CS245900B1 - Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady - Google Patents
Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady Download PDFInfo
- Publication number
- CS245900B1 CS245900B1 CS424385A CS424385A CS245900B1 CS 245900 B1 CS245900 B1 CS 245900B1 CS 424385 A CS424385 A CS 424385A CS 424385 A CS424385 A CS 424385A CS 245900 B1 CS245900 B1 CS 245900B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzylpiperazine
- benzene
- preparation
- mixture
- ethanol
- Prior art date
Links
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N ClCl(=O)=O Chemical class ClCl(=O)=O GXIWMALOYDSQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- -1 5-chloro-2- (2-chlorophenylthio) acetophenone Chemical compound 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CYNFEPKQDJHIMV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl CYNFEPKQDJHIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzothiepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady
2
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,f jtMepinové řady obecného vzorce I,
0) ve kterém R značí atom chloru v poloze 6 nebo 7 skeletu. Tento způsob přípravy spočívá v substituční reakci 2,6,10-trichlo.r- a 2,7,10-trlchlor-10,ll-dihydrodibe,nzo(b,f )thiepinu s 1-benzylpiperazinem. Substituční reakce se provedou za použití 100- až 300% přebytku 1-benzylplperazinu při teplotách 60 až 120 °C. Výsledné látky vzorce I jsou meziprodukty přípravy psychotropně účinných léčiv.
Vynález se týká způsobu přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,f )thiepinové řady obecného vzorce I,
ve kterém R značí atom chloru v poloze 6 nebo 7 skeletu. Látky tohoto vzorce jsou meziprodukty přípravy psychotropně, zvláště neurolepticky účinných látek a jako takové jsou technicky hodnotné.
Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v substituční reakci chlorderivátů obecného1 vzorce II,
(n) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s přebytečným l-benzylpiperazinem (Cymerman Craig J., Yonng R. J.: Org. Syn., Coll. Vol. 5, 88, 1973 J. K této substituční reakci se 1-benzylpiperazin použije ve 100—300% přebytku, reakce se provede za zvýšené teploty při 60 až 120 °C a pracuje se buď bez prostředí (v tomto případě slouží přebytečný 1-benzylpiperazin jako reakční médium), nebo· za přítomnosti vhodných netečných rozpouštědel. Zvláště výhodné je pracovat v koncentrovaném vroucím roztoku v chloroformu. Zpracováním reakčních směsí se získají nehomogenní produkty obsahující jednak žádané báze vzorce I, jednak výchozí přebytečný 1-benzylpiperazin. V případě, že báze vzorce I dobře krystaluje, vyloučí se ze směsi krystalizací. V případě, že je báze vzorce I otejovitá, je nutné nejdříve ze směsi oddělit krystalizací 1-benzylpiperazin ve formě soli s kyselinou methansulfonovou. Z matečných louhů po této soli se potom izoluje methansulfonan žádané báze vzorce I.
Podrobnosti provedení způsobu přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu jsou popsány v dále uvedených příkladech, jejíchž účelem je pouze ilustrovat možnosti vynálezu, ale ine tyto možnosti popisovat vyčerpávajícím způsobem. Výchozí chlorderiváty vzorce II jsou nové látky a jejich příprava je rovněž popsána v příkladech. Tato příprava vychází z 2,5-diehloiracetofenonu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1 276, 1978), 2-chlorthiofenolu (Godt H. C. Jr., Wann R. E., J. Org. Chem. 26, 4 047, 1961) a 3-chlorthiofenolu (Daccomo G., Jahresber. Fortscbr. Chem. 1891, 1 375) jako známých výchozích látek. Popisované konečné produkty, jakož i všechny meziprodukty jsou látky nové, které dosud nebyly v literatuře popsány. Jejich identita byla zajištěna obvyklými analýzami a všemi běžnými spektrálními metodami.
Příklad 1
10-(4-Benzylplperazino)-2,6-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f Jthiepin (I, R = 6-C1)
K míchané směsi 31,7 g 2-chlorthiofeinolu a 37,8 g 2,5-dichloracetofenonu se přidá 1,0 g čerstvě vyredukované mědi a 55 g bezvodého uhličitanu draselného. Přídavek 10, mililitrů ethanolu umožní pokračovat v míchání a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 h (teplota lázně 120 °C). K ještě teplé směsi se přidá 100 mil vody a 100 ml benzenu, směs se míchá a protřepe, potom se zfiltruje a vodná vrstva filtrátu se extrahuje benzenem. Benzenové roztoky se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují s aktivním uhlím a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek stáním zvolna krystaluje a přeikrystaluje se z 35 ml vroucího ethanolu. Získá se 41,2 g (69 %) téměř čistého 5-chlor-2-(2-chlorfenylthio)acetofenonu, který taje při 86 až 87 °C. Ánalytícky čistý vzorek se získá další krystalizací z ethanolu, t. t. 87 až 88,5 °C. Ve větších šaržích, při nichž se provádí zpracování matečných louhů, se produkt získá ve výtěžku až 78 %.
Směs 140 g předešlého produktu, 22,5 g síry (sirný květj a 81 g morfolinu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 4,5 h při teplotě lázně 145 až 150 °C. Po stání přes noc se směs zředí 500 ml chloroformu, důkladně se protřepe a zfiltruje se s aktivním uhlím. Filtrát se promyje vodou, dále 1: 9 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí za zahřátí ve 250 ml benzenu a roztok se ponechá krystalovat.
Získá se 111 g (60 %) surového [5-chlor-2-(2-chloirfenylthio]fenyl]acetothiomorfolidu, t. t. 134 až 137 °C. Analyticky čistý vzorek se získá další krystalizací z benzenu, t. t. 142 až 143 °C.
K roztoku 28 g hydroxidu draselného ve 100 ml ethanolu se přidá 40,0 g předešlého thiomorfolidu a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Ještě za tepla se zředí 1 1 vody, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou.
Vyloučený olejovitý produkt pomalu zkrystaluje. Zfiltruje se, promyje vodou a vysuší ve vaikuu. Získá se 24,0 g (76 %j kyseliny [ 5 -chlor-2- (2-chlorf enylthi-o ]f enyl j octové tající při 135 až 138 °C. Analytický vzorek se získá rekrystalizací ze 70'% vodného ethanolu, t. t. 139 až 141 °C.
Míchaná směs 50 g předešlé kyseliny a 500 g kyseliny polyfosforečné se zahřívá 4 hodiny na 150 CC a potom se nalije do> 2,5 kilogramu směsi ledu a vody. Vyloučený pevný produkt se odsaje a olejovitá vrstva filtrátu se extrahuje dvakrát 500 mi benzenu. Odfiltrovaný pevný produkt se za přihřátí rozpustí v extraktu, roztok se zfiltruje -a při 40 °C se promyje vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného -a znovu vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří.
Získá se 42,5 g (89 %] téměř čistého 2,6-dichlordibenzo (b,f )thlepin-10 (11H j -onu, který taje při 159 až 162 °C. Analyticky čistý produkt se získá rekrystalizací z benzenu; t. t. 164 až 165 °C.
K míchané suspenzi 42,5 g předešlého ketonu v 900 ml ethanolu se při 65 až 70 °C během 15 min přidá roztok 27,2 g hydridu sodnoboritého ve 270 ml vody, obsahující 1 mililitr 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí třepáním mezi 600 ml benzenu a 250 ml vody. Organická vrstva se promyje 250 ml 2% roztoku hydroxidu sodného a 250 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje . s aktivním uhlím a odpaří. Krystalický zbytek se překrystaluje z 90 mililitrů benzenu. Získá se 33,6 g (79 %)
2,6-dichIor-10,ll-dihydrodibenzO'(b,f jthiepin-10-olu, který taje při 132 až 134 °C. Analytický vzorek se získá krystalizací z ethanolu, t. t. 134 až 135 °C.
K roztoku 36,5 g předešlého alkoholu v 1 1 benzenu se přidá 50 g práškovitého bezvodého chloridu vápenatého a míchaná suspenze se sytí 7,5 h při 20 °C plynným chlorovodíkem. Chlorid vápenatý se potom odstraní filtrací, promyje se 50 ml benzenu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 38,6 g (100 %] téměř čistého 2,6,10-trichlor-10,ll-dihydrcdibenzo( b,f jthiepinu (II, R = 6-Clj, t. t. 115 až 116 °C. Analytický vzorek se získá rekrystalizací ze směsi benzenu a petroletheru, t. t. 115,5 až 116 stupňů Celsia.
Směs 11,3 g předešlého chlorderivátu, 30 mililitrů chloroformu a 18,9 g 1-benzylpiperazinu se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří, zbytek se zředí 60 ml benzenu a roztok se promyje třikrát 3% roztokem hydroxidu sodného. Báze se potom extrahují do přebytečné 1„25M—H2SO4, získaný vodný roztok sulfátů se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se extrahují benzenem. Vysušením a odpařením etxraktu se získá 21,2 g směsi bází (žádaný produkt a výchozí 1-benzylpiperaziinj. Část 1-benzylpiperazinu se odstraní dvojnásobnou extrakcí vždy 30 ml vroucí vody. Nerozpuštěné báze se potom rozpustí ve 20 ml ethanolu, roztok se neutralizuje přídavkem 5,1 g kyseliny methansulfonové a přídavkem 30 ml etheru se navodí krystalizace. Vyloučený methansulfonát se odsaje a krystaluje z 50 ml ethanolu. Získá se 7,2 g čistého dimethansulfonátu 1-benzylpiperazinu (t. t. 204 až 206 °CJ. Spojené matečné louhy se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, odpaří se za sníženéo tlaku a zbytek se zalkalizuje vodným, amoniakem. Extrakcí benzenu se izoluje 5,3 g olejovitého. 2,6-dichlor-10-(4-benzylpiperazinoj-10,ll-d.ihydrod.ibenz-o(b,f jthiepinu (I, R = 6-Clj.
Rozpustí se ve 12 rol ethanolu, přidá se 2,24 g kyseliny methansulfonové a potom 20 mililitrů etheru. Sůl se vyloučí nejdříve jako olej, ale během 12 h stání zcela prokrystaluje. Je to 5,1 g (21 %) monohydrátu dimethansulfonátu uvedené báze I (R = 6-Cl), t. t. 148 až 151 °C.
Příklad 2
2.7- Dichlo.r-10- (4-benzylpiperazino j -10,11-dihydr-odibenzo(b,f jthiepin (I, R = 7-C1J
K míchané směsi 31,7 g 3-chlorthiofenolu a 37,8 g 2,5-dichlcracetofenonu se přidá 1,0 gramu mědi, 55 g bezvodého uhličitanu draselného a 10 ml ethanolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem 6 h (lázeň 120 stupňů Celsia). Podobným zpracováním jako v -analogickém stupni v příkladu I se získá 38,0 g (64 %) 5-chlor-2-(3-chl©rfenylthiojacetofenonu, který v čistém stavu taje při 57 až 58 CC (ethanol).
Směs 99 g předešlého ketonu, 16,0 g síry a 58 g morfolinu se zpracuje podobně jako v příslušném stupni v příkladu 1,
Získaný surový produkt se krystaluje ze směsi 150 ml benzenu a 200 ml petroletheru. Produktem je 75 g (56 %) [5-chlor-2-(3-chl-orf enylthio) fenyl jacetonithiom-oirfolidu, který v čistém stavu taje při 110 až 111 °C (benzen).
Hydrolýza 40 g předešlého thiomorfolidu pomocí 28 g hydroxidu draselného· v 80 ml ethanolu se pro-vede podobně jako v příslušném stupni v příkladu 1. Získá se 27 g (86 %] kyseliny [ 5-chlor-2-(3-chlorfenylthio) fenyl j-octové, která v čistém stavu taje při 115 iaž 116 °C (70% ethanol).
Cyklisace 53 g předešlé kyseliny pomocí 530 g kyseliny polyfosforečné se provede podobně, jak je to popsáno v příslušném stupni v příkladu 1. Získá se 45,7 g (91 %}
2.7- dichlordibenzo( b,f j thiep.in-10 (11H) -onu, který v čistém st-avu taje při 157 až 158 °C (benzen).
Redukce 45,7 g předešlého ketonu pomocí 29,1 g hydridu sodnoboritého ve směsi
1 ethanolu a 290 ml vody se pr-ovede podobně, jak je to popsáno v příslušném stup24SIB8 ni v příkladu 1. Získá se 36,9 g (80 %) ,2,7-dich'lor-10,ll-'dihydrodiibe-.nzo(b,f jttiiepln-10-oilu, který v čistém stavu taje při 125 až 126 °C (ethanol).
K roztoku 39,5 g předešlého alkoholu v 1,3 1 benzenu se přidá 50 g bezvodého chloridu vápenatého a suspenze se sytí chlorovodíkem 16 h při teplotě místnosti. Zpracuje se podobně, jak je to- popsáno- v příslušném stupni v příkladu 1. Získaný surový produkt se překrystaluje ze 130 ml benzenu. Získá se 35,8 g :(85 %) čistého 2,7,10-trichloir-10,ll-dihyd>rodibenzo(b,f jthíepimu, který taje při 157 až 158 °C.
Směs 12,0 g předešlého chiorderivátu, 30 mililitrů chloroformu a 20,1 g 1-bewzylpíperazin-u se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se chloroform odpaří za sníženého tlaku a olejo-vi,tý odparek se rozpustí v 60 ml benzenu. Roztok se promyje třikrát 3% roztokem -hydroxidu sodného a báze se potoim vyextrahují do přebytečné 1,25M—H2SO4. Vodný roztok sulfátů se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se izolují extrakci benzenem. Extrakt se vysuší síranem sodným,, zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří. Získá se 22,5 g olejovité směsi báze, ze které během 24 h stáná vykrystalovalo 14,5 g surového žádaného produktu. Krystaly byly Izolovány po přidání trochy ledově chladného benzenu a filtrací. Takto se získá 11,7 g (67 %) žádaného 2,7-dSchfor-10-{4-benzylpiperazina]-l:Q,,ll-dihydrodibenzo(b,fjthiepiuu fl, R = 7-C1), který taje při 134 až 136 QC (bonze,n). Neutralizací kyselinou metha-nsulfonovou poskytuje krystalický dimethansulfonát tající při 158 až 159 °-C (eihanol).
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob přípravy nových benzylpiper-azin-ových derivátů dibenzo(b,f) thiepinc,vé řady obecného vzorce I,YNÁLEZU nebo 7 skeletu, vyznačující se tím, že se chlorderiyáty obecného vzorce II, (u) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, přivedou k substituční reakci s 1-benzylpiperazinem, použitým ve 100- až 300% přebytku, při teplotách 60 až 120 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS424385A CS245900B1 (cs) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS424385A CS245900B1 (cs) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS245900B1 true CS245900B1 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=5384726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS424385A CS245900B1 (cs) | 1985-06-12 | 1985-06-12 | Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS245900B1 (cs) |
-
1985
- 1985-06-12 CS CS424385A patent/CS245900B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0282236B1 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| US4668786A (en) | P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives | |
| NO122614B (cs) | ||
| CA1107729A (en) | Preparation of derivatives of fluorenes and fluoranthenes | |
| Erickson et al. | (Aminoalkoxy) chromones. Selective. sigma. receptor ligands | |
| JPS6127391B1 (cs) | ||
| NO170987B (no) | Fremgangsmaate for avsvovling av jern | |
| NO309035B1 (no) | Ny fremgangsmÕte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat | |
| RU2233275C2 (ru) | Способ получения производных дибензотиазепина | |
| CS245900B1 (cs) | Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady | |
| Finch et al. | Syntheses of 1, 2, 4-benzothiadiazine 1-oxides and 1, 2, 4-benzothiadiazines | |
| NO120370B (cs) | ||
| King et al. | 248. Antiplasmodial action and chemical constitution. Part III. Carbinolamines derived from naphthalene and quinoline | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| ELDERFIELD et al. | SYNTHESIS OF 1-AMINOPHENAZINES AND CONVERSION OF THEM TO POTENTIAL ANTIMALARIALS1 | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| CS211326B1 (cs) | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli | |
| GB2281297A (en) | Quinazoline compounds | |
| US5091068A (en) | Preparation of 3-trichloromethyl-pyridine | |
| Duggan et al. | Ring expansion reactions of 4-amino-1, 1-dioxo-[1, 2, 3, 5]-thiatriazoles | |
| SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
| SU1447285A3 (ru) | Способ получени производных пирроло (1,2- @ )азепинона или их солей щелочных металлов | |
| JPS61204181A (ja) | Ｎ−置換された２−クロロ−７−フルオロ−１０−ピペラジノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン，酸付加塩類及びそれらの調製法 | |
| CS236149B1 (cs) | Způsob přípravy H-(l,3-difenyl-2-propyl)piperazinového derivátu a jeho dihydrochloridu | |
| CS211324B1 (cs) | risubstituované 4-methylpiperazinoderiváiy 10,11-dihydrodibenzo(b.f) thiepinu a jejich soli |