CS229076B1 - Způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů a jejich soli - Google Patents
Způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS229076B1 CS229076B1 CS173682A CS173682A CS229076B1 CS 229076 B1 CS229076 B1 CS 229076B1 CS 173682 A CS173682 A CS 173682A CS 173682 A CS173682 A CS 173682A CS 229076 B1 CS229076 B1 CS 229076B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- salts
- formula
- dihydrodibenzo
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 abstract description 3
- -1 ethyl methyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1I IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WULNDUPZYLKLBH-UHFFFAOYSA-N 3-ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=CC(S)=C1 WULNDUPZYLKLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRFJYAZQMFCUIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(Br)=C1 ZRFJYAZQMFCUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUOZATSMKDYYGH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-bromophenyl)-1-phenylethoxy]-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical group [Cl-].C=1C=C(Br)C=CC=1C(C)(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 JUOZATSMKDYYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTRWYVIUKRICW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6h-benzo[b][1]benzothiepin-5-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=CC=C(C)C=C12 SNTRWYVIUKRICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC(S)=C1 WRXOZRLZDJAYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950000472 embramine Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález spadá do oboru syntetických léčiv.
Jeho předmětem je způsob přípravy 3-
-alkyl-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo-
(b,fJthiepinů obecného vzorce I
i — 2
ve kterém R značí metyl nebo etyl e R
metyl nebo 2-hydroxyetyl, a jejich soli
s farmaceuticky nezávadnými anorganickými
a organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu se získávají substituční
reakcí 3-alkyl-11-chlor-10,11-dlhydrodibenzo(b,fJthiepinů
s 1-metylpiperazinem
nebo 1-(2-hydroxyetyl)piperazinem
ve vroucím chloroformu. Soli baží vzorce I
se získávají obvyklou neutralizační reakcí.
Látky vzorce I a zvléětě jejich soli
jsou antihistaminiky a neketaleptlckými
nebo slabě kataleptickými neuroleptiky·
Mají tedy použití v terapii alergických
chorob a déle v terapii psychóz schizofrenního
okruhu.
Description
Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,fJthiepinů obecného vzorce I
i — 2 ve kterém R značí metyl nebo etyl e R metyl nebo 2-hydroxyetyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými a organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu se získávají substituční reakcí 3-alkyl-11-chlor-10,11-dlhydrodibenzo(b,fJthiepinů s 1-metylpiperazinem nebo 1-(2-hydroxyetyl)piperazinem ve vroucím chloroformu. Soli baží vzorce I se získávají obvyklou neutralizační reakcí.
Látky vzorce I a zvléětě jejich soli jsou antihistaminiky a neketaleptlckými nebo slabě kataleptickými neuroleptiky· Mají tedy použití v terapii alergických chorob a déle v terapii psychóz schizofrenního okruhu.
Vynález ae týká způsobu přípravy 3-elkyl-11-piperazino-10,11-dihydrobenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce I
(I)
2
Ve kterém R značí metyl nebo etyl a R metyl nebo 2-hydroxyetyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu vzorce X a zvláště jejich soli se vyznačují farmakodynamickou aktivitou, která z nich činí látky použitelné v terapii. Mají význačnou účinnost antihistaminóvou, pro kterou jsou použitelné v terapii alergických onemocnění, a déle jsou nízkokataleptickými nebo neketaleptickými neuroleptiky, takže mohou nalézt uplatněni v léčbě psychóz schizofrenního okruhu jako látky s nízkým výskytem nežádoucích vedlejších účinků.
Pro jednotlivé látky podle Vynálezu byly v testech na zvířatech nalezeny dále uvedené vlastnosti:
3-metyl-ll-(4-metýlplperazino)-,0,11-dihydročibenzo(b,f)thiepih býl testován jako monome tensulf oné t. Udávaná dávky jsou ve věech případech přepočty na báze. Akutní toxicita byla určena na bílých myších při i. v. podání, LD^q = 37,5 mg/kg. Antihistaminová účinnost v testu detoxikece histarninu na morčatech, ED^q = 0,1 až 0,5 mg/kg s. c. V testu rotující tyčky ηβ myěíeh je střední účinné dávka (ED^q), která vyvolává ataxii mezi hodnotami 2,5 a 7,0 mg/kg i. v. Intravenózní dávka 7 mg/kg nevyvolává kátaleptický efekt u krys.
V dávkách nad 7 mg/kg 1. v. u myší vyvolává látka útlum aktivity i reaktivity.
3-etyl-ll-(4-metylpiperezino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován ve formě hemihydrátu monometansulfonétu. Akutní toxicita u myší při orálním podání, LD^q = 265 mg/kg. XnkoOřdinačnl účinek na rotující tyčce u myší při orálním podání,' ED^q = 54 mg/kg. Orální dávka 50 mg/kg vyvolává katalěptický stav u 40 % krys. Antihistamlnový účinek v testu detoxikace histarninu u morčat; orální dávka 10 mg/kg mé ochranný efekt vůči letélnímu efektu histarninu U 62,5 % zvířat. Antihistamlnový účinek v testu histaminováho aerosolu u morčat: PDcn 3 0,8 mg/kg p. 0. (látka je tedy účinnější než standardní preparát mebrofenhydra50 ' min, známý pod chráněnou známkou Bromadryl , jehož PU^q = 1,3 mg/kg p. o.).
3-etyl-11-[4-(2-hyďřoxyetyl)piperazino]-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thlepin byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Akutní toxicita u myši při orálním podání, LU50 - 360 mg/kg. Inkoordinační účinek na rotující tyčce u myší při orálním podání, = 100 mg/kg. Orální dávka 50 mg/kg vyvolává kataleptitíký stav u 80% myší. Antihistamlnový účinek v testu detoxikace histarninu u morčat: orální dávka ,0 mg/kg podaní 1 h před hlstamipem má protektivní účinek vůči letélnímu efektu histarninu u 50 % zvířat. Antihistamlnový účinek v testu histaminováho aerosolu U morčat: orální dávka 10 mg/kg mé ochranný účinek vůči hlstaminovému bronchospasmu 11 60 % zvířat.
Látky vzorce I lze připravit podle vynálezu substituční reakcí 3-eikyl-11-chlor-10,11-dlhydrodlbenzo(b,f)thieplnů obecného vzorce IX
Cl ve kterém R1 značí totéž jako ve vzorci I, s 1-metylpiperezinem nebo 2-hydroxyetylplperazinem ve vroucím chloroformu. Výchozí látky vzorce II jeou nová e jejich přípravě je popsáhe v příkladech provedení. Přípravě solí vzorce I spočívá v neutrelizeol bázi vzorce I farma3 ceuticky nezávadnými (netoxickými) anorganickými x.ebo organickými kyselinami. Velmi výhodná jsou soli s kyselinou metsr.sulfonovou, protože jsou dobré rozpustné ve vodě, což umožňuje jejich parenterální podávání. Soli s kyselinou maleinovou dobře krystalují, jsou ve vodě méně rozpustné a hodí se k výrobě lékových forem pro orální použití.
Báze obecného vzorce .1 i jejich soli jsou látky krystalické s charakteristickými teplotami tání. Všechny nové látky ve vynálezu uváděné byly z hlediska jejich identity charakterizovány analýzami, a všemi běžnými spektry (ultrafialová, infračervené, ’h NMR spektra).
Příklad 1
3-metyl-l1 -(4-metylpiperezino)-10,1,-dihydrodibenzct b,f)thiepin
Roztok 5,0 g 11-chlor-3-metyl-lO,11-dihydrodibenzo(b,f)thÍepinu a 5,7 g 1-metylpiperazinu ve 12 uil chloroformu se vaří 7 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří, zbytek se rozpustí ve 200 tul benzenu a roztok se promyje 3% roztokem hydroxidu sodného a vodou. Béze se potom extrahuje do přebytku 1,25 M-H^SO^. Benzenový roztok se oddělí a kyselý vodný roztok sulfátu produktu se zalkalizuje hydroxidem amonným. Vyloučené béze se extrahuje beneenem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se odpaří. Získá se 4,5 g (72 %) surové báze tající při 130 až 131 °C. Rekrystaližací z benzenu se získá čistá látka s t. t. 132 až 133 °C. Neutralizací s kyselinou metansulfonovou v etanolu a přídavkem éteru se získá krystalický monometansulfonát, který krystaluje ze směsi etanolu a éteru a v čistém stavu taje při 205 až 206 °C.
Výchozí 11~chlor-3-metyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je látkou novou a lze jej připravit dále uvedeným postupem:
V roztoku 26 g 85% hydroxidu draselného v 270 ml vody se při 50 °C za míchéní rozpustí 30 g 3-metylthiofenolu (D. S. Tarbell a D. K. Fukushima, Org. Syn., Coll. Vol.
809, 1955) a k míchanému roztoku se přidá 60 g (2-jodfenyl)octové kyseliny (K. Šindelář,
J. Metyěové a M. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 37. 1 734 1972). a 1 g měděného katalyzátoru a směs se vaří 16 h pod zpětným chladičem. Horký roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se ochladí a okyselí kyselinou solnou. Vyloučený surový olejovitý produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek (51 g) zvolna krystaluje ze směsi benzenu a petroléteru.
Získá se 23,2 g (40 X) surové kyseliny [2-(3-metylfenylthio)fenyl]octové, t. t. 94 až 98 °C. Rekrystaližací z téže směsi rozpouštědel se získá čistá látka tající při 108 až 110 °C
Směs 7,2 g předešlé kyseliny, 72 g kyseliny polyfosforečné a 40 ml toluenu se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Fo stání přes noc se směs nalije do 250 ml ledová vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5X roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 6,4 g (95 X) surového 7-metyldibenžo(b,f)thiepin-10(11H)-onu tajícího při 78 až 82 °C. Krystalizací z etanolu se získá čistá látka s t. t. 86 až 87 °C.
Teplý roztok 5,8 g předešlého ketonu v 95 ml etanolu se míchá a během 5 min se k němu přikape roztok 0,35 g hydridu sodnoboritého v 3,5 ml vody obsahující 0,1 ml 20X roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem, zfiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v benzenu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří. Získá se 5,4 g (92 X) surového 7-metyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, tajícího při 115 až 1,7 °C. Krystalizací z benzenu se získé čisté látka s t. t. ,18 až ,20 °C.
K roztoku 5,0 g předešlého alkoholu ve ,50 ml benzenu se přidá 6,0 g práškovítého bezvodého chloridu vápenatého a míchané suspenze se sytí 4 h bezvodým chlorovodíkem. Směs se ponechá v klidu přes noc, zředí se 50 ml benzenu e zfiltruje se s aktivním uhlím. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,4 g (100 %) surového 11-chlor-3-metyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepinu tajícího při 88 až 91 °C. Krystalizací z benzenu se získá čistá látka tající při 93 až 95 °C.
Příklad 2
3-etyl-11-(4-metylplperezino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 11 g 3-etyl-11-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 12 g l-metylpiperazinu v 25 ml vroucího chloroformu. Získá se 10,7 g (79 %) olejovité báze, která stáním krystaluje, t. t. 83 až 85 °C. Krystalizací z acetonu se získá či3tá látka tající při 85 až 86 °C. Poskytuje monometansulfonát, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru jako hemlhydrét a v čistém stavu taje při 179 až 180 °C.
Výchozí 3-etyl-11-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je létkou novou, které se připraví déle uvedeným postupem: tento postup - s výjimkou prvního stupně - je analogický jako p03tup popsaný v přikladu 1.
Reakci 169 g 3-etylbrombenzenu (Z. Horli, S. Yamamura, H. Hakusui, T. ldshikado β T. Momose, Chem. Pharm. Bull. £6, 2 456 1968) s 22,8 g hořčíku ve 470 ml éteru se připraví obvyklým způsobem roztok Grignardova činidla; reakce se kompletuje vařením směsi po dobu 2 h.
Po ochlazení na 5 až 7 °C se k míchanému roztoku v dusíkové atmosféře během 1 h přidá po malých dávkách celkem 22 g sirného květu. Míchá se ještě 2 h při teplotě místnosti, ponechá se v klidu přes noc a za míchání se rozloží pomalým přidáním 320 ml 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové.
Organická vrstva se oddělí a produkt se extrahuje do přebytečného 10% roztoku hydroxidu sodného. Vodná alkalické féze se ochladí na 5 až 8 °C, převrství se éterem a za míchání se zvolna okyselí 1:1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.. Produkt se extrahuje éterem, extrakt se vysuěí síranem hořečnatým a zpracuje destilací. Ziské se 81 g (64 %) 3-etylthiofenolu vroucího při 103 až 107 °C/3 kPa.
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 53 g 3-etylthiofenolu s 98 g kyseliny (2-jodfenyDoctové ve vroucím roztoku 77 g 85% hydroxidu draselného ve 420 ml vody za přítomnosti 1 g mědi. Obdobným zpracováním se získá 68 g (66%) surové kyseliny [2-(3-etylfenylthio)fenyl]octové tající při 65 až 67 °C. Krystalizaci z vodné kyseliny octové se získá čistá látka s t. t. 68 až 69 °C.
Předešlá kyselina (63 g) se cyklízuje varem s 6j0 g kyseliny polyfosforečné a 600 ml toluenu za prudkého míchání. Získá se 55 g (94 %) surového 7-etyldibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu tajícího pil 57 až 59 °C. Krystalizací z etanolu se získá čistá látka tající při 60,5 až 61,5 °C.
Redukcí 25,4 g předešlého ketonu ve 400 ml etanolu pomocí 4,0 g hydridu sodnoboritého ve 27 ml vody se získá 23,7 g (93 %) olejoví tého 7-etyl-lO, 11-dihydrodj benzo(b,f )thic-pin-10-olu, který krystaluje o petroléteru, t. t. 91 až 92 °C.
K roztoku 28 g předešlého alkoholu v 500 ml benzenu se přidá 33 g práškovítého bezvodého chloridu vápenatého a 3U3pense se za míchání sytí 6 h bezvodým chlorovodíkem. Zpracováním se získá 30,1 g (100 %) olejovitého 3-et.yl-11 -chlor-10,11 -dihydrcdibenzo(b,f )thiepinu, který stáním zcela zkrystaluje, t. t. 84 až 86 °G. Krystalizací z benzenu se ziské čistá látka s t. t. 86 až 87 °C.
22907 b .
p ř í k 1 β d 3
3_etyl-11- [4-(2-hydroxyetyl)piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin
Podobně jeko v příkladu 1 se provede reakce 13,5 g 3-etyl-l1-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 2) s 19 g 1-(2-hydroxyetyl)piperazinu ve 20 ml vroucího chloroformu.
ZÍ3ké se 15,9 g (87 A) surové béze, které se přečistí krystelizací z etanolu, t. t. 121 až 122 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v etanolu a přídavkem éteru se získé bisthydrogenmaleinét), který je po krystalizací z vodného etanolu čistý a taje při 167 až 168 °C.
Claims (2)
- Způsob přípravy vzorce I
- 3-alkyl-11 -piperazino-10,11 -dihydrodi benzol b,f)thiepinů obecného (I)1 2 ve kterém R značí metyl nebo etyl a E metyl nebo 2-hydroxyetyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými, anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 3-elkyl-'l-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny obecného vzorce IICl ve kterém R4 značí totéž co ve vzorci I, podrobí substituční reakci s 1-metylpiperezinem nebo 2-hydroxyetylpiperezinem, v prostředí chlorovaného alkanu s 1 až 2 atomy uhlíku, například chloroformu, při teplotě varu reakční směsi, načež se vzniklé produkty, izolované ve formě bézí, neutrelizuji farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselit
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS173682A CS229076B1 (cs) | 1982-03-12 | 1982-03-12 | Způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS173682A CS229076B1 (cs) | 1982-03-12 | 1982-03-12 | Způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229076B1 true CS229076B1 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=5352474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS173682A CS229076B1 (cs) | 1982-03-12 | 1982-03-12 | Způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS229076B1 (cs) |
-
1982
- 1982-03-12 CS CS173682A patent/CS229076B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4087542A (en) | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids | |
| Engelhardt et al. | Structure-activity relationships in the cyproheptadine series | |
| FI80691C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet. | |
| CS196328B2 (en) | Method of preparing novel derivatives of 2-aroyl-3-phenyl-benzothiophene | |
| EP0005607B1 (en) | Xanthone and thioxanthone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DD140746A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandinantagonisten | |
| US4181727A (en) | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| CZ284238B6 (cs) | Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje | |
| US3379729A (en) | Piperazinyldibenzothiepins | |
| FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| CS229076B1 (cs) | Způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů a jejich soli | |
| PL123811B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| US3341537A (en) | 1-tertiaryaminoalkoxyphenyl-1, 2-dimonocarbocyclic aryl-alkanes and their pharmaceutically-acceptable acid-addition salts | |
| HU181687B (en) | Process for preparing 5-/2-hydroxy-3-thio-propoxy/-chromone-2-carboxylic acid derivatives further alkyl esters and salts thereof | |
| FI71733C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner. | |
| US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines | |
| KR840001937B1 (ko) | 치환된 4-아미노-2,6-디아릴-테트라하이드로티오피란의 제조방법 | |
| CS217949B1 (cs) | Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli | |
| US4139631A (en) | Esters of disubstituted isobutyric acids and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3528970A (en) | Aminomethyl derivatives of 9-cyclopropylmethylidene xanthenes and thioxanthenes | |
| IE39927B1 (en) | Substituted indanones | |
| CS219786B1 (cs) | 11-(Aminoalkyljderiváty llH-dibenzo(b,e)-l,4-diíhiepinů a llH-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinů a způsoby jejich přípravy | |
| CS246000B1 (cs) | 6-Alky1-10-(4-methylpiperazino)—10,11i -dihydrodibenzo (b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty |