CS246000B1 - 6-Alky1-10-(4-methylpiperazino)—10,11i -dihydrodibenzo (b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty - Google Patents
6-Alky1-10-(4-methylpiperazino)—10,11i -dihydrodibenzo (b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty Download PDFInfo
- Publication number
- CS246000B1 CS246000B1 CS417885A CS417885A CS246000B1 CS 246000 B1 CS246000 B1 CS 246000B1 CS 417885 A CS417885 A CS 417885A CS 417885 A CS417885 A CS 417885A CS 246000 B1 CS246000 B1 CS 246000B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- methyl
- alkyl
- ethyl
- thiepines
- Prior art date
Links
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- -1 4— -methylpiperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1I IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbenzenethiol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S ABROBCBIIWHVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUUISZYHIQWJL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6h-benzo[b][1]benzothiepin-5-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C(C)=CC=C2 DDUUISZYHIQWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSRHGMPJVPXWJY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylphenyl)sulfanylphenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1CC(O)=O HSRHGMPJVPXWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řeáení spadá do oboru synthetických
léčiv. Jeho předmětem jsou 6-alkyl-10—(4—
-methylpiperazino)-10,1 li-dihydrodibenzo-
-(b,f)thiepiny obecného vzorce I,
R
ve kterém R značí methyl nebo ethyl, a jejich
methansulfonáty. Tyto látky mají
vlastnosti nekataleptických trankvilizérů
■ určitými rysy neuroleptické resp. antidepresivní
aktivity. Přicházejí v úvahu
pro použití v therapii neuros, jakož i
psychos schizofrenního i depresivního typu
a je pravděpodobné, že nebudou vyvolávat
extrapyramidové vedlejší reakce. Jsou
přístupné z kyseliny (2-jodfenyl)octové
a 2-alkyl (tj. methyl a ethyl)-thiofenolů
několikastupňovou synthesou, při čemž posledním
stupněm jsou substituční reakce
6-alkyl(methyl nebo ethyl)-10-chlor-10,11-
-dihydrodibenzo(b,f)thiepinů s přebytečným
1-methyl-piperazinem. Získané base I
se převedou na methansulfonáty neutralisací
kyselinou methansulfonovou.
Description
Vynález se týká 6-alkyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce I,
ve kterém R značí methyl nebo ethyl, a jejich methaneulfonátů.
Látky vzorce I a jejich methansalfonáty jsou neurotropně a psychotropně účinné substance, které lze označit jako nekataleptické trankvilizóry s určitými rysy neuroleptické, resp· antidepresivní aktivity· Z podobných látek byly zatím popsány analogický 6-chlorderivát (Pelz K. et al·, Collect.Czech.Chem. Commun. 33. 1 852, 1968).6-fluorderivát (Červená I. et al·, Collect.Czech.Chem.Commun. 44» 2 139. 1979). 6-methoxyderivát a 6-hydroxyderivát (Protiva M. et al., Collect.Czech.Chem.Commun 4Q, 2 667, 1975)ž všechny čtyři byly rovněž nekataleptické a vykázaly slabší či silnější inkoordinační působení v testu rotující tyčky u myší. Nevyvolaly v podstatě bližší zájem. Čtvrtá látka (6-hydroxyderivát) byla připravena jako potenciální metabolit neuroleptika parathiepinu”
Látky vzorce I podle tohoto vynálezu jsou farmakologicky zajímavější než uváděné dříve připravené analogy. Přicházejí v úvahu pro praktické použití v therapii neuros i psychos schizofrenního i depresivního typu.
Látka vzorce I, R β CH^, tj. 6^methyl-1O-(4-methylpipera2
246 000 zino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, byla farmakologicxy -cestována ve formě dimethansulfonátu, výborně, rozpustného ve vodě.
V orální dávce 10 mg/kg signifikantně snižuje lokomotorickou aktivitu myší v testu podle Dewse. Má zřetelnou afinitu k dopaminergním receptořům ve striatu krysího mozku, což se projevuje inhibici vazby /^H/spiperonuj IC5Q = 170 nM (v tomto testu je silnější než chlozapin, avšak slabší než chlorpromazin)· V orální dávce 50 mg/kg je neúčinná u krys katalepticky a vůči apomorfinovým stereotypiím. Naproti tomu v orální dávce 10 mg/kg blokuje u 60 % zvířat apomorfinem indukovanou vertikalizaci (šplhání) u krys. Má tedy charakter mírného neuroleptika, u kterého je velká pravděpodobnost antischizofrenního působení u psychotiků bez nepříjemných extrapyramidových vedlejších účinků.
Látka vzorce I, R = CgH^., 6-ethyl-10-(4-methylpiperazino)~10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, byla testována ve formě hemihydrátu dimethansulfonátu, ve vodě rovněž výborně rozpustného. Její akutní toxicita u myší při intravenosním podání,
LD^q = 40 mg/kg. Ha rotující tyčce u myší má látka jen slabé inkoordinační působení, ED^0 = 59»5 mg/kg orálně. Naproti tomu v orální dávce 30 mg/kg významně antagonisuje. reserpinovou ptosu u myší. Vykazuje dále antihistaminový účinek u morčat (v dávce 1 mg/kg s.c. chrání 50 % zvířat před letálním působením histaminu, podaného intrajugulárně v dávce 5 mg/kg) a účinek spasmolytický in vitro na isolovaném krysím duodenu (v koncentraci 1 až 10 /ig/ml snižuje acetylcholinové i baryumchloridové kontrakce na 50 %). Lze ji charakterisovat jako potenciální antidepresivum.
Látky vzorce I podle vynálezu -jsou přístupné z kyseliny (2-jodfenyl)octové (Šindelář K. et al., Collect.Gzech.Chem, Commun. 37. 1 734, 1972). 2-methylthiofenolu (komerční produkt) a 2-ethylthiofenolu (Hansch C. et al., J.Org.Chem. 21. 265,
1956) jako základních surovin několikastupňovými synthesami, které jsou popsány v následujících příkladech. Tyto příklady mají za účel pouze ilustrovat možnosti vynálezu, avšak není jejich účelem popisovat všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem. Konečné produkty vzorce I i všechny popisované meziprodukty jsou látky nové, v literatuře dosud nepopsané. Jejich identita byla zajištěna analysami a všemi obvyklými £
spektrálními metodami. 24β fl00
Příklad 1
6-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = Cí^) ,
K roztoku 32,7 g hydroxidu draselného v 350 ml vody se přidá 21,3 g 2-methylthiofenolu a po 10 min míchání se přidá dále 45,1 g kyseliny (2-jodfenyl)octové a 2,0 g čerstvě vyredukované mědi. Směs se potom míchá a vaří pod zpětným chladičem 17 h. Za tepla se zfiltruje, pevná látka na filtru se promyje horkou vodou a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou.
Po stání přes noc při 0 °C se vyloučený surový produkt zfiltruje, rozpustí se v benzenu a z toho se kyselý produkt extrahuje do 60 ml 15% roztoku uhličitanu sodného, rozděleného do tří ěástí. Spojené vodné roztoky se zfiltrují s aktivním uhlím, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, vyloučený produkt se filtruje po stání přes noc při 4 °C, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 27,2 g (61 %) surové kyseliny /2-(2-methylfenylthio)fenyl/octové tající při 77 až 83 C. Čištění se provede krystalisací z vodného ethanoluj získá se látka s t.t.
až 89 °C.
Směs 37,3 g předešlé kyseliny, 160 ml toluenu a 350 g kyseliny polyfosforečné se prudce míchá a vaří 4,5 h pod zpětným chladičem. Po částečném ochlazení se nalije do 1 kg směsi ledu a vody7a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a okyselením promývacího roztoku kyselinou chlorovodíkovou se regeneruje 15,2 g výchozí kyseliny. Promytý benzenový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 17,6 g (86 % na konversi) surového 6-methyldibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, který se vyčistí krystalisací z cyklohexánu, t.t. 103 až 106 °C.
K míchanému roztoku 20,9 g předešlého ketonu ve směsi 60 ml benzenu a 300 ml ethanolu se zvolna přidá roztok 6,6 g hydridu sodnoboritého v 60 ml vody obsahující 1,5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se potom vaří 5 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozdělí třepáním mezi vodu a benzen, benzenová vrstva se promyje, 3% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se od246 000 paří. Zbytek se rozpustí v ethanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se znovu odpaří· Získá se 19,2 g (91 %) surového 6-methyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, který se vyčistí krystalisací z cyklohexanu, t.t. 88 až 90 °C.
K roztoku 19,1 g předešlého alkoholu ve 250 ml benzenu se přidá 25 g bezvodého práškovitého chloridu vápenatého a suspense se sytí 3 h bezvodým chlorovodíkem při teplotě místnosti. Po stání přes noc se chlorid vápenatý odfiltruje, promyje se benze nem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek poskytuje krystalisací z 25 ml acetonu 15,8 g (77 %) 6-methyl-10chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, t.t, 75 až 78 °C.
Směs 6,9 g předešlého chlorderivátu, 6,6 g 1-methylpiperazinu a 10 ml chloroformu se za míchání vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se chloroform odpaří ve vakuu, k zbytku se přidá voda a extrahuje se benzenem. Benzenový extrakt se promyje vodou a potom protřepe s přebytečnou 3M-HC1. Vyloučený hydrochlorid se odsaje, přidá se k vodné fázi filtrátu a suspense se zalkalisuje vodným amoniakem. Uvolněná base sé extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,7 g (78 %) žádané base 6-methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepinu (I, R » CH^), která stáním zcela zkrystaluje. Pře· krystaluje se z hexanu a taje potom při 83 až 85 °C. Neutralisa cí kyselinou methansulfonovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá dimethansulfonát, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 195 až 197 °C.
Příklad 2
6-Ethyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = C^H^)
V míchaném roztoku 47,5 g hydroxidu draselného v 500 ml vody se při 50 °C rozpustí 34,2 g 2-ethylthiofenolu, přidá se 64,7 g kyseliny (2-jodfenyl)octové a 2,5 g mědi a směs se vaří 14 h pod zpětným chladičem. Zpracuje se podobně, jak je to popsáno v obdobném stupni v příkladu 1 a získá se 65,5 g olejovitého produktu, který zvolna krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru, Filtrací se získá 44,8 g (67 %) kyseliny /2-(2ethvlfenylthio)fenyl/octové tající v čistém stavu při 56 až °C. 248 000 .Směs 13,2 g předešlé kyseliny a 68 g kyseliny polyfosforečné se míchá a zahřívá 5 h na 100 až 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se rozloží 250 ml ledové vody a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt poskytne krystalisací z 20 ml ethanolu 9,4 g (76 %) 6-ethyldibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, t.t. 76 až 78 °C.
Roztok 27,2 g předešlého ketonu ye 110 ml benzenu a 220 ml ethanolu se redukuje pomocí 2,5 g hydridu sodnoboritého ve 20 ml vody obsahující 0,5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného podobným způsobem, jak je to popsáno v odpovídajícím stupni v příkladu 1. Získá se 21,8 g (80 %) 6-ethyl-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, který krystaluje z ethanolu a taje při 108 až 110 °C.
Roztok 18,2 g předešlého alkoholu v 200 ml benzenu se za přítomnosti bezvodého chloridu vápenatého sytí chlorovodíkem při teplotě místnosti podobně, jak je to popsáno v příslušném stupni v příkladu 1. Podobným zpracováním sb získá 17,1 g (88 %) 6-ethyl-10-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, který krystaluje z acetonu a taje při 93 až 95 °C.
Substituční reakce 11,0 g předešlého chlorderivátu s 12 g 1-methylpiperazinu v 15 ml vroucího chloroformu se provede podobně, jak je to popsáno v příkladu 1. Podobným zpracováním se získá 10,5 g (78 %) olejovité homogenní base 6-ethyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11«dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (I, R = která se neutralisací kyselinou methansulfonovou v ethanolu převede na dimethansulfonát. Tato sůl krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako hemihydrát tající při 175 až 178 °C.
Claims (1)
- 6-Alkyl-10-(4-raethylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)~ thiepiny obecného vzorce I, (I) ve kterém R značí methyl nebo ethyl, a jejich methansulfonáty.Vytiskly Moravské tiskařské závody,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS417885A CS246000B1 (cs) | 1985-06-11 | 1985-06-11 | 6-Alky1-10-(4-methylpiperazino)—10,11i -dihydrodibenzo (b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS417885A CS246000B1 (cs) | 1985-06-11 | 1985-06-11 | 6-Alky1-10-(4-methylpiperazino)—10,11i -dihydrodibenzo (b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS246000B1 true CS246000B1 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=5383933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS417885A CS246000B1 (cs) | 1985-06-11 | 1985-06-11 | 6-Alky1-10-(4-methylpiperazino)—10,11i -dihydrodibenzo (b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS246000B1 (cs) |
-
1985
- 1985-06-11 CS CS417885A patent/CS246000B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU593336B2 (en) | Thiazepine compounds | |
| IE42969B1 (en) | Tetracyclic compounds | |
| CS273193B2 (en) | Method of new tetrahydrofuro- and -thienol (2,3-c) pyridine production | |
| JPS6116394B2 (cs) | ||
| US4243805A (en) | 3 Fluoro-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydrodibenzo-(bf) thiepins and method for the preparation thereof | |
| US3379729A (en) | Piperazinyldibenzothiepins | |
| HU178302B (en) | Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides | |
| CZ284238B6 (cs) | Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| CS246000B1 (cs) | 6-Alky1-10-(4-methylpiperazino)—10,11i -dihydrodibenzo (b,f)thiepiny a jejich methansulfonáty | |
| IE44014B1 (en) | 7-amino-benzocycloheptenes | |
| US3811026A (en) | Process for benzothiepins | |
| GB2123419A (en) | Benzothiopyranopyridinones | |
| PL90057B1 (en) | Piperdine derivatives[au6900774a] | |
| US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US3800044A (en) | Pharmaceutical methods using a substituted 10-aminoalkyl-9,10-dihydroanthracene | |
| EP0581767B1 (en) | 5H-DIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| KR100458346B1 (ko) | 피페라진및피페리딘화합물 | |
| US3845074A (en) | Dibenzo(b,f)thiazepin(1,4)-11-yl amino alkanoic acids | |
| US3622630A (en) | 10-aminoalkyl-9,10-dihydroanthracenes | |
| IE39927B1 (en) | Substituted indanones | |
| FR2660310A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
| CS213292B1 (cs) | Způsab přípravy navých derivátů 2-chler-10-piperazina-10,ll-dihydradibenza (b,f) thiepinu s kyslíkatau funkcí v peloze 6 a jejich solí. |