CS246000B1

CS246000B1 - 6-Alky1-10-(4-methylpiperazino)—10,11i -dihydrodibenzo (b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty

Info

Publication number: CS246000B1
Application number: CS417885A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Irena Cervena; Martin Valchar; Antonin Dlabac; Jirina Metysova; Stanislav Wildt
Original assignee: Miroslav Protiva; Irena Cervena; Martin Valchar; Antonin Dlabac; Jirina Metysova; Stanislav Wildt
Priority date: 1985-06-11
Filing date: 1985-06-11
Publication date: 1986-10-16

Abstract

Řeáení spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem jsou 6-alkyl-10—(4— -methylpiperazino)-10,1 li-dihydrodibenzo- -(b,f)thiepiny obecného vzorce I, R ve kterém R značí methyl nebo ethyl, a jejich methansulfonáty. Tyto látky mají vlastnosti nekataleptických trankvilizérů ■ určitými rysy neuroleptické resp. antidepresivní aktivity. Přicházejí v úvahu pro použití v therapii neuros, jakož i psychos schizofrenního i depresivního typu a je pravděpodobné, že nebudou vyvolávat extrapyramidové vedlejší reakce. Jsou přístupné z kyseliny (2-jodfenyl)octové a 2-alkyl (tj. methyl a ethyl)-thiofenolů několikastupňovou synthesou, při čemž posledním stupněm jsou substituční reakce 6-alkyl(methyl nebo ethyl)-10-chlor-10,11- -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů s přebytečným 1-methyl-piperazinem. Získané base I se převedou na methansulfonáty neutralisací kyselinou methansulfonovou.

Description

Vynález se týká 6-alkyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce I,

ve kterém R značí methyl nebo ethyl, a jejich methaneulfonátů.

Látky vzorce I a jejich methansalfonáty jsou neurotropně a psychotropně účinné substance, které lze označit jako nekataleptické trankvilizóry s určitými rysy neuroleptické, resp· antidepresivní aktivity· Z podobných látek byly zatím popsány analogický 6-chlorderivát (Pelz K. et al·, Collect.Czech.Chem. Commun. 33. 1 852, 1968).6-fluorderivát (Červená I. et al·, Collect.Czech.Chem.Commun. 44» 2 139. 1979). 6-methoxyderivát a 6-hydroxyderivát (Protiva M. et al., Collect.Czech.Chem.Commun 4Q, 2 667, 1975)ž všechny čtyři byly rovněž nekataleptické a vykázaly slabší či silnější inkoordinační působení v testu rotující tyčky u myší. Nevyvolaly v podstatě bližší zájem. Čtvrtá látka (6-hydroxyderivát) byla připravena jako potenciální metabolit neuroleptika parathiepinu”

Látky vzorce I podle tohoto vynálezu jsou farmakologicky zajímavější než uváděné dříve připravené analogy. Přicházejí v úvahu pro praktické použití v therapii neuros i psychos schizofrenního i depresivního typu.

Látka vzorce I, R β CH^, tj. 6^methyl-1O-(4-methylpipera2

246 000 zino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, byla farmakologicxy -cestována ve formě dimethansulfonátu, výborně, rozpustného ve vodě.

V orální dávce 10 mg/kg signifikantně snižuje lokomotorickou aktivitu myší v testu podle Dewse. Má zřetelnou afinitu k dopaminergním receptořům ve striatu krysího mozku, což se projevuje inhibici vazby /^H/spiperonuj IC_5Q = 170 nM (v tomto testu je silnější než chlozapin, avšak slabší než chlorpromazin)· V orální dávce 50 mg/kg je neúčinná u krys katalepticky a vůči apomorfinovým stereotypiím. Naproti tomu v orální dávce 10 mg/kg blokuje u 60 % zvířat apomorfinem indukovanou vertikalizaci (šplhání) u krys. Má tedy charakter mírného neuroleptika, u kterého je velká pravděpodobnost antischizofrenního působení u psychotiků bez nepříjemných extrapyramidových vedlejších účinků.

Látka vzorce I, R = CgH^., 6-ethyl-10-(4-methylpiperazino)~10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, byla testována ve formě hemihydrátu dimethansulfonátu, ve vodě rovněž výborně rozpustného. Její akutní toxicita u myší při intravenosním podání,

LD^q = 40 mg/kg. Ha rotující tyčce u myší má látka jen slabé inkoordinační působení, ED^₀ = 59»5 mg/kg orálně. Naproti tomu v orální dávce 30 mg/kg významně antagonisuje. reserpinovou ptosu u myší. Vykazuje dále antihistaminový účinek u morčat (v dávce 1 mg/kg s.c. chrání 50 % zvířat před letálním působením histaminu, podaného intrajugulárně v dávce 5 mg/kg) a účinek spasmolytický in vitro na isolovaném krysím duodenu (v koncentraci 1 až 10 /ig/ml snižuje acetylcholinové i baryumchloridové kontrakce na 50 %). Lze ji charakterisovat jako potenciální antidepresivum.

Látky vzorce I podle vynálezu -jsou přístupné z kyseliny (2-jodfenyl)octové (Šindelář K. et al., Collect.Gzech.Chem, Commun. 37. 1 734, 1972). 2-methylthiofenolu (komerční produkt) a 2-ethylthiofenolu (Hansch C. et al., J.Org.Chem. 21. 265,

1956) jako základních surovin několikastupňovými synthesami, které jsou popsány v následujících příkladech. Tyto příklady mají za účel pouze ilustrovat možnosti vynálezu, avšak není jejich účelem popisovat všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem. Konečné produkty vzorce I i všechny popisované meziprodukty jsou látky nové, v literatuře dosud nepopsané. Jejich identita byla zajištěna analysami a všemi obvyklými £

spektrálními metodami. _{24β fl00}

Příklad 1

6-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = Cí^) ,

K roztoku 32,7 g hydroxidu draselného v 350 ml vody se přidá 21,3 g 2-methylthiofenolu a po 10 min míchání se přidá dále 45,1 g kyseliny (2-jodfenyl)octové a 2,0 g čerstvě vyredukované mědi. Směs se potom míchá a vaří pod zpětným chladičem 17 h. Za tepla se zfiltruje, pevná látka na filtru se promyje horkou vodou a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou.

Po stání přes noc při 0 °C se vyloučený surový produkt zfiltruje, rozpustí se v benzenu a z toho se kyselý produkt extrahuje do 60 ml 15% roztoku uhličitanu sodného, rozděleného do tří ěástí. Spojené vodné roztoky se zfiltrují s aktivním uhlím, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, vyloučený produkt se filtruje po stání přes noc při 4 °C, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 27,2 g (61 %) surové kyseliny /2-(2-methylfenylthio)fenyl/octové tající při 77 až 83 C. Čištění se provede krystalisací z vodného ethanoluj získá se látka s t.t.

až 89 °C.

Směs 37,3 g předešlé kyseliny, 160 ml toluenu a 350 g kyseliny polyfosforečné se prudce míchá a vaří 4,5 h pod zpětným chladičem. Po částečném ochlazení se nalije do 1 kg směsi ledu a vody7a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a okyselením promývacího roztoku kyselinou chlorovodíkovou se regeneruje 15,2 g výchozí kyseliny. Promytý benzenový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 17,6 g (86 % na konversi) surového 6-methyldibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, který se vyčistí krystalisací z cyklohexánu, t.t. 103 až 106 °C.

K míchanému roztoku 20,9 g předešlého ketonu ve směsi 60 ml benzenu a 300 ml ethanolu se zvolna přidá roztok 6,6 g hydridu sodnoboritého v 60 ml vody obsahující 1,5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom vaří 5 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí třepáním mezi vodu a benzen, benzenová vrstva se promyje, 3% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se od246 000 paří. Zbytek se rozpustí v ethanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se znovu odpaří· Získá se 19,2 g (91 %) surového 6-methyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, který se vyčistí krystalisací z cyklohexanu, t.t. 88 až 90 °C.

K roztoku 19,1 g předešlého alkoholu ve 250 ml benzenu se přidá 25 g bezvodého práškovitého chloridu vápenatého a suspense se sytí 3 h bezvodým chlorovodíkem při teplotě místnosti. Po stání přes noc se chlorid vápenatý odfiltruje, promyje se benze nem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek poskytuje krystalisací z 25 ml acetonu 15,8 g (77 %) 6-methyl-10chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, t.t, 75 až 78 °C.

Směs 6,9 g předešlého chlorderivátu, 6,6 g 1-methylpiperazinu a 10 ml chloroformu se za míchání vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se chloroform odpaří ve vakuu, k zbytku se přidá voda a extrahuje se benzenem. Benzenový extrakt se promyje vodou a potom protřepe s přebytečnou 3M-HC1. Vyloučený hydrochlorid se odsaje, přidá se k vodné fázi filtrátu a suspense se zalkalisuje vodným amoniakem. Uvolněná base sé extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,7 g (78 %) žádané base 6-methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepinu (I, R » CH^), která stáním zcela zkrystaluje. Pře· krystaluje se z hexanu a taje potom při 83 až 85 °C. Neutralisa cí kyselinou methansulfonovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá dimethansulfonát, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 195 až 197 °C.

Příklad 2

6-Ethyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = C^H^)

V míchaném roztoku 47,5 g hydroxidu draselného v 500 ml vody se při 50 °C rozpustí 34,2 g 2-ethylthiofenolu, přidá se 64,7 g kyseliny (2-jodfenyl)octové a 2,5 g mědi a směs se vaří 14 h pod zpětným chladičem. Zpracuje se podobně, jak je to popsáno v obdobném stupni v příkladu 1 a získá se 65,5 g olejovitého produktu, který zvolna krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru, Filtrací se získá 44,8 g (67 %) kyseliny /2-(2ethvlfenylthio)fenyl/octové tající v čistém stavu při 56 až °C. 248 000 .Směs 13,2 g předešlé kyseliny a 68 g kyseliny polyfosforečné se míchá a zahřívá 5 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se rozloží 250 ml ledové vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt poskytne krystalisací z 20 ml ethanolu 9,4 g (76 %) 6-ethyldibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, t.t. 76 až 78 °C.

Roztok 27,2 g předešlého ketonu ye 110 ml benzenu a 220 ml ethanolu se redukuje pomocí 2,5 g hydridu sodnoboritého ve 20 ml vody obsahující 0,5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného podobným způsobem, jak je to popsáno v odpovídajícím stupni v příkladu 1. Získá se 21,8 g (80 %) 6-ethyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, který krystaluje z ethanolu a taje při 108 až 110 °C.

Roztok 18,2 g předešlého alkoholu v 200 ml benzenu se za přítomnosti bezvodého chloridu vápenatého sytí chlorovodíkem při teplotě místnosti podobně, jak je to popsáno v příslušném stupni v příkladu 1. Podobným zpracováním sb získá 17,1 g (88 %) 6-ethyl-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, který krystaluje z acetonu a taje při 93 až 95 °C.

Substituční reakce 11,0 g předešlého chlorderivátu s 12 g 1-methylpiperazinu v 15 ml vroucího chloroformu se provede podobně, jak je to popsáno v příkladu 1. Podobným zpracováním se získá 10,5 g (78 %) olejovité homogenní base 6-ethyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11«dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (I, R = která se neutralisací kyselinou methansulfonovou v ethanolu převede na dimethansulfonát. Tato sůl krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako hemihydrát tající při 175 až 178 °C.

Claims

6-Alkyl-10-(4-raethylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)~ thiepiny obecného vzorce I, (I) ve kterém R značí methyl nebo ethyl, a jejich methansulfonáty.

Vytiskly Moravské tiskařské závody,