KR20030010756A - 2-아미노알킬티에노[2,3-ｄ]피리미딘 - Google Patents

2-아미노알킬티에노[2,3-ｄ]피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2-아미노알킬티에노[2,3-d]피리미딘에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식중, 라디칼 R1내지 R6는 명세서내에 나타낸 의미를 갖음].
이들 화합물은 포스포디에스터라아제 V 억제 활성을 나타내며, 심혈관계 질환 및 잠재적 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

2-아미노알킬티에노[2,3-ｄ]피리미딘{2-AMINOALKYL-THIENO[2,3-D]PYRIMIDINES}
c-GMP 포스포디에스터라아제 억제 활성을 갖는 물질이 수년 동안 공지되어 왔다. 사이클로-구아노신 모노포스페이트 (c-GMP)의 양이 병리학적으로 증가한다면, 상기 물질들은 c-GMP의 양을 낮춘다. 이에 의해서, c-GMP의 양이 증가될 경우에 발생하는 증상, 예컨대 염증의 억제 및 예방, 및 근육 이완이 억제되고 방해된다. c-GMP 포스포디에스터라아제 억제제는 특히 심혈관 질환 및 잠재적인 질병(potency disorder)의 치료에 사용된다.
c-GMP 포스포디에스터라아제 억제 활성이 공지된 다양한 분자 화합물 계열들이 있다.
한편, 예를 들면 문헌 [J. Med. Chem. 36, 페이지 3765 ff (1993) 및 J. Med. Chem. 37, 페이지 7106 ff (1994)]에 기재된 퀴나졸린이 있다.
또 한편으로, WO 94/28902에 기재된 피라졸로피리미돈도 또한 적합하다. 무력증의 치료를 위한 물질의 종류들을 사용한다는 것도 이에 또한 개시되어 있다.
심혈관 질환 및 무력증의 치료를 위한 피라졸로[4,3-d]피리미딘의 사용은 독일 특허 출원 제 199 42 474.8호에 개시되어 있다.
마지막으로, 독일특허출원 제 196 44 228.1호에는 하기 화학식 II의 티에노피리미딘의 사용이 개시되어 있다:
[식중,
치환기 R1내지 R4는 다양한 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 사이클로알킬기, 또는 수소이고; X는 탄소수 6 내지 12의 사이클로알킬기, 또는 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지형 알킬렌기이며, 하나 또는 두 개의 CH2기는 -CH=CH-로 대체될 수있고, 상기 정의된 사이클로알킬기 및 알킬렌기는 -COOH, C(O)0(C1-C6알킬), -C(O)ONH2, -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2또는 -CN기로 단일치환됨].
본 발명은 하기 화학식 I의 2-아미노알킬티에노[2,3-d]피리미딘, 및 약물로서, 특히 c-GMP 포스포디에스터라아제 억제제로서 그의 용도에 관한 것이다:
[식중, 라디칼 R1내지 R6는 명세서내에 나타낸 의미를 갖음].
본 발명의 목적은 약물로서, 특히 c-GMP 포스포디에스터라아제 억제제로서 사용하는 것을 목적으로 하는 유용한 신규 화합물을 제조하는 것이다. 상기 목적은 하기 화학식 I의 화합물에 의해 성취될 수 있다:
[화학식 I]
[식중, R1및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C8알킬기이거나, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 5 내지 7원 단일 불포화된 사이클로알케닐 고리를 형성하고,
R3및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 선형 또는 분지형 C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기 또는 할로겐이거나, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 탄소 원자 이외에 임의로 하나 이상의 산소원자가 포함될 수 있는 5 내지 8원 고리를 형성하고,
R5및 R6는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C8알킬기 (하나 이상의 히드록시, C1-C8알콕시, 아민, 모노(C1-C8알킬)아민, 디(C1-C8알킬)아민, 니트릴로, N-모르폴리노, 페닐, 벤조디옥솔 또는 피리딜기로 치환될 수 있음), 또는 C4-C7사이클로알킬기이거나, 이들이 결합되는 질소원자와 함께 포화 복소환 고리 (하나 이상의 추가적인 질소 및/또는 산소원자를 임의로 포함할 수 있고, 하나 이상의 C1-C8알킬, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬올, C1-C6올리고히드록시알킬, 아미노, 모노(C1-C8알킬)아미노, 디(C1-C8알킬)아미노, -SO2R7또는 -C(O)R7기로 치환됨)를 형성하며,
R7은 C1-C8알킬기, C1-C8플루오로알킬기, 알킬, 할로겐 또는 니트릴기로 임의 치환되는 페닐기; 또는 벤조디옥솔기임].
상기 화학식 I의 2-아미노알킬티에노[2,3-d]피리미딘 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 이로운 약리학적 특성을 갖는 것이 발견되었다.
특히, 상기 화학식 I의 분자는 c-GMP 포스포디에스터라아제의 특이 억제를 나타낸다. 따라서, 이러한 화합물은 심혈관계 질환의 치료, 및 발기 장애의 형태에서 발생하는 잠재적 질환의 치료 및 처방에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 화합물 I의 생물학적 활성의 측정은, 예를 들면 WO 93/06104에 기재된 방법에 따라 수행된다. 이 방법에서는, 본 발명에 따른 화합물의 c-GMP및 c-AMP 포스포디에스터라아제에 대한 친화성을, IC50값의 측정에 의해 결정한다. 여기에서, IC50값은 효소 활성의 50% 억제에 요구되는 억제제의 농도이다. 본원에서 사용된 포스포디에스터라아제는 예를 들어 W.J. Thompson 등 [Biochem. 10, 페이지 311 ff (1971)]에 기재된 공지된 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 이 검사는, 예를 들어 W.J. Thompson 및 M.M. Appleman [Biochem. 18, 페이지 5228 ff (1979)]의 변형된 회분식 방법에 의해서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 잠재적 질병의 치료 및 처방에 있어서의 효능은, 산토끼(hare)의 해면체(corpus cavernosum) 표본 중에서의 페닐에페드린 유도 농도의 억제에 의해 보여졌다. 이 방법에 의하면, 생물학적 활성은, 이롭게는 F. Holmquist 등 [J. Urol., 150, 페이지 1310 내지 1350 (1993)]에 기재된 방법에 따라 수행하여 보여진다.
라디칼 R1내지 R5가 하기 나타낸 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 사용될 경우, 이로운 결과가 수득되었다.
라디칼 R1및 R2는 서로 상이하며, 이들 중 하나의 라디칼은 수소이고, 나머지 하나는 선형 또는 분지형 C1-C4알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이거나, R1및 R2가 함께 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌기를 형성한다.
라디칼 R3및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 페닐 고리의 위치 3및 4에 위치되고; 이들은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시기 또는 할로겐이거나, 함께 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 에틸렌옥시, 메틸렌옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성한다.
라디칼 R5및 R6는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 히드록시, 메톡시, 에톡시, 니트릴, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피리딜, 벤조디옥솔 또는 N-모르폴리노기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬기, 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기이거나; R5및 R6는 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 하나 이상의 히드록시, 히드록시카르보닐, C1-C2알킬아민, -SO2-R7또는 -C(O)R7기 (식중, R7은 C1-C3알킬기, C1-C3플루오로알킬기, 하나 이상의 알킬기 또는 니트릴기로 치환된 페닐기, 또는 벤조디옥솔기임)로 임의 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
본 발명에 따른 화합물은 약물로서의 용도에 적합하며, 인간 및 척추동물용 약물로서 제조될 수 있다.
이러한 용도에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 형태로 종종 사용된다. 적합한 염들은 일반적으로 금속염, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 및 암모늄 염, 예컨대 암모니아 그 자체 또는 유기아민의 염이다.
본 발명에 따른 화합물의 경우에, 다른 바람직한 염은, 산 부가 염이다. 이들은 당업자에게 공지된 통상적인 방법, 예컨대 본 발명에 따른 화합물을 불활성 용매중에서 당해 산과 반응시킨 다음, 예를 들어 증발에 의해 염을 분리하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 한편, 생리학적으로 수용가능한 염을 생산하는 산의 예로는, 무기산, 예컨대 황산, 질산, 할로겐화수소산 (예를 들면, 염산 또는 브롬산), 인산 (예를 들면, 오르토인산), 또는 술팜산이 있다.
한편, 유기산도 또한 적합한 염을 형성한다. 이들로는, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄 및 에탄 술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노 및 디술폰산, 및 라우릴술푸르산이 있다.
약물로서의 용도를 위해, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 수용가능한 염은 적합한 약학적 제제를 수득하기 위해 제형화된다. 이러한 방법에서, 이들은 고체, 액체 또는 반액체일 수 있는 하나 이상의 적합한 운반제 또는 부형제와 함께 적합한 투여 형태로 만들어진다. 상기 약학적 제제는 본 발명의 또 다른 주제이다.
본원에서 적합한 운반제는 당업자에게 공지된 통상의 유기 및 무기 물질이고, 이는 목적하는 투여 형태(즉 장내, 비경구 또는 국부 투여)에 따라 선택된다. 이러한 형태의 물질의 일반적인 예로는, 물, 채소 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물 (예컨대, 락토오스 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 석유 젤리가 있다. 상기 운반제의 선택에 있어서, 물론, 이들이 본 발명에 따른 물질과 반응하지 않도록 주의해야한다.
본 발명에 따른 바람직한 투여 형태인 경구 투여를 위한 투여 형태의 예로는, 특히 정제, 환약, 코팅 정제, 캅셀, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 및 점약 (drop)이 있다.
직장 투여의 경우에, 특히 좌약의 사용이 언급될 수 있고, 비경구 투여 용액의 경우에는, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액이 사용되고, 또한 현탁액, 에멀젼 및 이식액(implant)도 사용될 수 있다.
국부 적용의 예로는, 연고, 크림 및 분말을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 동결건조시킨 것도 또한 가능하다. 또한 동결건조물은 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 물질을 포함하는 제제는 살균될 수 있고, 및/또는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충 물질, 착색제, 항료와 같은 부형제를 함유할 수 있다. 그러한 물질의 예로는 비타민이 있다.
본 발명에 따른 물질의 투여량은 투여 단위당 바람직하게는 1 내지 500㎎, 특히 5 내지 100㎎이다. 이 경우에, 하루 투여 단위는 0.02 내지 10㎎/㎏체중이다. 그러나, 여기에서, 개개의 투여량은 환자마다, 그리고 각각의 개별적 환자를위해 상당히 다양할 수 있다는 것은 사실이며, 모든 종류의 인자에 의존한다. 그러한 인자로는, 예를 들어, 사용되는 특이 화합물의 효험성, 나이, 체중, 건강의 일반적인 상태, 성별, 투여 기간 동안 섭취한 음식, 투여 기간 및 투여경로, 배출 속도, 약학적 조합물 및 특별한 질병의 혹독성이 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 화학식 IIa의 대응 2-할로메틸티에노[2,3-d]피리미딘을 화학식 III의 적당한 알킬아민과 반응시키는 것에 의해 제조된다.
화학식 IIa 및 III에 있어서, 치환기 R1내지 R6는 화학식 I과 관련하여 나타낸 의미를 갖는다. Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다.
반응식 1에 따른 반응은 -30 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 120℃에서 수행된다. 이 경우에, 반응은 용매의 사용없이 또는 적당한 용매를 사용하는 물질로 수행된다. 적합한 것으로는, 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 용매이다. 예를 들면, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 디에틸 에틸렌 글리콜 모노메틸 및 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 및 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸포름아미드와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드; 니트로메탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 및 상기 언급한 용매의 혼합물이 있다. 디메틸포름아미드 및/또는 N-메틸피롤리돈이 용매로서 바람직하게 사용된다.
반응종결 후, 수득되는 물질은 통상적인 방법, 예를 들어 물로 처리한 후에 유기 용매로 추출하는 것에 의해 수행되고, 상기 화합물을 통상의 방법, 예를 들어 용매를 증류하여 제거하는 것에 의해 분리한다. 일반적으로, 수득되는 잔류물은 재결정화시켜 정제한다.
상기 화학식 IIa의 2-할로메틸티에노[2,3-d]피리미딘은, 대응 4-클로로티에노피리미딘을 적당한 임의 치환된 벤질아민과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 할로메틸 관능기 대신에 상기 화학식 II에서 정의된 기 X로 피리미딘 고리를 치환하는 유사 반응은, 본 출원인에 의한 독일 특허출원 제 196 44 228호에 기재되어 있다. 이에 개시된 반응 조건은 본 발명의 물질로 전환시킬 수 있다.
4-클로로티에노피리미딘은 문헌 [예컨대, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 참조]으로부터 공지된 방식으로 수득될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 본원에서 온도는 ℃로 나타내며, 약자는 당업계에 공지된 의미를 갖는다. 이 경우에, 반응이 완결된 후, 모든 생성물에 물을 첨가하고, 수득된 생성물에 따라 용액의 pH를 약 2 내지 10으로 값을 조정하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리 제거하고, 건조하였다. 그런 다음, 증류에 의해 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해서 정제하였다.
실시예 1
10㎖의 DMF 중의 2g의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-클로로메틸-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘의 용액을 5㎖의 3-아미노프로판올로 처리하고, 80℃에서 한시간 동안 가열하였다. 이어서, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 통상적인 처리 후 수득되는 결정 생성물을 알콜성 HCl에 용해하고, 탁해질 때까지 에테르로 처리하였다. 2.1g의 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(3-히드록시프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘이 그의 디히드로클로라이드의 형태로 수득되었다. m.p. = 225℃.
실시예 2
3-아미노프로판올 대신에 동일한 당량의 디에탄올아민을 사용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응을 수행하였다.
당해 산을 처리한 후, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(비스-2-히드록시에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘을 그의 히드로클로라이드의 형태로 수득하였다. m.p. = 180℃.
실시예 3
3-아미노프로판올 대신에 동일한 당량의 4-피페리디놀을 사용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응을 수행하였다.
당해 산을 처리한 후, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(4-히드록시피페리디노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘을 그의 디히드로클로라이드의 형태로 수득하였다. m.p. = 119℃.
실시예 4
3-아미노프로판올 대신에 동일한 당량의 3-메톡시프로필아민을 사용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응을 수행하였다.
당해 산을 처리한 후, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘을 그의 디히드로클로라이드의 형태로 수득하였다. m.p. = 116℃.
실시예 5
3-아미노프로판올 대신에 동일한 당량의 2-히드록시에틸아민을 사용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응을 수행하였다.
당해 산을 처리한 후, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘을 그의 디히드로클로라이드의 형태로 수득하였다. m.p. = 225℃.
실시예 6
3-아미노프로판올 대신에 동일한 당량의 N,N-디메틸트리메틸렌디아민을 사용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응을 수행하였다.
당해 산을 처리한 후, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(N,N-디메틸아미노프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘을 그의 1,5-푸마레이트의 형태로 수득하였다. m.p. = 180℃.
실시예 7
3-아미노프로판올 대신에 동일한 당량의 N-히드록시에틸피페라진을 사용하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 반응을 수행하였다.
당해 산을 처리한 후, 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}에탄올을 그의 디히드로클로라이드의 형태로 수득하였다.
하기 화합물이 유사한 방법에 의해 수득되었다:
1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로에타논,
1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}에타논,
(3-클로로-4-메톡시벤질)[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아민,
1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페리딘-3-올,
(3-클로로-4-메톡시벤질)(2-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아민,
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}-메타논,
4-(1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}메타노일)-벤조니트릴,
(3-클로로-4-메톡시벤질){2-[4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-1-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아민,
4-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-술포닐}벤조니트릴,
(2-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)(3-클로로-4-메톡시벤질)아민,
3-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]아미노}프로판-1,2-디올,
(3-클로로-4-메톡시벤질){2-[(2-모르폴린-4-일에틸아미노)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}아민,
3-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}프로판-1,2-디올,
(3-클로로-4-메톡시벤질)[2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아민,
6-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]아미노}헥산-1-올,
(3-클로로-4-메톡시벤질)(2-사이클로헥실아미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아민,
1-[[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸](2-히드록시프로필)아미노]프로판-2-올,
3-[[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸](2-시아노에틸)아미노]프로피오니트릴,
(2S,3S,4S,5R)-6-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]메틸아미노}헥산-1,2,3,4,5-펜타올.
하기의 실시예들은 약학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사 바이알
100g의 화학식 I의 활성 화합물 및 5g의 디소듐 히드로겐포스페이트의 용액을, 2N 염산을 사용하여 3ℓ의 이차 증류수 중에서 pH 6.5로 조정하고, 주사 바이알에 분배한 다음, 무균 상태하에서 동결건조한 후, 무균 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5㎎의 활성 화합물을 함유하였다.
실시예 B: 좌약
20g의 화학식 I의 활성 화합물의 혼합물을 100g의 콩 레시틴 및 1,400g의 코코아 버터와 혼합하고, 주형에 부운 다음, 냉각하였다. 각각의 좌약은 20㎎의 활성 화합물을 함유하였다.
실시예 C: 용액
940㎖의 이차 증류수 중에 1g의 화학식 I의 활성 화합물, 9.38g의 NaH2PO4ㆍ2H2O, 28.48g의 Na2HPO4ㆍ12H2O 및 0.1g의 벤잘코늄 클로라이드를 용해하여 용액을 제조하엿다. 용액을 pH 6.8으로 조정한 다음, 1ℓ로 만들고, 조사하여 살균하였다. 이 용액은 안약의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500g의 화학식 I의 활성 화합물을, 무균하에서 99.5g의 석유 젤리에 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1㎏의 화학식 I의 활성 화합물, 4㎏의 락토오스, 1.2㎏의 감자 전분, 0.2㎏의 탈크 및 0.1㎏의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 응축시켜, 각각의 정제마다 10㎎의 활성 화합물을 함유하는 정제를 수득하였다.
실시예 F: 코팅된 정제
실시예 E와 유사하게, 정제를 압축하고, 그런 다음 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트(tragacanth) 및 착색제 코팅을 이용하여 통상의 방식으로 코팅하였다.
실시예 G: 캅셀
2㎏의 화학식 I의 활성 화합물을 통상의 방식으로 각각의 캅셀내에 20㎎의활성 화합물을 함유하도록 경질 캅셀에 충전하였다.
실시예 H: 앰플
60ℓ의 이차 증류수 중의 1㎏의 화학식 I의 활성 화합물의 용액을 여과 살균하고, 무균 상태 하에 동결건조한 다음, 무균 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10㎎의 활성 화합물을 함유하였다.
실시예 I: 흡입 스프레이
14g의 화학식 I의 활성 화합물을 10㎖의 등장 NaCl 용액에 용해하고, 용액을 펌프 메커니즘의 시판 스프레이 용기에 충전하였다. 용액을 구강 또는 비강에 스프레이시킬 수 있다. 스프레이 한번의 퍼프 (약 0.1㎖)는 약 0.14㎎의 투여량에 상응한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    [식중, R1및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C8알킬기이거나, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 5 내지 7원 단일 불포화된 사이클로알케닐 고리를 형성하고,
    R3및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 선형 또는 분지형 C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기 또는 할로겐이거나, 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 탄소 원자 이외에 하나 이상의 산소원자가 임의로 포함될 수 있는 5 내지 8원 고리를 형성하고,
    R5및 R6는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C8알킬기 (하나 이상의 히드록시, C1-C8알콕시, 아민, 모노(C1-C8알킬)아민, 디(C1-C8알킬)아민, 니트릴로, N-모르폴리노, 페닐, 벤조디옥솔 또는 피리딜기로 치환될 수 있음), 또는 C4-C7사이클로알킬기이거나, 이들이 결합되는 질소원자와 함께 포화 복소환 고리 (하나 이상의 추가적인 질소 및/또는 산소원자를 임의로 포함할 수 있고, 하나 이상의 C1-C8알킬, 히드록시, C1-C8알콕시, C1-C8알킬올, C1-C6올리고히드록시알킬, 아미노, 모노(C1-C8알킬)아미노, 디(C1-C8알킬)아미노, -SO2R7또는 -C(O)R7기로 치환됨)를 형성하며,
    R7은 C1-C8알킬기, C1-C8플루오로알킬기, 알킬, 할로겐 또는 니트릴기로 임의 치환되는 페닐기; 또는 벤조디옥솔기임].
  2. 제 1 항에 있어서,
    라디칼 R1및 R2는 서로 상이하며, 이들 중 하나의 라디칼은 수소이고, 나머지 하나는 선형 및 분지형 C1-C4알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (바람직하게는 메틸 또는 에틸기), 또는 R1및 R2가 함께 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌기를 형성하고,
    라디칼 R3및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 페닐 고리의 위치 3 및 4에 위치되고; 이들은 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬기, 선형 또는 분지형 C1-C6알콕시기 또는 할로겐이거나, 함께 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌,에틸렌옥시, 메틸렌옥시 또는 에틸렌디옥시기를 형성하며,
    라디칼 R5및 R6는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 히드록시, 메톡시, 에톡시, 니트릴, 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피리딜, 벤조디옥솔 또는 N-모르폴리노기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬기, 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기이거나; R5및 R6는 이들이 결합되는 질소원자와 함께, 하나 이상의 히드록시, 히드록시카르보닐, C1-C2알킬아민, -SO2-R7또는 -C(O)R7기 (식중, R7은 C1-C3알킬기, C1-C3플루오로알킬기, 하나 이상의 알킬기 또는 니트릴기로 치환된 페닐기, 또는 벤조디옥솔기임)로 임의 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  3. 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(3-히드록시프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(비스-2-히드록시에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(비스-4-히드록시피페리디노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(N,N-디메틸아미노프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로에타논,
    1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}에타논,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아민,
    1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페리딘-3-올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)(2-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아민,
    1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}-메타논,
    4-(1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}메타노일)-벤조니트릴,
    (3-클로로-4-메톡시벤질){2-[4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-1-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아민,
    4-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-술포닐}벤조니트릴,
    (2-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)(3-클로로-4-메톡시벤질)아민,
    3-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]아미노}프로판-1,2-디올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질){2-[(2-모르폴린-4-일에틸아미노)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}아민,
    3-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}프로판-1,2-디올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)[2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아민,
    6-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]아미노}헥산-1-올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)(2-사이클로헥실아미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아민,
    1-[[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸](2-히드록시프로필)아미노]프로판-2-올,
    3-[[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸](2-시아노에틸)아미노]프로피오니트릴,
    (2S,3S,4S,5R)-6-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]메틸아미노}헥산-1,2,3,4,5-펜타올,
    또는 이들의 생리학적으로 수용가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 수용가능한 염을 포함함을 특징으로 하는 약물.
  5. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약물:
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(3-히드록시프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(비스-2-히드록시에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(비스-4-히드록시피페리디노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(N,N-디메틸아미노프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로에타논,
    1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}에타논,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아민,
    1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페리딘-3-올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)(2-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아민,
    1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}-메타논,
    4-(1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}메타노일)-벤조니트릴,
    (3-클로로-4-메톡시벤질){2-[4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-1-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아민,
    4-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-술포닐}벤조니트릴,
    (2-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)(3-클로로-4-메톡시벤질)아민,
    3-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]아미노}프로판-1,2-디올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질){2-[(2-모르폴린-4-일에틸아미노)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}아민,
    3-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}프로판-1,2-디올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)[2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아민,
    6-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]아미노}헥산-1-올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)(2-사이클로헥실아미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아민,
    1-[[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸](2-히드록시프로필)아미노]프로판-2-올,
    3-[[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸](2-시아노에틸)아미노]프로피오니트릴,
    (2S,3S,4S,5R)-6-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]메틸아미노}헥산-1,2,3,4,5-펜타올,
    또는 이들의 생리학적으로 수용가능한 염.
  6. c-GMP 포스포디에스터라아제 억제용 약물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  7. 심혈관 질환(potency disorder)용 약물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  8. 잠재적 질환용 약물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물로서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용함을 특징으로 하는 용도:
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(3-히드록시프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(비스-2-히드록시에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(비스-4-히드록시피페리디노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-2-(N,N-디메틸아미노프로필아미노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘,
    1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로에타논,
    1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}에타논,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아민,
    1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페리딘-3-올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)(2-{[(피리딘-2-일메틸)아미노]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아민,
    1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}-메타논,
    4-(1-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}메타노일)-벤조니트릴,
    (3-클로로-4-메톡시벤질){2-[4-(톨루엔-4-술포닐)피페라진-1-일메틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아민,
    4-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-술포닐}벤조니트릴,
    (2-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)(3-클로로-4-메톡시벤질)아민,
    3-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]아미노}프로판-1,2-디올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질){2-[(2-모르폴린-4-일에틸아미노)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}아민,
    3-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]피페라진-1-일}프로판-1,2-디올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)[2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아민,
    6-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]아미노}헥산-1-올,
    (3-클로로-4-메톡시벤질)(2-사이클로헥실아미노메틸-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아민,
    1-[[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸](2-히드록시프로필)아미노]프로판-2-올,
    3-[[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸](2-시아노에틸)아미노]프로피오니트릴,
    (2S,3S,4S,5R)-6-{[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일메틸]메틸아미노}헥산-1,2,3,4,5-펜타올,
    또는 이들의 생리학적으로 수용가능한 염.
  10. 하기 화학식 IIa의 2-할로메틸티에노[2,3-d]피리미딘을 하기 화학식 III의 알킬아민과 반응시키고, 수득된 물질을 임의 정제하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    [화학식 IIa]
    [식중, 치환기 R1내지 R4는 제 1 항에서 의미한 바와 같음];
    [화학식 III]
    [식중, 치환기 R5및 R6는 제 1 항에서 의미한 바와 같음].
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 수용가능한 염을 하나 이상의 적합한 부형제 또는 운반제와 함께 적합한 투여형태로 제형화시킴을 특징으로 하는 약물의 제조방법.
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