CS224246B1 - Způsob přípravy nových 4-/4-piperidyliden/-4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin 10-oxidů a jejich solí - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy nových 4-(4-pipéridyliden) 4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-10-oxidů obecného vzorce I, O ve kterém R značí methylovou skupinu nebo atom vodíku, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Sulfoxidy obecného vzorce I jsou jednak meziprodukty přípravy neurotropně a psychotropně účinných léčiv, dále samy o sobě projevují ve formě solí therapeuticky použitelné farmakolo- gické účinky a konečně jsou potenciálními metabolity antimigre- nosně účinného léčiva "pipethiadenu”, tj. 4-(1-methyl-4-piperi- dyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepinu (Rajšner M. a spol., Collect.Czech.Chem.Commun. 32. 2854, 1967). Pokud jde o farmakologické účinky, které byly zjištěny v testech na pokusných zvířatech a v testech in vitro, zajímavý je zvláště 4-(1-methy1-4-piperidyliden)-4,9-dihy drothieno(2,3-c)-2-benzo- thiepin-10-oxid, který byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. Tato látka má v testu histaminového aerosolu u morčat vysoký protektivní účinek při orálním podání; střední ochranná dávka

Description

Způsob přípravy nových 4-/4-piperidyliden/-4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2-benzothiepin10-oxidů a jejich solí

224 246

224 24(

Vynález se týká způsobu přípravy nových 4-(4-pipéridyliden)

4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-10-oxidů obecného vzorce I, O

ve kterém R značí methylovou skupinu nebo atom vodíku, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Sulfoxidy obecného vzorce I jsou jednak meziprodukty přípravy neurotropně a psychotropně účinných léčiv, dále samy o sobě projevují ve formě solí therapeuticky použitelné farmakologické účinky a konečně jsou potenciálními metabolity antimigrenosně účinného léčiva pipethiadenu”, tj. 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepinu (Rajšner M. a spol., Collect.Czech.Chem.Commun. 32. 2854, 1967). Pokud jde o farmakologické účinky, které byly zjištěny v testech na pokusných zvířatech a v testech in vitro, zajímavý je zvláště 4-(1-methy1-4-piperidyliden)-4,9-dihy drothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-10-oxid, který byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. Tato látka má v testu histaminového aerosolu u morčat vysoký protektivní účinek při orálním podání; střední ochranná dávka

224 246

PD^o 3® θ»θ2 mg/kg. Je tedy vysoce účinným antihistarainikeni. Sou časně vykazuje v intraperitoneální dávce 1 mg/kg u krys plný ochranný účinek vůči letálnímu působení liberátoru histaminu, který je známý pod šifrou 48/80” (Paton W.D.M., Brit.J.Pharmacol. 6, 499« 1951)» Dále má též antiserotóninový účinek v testu edemu krysích pacek; signifikantně účinná dávka ED je 1 až 10 mg/kg orálně. Látku lze tedy označit jako vhodnou k léčbě alergických onemocnění.

Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v oxidaci látek obecného vzorce II,

(II) ve kterém R značí opět methylovou skupinu nebo atom vodíku, peroxidem vodíku v kyselině octově při teplotě místnosti. Resultujíoí sulfoxidové base vzorce I jsou krystalické látky, jejichž identita byla zajištěna analyticky, pomocí spekter i pomocí průběhu polarografické redukce. Neutrálisací farmaceuticky nezávadnými kyselinami poskytují příslušné soli, při čemž tento neutralisační proces je rovněž předmětem tohoto vynálezu. Z výchozích látek je látka II (R · methyl) látkou známou (Rajšner M. a spol. citováno), zatímco látka II (R - H) je látka nová, jejíž příprava je popsána v příkladu provedení.

Příklad 1

4-(1-Methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-ben· zothiepin-W-oxid (I, R » CH^). K míchanému roztoku 4,5 g 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepinu ve 20 ml kyseliny octové se zvolna přidá 2,3 g 30% peroxidu vodíku a směs se ponechá při teplotě místnosti přes noc Potom se zředí 200 ml vody, zalkalisuje se vodným amoniakem a olejovitý produkt se isoluje extrakcí chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek

224 246 se rozpustí v 11 ml vroucího benzenu, roztok se ochladí a přidá se 5 ml petroletheru. Po několika hodinách stání se vyloučená krystalická base zfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 3,4 g (72 %) žádané base tající při 149 až 154 °C. Rekrystalisací ze směsi benzenu a petroletheru se získá čistá látka tající při 155 až 158 °C. Neutralisací base kyselinou maleinovou v ethanolu se získá krystalický hydrogenmaleinát, který je po krystališaci z vodného ethanolu čistý a taje při 205 až 207 °C za rozkladu. Příklad 2

4-(^-Piperidyliden)-4,9-dihy dro thieno(2,3-c)-2-benzothiepin10-oxid (I, R = H). Roztok 9,0 g 4-(4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c')-2-benzothiepinu v 45 ml kyseliny·octové se ochladí na 10 °C a za míchání se přikape 4,8 g 30% peroxidu vodíku. Směs se ponechá v klidu 20 h při teplotě místnosti, potom se zředí 120 ml vody, zalkalisuje se 80 ml koncentrovaného vodného amoniaku a base se isoluje extrakcí chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje ze směsi 40 ml benzenu a 30 ml hexanu; získá se 7,6 g (80 %) žádané base tající při 175 až 179 °C. Krystalisací ze směsi benzenu, ethanolu a hexanu se připraví zcela čistá látka tající při 182 až 184 °C. Neutralisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se získá hydrochlorid, který po krystalisací z vodného ethanolu je čistý a taje při 289 až 292 °C za rozkladu.

Použitý výchozí 4-(4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c) 2-benzothiepin je látkou novou, dosud nepopsanou. Lze jej připravit např. dále uvedeným postupem :

Roztok 12,5 g 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepinu (Rajšner M. a spol., citováno) ve 100 ml benzenu se během 1 h přikape k míchanému a pod zpětným chladičem vroucímu roztoku 8,7 g chlormravenčanu ethylnatého ve 25 ml benzenu. Směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem ještě 1,5 h, potom se ochladí a promyje roztokem 10 g kyseliny (+)-vinné ve 100 ml vody. Benzenová vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml benzenu a roztok se zfiltruje přes kolonu 50 g silikagelu (Silpearl). Vymytím benzenem a odpařením filtrátu se získá 12,0 g (8.1 %) 4-(1-ethoxykarbony!-4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno4

224 248 (2,3-c)-2-benzothiepinu, který stáním krystaluje. Rekrystalisací ze směsi cyklohexánu a hexanu se získá čistá látka tající při 103 až 105 °C.

K roztoku 40,1 g předešlého surového karbamátu ve 36 ml ethanolu se přidá 30 g hydroxidu draselného a směs se za míchání vaří 2 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 200 ml vody a base se isoluje extrakcí benzenem. Extrakt se promyje^vo dou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje ze směsi 250 ml cyklohexánu a 100 ml benze nu. Získá se 25,4 g (79 %) téměř čistého 4-(4-piperidyliden)4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepinu tajícího při 154 až 156 °C. Tento produkt je vhodný pro další zpracování. Rekrystalisací vzorku z benzenu se získá čistá látka tající při 157 až 158 °C, Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, který v Čistém stavu taje při 198,5 až 199,5 °C (vodný ethanol).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   224 246

   Způsob přípravy nových 4-(4-piperidyliden)-4,9-dihydrothieno(2,3-c)-2-benzothiepin-10-oxidů obecného vzorce I, ve kterém R značí methylovou skupinu nebo atom vodíku, a jejich solí s· farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami,vyznačující se tím, že se sulfidy obecného vzorce II (II) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, oxidují peroxidem vodíku v kyselině octové při teplotě místnosti a získané base se neutralisací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami převedou na příslušné soli.