CS249455B1 - N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation - Google Patents
N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS249455B1 CS249455B1 CS85516A CS51685A CS249455B1 CS 249455 B1 CS249455 B1 CS 249455B1 CS 85516 A CS85516 A CS 85516A CS 51685 A CS51685 A CS 51685A CS 249455 B1 CS249455 B1 CS 249455B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- fluoro
- chloro
- enzo
- piperazino
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká N-substituovaných 2-chlor-7-fluor-10-piperazino-10,Ll-dlhydrodibenzo/b,f/thleplnů obecného vzorce I.
ve kterm R značí skupinu aminokarbonylovou -CON^, karboxylovou -COOH, benzolovou -COC^H— amidoximovou
-/NOH 0- .0^ — C , 1,3-dioxolan-2-ylovou—< 1 a 1r3ddioxan2ihiiooou J , i jejich xNH2 X o-solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu obecného vzorce i a jejich soli jsou neuroleptiky s potenciální pouuitelností v terapii schizofrenních psychos, přičmž mají předpoklady.vykonávat svůj účinek bez rušivých extrapyrmidových vedlejších reakcí, které jsou obvyklé u neuroleptik klasického typu /Hornykiewicz 0. et al., Principles of Psychopharmacology, str. 585-95, 732, Academie Press, New York 1970; Davis J. M. a Casper R. C, ibid. str. 482-486, vydání 1978; Papesclhi R. a Munkvad I., Psychopharmacology, Sexual Disorders and Drug Abuse, str. 415, Nooth-HHlland, Avicenim 1973; Villeneuve A. et al.·, ibid. str. 431; DDe£kíe.r P, Glneetet D., ibid. str. 441; Lien E. J, Gudauskas G. A, J. Pharm. Sci. 62, 645, 1973/.
Jsou to neuroleptika nekataleptická a eeoiOivňuOící apcínoifdnioé stereotypie u krys. NapoU tomu v biochemických a bdochemicko-farm<jko logických testech vykazuji intenzivní anti^c^c^pami^í^^írgní působení, které je silnější než u známých preparátů chlorpremazinu a ^^zapinu /Burki H. R. et al< , SchwWiz. Med. Woochshr. 103, 1716, /1973/ a blíží se intenzivně účinků klasických ' neuroleptik,· např. taliperddilo.
Dále ma^í vysoký sedativní účinek a současně relatvvně velmi nízkou akutní toxicitu u myší .a krys při orálnm. podání. Po eliminaci chlozapinu z běžného používání v terapii schizofrenie pro jeho závažné vedlejší účinky /vyvolává u určité frakce pacientů agranulocytosu/ jsou látky podle vynálezu novou naddjí ve skupině nekataleptických neuroleptik.
Základní 10,ll~dihhdridibeezo/b,f/theepenooý skelet látek obecného vzorce I.je osvědčený nosným skeletm velkého počtu neurolepticky působících látek, z nichž některé našly praktické pouuití v terapii schizofrenie, např. ihlirithepie /M^etyšová J. et al·, ' Acta Biol. Med. Ger. 39, 723, 1980/, oxyprothepin /Taussigová D. et al., Acciv. Nerv. Super. .16, 163, 1974/, iκyρrothepdedekanoát /Zapletálek M. et al. , Act^. Nerv. Super. 21, 138, 1979/ a zotepln /Uchida S. et al,, Arznéim.-Forsch. 29, 1588, 1979/. Nevýhodou všech těchto látek je skutečnost, že ohvoCávají katalepsii u krys a extrapyrmidové vedleeší reakce u pacientů.
Svérázný prvek struktury látek obecného vzorce I podle vynálezu, který zřejmě moduOuje žádoucím způsobem jejich farmakoi<Ofický<ppoill, je N-ssO>stitoeet -CH2CH2R na pi.peraznnovím d^íkovérn atí^ N4. Literatura /Jíílek J. 0. et al., Conect. . Czeob Chem. Commun· 36» * 2226, 1971; Jílek J. O. et al., ibid. 39, 3153, 1974; Rajšner M. et al», ibid. £2, 3079, 1977yj uvádí pouze několik látek obecného vzorce II
/И/,
29455 ve kterm R je totéž jako ve vzorci I a r1 je atom vodíku nebo atom fluoru. Všechny tyto látky, z nichž některé se od látek obecného vzorce I podle vynálezu liší pouze rozdílnou polohou atomů chloru a fluoru na tricykiicém skeletu, jsou sice značně účinnými neuroleptlky, avšak s význačnou katel-ep^^ou aktivitou, jejmž nutnjfa důsledkem jsou extrapyramidové vedlejší reakce u pacientů.
Nezbývá tedy než uzdavít, že nekataleptický charakter látek obecného vzorce I podle vynálezu, spolu s jejich vysokou antidopaminergní aktivitou v biochemických a biochemickofarmakologických testech, je výsledkem souhry specifického unístění halogenových atomů /^loru a fluoru/ na staletu se strukturou piperazinového N^-substi . -.ntu.
Nejzajl^av^ší látkou podle vynálezu, která je kandidátem pro zkoušky, je 3‘’/4-(2-chlrr-7-10,llldhhylrs>benzo/b,f/hhjρpnn110-ylppperaainroPrsppsna<oil, který byl farmakologicky testován ve forně meeansulfonátu /látka a/. Látka A byla test^rrána při orálním podání a uváděné hodnoty jsou přepočty na bázi. Akutní toxicita byla bxtoocena na myších a za směrodatný byl považován výsledek dosažený za 48 h po podání látky;
LDgo w 336 mg/kg u myších samců a 316 mg/kg u myších samic.
Pokud se výsledky pokusu hodnotí za delší dobu po podání, jsou hodnoty LDgQ nižší, což není výáledkem toxicity látky, ale hlubokého centrálního útumu zvířat, která hynou na základě nedostatečného příjmu potravy a vody. Pro srovnání hodnota akutní toxicity chlozapinu, uvedená v literatuře /Lindt S. et al., Farmaco, Ed. Prát. 26, 585, 1971/, LDj-qO 199 mg/kg. Atktní toxicita u krysích samců, LDj-θ s. 654 mg/kg.
V testu ovlivnění spontánní lokonooorické aktivity u myší je střední účinná dávka látky A, D^o= 1 ,°5 mg/kg /chlozapln je v tomto testu 4krát méně účinný, chlorpromazin je méně účinný a haloperidol je přibližně 2krát účinrnějí/; výsledky v tomto testu odrážeeí centrálně tlrmivou, tj. sedativní účinnost látek. V testu hodnocení poruch koordinace pohybů na rotující tyčce u myší je střední účinná hodnota látky, ED5Q 2,0 mg/kg; u krys je to 19,5 mg/kg.
V dávce 50 mg/kg postrádá látka CatalepticCý účinek u krys /chl^ozapin projevuje tutéž vlastnost/. V testu antiapomorfinového působení u krys látka A v dávkách 20 a 50 mg/kg za 2 h po podání signifikantně inhibuje agitaci, zatm co apom>ofinové stereotypie nejsou ovlivněny /chlozapin ve stejných dávkách neovlivňuje agitaci ani stereotypie/. V testu inhibice aponmofinové emese u psů je prahová účinná dávka látky A 2 mg/kg v intervalu 4 h po podání /do 24 h účinek oííí/.
V testu apom>rflnové řertiCalizaie u myší je střední účinná dávka látky A,
PD5q“ 2,9 oo/kcg/chlorprcoazin je asi 2krát a chlozapin asi 5krát méně účinný, haloperidol je podstatně úČinnnjjš/. Za 3 h po po^«^i^:í zvyšuje látka A intenzivně hladinu kyseliny hanovanilové /jako hlavního oeeaboSitu dopaminu/ v corpus straauum a tubercubm slfaitrrium krysího mozku. Prahové dávky, které signifikantně zvyšuíí konccenraci kyseliny hamovanilové jsou 5 mj/kg pro corpus straaum a 2 mg/kg pro tubercuuím olfactorum.
Tento test jezásadném ukazatelem antadopamanergní aktivity látky; chlozapin je přibližně lOkrát méně účinný v obou uvedených mozkových partiích. Přiom látka A v dávce 20 mg/kg signifikantně neovlivňuje hladinu dopaminu v obou strukturách /chlozapin hladinu dopaminu poněkud snižuje/. Pro posouzení afinity látky A k dopaminovému receptoru v těchže mozkových stouklurá^ byla testována inhibice vazby 0,5 nM 8H-spiperonu.
Inhibiční koncentrace látky A ICgQ je 49,74 nM pro corpus straaum a 30,56 pro tuberculum olfactoriím. Chlozapin je v tomto testu asi 5krát méně účinný a ha-tepeJTi^l je 4-5krát účinn^ší. Provedené testy tedy prokázaly, že látka A je nekataleptická a má S—l.Okrát vyšší ant^j^d^c^pa^d^i^(^^i^]^:í aktivitu než chlozapin.
Další látkou podle vynálezu je l-2-chlor 7~fluor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-LO-yl)-4-/2-(1,3~dioxan-2-ylJ etyl/pl^peraoinz který byl tes ován rovněž ve fomě metansulfonátu /látka B/. Rovněž . tato a další látky byly podávány orálně a uváděné výsledky jsou přepočty na báze.
Autní toxicita u myšš, LDjQ a 350 mg/kg. Inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, ED^o =* 3,5 mg/kg. V dávce 50 mg/kg nemá kataleptický efekt u krys a v téže dávce ' smírně potencuje kataleptický efekt perfenazinu u krys. V téže dávce vykazuje jen náznak antiapcmorfinového působení u krys. V dávce 80 mg/kg v 3 h intervalu zvyšuje hladinu kyseliny homooanilové ve striatu krysího mozku o 504 %; současně snižuje hladinu dopaminu o 25 %.
Vyncílez zalirnuje dále l-^2-chlor-7’-flu/r-L0,ll-díhydr/dibenzo/b ,f/thiepin-LO- yl)-4-/2-(L,3-di/xaan-2-lletyl/piρeraoin, který byl testová rovněž jako metansulfonát /látka C/. Aiitní toxicita u myči LDS0 je vyšší než 500 mg/kg; při intravenosnm podání je 77,6 mg/kg. Inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myyí, ED5Q 2,86 mg/kg. V dávce 50 mg/kg látka C nemá kataleptický účinek a jen mítně potencuje kataleptický účinek perfenazinu u u krys.
V téže dávce nemá antipcmorfinový účinek u krys. V dávce 20 mg/kg a . v intervalu 3 h po podání zvyšuje hladinu kyseliny homooanilové v krysím striatu o 400 % /chlozapin zvyšuje v téže dávce o 200 %/; hladina dopaminu není ovlivněna. Aff-ní-ta látky C k dopaminovým receptonm ve striatu na základě vytěsňování vazby JH-spiperonu je přibližně stejná jako u chlozaplnu.
l-(2-btiooyletyl)-4-(2-chlor-7-fluor-LO,ll-dihydrodibtizo0/bf/thiepii-LO-yl) piperazin byl testován jako dihydrochlorid /látka D/. Akutní toxicita u myší LDj-θ je vyšší než 400 mcj/kg. Inkoordinační působení v testu rotující tyčky u ooší, ED^j! 3,5 mg/kg. V dávce 50 mg/kg je zcela prostá katalytického působení u krys.
3-/4-(2-ihlor-7-fluor-LO,].l-dhhydrodibtizo0b,f/thiepin-LO-yl) ρiptrazino/poopOinomidoxio byl testován ve foímě di^a^]^<^:inátu /látka E/. Akutní toxicita u ovší, LD^q — 320 mg/kg.
V testu ovlivnění mootlity ooší podle Thera byla střední účinná dávka látky E 50 mm/kg.
V dávce- 80 mg/kg v intervalu 3 h po podání zvyšuje hladinu kyseliny homoovniloaé v krysím striatu o více než 300 %; z^^^^í^i^^n/í je signifikantní již po dávce 20 mg/kg.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit jednoduchými reakcemi ze sloučenin vzorců III až V, jejichž příprava byla v literatuře popsána /Jílek J. 0. et al., Cooiect. Czech. Chem. Comrn^n. .40,. 2887, 1975/ nebo interkonversí samotných látek obecného vzorce I
/V, R — N. NCH„CH„CN/ \___/ 2 2 a/ Látka A vzorce I, kde R = CONH2 se připraví nejlépe z látky vzorce IV adicí na nkrylaoii. Tuto adici lze provést různým způsobem, avšak zvláště výhodná je metoda, popsaná v příkladu, při které se adice provádí v terc.butylakkoholu při teplotě 50 až 55 °C za přítomnooti trioonu B, tj. benoyltrmetynmюnilmhydroxidu, a malého mn^ž^í síry. Tímto způsobím se . 'ská ve výtěžku okolo 90 % teorie krystalická báze látky A, která krystaluje z etanolu ve dv^ou krystaicckých m^oii^fik^cích:
1/ stabilnější s vyšší teplotou tání 183 až 184 °C a
2/ méně stabilní s nižší teplotou tání 154 až 155 °C. Nett-aa-izací kyselinami, poskytuje soli, z nichž dobře krystaluje ve vodě chudě rozpustný neutrální m^a^ť^in^it tající při 124 až 128 °C, a dále ve vodě výborně rozpustný oooioetanistlonát tající při 172 až 173 °C.
b/ Látka A vzorce I, kde R = CONř^, se připraví dále substituční reakcí látky vzorce
III a 3-/l-pPeeaainyyl/propionmnidm /U. S. patent 3 352 866/. Tuto substituční rea?cci lze rovněž provést za různých podmínek, avšak preferovaný způsob, který je popsán v příkladu.
používá zahřívání sí^£^:l látky vzorce III se 100 až 150% přebytkem 3-/l-piperazinyl/prcpionamidu v malém množžtví vroucího chlorofomu.
Tímto způsobem se získá krystalická báze ve výtěžku přibližně 60 % teorie. Jako veddljí-i reakce se přio<m uplatňuje eliminace, kterou vzniká neutrální 2-chlor-7-fluoriibenzo/b,f/thiepin tající při 98 °C /viz též Jílek J. O. et al., Collect. Czeeh. Chem. Commun. 40, 2887, 1975/.
c/ Látka B vzorce I, kde R je M-ííoxoIio^-yI, se připraví su^b^stit^uční reakcí látky v vzorce IV s 2-/chloleUtУ/“l,3“dioxolan<m /Ratouis R, Bdisier J. R, Bull. Soc. Chim. Frakce 1966, 2963/. Tato reakce se provede s výhodou ve vroucím toluenu za prítomnos i trietylaminu jako činidla vážícího chlorovodík. Nehomooenní surový produkt se přecis<tí chrcrnato“ ' grafií na sloupci kysličníku hlinitého a ve výtěžku přes 50 % se získá krystalická báze tající při 112 až 114 °c.
Neeutalizací kyselinou malei-novou poskytuje neutrální mmaelnát tající při 166 až 168 °C /ve vodě velmi málo rozpustný/ a dále nenuralizací kyselinou mí^ans^ionovou se připraví . íOllcmítalsuUf onát tající při 158 až 15 9 °C /ve vodě je výborně rozpustný/.
d/ Látka C vzorce I, kde R je i^-dLoxa-^-yl, se připraví zcela analogickou slbstitlčoí reakcí látky vzorce IV s 2-/2-chlllrtyУl-l/3-iioxan(í /Ratouis R, Boossier J. R, citováno/. V tomto případě není chrcmaooeaf ie surové báze nutná a krystalická báze se získá ve výtěžku přibl. 65 %, t. t. 150,5 až 152,5 °C. Neuutnaizací pří sošnými kyselinami se získá buá ve vodě málo rozpustný neutrální maleinát tající při 184 až 185 °C nebo ve vodě výborně rozpustný mooom.ítalouUl:onát tající při 202 až 204 °c.
e/ Látka vzorce I, kde R je COOH, se připraví konverzí..z amidu vzorce I /Rh CONH.,/ nejlépe alkalickou hydrolýzou. Výhodné je k t^omu pouuit hydrolýzu koncentrovaném roztokem hydroxidu draselného ve vroucím utloolu. Produkt, který má charakter aminol.kseUiny, se získá odpařený utanllu, zředěném zbytku vodou, neutralizací většiny přebytečného hydroxidu draselného kyselinou chlorovodíkovou a potem slabém okyselením kyselinou octovou. Vyloučený surový produkt se odsaje a v surovťm stavu se neutralizuje kyselinou maleinovou v utlollu. Získá se krystalický heíimíllenát /tj. vlastně neutrální íaalUnOá/, který taje při 144 až 148 °C.
f/ Látka D vzorce I, kde R a COCgHg, se získá z nitrilu vzorce V reakcí s fuoylmlgnesitmbremidem /např. ve síí^:í eteru a benzenu/ a následující kyselou hydrolýzou primárně vznik lého iminu. H^y^d^r^lýza se provede např. vroucí 50% kyselinou sírovou. Zpracováním se získá krystalická báze ve výtěžku okolo 70 %; taje při 99 až 102 °C. Neeutalizací chlorovodíkm ve síísí etanolu a eteru se získá iihydrochlorii tající při 161 až 163 °C.
e/ Látka E vzorce I, kde R , se připraví rovněž z nitrilu vzorce V, a to reakcí s hydroxylcminem ve vroucím metanolu. Získaná surová báze se převede oeutralizlcí přímo na krystalický diлtaleinát, který krystaluje ze síísí etanolu a eteru jako hemihydďát tající při 159 až 163 °C.
Všechny nové látky, popisované v tomto vynálezu, byly po stránce identity zajištěny analýzami a obvyklými spektry. Ve vodě méně rozpustné soli produktů jsou vhodné k přípravě pevných orálních lékových forem /tablety, dražé, kapsle/, zatm co soli ve vodě dobře rozpustné jsou vhodné též k přípravě kapalných lékových forem /injekce, kapky/.
I
249455 ύ
Podrobnosti způsobů přípravy látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vyplynou z dále uvedených příkladů, které jsou pouhou ilustrací možností vynálezu, ale není jejich úkolem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.
Příklad 1
3-/4-(2-chlor-7-fluor-10,ll-dihydrodibenzc^/t)^/t^iepin-lO-yl) piperazino/propionamid /1, R β CONH2/
K 400 ml terc.butylalkoholu se přidá 40,0 g 2-chlor-7-flucr-10-piperazino-10,11-dihydrcdibenzo/b,f/thiepinu /IV/ /literatura citována/, dále 0,45 g síry, 4 ml 40% roztoku tritonu В v metanolu a 36,5 g akrylamidu a směs se míchá 15 h v lázni při teplotě 50 až 55 °C.
Zprvu je reakční směs heterogenní, asi po 8 h zahřívání vznikne čirý žlutý roztok. Po skončení reakce se . ponechá přes noc v klidu při teplotě místnosti, přičemž proběhne krystalizace hlavní části žádaného produktu.
Tento se odsaje a promyje postupně malými množstvími terc.butylalkoholu, toluenu a hexanu. Po vysušení do konstantní hmotnosti se získá 35,4 g /74 %/ I. produktu tajícího Při 172 až 178 °C. Matečné louhy se odpař-í za sn^eného tlaku z vodní lázně o teplotě 70 až 80 °C. Odparek /43,5 g/ se rozdělí při 30 až 35 °C ^ej^ntin mezi 350 ml tokenu a 400 ml vody, toluenová vrstva se promyje ještě 3krát 250 ml vlažné vody, toluenový roztok se zfiltruje a z filtrátu se produkt extrahuje třepáním do roztoku 10 g kyseliny metansulfonové ve 100 ml vody; nakonec se promyje ještě 60 ml vody. ,
Spojené vodné fáze se zfiltrují se 4 g aktivního uhlí, filtrát se zalkalizuje 30 ml vodného amoniaku a vyloučený produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje 80 ml vlažné vody, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a po filtraci se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 22 ml horkého toluenu. Stáním při teplotě místnosti proběhne krystalizace, druhý den se produkt odsaje, promyje trochou toluenu a hexanu a vysuší ve vakuu.
Získá se 10,1 g /21 %/ II. produktu tajícího při 174 až 175 °C. Celkový výtéžek je tedy 45,5 g /95 %/ Vzorek zcela čisté báze se získá chromatografií vzorku na sloupci kysličníku hlinitého /neutrální, aktivita II/. Elucí benzenem se vymyje malá část méně polárních podílů a směsí benzenu s 5 % etanolu se potom eluuje homogenní báze /3,7 g/, která krystaluje ze směsi 10 ml vroucího etanolu a 10 ml petroleteru. Další krystalizací ze samotného etanolu se získá stabilnější výše tající krystalová modifikace s t. t. 183 až 184 °C.
Její analýza odpovídá složení G^H^cIlFN^OS. Zřídka se stává, že po chromatografií vzorku a krystalizací homogenní báze se získá méně stabilní níže tající krystalová modifikace s t. t. 154 až 155 °C /etanol/. Obě modifikace mají shodná ΧΗ NMR spektra /v С^СЦ/, zatím co jelch iC spektra v Nujolu jeví drobné diference.
+ V surovém produktu s t. t. 170 až 178 °C se někdy pomocí chromatogra^e na tenké vrstvě silikagelu prokáže znečištění větším množstvím výchozí báze vzorce IV. V tomto případě se .použije tohoto čistícího postupu: Surová báze /35,4 g/ se suspenduje v roztoku 10,0 g kyseliny metansulfonové v 500 ml vody a přihřátím směsi se báze převedou na roztok metansulfonátů. Získaný žlutý rozbok o teplotě cca 50 °C se zfiRruje s 10 g aktivního uhlí, filtrát se za míchání zalkalizuje pomalým přidáním 35 ml vodného amoniaku, přidá se 70 ml toluen” a směs se míchá 1 h.
Po této době se nechá stát 12 h při teplotě místnosti a vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje 50 ml vody, 20 ml toluenu a 20 ml hexanu. Po vysušení ve vakuu se získá 31,8 g báze tající při 175 až 179 °C. Čistící efekt této operace spočívá . v tom, že nezreagovaná výchozí báze vzorce IV zůstane rozpuštěna v toluenu, přidaném po alkalizaci roztoku mattameulfonátů amoniakem.
Za účelem získání metansulfonátu se 10,0 g báze a 2,28 g kyseliny metansulfonové rozpustí v 50 ml etanolu, roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 50 ml hexanu. Stáním při teplotě místnosti proběhne krystalizace. Po 12 h se vyloučený metansulfonát odsaje, promyje směsí etanolu a hexanu a vysuší ve vakuu. Získá se 10,3 g /84 %/ soli tající při 171 až 172 °c. Krystalizací ze sm^ etanolu a eteru se získá analytický produkt tající při I72 až 173 °C. Analyticky odpovídá látka složení C^H^CIF^O^2
Neutralizaci 15,1 g báze ve 170 ml horkého etanolu .pomocí roztoku 4,2 g kyseliny maleinové v 15 ml etanolu se získá 13,2 g maleinátu, který se vyčistí krystalizací z etanolu do konstantní teploty tání 124 až 128 °C. Jde o neu^á].^ maleinát sumárn^o složení C25H27C1FN3°5S.
Příklad 2
3-/4-( 2-chlor-7-fluor-nD,1^dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-y . piperazino/propionamid /I, R = CONH2/
Směs 2,8 g 2,10-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/-thiepinu /111/ /literatura citována/, 3,2 g 3-/l-piperazinyl/propionarnidu /literatura citována/ a 10 ml chloroformu se za míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem. ' Chloroform se odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se rozdělí třepáním mezi 30 ml benzenu a roztok 4 ml kyseliny metansulfonové v 50 ml vody. Čirý vodný roztok se oddělí, zalkalizuje se 10 m. vodného moniaku, k vzniklé suspenzi amorfní baze se přidá 100 ml etanolu a zahřátím k varu se připraví čirý roztok, který krystaluje stáním při teplotě místnosti. Po 6 h se odsaje, promyje trochou etanolu a vysuší se ve vakuu. Získá se 2,35 g /60 %/ báze tající při 179 až 182 °C.
Krystalizací z etanolu se získá čistá výše tající baze s t. t. 183 až I84 °c, identická s produktem připraveným podle příkladu 1.
Příklad 3 l-(2-chlor-7-fluor-10,1 ^dihydrodibenzo/b^/thiepiin^C—y.1) -4-/2~^1 , 3-dioxo].an-2-ylJ etyl/ piperazin /1, R st L,3-dioxolan-2-yl/
Směs 10,9 g 2-chlor-7-fluor-7-10-piperazino~10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu /IV/ /literatura citována/, 70 ml toluenu, 10,9 g trietylaminu a 16,5 g 2-/2-chloretyl/-l,3-dioxolanu /literatura citována/ se za míchání vaří 24 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučená látka odstraní filtrací, filtrát se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a zfiltruje s aktivním uhlím. Odpařením za sníženého tlaku se získá 17,6 g nehomogenního odparku, který se rozpustí v benzenu a chromatografuje na sloupci 400 g neutrálního kysličníku hlinitého /aktivita 11/.
Benzenem se eluuje nejprve 5,9 g nekrystalujících podílů a potom se získá 7,6 g /54 %/ žádané krystalické báze,, t. to 110 až 11· °c. RekrytaMza^ z benzenu se získá zcela čist.á báze tající při 112 až 114 °C; její analýzai odpovídá předpokládanému složení C23H26<“1FN2O2H· Neutralizací báze kyselinou maleinovou v etanolu se získá neutrální maleinát C27H3oCCFN20_S/ který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při 166 až 168 C. Ve vodě je málo rozpustný. Neutralizací báze kyselinou metansulfonovou v etanolu a přídavkem eteru se získá monometansulfonát CihHc^CIFHC ,— 5.který krystaluje ze směsi etanolu a eteru a v čistém stavu taje při 158 až 159 °C. Ve vodě je yýborné rozpustný /poskytuje více než 10% roztoky/.
Příklad 4 l-H2-chlor-7-fluor-10, 11-dihydrodibenžo/b , f/thiepin-10--/2-ζΐ, 3-dioxan-2-yý etyl/piperazin /1, R st 1,3-dioxan-2-yl/
Směs 10,0 g 2-chlor-7-fluor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu /IV/ /literatura citována/, 60 ml toluenu, 10 g trietylaminu a 15,3 g 2-/2-chloretyl/-l,3-dioxanu /literatura citována/ se za míchání vaří 23 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje vyloučená látka, promyje se benzenem, filtrát se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s trochou aktivního uhlí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek /19,0 g/ stáním rychle krystaluje. Krystalizaci ze směsi 50 ml benzenu a 50 ml petroléteru se získá 8,5 g /65 %/ žádané báze tající při 150,5 až 152 °C.
Rekrystalizací ze směsi benzenu a petroleteru se teplota tání již nezvyšuje, produkt je analyticky čistý a podle analýzy odpovídá složení C24H2gClFN2O2S. Neutralizací báze kyselinou maleinovou ve směsi stejných množství benzenu, acetonu a etanolu se získá neutrální maleinát C28H32C1FN2°6S' který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při J84 až 185 °C. Tato sůl je ve vodě jen mizivě rozpustná. Neutralizací báze kyselinou metansulfonovou v etanolu se získá monometansulfonát C25H32C1FN2°5S2, který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při 201 až 203 °C. Ve vodě je výborně rozpustný.
Příklad 5
3-/4-(2-chlor-7-fluor-10, kyselina /I, R» COOH/
11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10
-y2^ piperazino/propionová
Směs 4,2 g 3-/4-(*2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl^piperazino/propionamidu, 5,0 g hydroxidu draselného a 10 ml etanolu se za míchání vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí vodou, etanol se oddestiluje a zbylý vodný roztok se částečně neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a nakonec se slabě okyselí kyselinou octovou. Vyloučený produkt se odsaje, rozpustí se v 10 ml etanolu a roztok se neutralizuje roztokem 1,49 g kyseliny maleinové v 5 ml etanolu. Po přidání éteru a stání přes noc vykrystaluje 4,1 g hemimaleinátu složení který krystalu;je ze směsi etan01u a eteru a v Čirém stavu taje při 144 až 148 °C.
Příklad 6 /I, l-^2-benzoyletyl^-4-^2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b, f·/thiepin-10-yl /piperazin
R = COC6H5/ lo.
Reakcí 2,35 g brombenzenu s 0,36 g hořčíku ve 20 ml eteru se připraví Grignardovo činidK ternu se za míchání přikape roztok 4,02 g 3-/4-(2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl^piperazino/propionitrilu /V/ /literatura citována/ ve směsi 25 ml benzenu a 15 ml éteru. Směs se zvolna vyhřeje к varu a vaří ),5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží přídavkem 15 ml vody, potom se přidá roztok 3,5 ml kyseliny sírové v 7 ml vody a celá směs se vaří 45 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se oddělí organická fáze, spodní vodná kyselá vrstva se zalkalizuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje benzenem.
Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 3,4 g /71 %/ surové báze C27H26C1FN2OS' kter^ krystaluje z etanolu a v čirém stavu taje při 99 až 102 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi etanolu a éteru poskytuje dihydrochlorid C Ž7H28CWSkterý krystaluje ze směsi etanolu a v Čirém stavu taje při 161 až 163 C.
Příklad 7 '-/4-(2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl) piperazino/propionamidoxim /I, R « C » NOH/ NH2
Rozpuštěním 0,25 g sodíku v 6 ml metanolu se připraví roztok metoxidu sodného, ke kterému se přidá 0,74 g hydroxylaminhvdrochloridu a po chvíli míchání 3,54 g 3-/4-(2-chlor
-7-fluor-10,11-dihydrodobenzo/b,f/thiepin-10-yl^ piperazino/propionitrilu /V/ /literatura citována/. Vzniklá směs se vaří 7,5 h po zpětným chladičem, po ochlazení se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,0 g /přibližně teoretické množství/ nekrystalující báze. Neutralizací 3,1 g této surové báze pomocí 2,5 kyseliny maleinové ve 30 ml etanolu se získá 2,5 g dimaleinátu, který se vyčistí krystalizací ze směsi 96% etanolu a eteru. Získá se čistá sůl složení 02^320^^098 + 0,5 ^0, tj. hemihydrát, který taje při !61 až 163 °C.
Výchozí nitril vzorce V, jehož příprava je popsána v citované literatuře pouze jako krystalického maleinátu, lze snadno připravit jako krystalickou bázi, tající při 97 až 99 °C /etano]./. V této formě byl nitril vzorce V používán к preparacím podle příkladů 6 a 7.
Claims (9)
1. N-substituované 2-chlor-7-fluor-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo/b,.f/thiepiny obecného vzorce I /1/, ve kterém R značí skupinu aminokarbonylovou - CONH2, karboxylovou - COOH, benzoylovou amidoximovou COC6HF, nami .
—nNOH X'NH2
1,3-dioxolan-2-ylovou a
3-dioxan-2-ylovou a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyseli-
2. Způsot) přípravy 3-/4-(2-chlor-7-fluor-l0,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yp pipe razino/propiontanidu, tj. látky podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 2-chlor-7-fluor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin aduje na akrylamid.
3. Způsot> přípravy 3-/4-f2-chlor-7-fluor^l(°,11-dih:^dr(^di]benzo/Jb,f/thiepin-10-yl /piperazino/propionanidu, tj. látky podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 2,10-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin podrobí substituční reakci s X-/l-piperazinyl/propionani<ien.
4. Způsob přípravy l-(2-chlor-7-7fluor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-L0-yl)-4-/2-^L,3-dioxolan-2-yl)etyl/p^iP^erazir^u, tj. látky poidle bo<du 1, vyznačující se tím, že 2-chlor-^“fluor^O^^erazino-Ю-Ы-сНИусЗгос!ihenηο/!^f/th±epin se alkyluje 2-(2-chloretyl^-l,3-dioxolanem.
5. Způsob» přípravy 1-£2-ch-or-7-f-uor-L0,LL-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-L0-y-)-4-/2- ^lf3-dioxan-2-yl}etyl/piperazinu, tj. látky podle bo<du 1, vyznačující se ze 2-chlor-7-fluor-10-piperaziro-10,LL-dihydrodiberzo/b,f/thiepinse alkyluje ^(^chbretyyi ,3-dioxanem.
6. Způsob přípravy B-í^^-ch^^^f^uor^^^-d^^rod^enzo/^f/^iepén-10-^ -piperazin°/propionové kyseliny^, tj. látky podle bodu 1, vyznačující se ^пь že se 3-/4-(2-chlor-7-f-uor-L0,1L-dihydrodibenzo/b/f/thiepin-L0-yl) piperazino/propionamid hydrolyzuje koncentro- vaným vroucím eta-olickým roztokem alkalického hydroxidu.
I
7. Způsob přípravy l-/2-benzoyletyj) -4-^2“chlor-7-fluor-10,l1-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylý pipera2i.nu, tj. látky podle bodu 1, vyznačující se tím, že se З-/4—l-clúor-Mkor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-1°-ylJ piperazino/propionitr9 * il podrobí reakci s fenylmagnesiumbromidem a vzniklý primární produkt se hydrolyzuje zředěnou kyselinou sírovou.
8. Způsob přípravy 3-/4- 2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-1°-yl piperazino/propionamidcxiлш, tj. látky podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 3-/4-^-chlor^-fluor-1°,11-dihydrcdibenzo/b,f/thiepin-1°-yl^piperazino/prcpicni.tril podrobí působení hydroxýl- . aminu ve vroucím metanolu.
9. Způsob přípravy solí látek vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se báze neutralizují farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou kyselinou metansulfonovou, kyselinou malelnovou nebo kyselinou chlorovodíkovou.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS85516A CS249455B1 (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation |
CA000498881A CA1238047A (en) | 1985-01-24 | 1986-01-02 | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11- dihydrodibenzo (b,f)thiepins, their acid addition salts and processes for the preparation thereof |
DK30586A DK30586A (da) | 1985-01-24 | 1986-01-21 | N-substituerede 2-chlor-7-fluor-10-piperzino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiner, deres syreadditionssalte og fremgangsmaader til deres fremstilling |
EP86300389A EP0189310A3 (en) | 1985-01-24 | 1986-01-21 | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b,f) thiepins, their acid addition salts and processes for the preparation thereof |
FI860329A FI860329A (fi) | 1985-01-24 | 1986-01-23 | N-substituerade 2-klor-7-fluor-10 -piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)tiepiner, deras syraadditionssalter och foerfaranden foer framstaellning av dem. |
JP61011194A JPS61204181A (ja) | 1985-01-24 | 1986-01-23 | N−置換された2−クロロ−7−フルオロ−10−ピペラジノ−10,11−ジヒドロジベンゾ〔b,f〕チエピン,酸付加塩類及びそれらの調製法 |
US06/821,992 US4678788A (en) | 1985-01-24 | 1986-01-24 | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (B,F) thiepins and acid addition salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS85516A CS249455B1 (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS249455B1 true CS249455B1 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=5337371
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS85516A CS249455B1 (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4678788A (cs) |
EP (1) | EP0189310A3 (cs) |
JP (1) | JPS61204181A (cs) |
CA (1) | CA1238047A (cs) |
CS (1) | CS249455B1 (cs) |
DK (1) | DK30586A (cs) |
FI (1) | FI860329A (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992012133A2 (en) * | 1991-01-08 | 1992-07-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Arthropodicidal carboxanilides |
US5538965A (en) * | 1993-12-23 | 1996-07-23 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Dopamine receptor ligands |
AR043880A1 (es) * | 2003-04-22 | 2005-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE757926A (fr) * | 1969-10-25 | 1971-04-01 | Spofa Usines Pharma Reunies | Procede de preparation de nouvelles amidoximes de la serie des 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepines et leurs sels, ainsique les produits obtenus |
BE757868A (fr) * | 1969-10-25 | 1971-04-01 | Spofa Usines Pharma Reunies | Procede de preparation de nouvelles 10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f,/thiepines et de leurs sels, ainsi que les produits obtenus |
DD113545A5 (cs) * | 1973-03-30 | 1975-06-12 | ||
DE2704934A1 (de) * | 1976-02-17 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
CS196893B1 (en) * | 1977-12-22 | 1980-04-30 | Miroslav Protiva | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines |
-
1985
- 1985-01-24 CS CS85516A patent/CS249455B1/cs unknown
-
1986
- 1986-01-02 CA CA000498881A patent/CA1238047A/en not_active Expired
- 1986-01-21 EP EP86300389A patent/EP0189310A3/en not_active Withdrawn
- 1986-01-21 DK DK30586A patent/DK30586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-23 JP JP61011194A patent/JPS61204181A/ja active Pending
- 1986-01-23 FI FI860329A patent/FI860329A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 US US06/821,992 patent/US4678788A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK30586A (da) | 1986-07-25 |
FI860329A0 (fi) | 1986-01-23 |
EP0189310A3 (en) | 1987-05-20 |
US4678788A (en) | 1987-07-07 |
CA1238047A (en) | 1988-06-14 |
JPS61204181A (ja) | 1986-09-10 |
FI860329A (fi) | 1986-07-25 |
EP0189310A2 (en) | 1986-07-30 |
DK30586D0 (da) | 1986-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211575A9 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
NO162384B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater. | |
EP0988306A1 (de) | 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno 2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
EP0183994B1 (de) | Tricyclische Pyridonderivate | |
HU190984B (en) | Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives | |
US3491103A (en) | Certain 4h-benzo(4,5)cyclohepta-(1,2-b) thiophenes | |
KR20120101551A (ko) | Mglur5 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 | |
NO772473L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av nye thieno (2,3-c) og (3,2-c) pyridiner | |
DE60204582T2 (de) | Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
NO153495B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfantridin-derivater. | |
CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
CZ290678B6 (cs) | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
DD252376A5 (de) | Verfahren zur herstellung von hexohydro-(1)-benzo-(pyrane und thiopyrano)-4,3-c)pyridinen | |
JP2969911B2 (ja) | チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体 | |
EP1023296B1 (de) | 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3',4':4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
US3464983A (en) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenes | |
US4511569A (en) | Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
PL90057B1 (en) | Piperdine derivatives[au6900774a] | |
Remy et al. | A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge | |
CA2958331C (en) | New pyridopyrimidines derivatives compounds | |
HU201084B (en) | Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1256583B1 (fr) | Dérivés de pyrimidin-4-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
KR20030010756A (ko) | 2-아미노알킬티에노[2,3-d]피리미딘 |