CS249455B1 - N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation - Google Patents

Description

Vynález se týká N-substituovaných 2-chlor-7-fluor-10-piperazino-10,Ll-dlhydrodibenzo/b,f/thleplnů obecného vzorce I.

ve kterm R značí skupinu aminokarbonylovou -CON^, karboxylovou -COOH, benzolovou -COC^H— amidoximovou

-/NOH 0- .0^ — C , 1,3-dioxolan-2-ylovou—< 1 a 1_r3ddioxan2ihiiooou J , i jejich ^xNH2 X o-solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky podle vynálezu obecného vzorce i a jejich soli jsou neuroleptiky s potenciální pouuitelností v terapii schizofrenních psychos, přičmž mají předpoklady.vykonávat svůj účinek bez rušivých extrapyrmidových vedlejších reakcí, které jsou obvyklé u neuroleptik klasického typu /Hornykiewicz 0. et al., Principles of Psychopharmacology, str. 585-95, 732, Academie Press, New York 1970; Davis J. M. a Casper R. C, ibid. str. 482-486, vydání 1978; Papesclhi R. a Munkvad I., Psychopharmacology, Sexual Disorders and Drug Abuse, str. 415, Nooth-HHlland, Avicenim 1973; Villeneuve A. et al.·, ibid. str. 431; DDe£kíe.r P, Glneetet D., ibid. str. 441; Lien E. J, Gudauskas G. A, J. Pharm. Sci. 62, 645, 1973/.

Jsou to neuroleptika nekataleptická a eeoiOivňuOící apcínoifdnioé stereotypie u krys. NapoU tomu v biochemických a bdochemicko-farm<jko logických testech vykazuji intenzivní anti^c^c^pami^í^^írgní působení, které je silnější než u známých preparátů chlorpremazinu a ^^zapinu /Burki H. R. et al< , SchwWiz. Med. Woochshr. 103, 1716, /1973/ a blíží se intenzivně účinků klasických ' neuroleptik,· např. taliperddilo.

Dále ma^í vysoký sedativní účinek a současně relatvvně velmi nízkou akutní toxicitu u myší .a krys při orálnm. podání. Po eliminaci chlozapinu z běžného používání v terapii schizofrenie pro jeho závažné vedlejší účinky /vyvolává u určité frakce pacientů agranulocytosu/ jsou látky podle vynálezu novou naddjí ve skupině nekataleptických neuroleptik.

Základní 10,ll~dihhdridibeezo/b,f/theepenooý skelet látek obecného vzorce I.je osvědčený nosným skeletm velkého počtu neurolepticky působících látek, z nichž některé našly praktické pouuití v terapii schizofrenie, např. ihlirithepie /M^etyšová J. et al·, ' Acta Biol. Med. Ger. 39, 723, 1980/, oxyprothepin /Taussigová D. et al., Acciv. Nerv. Super. .16, 163, 1974/, iκyρrothepdedekanoát /Zapletálek M. et al. , Act^. Nerv. Super. 21, 138, 1979/ a zotepln /Uchida S. et al,, Arznéim.-Forsch. 29, 1588, 1979/. Nevýhodou všech těchto látek je skutečnost, že ohvoCávají katalepsii u krys a extrapyrmidové vedleeší reakce u pacientů.

Svérázný prvek struktury látek obecného vzorce I podle vynálezu, který zřejmě moduOuje žádoucím způsobem jejich farmakoi<Ofický<ppoill, je N-ssO>stitoeet -CH2CH2R na pi.peraznnovím d^íkovérn atí^ N⁴. Literatura /Jíílek J. 0. et al., Conect. . Czeob Chem. Commun· 36» * 2226, 1971; Jílek J. O. et al., ibid. 39, 3153, 1974; Rajšner M. et al», ibid. £2, 3079, 1977yj uvádí pouze několik látek obecného vzorce II

/И/,

29455 ve kter^{m R} je totéž jako ve vzorci I a ^r1 je atom vodíku nebo atom fluoru. Všechny tyto látky, z nichž některé se od látek obecného vzorce I podle vynálezu liší pouze rozdílnou polohou atomů chloru a fluoru na tricykiicém skeletu, jsou sice značně účinnými neuroleptlky, avšak s význačnou katel-ep^^ou aktivitou, jejmž nutnjfa důsledkem jsou extrapyramidové vedlejší reakce u pacientů.

Nezbývá tedy než uzdavít, že nekataleptický charakter látek obecného vzorce I podle vynálezu, spolu s jejich vysokou antidopaminergní aktivitou v biochemických a biochemickofarmakologických testech, je výsledkem souhry specifického unístění halogenových atomů /^loru a ^fluoru/ na staletu se stru^kturou ^pi^perazinov^ého N^-substi . -.ntu.

Nejzajl^av^ší látkou podle vynálezu, která je kandidátem pro zkoušky, je ³‘’^/4-(2-c^hlrr^-7-10,^ll^ld^hhy^lrs>benzo/b,^f/^hh^jρpⁿn¹10-yl^pp^peraaiⁿroP^rspp^sna<oi^{l, k}terý b^yl farmakologicky testován ve forně meeansulfonátu /látka a/. Látka A byla test^^rrána při orálním podání a uváděné hodnoty jsou přepočty na bázi. Akutní toxicita byla bxtoocena na myších a za směrodatný byl považován výsledek dosažený za 48 h po podání látky;

LDg_o ^w 336 mg/kg u myších samců a 316 mg/kg u myších samic.

Pokud se výsledky pokusu hodnotí za delší dobu po podání, jsou hodnoty LDg_Q nižší, což není výáledkem toxicity látky, ale hlubokého centrálního útumu zvířat, která hynou na základě nedostatečného příjmu potravy a vody. Pro srovnání hodnota akutní toxicity chlozapinu, uvedená v literatuře /Lindt S. et al., Farmaco, Ed. Prát. 26, 585, 1971/, LDj-qO 199 mg/kg. Atktní toxicita u krysích samců, LDj-θ s. 654 mg/kg.

V testu ovlivnění spontánní lokonooorické aktivity u myší je střední účinná dávka látky A, D^o= 1 ,°5 mg/kg /chlozapln je v tomto testu 4krát méně účinný, chlorpromazin je méně účinný a haloperidol je přibližně 2krát účinrnějí/; výsledky v tomto testu odrážeeí centrálně tlrmivou, tj. sedativní účinnost látek. V testu hodnocení poruch koordinace pohybů na rotující tyčce u myší je střední účinná hodnota látky, ED_5Q 2,0 mg/kg; u krys je to 19,5 mg/kg.

V dávce 50 mg/kg postrádá látka CatalepticCý účinek u krys /chl^ozapin projevuje tutéž vlastnost/. V testu antiapomorfinového působení u krys látka A v dávkách 20 a 50 mg/kg za 2 h po podání signifikantně inhibuje agitaci, zatm co apom>ofinové stereotypie nejsou ovlivněny /chlozapin ve stejných dávkách neovlivňuje agitaci ani stereotypie/. V testu inhibice aponmofinové emese u psů je prahová účinná dávka látky A 2 mg/kg v intervalu 4 h po podání /do 24 h účinek oííí/.

V testu apom>rflnové řertiCalizaie u myší je střední účinná dávka látky A,

PD_5q“ 2,9 oo/kcg/chlorprcoazin je asi 2krát a chlozapin asi 5krát méně účinný, haloperidol je podstatně úČinnnjjš/. Za 3 h po po^«^i^:í zvyšuje látka A intenzivně hladinu kyseliny hanovanilové /jako hlavního oeeaboSitu dopaminu/ v corpus straauum a tubercubm slfaitrrium krysího mozku. Prahové dávky, které signifikantně zvyšuíí konccenraci kyseliny hamovanilové jsou 5 mj/kg pro corpus straaum a 2 mg/kg pro tubercuuím olfactorum.

Tento test jezásadném ukazatelem antadopamanergní aktivity látky; chlozapin je přibližně lOkrát méně účinný v obou uvedených mozkových partiích. Přiom látka A v dávce 20 mg/kg signifikantně neovlivňuje hladinu dopaminu v obou strukturách /chlozapin hladinu dopaminu poněkud snižuje/. Pro posouzení afinity látky A k dopaminovému receptoru v těchže mozkových stouklurá^ ^byla testována ⁱn^hibⁱce vazby 0^,5 nM ⁸H-spi^peronu.

Inhibiční koncentrace látky A ICg_Q je 49,74 nM pro corpus straaum a 30,56 pro tuberculum olfactoriím. Chlozapin je v tomto testu asi 5krát méně účinný a ha-tepeJTi^l je 4-5krát účinn^ší. Provedené testy tedy prokázaly, že látka A je nekataleptická a má S—l.Okrát vyšší ant^j^d^c^pa^d^i^(^^i^]^:í aktivitu než chlozapin.

Další látkou podle vynálezu je l-2-^chl^{or 7}~^fluor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-LO-yl)-4-/2-(1,3~dioxan-²-ylJ e^ty^l/^pl^peraoⁱn_z ^který b^yl tes ován rovněž ve fomě metansulfonátu /látka B/. Rovněž . tato a další látky byly podávány orálně a uváděné výsledky jsou přepočty na báze.

Autní toxicita u myšš, LDj_Q a 350 mg/kg. Inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, ED^o =* 3,5 mg/kg. V dávce 50 mg/kg nemá kataleptický efekt u krys a v téže dávce ' _smírně potencuje kataleptický efekt perfenazinu u krys. V téže dávce vykazuje jen náznak antiapcmorfinového působení u krys. V dávce 80 mg/kg v 3 h intervalu zvyšuje hladinu kyseliny homooanilové ve striatu krysího mozku o 504 %; současně snižuje hladinu dopaminu o 25 %.

Vyncílez zalirnuje dále l-^^2-chlor^-7’^-flu/r-L⁰,ll-díhydr/d^ibenzo/b ,f/thiepin-LO- yl)-4^-/2-(L,³-di/xaa^n-2^-l^letyl/piρeraoⁱn, ^který ^byl testová rovn^ěž ja^ko metansul^fonát /látka C/. Aiitní toxicita u myči LD_S0 je vyšší než 500 mg/kg; při intravenosnm podání je 77,6 mg/kg. Inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myyí, ED_5Q 2,86 mg/kg. V dávce 50 mg/kg látka C nemá kataleptický účinek a jen mítně potencuje kataleptický účinek perfenazinu u u krys.

V téže dávce nemá antipcmorfinový účinek u krys. V dávce 20 mg/kg a . v intervalu 3 h po podání zvyšuje hladinu kyseliny homooanilové v krysím striatu o 400 % /chlozapin zvyšuje v téže dávce o 200 %/; hladina dopaminu není ovlivněna. Aff-ní-ta látky C k dopaminovým receptonm ve striatu na základě vytěsňování vazby ^JH-spiperonu je přibližně stejná jako u chlozaplnu.

l-(2-btiooyletyl)-4-(2-chlor-7-fluor-LO,ll-dihydrodibtizo0/bf/thiepii-LO-yl) piperazin byl testován jako dihydrochlorid /látka D/. Akutní toxicita u myší LDj-θ je vyšší než 400 mcj/kg. Inkoordinační působení v testu rotující tyčky u ooší, ED^j! 3,5 mg/kg. V dávce 50 mg/kg je zcela prostá katalytického působení u krys.

3-/4-(2-ihlor-7-fluor-LO,].l-dhhydrodibtizo0b,f/thiepin-LO-yl) ρiptrazino/poopOinomidoxio byl testován ve foímě di^a^]^<^:inátu /látka E/. Akutní toxicita u ovší, LD^q — 320 mg/kg.

V testu ovlivnění mootlity ooší podle Thera byla střední účinná dávka látky E 50 mm/kg.

V dávce- 80 mg/kg v intervalu 3 h po podání zvyšuje hladinu kyseliny homoovniloaé v krysím striatu o více než 300 %; z^^^^í^i^^n/í je signifikantní již po dávce 20 mg/kg.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu lze připravit jednoduchými reakcemi ze sloučenin vzorců III až V, jejichž příprava byla v literatuře popsána /Jílek J. 0. et al., Cooiect. Czech. Chem. Comrn^n. .40,. 2887, 1975/ nebo interkonversí samotných látek obecného vzorce I

/V, R — N. NCH„CH„CN/ \___/ ^{2 2} a/ Látka A vzorce I, kde R = CONH₂ se připraví nejlépe z látky vzorce IV adicí na nkrylaoii. Tuto adici lze provést různým způsobem, avšak zvláště výhodná je metoda, popsaná v příkladu, při které se adice provádí v terc.butylakkoholu při teplotě 50 až 55 °C za přítomnooti trioonu B, tj. ^benoyltrmetynmюnilmhydroxidu, a malého mn^ž^í síry. Tímto způsobím se . 'ská ve výtěžku okolo 90 % teorie krystalická báze látky A, která krystaluje z etanolu ve dv^ou krystaicckých m^oii^fik^cích:

1/ stabilnější s vyšší teplotou tání 183 až 184 °C a

2/ méně stabilní s nižší teplotou tání 154 až 155 °C. Nett-aa-izací kyselinami, poskytuje soli, z nichž dobře krystaluje ve vodě chudě rozpustný neutrální m^a^ť^in^it tající při 124 až 128 °C, a dále ve vodě výborně rozpustný oooioetanistlonát tající při 172 až 173 °C.

b/ Látka A vzorce I, kde R = CONř^, se připraví dále substituční reakcí látky vzorce

III a 3-/l-pPeeaainyyl/propionmnidm /U. S. patent 3 352 866/. Tuto substituční rea?cci lze rovněž provést za různých podmínek, avšak preferovaný způsob, který je popsán v příkladu.

používá zahřívání sí^£^:l látky vzorce III se 100 až 150% přebytkem 3-/l-piperazinyl/prcpionamidu v malém množžtví vroucího chlorofomu.

Tímto způsobem se získá krystalická báze ve výtěžku přibližně 60 % teorie. Jako veddljí-i reakce se přio<m uplatňuje eliminace, kterou vzniká neutrální 2-chlor-7-fluoriibenzo/b,f/thiepin tající při 98 °C /viz též Jílek J. O. et al., Collect. Czeeh. Chem. Commun. 40, 2887, 1975/.

c/ Látka B vzorce I, kde R je M-ííoxoIio^-yI, se připraví su^b^stit^uční reakcí látky v vzorce IV s 2-/chloleUtУ/“l,3“dioxolan<m /Ratouis R, Bdisier J. R, Bull. Soc. Chim. Frakce 1966, 2963/. Tato reakce se provede s výhodou ve vroucím toluenu za prítomnos i trietylaminu jako činidla vážícího chlorovodík. Nehomooenní surový produkt se přecis<tí chrcrnato“ ' grafií na sloupci kysličníku hlinitého a ve výtěžku přes 50 % se získá krystalická báze tající při 112 až 114 °c.

Neeutalizací kyselinou malei-novou poskytuje neutrální mmaelnát tající při 166 až 168 °C /ve vodě velmi málo rozpustný/ a dále nenuralizací kyselinou mí^ans^ionovou se připraví . íOllcmítalsuUf onát tající při 158 až 15 9 °C /ve vodě je výborně rozpustný/.

d/ Látka C vzorce I, kde R je i^-dLoxa-^-yl, se připraví zcela analogickou slbstitlčoí reakcí látky vzorce IV s 2-/2-chlllrtyУl-l_/3-iioxan(í /Ratouis R, Boossier J. R, citováno/. V tomto případě není chrcmaooeaf ie surové báze nutná a krystalická báze se získá ve výtěžku přibl. 65 %, t. t. 150,5 až 152,5 °C. Neuutnaizací pří sošnými kyselinami se získá buá ve vodě málo rozpustný neutrální maleinát tající při 184 až 185 °C nebo ve vodě výborně rozpustný mooom.ítalouUl:onát tající při 202 až 204 °c.

e/ Látka vzorce I, kde R je COOH, se připraví konverzí..z amidu vzorce I /Rh CONH.,/ nejlépe alkalickou hydrolýzou. Výhodné je k t^omu pouuit hydrolýzu koncentrovaném roztokem hydroxidu draselného ve vroucím utloolu. Produkt, který má charakter aminol.kseUiny, se získá odpařený utanllu, zředěném zbytku vodou, neutralizací většiny přebytečného hydroxidu draselného kyselinou chlorovodíkovou a potem slabém okyselením kyselinou octovou. Vyloučený surový produkt se odsaje a v surovťm stavu se neutralizuje kyselinou maleinovou v utlollu. Získá se krystalický heíimíllenát /tj. vlastně neutrální íaalUnOá/, který taje při 144 až 148 °C.

f/ Látka D vzorce I, kde R a COCgHg, se získá z nitrilu vzorce V reakcí s fuoylmlgnesitmbremidem /např. ve síí^:í eteru a benzenu/ a následující kyselou hydrolýzou primárně vznik lého iminu. H^y^d^r^lýza se provede např. vroucí 50% kyselinou sírovou. Zpracováním se získá krystalická báze ve výtěžku okolo 70 %; taje při 99 až 102 °C. Neeutalizací chlorovodíkm ve síísí etanolu a eteru se získá iihydrochlorii tající při 161 až 163 °C.

e/ Látka E vzorce I, kde R , se připraví rovněž z nitrilu vzorce V, a to reakcí s hydroxylcminem ve vroucím metanolu. Získaná surová báze se převede oeutralizlcí přímo na krystalický diлtaleinát, který krystaluje ze síísí etanolu a eteru jako hemihydďát tající při 159 až 163 °C.

Všechny nové látky, popisované v tomto vynálezu, byly po stránce identity zajištěny analýzami a obvyklými spektry. Ve vodě méně rozpustné soli produktů jsou vhodné k přípravě pevných orálních lékových forem /tablety, dražé, kapsle/, zatm co soli ve vodě dobře rozpustné jsou vhodné též k přípravě kapalných lékových forem /injekce, kapky/.

I

249455 ύ

Podrobnosti způsobů přípravy látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vyplynou z dále uvedených příkladů, které jsou pouhou ilustrací možností vynálezu, ale není jejich úkolem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklad 1

3^-/^4-(2-c^hlor-7-fluor-10^,ll-^dihydro^dibenzc^/t)^/t^iepin-lO-yl) ^piperazⁱno/^pro^pionam^id /1, R β CONH2/

K 400 ml terc.butylalkoholu se přidá 40,0 g 2-chlor-7-flucr-10-piperazino-10,11-dihydrcdibenzo/b,f/thiepinu /IV/ /literatura citována/, dále 0,45 g síry, 4 ml 40% roztoku tritonu В v metanolu a ^{36,5 g} a^krylami^du a směs se m^íc^{há 15} h v l^ázn^{i při} te^plo^{tě 50} až ⁵⁵ °C.

Zprvu je reakční směs heterogenní, asi po 8 h zahřívání vznikne čirý žlutý roztok. Po skončení reakce se . ponechá přes noc v klidu při teplotě místnosti, přičemž proběhne krystalizace hlavní části žádaného produktu.

Tento se odsaje a promyje postupně malými množstvími terc.butylalkoholu, toluenu a hexanu. Po vysušení do konstantní hmotnosti se získá 35,4 g /74 %/ I. produktu tajícího P^{ři 172} až ¹⁷⁸ °C. Mate^čn^{é l}ou^hy se o^dpař-í za sn^eného ^tlaku z vo^dní lázn^ě o ^teplo^{tě 70} až ⁸⁰ °C. ^Odpare^k /⁴³,^{5 g}/ se roz^dělí ^{při 30} až ³⁵ °C ^ej^ntin mezi ³⁵⁰ ml tokenu a 400 ml vody, toluenová vrstva se promyje ještě 3krát 250 ml vlažné vody, toluenový roztok se zfiltruje a z filtrátu se produkt extrahuje třepáním do roztoku 10 g kyseliny metansulfonové ve 100 ml vody; nakonec se promyje ještě 60 ml vody. ,

Spojené vodné fáze se zfiltrují se 4 g aktivního uhlí, filtrát se zalkalizuje 30 ml vodného amoniaku a vyloučený produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se promyje 80 ml vlažné vody, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným a po filtraci se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 22 ml horkého toluenu. Stáním při teplotě místnosti proběhne krystalizace, druhý den se produkt odsaje, promyje trochou toluenu a hexanu a vysuší ve vakuu.

^Zís^ká se ^{10,1 g} /²1 %/ II. ^produ^ktu ^taj^ícího ^{při 174} a^{ž 175} °C. Celkový výté^že^k je tedy 45,5 g /95 %/ Vzorek zcela čisté báze se získá chromatografií vzorku na sloupci kysličníku hlinitého /neutrální, aktivita II/. Elucí benzenem se vymyje malá část méně polárních podílů a směsí benzenu s 5 % etanolu se potom eluuje homogenní báze /3,7 g/, která krystaluje ze směsi 10 ml vroucího etanolu a 10 ml petroleteru. Další krystalizací ze samotného etanolu se získá stabilnější výše tající krystalová modifikace s t. t. 183 až 184 °C.

Její analýza odpovídá složení G^H^cIlFN^OS. Zřídka se stává, že po chromatografií vzorku a krystalizací homogenní báze se získá méně stabilní níže tající krystalová modifikace s t. t. 154 až 155 °C /etanol/. Ob^ě modifikace mají s^hodná ^ΧΗ NMR s^pe^ktra /v С^СЦ/, zatím co jelch iC spektra v Nujolu jeví drobné diference.

+ V surovém ^produ^ktu s ^t. t. ¹⁷⁰ až ¹⁷⁸ °C se n^{ěkdy p}omoc^í chromatogra^e na ^tenké vrstvě silikagelu prokáže znečištění větším množstvím výchozí báze vzorce IV. V tomto případě se .použije tohoto čistícího postupu: Surová báze /35,4 g/ se suspenduje v roztoku 10,0 g kyseliny metansulfonové v 500 ml vody a přihřátím směsi se báze převedou na roztok metansu^lfon^át^ů. Zís^kaný žlutý rozbok o te^plot^ě cca ⁵⁰ °C se zfiRruje s ^{10 g} a^ktivního uhlí, filtrát se za míchání zalkalizuje pomalým přidáním 35 ml vodného amoniaku, přidá se 70 ml toluen” a směs se míchá 1 h.

Po této době se nechá stát 12 h při teplotě místnosti a vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje 50 ml vody, 20 ml toluenu a 20 ml hexanu. Po vysušení ve vakuu se získá 31,8 g báze tající při 175 až 179 °C. Čistící efekt této operace spočívá . v tom, že nezreagovaná výchozí báze vzorce IV zůstane rozpuštěna v toluenu, přidaném po alkalizaci roztoku mattameulfonátů amoniakem.

Za účelem získání metansulfonátu se 10,0 g báze a 2,28 g kyseliny metansulfonové rozpustí v 50 ml etanolu, roztok se zfiltruje a k filtrátu se přidá 50 ml hexanu. Stáním při teplotě místnosti proběhne krystalizace. Po 12 h se vyloučený metansulfonát odsaje, promyje směsí etanolu a hexanu a vysuší ve vakuu. Získá se 10,3 g /84 %/ soli tající při ¹⁷¹ až ¹⁷² °c. Krystalizací ze sm^ etanolu a ^eteru se zís^ká anal^ytic^ký ^pro^du^kt tající ^při I⁷² a^ž 1⁷³ °C. Ana^lytic^ky odpovíd^{á látk}a slo^žen^í C^H^CIF^O^²

Neutralizaci 15,1 g báze ve 170 ml horkého etanolu .pomocí roztoku 4,2 g kyseliny maleinové v 15 ml etanolu se získá 13,2 g maleinátu, který se vyčistí krystalizací z etanolu ^do konstantn^í te^plot^y t^án^í 1²⁴ a^ž 1²⁸ °C. Jde o neu^á].^ maleinát sumárn^o slo^žen^í C2₅H27C1FN3°₅S.

Příklad 2

3-^/4-( ²-c^hlor-⁷-fluor-nD,¹^dihydrodibenzo/b^,f/^thie^pin-^10-y . ^pi^perazⁱno/^pro^pionam^id /I, R = CONH₂/

Směs 2,8 g 2,10-dichlor-7-fluor-10,11-dih^ydro^dibenzo/b,f/-thiepinu /111/ /literatura citována/, 3,2 g 3-/l-piperazinyl/propionarnidu /literatura citována/ a 10 ml chloroformu se za míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem. ' Chloroform se odstraní odpařením ve vakuu a zbytek se rozdělí třepáním mezi 30 ml benzenu a roztok 4 ml kyseliny metansulfonové v 50 ml vody. Čirý vodný roztok se oddělí, zalkalizuje se 10 m. vodného moniaku, k vzniklé suspenzi amorfní baze se přidá 100 ml etanolu a zahřátím k varu se připraví čirý roztok, který krystaluje stáním při teplotě místnosti. Po 6 h se odsaje, promyje trochou etanolu a vysuší se ve vakuu. ^Zís^ká se ^{2,35 g} /60 %/ ^báze ^tajíc^{í př}i ¹⁷⁹ a^{ž 182} °C.

Kr^ys^talⁱzac^í z etanolu se z^ís^{ká č}is^tá výše tající ^baze s t. t. ¹⁸³ a^ž I⁸⁴ °c, ^identic^ká s produktem připraveným podle příkladu 1.

Příklad ³ l-^(2-chlor^-7-fluor-¹0^,1 ^dihydrodibenzo/b^/thiepiin^C—y.1) ^-4-/2~^1 ^{, 3-di}oxo].an^-2-yl^J etyl/ piperazin /1, R st L,3-dioxolan-2-yl/

Směs 10,9 g 2-chlor-7-fluor-7-10-piperazino~10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu /IV/ /literatura citována/, 70 ml toluenu, 10,9 g trietylaminu a 16,5 g 2-/2-chloretyl/-l,3-dioxolanu /literatura citována/ se za míchání vaří 24 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučená látka odstraní filtrací, filtrát se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a zfiltruje s aktivním uhlím. Odpařením za sníženého tlaku se získá 17,6 g nehomogenního odparku, který se rozpustí v benzenu a chromatografuje na sloupci 400 g neutrálního kysličníku hlinitého /aktivita 11/.

Benzenem se eluuje nejprve 5,9 g nekrystalujících podílů a potom se získá 7,6 g /54 %/ žádané kr^ysta^lick^é báze,, t. to ¹¹⁰ až 11· °c. RekrytaMza^ z ^benzenu se z^ísk^á zce^la ^čist.á báze taj^íc^{í při} 11² a^{ž 114} °C^; jej^í analýzai odpov^ídá předpokládanému s^lo^žen^{í C23H26<}“^1FN2^O2^H· Neutralizací báze kyselinou maleinovou v etanolu se získá neutrální maleinát ^C27^H3oCC^FN2⁰_S/ který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při 166 až 168 C. Ve vodě je málo rozpustný. Neutralizací báze kyselinou metansulfonovou v etanolu a přídavkem eteru se získá monometansulfonát CihHc^CIFHC ,— 5.který krystaluje ze směsi etanolu a eteru a v čistém stavu taje ^při 1⁵⁸ a^ž 1⁵⁹ °C. Ve vodě je yýborn^é roz^pus^tný /^pos^kytuje více ne^{ž 10}% roztoky/.

Příklad 4 l-H²-ch^lor-7-f^luor-10^, 11-dih^ydrodi^benžo/^{b ,} f/^thie^pin-10--/2-ζΐ^, 3^-dioxan^-2^-yý etyl/piperazin /1, R st 1,3-dioxan-2-yl/

Směs 10,0 g 2-chlor-7-fluor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu /IV/ /literatura citována/, 60 ml toluenu, 10 g trietylaminu a 15,3 g 2-/2-chloretyl/-l,3-dioxanu /literatura citována/ se za míchání vaří 23 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje vyloučená látka, promyje se benzenem, filtrát se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s trochou aktivního uhlí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek /19,0 g/ stáním rychle krystaluje. Krystalizaci ze směsi 50 ml benzenu a 50 ml petroléteru se získá 8,5 g /65 %/ žádané báze tající při 150,5 až 152 °C.

Rekrystalizací ze směsi benzenu a petroleteru se teplota tání již nezvyšuje, produkt je analyticky čistý a podle analýzy odpovídá složení C₂₄H₂gClFN₂O₂S. Neutralizací báze kyselinou maleinovou ve směsi stejných množství benzenu, acetonu a etanolu se získá neutrální maleinát ^C28^H32^C1FN2°6^S' který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při J84 až 185 °C. Tato sůl je ve vodě jen mizivě rozpustná. Neutralizací báze kyselinou metansulfonovou v etanolu se získá monometansulfonát ^C25^H32^C1FN2°5^S2, který krystaluje z etanolu a v čistém stavu taje při 201 až 203 °C. Ve vodě je výborně rozpustný.

Příklad 5

3-/4-(2-chlor-7-fluor-10, kyselina /I, R» COOH/

11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10

-y2^ piperazino/propionová

Směs 4,2 g 3-/4-(*2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl^piperazino/propionamidu, 5,0 g hydroxidu draselného a 10 ml etanolu se za míchání vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí vodou, etanol se oddestiluje a zbylý vodný roztok se částečně neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a nakonec se slabě okyselí kyselinou octovou. Vyloučený produkt se odsaje, rozpustí se v 10 ml etanolu a roztok se neutralizuje roztokem 1,49 g kyseliny maleinové v 5 ml etanolu. Po přidání éteru a stání přes noc vykrystaluje 4,1 g hemimaleinátu složení _{který krystalu;je ze směsi etan01u a eteru} a v Čirém stavu taje při 144 až 148 °C.

Příklad 6 /I, l-^2-benzoyletyl^-4-^2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b, f·/thiepin-10-yl /piperazin

R = COC₆H₅/ lo.

Reakcí 2,35 g brombenzenu s 0,36 g hořčíku ve 20 ml eteru se připraví Grignardovo činidK ternu se za míchání přikape roztok 4,02 g 3-/4-(2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl^piperazino/propionitrilu /V/ /literatura citována/ ve směsi 25 ml benzenu a 15 ml éteru. Směs se zvolna vyhřeje к varu a vaří ),5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží přídavkem 15 ml vody, potom se přidá roztok 3,5 ml kyseliny sírové v 7 ml vody a celá směs se vaří 45 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se oddělí organická fáze, spodní vodná kyselá vrstva se zalkalizuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje benzenem.

Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 3,4 g /71 %/ surové báze ^C27^H26^C1FN2^OS' ^kter^ krystaluje z etanolu a v čirém stavu taje při 99 až 102 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi etanolu a éteru poskytuje dihydrochlorid ^C _Ž7^H28^CW^Skterý krystaluje ze směsi etanolu a v Čirém stavu taje při 161 až 163 C.

Příklad 7 '-/4-(2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl) piperazino/propionamidoxim /I, R « C » NOH/ ^NH2

Rozpuštěním 0,25 g sodíku v 6 ml metanolu se připraví roztok metoxidu sodného, ke kterému se přidá 0,74 g hydroxylaminhvdrochloridu a po chvíli míchání 3,54 g 3-/4-(2-chlor

-7-fluor-10,11-dihydrodobenzo/b,f/thiepin-10-yl^ piperazino/propionitrilu /V/ /literatura citována/. Vzniklá směs se vaří 7,5 h po zpětným chladičem, po ochlazení se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,0 g /přibližně teoretické množství/ nekrystalující báze. Neutralizací 3,1 g této surové báze pomocí 2,5 kyseliny maleinové ve 30 ml etanolu se získá 2,5 g dimaleinátu, který se vyčistí krystalizací ze směsi 96% etanolu a eteru. Získá se čistá sůl složení 02^320^^098 + 0,5 ^0, tj. hemihydrát, který taje ^při !⁶1 až ¹⁶³ °C.

Výchozí nitril vzorce V, jehož příprava je popsána v citované literatuře pouze jako krystalického maleinátu, lze snadno připravit jako krystalickou bázi, tající při 97 až ⁹⁹ °^C /etano]./. ^{V tét}o ^formě ^byl n^itri^l vzorce ^{V p}ou^žíván к preparacím ^po^dle ^příkla^dů 6 a 7.

Claims (9)

1. N-substituované 2-chlor-7-fluor-10-^piperazino-10,ll-dihydrodibenzo/b,.f/thiepiny obecného vzorce I /1/, ve kterém R značí skupinu aminokarbonylovou - CONH₂, karboxylovou - COOH, benzoylovou amidoximovou ^COC6^HF, nami .

—nNOH ^X'^NH2

1,3-dioxolan-2-ylovou a

3-dioxan-2-ylovou a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyseli-

2. Způsot) ^pří^pravy 3-/4-(2-chlor-⁷-^fluor-l⁰,¹1-^dihydro^dibenzo/^b,f/thⁱepⁱn-10-yp ^pipe razino/propion_tanidu, tj. látky podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 2-chlor-7-fluor-10-piperazino-10,11-^dih^ydro^di^benzo/^b,f/thiepin aduje na akrylamid.

3. ^Způsot> ^příprav^{y 3}-/4-f2-ch^lor-⁷-^fluor^l(°^,11-^dih:^dr(^di]benzo/Jb^,f/t^hie^pin-10-y^l /piperazino/propionanidu, tj. látky podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 2,10-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodi^benzo/b,f/thiepin podrobí substituční reakci s X-/l-piperazinyl/pro^pionani<ien.

4. Způso^{b příp}rav^y l-(²-c^hlor-⁷-^7fluor-10^,ll-d^ihydro^dibenzo/^b,f/t^hie^pin-L⁰-yl)-4-/²-^L^,3-^dioxo^lan-2-y^l)et^yl/p^ⁱP^erazⁱr^u, tj. ^látky poidle ^bo<du 1, vyzna^čujíc^í se tím, že ²-chlor-^“fluor^O^^erazino-Ю-Ы-сНИусЗгос!ihenηο/!^f/th±e^pin se al^kyluje ^2-(^2-c^hloret^yl^-l,³-dioxolanem.

5. Způsob» ^pří^prav^y 1-£²-ch^-or-⁷-^f-uor-L0,^LL-^di^hydro^dibenzo/^b,^f/t^hie^pin^-L0-y-)-^4-/²- ^l_f3-dio^xan-²-^yl}et^yl/^piperazⁱnu, tj. ^lá^{tky p}o^dle ^bo<du ¹, v^yzna^čujíc^í se ze ²-ch^lor-⁷-^fluor-10-^piperazⁱro-10^,LL-^dihydro^diberzo/^b,f/^thie^pinse a^lkyluje ^(^chbretyyi ^,3-dioxanem.

6. Z^působ přípravy B-í^^-ch^^^f^uor^^^-d^^rod^enzo/^f/^iepén-^10-^ -^pipe^raziⁿ°/^pro^pionové k^yse^liny^, ^tj. ^látky po^dle ^bo^du ¹, v^yzna^čuj^íc^í se ^пь že se 3-/4-⁽2-chl^or-7-f^-uor-L0^,1L-^dih^ydro^di^benzo/b_/f/t^hie^pin-L0^-yl⁾ piperazⁱno/^pro^pionam^{id hyd}ro^lyzuje ^koncentro^- vaným vroucím eta-olickým roztokem alkalického hydroxidu.

I

7. Způsob přípravy l-/²-benzoyletyj) -4-^2“chlor-7-fluor-10,l^1-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylý ^pipera2i.nu, tj. ^{látky p}o^dle ^bo^du ¹, vyznačující se ^tím, že se З^-/⁴—l-clúor-Mkor-1⁰,11-d^ihydro^dibenzo/^b,^f/^thie^pin^-1°^-ylJ ^piperazⁱno^/pro^pion^itr^{9 * il p}o^dro^bí reakcⁱ s ^fen^ylmagnesiumbromidem a vzniklý primární produkt se hydrolyzuje zředěnou kyselinou sírovou.

8. Způsob přípravy 3-/4- 2-chlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-1°-yl piperazino/propionamidcxiлш, tj. látky podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 3-/4-^-chlor^-fluor-¹°,¹¹-dihydrc^di^benzo/b,^f/t^hie^pin-1°-^yl^pⁱperazⁱno/^prc^picnⁱ.tri^l podrobí působení ^hydroxý^l- . aminu ve vroucím metanolu.

9. Způsob přípravy solí látek vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se báze neutralizují farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou kyselinou metansulfonovou, kyselinou malelnovou nebo kyselinou chlorovodíkovou.