(2) : 화합물(g)을 불활성 용매, 적합하기로는 염기성 용매 중에서 가열 시켜 4-포르밀-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 (화합물(h))을 얻었다. 이 공정은 상기 방법A의 공정(3)에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다. 화합물(h)을 하이드록실아민과 반응시켜화합물(h)을 하이드록실아민과 반응 시켜화합물(h)의 4위치에서 포르밀기를 하이드록시이미노메틸로 전환시키며, 이것을 알칼리금속수소화물(예, 리튬알루미늄하이드라이드)에 의해 아미노메틸로 환원된다.
방법Ⅱ(4-N-모노치환 아미노메틸 유도체의 제조방법)
방법 A, B 및 C(4-아미노메틸 유도체로 부터 개시하는 방법)
방법 A
Figure kpo00006
상기식에서, R1, R2, R3및 X는 전술한 바와 같으며, R는 할로겐이고, R8는 알킬이비만, R2는 수소가 아니다.
방법A
화합물(f), 4-아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 및 임의로 치환 시킨 유도체를 알데히드와 반응시켜 쉬프 염기를 얻었다. (공정(1)). 쉬프 염기를 환원시켜 목적물(j)을 얻었다(공정(2)). 쉬프 염기는 실온 또는 가열하에 불황성용매 중에서 또는 용매 부재하에 제조할 수 있다. 환원반응은 가열하에 불활성 용매 중에서 금속 수소화물과 필요에 따라서는 나트륨 아말감과 물, 나트륨과 알코올 등을 가하여 행할 수 있다. 촉매 환원이 사용될 수도 있다. 금속 수소화물의 예로서 리튬 알루 미늄하이드라이드, 나트륨보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드 등을 들 수 있다. 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용 하는 것이 바람직한데, 그 이유는 이것을 알데히드와 동시에 반응 혼합물에 첨가 할 수 있기 때문이다.
방법 B
이 방법은 알데히드 대신에 케톤을 사용하는 것을 제외하고 방법 A에 기재한 것과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
방법 C
이 방법은 화합물(f))과 알킬 할로포르메이트와의 반응(공정(1)) 및 생성ㅇ 우레탄과 금속 수소화물과의 반응(공정(2))을 포함한다. 알킬할로포르메이트와의 축합반응은 실온 또는 가열하에 불활성 용매 중에서 행한다. 이 환원 반응은 방법 A에 기재된 것과 동일한 방법으로 행한다.
방법D(4-포르밀 유도체로 부터 개시하는 방법)
Figure kpo00007
상기식에서, R1,R3및 X는 각각 전술한 바와 같다.
공정(1) : 화합물(h), 4-포르밀 유도체를 일급아민과 반응시켜 쉬프 염기를 형성했다. 이 반응은 실온에서 온화하게 행한다.
공정(2) : 이 공정은 쉬프염기, 즉 화합물(o)의 환원반응이며, 이것은 방법A의 공정(2)에 기재된 것과 동일한 방법으로 행할 수 있다. 일반적으로 이 반응은 실온에서 온화하게 행한다.
방법Ⅲ(4-N,N-디치환아미노메틸유도체의 제조방법)
방법A(4-포르밀 유도체로 부터 개시하는 방법)
Figure kpo00008
상기식에서, R1, R2, R3및 X는 각각 상기한 바와 동일하지만, R2및 R3는 각각 수소가 아니다.
화합물(q), 4-N,N-디치환아미노메틸 유도체는 4-포르밀 유도체(화합물(h))을 환원제 존재하에 이급아민과 반응 시켜 제조할 수 있다. 환원제로서 포름산, 금속수산화물, 바람직하기로는 나트륨 시아노보로하이드라이드 등을 들 수 있다.
이 반응은 실온 또는 가열하에 행할 수 있다.
방법 B(4-메틸아미노유도체로 부터 개시하는 방법)
Figure kpo00009
상기식에서, R1, R2, R3및 X는 각각 상기한 바와 동일 하지만, R3는 수소가 아니다.
출발 화합물(n)은 방법Ⅱ의 방법 A,B,C 또는 D에 의해 제조할 수 있다. 이 방법에서, 화합물(q)은 화합물(n)을 환원제 존재하에 알데히드와 반응 시켜 제조할 수 있다. 알데히드의 예로 지방족 알데히드(예, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 부틸알데히드 등) 및 방향족 알데히드(예, 벤즈알데히드, 페닐아세트알데히드, p-클로로페닐아세트알데히드, p-메톡시아세트알데히드, 신남 알데히드, 4-포르밀푸란, 3-포르밀티오펜 등)를 사용할 수 있다. 이 방법에서, 전술한 포름산 또는 금속 수소화물을 환원제로서 사용할 수 있다.
이 반응은 냉각, 가열 또는 실온에서 행할 수 있다. 필요에 따라 불활성 용매를 사용할 수 있다.
방법Ⅳ(치환-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b] 인돌의 제조방법)
상기의 방법 Ⅰ.Ⅱ 및 Ⅲ에 기재된 방법의 어느 단계에서든지 2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b]인돌의 9위치에 그리고 상기 방법의 최종 생성물에 치환체를 도입시킬 수 있다. 선택적으로 출발화합물로서 치환-2-옥소인돌을 사용하여 5,6,7,8 및 9 위치에서 치환 시킨 목적 화합물(Ⅰ)을 얻었다.
9 위치에 치환체의 도입은 기타 반응에 민감한 치환체를 통상의 방법으로 적당한보호기로 보호 시키는 경우 온화하게 행한다. 예를들면 이급 아미노기를 4 위치에서 도입 하기 전에 적당한 아미노기-보호기로 보호 시키는 것이 적합하다. 아미노기-보호기의 예로서 t-부톡시카르보닐, 트리클루오로아세틸 등을 들 수 있다. 9위치에 치환체로서 할로겐화물을 사용하는 것이 바람직하다. 하이드록시알킬기에 대해 아실기 및 알데히드를 도입시키기 위해 산무수물을 사용 할 수 있다. 9 위치에 치환체의 도입은 반응시키기 전에 9 위치의 질소를 알칼리 금속염으로 전환 시키는 경우 온화하게 행할 수 있다. 4 위치에 치환체의 도입은 4-포르밀 유도체와 알칼리할하이드와의 반응으로 행할 수 있다.
방법Ⅴ(산화물의 제조방법)
화합물(Ⅰ)의 산화물 및 이산화물(dioxide)은 상기의 방법의 중간체 또는 최종 생성물을 산화 시켜 제조할 수 있다. 이것은 과산(예, 과요오드산, 과염소산, 과벤조산, m-클로로 과벤조산 등) 또는 그의 염으로 행할 수 있다. 이 반응은 실온에서 불활성 용매중에서 행한다.
방법Ⅴ(변형 방법)
상기한 방법 외에, 유기 화학 분야에서 사용하는 기타 통상의 방법을 방법 Ⅰ~Ⅳ의 중간체 및 최종 생성물에 사용해서 목적 화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다. 예를들면, 4-포르밀-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌의 4 위치의 포르밀기를 그리니아르 반응에 의해 1-알킬아니노메틸로 전환시킨 다음에 산화시켜 포르밀기를 아실기로 변화시키고 알킬아민과 반응 시킨다. 화합물 Ⅰ의 4 위치에서 아미노알킬기는 할로겐화알킬과 반응 시켜 알킬아미노알킬기로 전환 시킬 수 있다.
방법Ⅵ
A가 메틸렌 보다 긴 화합물(Ⅰ)은 알칼리금속시안화물 대신에 시아노아세트산에스테르를 사용하는 것을 제외하고 방법 Ⅰ의 방법 A에 기재한 것과 동일한 반응에 의해 제조할 수 있다. 이 방법을 다음과 같이 설명한다.
Figure kpo00010
상기 식에서, R1, R8및 X는 각각 전술한 바와 같으며, R9은 수소 또는 알킬이다.
이 방법은 방법 Ⅰ의 방법 A에 기재한 것과 동일하다. 화합물(u)은 방법 Ⅱ의 방법 A, B 또는 C 또는 방법Ⅲ의 방법 B로 처리하여 상응하는 4-N-모노-치환 또는 4-N,N-디치환아미노알킬유도체를 얻었다.
이와 같이 수득된 화합물(I)은 분리, 정제 및 제제등의 방법에서 요구되는 조건에 적응되는 통상의 방법에 의해 약리적으로 무독한 염으로 전환 시킬수 있다. 이 염의 예로 염화수소, 브롬화수소, 아세테이트옥살레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙신네이트, 시트레이트, 황산염, 질산염, 인산염, 티오시아네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 프탈레이트 등을 들 수가 있다.
화합물(Ⅰ)의 약학적으로 무독한 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 진통 및 소염작용을 나타낸다. 약리적 활성을 다음과 같은 방법으로 시험 했으며, 그 결과를 표 1에 나타냈다.
시험 방법
1. 급성독성
a. DS 마우스 숫컷(20~25g)에 시험 화합물의 아라 비아 고무 현탁액을 경구 투여하고, 72시간 후에 사망율을 측정하여 LD50을 산출했다.
b. JCL-Wistar 쥐암컷(180-220g)에 시험 화합물의 아라비아고무 현탁액을 경구 투여하고, 15일 후에 사망율을 측정하여 LD50을 산출했다.
2. 진통 작용
a. 아세트 라이딩법(Writhing method)
DS 마우스 숫컷(20~23g)에 시험화합물을 경구 투여하고, 30분 후에 0.6% 초산 0.1㎖/10g의 비율로 복강내로 투여하고, 10분 동안 라이딩(writhing)의 회수를 세어서 ED50을 산출했다.
b. 후트-리킹법(foot-licking method)
SCL-Wistar 쥐암컷(150-170g)에 시험 화합물을 경구 투여하고, 3.7%의 포름 알데히드 0.05㎖를 뒷발에 피하로 주입하고, 50분 동안 후트-리킹 회수를 관찰하여 ED50을 산출했다.
c. 랜달(Randall) 및 셀리토(Selitto)법
SLC-Wistar 쥐암컷(150~170g)에 시험 화합물을 경구투여하고, 5분 후에 20%효모 현탁액 0.1㎖를 발의 조직에 피하 주입했다. 120분 후에 쥐의 발에 플런저로 고통 역치를 측정해서 ED50을 산출했다.
3. 소염 작용
1.0%카라기닌을 함유하는 0.9% 식염용액(0.05㎖)을 염증제로 사용했다. JCL-Wistar 쥐암컷(180~200g)에 시험 화합물을 경구 투여하고 30분 후에, 염증제를 쥐의 발에 피하로 주입하고, 3시간 후 부종의 크기를 측정하고, 항-부종활성을 측정하여 약품 처리한 발과 처리하지 않은 발의 부종 크기의 백분율을 산출했다.
[표 1]
Figure kpo00011
주 : P=가정 -=무
화합물 1=4-메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2,3-b] 인돌 (옥살레이트)
화합물 2=4-메틸아미노메틸-9-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로오피라노[2,3-b] 인돌(옥살레이트)
화합물 3=4-메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b] 인돌 S-디옥사이드
화합물 4=4-(N,N-디메틸) 아미노메틸-9-아세틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b] 인돌(하이드로클로라이드)
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 상기 시험 화합물(Ⅰ)은 진통 및 소염작용을 나타냈다.진통 활성은 상용 화합물, 즉 메피라졸 및 인도메타신의 것보다 강력했다.
그리하여, 화합물(Ⅰ) 및 그의 약리적으로 무독한 염은 인체 및 기타 동물의 여러가지 고통 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약리적으로 허용되는 담체 및 기타 약품과 혼합해서 필요에 따라 경구, 피하 또는 주사로 투약 시킬 수 잇다. 이 화합물은 특정 경로의 투여에 적합한 1 이상의 담체와 혼합해서 사용할 수 있다. 내용 또는 외용 고상담체로서 락토오스, 슈크로오스, 전분, 덱스트린, 중탄산나트륨, 감초분, 활석, 고령토, 벤토아니트, 탄산칼슘, 파라핀 등을 사용할 수 있고, 겔 또는 액상담체로서 젤라틴, 물, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 글리세롤 등을 예시할 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 적합한 약제의 실례로서 정제, 캡슐제, 환제, 연고제, 과립제, 산제, 좌제, 에어로졸제 및 주사액 등을 사용 할 수 있다.
본 발명은 또는 1 이상의 본발명(Ⅰ) 1~500㎎과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하거나 또는 함유하지 않는 치료제를 제공해 준다. 화합물(Ⅰ)은 일반적으로 성인의 경우 약 3~500㎎/일 의 양으로 투약하며, 이 양은 상태, 예를들면 환자의 증상, 년령, 성별, 투여형식 등에 따라 크게 변한다. 이 화합물은 통상 인체에 1회 또는 분할 시켜 투약할 수 있다. 이 화화ㅂ물은 급성 질병의 경우 한꺼번에 투약할 수 있다. 그리하여, 본 발명은 동물에 진통 효과를 주는 방법을 포함하며, 이 방법은 동물에 본 발명에 의한 화합물의 유효량을 투여한는 것이다.
본 발명을 이하 실시예에 의거 더욱 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
4-메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b] 인돌.
(1) 2-(4-하이드록시-2-부티닐티오) 인돌.
아세톤 75㎖ 중의 2-인돌린티온 7.45g의 용액에 탄산칼륨 7.60g을 가했다. 교반 시킨 후에, 여기에 4-클로로-2-부틴-1-올(5.48g)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반 시킨 다음 여과 시켰다. 여액을 농축해서 아세톤을 완전히 세척했다. 잔류물을 디에틸 아민 10㎖에 용해 시키고, 실온에서 1시간 동안 유지 시킨 다음 과량의 디에틸아민을 유거했다. 이 잔류물을 에테르 250㎖에 용해시키고, 물,2N 염산, 물 및 포화 식염수로 계속해서 세척 시킨 뒤 탈수 시키고, 증발 시켜 표제의 화합 물 12.0g을 유상물로서 얻었다.
IR :
Figure kpo00012
3600, 3450㎝-1
NMR : δ CDCl32.01s1H, 3.57t(2)2H, 4.27t(2) 2H, 6.80(2)1H
(2) 4-포르밀-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b] 인돌.
피리딘 120㎖ 중의 상기(1)의 생성물 12.0g의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열시키고, 피리딘을 유거했다. 이 잔류물을 에테르 300㎖에 용해 시키고, 물, 2N염산 및 포화 식염수로 세척, 탈수 시킨 다음에 용매를 유거했다. 잔류물 11.0g을 시리카겔 50g으로 크로마토그라피하고, 벤젠으로 용출시켰다. 용출품을 증발시켜 표제의 화합물 8.14g을 유상물로서 수득했다. 이 유상물을 냉각기 중에서 서서히 응고 시켰다. 융점 60~65℃.
IR :
Figure kpo00013
3450, 1720㎝-1
원소분석 : C12H11NOS
계산치 : C, 66.33 H, 5.10 N, 6.45 S, 14.76
실측치 : C, 66.16 H, 5.15 N, 6.20 S, 14.64
(3) 4-메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b] 인돌.
무수 메탄올 10㎖중의 상기(2)의 생성물 2.17g의 용액에 메탄올 중의 메틸아민의 30% 용액 2.2㎖를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 시키고, 여액에 나트륨 보로하이드라이드 380㎖을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 유거했다. 이 잔류물을 물을 가한 후에 2N염산으로 산성화 했다. 이 용액을 클로로포름으로 추출시켜 중성 불순물을 제거했다. 수용액 층을 수산화나트륨의 수용액을 가해 알카리성으로 만들고, 다시 클로로포름으로 추출 시켰다. 이 추출물을 물로 세척 탈수 시킨 뒤 용매를 유거했다. 잔류물을 소량의 벤젠으로 처리하여 표제 화합물의 1/6벤젠 부가물 2.21g을 수득했다. 융점 78~81℃. 수율 90%.
IR :
Figure kpo00014
3460, 3300㎝-1
NMR : δ CDCl32.48s3H, 7.40s1H.
원소분석 : C13H16N2S.1/6C6H6
계산치 : C, 68.53 H, 6.98 N, 11.42 S, 13.07
실측치 : C, 68.36 H, 6.97 N, 11.38 S, 13.03
융점 245~250℃(분해)(하이드로클로라이드)
원소분석 : C13H17N2SCl
계산치 : C, 58.09 H, 6.37 N, 10.42 S, 11.93
실측치 : C, 58.27 H, 6.39 N, 10.50 S, 11.90
융점 246~248℃(분해)(메틸설포네이트)
원소분석 : C14H20N2O3S
계산치 : C, 51.20 H, 6.14 N, 8.53 S, 19.52
실측치 : C, 51.42 H, 6.11 N, 8.43 S, 19.27
[실시예 2~18]
표 3에 나타낸 화합물(Ⅰ)을 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 본원 출원의 원출원인 1979년 제1668호의 실시예 1(1)에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조한 화합물 Ⅳ를 사용하여 실시예 1(1)~(3)에 기재된 것과 동일한 방법으로 수득했다. 원료 화합물 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ의 물성을 표 3에 나타냈다.
Figure kpo00015
[표 2]
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
(주) 상기 표에서 약자는 다음과 같은 의미를 갖는다.
Me=메틸, Et=에틸, Pr=프로필. Bu=부틸, Ph=페닐.
[실시예 19]
4-디메틸아미노메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
메탄올 중의 디메틸아민 20%용액 5.8㎖에 98%의 산 940㎎을 가했다. 이 용액을 가열시켜 메탄올을 유거했다. 벤젠 10㎖중의 4-포르밀-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌 (2.17g)의 용액을 여기에 70~80℃에서 적가했다.
이 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 용매를 유거했다. 이 잔류물을 수산화나트륨의 수용액을 가해서 알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척, 탈수시킨 뒤 용매를 유거했다. 잔류물을 메탄올로 결정화하여 표제의 화합물 1.74g을 수득했다. 융점 122~124℃ 수율 71%.
IR :
Figure kpo00019
3460㎝-1
원소분석 : C14H18N2S
계산치 : C, 68.25 H, 7.36 N, 11.37 S, 13.01
실측치 : C, 68.30 H, 7.43 N, 11.29 S, 13.21
[실시예 20~23]
표 4에 나타낸 화합물을 실시예 19에 기재한 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
[표 4]
Figure kpo00020
[실시예 24]
4-아미노메틸-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
(1) 1-페닐 인돌린-2-티온
테트라하이드로푸란 20㎖중의 N-페닐옥시인돌 1g의 용액에 오황화인 2.6g 및 증탄산나트륨 1g을 가했다. 이 혼합물을 철야 교반시키고, 용매를 유거했다. 잔류물을 심하게 저어 주면서 물에 교반시켰다.
이 용액에 중탄산나트륨의 수용액을 가하여 pH8~9로 조정하고, 이어서 벤젠으로 추출했다. 이 추출물을 물로 세척, 탈수시킨 뒤 증발시켜 표제의 화합물 800㎎을 황색 분체로서 얻었다. 융점 104~106℃. 에테르-석유 벤젠으로 재결정시켜 황색결정을 얻었다. 융점 106~107℃.
NMR : δCDCl34.25s2H, 6.6~7.7m9H
원소분석 : C14H11NS
계산치 : C, 74.63 H, 4.92 N, 6.22; S, 14.23
실측치 : C, 74.61 H, 4.99; N, 6.06; S, 14.42
(2) 1-페닐-2-(4-하이드록시-2-부테닐티오)인돌
아세톤20㎖중의 상기 (1)의 생성물 2.2g의 용액에 탄산칼륨 1.54g 및 4-클로로-2-부틴-1-올 1.03g을 가햇다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반시킨 뒤 여과했다. 이 여액을 실온 이하의 온도에서 농축시켰다. 유상잔류물을 벤젠에 용해시키고, 실온 이하의 온도에서 증발시켰다. 잔류물에 에테르를 가하고, 이어서 빙욕 메탄올 중 메틸아민 30%용액 1.5㎖를 가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 에테르를 첨가한 후에, 빙냉 3N-염산, 물, 중탄산나트륨수용액 및 물로 계속해서 세척했다. 에테르층을 건조시키고, 증발시켜 표제의 화합물 3.0g을 유상물로서 수득했다. 이 유상물을 실리카겔의 컬럼으로 크로마토그라피하고 헥산-벤젠(1 : 10), 벤젠 및 에테르-벤젠(1 : 100)으로 계속해서 용출시켰다. 표제의 화합물을 무색 유상물로서 얻었다.
IR :
Figure kpo00021
3600-1
NMR : δCDCl31.64brs1H, 3.27t(2)2H, 4.09brs(W1/2=13), 6.87s1H, 7.44s5 H.
[실시예 25]
4-디메틸아미노메틸-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
(1) 4-포르밀-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
상기 실시예 24(2)의 생성물 200㎎을 톨루엔 2㎖ 및 피리딘 0.1㎖의 혼합물에 용해시켜 30분 동안 환류시켰다. 용매를 유거하여 표제 화합물 190㎎을 수득했다.
IR :
Figure kpo00022
1720-1
NMR : δCDCl37.49s5H, 9.84d(2)1H.
(2) 4-디메틸아미노메틸-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
디메틸아민 하이드로크로라이드 1.74g을 무수 메탄올 18㎖에 용해시키고, 여기에 나트륨 메톡사이드 813㎎을 가했다.
이 용액에 테트라하이드로푸란 10㎖중의 상기 (1)의 생성물 1.1g의 용액 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 1g을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 수산화나트륨의 수용액 4㎖를 첨가시킨 후에 증발시켰다. 이 잔륨물을 물 및 수산화나트륨 10%수용액을 첨가한 후에 에테르로 추출시켰다. 이 추출물을 농축시켜 표제화합물 1.10g을 유상물로서 얻었다. 이 유상물응 에탄올 중의 L-타르타르 443㎎으로 처리하여 타르타르산염 750㎎을 얻었다. 융점 172~177℃(분해).
NMR : δCDCl32.37s6H, 7.48s5H(유리염기)
원소분석 : C24H28N6O
계산치 : C, 61.00 H, 5.97 N, 5.93; S, 6.79
실측치 : C, 61.00 H, 5.74; N, 6.00; S, 6.80
동일한 방법으로 옥살염을 얻었다. 융점 230℃(분해)
원소분석 : C22H24N2O4S
계산치 : C, 64.06; H, 5.86; N, 6.79; S, 7.77
실측치 : C, 64.10; H, 6.03; N, 6.59; S, 7.71
[실시예 26]
4-메틸아미노메틸-9-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
무수 벤젠 20㎖중의 4-포르밀-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노 [2 ,3-b]인돌 1.4g의 용용에 메탄올중의 메틸아민 30%용액(1.5㎖)을 가했다 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨 뒤 증발시켜 4-메틸이미노메틸-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌을 등색 고상물로서 얻었다. 이 생성물을 메탄올 20㎖ 및 테트라하이드로푸란 20㎖의 혼합물에 용해시키고, 여기에 나트륨보로하이드라이드 274㎎을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 뒤 증발시켰다.
잔류물을 물 및 수산화나트륨 10%수용액을 첨가한 후 에테르를 추출했다. 이 추출물을 농축시켜 표제 화합물 1.3g을 유상물로서 얻었다. 이 생성물을 에탄올 중의 염산으로 처리하여 하이드로클로라이드 1.25g을 얻었다. 융점 253℃(분해)
원소분석 : C19H21N2SCl
계산치 : C, 66.17; H, 6.14; N, 8.12; S, 9.30
실측치 : C, 66.25; H, 6.26; N, 8.22; S, 9.04
[실시예 27]
4-에틸아미노메틸-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로티오피라노[2,3-b]인돌
벤젠 20㎖중의 4-포르밀-9-페닐-2,3,4,9-테트라하이드로[2,3-b]인돌 1.8g의 용액에 에탄올 3.4㎖중의 에틸아민 690㎎의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 뒤 증시켰다.
잔류물을 실시예 19과 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 1.3g을 얻었다.융점 232~238℃(분해)
NMR : δCDCl31.13t(7)3H, 1.77brs1H, 2.77q(7)2H, 7.43s5H(유리염기)
원소분석 : C20H22N2SCl
계산치 : C, 66.93; H, 6.46; N, 7.80; S, 8.93
실측치 : C, 66.90; H, 6.09; N, 7.52; S, 8.97

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킨 후 환원제 존재하 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 테트라하이드로티오피라노[ 2,3-b]인돌 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, COR5-(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알콕시를 나타냄) 또는
    Figure kpo00024
    (여기서, Y는 알킬렌, 옥소알킬렌, 하이드록시알킬렌이며, R6및 R7은 각각 수소 또는 알킬을 나타냄)을 나타내며,
    R2는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고,
    R3는 수소원자, 알킬, 하이드록시알킬, 아케닐, 아르알킬아릴 또는 디알킬아미노 알킬 또는
    Figure kpo00025
    가 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-알킬피페라지노, 4-아릴피페라지노, 또는 모르폴리노기를 나타내며,
    R4는 수소원자 또는 알킬기를 나타내며,
    A는 메틸렌, 알킬메틴렌, 에틸렌 또는 알킬에틸렌기를 나타내며,
    X는 수소원자이거나, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 기를 나타내며,
    n은 0~2의 정수를 나타낸다.
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