CS250581B1 - Estery tricyk'ckéh- niperazinuethanolu a jejich maleináty - Google Patents

Description

Vynález se týká esterů tricyklického piperazinoethanolu obecného vzorce I

0/ ve kterém

R značí fenyl, methoxyl, methyltlnoskupinu, fenoxyskupinu, 4-morfolinyl (= morfofino) a karboxymethyl, a jejich maleinátů.

Látky obecného vzorce I jsou estery 2-chlor-10- [ 4- (2-hydroxyethyl J piperazino ] -10,ll-dihydrodibenzojb,f Jthiepinu vzorce II

Cl

\ (li) který je známý jako nekataleptické neuroleptikum („dochloxythepin“) (Dlabač A. et al., Activ. Nerv. Super. 17. 217, 1975; Valchář M„ Dlabač A.: Cesk. Fysiol. 25, 277, 1978). Z jeho esterů byly v literatuře popsány acetát (Šindelář K. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 42, 3 605, 1977) a dekanoát (Jílek J. O., et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 2 887, 1975 J, které nevyvolaly bližší pozornost z hlediska svých farmakodynamických vlastností. Estery podle tohoto vynálezu jsou vysoce účinné centrálně tlumivě, vykazují iantidopaminergní působení v biochemických testech (vyvolávají zvýšení koncentrací metabolitů dopaminu v corpus striatum krysího mozku), přitom jsou nekataleptické a prosté antiapomorfinového účinku. Jsou použitelné jako nekataleptická neuroleptika v terapii schizofrenie, přičemž jsou oproštěné od nepříjemných vedlejších účinků běžných neuroleptik. Vykazují též antimikrobiální působení v testech in vitro a jsou tedy též potencinálními chemoterapeutiky. V dalším jsou konkrétně uvedeny vlastnosti jednotlivých látek podle tohoto vynálezu, jak byly nalezeny v biologických testech. Všechny látky byly testovány jako maleináty a uváděné dávky se vztahují vesměs na orální podání.

2-Chlor-10- [4-( 2-f enylacetoxyethyl) piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin. Akutní toxicita u myší, LDso = 240 mg/kg. Inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, EDso — 1,0 mg/kg. V dávce 100 mg/kg vyvolává katalepsii u 10 % krys (zanedbatelný účinek) a v dávce 50 mg/kg je neúčinná vůči apomorfinovým stereotypiím u krys. Po podání dávky 80 mg/kg krysám dochází v 3hodinovém intervalu k vzestupu hladiny kyseliny haomovanilové ve striatu krysího mozku o 150 až 200 %. V testu in vitro je antimikrobiálně účinná vůči Trichophyton mentagrophytes v koncentraci 50 <ug/ml.

2-Chlor-10- [ 4- (2-methoxyacetoxyethyl j piperazinoj-10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin. Akutní toxicita u myší, LDso = 220 mg/ /kilogram. Rotující tyčka u myší, EDso — = 3,11 mg/kg. Kataleptický účinek u krys se objevuje až ve velmi vysoké dávce 100 mg/ /kilogram (katalepsie u 30 % zvířat). V dávce 50 mg/kg je neúčinná antiapomorfinově u krys. V uvedených koncentracích (v μ%! /mililitr ) působí antimikrobiálně in vitro vůči uvedeným organismům:

Streptococcus fl-haemolyticus 50,

Streptococcus faecalis 50,

Staphylococcus pyogenes aureus 25, Escherichia coli 50,

Mycobacterium tuberculosis 12,5, Trichophyton mentagrophytes 50.

2-iChlor-10- [ 4- [ 2-methylthioacetoxyethyl) piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin. Rotující tyčka u myší, EDso = 3,0 mg/ /kg. Kataleptický efekt (u 30 % zvířat) u krys se dostavuje až ve velmi vysoké dávce 100 mg/kg. V dávce 50 mg/kg nepůsobí antiapomorfinově u krys. Po podání dávky 40 miligramů na kilogram krysám dochází v 3hodinovém intervalu k signifikantnímu zvýšení hladiny kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku; již po podání dávky 20 miligramů na kilogram dochází k signifikantnímu zvýšení hladiny kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové v téže mozkové partii.

V testu in vitro je antimikrobiálně účinná vůči Trichophyton mentagrophytes v koncentraci 50 Mg/ml.

2-Chlor-10- [ 4- (2-f enoxyacetoxyethyl j piperazino]-10,11-dihydrodibenzo (b,f J thiepin. Akutní toxicita u myší, LDso = 326 mg/kg. Rotující tyčka u myší, EDso = 1,9 mg/kg.

V dávce 50 mg/kg je neúčinná antiapomorfinově u krys a vyvolává katalepsii jen u 10 procent krys. Antimikrobiálně in vitro působí vůči dále uvedeným organismům (koncentrace v ^ig/mlj:

Streptococcus β-haemolyticus 50,

Streptococcus faecalis 50,

Staphylococcus pyogenes aureus 25, Escherichia coli 12,5,

Próteus vulgaris 100,

Trichophyton mentagrophytes 50.

2-Chlor-10- [ 4- (2-morf olinoacetoxyethyl) piperazino]-10, ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepin. Akutní toxicita u myší, LDso — 170 mg/ /kilogram. Rotující tyčka u myší, EDso — — 2,0 mg/kg. V dávce 50 mg/kg je neúčinná antiapomorfinově u krys a vyvolává katalepsii pouze u 30 % krys. Antimikrobiální působení in vitro (koncentrace v ^g/mlj:

Streptococcus /Miaemolyticus 2'5,

Streptococcus faecalis 100,

Staphylococcus pyogenes aureus 25, Escherichia coli 25,

Próteus vulgaris 100,

Mycobacterium tuberculosis 12,5.

2-Chlor-10- [ 4- (2-/3-karboxypropionoxy/ethyl jpiperazino] -10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin. Akutní toxicita u myší, LDso = 150 miligramů na kilogram. Rotující tyčka u myší, EDso = 1,1 mg/kg; inkoordinační působení je dlouhodobé, protože rozvinutý maximální účinek trvá po celou dobu pozorování, tj. 5 h. V dávce 100 mg/kg má látka kataleptický účinek u 30 % krys; v dávce 50 mg/kg nemá antiapomorfinový účinek u krys. V dávce 80 mg/kg vyvolává látka zvýšení koncentrace kyseliny homovanilové v krysím striatu o 150 až 200 %. V koncentracích 100 (Ug/ml působí inhibičně v testu in vitro proti růstu Staphylococcus pyogenes aureus a Escherichia coli.

Látky obecného· vzorce I podle vynálezu lze připravit acylací látky vzorce II příslušnými kyselinami vzorce III

R—CHžCOOFI (III) kde

R značí totéž jako ve vzorci I, nebo· jejich reaktivními deriváty (chloridy, anhydridy, estery).

Hladce probíhá acylace alkoholu vzorce II volnými kyselinami v dichlormethanu za přítomnosti N,N‘-karbonyldiimidazolu při teplotě místnosti. Hladce probíhá rovněž esterifikace alkoholu vzorce II působením anhydridů kyselin ve vroucím benzenu, což je způsob zvláště vhodný při použití anhydridu kyseliny jantarové. Podrobnosti provedení přípravy látek podle vynálezu vysvítají z příkladů, jejichž účelem ovšem není omezení vynálezu jen na podmínky v přílkadech uvedené. Připravené estery vzorce I jsou bazické povahy a většinou jsou olejovité. Neutralizací kyselinami poskytují soli, z nichž maleináty jsou součástí vynálezu a jsou výhodné pro svou dobrou krystalizační schopnost; kyselina maleinová je farmakodynamicky nezávadná, a proto vhodná k přípravě solí, použitelných jako léčiva. Všechny estery vzorce I jsou látky nové. Jejich identita byla zajištěna analýzami i spektrálními metodami.

230381

Příklad 1

2-Chlor-] 0-(4-(2-f en ylacetoxye thyl) piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo(b,f jthiepin.

K míchanému roztoku 3,20 g 90% N,N‘-karbonyldilmídazolu ve 40 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře přidá 2,45 gramu kyseliny fenyloctové. Po 10 min. míchání se přidá 6,0 g 2-chlor-10-[4-(2-hydroxyethyl) piperazino j-10,ll-dihydrodibenzo(b,fJthiepinu (látky II; Jílek J. O. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 2 887, 1975], směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, ponechá v klidu 48 hodin a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml benzenu, vyloučený imidazol se po 2 hodinách odfiltruje a promyje benzenem. Filtrát se znovu odpaří za sníženého tlaku, sklovitý odparek se rozpustí ve 20 ml acetonu a k roztoku se přidá roztok 1,80 g kyseliny maleinové v 10 ml acetonu. Rychle vykrystaluje 0,80 g hydrogenmaleinátu imidazolu (t. t. 136 až 137 °C za rozkladu), který se odstraní filtrací. Matečný louh se zčásti odpaří za sníženého tlaku a stáním po dobu 3 hodin se vyloučí maleinát žádaného produktu; 5,20 g (54 %), t. t. 154 až 155 °C (aceton). Jeho analýza odpovídá složení C32H33CIN2O6S (hmotnostní spektrum prokazuje bázi C28H29CIN2O2S).

Příklad 2

2-Chlor-10- [ 4- (2-methoxyacetoxyethyl) piperazino) -10,11-dihydrodibenzo(b,f jthiepin.

V dusíkové atmosféře se k míchanému roztoku 3,25 g 90% N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 30 ml dichlormethanu přidá roztok 1,80 g kyseliny methoxyoctové (Fridman S. G., Ž. Obšč. Chim. 24, 642, 1954) ve 4 ml dichlormethanu. Směs se míchá 10 minut, přidá se roztok 6,0 g látky II (lit. citována) v 10 ml dichlormethanu, míchá se ještě 2 h. při teplotě místnosti, ponechá se 48 hodin v klidu a odpaří ve vakuu. Zbylek se rozpustí v 50 ml benzenu, z roztoku se vyloučí krystalický Imidazol, který se odstraní filtrací, filtrát se znovu odpaří a zbytek se ponechá krystalovat stáním. Získá se 5,78 g (81 %) žádané krystalické báze, t. t. 103 až 104 stupňů Celsia (aceton). Neutralizací kyselinou maleinovou v acetonu poskytuje maleinát C27H31CIN2O7S, t. t. 153 až 154 ^C,C (aceton].

Příklad 3

2-Chlor-10- [ 4- (2-methylthioacetoxyethyl) piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo(b,f jthiepin

Podobnou reakcí 3,25 g 93% N,N‘-karbonyldiimidazolu s 1,7 g kyseliny methylthiooctové (Challenger F., Hollingsworth H. D., J. Chem. Soc. 1959, 61) v 70 ml dichlormethanu, následujícím působením 6,0 g látky II (lit. citována) v 15 ml dichlormethanu a podobným zpracováním jako v, předešlých příkladech se získá 6,1 g olejovitého produktu, který stále ještě obsahuje menší množství imidazolu. Chromatografuje se na sloupci 90 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II], přiěemž eluci benzenem se získá 5,5 g (74 %) žádané homogenní olejovité báze. Neutralizací kyselinou maleinovou v acetonu a přídavkem etheru se získá krystalický maleinát C27H31CIN2O6S2, t. t. 137 až 137,5 stupně Celsia (acetonether) (hmotnostní spektrum poukazuje na bázi C23H27CIN2O2S2).

Příklad 4

2-Chlor-10-[4-(2-fenoxyacetoxyethyl) piperazino) -10,11-dihydrodibenzofbf Jthiepin

Podobně jako v příkladu 1 se 3,2 g N,N‘-karbodiimidazolu nejprve podrobí působení 2,75 g kyseliny fenoxyoctové a potom 6,0 gramu látky II (lit. citována) ve 40 ml dichlormethanu. Podobným zpracováním, zahrnujícím též odstranění imidazolu, se získá 8,0 g surového olejovitého produktu, který se neutralizuje pomocí 1,90 g kyseliny maleinové ve 40 ml acetonu. Odfiltruje se malé množství vyloučeného imidazol (hydrogenmaleinátu), načež filtrát poskytne krystalizací 7,30 g (72 %) hemihydrátu maleinátu žádané látky, t. t. 150 až 152 ^C,C (aceton). Analýza látky odpovídá tomuto složení C32H33CIN2O7S + 0,5 H2O.

Příklad 5

2-Chlor-10- [ 4- (2-morf olinoacetoxyethyl )piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepin

Jako v předešlých příkladech se na 3,25 gramu 93% N,N‘-karbonyldiimidazolu působí 2,32 g kyseliny morfolinooctové (Remizov A. L., Ž. Obšč. Chim. 34, 3 187, 1964) v 70 ml dichlormethanu a po 15 minutách míchání roztokem 6,0 g látky II (lit. citována) v 15 ml dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, ponechá se v klidu 20 hodin a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 50 ml benzenu a roztok se ponechá přes noc v klidu. Vykrystalovaný imidazol se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 70 ml acetonu a roztok se neutralizuje roztokem. 3,8 g kyseliny maleinové ve 12 ml acetonu. Vzniklý roztok se částečně odpaří a zředí se etherem; vyloučí se 8,20 gramu (69 procent) hemihydrátu dimaleinátu žádané látky složení C34H40CIN3O11S + 0,5 H2O, t. t. 132,5 až

133,5 stupně Celsia (aceton-ether) (hmotnostní spektrum indikuje bázi C26H32CIN3O3S).

Příklad 6

2-Chlor-10- [ 4- (2-/3-karboxypr opionoxy/ethyl) piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo(b,f jthiepin

K roztoku 6,0 g látky II (lit. citována) v 75 ml benzenu se přidá 1,6 g anhydridu kyseliny jantarové a směs se za míchání vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření benzenu za sníženého tlaku se zbytek převrství směsí 20 ml petroletheru a 20 ml acetonu a ponechá v klidu přes noc. Vykrystaluje 6,6 g (87 %) žádaného esteru, t. t. 149 °C (aceton). Reakcí s kyselinou maleinovou ve směsi acetonu a etheru se získá maleinát C28H31CIN2O8S tající při 141,5 až 142 °C.

Claims (1)

1. Estery tricyklického piperazinoethanolu obecného vzorce I ve kterém

   R značí fenyl, methoxyl, methylthioskupinu, fenoxyskupinu, 4-morfolinyl nebo karboxymethyl, a jejich maleináty.