CZ20024070A3

CZ20024070A3 - Derivát 2-aminoalkylthieno[2,3-d]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a léčivo, které ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20024070A3
Application number: CZ20024070A
Authority: CZ
Inventors: Rochus Jonas; Piere Schelling; Maria Christadler; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2003-04-16
Also published as: BR0112092A; NO20026246D0; DE50103649D1; DK1294729T3; CA2410408C; CN1439012A; ATE276260T1; CA2410408A1; EP1294729B1; PT1294729E; AU2001285785B2; DE10031585A1; US7259168B2; HUP0301466A2; PL358552A1; JP2004501925A; KR20030010756A; US20040044011A1; NO20026246L; HUP0301466A3

Description

">00· 2- 10 Μ) οι-3438-02-Ma

Derivát 2-ain i uoa 1 ky 1 th i enol 2,3-i,ll P'/ > >1 i nn , způsob jeho pří pravy, jeho použití a léčivo, která ho obsahuje

Ob] ast. t.echn i kv

Vynález se týká 2-am i noa 1 ky 1 th i enol 2,3-rll py r i m 1 d i mi obec -ného vzorce I

k<le ni a j í jednotí ivé symboly níži- uvedený význam a jejich použití jakožto léčiv, zvláště jakožto inhibitoru e-GMP fosfiidi-esterázy.

Diisavadní s l .ay l i ·« ;lm i ky

Sloučí?!! i uy mající inliibičuí pttsoheu í na c-bUl* 1 osft.uj j es-terázu jsou již dlouho známy. Pokud patologicky vzroste hladina i-yk I iMjnanos i nmonof os lái.n C ι: — I <M I * > , snižují ji - Tím se symptomy, vyskytující se v případě zvýšené hladiny (c-Ι.ΐΜΡ), jako jsou inhibice a prevence zánětu a svalové uvolnění Potlačují nebo se jim předchází- Inhibitory c-GMP fosfod iesterázy se používají hlavně pro ošetřování kardiovaskuiárnícli nemocí a poruch potence.

Jsou známy rázné třídy molekulárních sloučenin pro jejich vlastnosti jakožto i 11 li i b i toru c-ΠΜΡ í osf. od i esteráz . • · · · - 2 ·· Μ·· • · · •· · · ·

Nc\ jiřině straně jsuii nit i nazí > 1 i ny , které i sou popsány υ 1 itaeratuře (napři klad J. Med.. Cliem - 36, od str. 3765, 1993 a J. Med. Chem 37, st.r. 7106, 1994). Na druhé straně jsou takt? vhodné py razo 1 opy r i m i dony , ktere jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 94/ 289U2, kde se této třídy sloučenin používá k ošetřování impotence . Použití pyrazolo[4,3-d] pyr i m i d i rtů pro ošetřování kar-d iovasku 1 arn ích stavíi a impotence je popsáno v německé přihlášce vynálezu číslo 199 42 474.3. Koncene v německé přihlášce vynálezu číslo 196 44 228.1 se popisuje použití th i ennpy r i m i d i níi i d >ι .·οιιόΙιο vzorce ΊΪR3

f>ymbo I y R1 až R4 z.uaiiiena j í rilx.ni» skupiny a I ky I ovrí, a 1 koxysku-piny, atomy halogenu, cyk1oa1ky1ové skupiny nebo atom vodíku. X znamená buď cykloalkylovon skupinu se ,6 až 12 atomy uhlíku nebo lineární nebo rozvětvenou skupinu alky lenovou s 1 až 1U atomy uhlíku, ve které mohou být jedna nebo dvě skupiny -CIII2 ~ nahrazeny skupinou -CH=C1I- a kde skupina rykl oa 1 ky lová a alky-lenovou, shora definovaná je monosubst i tuovaná skupinou -UUL1II, C ( O ) O C 1::-1 -6 a 1 ky 1 ), CCr:ijNH2 , CCCONIKCi -e a 1 ky 1 ) , C ( Cl) N ( Ci -6 a 1 ky 1 ) 2 nebo ky a noskup i. nou . Úkolem vynález u j e vyv i nont, nově sI oučen i ny, které by - Λ - I · · · · · • · · · · « ·· »·· «· ·· byly vhodné pro léčiva, přičemž ie zvláště žádoucí inhibiční píisobení na c-GMP fosfodiesterázu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát 2-ain i rioa 1 ky 1 th i enot 2,3-d 'J pyr i ni id i nu obecného vzorce Ϊ

Cl) kde znamená ť· ' ‘ - R1 , skupí nu ste jnou nebo různou a na sobě nezáv i sle atom vodíku, skupinu a 1 kyjovou s 1 až R atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí pět i člennou až sedmi člennou mononeiiasycenou cykloa]kenylevou skupinu, R3 , R'1 skupinu stejnou nebo růziniu a na sobe nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu a1kýlovou s 1 až 8 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, a 1koxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo atom ha I omenu, nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí pěti-č1enncm až osmičlennou cyklickou skupinu, která vedle atomů uhlíku obsahuje jeden nebo několik atomů kyslíku, R53 , R*5 skupinu ste jnou nebo .různou a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alky lovou s 1. až 8 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou jednou nebo několika hydroxy1ovými skupinami, a1 kozyskup i nam i 4

I ¢-

s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinami, monoalkylamino-skupinami nebo d i a1kylam i noskup i nara i vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ni triloskupinami, N-mor-folinoskupi námi, skupinami fenylovými, benzodioxolový-mi, pyridylovými nebo skupinu cykloalkýlovou se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí nasycenou hetex'ocykl ickou skupinu, která obsahuje popřípadě jeden nebo několik dalších a-tomů dusíku a/nebo kyslíku a která je substituována jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylevou s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkylolo-vou s 1 až 8 atomy uhlíku, oligohydroxyalkýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alky lovem podílu, skupinu -SO2R7 nebo -CCCDR7 , R7 skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu fluor- alkýlovou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou alkylovou, atomem halogenu nebo nitriloskupinou nebo skupinu ben-zod i oxo1ovou.

Zjistilo se, že deriváty 2-aminoalky1thienot2,3-d]pyri -midinu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti -

Obzvláště molekuly obecného vzorce I vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy. Tyto sloučeniny jsou proto obzvláště vhodné pro ošetřování stavů kardiovaskulárního systému a pro ošetřování a terapii poruch potence, které se ρϊό-jevují jako dysfunkce erekce.

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může 5

stanovit. například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo VO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodíesterázu se stanovuje zjištěním jejich IC50 hodnot. Hodnotou IC.50 se míní koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50¾ inhibice enzymové aktivity. Fosfodiestei~ázy podle vynálezu se mohou izolovat o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol..·, Biochem. 10, od str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách ("batch"-způsob ), který popsali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochemie, od str. 5228, 1979). Účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může doložit při ošetřování a terapii poruch potence inhibicí fenylefedrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Při tomto způsobu se biologické působení může doložit. s výhodou například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1350, 1993). Výhodné výsledky se získají, pokud se použijí sloučeniny obecného vzorce I, kde R* až RĎ mají níže uvedené významy. Že symbolů R1 a R2 znamená jeden atom vodíku, druhý skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, s výhodou skupinu methylovou nebo ethylovou nebo R1 a R2 spolu dohromady vytvářejí skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou.

Symboly R3 a R*3 znamenají stejné nebo různé skupiny v poloze 3 a 4 fenylové skupiny. Na sobě nezávisle znamenají atom vodíku skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, nebo atom halogenu, nebo spolu dohromady vytvářejí skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, ethy-lenoxyskupinu, methylenoxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. - 6

Symboly R^ a R6 znamenali stejné nebo různé skupiny a na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu a1kýlovou s 1 až 6 a-tomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, nitri 1oskupinami, methy1aminoskupinami, ethylaminoskupinami, dimethylaminoskupinami, diethylaminoskupinami, skupinami pyri-dylovými, benzodioxolovými nebo N-raorfo1 i noskup i nan i, nebo skupinu cyklopenty1ovou nebo cyklohexylovou nebo R5 a R6 spolu s atomem dusíku, na ktei-ý jsou vázány, vytvářejí skupinu pάρει? id i úy lovou nebo piperazinylovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, hydroxykarbonylovou, alkylaminoskupínu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -SO2R7 nebo -CíCDR7 , kde znamená R7 skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, fluoralkýlovou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo feny]ovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika skupinami alkylovými nebo nitrí-1oskupinami nebo skupinu benzodioxolovou.

Sloučeniny obecného vzorce J. jsou vhodné jakožto léčiva a mohou se používat. pi'o výrobu humánních a veterinárních léčiv.

Sloučeniny podle vynálezu se pro účely svého použití používají ve formě svých fyziologicky přijatelných solí. Vhodnými jsou soli kovů například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin a amoniové soli, například se samotným amoniakem nebo s organickými aminy.

Jinými výhodnými solemi sloučenin podle vynálezu jsou adiční soli s kyselinami- Takové soli se mohou připravovat, obvyklým způsobem pro pracovníky v oboru například reakcí sloučenin podle vynálezu s příslušnou kyselinou v inertním rozpouštědle a následnou izolací soli například odpařením. Kyselinami pro vytváření fyziologicky přijatelných solí jsou jednak anorganické kyseliny, například kyselina sírová, dusičná, halogenvodíková například chlorovodíková nebo bromovodíková, 7 ·· ···« ·· ···· • · • ·

kyseliny fosforečné například ortofosforečná a sulfaminová kyselina- Na druhé straně vytvářejí fyziologicky přijatelné soli kyseliny organické. Příkladně se uvádějí kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, f umarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxy-ethansuífonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalen-monošulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.

Pro použití jakožto léčiv se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich fyziologicky přijatelné soli mohou zpracovávat na vhodné farmaceutické prostředky. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním vhodným nosičem nebo excipientem, ktrý může být pevný, kapalný nebo po-lokapalný. Vynález zahrnuje takové farmaceutické prostředky.

Jakožto nosiče přicházejí v úvahu běžné organické nebo anorganické látky, známé pracovníkům v oboru, které se volí podle způsobu podávání a jsou vhodné pro enterální, parenterální nebo topické podávání- Jakožto obecné příklady látek tohoto typu se uvádějí voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alky-lenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, steai-át hořečnatý, mastek a vaselina. Při volbě nosičů se dbá toho, aby nereagovaly se sloučeninami podle vynálezu. Příkladem formy pro podání orální, která je výhodnou formou podle vynálezu, jsou zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, štávy a kapky-

Pro rektální použití jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Příkladem prostředků pro topické použití jsou masti, krémy nebo pudry- •I ·«·« • · » · · ·· ·*«· * · · • · ·

Sloučeniny pod 1e·vynálezu se také mohou lyof i 1 izavát a získaných lyofilizátů se může například používat, pro přípravu vstři kováte1 ných prostředků .

Prostředky, obsahující sloučeniny podle vynálezu, se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, jako jsou činidla kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, e-raulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se s výhodou používá v dávkách v rozmezí 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou v rozmezí 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá' dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě přijímané při ošetřování, na okamžiku a cestě podání; na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného o-nemocnění.

Způsob přípravy derivátu 2-am i noa 1 ky 1 t.li i enot 2,3-d 1 pyrimidi-nu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat 2-halogenalky1thieno[2,3-d]pyrimi din o-becného vzorce Ha se vhodným a1ky1arainera obecného vzorce III podle následujícího reakčnílio schéma 1

Ila

III 9 ·· ·*··

·· • · · • 4 · • · · · • ♦ · · • ·· «4 kde v obecných vzorcích Ila a III má R1 až R6 mají výzma uvedený u obecného vzorcel a Hal znamená atom halogenu s výhodou atom chloru. o

Reakce p>odle schéma 1 se provádí při teplotě -30 až 150 C, s výhodou O až 120 °C. Provádí se reakci samotných reakčních složek v nepřítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou běžná rozpouštědla známá pracovníkům v oboru. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormet-han; alkoholy jako methanol, ethanol. isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diiso-propy1 ether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolethery jako ethy1eng1yko1monomethy1 ether nebo ethy1eng1yko1monoethy1ether, ethylenglykoldimethylether; ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon di-methy 1 f ormam i d ; nit-rily jako acetonitril; sulfoxidy jako di-methylsulfoxid; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitro-benzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel- ..D imethy 1 formám i d a N-methy lpyrrol idon jsou/je s výhodou používané rozpouštěd 1 o .

Po ukončení reakce se produkt zpracovává o sobě známým způsobem, například extrakcí organickým rozpouštědlem po zpracování vodou a sloučenina se izoluje o sobě známým způsobem například oddesti 1ováním rozpouštědla. Obecně se získaný zbytek čistí překrystalováním. 2-HalogenalkylthienoC2,3-d]pyrimidin obecného vzorce IIA se může připravovat z odpovídajících 4-chlorthienopyrimidinů reakcí se vhodným, popřípadě substituovaným benzylaminem. Popis obdobné reakce, při které se zavádí substituent X na pyri-midinový kruh, jak je uvedeno u obecného vzorce II místo halo- 10 ♦ • » ♦ · · * ·· ··«« • '

genmethylove skupiny, je popsán v německé přihlášce vynálezu číslo 196 44 228. Popisované reakční podmínky se mohou použít, pro sloučeniny podle vynálezu. 4-Chlort.hienopyrimidiny se mohou připravovat. způsobem známým z literatui^y (například standardní publikace jako Hou-ben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Ver-lag, Stuttgart).

Vynález podrobně objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického proveden í. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia a případně použité zkratky mají pracovníkům v oboru známý význam. Všechny produkty po ukončení reakce se zpracovávají přidáním vody a podle získaného produktu nastavením hodnoty pH na 2 až 10. Reakční směs se extrahuje ethyla-cetátem nebo dichlormethanem, organické fáze se oddělí a vysuší- Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním a zbytek se čistí chromatografi í na šili kagelu a/nebo krystalizac í. Příklady provedení vynálezu Příklad 1

Roztok 2 g 4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-2-chlormethy1-5,6,7,8-tetrahydrobenzothienot2,3-dlpyrimidinu v 10 ml dimet-hylformamidu se zpracovává 5 ml 3-aminopropano1u a udržuje se na teplotě 80 C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem- Krystalický produkt, získaný obvyklým zpracováním, se rozpustí v alkohol icém chlorovodíku a zpracovává se etherem až do zákalu. Získá se 2,1 g 4-- ( 3 - ch 1 or-4-inethoxybenzy 1 am i no ) -2- ( 3-hydroxy propy 1 am i nomethy 1 ) -5,6,7,8-tetrahydrobenzot.h ienot 2,3-d] pyr im id inu ve formě di- hydrochloridu. Teplota tání 225 C. 11

Příklad 2

Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství d iethanolami nu místo 3-aminopropanolu- Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 4-(3-chlor-4-metho-xybenzylam ino)-2-<bis-2~hydroxyethylam inomethy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothienoí2,3-d]pyrimidinu ve formě hydrochloridu. Teplota tání 180 C- Příklad 3

Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství 4-piperidinolu místo 3-aminopropanolu. Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 4-(3-chlor-4-metho-xybenzy lam i no)-2 - (4-hydroxypi peiód inomethy 1 )-5,6,7,8-tetrahyd-robenzothienot2,3-d]pyximidinu ve formě dihydrochloridu. Teplota tání 119 C. Příklad 4

Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství 3-methoxypropy l.am i nu místo 3-aminopropanolu. Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 4-(3-chlor--4-methoxybenzy 1 am i no) -2- (3-methoxypropylam i nomethy 1 ) -5,6,7 , E5-tetrahydrobenzothi eno[2,3-d]pyr im idi nu ve f ořme d i hydroch1ori -du.

Teplota tání 116 C. Příklad 5

Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství 2-hydroxyethylaminu místo 3-aminopropano-lu. Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 4-C3-chlor--4-methoxybenzy1am ino)-2-C 2-hydroxyethylam inomethy 1)-5,6,7,8 -tetrahydrobenzothienoí2,3-dlpyrimidinu ve formě dihydrochlori - 12

du .

Teplota tání 225 C. Příklad 6 provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství N, N-dimet.hyl trimethylendiaminu místo 3-a-minopropsiolu- Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 4_C3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-2-(N,N-d imethylami nopropyla -m inomethy1)-5,6,7,8-tetřahydrobenzothieno[2,3-dl pyrim id i nu ve formě 1,5-£umarátu Teplota tání 180 C. Příklad 7

Provádí se reakce jako podle příkladu 1 za použití ekvivalentního množství N-hydroxyethylpiperazinu místo 3-aminopro-panblu- Po zpracování odpovídající kyselinou se získá 2-Í4-C4-(3-ch1or-4-nethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,51 -thieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyllpiperazin-l-y1lethanol ve formě dihydrochloridu-

Obdobně se získají následující sloučeniny: 1-Í4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroben-zo[4,5]th ienot 2,3-d]pyrimidin-2-yImethy1]piperazin-l-y1>-2,2,2-tri f1uorethanon, ) 1-f 4 - [4-C3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroben- zo[4,5]thienot 2,3-d]pyrim idin-2-yImethy1]piperazin-l-y1>-ethanon, (3-chlor-4-met.hoxy benzy 1 )-[2-C4-methansulfony lpiperazin-l-y 1-met-hy 1 )-5,6,7,8-t.etrahydrobenzot 4,5] th ienot 2,3-d] pyrimid i n-4-y11 amin, 1-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-[4,5]thienot 2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl]piperidin-3-ol, (3-ch1or-4-methoxybenzy1)-C2-< t pyrid in-2-yImethy1)am i no]met- 13

hy 1 > -5,6,7,8-tetrahydrobenzol4,5] thieno[ 2,3-d] pyrimidin--4-yllamin, 1-benzol 1,3] dioxol -5-y 1 -1-14 - 14-(3-chlor-4-roethoxybenzy laní -* no) -5,6,7,8-tetrahydrobenzol4,5] thienol 2,3-d] pyrimid in-2-y 1 -methyl]piperazin-l-yl)methanem, 4-(1-14-[4-(3-clil or-4-methoxy benzy1amlno)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]th ienol2,3-d]pyrimidin-2-y1methyl]pi peraz in-1-y1>-methanoyl)benzonitri1, (3-chlor-4-methoxybenzy11-(2-14-(toluen-4-sulfony1)piperazin-1-y lmethy 11-5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[ 4,5] th ienol 2,3-d] pyrimi-din-4-yl>amin, 4-14- [4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]th ienot2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1]piperaz in-1-su1f ony1> benzen i tr i 1, (2-([(benzol 1,3]dioxol-5-ylmethy1 lam i no]methy1>-5,6,7,8-tetra-hydrobenzo[4,5]thienot 2,3-d]pyrimidi n-4-y11-(3-chlor-4-met-hoxybenzyllamin, 3-([4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino1-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] th i enol2,3-d]pyrim idin-2-ylmethy1]am i no)propan-1,2-d iol, (3-ch1or-4-methoxybenzy11-(2-1(2-morfo1 in-4-y1ethy1am i nolmet- hyl]-5,6,7,8-tetrahydrobenzol4,5]th ienol2,3-d]pyrim idin--4-y1lam i η, 3-(4-14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no1-5,6,7,8-tetrahydro- benzo!4,5]th ienot 2,3-d]pyrimid i n-2-ylmethy1]piperazin-l-y1>-propan-1,2-di.ol , (3-ch1or-4-methoxybenzy11-12-(4-d imethylam i nopi perid i n-1- -ylmethy11-5,6,7,8-tetrahydrobenzol4,5]thi enol2,3-d]pyrimi-din-4-ylamin, 6-(14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino1-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-14,5]thienol2,3-d]pyrimi d in-2-ylmethy1]am ino)hexan-1-ol, (3-ch1or-4-methoxybenzy11(2-cyklohexy1am inoraethy1-5,6,7,8-tetrahydrobenzol 4 , 5]th ienol2,3-d]pyrim id i n-4-ylam in, 1-114-(3-ch1or-4-methoxybenzylam inol-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] thienol2,3-d]pyrimid in-2-ylnethy1](2-hydroxypropy1lamino] propan-2-ol, 14 14

• m · · · · ·· ··· ·· *· 3-[ [4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-[4,5] th 1 eno[ 2,3-d] pyr im idin-2-y lnethy 1 ] (2-kyanoethy 1 lamino] -propioni tri. 1 , (2S, 3S, 4S , 5R) -6-f [4- (3-ch 1 or-4-methoxybenzy lam i no) -5,6,7,8--ietrahydrobenzo[4,5] th ienot 2,3-d] pyrim idin-2-ylmethy1 ] -methylam i no)hexan-1,2,3,4,5-pentaol a jiejich fyziologicky přijatelné soli. Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky: Příklad A Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinat-riumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou- Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Př í k1 ad B C í pky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout- Každý čípek obsahuje 20 mg ú-činné látky. Příklad C Roztok Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g di hydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinat ři umhydrogenf osf átu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalko- 15 • · · · 15 • · · · • · · · • ' • · · • · · ·

niumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety Zé směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktó-zy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stea-rátu horečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škiObu, mastku, tragantu a barviva-

Příklad G

Kapsle 0 sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, ze každá kapsle . obsahuje 20 mg účinné látky. 16

• · · * Příklad Η flrapule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60'1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se anpule u-zavrou. Každá anpule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se múze stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Prflmvs lová vytiž i tel nost. a jeho farmaceu-fosfodiesterázy V Pro léčení nemocí Potence.

Derivát 2-am i noalky1thienol2,3-dlpyrimidinu ticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků kardiovaskulárního systému a k léčení poruch

Claims

- 17 ·· ·*·· ·'·' ♦ ·* ···· • f · · · ·· 9· · • t · ·· ♦ Ίορο PATENT Cl V É N A R Cl K Y 1. Derivát, derivát. 2-am i noa 1 ky 1 tli i enol 2,3 dJpyri midi nu o- becného vzorce I

Cl) kde znamená sobě nezávisle ai.om Cl atomy uhlíku 1 ine-s <1 l omem uhlíku, na R1 , R^ skupinu stejnou nebo různou a lla vodíku, skupinu a] kýlovou s 1 Ά'*· á r η í n e I a o r o z v ě I. v e η o u , nelni spr* · u který jsou vázány, vytvářej í i *el. i c 1 eiinou až sedmičlennou iiiononenasycenou cy k I oa I keuy 11 ·νι iu skup i nu , R·* , R4 skupinu sl.ejnou nebo různou a na soln.* uezá v i s .11? atom vodíku, hydroxy 1 ανοτι sktipi nn , skupinu alky levou ' s 1. až B at.omy uhlíků lineární nebo rozvětvenou, alkoxysktipi nu s 1 číž Cl al.umy ulil íku nebo čd.om lui I nyenu, nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí pětici enriou až. osmičlennou cyklickou skupinu, která vedle atomů uhlíku obsahuje jeden nebo několik al.omů kyslíku, l<ř* , R<3 skupinu stejnou nebo různou a na sobi;.· nezáv i s 1 e atom vodíku, skupinu a 1 kýlovou s 1 az H atomy uhlíku 1 ineár- N-mor- ní nebo rozvětvenou, popřípadě substituovanou jednou nebo několika hydroxy 1 ovým i skupinami! , a I koxyskup i nam i s 1 až Cl .atomy uhlíku, čiiii i noskup i učíiii i , monoč.i I ky .1 am i iio-skupinami nebo di a 1ky1aminoskupjnami vždy s 1 až 8 atomy ulil íku v alky lovem podílu, ni tri los kup i nam i ,

- 18 : : folinoskupinarai, skupinami fenylovými, benzodioxolový-ini, pyridylovými nebo skupinu cykloalkýlovou se 4 až 7 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí nasycenou heterocyklickou skupinu, která obsahuje popřípadě jeden nebo několik dalších a-t.omů dusíku a/nebo kyslíku a která je substituována jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu a 1kýlovou s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxylovou, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu alkylolo-vou s 1 až 8 atomy uhlíku, oligohydroxya1 kýlovou s 1 až 6 atomy uhlíku, am i noskupi nu , inonoa 1 ky 1 am i noskup i nu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 8 atomy uhlíku v alky lovem podílu, skupinu -SO2R7 nebo -CCCDR7, R7 skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu fluor- alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou alkylovou, atomem halogenu nebo ni triloskupinou nebo skupinu ben-zod i oxo1ovou.
2. Derivát 5-aminoa1ky1pyrazolo[4,3-dlpyrimidinu podle ná roku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají odlišné skupiny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou nebo skupinu methylovou nebo ethylovou a R1a R2 spolu dohromady skupinu propylenovou, butylenovou nebo penty-lenovou, R3 a R4 znamenají stejné nebo rflzné skupiny v poloze 3 a 4 feny lové skupiny volené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku lineární nebo rozvětvenou, nebo atom halogenu, nebo spolu dohromady vytvářejí skupinu propy 1 enovou , butylenovou nebo pent-ylenovou, ethylen- 19 19 • · · · • ·

« *· · · · • ·. · · · • * · · · · ··· ·· #* oxyskupinu, raethy]enoxyskup i nu nebo ethylendioxyskupinu, R1 2 3 a R4 znamenají stejné nebo různé skupiny a na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika hydíOxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, nitriloskupina-rai, methylaminoskupinami, ethylaminoskupinami, dimethylamino-skupinami, diethy1aminoskupinami, skupinami pyridylovými, ben-zodioxolovými nebo N-morfolinoskupinami, nebo skupinu eyklo-pentylovou nebo cyklohexylovou nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu piperidinylovou nebo piperazinylovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, hydroxykarbonylovou, alky lam inoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -SO2R5 nebo -C(Q)R5, kde znamená R5 skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, f1uora1kylovou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika skupinami alkylovými nebo nitri loskupiria-mi nebo znamená skupinu benzodioxolovou. 1 Derivát 5-am i noa 1 ky lpy razol o[4,3-dl pyr imid inu podle ná roku 1 obecného vzorce I, volený ze souboru zahrnujícího 4- C3-ch lor-4-iiiethoxybenzy 1 ara i no) -2- (3-hydroxypropy 1 aminomet-hy 1 ) -5,6,7,8-tetrahydrobenzot.hieno[ 2,3-d] pyrim id i n , 2 4- C 3-ch 1 or-4-methoxybenzy 1 am i no )-2- ( b i s-2-hydroxyethy 1 am i no-methy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoth ienol2,3-dlpyrimid in, 3 4-C 3-c h1or-4-methoxybenzylamí no)-2-< b i s-4-hydroxyp i peri d i no-methy 1 )-5,6,7,8-tetrahydrobenzot.hieno[ 2,3-d] pyr imid in, 4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-2-C3-methoxypropylaminomet-hy 1 ) -5,6,7,8-tet.rahydi'obenzothienot 2,3-d] pyrim id in , 4 4- ( 3 - ch 1 οΐ’-4-methoxybenzy lam i no ) -2- C 2-hydroxyethy 1 am i nomethy 1 ) --5,6,7,8-tetrahydrobenzothienoI2,3-d]pyrómidin, 5 4-C 3-ch1or-4-methoxybenzy1ara i no)-2-(N,N-d i methylamí nopropy1a-m i nomethy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoth i eno[2,3-d]pyrim id in, 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- 20 20

• ·« · · · · · · ·· · t· ··· ·· «I [4.5] th ieno[ 2,3-d] pyr i mi cl i π-2-y lmethy 1 ] piperazin-l-y 1 >ethanol , 1-(4-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-5,6,7,8-tetrahydroben- zo[4,53 thienol 2,3-d] pyrim id in-2-ylmethy1] piperazin-l-y1)-2,2,2-tri f1uorethanon, 1-14-14-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydroben-zo[4,5] thienol2,3-d] pyr imidin-2-y lmethy 1 ] K>iperazin-l-y 1 >-ethanon, ( 3 - ch 1 or-4 -nethoxy benzy 1 ) - [ 2-(4-met.hansu 1 f ony lpiperazin-l-y 1 -methyl )-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]th i eno[2,3-d]pyrimid in-4-yl]amin, l-[4-C3-chloř-4-methoxybenzy1am ino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] thienol2,3-d]pyrim id in-2-ylmethy1]piperid in-3-ol, 3-ch 1 or-4-methoxy benzy 1)-(2-(1 pyi' i d i n-2-y lmethy 1 )am i no] methyl >-5,6,7,8-tetrahydrobenzo!4,5]thienol2,3-d]pyrim id in--4-y1)amin, 1-benzol 1,3]d i oxol-5-y1-1-14-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thienol2,3-d]pyrimidi n-2-y1-methy11piperazin-l-y1imethanon, 4-(1-(4-14-< 3-ehlor-4-methoxybenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo!4,5]th ienol2,3-d]pyrimid i n-2-y1methyl]piperazin-l-y1>-raethanoy1)benzon i tr i 1, (3-chlor-4-methoxybenzy 1 )-(2-14-( toluen-4-su l.fony 1 )pi peraz i n-1-ylmethy1]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]th i enol2,3-d]pyrim i -din-4-y1>amin, 4-(4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydro-benzol4,5]thienol2,3-d]pyrim idin-2-ylmethy1]pi perazi n-1-su1fony1> benzon i tr i 1, (2-í1(benzol 1,3]dioxol-5-ylmethy1)am ino]methyl>-5,6,7,8-tetra-hydrobenzo[4,5]th ienol2,3-d]pyrim i d in-4-y1)-(3-ch1or-4-methoxy benzy 1 )amin, 3-(14-(3-chlor-4-raethoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-14,5]thienol2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1]amino)propan-1,2-diol, (3-chlor-4-raethoxybenzy1)-(2-1(2-morfolin-4-ylethylamino)met-hy1]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo!4,5]thienol2,3-d]pyrimid in--4-y1lamin, - 21 • · · · · * ·«' « · · ···· ♦ · · · » * · · tt · • # ♦ ··♦ « ♦· * · · · · # · · · » i· · * · * · · · · 9 · · 3- (4-[4~( 3-ch lor-4-met.haxybenzy 1 am i no) -5,6,7,8 -tet ra hydro -benzol 4,5] th i enot 2,3-d]pyrim id i n-2-yl methyl 1 piperazi n-l-y 1 > -propan-1,2-d i o 1 , (3-ch lor-4-methoxybenzy l)-[2-(4-di methylam i nopiperidin-1- -y1methyl )-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thienot2,3-d]pyrim i-din-4-ylamin, 6-< [4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] th ienot2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1]ami no)hexan-1-o1, (3-ch 1 or-4-methoxybenzy 1 ) (2-cyklohexy lam i nomethy 1 -5,6,7,8-t.et- rahydrobenzo[4,5]th ienot 2,3-d]pyrim id i n-4-ylam i n, 1- [ [4- (3-ch 1 oi—4-met.hoxybenzy lam i no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] th i eno[2,3-d]pyrim idi n-2-y1nethy1](2-hydroxypropy1)a-mino]propan-2-ol, 3 - [ [4-(3-chlor-4-met.hoxybenzy lamí no) -5,6,7,8-tetrahydrobenzo-[ 4,5]th ienot 2,3-d]pyrim idi n-2-ylnethy1](2-kyanoethy1)am ino]-propi on i tr i 1, (2S, 3S, 4S , 5R)‘-6-{ 14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am ino)-5,6,7,8--tetrahydrobenzol4,5]th ienot 2,3-d]pyrim id in-2-y]methyl]-methy1am i no)hexan-1,2,3,4,5-pentaol- nebo jejich fyziologicky při jatelné sol i. t í m, že obsahu-fyziologicky při-
4. Léčivo, vyznačující se je sloučeninu podle nároku 1 až 3 nebo její jatelné sol i.
5- Léčivo, vyznačující se tím, že obsahu je sloučeninu ze souboru zahrnujícího 4- (3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-2-(3-hydroxypropy1am i nomethy 1 ) -5 , 6, 7 , 8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyiúm id i n, 4-(3-chlor-4-met.hoxybenzy lam i no)-2-(b i s-2-hydrOxy ethyl ami nomethy 1)-5,6,7,8-t.etrahydrobenzoth ienot 2,3-d] pyrim i d in , 4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-2-(bis-4-hydroxypiperidino-methy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothienot 2,3-d]pyrim id in, 4-(3-chloz—4-methoxybenzy1ami no)-2-(3-methoxypropylam i nomet- '**·* ·-" - 22 • m • · · · *4 é • 4 • ·· · ♦ · • • t ♦ · • 4 • * ·· « « é t « é • • • · • • · • ♦ 4 ·· ··· «-· 4% hyl )-5,6,7,8-tetrahydrobenzot.hienot 2,3-d] pyr imid in, 4 - ( 3 -ch 1 or-4 -methoxy benzy 1 am i no) -2- (2-hydroxyethy lam i noraethy 1 ) --5,6,7,8-tet.x^ahydrobenzothienot 2,3-d] pyrimid in, 4-(3-ch1or-4-methoxybenzylam i no)-2-CN,N-dimethylam inopropylani i noraethy 1 )-5,6,7,8-tet.rahydrobenzothienot2,3-d] pyr imi di n , 2-<4-[4 - (3-chlor-4-methoxy benzy lamino)-5,6,7,8-tetraliydrobenzo- [4.5] thienot2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1]piperazin-1-y1lethanol, 1-Í4-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydroben- zot4,5]th ienot 2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1]piperazin-1-yl1-2,2,2-trif1uorethanon, l~(4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydroben-zot 4,5]th ienot 2,3-d]pyrimidin-2-ylmethyl]piperazin-1-y1>-ethanon, (3-chlor-4-methoxy benzy 1 )-[2-C4-methansulfony1piperazin-1-yl-methy 1 ) -5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[4,5] th ienot 2,3-d] pyrimidin-4-yllamin, 1- [4-C3-c'h 1 or-4-methoxybenzy 1 am i no) -5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] th ienot 2,3-d]pyrimid i n-2-ylmethyl]piperi d in-3-ol, ( 3 -c: h 1 or-4-methoxybenzy 1 ) - ( 2- <. [ pyr i d i n-2-y lmethy 1 )am i no] methy 11 -5 , 6, 7 , 8-tetrahydrobenzo[4,5]thienot 2,3-d]pyrimid in--4-y1)am in, 1-benzol1,3]d i oxo1-5-y1-1-<4-14-(3-ch1or-4-raethoxybenzylamino) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahydrobenzo[4,5]th ienot 2,3-d]pyr im idin-2-y1-methy1]piperazin-1-y1Jmethanon,
4-Cl-t4-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]th ienot2,3-d]pyrim idin-2-ylmethy1]piperazin-1-y1>-methanoyl)benzonitri1, C3-ch1or-4-methoxybenzy1)-<2-[4-(toluen-4-sulfony1)piperazin-1-y lmet-hy 1 ] -5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5] th ienot 2,3-d] pyr imi -din-4-yllamin, 4-<4-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[4,5]th ienot 2,3-d]pyrim idinr2-ylmethy1]piperazi n-1-s u1fony 1>benzoni tr i 1, C2-([(benzot1,3]di oxo1-5-ylmethy1)am i no]methy11-5,6,7,8-tetra-hydrobenzo[4,5]thienot2,3-d]pyrimidin-4-yl)-C3-chlor-4-met- 23 • « * · ♦ hoxybenzy1)amin, 3-< [4- (3-eh loi'-4-methoxybenzy lamí no) -5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] t.h i enot 2,3-d] pyr im id i n-2-y lmethy 1 ] am i no) propan -1,2-diol , (3-ch1or-4-methoxybenzyl)-12-[( 2-morfα1 i n-4-y1ethylamí no)met- hy 1 ] -5,6,7,8-tetrahyclrobenzo[4,5] t,h ieno[ 2,3-d] pyrímidin--4-y1>amin, 3-14-[4-(3-eh lor-4-met. hoxybenzy lam i no)-5,6,7,8-tetrahydro- benzo[4,5] t.h i enot 2,3-d] pyrimidin-2-y lmet.hy 1 ] piperazin-l-y 1 > -propa η-1,2-d i o 1 , (3-eh lor-4-methoxybenzy 1) - [ 2- (4-dimethy lam inopiper id i n-1- -y lmet.hy 1 )-5,6,7,8-tet.rahydrobenzo[4,5] t-hienol 2,3-d]pyrimi-din-4-ylamin, 6-( [4 - (3-eh 1 or-4-met.hoxybenzy lam i no) -5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] thienot2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1]amino>hexan-l-ol, (3-chlor-4-methoxybenzy1 ) (2-cyklohexy laminomethy 1 -5,6,7,8-tet- rahydrobenzo[4,5]thi eno[2,3-d]pyr im i d i n-4-y1am i n, 1-[[4-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-[ 4,5 ] t h i eno[2,3-d]pyr i m i d i n-2-y1nethy1](2-hydroxypropy1)a-mino]propan-2-01, 3- [ [4-(3-ehlor-4-met.hoxybenzy lamino)-5,6,7,8-t.etrahydrobenzo-[4, 5] t.h i enot 2,3-d] pyr im id i π-2-y lnethy 1 ] (2-kyanoet.hy 1 )amino] -prop ion i t.r i 1 , (2S, 3S.4S, 5R)-6-([4-(3-ehlor-4-met:.hoxybenzy lam i no)-5,6,7,8--t.et.rahydrobenzo[4,5] t-hi enot 2,3-d] pyr im id i n-2-y lmethy 1 ] -met.hy lam i no) hexan-1,2,3,4,5-pentaol a jejich fyziologicky přijatelné soli.
6. Použiti sloučeniny podle nároku 1 az 3 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva k inhibici c-GMP fosfodiesterázy.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 az 3 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních nemocí. 24

·· «·9 · ····
8- Použití sloučeniny podle nároku 1 až 3 nebo její fyzio logicky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro ošetřování poruch potence. 9· Použití podle nároku 6 až 8 sloučenin ze souboru zahr- nu jícího 4 - (3-ch lor-4-methoxybenzy 1 ara i no) -2- (3-hydroxypropy 1 am i nomet-hy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrim idin, 4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1amino)-2-Cbis-2-hydroxyethy1araino-methy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoth ieno[2,3-d]pyrimid in, 4-(3-ehlor-4-methoxybenzy1am ino)-2-(bi s-4-hydroxypi per id ino-methy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzoth ieno[2,3-d]pyrimid i n, 4-C3-chlor-4-methoxybenzy1ami no)-2-(3-methoxypropy1ami nomet-hy 1 )-5,6,7,8 -tetrahydrobenzoth i enot 2,3-d] pyr im i din·, 4-C3-chlor-4-methoxybenzylami no)-2-(2-hydroxyethylami nomethyl)--5,6,7,8-tetrahydrobenzoth i enot 2,3-d]pyrim id in, 4-C3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-2-CN,N-dimethylaminopropylani inomethy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzothienot2,3-d]pyrim idi n, 2-1.4- [4 - (3-ch 1 oi—4-methoxybenzy 1 am i no )-5,6,7,8 - tetrahydrobenzo- [4.5] thienot 2,3-d]pyrim id in-2-y1methyl]piperazin-l-yl> ethanol l-(4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-5,6,7,8-tetrahydroben- zot 4,5]th ienot2,3-d]pyrim id iπ-2-ylmethy1]piperazin-1-y1>-2,2,2-tri fluorethanon, l-f4-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylami no)-5,6,7,8-tetrahydroben-zot 4,5]th ienot 2,3-d]pyrimi d i n-2-ylmethy1]piperazin-l-yl)-i ethanon, 4 (3-ch1or-4-methoxybenzy1)-[2-(4-methansu1f onylpi perazi η-1-y1- methyl )-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]th ienot 2,3-d]pyrimidin-4-y11am i n, 1-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am ino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo- [4.5] th ienot 2,3-d]pyrim i d in-2-ylmethy1]piper idin-3-ol, (3-chlor-4-methoxybenzy1)-(2-(tpyridin-2-ylmethyDaraino]met- hy i >-5,6,7,8-tetrahydrobenzot4,5]th ienot 2,3-d]pyrim id i n- -4-yl)amin, 1-benzot1,3]dioxol-5-y1-1-(4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1ami - 25 ·«·· * · · no)-5,6,7,8-tetrahydrobenzot 4,5]thienot 2,3-d]pyrimidin-2-y1-methy 1 3 p i peraz i η -1 -y 1 ) raethanon , 4-C1-Í4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7, 8-tetrahydro-benzo[4,5]thienot2,3-d]pyrimidin-2-ylmethy1]piperazin-l-y1)-methanoyl)benzonitri 1, (3-ehlor-4-methoxybenzyl)-(2-14-(toluen-4-sulfony1)piperazin-1-ylmethy1]-5,6,7,8-tetrahydrobenzoI4,5]thienot2,3-d]pyrimi-diii-4-y 1 >amin, 4-<4-t4-(3-chlor-4-methoxybenzylam i no)-5,6,7,8-tetrahydro- benzot 4,5]thienot 2,3-dD pyrimidin-2-ylmethy1]piperazi n-l- su1f ony 1) benzon i tr i 1, (2-( f(benzol 1,3]d ioxol-5-ylmethy1)am ino]methy1)-5,6,7,8-tetra-hydrobenzol4,5] th i enol 2-, 3-d] pyr im id in-4-y 1 ) -(3-chlor-4-met-hoxybenzy1)ami n, 3 - ( t4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydxObenzo-14,5]th ienot 2,3-d]pyrim id i n-2-ylmethy1]amino)propan-1,2-d iol, (3-ohlor-4-methoxybenzy1)-(2~t(2-morfolin-4-ylethylamino)met-hy 1 ] -5,6,7,8-t.etrahydrobenzot4,5] th ienot 2,3-d] pyrimidin--4-yl)amin, 3-<4-14-(3-ch1or-4-nethoxybenzylam ino)-5,6,7,8-tetrahydro-benzot 4,5]th i enol2,3-d]pyrim i d in-2-ylmethy1]pi perazi n-l-yl)-propan-1,2-diol, 3-ch1or-4-methoxybenzy1)-12-(4-d i methy1am i nop i per i d i η-1--ylmethy1)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thienot 2,3-d]pyrimi -din-4-ylamin, 6-í 14-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-t4,5] thienot 2,3-d] pyr'i m idin-2-y lmethy 1 ] am i no) hexan-1-o 1 , (3-chlor-4-methoxybenzy1)(2-cyklohexylam inomethy1-5,6,7,8-tet-rahydrobenzot 4,5]thienot 2,3-d]pyrim id i n-4-ylami n, tt4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-t4,5]thienot 2,3-d]pyrim i din-2-y1nethy1]<2-hydroxypropy1)a-mino]propan-2-ol, 3~t t4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-t4,5] thienot 2,3-d] pyr im i d in-2-y lnethy 1 ] (2-kyanoet.hy 1 )amino] -propionitri 1, ·· ·♦*· •· « f · ·· ♦ ·#· ·· ·« C 2S , 3S, 4S, 5R 3 -6-1 L A - C 3 -eh 1 or-4-methoxybenzy 1 ani i no3-5,6,7,8--1.e trahydrobenzo[4,5] tli i eno[ 2,3-dJ pyriin i d in-2-y lmet-hy 1 3 -methylam i no> hexan-1. ,2,3,4,5-peutao I a jejich fyziologicky přijatelné soli li! - Způsob př i pravý .lei - i vá tu 2-am i m >a 1 ky 1 th i enuf 2,3-d 1 py rim i dinu obecného vzorce 1 podle nároku 1 až 3, vy z n a c u-j í s e 1. f ni, že se nechává reagoval- 2-ha 1 ngena 1 ky 1 hh i e-noL 2,3-d 1pyri m i d i n obecného vzorce I ía

becného vzorce Tlí < Ha) C 1 I I 3 NIIR·» R6 kile K··» a R*’ um j í význam uvedený v nároku 1 a získaný produkt se popř í pádě o i s I. í .
11 . Způsob vý roby léčiva, v y z u a <·· u j í s e 1. í »u, že se sloučenina obecného vz.i irce 1' 1·· "* ··.? "ároku 1 až. M nebo její fyziologicky přijatelné soli převádějí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním vhodným exclpientem nebo no-s i čem _