JPS61204181A - N−置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−ピペラジノ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕チエピン,酸付加塩類及びそれらの調製法 - Google Patents
N−置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−ピペラジノ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕チエピン,酸付加塩類及びそれらの調製法Info
- Publication number
- JPS61204181A JPS61204181A JP61011194A JP1119486A JPS61204181A JP S61204181 A JPS61204181 A JP S61204181A JP 61011194 A JP61011194 A JP 61011194A JP 1119486 A JP1119486 A JP 1119486A JP S61204181 A JPS61204181 A JP S61204181A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- fluoro
- compound
- dihydrodibenzo
- piperazino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、次の一般式:
〔式中、Rはアミノカル−ニル基、アミノ−オキシミノ
メチル(アミドキシム)基、1.3−ジオキソラン−2
−イル基又は1,3−ジオキサン−2−イル基を表わし
〕のN−置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−
ピペラジノ−i 0.11−ジヒドロジベンゾ〔b p
t ]チェピン、及び医薬として許容される有機酸及
び無機酸とのそれらの付加塩に関する。
メチル(アミドキシム)基、1.3−ジオキソラン−2
−イル基又は1,3−ジオキサン−2−イル基を表わし
〕のN−置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−
ピペラジノ−i 0.11−ジヒドロジベンゾ〔b p
t ]チェピン、及び医薬として許容される有機酸及
び無機酸とのそれらの付加塩に関する。
以十余白
〔従来の技術〕
この発明の対象化合物は、精神分裂病の治療のために可
能性が推定されるひじように有効な抗トノヘン作動性で
、非カタレプシーの神経弛緩剤である。最近の薬理学的
検定結果によれば、この化合物は驚くべき低毒性であり
そして通常好ましくない錐体外副作用(運動神経の調和
の低下し及び関連障害)を実質的に伴わないと思われる
。それらの酸付加塩、たとえば塩酸塩、マレイン酸塩及
び特にメタンスルホン酸塩が薬学的評価及び可能な治療
的用途のための剤形の製剤において使用され得る。
能性が推定されるひじように有効な抗トノヘン作動性で
、非カタレプシーの神経弛緩剤である。最近の薬理学的
検定結果によれば、この化合物は驚くべき低毒性であり
そして通常好ましくない錐体外副作用(運動神経の調和
の低下し及び関連障害)を実質的に伴わないと思われる
。それらの酸付加塩、たとえば塩酸塩、マレイン酸塩及
び特にメタンスルホン酸塩が薬学的評価及び可能な治療
的用途のための剤形の製剤において使用され得る。
式■の化合物の基本的な10.11−ジヒドロジベンゾ
(btf〕チェピン骨格は、多くの神経弛緩物質の良く
知られた担体系であシ、たとえばクロロチビン(S−ク
ロロ−10−(4−メ?ルビペラジノ)−10,11−
ジヒドロジベンゾ〔b、f〕チェピン、 Metyso
va J mなど1Acta Blol、Med、G@
r、39,723.1980)。
(btf〕チェピン骨格は、多くの神経弛緩物質の良く
知られた担体系であシ、たとえばクロロチビン(S−ク
ロロ−10−(4−メ?ルビペラジノ)−10,11−
ジヒドロジベンゾ〔b、f〕チェピン、 Metyso
va J mなど1Acta Blol、Med、G@
r、39,723.1980)。
オキシブロチビン(8−メチルチオ−10−(4−(3
−ヒドロキシプロピル)ピペラジノ〕−10,11−ジ
ヒドロジベンゾ〔b、f〕−チェピン、 Taussi
gova D−など@ 、 Activ @N@rv
eSuper、16,163.1974)、オキシブロ
チビン デカノエート(8−メチルチオ−10−(4−
(3−デカノイルオキシプロビル)−ピペラジノ)−1
0,11−ジヒドロジベンゾCb e f 〕チェピン
、 Zapletilsk M aなど* t Act
iv aN@rv、5uper、21,138.197
9)及びゾテピン(2−クロロ−11−(2−ジメチル
アミノエトキシ)ジンベンゾCbtf)チェピン。
−ヒドロキシプロピル)ピペラジノ〕−10,11−ジ
ヒドロジベンゾ〔b、f〕−チェピン、 Taussi
gova D−など@ 、 Activ @N@rv
eSuper、16,163.1974)、オキシブロ
チビン デカノエート(8−メチルチオ−10−(4−
(3−デカノイルオキシプロビル)−ピペラジノ)−1
0,11−ジヒドロジベンゾCb e f 〕チェピン
、 Zapletilsk M aなど* t Act
iv aN@rv、5uper、21,138.197
9)及びゾテピン(2−クロロ−11−(2−ジメチル
アミノエトキシ)ジンベンゾCbtf)チェピン。
Uehlda S eなど−、 Arznelm 6
Forseh e 29 。
Forseh e 29 。
1588.1979)のうちいくらかが精神分裂病の薬
物療法において使用された。すべてのこれらの化合物の
通常の欠点は、う、トにおけるそれらのカタレプシー作
用及び患者におけるそれに対応する錐体外副作用である
。式lの化合物の典型的な構造的特徴は、ピペラジンの
N4上のN−置換基、−CH2CH2Rであシ、そして
とれは結局、好ましい方向にそれらの薬学的な面を改良
する。関連文献(Jfl@k Jams などm 、
Co11@tt @ Cz@chsChem e Co
mmun * 36 、2226 、19.71;前記
。
物療法において使用された。すべてのこれらの化合物の
通常の欠点は、う、トにおけるそれらのカタレプシー作
用及び患者におけるそれに対応する錐体外副作用である
。式lの化合物の典型的な構造的特徴は、ピペラジンの
N4上のN−置換基、−CH2CH2Rであシ、そして
とれは結局、好ましい方向にそれらの薬学的な面を改良
する。関連文献(Jfl@k Jams などm 、
Co11@tt @ Cz@chsChem e Co
mmun * 36 、2226 、19.71;前記
。
■
39.3153,1974;Rajsn@rM、など、
。
。
前記、42,3079,1977)は、次の一般式:
〔式中、Rは、式■におけるのと同じ意味を持ち、モし
てRは水素原子又は弗素原子である〕のいくつかの化合
物のみを記載する。これらのすべての化合物(これらの
いくつかは、単に3環状骨格上の塩素原子及び弗素原子
の位置によりて式Iの化合物と異カる)は、また非常に
有効な神経弛緩剤であるが、しかし同時に有意なカタレ
プシー性を持ち、そしてその結果、患者に錐体外副作用
を引き出す。式Iの化合物の非カタレプシー性、及び生
化学試験及び薬学的試験におけるそれらの高い抗トノ臂
ミン活性[: Bayed Y a及びGarriso
n JeMs。
てRは水素原子又は弗素原子である〕のいくつかの化合
物のみを記載する。これらのすべての化合物(これらの
いくつかは、単に3環状骨格上の塩素原子及び弗素原子
の位置によりて式Iの化合物と異カる)は、また非常に
有効な神経弛緩剤であるが、しかし同時に有意なカタレ
プシー性を持ち、そしてその結果、患者に錐体外副作用
を引き出す。式Iの化合物の非カタレプシー性、及び生
化学試験及び薬学的試験におけるそれらの高い抗トノ臂
ミン活性[: Bayed Y a及びGarriso
n JeMs。
Psyehopharmaeol * Bull a
19(2)、 283〜288 。
19(2)、 283〜288 。
1983の1精神分裂病のトノクミン仮説及び神経弛緩
剤の拮抗作用−総説”を参照のこと〕は、ピ。
剤の拮抗作用−総説”を参照のこと〕は、ピ。
ペラジンのN4置換基の特定の構造と相まって骨格上の
ハロゲン(塩素及び弗素)原子の特異的位置から生じる
ということを結論付けているに過ぎない0 〔具体的な説明〕 典凰的且つ最とも興味ある、この発明の化合物は、3−
(4−(2−クロロ−7−フロロ−10゜11−ジヒド
ロジペンゾt:btt)チェピン−10−イル)ピペラ
ジノコプロピオンアミドの構造を有し、そしてこれはメ
タンスルホン酸塩(化合物A)として薬学的に試験され
た。この化合物は。
ハロゲン(塩素及び弗素)原子の特異的位置から生じる
ということを結論付けているに過ぎない0 〔具体的な説明〕 典凰的且つ最とも興味ある、この発明の化合物は、3−
(4−(2−クロロ−7−フロロ−10゜11−ジヒド
ロジペンゾt:btt)チェピン−10−イル)ピペラ
ジノコプロピオンアミドの構造を有し、そしてこれはメ
タンスルホン酸塩(化合物A)として薬学的に試験され
た。この化合物は。
経口投与を用いて試験されそして与えられた多くのデー
タは塩基当シで計算された。急性毒性は。
タは塩基当シで計算された。急性毒性は。
マウスにおいて測定されそして48時間後に得られた代
表的結果は、雄マウスにおいてLD!10が336η/
kgであシそして雌マウスにおいては、LD、。が31
6119/kgであった。毒性試験の測定の時間が長く
なるほど、よシ低いLD5゜値を導びき、そしてこれは
化合物の毒性の結果でなく、深い中枢抑制のために不十
分な食料供給及び不十分な水摂取によシ動物が死滅する
結果である。比較のため、クロデピン、すなわち8−ク
ロロ−11−(4−メチルピペラジン)−5H−ジペン
ゾ(b、e)−1,4)ジアザビ7 (Lindt S
。
表的結果は、雄マウスにおいてLD!10が336η/
kgであシそして雌マウスにおいては、LD、。が31
6119/kgであった。毒性試験の測定の時間が長く
なるほど、よシ低いLD5゜値を導びき、そしてこれは
化合物の毒性の結果でなく、深い中枢抑制のために不十
分な食料供給及び不十分な水摂取によシ動物が死滅する
結果である。比較のため、クロデピン、すなわち8−ク
ロロ−11−(4−メチルピペラジン)−5H−ジペン
ゾ(b、e)−1,4)ジアザビ7 (Lindt S
。
などa s FarnaeOgεd 6 Prat m
26 g 58511971)の急性毒性値はLD5
o−199rIT9/kgであった。雄ラットにおける
化合物Aの急性毒性は、LD5゜=6541119/I
gであった。マウスにおける自発的な運動活動の抑制の
試験において、化合物Aの50チ活性量、D50は、1
.0sダ/に9であシ(この試験において、クロデビン
は、それよシもおよそ4倍活性が低く、クロロプロマシ
ンは5倍活性が低くそしてハロペリドールはおよそ2倍
活性が高い);この試験における結果は、この化合物の
中枢神経抑活性、すなわち鎮静活性に該当する。マウス
のローターロッド試験(rota−rod t@st
)においては、運動神経調和の障害が測定される。すな
わち50%有効量ED、。は2.0rny/kgであり
、ラットにおける同じ50ts有効量ED5゜は19.
5ダ/kgであった。50ダ/睦の投与量において、化
合物Aは、ラットにおいてカタレプシー活性を欠く(ク
ロデピンも同様に挙動する)。ラットにおける抗アポモ
ルフイン作用試験において、20及び504/に9の投
与量の化合物Aは、投与の後2時間で有意に興奮を抑制
するがしかしアポモルフインによシ惹起された雷同症に
は影響を及ぼさない(同じ投与量のクロデビンは、興奮
も雷同症にも影響を及はさない)。犬のアポそルフィン
嘔吐の抑制試験においては、化合物Aの限界活性量は、
投与の後4時間で211f/に9である(24時間以内
に、その効果は、消滅した)。
26 g 58511971)の急性毒性値はLD5
o−199rIT9/kgであった。雄ラットにおける
化合物Aの急性毒性は、LD5゜=6541119/I
gであった。マウスにおける自発的な運動活動の抑制の
試験において、化合物Aの50チ活性量、D50は、1
.0sダ/に9であシ(この試験において、クロデビン
は、それよシもおよそ4倍活性が低く、クロロプロマシ
ンは5倍活性が低くそしてハロペリドールはおよそ2倍
活性が高い);この試験における結果は、この化合物の
中枢神経抑活性、すなわち鎮静活性に該当する。マウス
のローターロッド試験(rota−rod t@st
)においては、運動神経調和の障害が測定される。すな
わち50%有効量ED、。は2.0rny/kgであり
、ラットにおける同じ50ts有効量ED5゜は19.
5ダ/kgであった。50ダ/睦の投与量において、化
合物Aは、ラットにおいてカタレプシー活性を欠く(ク
ロデピンも同様に挙動する)。ラットにおける抗アポモ
ルフイン作用試験において、20及び504/に9の投
与量の化合物Aは、投与の後2時間で有意に興奮を抑制
するがしかしアポモルフインによシ惹起された雷同症に
は影響を及ぼさない(同じ投与量のクロデビンは、興奮
も雷同症にも影響を及はさない)。犬のアポそルフィン
嘔吐の抑制試験においては、化合物Aの限界活性量は、
投与の後4時間で211f/に9である(24時間以内
に、その効果は、消滅した)。
アポモルフインによシ誘導されるマウスのよし登シ行動
試験において、化合物Aの50チ有効量、ED5゜は、
2.9I19/kIiであシ(クロロプロマシンは、と
の活性のSOSを有しそしてクロデビンは、この活性の
20%を有し、そしてハロペリドールは、一層活性が高
い)。投与の後3時間で、化合物Aは、う、トの脳の線
条体及び嗅覚結節においてホモバニリン酸(主なドパミ
ン代謝産物としての)のレベルをひじように上昇せしめ
る。ホモバニリン酸濃度を有意に上昇せしめる限界量は
、線条体については5rn97kgで1そして嗅覚結節
については21n9/に9である。この試験は、化合物
の抗ドパミン活性の最も重要な基準であシ;クロデピン
は、前記の2つの脳構造体において約1/10の活性を
有する。同時に、20rn9/kgの投与量の化合物A
は、どちらの前記構造体においてもド/4ミンレペルに
有意に影響を及ぼさない(クロデビンは、わずかにトノ
ぐミンレベルを減少せしめる)。
試験において、化合物Aの50チ有効量、ED5゜は、
2.9I19/kIiであシ(クロロプロマシンは、と
の活性のSOSを有しそしてクロデビンは、この活性の
20%を有し、そしてハロペリドールは、一層活性が高
い)。投与の後3時間で、化合物Aは、う、トの脳の線
条体及び嗅覚結節においてホモバニリン酸(主なドパミ
ン代謝産物としての)のレベルをひじように上昇せしめ
る。ホモバニリン酸濃度を有意に上昇せしめる限界量は
、線条体については5rn97kgで1そして嗅覚結節
については21n9/に9である。この試験は、化合物
の抗ドパミン活性の最も重要な基準であシ;クロデピン
は、前記の2つの脳構造体において約1/10の活性を
有する。同時に、20rn9/kgの投与量の化合物A
は、どちらの前記構造体においてもド/4ミンレペルに
有意に影響を及ぼさない(クロデビンは、わずかにトノ
ぐミンレベルを減少せしめる)。
2つの脳構造体において、ドA?ミン受容体への化合物
Aの親和性を検査するために、0.5HMの3H−スビ
ペロン、すなわち8−C4=(4−フルオロフェニル)
−4−オキソツチル)−1−フェニル−1,3,8−)
リアデスピロ[”4.5]デカン−4−オン結合の抑制
が測定された。化合物Aの抑制濃度、 IC5゜は、線
条体については49.74nMでちりそして嗅覚結節に
ついては、30.56HMである。同じ試験において、
クロデピンはおよそ5倍弱い活性を示し、そしてハロペ
リドールは4〜5倍の強い活性を示す。結論として、実
施された試験は、化合物Aが非カタレプシーであシそし
てクロデピンよシも5〜10倍高い抗ドック之ン作動性
を有するということを示した。
Aの親和性を検査するために、0.5HMの3H−スビ
ペロン、すなわち8−C4=(4−フルオロフェニル)
−4−オキソツチル)−1−フェニル−1,3,8−)
リアデスピロ[”4.5]デカン−4−オン結合の抑制
が測定された。化合物Aの抑制濃度、 IC5゜は、線
条体については49.74nMでちりそして嗅覚結節に
ついては、30.56HMである。同じ試験において、
クロデピンはおよそ5倍弱い活性を示し、そしてハロペ
リドールは4〜5倍の強い活性を示す。結論として、実
施された試験は、化合物Aが非カタレプシーであシそし
てクロデピンよシも5〜10倍高い抗ドック之ン作動性
を有するということを示した。
さらにとの発明の化合物は、1−(2−クロ四−7−フ
ルオロ−10,11−ジヒドロジペンゾ〔b、f〕チェ
ピン−10−イル)−44−(2−(1,3−ジオキソ
2ンー2−イル)−エチルコピペラジンであシ、そして
これもまたメタンスルホン酸塩(化合物B)として試験
された。この化合物及び次の化合物は、同様に経口投与
されそしてそのデーターは塩基当シで計算された。マウ
スにおいて急性毒性が測定され、そしてそのLD、。
ルオロ−10,11−ジヒドロジペンゾ〔b、f〕チェ
ピン−10−イル)−44−(2−(1,3−ジオキソ
2ンー2−イル)−エチルコピペラジンであシ、そして
これもまたメタンスルホン酸塩(化合物B)として試験
された。この化合物及び次の化合物は、同様に経口投与
されそしてそのデーターは塩基当シで計算された。マウ
スにおいて急性毒性が測定され、そしてそのLD、。
ハ350 try/kgであった。マウスのローターロ
ッド試験における運動神経不調和効果のED5゜は3.
5■/kIIであった。50In9/に9の投与量の化
合物Bはラットにおいてカタレプシー効果を持たずそし
て同じ量の化合物Bはパーフェナジンのカタレプシー効
果に対してやや相乗的である。同じ投与量においては、
ラットにおける抗アポモルフインのわずかな徴候のみが
存在する。8orv/kgの投与量の化合物は、3時間
後、ラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸レベル
−1t:504fb増大せしめ;同時に、ドパミンレベ
ルを25チ低下せしめる。
ッド試験における運動神経不調和効果のED5゜は3.
5■/kIIであった。50In9/に9の投与量の化
合物Bはラットにおいてカタレプシー効果を持たずそし
て同じ量の化合物Bはパーフェナジンのカタレプシー効
果に対してやや相乗的である。同じ投与量においては、
ラットにおける抗アポモルフインのわずかな徴候のみが
存在する。8orv/kgの投与量の化合物は、3時間
後、ラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸レベル
−1t:504fb増大せしめ;同時に、ドパミンレベ
ルを25チ低下せしめる。
この発明は、さらに1−(2−クロロ−7−フルオロ−
10,11−ジヒドロジペンゾ〔b、f〕チェピン−1
0−イル)−4−(2−(1,3−ジオキサン−2−イ
ル)エチルクーピペラジンを包含し、そしてこれもまた
メタンスルホン酸塩(化合物C)として試験された。
10,11−ジヒドロジペンゾ〔b、f〕チェピン−1
0−イル)−4−(2−(1,3−ジオキサン−2−イ
ル)エチルクーピペラジンを包含し、そしてこれもまた
メタンスルホン酸塩(化合物C)として試験された。
マウスの急性毒性においては、LD5゜は5007ff
p/kgよシも高く;静脈内投与に基づ(LD、。は7
7.6rI#9/kllであった。マウスのローターロ
ッド試験における活性(運動神経)を不調和にするED
5oは2.86In9/に9であった650J9/kl
Fの投与量の化合物Cはラットにおいてカタレプシー効
果を持たずそしてパー7エナジンのカタレプシー効果に
対してやや相乗的であるに過ぎない。同じ投与量の化合
物Cは、ラットにおいていかなる抗アポモルフイン効果
も示さない。20rn9/に#の投与量の化合物では、
3時間後、ラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸
レベルを400%上昇せしめ(同量のクロデピンはそれ
を200%上昇せしめる);そしてドパミンレベルには
影餐を及はさない。3H−スビペロンの放出を基準にし
て、゛脳線条体中のド/クミン受容体への化合物Cの親
和性は、クロザピンとおよそ同じである。
p/kgよシも高く;静脈内投与に基づ(LD、。は7
7.6rI#9/kllであった。マウスのローターロ
ッド試験における活性(運動神経)を不調和にするED
5oは2.86In9/に9であった650J9/kl
Fの投与量の化合物Cはラットにおいてカタレプシー効
果を持たずそしてパー7エナジンのカタレプシー効果に
対してやや相乗的であるに過ぎない。同じ投与量の化合
物Cは、ラットにおいていかなる抗アポモルフイン効果
も示さない。20rn9/に#の投与量の化合物では、
3時間後、ラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸
レベルを400%上昇せしめ(同量のクロデピンはそれ
を200%上昇せしめる);そしてドパミンレベルには
影餐を及はさない。3H−スビペロンの放出を基準にし
て、゛脳線条体中のド/クミン受容体への化合物Cの親
和性は、クロザピンとおよそ同じである。
最後に、3−(4−(2−りan−7−フルオロ−10
,11−ジヒドロジペンゾ(b p t )−チェピン
−10−イル)ピペラジノコプロピオンアミドキシム(
これもまたこの発明に含まれる)は、ニマレイン酸塩(
化合物D)の形で試験された。マウスにおける急性毒性
においては、LD、。
,11−ジヒドロジペンゾ(b p t )−チェピン
−10−イル)ピペラジノコプロピオンアミドキシム(
これもまたこの発明に含まれる)は、ニマレイン酸塩(
化合物D)の形で試験された。マウスにおける急性毒性
においては、LD、。
は320ダ/kgであった。Th・rによる、マウスの
の50q6有効量、ED、。は50ダ/kgでありた。
の50q6有効量、ED、。は50ダ/kgでありた。
80IIt9/に9の投与量の化合物は、投与の後3時
間でラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸レベル
を3004よシも多く上昇せしめ;そしてこの上昇は、
20ffi9/ScPの投与量の後でも既に有意である
。報告された結果は、化合物B、C及びDがそれらの薬
理学的面において、前述の化合物人におよそ四速すると
いうことを示す。
間でラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸レベル
を3004よシも多く上昇せしめ;そしてこの上昇は、
20ffi9/ScPの投与量の後でも既に有意である
。報告された結果は、化合物B、C及びDがそれらの薬
理学的面において、前述の化合物人におよそ四速すると
いうことを示す。
この発明の式Iの化合物は、次の式:
t
又は
の中間化合物(それらの調製については、J(lek、
T、O,など自、 Co11ect a Czech
@ Ch@ma Commune40.2887,19
75を参照のこと)からの一般的反応によシ、又は式I
の化合物の相互転換によって入手できる。
T、O,など自、 Co11ect a Czech
@ Ch@ma Commune40.2887,19
75を参照のこと)からの一般的反応によシ、又は式I
の化合物の相互転換によって入手できる。
式Iの化合物A(ここでRはアミノカル−ニル基である
)は、アクリルアミドとの付加反応によって化合物■か
ら最ともよく調製され得る。この反応は1種々の条件下
、好ましくは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
及び少量の硫黄の存在下で第三ツタノール中において、
50〜55℃の温度で仮シ1の方法によって行うことが
できる。
)は、アクリルアミドとの付加反応によって化合物■か
ら最ともよく調製され得る。この反応は1種々の条件下
、好ましくは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
及び少量の硫黄の存在下で第三ツタノール中において、
50〜55℃の温度で仮シ1の方法によって行うことが
できる。
この方法は、およそ理論量の9051収率の結晶化合物
Aを与える。生成物は、2つの変形体とじてエタノール
から結晶化する。一方は183〜184℃で溶融するよ
シ安定した形態であシそして他方は154〜155℃の
低い融点を有する少々不安定な形態である。マレイン酸
及びメタンスルホン酸による化合物A塩基の中和は、そ
れぞれ、水に溶解しにくい、融点が124〜128℃の
中性マレイン酸塩、及びひじょうに水溶性で、融点が1
72〜173℃のモノメタンスルホン酸塩を与える。
Aを与える。生成物は、2つの変形体とじてエタノール
から結晶化する。一方は183〜184℃で溶融するよ
シ安定した形態であシそして他方は154〜155℃の
低い融点を有する少々不安定な形態である。マレイン酸
及びメタンスルホン酸による化合物A塩基の中和は、そ
れぞれ、水に溶解しにくい、融点が124〜128℃の
中性マレイン酸塩、及びひじょうに水溶性で、融点が1
72〜173℃のモノメタンスルホン酸塩を与える。
化合物Aはまた。化合物■と、3−(1−ピイラジニル
)プロピオンアミド(アメリカ特許第3.352,86
6号によシ得られる)との置換反応によって、好ましく
は少量のクロロホルムを含む100〜150%過剰の後
者の反応体を含む反応混合物を還流するととによりて調
製することができ、そして結晶性塩基は、理論量のおよ
そ60%の収率で得られる。同時脱塩酸反応は、融点9
8℃で、ある程度の量の中性2−クロロ−7−フルオロ
ジペンゾCbpt〕チェピンを与える。
)プロピオンアミド(アメリカ特許第3.352,86
6号によシ得られる)との置換反応によって、好ましく
は少量のクロロホルムを含む100〜150%過剰の後
者の反応体を含む反応混合物を還流するととによりて調
製することができ、そして結晶性塩基は、理論量のおよ
そ60%の収率で得られる。同時脱塩酸反応は、融点9
8℃で、ある程度の量の中性2−クロロ−7−フルオロ
ジペンゾCbpt〕チェピンを与える。
式Iの化合物B(ここでRは1,3−ジオキソラン−2
−イルである)は、2−(2−クロロエチ/I/)−1
,3−ジオキソラフ (Ratouls R@ 。
−イルである)は、2−(2−クロロエチ/I/)−1
,3−ジオキソラフ (Ratouls R@ 。
Boissi@r J 、R,、Bull 、Soa
* Chin @ France1966.2963に
よシ得られる)と化合物■との置換反応によって、好ま
しくは形成される塩化水素を結合するためにトリエチル
アミンの存在下においてトルエン中で調製され得る。得
られる非均質性反応生成物は、酸化アルミニウム上での
ガラムクロマトグラフィによって精製され、そして11
2〜114℃で溶融する、精製された結晶性塩基が理論
量の50%以上の収率で得られ・る。
* Chin @ France1966.2963に
よシ得られる)と化合物■との置換反応によって、好ま
しくは形成される塩化水素を結合するためにトリエチル
アミンの存在下においてトルエン中で調製され得る。得
られる非均質性反応生成物は、酸化アルミニウム上での
ガラムクロマトグラフィによって精製され、そして11
2〜114℃で溶融する、精製された結晶性塩基が理論
量の50%以上の収率で得られ・る。
その中性マレイン酸塩(融点166〜168℃)は、わ
ずかに水に溶解し、一方そのモノメタンスルホン酸塩(
158〜159℃で溶融する)は、容易に水に溶解する
。
ずかに水に溶解し、一方そのモノメタンスルホン酸塩(
158〜159℃で溶融する)は、容易に水に溶解する
。
式1の化合物C(ここでRは1,3−ジオキサン−2−
イルf6る)は、2−(2−クロロエチA/)−1,3
−ジオキサン(Ratoul[R*−。
イルf6る)は、2−(2−クロロエチA/)−1,3
−ジオキサン(Ratoul[R*−。
Bolssier J * R* * I m C*か
ら得られる)と化される。この場合、粗塩基のクロマト
グラフィによる精製は必要とせずそして150.5〜1
52.5℃で溶融する結晶性塩基がおよそ理論量の65
チの収率で得られる。その中性マレエート(融点184
〜185℃)は、水に完全に溶解せずそしてそのモノメ
タンスルホン酸塩(融点202〜204℃)もまた、卓
越して水溶性である。
ら得られる)と化される。この場合、粗塩基のクロマト
グラフィによる精製は必要とせずそして150.5〜1
52.5℃で溶融する結晶性塩基がおよそ理論量の65
チの収率で得られる。その中性マレエート(融点184
〜185℃)は、水に完全に溶解せずそしてそのモノメ
タンスルホン酸塩(融点202〜204℃)もまた、卓
越して水溶性である。
式Iの化合物D〔ここでRはアミノ−オキシミノメチル
基、C(NH2) −NOHである〕は、煮沸メタノー
ル中において、対応するニトリルとヒドロキシルアミン
とを反応せしめることによって調製される。そのように
して得られた粗塩基は、マレイン酸によシ中和され、結
晶性ジマレエートを与え、そしてこれは、159〜16
3℃(エタノール−エーテル)で溶融するヘミヒトレー
ト(半水和物)として結晶化する。
基、C(NH2) −NOHである〕は、煮沸メタノー
ル中において、対応するニトリルとヒドロキシルアミン
とを反応せしめることによって調製される。そのように
して得られた粗塩基は、マレイン酸によシ中和され、結
晶性ジマレエートを与え、そしてこれは、159〜16
3℃(エタノール−エーテル)で溶融するヘミヒトレー
ト(半水和物)として結晶化する。
この明細書に言及されている発明のすべての化合物の同
定は、分析的に且つ分光写真的に確かめられた。
定は、分析的に且つ分光写真的に確かめられた。
葎附物の酸相カロ作は−それらゴ中程麻に水溶性である
かぎシ、固体経口投与形(錠剤、被覆錠剤、及びカプセ
ル)の配合のために便利であシ、そして氷に容易に溶解
する塩は、経口(ドロッf)又は非経口(溶液の注入)
のどちらの液体投与形にも製剤化され得る。
かぎシ、固体経口投与形(錠剤、被覆錠剤、及びカプセ
ル)の配合のために便利であシ、そして氷に容易に溶解
する塩は、経口(ドロッf)又は非経口(溶液の注入)
のどちらの液体投与形にも製剤化され得る。
さらに詳細な代表的方法が次の非限定的な例によって例
示される。
示される。
例1゜
3−(4−(2−クロロ−7−フルオロ−10゜″ 1
1−ジヒドロジペンゾ(b、f)チェピン−10−イル
ンビイラジノ、)fロピオンア、ミド(式1式%) t@rt−ブタノール(400m/)、2岬クロロ−7
−フルオロ−10−ピペラジノ−10,11−ジヒドロ
ジペンゾ(b # f )チェピン(40,ON)、元
素硫黄(0,4511)、40%メタノール性水酸化ベ
ンジルトリーメチルアンモニウム溶液(4d)及びアク
リルアミド(36,5N)の混合物を、50〜55℃で
15時間水浴中において攪拌する。
1−ジヒドロジペンゾ(b、f)チェピン−10−イル
ンビイラジノ、)fロピオンア、ミド(式1式%) t@rt−ブタノール(400m/)、2岬クロロ−7
−フルオロ−10−ピペラジノ−10,11−ジヒドロ
ジペンゾ(b # f )チェピン(40,ON)、元
素硫黄(0,4511)、40%メタノール性水酸化ベ
ンジルトリーメチルアンモニウム溶液(4d)及びアク
リルアミド(36,5N)の混合物を、50〜55℃で
15時間水浴中において攪拌する。
初めは、反応混合物は不均質であるが、およそ8時間の
攪拌と保温の後にのみ、その混合物は透明な黄色溶液を
形成する。反応が完結した時、その溶液を一晩室温で保
持し、結晶化を可能にする。
攪拌と保温の後にのみ、その混合物は透明な黄色溶液を
形成する。反応が完結した時、その溶液を一晩室温で保
持し、結晶化を可能にする。
その生成物をフィルター上に集めそして連続して少量の
t・rt−ブタノール、トルエン及びヘキサンによシ洗
浄し、そして恒量に乾燥せしめる。得られた第一次収得
材料(35,4,9、理論量の74%)は、172〜1
78℃で溶融する。母液を、減圧下で70〜80℃に保
持されている水浴によシ蒸発せしめる。残渣(43,5
,1を、トルエン(350プ)及び水(40017)か
ら成る二相系と共に30〜35℃で振盪し、有機相を、
温水(3X25017)によシ洗浄し、トルエン溶液を
炉遇しセして水(100117)中メタンスルホン酸(
log)の溶液によシ、そして最終的に水(60114
)によシ、生成物をP液から抽出する。
t・rt−ブタノール、トルエン及びヘキサンによシ洗
浄し、そして恒量に乾燥せしめる。得られた第一次収得
材料(35,4,9、理論量の74%)は、172〜1
78℃で溶融する。母液を、減圧下で70〜80℃に保
持されている水浴によシ蒸発せしめる。残渣(43,5
,1を、トルエン(350プ)及び水(40017)か
ら成る二相系と共に30〜35℃で振盪し、有機相を、
温水(3X25017)によシ洗浄し、トルエン溶液を
炉遇しセして水(100117)中メタンスルホン酸(
log)の溶液によシ、そして最終的に水(60114
)によシ、生成物をP液から抽出する。
−緒にした水溶液を活性炭(4Ii)と共に濾過し、そ
のF液を水性アンモニア(39M1)の添加によジアル
カリ性にしそして分離された第二収得生成物を、クロロ
ホルム中に取る。有機層を温水(80d)Kよシ洗浄し
、無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、ヂ遇しそして減圧
下で蒸発し、乾燥せしめる。残渣を、熱いトルエン中に
溶解しそしてその溶液を室温に保持し、結晶化せしめる
。−晩保持した後、その生成物を分離し、少量のトルエ
ン及びヘキサンによシ次々に洗浄し、そして真空乾燥し
、174〜175℃で溶融する、精製された第二収得材
料(10,1,9理論量の21+%)を得る。
のF液を水性アンモニア(39M1)の添加によジアル
カリ性にしそして分離された第二収得生成物を、クロロ
ホルム中に取る。有機層を温水(80d)Kよシ洗浄し
、無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、ヂ遇しそして減圧
下で蒸発し、乾燥せしめる。残渣を、熱いトルエン中に
溶解しそしてその溶液を室温に保持し、結晶化せしめる
。−晩保持した後、その生成物を分離し、少量のトルエ
ン及びヘキサンによシ次々に洗浄し、そして真空乾燥し
、174〜175℃で溶融する、精製された第二収得材
料(10,1,9理論量の21+%)を得る。
合計収量は、45.511C95%)である。純粋な塩
基は、酸化アルミニウム(中性、活性1[)Kよシ充填
され九カラム上に生成物のサンプルをりpマドグラフィ
処理することによって得られる。ベンゼンによるカラム
の溶離は、極性の低い不純物によって形成された小量の
物質を取シ除き、モして次に、5%エタノールを含むベ
ンゼン混合液は。
基は、酸化アルミニウム(中性、活性1[)Kよシ充填
され九カラム上に生成物のサンプルをりpマドグラフィ
処理することによって得られる。ベンゼンによるカラム
の溶離は、極性の低い不純物によって形成された小量の
物質を取シ除き、モして次に、5%エタノールを含むベ
ンゼン混合液は。
り四マドグラフィ的に均一な所望塩基(3,7jl)を
洗い出し、そしてこの塩基は、煮沸エタノール(10d
)及び石油エーテル(10m1)の混合液からの結晶化
によって精製され得る。エタノール/?′11フ−J1
%P−lr\a^−−−1/FX4e+El/し陽)−
kee!zl−&温で溶融する結晶体(183〜184
℃の融点を有する)を提供する。その元素分析は、構造
式C2,H2,CJJN、O8に一致する。サンプルの
クロマトグラフィによる精製及び次に得られる均質性塩
基の結晶化がiシネ安定で、低温で溶融する結晶体〔1
54〜155℃の融点(エタノール)を有する〕をもた
らすことはめったに起きない。これらの両結晶体は、同
一のHNMRスイクトル(02HCL、中において)を
持ち、一方、二、−ジオル(nujol )中における
それらのIR吸収スペクトルは、少しの相違を示す。
洗い出し、そしてこの塩基は、煮沸エタノール(10d
)及び石油エーテル(10m1)の混合液からの結晶化
によって精製され得る。エタノール/?′11フ−J1
%P−lr\a^−−−1/FX4e+El/し陽)−
kee!zl−&温で溶融する結晶体(183〜184
℃の融点を有する)を提供する。その元素分析は、構造
式C2,H2,CJJN、O8に一致する。サンプルの
クロマトグラフィによる精製及び次に得られる均質性塩
基の結晶化がiシネ安定で、低温で溶融する結晶体〔1
54〜155℃の融点(エタノール)を有する〕をもた
らすことはめったに起きない。これらの両結晶体は、同
一のHNMRスイクトル(02HCL、中において)を
持ち、一方、二、−ジオル(nujol )中における
それらのIR吸収スペクトルは、少しの相違を示す。
172〜178℃で溶融する粗生成物は、ある程度の量
の出発塩基を、時々含む場合があシ、そしてこれは、シ
リカダル上の薄層クロマトグラフィーによって確認され
得る。そのような場合、次の精製方法が推奨される。粗
塩基(34,5&)を、水(500jl/)中メタンス
ルホン酸(10II)の溶液に懸濁する。その懸濁液を
、およそ50℃に適度に熱することによって、塩基を溶
解性メタスルホン酔惚r斜漁り矛Lイ番明外遡妨冬哉膚
ナスー得られた黄色の溶液を、熱い間に活性炭(IOF
)と共にテ過し、p液を攪拌しながら、水性アンモニア
(354)をゆりくシ添加することによってアルカリ性
にし、トルエン(70117)を添加し、そしてその混
合物を、さらに1時間攪拌し、次に室温でX2時間保持
する。分離された結晶性生成物をフィルターに集め、水
(5017)%トルエン(201j)及びヘキサン(2
01j)によシ次々に洗浄し、そして真空乾燥せしめ、
175〜179℃で溶融する。精製された塩基(31,
8g)を得る。この方法の精製効果は、水性アンモ・エ
アによジメタンスルホン酸塩溶液をアルカリ性にした後
、未反応出発塩基が添加されるトルエン中に溶解したま
までちる事実から生れる。
の出発塩基を、時々含む場合があシ、そしてこれは、シ
リカダル上の薄層クロマトグラフィーによって確認され
得る。そのような場合、次の精製方法が推奨される。粗
塩基(34,5&)を、水(500jl/)中メタンス
ルホン酸(10II)の溶液に懸濁する。その懸濁液を
、およそ50℃に適度に熱することによって、塩基を溶
解性メタスルホン酔惚r斜漁り矛Lイ番明外遡妨冬哉膚
ナスー得られた黄色の溶液を、熱い間に活性炭(IOF
)と共にテ過し、p液を攪拌しながら、水性アンモニア
(354)をゆりくシ添加することによってアルカリ性
にし、トルエン(70117)を添加し、そしてその混
合物を、さらに1時間攪拌し、次に室温でX2時間保持
する。分離された結晶性生成物をフィルターに集め、水
(5017)%トルエン(201j)及びヘキサン(2
01j)によシ次々に洗浄し、そして真空乾燥せしめ、
175〜179℃で溶融する。精製された塩基(31,
8g)を得る。この方法の精製効果は、水性アンモ・エ
アによジメタンスルホン酸塩溶液をアルカリ性にした後
、未反応出発塩基が添加されるトルエン中に溶解したま
までちる事実から生れる。
対応する純粋なメタンスルホン酸塩を必要とする場合、
得られた塩基(10,(1)及びメタンスルホン酸(2
,28,9)をエタノール(501117)中に溶解し
、溶液を濾過し、P液をヘキサン(50W11)によシ
希釈し、そしてその混合物を室温で12時間保持し、結
晶化を可能にする。結晶を分離し、エタノール−ヘキサ
ン混合液によシ洗浄し、そして真空乾燥せしめる。収量
は、171〜172℃で溶融するメタンスルホン酸塩1
0.311(84チ〕である。エタノール−エーテルか
らの結晶化は、172〜173℃の融点を有する分析サ
ンプルをもたらし、そしてその組成は構造式C22H2
,CtFN、048.に一致する。
得られた塩基(10,(1)及びメタンスルホン酸(2
,28,9)をエタノール(501117)中に溶解し
、溶液を濾過し、P液をヘキサン(50W11)によシ
希釈し、そしてその混合物を室温で12時間保持し、結
晶化を可能にする。結晶を分離し、エタノール−ヘキサ
ン混合液によシ洗浄し、そして真空乾燥せしめる。収量
は、171〜172℃で溶融するメタンスルホン酸塩1
0.311(84チ〕である。エタノール−エーテルか
らの結晶化は、172〜173℃の融点を有する分析サ
ンプルをもたらし、そしてその組成は構造式C22H2
,CtFN、048.に一致する。
エタノール(15d)中マレイン酸(4,2g)の溶液
を添加することによる、熱エタノール(170ゴ)中に
溶解している塩基(15,1g)の中和は、中性マレイ
ン酸塩(13,2Iりをもたらし、そしてこのマレイン
酸塩は、エタノールからの結晶化によって精製され、1
24〜128℃の一定融点を有し、そしてC22H2,
Ca、O,Sの組成を有する。
を添加することによる、熱エタノール(170ゴ)中に
溶解している塩基(15,1g)の中和は、中性マレイ
ン酸塩(13,2Iりをもたらし、そしてこのマレイン
酸塩は、エタノールからの結晶化によって精製され、1
24〜128℃の一定融点を有し、そしてC22H2,
Ca、O,Sの組成を有する。
例2゜
3−(4−(2−クロロ−7−フルオロ−10゜11−
ジヒドロジベンゾ(b、f)チェピン−10−イル)ピ
ペラジノコプロピオンアミド(weR富C0NH,)
。
ジヒドロジベンゾ(b、f)チェピン−10−イル)ピ
ペラジノコプロピオンアミド(weR富C0NH,)
。
2.10−ジクロロ−7−フルオロ−10,11−シヒ
ドロジベンycb t t ]−チェピン(2,81i
)、3−(1−ピペラジニル)プロピオンアミド(3,
2,F)、及びクロロホルム(I Qil)の混合物を
、攪拌しながら8時間還流する。次に、溶媒を、減圧下
で蒸発せしめそして残留物を、ベンゼン(30111)
及び水(5014)中メタンスルホン酸(4g)の溶液
から成る二相系と共に振盪することによって抽出する。
ドロジベンycb t t ]−チェピン(2,81i
)、3−(1−ピペラジニル)プロピオンアミド(3,
2,F)、及びクロロホルム(I Qil)の混合物を
、攪拌しながら8時間還流する。次に、溶媒を、減圧下
で蒸発せしめそして残留物を、ベンゼン(30111)
及び水(5014)中メタンスルホン酸(4g)の溶液
から成る二相系と共に振盪することによって抽出する。
透明な水溶液を分離し、水性アンモニア(1014)に
よジアルカリ性にし、そこで形成された非結晶性塩基の
懸濁液をエタノール(10Qsl)icよシ希釈し、そ
してこの混合物をすぐに加熱し沸騰せしめる。次に、得
られる透明な溶液を室温で6時間保持し、結晶化を可能
にする。結晶生成物を分離し、少量のエタノールによシ
洗浄し、そして真空乾燥せしめる。得られた塩基(2,
35g、理論量の60%)は、179〜182℃で溶融
し、そしてそれをエタノールから結晶化によって精製し
、182〜184℃の融述の例1の生成物と同一である
。
よジアルカリ性にし、そこで形成された非結晶性塩基の
懸濁液をエタノール(10Qsl)icよシ希釈し、そ
してこの混合物をすぐに加熱し沸騰せしめる。次に、得
られる透明な溶液を室温で6時間保持し、結晶化を可能
にする。結晶生成物を分離し、少量のエタノールによシ
洗浄し、そして真空乾燥せしめる。得られた塩基(2,
35g、理論量の60%)は、179〜182℃で溶融
し、そしてそれをエタノールから結晶化によって精製し
、182〜184℃の融述の例1の生成物と同一である
。
例3゜
1−〔2−クロロ−7−フルオロ−10,11−ジヒド
ロジベンゾ〔b、f〕チェピン−10−イル)−4−(
2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチルコピペ
ラジン(I、R冨1,3−ジオキソラン−2−イル)。
ロジベンゾ〔b、f〕チェピン−10−イル)−4−(
2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチルコピペ
ラジン(I、R冨1,3−ジオキソラン−2−イル)。
2−クロロ−7−フルオロ−10−ピ45?ノー10,
11−ジヒドロジペンゾ[btf:+チェピア(10,
9,9)、トルエン(9Qsl )、トリエチルアミン
(10,911)、及び2−(2−クロロエチル)−1
,3−ジオキンラン(16,5#)の混合物を、攪拌し
ながら24時間還流せしめる。
11−ジヒドロジペンゾ[btf:+チェピア(10,
9,9)、トルエン(9Qsl )、トリエチルアミン
(10,911)、及び2−(2−クロロエチル)−1
,3−ジオキンラン(16,5#)の混合物を、攪拌し
ながら24時間還流せしめる。
冷却した後、沈殿物を炉去し、F液を水にょシ洗浄し、
無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、活性炭と共に炉遇し
そしてそのF液を減圧下で蒸発せしめる。この得られた
不均質残留物(17,6N)をベンゼンに溶解しそして
中性酸化アルミニウム(活性n、4001によシ充填さ
れたカラム上でクロマトlう7)+加、神+1−−リ9
1ノlr) ?カラムの溶出によって、いくらかの非結
晶性物質(5,91をまず洗い出し、次に、110〜1
14℃で溶融する所望の結晶性塩基(7,6ji、理論
量の54%)を溶出せしめる。ベンゼンからの続いての
結晶化は、112〜114℃で溶融する純粋な塩基をも
たらし、そしてその元素分析は、推定される組成、C2
3H26CtFN20□Sに一致する。エタノール中マ
レイン酸によるその塩基の中和は、中性マレイン酸塩C
27H3oCtFN206Sをもたらし、そしてエタノ
ールから結晶化した後、純粋な物質は、166〜168
℃で溶融する。この生成物は水にわずかに溶解する。エ
タノール中メタンスルホン酸による上記塩基のもう一つ
のサンプルの中和は、及びそれに続くエーテルの添加は
、モノメタンスルホン酸塩C24H3゜CLFN205
S2をもたらし、そしてエタノール−エーテル混合液か
ら結晶化した後、それは158〜159℃で溶融する。
無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、活性炭と共に炉遇し
そしてそのF液を減圧下で蒸発せしめる。この得られた
不均質残留物(17,6N)をベンゼンに溶解しそして
中性酸化アルミニウム(活性n、4001によシ充填さ
れたカラム上でクロマトlう7)+加、神+1−−リ9
1ノlr) ?カラムの溶出によって、いくらかの非結
晶性物質(5,91をまず洗い出し、次に、110〜1
14℃で溶融する所望の結晶性塩基(7,6ji、理論
量の54%)を溶出せしめる。ベンゼンからの続いての
結晶化は、112〜114℃で溶融する純粋な塩基をも
たらし、そしてその元素分析は、推定される組成、C2
3H26CtFN20□Sに一致する。エタノール中マ
レイン酸によるその塩基の中和は、中性マレイン酸塩C
27H3oCtFN206Sをもたらし、そしてエタノ
ールから結晶化した後、純粋な物質は、166〜168
℃で溶融する。この生成物は水にわずかに溶解する。エ
タノール中メタンスルホン酸による上記塩基のもう一つ
のサンプルの中和は、及びそれに続くエーテルの添加は
、モノメタンスルホン酸塩C24H3゜CLFN205
S2をもたらし、そしてエタノール−エーテル混合液か
ら結晶化した後、それは158〜159℃で溶融する。
この塩は、ひじょうに水溶性である。すなわちそれは、
10チ以上の水溶液をもたらす。
10チ以上の水溶液をもたらす。
以下余白
例4゜
1−〔2−クロロ−7−フルオロ−10,11−ジヒド
ロジペンゾcb t t )チェピン−10−イル、1
−4−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル
コピペラジン(I、R=1.3−ジオキサン−2−イル
)。
ロジペンゾcb t t )チェピン−10−イル、1
−4−[2−(1,3−ジオキサン−2−イル)エチル
コピペラジン(I、R=1.3−ジオキサン−2−イル
)。
2−クロロ−7−フルオロ−1o −ヒヘラジノー10
.11−ジヒドロジペンゾ[:b # f ]チェピン
(10,O,F)、トルエン(5Qm)、トリエチルア
ミン(1(1)、及び2−(2−クロロエチル)−1,
3−ジオキサン(15,3,F)の混合物を、攪拌しな
がら23時間還流する。冷却後、沈殿物を炉去しそして
ベンゼンによシ洗浄し、−緒にしたP液を水によシ洗浄
し、無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、少量の活性炭と
共にヂ遇しそして減圧下で蒸発させ、乾燥せしめた。残
留物(19,0,9)は、そのままで、急速に結晶化す
る。
.11−ジヒドロジペンゾ[:b # f ]チェピン
(10,O,F)、トルエン(5Qm)、トリエチルア
ミン(1(1)、及び2−(2−クロロエチル)−1,
3−ジオキサン(15,3,F)の混合物を、攪拌しな
がら23時間還流する。冷却後、沈殿物を炉去しそして
ベンゼンによシ洗浄し、−緒にしたP液を水によシ洗浄
し、無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、少量の活性炭と
共にヂ遇しそして減圧下で蒸発させ、乾燥せしめた。残
留物(19,0,9)は、そのままで、急速に結晶化す
る。
ベンゼン(5Qm/)及び石油エーテル(5(14)の
混合液からのもう一つの結晶化は、150.5〜152
℃で溶融する所望の塩基8.5.165%)をもたらす
。同じ溶媒系から結晶化をくシ返しても、もはや融点は
上昇せず、そしてこの生成物は分析的に純粋でsbそし
てその元素分析は組成C24H28CtFN202Sに
一致する。等量のベンゼン。
混合液からのもう一つの結晶化は、150.5〜152
℃で溶融する所望の塩基8.5.165%)をもたらす
。同じ溶媒系から結晶化をくシ返しても、もはや融点は
上昇せず、そしてこの生成物は分析的に純粋でsbそし
てその元素分析は組成C24H28CtFN202Sに
一致する。等量のベンゼン。
アセトン及びエタノールの混合液中マレイン酸によるこ
の塩基の中和は、中性マレイン酸塩028H,2CtF
N206Sをもたらし、そしてこれは、エタノールから
結晶化し、そして純粋状態において184〜185℃で
溶融する。この塩は、水にわずかに溶解する。エタノー
ル中メタンスルホン酸によるこの塩基の中和は、モノメ
タンスルホン酸塩C25H3□CtFN205S2を与
え、そしてこれは、エタノールから結晶化しそして次に
201〜203℃で溶融する。この塩は、ひじょうに水
溶性である。
の塩基の中和は、中性マレイン酸塩028H,2CtF
N206Sをもたらし、そしてこれは、エタノールから
結晶化し、そして純粋状態において184〜185℃で
溶融する。この塩は、水にわずかに溶解する。エタノー
ル中メタンスルホン酸によるこの塩基の中和は、モノメ
タンスルホン酸塩C25H3□CtFN205S2を与
え、そしてこれは、エタノールから結晶化しそして次に
201〜203℃で溶融する。この塩は、ひじょうに水
溶性である。
例53
3−(4−(2−クロロ−7−フルオロ−10゜11−
ジヒドロジペンゾ[:btf]チェピン−10−イル)
ピペラジノコプロピオンアミドキシム(I 、 R=C
(NHつ)−NOH)。
ジヒドロジペンゾ[:btf]チェピン−10−イル)
ピペラジノコプロピオンアミドキシム(I 、 R=C
(NHつ)−NOH)。
メタノール(6d)中に金属ナトリウム(0,25I)
を溶解することによって調製されたナトリウムメトキシ
ド溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0,74Jlに
よシ処理する。短い攪拌の後、3−[4−(2−クロロ
−7−フルオロ−10,11−ジヒドロジペンゾ[bj
f]チェピン−10−イル)ピペラジノコプロピオニト
リル(3,541を添加する。こ0鵜合物を7.5時間
還流し、冷却後戸数し、そしてP液を減圧下で蒸発せし
め、非結晶性塩基4.0.1およそ理論量)を得る。エ
タノール(30111/)中マレイン酸(2,5,9)
による粒材料の部分(3,1J )の中和は、シマレイ
ン酸塩(2,51をもたらし、これは、96%エタノー
ル及びエーテルの混合液から結晶化することによって精
製することができ、161〜163℃で溶融する純粋塩
のへミヒドレート、 C2,H3□CtFN40.S @0.5 H2Oをも
たらす。
を溶解することによって調製されたナトリウムメトキシ
ド溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0,74Jlに
よシ処理する。短い攪拌の後、3−[4−(2−クロロ
−7−フルオロ−10,11−ジヒドロジペンゾ[bj
f]チェピン−10−イル)ピペラジノコプロピオニト
リル(3,541を添加する。こ0鵜合物を7.5時間
還流し、冷却後戸数し、そしてP液を減圧下で蒸発せし
め、非結晶性塩基4.0.1およそ理論量)を得る。エ
タノール(30111/)中マレイン酸(2,5,9)
による粒材料の部分(3,1J )の中和は、シマレイ
ン酸塩(2,51をもたらし、これは、96%エタノー
ル及びエーテルの混合液から結晶化することによって精
製することができ、161〜163℃で溶融する純粋塩
のへミヒドレート、 C2,H3□CtFN40.S @0.5 H2Oをも
たらす。
そのマレエートとしてのみ文献に記載されている出発ニ
トリルは、結晶性塩基、融点97〜99℃(エタノール
)の形で容易に調製され得る。この塩基を、上記のpI
製のために出発材料として使用する。
トリルは、結晶性塩基、融点97〜99℃(エタノール
)の形で容易に調製され得る。この塩基を、上記のpI
製のために出発材料として使用する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一般式:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rはアミノカルボニル基、アミノ−オキシミノ
メチル基、1,3−ジオキソラン−2−イル基又は1,
3−ジオキサン−2−イル基を示す〕で表わされるN−
置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−ピペラジ
ノ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕チエピン
、並びに医薬として許容される有機酸及び無機酸とのそ
れらの付加塩類。 2、特許請求の範囲第1項記載の3−〔4−(2−クロ
ロ−7−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b
,f〕チエピン−10−イル)ピペラジノ〕プロピオン
アミド並びにそのマレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩
。 3、特許請求の範囲第1項記載の3−〔4−(2−クロ
ロ−7−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b
,f〕チエピン−10−イル)ピペラジノ〕プロピオン
アミドキシム並びにそのマレイン酸塩及びメタンスルホ
ン酸塩。 4、特許請求の範囲第1項記載の1−〔2−クロロ−7
−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕
チエピン−10−イル〕−4−〔2−(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)エチル〕ピペラジン並びにそのマレ
イン酸塩及びメタンスルホン酸塩。 5、特許請求の範囲第1項記載の1−〔2−クロロ−7
−フルオロ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕
チエピン−10−イル〕−4−〔2−(1,3−ジオキ
サン−2−イル)エチル〕ピペラジン並びにそのマレイ
ン酸塩及びメタンスルホン酸塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS516-85 | 1985-01-24 | ||
CS85516A CS249455B1 (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61204181A true JPS61204181A (ja) | 1986-09-10 |
Family
ID=5337371
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61011194A Pending JPS61204181A (ja) | 1985-01-24 | 1986-01-23 | N−置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−ピペラジノ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕チエピン,酸付加塩類及びそれらの調製法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4678788A (ja) |
EP (1) | EP0189310A3 (ja) |
JP (1) | JPS61204181A (ja) |
CA (1) | CA1238047A (ja) |
CS (1) | CS249455B1 (ja) |
DK (1) | DK30586A (ja) |
FI (1) | FI860329A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006524214A (ja) * | 2003-04-22 | 2006-10-26 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 4−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ−2−フェニル−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジンハイドロジェンメシラートおよびその多形型体 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992012133A2 (en) * | 1991-01-08 | 1992-07-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal carboxanilides |
US5538965A (en) * | 1993-12-23 | 1996-07-23 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Dopamine receptor ligands |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE757868A (fr) * | 1969-10-25 | 1971-04-01 | Spofa Usines Pharma Reunies | Procede de preparation de nouvelles 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f,/thiepines et de leurs sels, ainsi que les produits obtenus |
BE757926A (fr) * | 1969-10-25 | 1971-04-01 | Spofa Usines Pharma Reunies | Procede de preparation de nouvelles amidoximes de la serie des 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepines et leurs sels, ainsique les produits obtenus |
DD113545A5 (ja) * | 1973-03-30 | 1975-06-12 | ||
DE2704934A1 (de) * | 1976-02-17 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
CS196893B1 (en) * | 1977-12-22 | 1980-04-30 | Miroslav Protiva | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines |
-
1985
- 1985-01-24 CS CS85516A patent/CS249455B1/cs unknown
-
1986
- 1986-01-02 CA CA000498881A patent/CA1238047A/en not_active Expired
- 1986-01-21 EP EP86300389A patent/EP0189310A3/en not_active Withdrawn
- 1986-01-21 DK DK30586A patent/DK30586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-23 FI FI860329A patent/FI860329A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-23 JP JP61011194A patent/JPS61204181A/ja active Pending
- 1986-01-24 US US06/821,992 patent/US4678788A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006524214A (ja) * | 2003-04-22 | 2006-10-26 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 4−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ−2−フェニル−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジンハイドロジェンメシラートおよびその多形型体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS249455B1 (en) | 1987-03-12 |
EP0189310A3 (en) | 1987-05-20 |
FI860329A (fi) | 1986-07-25 |
US4678788A (en) | 1987-07-07 |
EP0189310A2 (en) | 1986-07-30 |
FI860329A0 (fi) | 1986-01-23 |
DK30586A (da) | 1986-07-25 |
CA1238047A (en) | 1988-06-14 |
DK30586D0 (da) | 1986-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR880001942B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제법 | |
HU221193B1 (en) | Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
US4086350A (en) | Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms | |
NO822041L (no) | N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse | |
US4013668A (en) | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds | |
CA1055945A (en) | Pharmaceutical compositions and method of producing antipsychotic activity without extrapyramidal symptoms | |
PL190622B1 (pl) | Nowe związki typu piperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz sposób wytwarzania tych związków | |
CA1154763A (en) | In 5-position substituted 5,10-dihydro-11h- dibenzo[b,e][1,4] diazepine-11-ones, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
DK159441B (da) | 11-substituerede 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-on-derivater, laegemidler indeholdende disse forbindelser og analogifremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling | |
PL112911B1 (en) | Process for preparing novel 11-substituted 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-ones | |
Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
IE49082B1 (en) | 7-phenyl quinolizidines | |
JPS6036436B2 (ja) | 10‐〔ω‐(ベンゾイルピペリジニル)アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法 | |
JPS61204181A (ja) | N−置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−ピペラジノ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕チエピン,酸付加塩類及びそれらの調製法 | |
HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
DE60204582T2 (de) | Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
NO159090B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindol-derivater. | |
US3445464A (en) | Phenothiazine derivatives | |
EP0107930A2 (en) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine | |
US3531480A (en) | Phenothiazine derivatives | |
PL69663B1 (ja) | ||
US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置2で置換された4―ohキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
DE1933599A1 (de) | Chinolinderivate |