CS213292B1 - Způsab přípravy navých derivátů 2-chler-10-piperazina-10,ll-dihydradibenza (b,f) thiepinu s kyslíkatau funkcí v peloze 6 a jejich solí. - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy nových 2-chlor-6-methoxy (a hydroxy)-10-/4-(2- -hydraxyethyl)píperazina-10,11-dihydradibenzo (b.f) thiepinů a jejich solí. Tyta látky jsau meziprodukty přípravy léčiv s neuratrepni a psychatrapní aktivitou a samy a sobě máji vlastnosti nekataleptických trankvilizérů. Jejich způsob přípravy spočívá v substituční reakci 2,10-dichlar- -6-methoxy-10,11-dihydrodibenza (b,f)thiepinu s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem, v následující demethylaci bromidem boritým v chlorbenzenu a konečně v přípravě soli neutralizací basí získaných v předešlých dvou stupních.

Description

(54) Způsab přípravy navých derivátů 2-chler-10-piperazina-10,ll-dihydradibenza (b,f) thiepinu s kyslíkatau funkcí v peloze 6 a jejich solí.

Vynález se týká způsobu přípravy nových

2-chlor-6-methoxy (a hydroxy)-10-/4-(2-hydraxyethyl)píperazina-10,11-dihydradibenzo (b.f) thiepinů a jejich solí. Tyta látky jsau meziprodukty přípravy léčiv s neuratrepni a psychatrapní aktivitou a samy a sobě máji vlastnosti nekataleptických trankvilizérů. ^Jejich způsob přípravy spočívá v substituční reakci 2,10-dichlar-6-methoxy-10,11-dihydrodibenza (b,f)thiepinu s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem, v následující demethylaci bromidem boritým v chlorbenzenu a konečně v přípravě soli neutralizací basí získaných v předešlých dvou stupních.

213 292

Tento vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů 2-chler-lO-piperazino-lO,11- -dihydrodibenzo(b,f) thiepinu s kyslíkatou funkcí v poloze 6 obecného vžorce I,

ve kterém R značí atom vodíku nebo methylovou skupinu, a jejichž solí s anorganickými i organickými kyselinami.

Látky podle vynálezu jsou meziprodukty přípravy farmakodpnamicky účinných substancí s neurotropní a psychotropni účinností, Některé z nich, samy o sobě, již určitou neurotropní a psychotropni účinnost mají. lak 2-chlor-6-methoxy-10-/4-(2-hydrexyethyl)piperazino/-10,lldihydrodibenzo(b,f)thiepin (l,R=CILj) byl testován na zvířatech ve formě bis(methansulfenátu) při orálním podání. Vykázal akutní toxicitu na myších, LD_g0 = 440 mg/kg. V testu rotující tyčky má intensivni inkoordinační působení; střední účinná dávka ED_go = 3,1 mg/kg. Naproti tomu v dávce 100 mg/kg látka nepůsobí katalepticky u krys a neinhibuje orální stereo typie u krys, vyvolané apomorfinem; pouze poněkud tlumí apomorfinem navozenou agitaci. Látku lze tedy označit jako nekataleptický trankvilizér.

Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v dvoustupňovém procesu, který vychází z 2,10-dichlor-6-methoxy-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu vzorce II

Látka vzorce II se v prvním stupni podrobí substituční reakci s 1-(2-Hýdrexyethyl)piperazinem, kterou resultuje látka vzorce I, R=CH₃· Tuto substituční reakci lze provést za různých podmínek, ^vláště výhodné je pracovat s přebytkem l-(2-hydroxyethyl)piperazinu, který potom slouží současně jako kondensační činidlo; použitý přebytek musí být nejméně 100%. Reakci lze provést buď bez prostředí při teplotách okolo 100 °C nebo ve vhodném netečném rozpouštědle, např. ve vroucím chloroformu. Substituční reakci lze provést též za použití ekvivalentu l-(2-hydrexyethyl)piperazinu; potom je nutné pracovat za přítomnosti kondensačního činidla, např. bezvodého alkalického uhličitanu a to opět bud bez prostředí nebe ve vhodném rozpouštědle (aceton, methylethylketon, dimethylformamid'atd.).

V druhém stupni se 2-chlor-6-methoxy-10-/4-(2-hydroxyethyl)-piperazine/-10,ll-dihydrodíbenzo (b.f)thiepin (1, R=CHjj) podrobí demethylaci. K tomu se použije s výhodou bromidu boritého a jako prostředí chlorbenzenu; reakce probíhá za mírných podmínek, tj. nejlépe při teplotě místnosti. Vzniklý primární produkt (bromoboritý ester nedefinovaného složení) se podrobí hydrolyse zředěným vroucím ethanolickým roztokem hydroxidu sodného a žádaná fenolický base se isoluje na základě svého amfoterního charakteru.

·· *'

213282 *

Je to 2-chler-6-hydroxy-10-/4-(2-hydrexyethyl)piperazino/-10,ll-dihydredibenze(b,f)thiepin (I, R = H).

Výchozí 2,10-dichler-6-methoxy-10,11-dihydredibenze(b,f)thiepin vzorce II je látkou novou, jehož příprava ze známých mezippeduktů je popsána v příkladu provedení.

Konečné látky podle vynálezu obecného vzerce I jsou basické povahy a neutralisací anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují krystalické seli, jejichž příprava je zahrnuta de předmětu tohoto vynálezu.

Identita všech kritických látek ve vynálezu popisovaných, tj. zejména konečných produktů a nevých meziproduktů, byla zajištěna analysami a spektry (UF, IČ, hí-NMR, MS), rříklady převedení :

I. 2-Chlor-6-methoxy-10-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, r=ch₃).

Roztok 2,10-dichlor-6-methoxy-10,ll-dihydrodibenze(b,f) thiepinn (11,4 g) a 9,5 g l-(2-hydroxyethyl)piperazinu v 35 ml chloroformu se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou a base se převede de vodné fáze třepáním s přebytečnou l^SM-HgSO^. Vědná vrstva roztoku sulfátu se oddělí, zalkalisuje koncentrovaným vodným amoniakem a base se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vedou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Ve výtěžku

II, 0 g (74 %) se získá žádaná olejovitá base, která krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru a taje při 136-138 °C. Neutralisací kyselinou methansulfonevou v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický bis(methansulfonát), který v Čistém stavu taje při 192-194 ^eC (ethanel-ether).

Použitý výchozí 2,10-dichler-6-methexy-10,ll-dihýdrodibenze-(b,f)thiepin je látkou novou, která zatím nebyla v literatuře popsána. Je přístupný dále uvedeným postupem ze známých výchozích látek:

Směs 44 g 2,5-dichloracetefenonn (M.Rajšner a spol., Cellect.Czech.Chem.Cemmun. 43.

1276, 1978). 34 g 2-methoxythiofenolu (F.Mauthner, Ber.Deut.Chem.Ges. 39, 1348, 1906). 38 g bezvodého uhličitanu draselného a 1 g práškovité mědi (čerstvě připravená) se míchá a zahřívá 1 h na 140 ®C. Po ochlazení na 80 ®C se hustá směs zředí 10 ml ethanolu a vaří 3 h pod zpětným chladičem. Pe stání přes noc se zředí 200 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Krystalisaci odparku z methanolu se získá 19,3 g (28 %) 5-chlor-2-(2-methexyfenylthie)acetofenenu s t.t. 81-82 °C (methanol).

Směs 28,5 g předešlého produktu, 4,7 g síry a 17 g morfinu se míchá a zahřívá 4,5 h ped zpětným chladičem v lázni e teplotě 145 ^eC. Pe ochlazení se směs zředí 150 ml chloroformu a roztok se zfiltruje s aktivním uhlím. Filtrát se promyje vedou a zředěnou kyselinou solnou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru. Získá se 23 g (60%) surového thiemorfolidu kyseliny /5-chler-2-(2-methoxyfenylthie)fenyl/ octové tajícího při 153-156 ®C. Čistá látka se získá krystalisaci z benzenu, t.t.162-163 ®C.

K roztoku 18 g hydroxidu draselného v 45 ml ethanolu se přidá 25,5 g předešlého thiemorf olidu a směs se za míchání vaří 2 h ped zpětným chladičem (lázeň 120 °C). Po ochlazeni se směs zředí 250 ml vody, roztok se zfiltruje a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou solnou.

213 292

Vyloučený pevný produkt se odsaje, promyje vodou a překrystaluje z vodného ethanolu. Získá se 18,0 g (91 %) kyseliny (5-chler-2-/2-methexyfenylthie/fenyl)octové tající při 127-132 °C.

čistá látka se získá další krystalisací ze 70% ethanolu, t.t. 137-138 °C.

Směs 15,8 g kyseliny /5-chlor-2-(2-methexyfenylthie)fenyl/octové, 80 ml toluenu a 100 g kyseliny polyfosforečné se míchá a vaří 11 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs nalije do 250 ml ledové studené vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou a 3% hydroxidem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 12,9 g (87 %) krystalického 2-chlor-6-methoxy-dibenze{b,f)thiepin-10(llH)-onu s t.t. 134-137 ⁰C. Čistá látka se získá krystalisací z benzenu, t.t. 137-139 *C.

K míchané suspensi 11,0 g předešlého ketonu ve 160 ml ethanolu se při 75 °C během 15 min přikape roztok 7,2 g hydridu sodnoboritého ve 70 ml vody, který obsahuje 1 ml 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem, při čemž vznikne čirý roztok. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 150 ml vody a produkt se extrahuje teplým benzenem. Extrakt se promyje 2% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 2-chlor-6-methoxy-10,ll-dihydrodibenze-(b,f)thiepin-10-ol v teoretickém výtěžku 11,0 g, t.t. 133-135 ⁰C. Krystalisací ze-směsi benzenu a petroletheru se získá vzorek zcela čisté látky, t.t. 137-138 ⁰C.

K roztoku 14,7 g předešlého alkoholu ve 250 ml benzenu se přidá 20 g práškovitého bezvodého chloridu vápenatého a suspense se sytí bezvodým chlorovodíkem při 20 ⁰C po dobu 4 h. Chlorid vápenatý se odfiltruje, promyje benzenem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek krystaluje po přidání hexanu: 13,9 g (88 %) žádaného 2,lO-dichl0r-6-methoxy-lO,ll-dihydro· dibenze(b.f)thiepinu kajícího při 83-85 °C. Krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru se získá čistá látka s t.t. 85-87 ®C.

2. 2-Chlor-6-hydroxy-10-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I,

R = H).

K míchanému roztoku 3,1 g 2-chlor-6-methoxy-10-/4-(2hydroxyethyl)piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (příkl.l) v 50 ml chlorbenzenu se přikape při 15 ⁰C během 15 min roztok 5,76 g bromidu boritého ve 30 ml chlorbenzenu. Směs se míchá 7 h při teplotě místnosti a ponechá v klidu přes noc. ťotom se rozloží přidáním roztoku 1,5 g kyseliny methansulfonevé ve 30 ml vody, směs se míchá a chladí 5 min a vyloučená*pevná látka se odsaje, ^řidá se k vodné fázi filtrátu, suspense se zalkalisuje 10% roztokem hydroxidu sodného (na pH 8,0), přidá se 80 ml ethanolu a roztok se vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Ethanol se oddestiluje, zbytek se zředí 60 ml vody a směs se neutralisuje pomocí 2,0 ml kyseliny octové. Získá se 0,45 g (15 %) surové žádané base, která se odsaje a promyje trochou vody. Extrahuje se potom vroucí směsi 15 ml ethanolu a 2 ml vody a nerozpuštěná frakce se opakovaně krystaluje ze směsi eth nelu a benzenu. Tak se dospěje k čistému produktu, který taje při 197,5-200 °C.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1, Způsob přípravy nových derivátů 2-chler-lO-piperazino-10,ll-dihydrodibenze(b,f)thiepinu s kyslíkatou funkci v poloze 6 obecného vzorce I

213 292 ve kterém R značí atem vodíku neb· methylovou skupinu, a jejich soli β anorganickými i organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 2,10-dichlor-6-methoxy-10,H-dihydrodibenzo(b,f) thiepin vzorce II (II) podrobí substituční reakci s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem, získaný 2-chlor-6-methoxy-10-/ 4-(2-hydroxyothyl)piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,fjthiepin popřípadě se demethyluje a získaná base vzorce I se převede neutralisací anorganickými nebo organickými kyselinami na sůl.

2. Způsob podle bodu 1 přípravy látky vzorce 1, kde R = CHg, vyznačující se tím, že substituč, ní reakce látky vzorce II s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem se provádí pomoci 100-300% přebytku tohoto aminu ve vroucím chloroformu.

3. Způsob podle bodu 1 přípravy látky vzorce 1, kde R = H, vyznačující se tim, že demethylace 2-chlor-6-methexy-10-/4-(2-hydroxyethyl)piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)tbiepinu se provádí pomocí bromidu boritého v chlorbenzenu při teplotě místnosti, nedefinovaný primární produkt se podrobí hydrolyse vroucím vedJjě-alkoholickým zředěným roztokem hydroxidu sodného a produkt se isoluje na basi svého amfoterního charakteru.