CS229076B1 - Způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů a jejich soli - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 3- -alkyl-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo- (b,fJthiepinů obecného vzorce I i — 2 ve kterém R značí metyl nebo etyl e R metyl nebo 2-hydroxyetyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými a organickými kyselinami. Látky podle vynálezu se získávají substituční reakcí 3-alkyl-11-chlor-10,11-dlhydrodibenzo(b,fJthiepinů s 1-metylpiperazinem nebo 1-(2-hydroxyetyl)piperazinem ve vroucím chloroformu. Soli baží vzorce I se získávají obvyklou neutralizační reakcí. Látky vzorce I a zvléětě jejich soli jsou antihistaminiky a neketaleptlckými nebo slabě kataleptickými neuroleptiky· Mají tedy použití v terapii alergických chorob a déle v terapii psychóz schizofrenního okruhu.

Description

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,fJthiepinů obecného vzorce I

i — 2 ve kterém R značí metyl nebo etyl e R metyl nebo 2-hydroxyetyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými a organickými kyselinami.

Látky podle vynálezu se získávají substituční reakcí 3-alkyl-11-chlor-10,11-dlhydrodibenzo(b,fJthiepinů s 1-metylpiperazinem nebo 1-(2-hydroxyetyl)piperazinem ve vroucím chloroformu. Soli baží vzorce I se získávají obvyklou neutralizační reakcí.

Látky vzorce I a zvléětě jejich soli jsou antihistaminiky a neketaleptlckými nebo slabě kataleptickými neuroleptiky· Mají tedy použití v terapii alergických chorob a déle v terapii psychóz schizofrenního okruhu.

Vynález ae týká způsobu přípravy 3-elkyl-11-piperazino-10,11-dihydrobenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce I

(I)

2

Ve kterém R značí metyl nebo etyl a R metyl nebo 2-hydroxyetyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky podle vynálezu vzorce X a zvláště jejich soli se vyznačují farmakodynamickou aktivitou, která z nich činí látky použitelné v terapii. Mají význačnou účinnost antihistaminóvou, pro kterou jsou použitelné v terapii alergických onemocnění, a déle jsou nízkokataleptickými nebo neketaleptickými neuroleptiky, takže mohou nalézt uplatněni v léčbě psychóz schizofrenního okruhu jako látky s nízkým výskytem nežádoucích vedlejších účinků.

Pro jednotlivé látky podle Vynálezu byly v testech na zvířatech nalezeny dále uvedené vlastnosti:

3-metyl-ll-(4-metýlplperazino)-,0,11-dihydročibenzo(b,f)thiepih býl testován jako monome tensulf oné t. Udávaná dávky jsou ve věech případech přepočty na báze. Akutní toxicita byla určena na bílých myších při i. v. podání, LD^q = 37,5 mg/kg. Antihistaminová účinnost v testu detoxikece histarninu na morčatech, ED^q = 0,1 až 0,5 mg/kg s. c. V testu rotující tyčky ηβ myěíeh je střední účinné dávka (ED^q), která vyvolává ataxii mezi hodnotami 2,5 a 7,0 mg/kg i. v. Intravenózní dávka 7 mg/kg nevyvolává kátaleptický efekt u krys.

V dávkách nad 7 mg/kg 1. v. u myší vyvolává látka útlum aktivity i reaktivity.

3-etyl-ll-(4-metylpiperezino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován ve formě hemihydrátu monometansulfonétu. Akutní toxicita u myší při orálním podání, LD^q = 265 mg/kg. XnkoOřdinačnl účinek na rotující tyčce u myší při orálním podání,' ED^q = 54 mg/kg. Orální dávka 50 mg/kg vyvolává katalěptický stav u 40 % krys. Antihistamlnový účinek v testu detoxikace histarninu u morčat; orální dávka 10 mg/kg mé ochranný efekt vůči letélnímu efektu histarninu U 62,5 % zvířat. Antihistamlnový účinek v testu histaminováho aerosolu u morčat: PD_cn ³ 0,8 mg/kg p. 0. (látka je tedy účinnější než standardní preparát mebrofenhydra50 ' min, známý pod chráněnou známkou Bromadryl , jehož PU^q = 1,3 mg/kg p. o.).

3-etyl-11-[4-(2-hyďřoxyetyl)piperazino]-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thlepin byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Akutní toxicita u myši při orálním podání, LU50 - 360 mg/kg. Inkoordinační účinek na rotující tyčce u myší při orálním podání, = 100 mg/kg. Orální dávka 50 mg/kg vyvolává kataleptitíký stav u 80% myší. Antihistamlnový účinek v testu detoxikace histarninu u morčat: orální dávka ,0 mg/kg podaní 1 h před hlstamipem má protektivní účinek vůči letélnímu efektu histarninu u 50 % zvířat. Antihistamlnový účinek v testu histaminováho aerosolu U morčat: orální dávka 10 mg/kg mé ochranný účinek vůči hlstaminovému bronchospasmu 11 60 % zvířat.

Látky vzorce I lze připravit podle vynálezu substituční reakcí 3-eikyl-11-chlor-10,11-dlhydrodlbenzo(b,f)thieplnů obecného vzorce IX

Cl ve kterém R¹ značí totéž jako ve vzorci I, s 1-metylpiperezinem nebo 2-hydroxyetylplperazinem ve vroucím chloroformu. Výchozí látky vzorce II jeou nová e jejich přípravě je popsáhe v příkladech provedení. Přípravě solí vzorce I spočívá v neutrelizeol bázi vzorce I farma3 ceuticky nezávadnými (netoxickými) anorganickými x.ebo organickými kyselinami. Velmi výhodná jsou soli s kyselinou metsr.sulfonovou, protože jsou dobré rozpustné ve vodě, což umožňuje jejich parenterální podávání. Soli s kyselinou maleinovou dobře krystalují, jsou ve vodě méně rozpustné a hodí se k výrobě lékových forem pro orální použití.

Báze obecného vzorce .1 i jejich soli jsou látky krystalické s charakteristickými teplotami tání. Všechny nové látky ve vynálezu uváděné byly z hlediska jejich identity charakterizovány analýzami, a všemi běžnými spektry (ultrafialová, infračervené, ’h NMR spektra).

Příklad 1

3-metyl-l1 -(4-metylpiperezino)-10,1,-dihydrodibenzct b,f)thiepin

Roztok 5,0 g 11-chlor-3-metyl-lO,11-dihydrodibenzo(b,f)thÍepinu a 5,7 g 1-metylpiperazinu ve 12 uil chloroformu se vaří 7 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří, zbytek se rozpustí ve 200 tul benzenu a roztok se promyje 3% roztokem hydroxidu sodného a vodou. Béze se potom extrahuje do přebytku 1,25 M-H^SO^. Benzenový roztok se oddělí a kyselý vodný roztok sulfátu produktu se zalkalizuje hydroxidem amonným. Vyloučené béze se extrahuje beneenem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se odpaří. Získá se 4,5 g (72 %) surové báze tající při 130 až 131 °C. Rekrystaližací z benzenu se získá čistá látka s t. t. 132 až 133 °C. Neutralizací s kyselinou metansulfonovou v etanolu a přídavkem éteru se získá krystalický monometansulfonát, který krystaluje ze směsi etanolu a éteru a v čistém stavu taje při 205 až 206 °C.

Výchozí 11~chlor-3-metyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je látkou novou a lze jej připravit dále uvedeným postupem:

V roztoku 26 g 85% hydroxidu draselného v 270 ml vody se při 50 °C za míchéní rozpustí 30 g 3-metylthiofenolu (D. S. Tarbell a D. K. Fukushima, Org. Syn., Coll. Vol.

809, 1955) a k míchanému roztoku se přidá 60 g (2-jodfenyl)octové kyseliny (K. Šindelář,

J. Metyěové a M. Protiva, Collect. Czech. Chem. Commun. 37. 1 734 1972). a 1 g měděného katalyzátoru a směs se vaří 16 h pod zpětným chladičem. Horký roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se ochladí a okyselí kyselinou solnou. Vyloučený surový olejovitý produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek (51 g) zvolna krystaluje ze směsi benzenu a petroléteru.

Získá se 23,2 g (40 X) surové kyseliny [2-(3-metylfenylthio)fenyl]octové, t. t. 94 až 98 °C. Rekrystaližací z téže směsi rozpouštědel se získá čistá látka tající při 108 až 110 °C

Směs 7,2 g předešlé kyseliny, 72 g kyseliny polyfosforečné a 40 ml toluenu se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Fo stání přes noc se směs nalije do 250 ml ledová vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5X roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 6,4 g (95 X) surového 7-metyldibenžo(b,f)thiepin-10(11H)-onu tajícího při 78 až 82 °C. Krystalizací z etanolu se získá čistá látka s t. t. 86 až 87 °C.

Teplý roztok 5,8 g předešlého ketonu v 95 ml etanolu se míchá a během 5 min se k němu přikape roztok 0,35 g hydridu sodnoboritého v 3,5 ml vody obsahující 0,1 ml 20X roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem, zfiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v benzenu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří. Získá se 5,4 g (92 X) surového 7-metyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, tajícího při 115 až 1,7 °C. Krystalizací z benzenu se získé čisté látka s t. t. ,18 až ,20 °C.

K roztoku 5,0 g předešlého alkoholu ve ,50 ml benzenu se přidá 6,0 g práškovítého bezvodého chloridu vápenatého a míchané suspenze se sytí 4 h bezvodým chlorovodíkem. Směs se ponechá v klidu přes noc, zředí se 50 ml benzenu e zfiltruje se s aktivním uhlím. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 5,4 g (100 %) surového 11-chlor-3-metyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepinu tajícího při 88 až 91 °C. Krystalizací z benzenu se získá čistá látka tající při 93 až 95 °C.

Příklad 2

3-etyl-11-(4-metylplperezino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 11 g 3-etyl-11-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 12 g l-metylpiperazinu v 25 ml vroucího chloroformu. Získá se 10,7 g (79 %) olejovité báze, která stáním krystaluje, t. t. 83 až 85 °C. Krystalizací z acetonu se získá či3tá látka tající při 85 až 86 °C. Poskytuje monometansulfonát, který krystaluje ze směsi 95% etanolu a éteru jako hemlhydrét a v čistém stavu taje při 179 až 180 °C.

Výchozí 3-etyl-11-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je létkou novou, které se připraví déle uvedeným postupem: tento postup - s výjimkou prvního stupně - je analogický jako p03tup popsaný v přikladu 1.

Reakci 169 g 3-etylbrombenzenu (Z. Horli, S. Yamamura, H. Hakusui, T. ldshikado β T. Momose, Chem. Pharm. Bull. £6, 2 456 1968) s 22,8 g hořčíku ve 470 ml éteru se připraví obvyklým způsobem roztok Grignardova činidla; reakce se kompletuje vařením směsi po dobu 2 h.

Po ochlazení na 5 až 7 °C se k míchanému roztoku v dusíkové atmosféře během 1 h přidá po malých dávkách celkem 22 g sirného květu. Míchá se ještě 2 h při teplotě místnosti, ponechá se v klidu přes noc a za míchání se rozloží pomalým přidáním 320 ml 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové.

Organická vrstva se oddělí a produkt se extrahuje do přebytečného 10% roztoku hydroxidu sodného. Vodná alkalické féze se ochladí na 5 až 8 °C, převrství se éterem a za míchání se zvolna okyselí 1:1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.. Produkt se extrahuje éterem, extrakt se vysuěí síranem hořečnatým a zpracuje destilací. Ziské se 81 g (64 %) 3-etylthiofenolu vroucího při 103 až 107 °C/3 kPa.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 53 g 3-etylthiofenolu s 98 g kyseliny (2-jodfenyDoctové ve vroucím roztoku 77 g 85% hydroxidu draselného ve 420 ml vody za přítomnosti 1 g mědi. Obdobným zpracováním se získá 68 g (66%) surové kyseliny [2-(3-etylfenylthio)fenyl]octové tající při 65 až 67 °C. Krystalizaci z vodné kyseliny octové se získá čistá látka s t. t. 68 až 69 °C.

Předešlá kyselina (63 g) se cyklízuje varem s 6j0 g kyseliny polyfosforečné a 600 ml toluenu za prudkého míchání. Získá se 55 g (94 %) surového 7-etyldibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu tajícího pil 57 až 59 °C. Krystalizací z etanolu se získá čistá látka tající při 60,5 až 61,5 °C.

Redukcí 25,4 g předešlého ketonu ve 400 ml etanolu pomocí 4,0 g hydridu sodnoboritého ve 27 ml vody se získá 23,7 g (93 %) olejoví tého 7-etyl-lO, 11-dihydrodj benzo(b,f )thic-pin-10-olu, který krystaluje o petroléteru, t. t. 91 až 92 °C.

K roztoku 28 g předešlého alkoholu v 500 ml benzenu se přidá 33 g práškovítého bezvodého chloridu vápenatého a 3U3pense se za míchání sytí 6 h bezvodým chlorovodíkem. Zpracováním se získá 30,1 g (100 %) olejovitého 3-et.yl-11 -chlor-10,11 -dihydrcdibenzo(b,f )thiepinu, který stáním zcela zkrystaluje, t. t. 84 až 86 °G. Krystalizací z benzenu se ziské čistá látka s t. t. 86 až 87 °C.

22907 b .

p ř í k 1 β d 3

3_etyl-11- [4-(2-hydroxyetyl)piperazino]-10,11-dihydrodibenzo(b,f )thiepin

Podobně jeko v příkladu 1 se provede reakce 13,5 g 3-etyl-l1-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 2) s 19 g 1-(2-hydroxyetyl)piperazinu ve 20 ml vroucího chloroformu.

ZÍ3ké se 15,9 g (87 A) surové béze, které se přečistí krystelizací z etanolu, t. t. 121 až 122 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou v etanolu a přídavkem éteru se získé bisthydrogenmaleinét), který je po krystalizací z vodného etanolu čistý a taje při 167 až 168 °C.

Claims (2)

1. Způsob přípravy vzorce I
2. 3-alkyl-11 -piperazino-10,11 -dihydrodi benzol b,f)thiepinů obecného (I)

   1 2 ve kterém R značí metyl nebo etyl a E metyl nebo 2-hydroxyetyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými, anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 3-elkyl-'l-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny obecného vzorce II

   Cl ve kterém R⁴ značí totéž co ve vzorci I, podrobí substituční reakci s 1-metylpiperezinem nebo 2-hydroxyetylpiperezinem, v prostředí chlorovaného alkanu s 1 až 2 atomy uhlíku, například chloroformu, při teplotě varu reakční směsi, načež se vzniklé produkty, izolované ve formě bézí, neutrelizuji farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselit