CS211324B1 - risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli - Google Patents
risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS211324B1 CS211324B1 CS652780A CS652780A CS211324B1 CS 211324 B1 CS211324 B1 CS 211324B1 CS 652780 A CS652780 A CS 652780A CS 652780 A CS652780 A CS 652780A CS 211324 B1 CS211324 B1 CS 211324B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- dimethoxy
- chloro
- thiepine
- benzene
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 4-methylpiperazino Chemical group 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 abstract 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYNWIROPIZGVRR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1S LYNWIROPIZGVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZRIUMVJDVBPHNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodo-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CC(O)=O)=C1 ZRIUMVJDVBPHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPHOFYPURZIKS-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(I)=C1 QBPHOFYPURZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABCOUVWRVOACKI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CC(O)=O)C(SC=2C(=CC(Cl)=CC=2)OC)=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(SC=2C(=CC(Cl)=CC=2)OC)=C1 ABCOUVWRVOACKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MQBLTNCWPQXITM-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1OC Chemical compound OC(=O)CC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1OC MQBLTNCWPQXITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- XRYLGRGAWQSVQW-UHFFFAOYSA-N clorotepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1 XRYLGRGAWQSVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011192 clorotepine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tento vynález se týká 2-chlor-4,8-dimethoxy
(a dihydroxy)-11-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydročibenzo(b,f)thiepinů
a
2-chlor-4,7-dimethoxy(a dihydroxy)-11 -(4-
-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo-
(b,f) thiepinů a jejich solí s farmaceuticky
nezávadnými kyselinami, -Význam látek
podle vynálezu spočívá jednak v tom, že
to jsou mírné trankvilizéry - téměř prosté
kataleptické účinnosti - použitelné v therapii
neuros, jednak v tom, že to jsou
potenciální metabolity neuroleptika chloroťhepinu.
Připravují se substitučními reakcemi
2,11-dichlor-4,8-dimethoxy- a 2,11-
-dichlor-4,7-dimethoxy-10, 11-dihydrodibenzo(b,f)
thiepinu s 1-methylpiperazinem a
následující demethylací bromidem boritým
v chlorbenzenu.
Description
Vynález se týká trisubstituovaných 4-methylpiperazinočerivátů 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu obecného vzorce I
(I)
2 ve kterém jeden ze substituentů R , R je atom vodíku a druhý je methoxyl nebo hydroxyl •5 12 a RJ je methoxyl nebo hydroxyl, přičemž je-li jeden ze substituentů R , R methoxyl, je 3 12 3
R rovněž methoxyl a je-li jeden ze substituentů R , R hydroxyl, je R rovněž hydroxyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky podle tohoto vynálezu jsou mírnými trankvilizéry, které jsou téměř prosté kataleptické účinnosti. Lze je tedy použit v therapii neuros, zvláště při stavech neklidu a anxiosity. Jejich centrálně tlumivá účinnost se projevuje v testu rotující tyčky na myších, kde tyto látky navozují pohybovou inkoordinaci a vyvolávají ataxii. Tak např. jednou látkou podle vynálezu je 2-chlor-4,8-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-1 0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, který byl testován ve formě dimethansulfonátu. Jeho střední účinná dávka, která vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky je = 32,8 mg/kg při orálním podání.
Orální dávka této látky 50 mg/kg je kataleptické pouze pro ,0 % zvířat z použité skupiny krys; látku lze tedy hodnotit prakticky jako nekataleptickou. Jinou látkou podle vynálezu je 2-chlor-4,7-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin, který byl testován rovněž jako dimethansulfonát. V testu rotující tyčky je látka značně účinná; ED^0 =7,2 mg/kg orálně. V testu katalepsie na krysách opět orální dávka 50 mg/kg vyvolává katalepsii pouze u 10 % zvířat, takže látka je hodnocena jako prakticky nekataleptická.
Způsob přípravy látek podle Uplatňují se při nich v podstatě ného vzorce II, vynálezu jsou podrobné popsány v příkladech provedení, dvě reakce. První je substituční reakce chlorderivátů obec-
2 ve kterém jeden ze substituentů R , R značí atom vodíku a druhý značí methoxylovou skupinu, s ,-methylpiperazinem. Provádí se za zvýšené teploty 50 až 100 °C, za použití nejméně 10 05½ přebytku 1-methylpiperazinu, který slouží jednak jako reakční komponenta, jednak jako činidlo, které váže vznikající chlorovodík, bez prostředí nebo v prostředí vhodného netečného rozpouštědla. Výhodné je provedení reakce ve vroucím chloroformu. Výchozí chlorderiváty obecného vzorce II jsou látky nové, které dosud nebyly v literatuře popsány. Jejich příprava je popsána v příkladech provedení. Právě popsanou reakcí se získají látky vzorce I,
2 3 ve kterých jeden ze substituentů R , R je vodíkový atom a druhý je methoxyl a R značí methoxyl.
Druhá reakce, která se v souvislosti s tímto vynálezem uplatňuje, je demethylace methoxysloučenin obecného vzorce III,
OCHo
(III) ?
ve kterém jeden ze substituentů R , R je atom vodíku a druhý značí methoxyl. Tato demethyla oe se provádí působením bromidu boritého v netečných chlorovaných uhlovodících, jako dichlormethanu, chloroformu a zvláště s výhodou v chlorbenzenu. Touto reskcí- vznikají látky vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R , R je atom vodíku a druhý je hydroxyl a R^ je. hydroxyl. Příprava látek obecného vzorce III je popsána v příkladech provedení.
Látky podle vynálezu jsou bazické povahy, takže neutralisací farmaceuticky vhodnými kyselinami poskytují krystalické soli, které jsou většinou vhodnější než volné báze k přípravě lékových forem a k provádění farmakologických testů, Hydroxysloučeniny podle vynálezu jsou látky amfoterní povahy, které již, jako báze se chovají, jako vnitřní soli; typické pro ně jsou vysoké teploty tání. Tyto vnitřní soli jsou již jako takové vhodné k farmaceutickému využití. Tyto hydroxysloučeniny jsou kromě toho potenciálními metabolity neuroleptika chlorothepinu (oktoklothepin), což z nich rovněž činí látky důležité.
Identita všech látek ve vynálezu popsaných byla zajištěna analysami a spektry (UF,
IČ, ’η-NMR, MS).
Příklady provedení:
1. 2-Chlor-4,8-dimethoxy-11~(4-methylpiperazino)-)0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Směs 3,7 g 2,11-dichlor-4,8-dimethoxy-l0,11-čihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 3,2 g 1- methylpiperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 7 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří, zbytek se zředí benzenem, roztok se promyje 3% hydroxidem sodným á báze se extrahuje do přebytečné 1 ^SM-HgSO^. «Oddělená vodná vrstva se zalkalisuje vodným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se suší síranem hořečnatým, zfiltruje se aktivním uhlím a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek krystaluje z petroletheru. Získá se 3,4 g (77 %) surové báze tající při 116 až 118 °C. Krystalisací z methanolu se získá analyticky čistá látka s t. t. ,35 až 137 °C. Neutralisací kyselinou methansulfonovou v ethanolu se získá krystalioký di(methansulfonát), který z ethanolu krystaluje a v čistém stavu taje při 205 až 206 °C .
Výchozí 2,11-dichlor-4,8-dimethoxy-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu je látkou novou, kterou lze připravit dále uvedeným postupem z popsaných surovin:
K roztoku 109 g 85% hydroxidu draselného v 1 litru vody se přidá 86 g 4-chlor-2-methoxythiofenolu (J. 0. Jílek a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 43. 1747, 1978) a po 10 min míchání se přidá ještě 129 g kyseliny (2-jod-5-methoxyfenyl)octové (S. Archer, U. S.
548 852) a 2 g čerstvě vyredukované mědi jako katalysátoru. Směs se míchá a vaří 24 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou solnou. Vyloučený olejovitý produkt se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru; 99 g (67 %) kyseliny (2-/4-chlor-2-methoxyfenylthio/-5-methoxyfenyl)octové, t. t. 118 až 121 °C. Opakováním krystalisace se získé analyticky čistá substance s t. t. 122 až 125 °C.
Směs 75 g předešlé kyseliny, 750 g kyseliny polyfosforečné a 400 ml toluenu se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem (lázeň 130 °C). Po částečném ochlazení se nalije do 5 litrů ledové vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a 5% roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 47 g (66 %) surového 8-chlor-2,6-dimethoxydibenzo(b,f)thiepin-10( 11 H)-onu s t. t. 190 až 200 °C. Krystalisací z benzenu se získá analyticky čistá substance tající při 201 až 202 °C.
K míchané suspensi 41 g předešlého ketonu v 600 ml ehtanolu se při 70 °C zvolna přidá roztok ,9 g hydridu sodnoboritého ve 190 ml vody obsahující 3 ml 20% hydroxidu draselného.
Směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 2% hydroxidem sodným vodou, vysuší se síranem ho3 řečnatým, zfiltruje se s aktivním uhlím a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek zvolna při stání krystaluje. Získá se 40,2 g (97 %) téměř čistého 8-chlor-2,6-dimethoxy-l 0,11-dihydrod5.benzo(b,f)thiepin-l0-olu tajícího při 102 až 104 °C. Krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 104 až ,05 °C.
Míchaný roztok 35,7 g předešlého alkoholu v 600 ml benzenu se sytí 3,5 h bezvodým chlorovodíkem za přítomnosti 50 g práškovitého bezvodého chloridu vápenatého. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 36,3 g (93 %) téměř čistého 2,11-dichlor-4,8-dimethoxy-l0,1l-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu tajícího při 143 až 146 °C. Krystalisací z benzenu se získá čistá substance s t. t. 145 až 148 °C.
2. 2-Chlor-4,7-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Směs 3,4 g 2,1,-dichlor-4,7-dimethoxy-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 3,0 g 1-methylpiperasinu a 8 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje se podobně jako v 1. příkladu. Získá se 2,3 g (57 %) báze s t. t. 110 až 114 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka s t. t. 1,8 až ,20 °C. Neutralisací kyselinou methansulfonovou v ethanolu se získá krystalický di(methansulfonát) tající při 194 až 197 °C (ethanol).
Výchozí 2,11-dichlor-4,7-dimethoxy-l 0,1 l-dihydrodibenzo(.b,f) thiepin je látkou novou, která se připraví dále uvedeným postupem z popsaných surovin:
K roztoku 146 g hydroxidu draselného v 1,5 1 vody se přidá ,22 g 4-chlor-2-methoxythiofenolu (literatura citována) a směs se míchá 30 min při 55 až 60 °C. Potom se přidá 187 g kyseliny 2-jod-4-methoxybenzoové (K. Šindelář a spol., Colleot, Czech, Chem. Commun, 42 j 3548, 1974) a 3 g mědi a směs se míchá a vaří 16 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 500 ml vody, zfiltruje se s aktivním uhlím a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou solnou 1:1. Po stání přes noc se vyloučený produkt odsaje, promyje se vodou, vysuší ve vakuu a krystaluje ze směsi 800 ml benzenu a 350 ml petroletheru. Ziská se 145 g (70 %) surové kyseliny 2-(4-chlor-2-methoxyfenylthio)-4-methoxybenzoové tající při 175 až ,78 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá látka s t. t. ,83 až 185 °C.
K míchané suspenzi 145 g předešlé kyseliny v 800 ml benzenu se během 45 min přikape 360 ml 50% roztoku natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminátu v benzenu. Vzniklý čirý roztok se míchá 5 h při teplotě místnosti a ponechá v klidu přes noc. Potom se za míchání a vnějšího chlazení rozloží pomalým přidáním 1,7 1 10% hydroxidu sodného. Směs se míchá ještě 1 h, benzenová vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 1,3 g surového 2-(4-ohlor-2-methoxyfenylthio)-4-methoxybenzylalkoholu, který se použije do další práce v tomto stavu.
Celé kvantum předešlého meziproduktu se třepe 20 min se 1,3 ml kyseliny solné při 20 °C. Surový 2-(4-chlor-2-methoxyfenylthio)-4-methoxybenzylchlorid se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek (115 g) se rozpustí ve 230 ml acetonu a k roztoku se přidá 2, g 95% kyanidu sodného a 3,0 g jodidu draselného. Směs se míchá a 20 h se vaří potí zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučená pevná látka odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek rozpustí v benzenu, roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se ,16 g surového olejovitého (2-/4-chlor-2-methoxyfenylthio/-4-methoxyfenyl)acetonitrilu, který se do další práce použije v tomto stavu.
Celé kvantum produktu se rozpustí v .600 ml ethanolu, přidá se roztok 104 g hydroxidu draselného v 500 ml vody a směs se vaří 18 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se žředí 1,51 vody a promyje. se benzenem. Vodná vrstva se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou solnou 1:1. Vyloučený olejovitý produkt krystaluje během stání přes noc; 1,3 g (75 %, počítáno na výchozí substituovanou benzoovou kyselinu) kyseliny (2-/4-chlor-2-methoxyfenylthio/-4-methoxyfenyl)octové, t. t.
119 až 122 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá látka s t, t. 135 až 137 °C.
Tato kyselina (80 g) se cyklisuje pomocí 800 g kyseliny polyfosforečné v přítomnosti 330 ml vroucího toluenu podobně, jak je to pro analogický případ popsáno v 1. příkladu. Získá sé 64,5 g (85 %) surového 8-chlor-3,6-dimethoxydibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, t. t. 157 až 165 °C. Krystalisaci ze směsi benzenu a petroletheru se připraví čistá látka s t. t. 181 až 183 °C.
Předešlý keton (48,5 g) se redukuje pomocí 21,6 g hydridu sodnoboritého podobně jako v analogickém případě v příkladu 1. Získá se 47 g (95 surového 8-chlor-3,6-dimethoxy— 10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu tajícího při 142 až 143 °C. Krystalisaci z benza-, nu se získá čistá látka s t. t. 146 až 147 °C.
Roztok 46 g předešlého alkoholu v 800 ml benzenu se sytí chlorovodíkem v přítomnosti 50 g bezvodého práškovitého chloridu vápenatého podobně jako v analogickém případě v příkladu 1. Podobným zpracováním reakční směsi se získá 47 g (96 %) surového 2,11-dichlor-4,7-diraethoxy-10,!1-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu tajícího neostře při 90 až 110 °C. Krystalisací z benzenu se získá čistá látka s t. t. 135 až 137 °C.
3. 2-Chlor-4,8-dihydroxy-11-(4-methylpiperazino)-1 0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
K míchanému roztoku 6,6 g 2-chlor-4,8-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 1) ve 100 ml chlorbenzenu se během 10 min při 15 až 20 °C přikape roztok 25 g bromidu boritého ve 40 ml chlorbenzenu. Směs se míchá 8 h při teplotě místnosti, ponechá v klidu přes noc a potom se přidá roztok 3,3 g kyseliny methansulfonové v 60 ml vody. Směs se míchá 15 min, pevná látka se odfiltruje a přidá se k vodné vrstvě, která se oddělí z filtrátu. Suspense se zalkalisuje 33 ml 25% roztoku hydroxidu sodného na pH 8. Potom se přidá 150 ml ethanolu a roztok se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Aby bylo udrženo pH v rozmezí 7,5 až 8,0, přidá se během uvedené doby postupně 8 ml 20% hydroxidu sodného. Ethanol se potom odpaří, zbytek se zředí 100 ml vody, vyloučené pevná látka se isoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 3,4 g směsi dvou složek. Chromatografije se na koloně 105 g silikagelu (Merck 60). Eluci chloroformem, který obsahuje 5 a potom 8 % ethanolu, se získá 2,1 g méně polární komponenty. Eluci samotným ethanolem se získá 0,75 g žádané látky s t. t. 263 až 264 °C (ethanol-benzen).
4. 2-Chlor-4,7-dihydroxy-11-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
2-Chlor-4,7-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (2,3· g, viz příklad 2) se demethyluje pomoci 8,65 g bromidu boritého v 65 ml chlorbenzenu a směs se zpracuje podobně jako v příkladu 3. Chromatografii surového produktu na silikagelu se získá 0,33 g žádané látky s t. t. 156 až 158 °C (vodný ethanol).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUTrisubstituované 4-methylpiperazinoderiváty 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu obecného vzoroe IR (I) ,3Cl1 2 ve kterém jeden ze substituentů fi , β je atom vodíku a druhý je methoxyl nebo hydroxyl o ‘ i o a RJ je methoxyl nebo hydroxyl, přičemž je-li jeden ze substituentů R , R methoxyl, je *5 12 íR rovněž methoxyl a je-li jeden ze substituentu R , R hydroxyl, je RJ rovněž hydroxyl, a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652780A CS211324B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652780A CS211324B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211324B1 true CS211324B1 (cs) | 1982-02-26 |
Family
ID=5412512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS652780A CS211324B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS211324B1 (cs) |
-
1980
- 1980-09-29 CS CS652780A patent/CS211324B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| US4064139A (en) | Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines | |
| PL119641B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| HUT56096A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0560831B1 (cs) | ||
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| Erickson et al. | (Aminoalkoxy) chromones. Selective. sigma. receptor ligands | |
| US3068222A (en) | Trifluoromethyl substituted dibenzxze- | |
| IE44014B1 (en) | 7-amino-benzocycloheptenes | |
| CS211324B1 (cs) | risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli | |
| US4075225A (en) | Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines | |
| US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| FI62664C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat | |
| EP0064006A1 (fr) | Chlorures de dialcoxy (2,4) benzènesulfonyle substitués | |
| JPH01153685A (ja) | ピペラジン誘導体類及びそれらの酸付加塩類、及びそれらの調製方法 | |
| CS211326B1 (cs) | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli | |
| Roy et al. | A Simple and New Synthetic Method for the Preparation of 2-Pheynl-6-substituted Quinolines | |
| CS245900B1 (cs) | Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady | |
| KR840002235B1 (ko) | 2-아미노-벤조산 유도체의 제조방법 | |
| CS260096B1 (cs) | 11-(1 -Methyl-4-piperidyliden)-6,11 -dihydrodibenzo/b,e/thiepin-2-karbonitrll a jeho oxalát | |
| CS259646B1 (cs) | Způsob přípravy diarylmethyI-4-tetrahydrothiopyranyletherů a Jejich methojodidů | |
| CS217949B1 (cs) | Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli | |
| CS213292B1 (cs) | Způsab přípravy navých derivátů 2-chler-10-piperazina-10,ll-dihydradibenza (b,f) thiepinu s kyslíkatau funkcí v peloze 6 a jejich solí. |