CS197191B1 - 8-Chlor-10-(N4-alkylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepiny s kyslíkatými funkcemi v poloze 3 a v N-alkylu - Google Patents

Description

Vynález ee týká 8-chlor-10-(N⁴-alkylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinů s kyelíkatými funkcemi v poloze 3 a v N-alkylu obecného vzorce I,

kde S¹ značí atom vodíku, methyl nebo methaneulfonyl, B? značí a n je 2 nebo 3, jakož i jejich farmacenticky nezávadných solí organickými kyselinami.

atom vodíku nebo ethyl s anorganickými nebo

197 191

Látky obecného vzorce I a jejich soli jsou mírné trankvilizéry se zanedbatelnou kataleptickou komponentou. Výkazují také antimikrobiální účinky, takže jeou použitelné jako léčiva. Například látka vzorce X a « iř'»H a n » Z, která byla testována ve formě krystalického dihydrochlorid-monohydrátu, je velmi málo toxická. Její střední smrtná dávka LDjq je vyšší než 1 g/kg při orálním podání; uvedená dávka vyvolává úhyn 40 % myší v pokuse. Látka působí u myší centrálně tlumivě, což se projevuje inkoordinačním působením v testu rotující tyčky; střední účinná dávka, která vyvolává staxii, ED50 * 69 mg/kg. Látka není kataleptická v testu na krysách v orální dávce 50 mg/kg. Vyšší homol og této látky, tj. látka vzorce I, kde R^«R^«Han=3, byla testována rovněž ve formě dihydrochloridmonohydrátu, a to při orálním podání u myší a krys. Je opět velmi málo toxická; LD^q ^s 940 mg/kg. Působí rovněž centrálně tlumivě, což ee projevuje inkoordinačním působením; ΕΙϊ^θ “ 32 mg/kg (myši, p.o.).

Látka je nepatrně účinná kataleptioky u krys; střední účinná dávka = 67 mg/kg.

Pro tuto látku byl dále prokázán antimikrobiální účinek v testech in vitro; jeou uvedeny příslušné mikroorganismy a minimální inhibiční koncentrace v g/ml : Streptococcus /3-haemolyticue 3,12; Streptocoocue faecalis 100; Staphylococcus pyogenes aureus 50; Escherichia eoli 50; Mycobacterium tuberculoeie 25; Saccharomycee pasterianus 12,5; Trichophyton methegropytee ?5; Candida albicana 50. Pozoruhodná je účinnost vůči hemolytickému streptokoku.

Látky podle tohoto vynálezu lze připravit různými metodami, které jsou popsány v příkladech provedení. Tak např. látky vzorce I, kde H¹ «methyl, B? H a n Z ne-/ bo 3 lze připravit ze známého 8,10-dichlor-3-methoxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce II

(ID, (K.šindelář a spol., Collect.Czech.Chem.Commun. 39. 3548, 1974) substitučními reakcemi a l-(2-hydroxyethyl)- a l-(3-hydroxypropyl)- piperazinem. Jejich demethylace bromidem boritým vede ve slabém výtěžku ke vzniku látek vzorce I, kde R*.= B?«Han«2 nebe 3, avšak při zpracování reakční směsi rozkladem ethanolem dochází k solvolýze vzniklého boritého esteru na kyslíkaté funkci v pobočném řetězci a rezultují látky vzorce I, kde R^ = H, - CgHj, n « 2. Pro přípravu látek vzorce I, kde R^»lř = Han³2 nebo 3, je výhodnější vyjít ze známého 8-chlor-3-methoxydibenzo(b,f)thiepin-10(llH)onu vzorce III (III),

(K.Šindelář a epol., citováno), který se předem zahříváním s hydrochloridem pyridinu na 200 °C demethyluje na 8-chlor-3-hydroxydibenzo(b,f)thiepin-10 (11H)-on vzorce IV

(IV),

Tento hydroxyketon se dále redukuje hydridem sodnoboritým na 8-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-3,10-diol vzorce V,

který se ssterifikuje reakci s methaneulfonylchloridem za přítomnosti triethylaminu na obou hydroxylových funkcích za vzniku nestálého di(methansulfonového) esteru. Tento ester se bez izolace podrobí aminolýze působením přebytečného l-(2-hydroxyethyl)- nebo l-(3-hydroxypropyZ)piperazinu. Primárně dochází k aminolýze ▼ pobočném řetězci, což umožňuje izolaci látek vzorce 1, kde R'^{L 3} methaneulfonyl, R= H a n ³ 2 nebo 3. Tyto látky podléhají při delSlm působení jmenovaných piperazinových derivátů rovněž aminolýze, takže konečnými produkty jsou látky I, kde R¹ » S^{2 3} H a n ® 2 nebo 3. VSechny látky obecného vzorce X podle vynálezu jsou bázické povahy, takže je lze neutralizací farmaceuticky nezávadnými kyselinami převést na přísluěné soli, jak je to popisováno v příkladech provedení.

Příklady provedení

Příklad 1 8~Chlor-10~/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-3-methoxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepin (I, R^ = GHj, R² = Η, n = 2)

Směe 19 g l-(2-hydroxysthyl)piperazinu, 20 ml absolutního chloroformu a 15 g 8, 10-dichlor-3-methoxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (II) se vaří 6 hodin pod zpětným chladiěek. Potom se chloroform oddestiluje, zbytek se rozloží 50 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, a potom ae protřepe se přebytečnou 2,JH-H^SO^. Kyselý roztok obsahující sulfát žádaného produktu se oddělí, zalkalizuje vodným amoniakem a báze se izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuěí síranem hořečnatým a zfiltruje s aktivním uhlím. Odpařením filtrátu se získá 14,0 g (72 %) olejovité báze, vhodné k dalěí práci. Pro charakterisaci lze neutralizaci této báze kyselinou maleinovou v ethanolu připravit krystalický di(hydrogenmaleinát), který po rekrystalizaci z ethanolu je zcela čistý a taje při 138 až 141 °C.

Příklad 2 8-Chlor-10-/4-(3-hydroxypropyl)piperazino/-3-methoxy-10,ll-dihydrodibenzo (b,f)thiepin (I, R^ - CHj, R² - Η, n = 3)

Směs 20 ml chloroformu, 20,7 g l-(3-hydroxypropyl)piperazinu a 15,0 g 8,10-dichlor3-methoxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (II) se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem a reakční směs se zpracuje analogicky jako v předešlém případě. Získá se 14,0 g (70 %) olejovité báze, která neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický di(hydrogenmaleinát) s b.t. 132 až 134 °G (ethanol).

Příklad 3 8-Chlor-10-/4-(3-ethoxypropyl)piperazino/-3-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo (b,f)thiepin (I, R¹ = H, R² = C^, n = 3)

K roztoku 9,3 báze 8-chlor-10-/4-(3-hydroxypropyl)piperazino/-3-methoxy-10,lldihyórodibenzo(b,f)thiepinu ve 30 ml dichlormethanu se během 15 minut za míchání při 10 až 20 °G přikape roztok 22 g bromidu boritého ve 20 ml dichlormethanu, směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, po stání přes noc se přidá za vnějšího chlazení 30 ml ethanolu a míchá se 8 hodin. Potom se oethanol odpaří, zbytek se rozpustí ve 100 ml čistého ethanolu, přidá se 15 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a vaří se 6 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření ethanolu ve vakuu se zbytek zředí vodou, nerozpustný podíl se odstraní filtrací, filtrát se okyselí kyselinou solnou, získaný roztok hydrochloridu se promyje benzenem, a potom zalkalizuje 20% roztokem uhličitanu sodného. Vyloučený produkt se izoluje extrakcí dichlormethanem, po jehož odpaření se získaná amorfní báze převede neutralizací kyselinou fumarovou na neutrální fumarát s b.t. 117 až 120 °C (aceton). Identita látky byla zajištěna pomocí hmotového spektra, které ukázalo molekulární iont m/e 432,1640, což odpovídá sumárnímu složení báze C^jHggCIN^OgS

Příklad 4 8-Chlor-10-/4-(3-hydroxypropyl)piperazino/-3-(methansulfonyloxy)-10,ll-dihydrodibenzo(b,fJthiepin (I, R^ = SO2CH}, R² - Η, n = 3)

K roztoku 8,36 g 8-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-3,lO-diolu (V) ve 150 ml dichlormethanu se přidá 10 g triethylaminu, a potom se během 10 minut při - 10 až 0 ^GC za míchání přikape 7,6 g methansulfonylchloridu. Směs se míchá jeětě 1 hodinu při 0 °C, potom se promyje ledovou vodou, ledově chladnou 10% kyselinou solnou a 5% roztokem natriumhydrogenkarbonátu, vysuší ee síranem sodným a odpaří. Zbytek je v teoretickém výtěžku (13,0 g) získaný di(methansulfonový) ester výchozí látky V. Rozpustí se ve 30 ml chloroformu, přidá se 17,3 g l-(3-hydroxypropyl)piperazinu a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou a bázický produkt se protřepáním s 5% kyselinou solnou převede do vodné fáze jako roztok hydrochloridu. Po filtraci se vodný roztok zalkalizuje uhličitanem sodným a produkt se extrahuje znovu benzenem. Zpracováním extraktu ae získá olejovité báze, která se převede neutralisací kyselinou maleinovou ve směai acetonu a etheru na krystalický di(hydrogenmaleinát), b.t. 131 až 132 °C (aceton-ether). Identita látky je zajištěna jednak analýzou, jednak hmotovým spektrem, které vykazuje molekulární iont m/e 482, což odpovídá sumárnímu složení báze

Výchozí 8-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-3,10-diol (V) je novou látkou, kterou lze připravit ze známého 8-chlor-3-methoxydibenzo(b,f)thiepin-10(llH)-onu (III) dále uvedeným postupem:

K roztoku 130 ml pyridinu ve 130 ml ethanolu se zvolna přidá 155 ml kyseliny solné a vzniklý roztok se ve vakuu odpaří do sucha. K zbylému hydrochloridu pyridinu se přidá 23 g 8-chlor-3-methoxydibenzo(b,f)thiepin-10(llH)-onu a směs se za míchání zahřívá až do dosažení vnitřní teploty 200 °C; při této teplotě se udržuje 80 minut. Po ochlazení na 80 °C se přidá 400 ml vody a po promísení se ponechá v klidu přes noc. Vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Takto se získá surový 8-chlor-3-hydroxydibenzo(b,f)thiepin-10(llH)-on, který se překrystaluje ze 70 ml ethanolu. Získá se 15,8 g čistého produktu (73 %) s b.t. 200 až 203 °C.

Ve 240 ml ethanolu se při 72 °C rozpustí za míchání 15,8 g předešlého hydroxyketonu a za míchání se během 15 minut přikape roztok 2,15 g borohydridu. sodného ve 20 ml vody, obsahující 0,5 ml 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří, zbytek ae rozloží 130 ml vody a produkt ae extrahuje benzenem. Odpařením extraktu se získá 14,3 g (90 %) krystalického 8-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f).hiepin-3,lO-diolu, který krystaluje z benzenu a v čistém stavu taje při 146 až 148 °C.

Příklad 5 8-Chlor-l0/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-3-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo (b.f)thiepin (I, R¹ « R² = Η, n = 2)

K roztoku 6,9 g 8-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-3,10-diolu a 8,4 g triethyláminu ve 130 ml dichlormethanu se při -10 až 0 °C přikape 6,4 methaneulfony1chloridu; směs se míchá 1 h při 0 °C, potom se promyje ledovou vodou, ledově chladnou

5% kyselinou solnou a 5% roztokem natřiuahydrogenkarbonátu, vysuší se síranem βodným a dichlormethan se odpaří, K zbytku se přidá 16,5 g l-(2-hydroxyethyl)piperazinu a směs ae zahřívá 6 hodin v lázni o teplotě 140 °C. Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt ae důkladně promyje vodou, a potom ee produkt převede do vodné fáze protřepáním e přebytečnou 5% kyselinou solnou. Kyselý roztok hydrochloridu se oddělí, kyselost se částečně otupí 20$ roztokem hydroxidu sodného, á nakonec se zalkalizuje přebytečným natřiumhydrogenkarbonátem. Uvolněná fenolická báze ae extrahuje chloroformem a extrakt se chromatografuje přes sloupec 600 g neutrálního kysličníku hlinitého aktivity II. Chloroformem se vymyje malá část méně polárních znečištěnin, a potom se směsí chloroformu a ethanolu eluuje 2,91 g žádaná báze, která krystaluje z benzenu jako solvát s polovinou molekuly benzenu a taje při 111 až 113 °C. Neutralizací příslušnými kyselinami poskytuje jednak neutrální fumarát s b.t. 211 až 212 °C za rozkladu (aceton), jednak dihydrochlorid-monohydrát tající neostře při 169 až 174 °C (95$ ethanol-ether).

Příklad 6 8-Chlor-lU-/4-(3-hydroxypropyl)piperazino/’3-hydroxy-10,ll-dihydrodibenzo (b,f)thiepin (I, H¹ = iř = ff, n = 3)

K roztoku 6,9 g 8-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-3,10-diolu a 8,4 g triethylaminu ve 130 ml dichlormethanu se během 10 minut při teplotě -10 až 0 °C za míchání přikape 6,4 g methaneulfonylchloridu. Směs se míchá 1 h při 0 °C, potom ee promyje ledovou vodou, ledově chladnou 5$ kyselinou solnou a 5$ roztokem natřium- . hydrogenkarbonátu. Vysuší se síranem sodným a dichlormethan se odpaří. Ke zbytku se přidá 15,2 g l-(3-hydroxypropýl)piperazinu a směs se zahřívá 6 hodin v lázni o teplotě 140 °C. Potom ee zpracuje podobně jako v předešlém případě. Získá se 5,8 g surové fenolické báze, která krystaluje ze směsi benzenu a cyklohexanu jako solvát e polovinou molekuly bepzenu a v čistém stavu taje při 108 až 110 °C. Neutralizací chlorovodíkem v ethanolu poskytuje dihydrochlorid, který krystaluje z 95$ ethanolu a taje při 172 až 175 °C.

Claims (1)

1. 8-Chlor-10-(N^-alkylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,fJthiepiny β kyslíkatými funkcemi v poloze 3 a v N-alkylu obecného vzorce I kde R⁴ značí atom vodíku, methyl nebo methansulfonyl, κ značí atom vodíku nebo ethyl a n je 2 nebo 3, jakož i jejich farmacenticky nezávadné soli e anorganickými nebo organickými kyselinami.