JP2969911B2 - チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体 - Google Patents

チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬として有用なチオフェン化合
物、その医薬用途およびその合成中間体に関する。
〔従来の技術〕
ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（BZP）誘
導体は、古くから抗不安薬あるいは睡眠障害の治療薬と
して用いられている。1977年にBZP受容体が発見され〔S
cience,vol.198,848（1977年）、それ以来、不安に関す
る薬物の作用機序に的を絞った研究が盛んに行なわれて
きた。Pharmacopsychiat,第21巻、360頁（1988年）に記
載されているように、GABAA受容体と共役したクロライ
ドチャンネルの開閉機構のアロステリック調節作用はBZ
P受容体結合子により異なることが明らかにされ、GABAA
受容体の機能を亢進させるBZP受容体結合子はBZPアゴニ
スト、逆に、GABAA受容体の機能を抑制するものは、BZP
インバースアゴニスト、さらにBZPアゴニストおよびBZP
インバースアゴニストの作用を阻害しうるが、それ自身
GABAA開閉機能に何ら影響を与えないものはBZPアンタゴ
ニストと呼ばれている。これら３種のBZP受容体結合子
は固有活量がそれそれ正、負または８ゼロであると考え
られる。BZPパーシャルアゴニスト（またはBZPパーシャ
ルインバースアゴニスト）は中間の固有活量を有してい
るので、BZP受容体に結合するが、すべての結合子−受
容体複合体が機能を発現するけではない。従って、それ
ぞれの組織固有の受容体反応性（レセプターリザーブ）
のため、より選択的な薬理作用（たとえば、選択的抗不
安作用）を示すBZPパーシャルアゴニストが研究されて
いる。
ここで、抗不安薬として用いられているBZP誘導体は
抗不安作用以外に、鎮静作用、筋弛緩作用、睡眠・アル
コール増強作用などを併せ持ち、ふらつき、眠気などの
副作用が問題となることが多く、これら副作用の少ない
選択的抗不安薬の開発を目指して非BZP系化合物の研究
が盛んである。
また近年、BZPアゴニストによる健忘誘発作用が知ら
れるようになり〔Nature,vol.321,864（1986年）〕、そ
の作用に拮抗するアンタゴニストおよび逆の作用を示す
インバースアゴニストの向知性薬としての可能性を示唆
する報告がなされている〔Trends in Neurosciences,vo
l.11,13（1988年）〕。
ところで、特開昭62−252789号公報には不安案薬とし
て有用なベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン化合
物が開示されている。特開平１−250383号公報には選択
的な抗不安作用を有するベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン化合物が開示されている。特に当該公報に示さ
れている２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2
H）−オンはBZP受容体に対してパーシャルアゴニスト作
用を示し、臨床的に選択的な抗不安薬として期待されて
いる。さらに、特開平１−6278号公報には抗不安薬ある
いは抗痴呆薬として有用なチエノシンノリン化合物が開
示されている。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明者らは、医薬として有用な非BZP骨格を有するB
ZPアゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニ
ストの開発を目的とし、有効な医薬を提供すべく鋭意検
討を行なった。
〔課題を解決するための手段〕
その結果、本発明者らは後記一般式（Ｉ）により表わ
される新規なチオフェン化合物がベンゾジアゼピン受容
体に対して、アゴニスト、パーシャルアゴニストまたは
インバースアゴニスト作用を発現することを見出した。
よって、本発明は抗不安薬、睡眠導入剤、抗てんかん剤
または、向知性薬（nootropics）などの医薬として有用
な新規チオフェン化合物、その医薬用途およびそれらの
合成中間体を提供する。
すなわち、本発明は一般式 （式中、R1は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはC
1-4アルキルを、R2は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲ
ン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アシル、C2-5ア
ルコキシカルボニル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、
アリールオキシ−C1-4アルキル、アシルオキシ−C1-4ア
ルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、アシルオキシ−C
2-5アルカノイル、C1-4アルコキシ−C2-5アルカノイ
ル、ヒドロキシ−C2-5アルカノイル、アリールオキシ−
C2-5アルカノイルまたはC2-5ハロアルカノイルを、R3は
水素、C1-8アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、C2-5
アルカノイルオキシ−C1-4アルキル、アリール、アリー
ル−C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−
C1-4アルキルまたは芳香環上にハロゲン、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、C2-5アルカノイルアミノ、C1-4ハロアルキル、アシ
ルオキシ、C2-5アルコキシカルボニルおよびカルボキシ
から選ばれる置換基を少なくとも１個有しているアリー
ル、アリール−C1-4アルキル、ヘテロアリールもしくは
ヘテロアリール−C1-4アルキルを、ｍは０、１または２
を、ｎは１または２を、結合 は単結合または二重結合を示す。） により表わされるチオフェン化合物に関する。本発明は
また、その合成中間体である一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるチオフェン化合物に関する。さらに本
発明は一般式（Ｉ）の化合物を含有してなる医薬組成物
およびそれらの抗不安薬、睡眠導入剤、抗てんかん薬ま
たは向知性薬（nootropics）としての用途も提供する。
上記一般式（Ｉ）、（II）における各記号および本明
細書においてハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、C1-4アルキルとは炭素数１〜４個のアルキルであっ
てメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチルなどを、C1-4アルコキシとは
炭素数１〜４個のアルコキシであってメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシなどを、アシルとはアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなど
の炭素数２〜５個を有するC2-5アルカノイル基、フェニ
ルアセチル、３−フェニルプロピオニル、２−フェニル
プロピオニルなどのアラルカノイル基、ベンゾイル、１
−ナフトイル、２−ナフトイルなどのアリールカルボニ
ル基、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−または３
−テノイル、２−または３−フロイルなどのヘテロアリ
ールカルボニル基、または芳香環上にハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシおよびカルボキシから選ばれる置換基を少なく
とも１個有している置換アリールカルボニル基または置
換ヘテロアリールカルボニル基を、C2-5アルコキシカル
ボニルとは炭素数２〜５個を有するアルコキシカルボニ
ルであってメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニルなどを、C1-4アルコキシ−C1-4アルキ
ルとは、たとえばメトキシメチル、１−または２−メト
キシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、
１−、２−、３−または４−メトキシブチル、エトキシ
メチル、１−または２−エトキシエチル、１−、２−ま
たは３−エトキシプロピル、１−、２−、３−または４
−エトキシブチルなどを、アリールオキシ−C1-4アルキ
ルとはフェノキシメチル、１−または２−フェノキシエ
チル、１−、２−または３−フェノキシプロピル、１
−、２−、３−または４−フェノキシブチル、１−ナフ
トキシメチル、１−ナフトキシ−１または２−エチル、
１−ナフトキシ−1,2−または３−プロピル、１−ナフ
トキシ−1,2,3または４−ブチル、２−ナフトキシメチ
ル、２−ナフトキシ−１または２−エチル、２−ナフト
キシ−1,2または３−プロピル、２−ナフトキシ−1,2,3
または４−ブチルなどを、アシルオキシ−C1-4アルキル
とは、たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、１−または２−アセトキシエチル、１−または
２−プロピオニルオキシエチル、３−アセトキシプロピ
ル、３−プロピオニルオキシプロピル、ベンゾイルオキ
シメチル、２−ベンゾイルオキシエチル、３−ベンゾイ
ルオキシプロピル、４−ベンゾイルオキシブチルなど
を、ヒドロキシ−C1-4アルキルとはヒドロキシメチル、
１−または２−ヒドロキシエチル、１−、２−または３
−ヒドロキシプロピル、１−、２−、３−または４−ヒ
ドロキシブチルなどを、アシルオキシ−C2-5アルカノイ
ルとは、たとえばアセトキシアセチル、３−アセトキシ
プロピオニル、４−アセトキシブチリル、ベンゾイルオ
キシアセチル、３−ベンゾイルオキシプロピオニル、４
−ベンゾイルオキシブチリルなどを、C1-4アルコキシ−
C2-5アルカノイルとは、たとえばメトキシアセチル、エ
トキシアセチル、プロポキシアセチル、ブトキシアセチ
ル、３−メトキシプロピオニル、３−エトキシプロピオ
ニル、３−プロポキシプロピオニル、３−ブトキシプロ
ピオニルなどを、ヒドロキシ−C1-4アルカノイルとは、
たとえばヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオ
ニル、４−ヒドロキシブチチルなどを、アリールオキシ
−C2-5アルカノイルとは、たとえばフェノキシアセチ
ル、３−フェノキシプロピオニル、４−フェノキシブチ
リルなどを、C2-5ハロアルカノイルとは、ハロゲンで置
換されている炭素数２〜５個を有するアルカノイルであ
ってブロモアセチル、クロロアセチル、３−ブロモプロ
ピオニル、３−クロロプロピオニル、４−ブロモブチリ
ル、４−クロロブチリルなどを、C1-8アルキルとは炭素
数１〜８個を有する直鎖または分岐鎖状アルキルであっ
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシルな
どを、C2-5アルカノイルオキシ−C1-4アルキルとは、た
とえばアセトキシメチル、２−アセトキシエチル、３−
アセトキシプロピル、４−アセトキシブチル、プロピオ
ニルオキシメチル、２−プロピオニルオキシエチル、３
−プロピオニルオキシプロピル、４−プロピオニルオキ
シブチルなどを、アリールとはフェニル、ナフチルなど
を、アリールC1-4アルキルとはアルキル部が炭素数１〜
４個を有するアルキルであってベンジル、２−フェニル
エチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、
ナフチルメチル、２−ナフチルエチル、３−ナフチルプ
ロピル、４−ナフチルブチルなどを、ヘテロアリールと
はピリジル、チエニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリ
ルなどを、ヘテロアリール−C1-4アルキルとは、たとえ
ば２−、３−または−ピリジルメチル、２−または３−
フリルメチル、２−または３−チエニルメチルなどを示
す。また、アシルオキシとは、たとえばアセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、ベンゾイルオキシなどを、C1-4ハロアルキルとは１
〜３個のハロゲンで置換された炭素数１〜４個を有する
アルキルであってフルオロメチル、ブロモメチル、クロ
ロメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフル
オロエチルなどを、C2-5アルコキシカルボニルとは、た
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニルなどを、C2-5アルカノイルアミノとは、た
とえばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、ピバロイルアミノなどを示す。
本発明の化合物（Ｉ）または（II）が不斉炭素原子を
有する場合には、ラセミ体混合物または光学異性体の形
で得ることができ、さらに少なくとも２個の不斉原子を
有する場合には、個々のジアステレオマーまたはそれら
の混合物として得られる。本発明は、これらの混合物お
よび個々の異性体をも包含する。また、本発明は立体異
性体をも包含する。
カルボキシル基を有する化合物の場合、アルカリ金属
酸化物などと処理することによって、対応する金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシ
ウム塩、アルミニウム塩など）とすることができ、本発
明はそれら金属塩やリジン、オルニチンなどのアミノ酸
との塩も包含する。
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい化合物としては、２
−（４−クロロフェニル）−８−メチル−4a,5−ジヒド
ロ−2H−チエノ〔２′,3′:2,3〕チオピラノ〔4,5−
ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン、２−（４−クロロフ
ェニル）−９−メチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,
3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン、２−（４−クロロフェニル）−９−エチル−5,6
−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、２−（４−クロロフ
ェニル）−９−エチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,
3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン ７−オキシド、９−ブロモ−２−（４−クロロフ
ェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエ
ピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オ
キシド、２−（４−クロロフェニル）−９−エチル−5,
6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、
９−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン、９−エチル−２−（４−メ
トキシフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,
3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
7,7−ジオキシド、９−ブロモ−２−（４−クロロフェ
ニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピ
ノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオ
キシド、２−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−
5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシドおよび
２−（４−クロロフェニル）−９−（１−ヒドロキシエ
チル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピ
ノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオ
キシドなどが挙げられる。
また、一般式（II）の化合物の好ましいものとして
は、４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−
ｂ〕チオピラン−５−酢酸、２−メチル−４−オキソ−
5,6−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５
−酢酸、２−ブロモ−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H
−チエノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸、４−オキ
ソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン
−５−酢酸、２−メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢酸、２−
エチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢酸、２−ブロモ−４−オ
キソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピ
ン−５−酢酸、４−オキソ−２−プロピル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢酸お
よび２−エチル−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チ
エノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸などが挙げられ
る。
本発明化合物の合成法は以下の通りである。
方法（１） 一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（II）の化合物と、
一般式 R3−NHNH2 （III） （式中、R3は前記と同義である。） により表わされるヒドラジン誘導体またはその酸付加塩
とを反応させて得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を閉環反応に付すことによって
製造できる。
反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール系溶媒またはベンゼ
ン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、５〜20時
間加熱還流することにより進行し、一般式（Ｉ）および
（IV）の化合物を生ずる。
一般式（III）のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場
合、脱酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミンなど）の存在下に反応させる。
一般式（IV）の化合物が得られる場合には、酢酸中５
〜10時間加熱還流することにより、一般式（Ｉ）の化合
物を得ることができる。
一般式（Ｉ）においてｍ＝１あるいは２の化合物は、
ｍ＝０の化合物を酸化反応に付すことにより合成するこ
とができる。
反応は適当な溶媒中、たとえば酢酸、蟻酸、クロホル
ム、塩化メチレンなどの反応を阻害しない溶媒中、酸化
剤（過酸化水素、過酢酸、過安息香酸酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、次亜臭素酸ナトリウムなど）の存在下−10℃
から100℃に５分から20時間保つことにより進行する
が、酢酸溶媒中、過酸化水素の存在下、室温に１〜５時
間保つとｍ＝１の化合物が優先的に得られ、30〜100℃
に２〜10時間保つことによりｍ＝２の化合物が得られ
る。
方法（２） 一般式（Ｉ）においてR3が水素である化合物と一般式 R4−X1 （Ｖ） 〔式中、R4はC1-8アルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキ
ル、C2-5アルカノイルオキシ−C1-4アルキル、アリール
−C1-4アルキル、ヘテロアリール−C1-4アルキルまたは
芳香環上に置換基を有するアリール−C1-4アルキル、ヘ
テロアリール−C1-4アルキルを、X1は反応活性な原子又
は基（塩素、臭素などのハロゲンまたはメタンスルホニ
ルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシなど）を示す。〕により表わされる化合物を
反応させることによって、R3がC1-8アルキル、ヒドロキ
シ−C1-4アルキル、C2-5アルカノイルオキシ−C1-4アル
キル、アリール−C1-4アルキル、ヘテロアリール−C1-4
アルキルまたは芳香環上に置換基を有するアリール−C
1-4アルキル、ヘテロアリール−C1-4アルキルである一
般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
反応は適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの非極性溶媒、あるいはN,N−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリルなどの極性溶媒中、脱酸剤
（水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムなど）の存在下、０〜50℃で１〜10時間
保つことにより進行する。
方法（３） 一般式（Ｉ）において結合 が二重結合である化合物は、その結合が単結合である化
合物に20〜60℃で酢酸溶媒中、１〜1.5倍モル量の臭素
を滴下する〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）第14巻、262頁（1971年）〕か、
またはその結合部位が単結合である化合物をナトリウム
−ｍ−ニトロベンゼンスルホネートと反応させる方法
（Bachmann法、英国特許第1168291号明細書）によって
合成することができる。
あるいは、一般式（Ｉ）において、結合 が二重結合である化合物は、一般式（Ｉ）においてその
結合が単結合である化合物を、必要によりスルホキシド
（ジメチルスルホキシド、ジフェニルスルホキシド、フ
ェニルビニルスルホキシド、ジベンジルスルホキシド、
ｐ−トリルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシ
ド、レゾルシノールスルホキシドなど）の存在下、適当
な酸（臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン
化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸などのアルキルスルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフ
ルオロ酢酸などの脂肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などのアリールスルホン酸など、またはその混合
物）中、30分から30時間にわたり、０℃から酸の沸点付
近で反応させることによっても製造できる。
方法（４） 一般式（Ｉ）において、R2がアシル、C1-4アルコキシ
−C2-5アルカノイル、アリールオキシ−C2-5アルカノイ
ルまたはC2-5ハロアルカノイルである化合物は一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） の化合物と一般式 R5COOH （VII） （式中、R5はC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ア
ルコキシ−C1-4アルキル、アリールオキシ−C1-4アルキ
ル、アリール、アリール−C1-4アルキルまたはヘテロア
リールを示す。） により表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
（酸ハライド、酸無水物など）を反応させることによっ
て得られる。
一般式（VII）の化合物が遊離のカルボン酸である場
合、反応は、ポリリン酸などの脱水剤の存在下、室温か
ら150℃で行なわれる。
一般式（VII）の反応性誘導体として酸ハライド（塩
素、臭素、ヨウ素など）を用いる場合、反応は適当な溶
媒、たとえばベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化
メチレン、ジクロロエタンなどの反応を阻害しない溶媒
中、ルイス酸（塩素アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄な
ど）の存在下、−10℃から100℃に５分から20時間保つ
ことにより行なわれる。
方法（５） 方法（４）で得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を適当な溶媒、たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸な
どの反応を阻害しない溶媒中、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、トリエチルシランな
どの化学的還元法あるいは適当な触媒、たとえばパラジ
ウム、ロジウム、白金などの存在下、接触還元法など
で、−10℃から150℃に５分から20時間保つことによ
り、一般式 （式中、Ｙは−CHOH−または−CH2−を示し、他の記号
は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。
方法（６） 方法（４）で得られる一般式 （式中、X2はハロゲンは、ｐは１から３を示し、他の各
記号は前記と同義である。） により表わされるハロアルカノイル化合物と一般式 R6COOH （XI） （R6はC1-4アルキル、アリール、アリール−C1-4アルキ
ルまたはヘテロアリールを示す。） により表わされるカルボン酸の金属塩（ナトリウム、カ
リウム、リチウムなど）を反応させることにより一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物が得られる。
反応は適当な溶媒、たとえば酢酸、クロロホルム、塩
化メチレン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホル
ムアミドなどの反応を阻害しない溶媒中、室温から150
℃にて１時間から20時間保つことにより進行する。
方法（７） 一般式（Ｘ）の化合物を一般式 R6OH （XIII） （式中、R6は前記と同義である。） により表わされるアルコールの金属塩（ナトリウム、カ
リウム、リチウムなど）を反応させることにより一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。
反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、N,N−
ジメチルホルムアミドなどの反応を阻害しない溶媒中、
室温から150℃にて１時間から20時間保つことにより進
行する。
方法（８） 一般式 （式中、ＺはCH2,CHOH,COを示し、他の各記号は前記と
同義である。） により表わされる化合物を適当な溶媒、たとえば酢酸、
メタノール、エタノール、ブタノール、水などの反応を
阻害しない溶媒中、酸、たとえば塩酸、硫酸、燐酸、硝
酸など、またはアルカリ、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭
酸カリウムなどの水溶液の存在下、−10℃から150℃に
て１時間から20時間反応させることにより一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。
方法（９） 一般式（XVI）の化合物を適当な溶媒、たとえばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、N,N
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、脱酸剤、
たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどの存在下、一般式 R7X2 （XVII） （式中、R7はC1-4アルキル、アリール−C1-4アルキルを
示し、X2は前記と同義である。） により表わされる化合物と室温から150℃にて１時間か
ら20時間反応させることにより、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。
一般式（II）の化合物の製造法は次の通りである。
方法（10） 一般式（II）の化合物は一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物またはその酸付加塩にアセトン
中、ヨウ化メチルを加え、室温で２〜５時間保持するこ
とによって第４級アンモニウム塩とし、これを含水メタ
ノール中、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム
を加えて30〜50℃で４〜10時間反応させて、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） のシアノ体とし、次いで一般式（XX）の化合物を酢酸お
よび濃塩酸中に加え、２〜５時間加熱還流することによ
り製造することができる。
なお、一般式（XIX）の化合物のうち、 で表わした結合が単結合である化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物をマンニッヒ反応に付すことに
よって得ることができる。
また、一般式（XIX）の化合物のうち、 で表わした結合が二重結合である化合物は、一般式（XX
I）の化合物とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールを反応させることによって得ることができる。
方法（11） 一般式（XXI）の化合物とグリオキサール酸をエタノ
ール中に添加し、氷冷、攪拌下に塩基、たとえば水酸化
ナトリウム溶液を加え、10℃以下で２時間攪拌したの
ち、室温から50℃で１〜５時間攪拌することによって、
一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。
また、一般式（II−１）の化合物をアルコール系溶
媒、たとえばメタノールに加え、攪拌下、適当な還元剤
（水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウ
ム、亜鉛など）、具体的には酸性下、亜鉛末を添加し、
室温で１〜数時間保持することによって、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が得られる。
方法（12） 一般式（XXI）の化合物とピロリジンをｐ−トルエン
スルホン酸の存在下、トルエン中、一晩還流させること
によって得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物に、ベンゼン中、たとえばブロ
モ酢酸エチルを加え、室温ないし還流温度下に１〜数時
間反応させることによって一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるエステル化合物とし、これを加水分解
反応に付すことによって、一般式（II−２）の化合物が
得られる。
方法（13） 一般式（XXI）の化合物と、たとえば炭酸ジエチルを
水素化ナトリウムの存在下に反応させて得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物に、炭酸カリウムなどの適当な
塩基の存在下、たとえばブロモ酢酸エチルを反応させ
て、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物とし、これを加水分解反応に付
すことによって、一般式（II−２）の化合物が得られ
る。
一般式（II）の化合物においてｍ＝０の化合物を酸化
反応に付すことにより、一般式（II）中、ｍ＝１または
２の化合物、すなわちオキシドまたはジオキシド化合物
を合成することができる。
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カ
ラムクロマト法などの常法により単離精製することがで
きる。
得られる生成物がラセミ体であるときは、たとえば光
学活性な酸との塩の分別再結晶により、もしくは光学活
性な担体を充填したカラムを通すことにより所望の光学
異性体に分割することができる。個々のジアステレオマ
ーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段によっ
て分離することができる。これらは光学活性な原料化合
物などを用いることによっても得られる。また、立体異
性体は再結晶法、カラムクロマト法などにより単離する
ことができる。
〔作用および発明の効果〕
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はベンゾジアゼピン
（BZP）受容体に対して10-9〜10-10モルの高い親和性を
示し、ビククリン、ペンチレンテトラゾールなどの化学
的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を有する。また、電撃痙
攣シヨックにより誘発される健忘を抑制する作用を示
す。さらに、最大電撃痙攣に対する抑制作用が認めら
れ、抗てんかん作用も有する。
以下に本発明化合物の薬理作用を実験例とともに示
す。
実験例1:ベンゾジアゼピン受容体に対する置換能 3H−DZP（ジアゼパム）結合力試験をライフサイエン
ス（Life Science）第20巻、2101頁（1977年）に記載の
方法に準じて行なった。
９〜10週令のウイスターラットの大脳皮質より調整し
た粗シナプトソーム分画を120mM塩化ナトリウムおよび5
mM塩化カリウムを含む50mMトリス−塩酸緩衝液（pH7.
4）に懸濁して実験に用いた。
次にシナプトソーム懸濁液に濃度既知の試験化合物と
トリチウム化ジアゼパム（最終濃度2nM）を加え、０℃
で20分間インキュベートした。その後、この懸濁液をホ
ワットマン（Whatman）GF/Bグラスファイバーフィルタ
ーで濾過し、上記緩衝液でフィルターを洗った後、フィ
ルター上に残った放射能活性を液体シンチレーションカ
ウンターで測定した。
本発明化合物のベンゾジアゼピン受容体に対する結合
力は、トリチウム化ジアゼパムをその部位から置換する
能力によって評価されるものであり、Ki値（nM）で表わ
される。
第１表に試験結果を示す。
実験例2:抗ビククリン作用 ライフサイエンス（Life Science）第21巻、1779頁
（1977年）の方法に準じて抗ビククリン作用試験を行な
った。
体重20〜28gの雄性ddYマウスを１群７〜14匹として使
用した。試験化合物を経口投与して１時間後に、（＋）
ビククリン0.6mg/kgを静脈内投与し、５分以内の強直性
伸展痙攣（TE）の発現の有無を調べ、50％の動物にTEを
消失させる試験化合物の投与量を50％有効濃度（ED
50値）としてプロビット法により求めた。
第１表に試験結果を示す。
実験例3:抗不安活性（フォーゲル型コンフリクト試験） 実験はフォーゲル（Vogel）らの方法に準じて行なっ
た。試験には、試験開始72時間前から絶水したウイスタ
ーラットを用いた。試験装置はプラスチック製で、明室
（38×38×20cm）と暗室（10×10×20cm）からなり、ス
テンレス製の給水ノズルがついた水筒を外側中央に取り
付け、給水ノズル（長さ3cm）がグリッド床の10cm上の
位置になるようにした。給水ノズルにドリンコメーター
サーキット（日本光電）を連結し、飲水回数を測定し
た。ラットを装置内に入れ、20回の飲水毎に１回の割合
で電気シヨック（0.2〜0.3mA、0.3秒）を与えた。ラッ
トが最初の電気シヨックを受けてから３分間の被シヨッ
ク数を記録した。試験化合物は試験１時間前に経口投与
した。対照群（0.5％MC処置群）に比較して、試験化合
物処置群の飲水回数に統計的に有意（One−way ANOVA t
est;P＜0.05）な増加が認められる量を、最小有効量（M
ED）として求めた。結果を第２表に示す。
実験例4:最大電撃痙攣に対する作用（抗MES作用） 雄性ddYマウスを１群５匹として用いた。試験化合物
を経口または腹腔内投与して１時間後に電撃装置を用
い、2000V、12.5mA、0.2秒の交流電流を双極銀球電極を
通して角膜に通電した（最大電撃:MES）。最大電撃痙攣
に対する作用は強直伸展性痙攣発現の抑制率として求め
た。結果を第３表に示す。
実験例5:筋弛緩作用 １群10匹の雄性マウスに試験化合物を経口投与し、１
時間後に毎分11回の速さで回転する直径2.8cmの回転棒
にのせ、１分以内に落下する動物の匹数を数える。50％
の動物を落下させる試験化合物の投与量は50％有効投与
量（ED50,mg/kg）としてプロビット法により求める。
実験例6:実験的アムネジア（健忘）に対する作用 雄性ddYマウスを１群20匹として使用し、ステップス
ルー（step−through）式受動的回避反応を指標にアム
ネジア（amnesia）負荷マウスの学習・記憶に対する作
用を検討する。アムネジア負荷動物は、獲物試行直後に
電撃痙攣シヨック（ECS）を負荷することにより作成
し、保持試験は獲物試行の24時間後に行なう。試験化合
物は獲得試行前に腹腔内（i.p.）投与する。
実験例7:急性毒性 雄性ddYマウスを１群５匹として用い、実施例22の化
合物300mg/kgを腹腔内投与したところ、投与後５日間ま
で死亡例は認められなかった。また、同様にして1000mg
/kgを経口投与したところ、投与後５日間死亡例は認め
られなかった。
以上の実験を含む種々の薬理学的研究から明らかなよ
うに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、BZP受容体に
対して10-9〜10-10Mの高い親和性を有しており、ビクク
リン、ペンチレンテトラゾールなどの化学的痙攣誘発剤
に対する拮抗作用を示し、さらにコンフリクト試験にお
いて強い抗不安作用を示す反面、筋弛緩作用などの体性
機能に対する影響が少ないことから、選択的な抗不安薬
として有用である。また、本化合物は最大電撃痙攣に対
する抑制作用を有することから、抗てんかん薬としても
有用である。あるいは、電撃シヨックにより誘発される
健忘を抑制する作用を有することから、健忘症治療薬、
脳機能賦活薬などの向知性薬（nootropics）として有用
である。さらに、睡眠導入剤として、あるいはジアゼパ
ムなど既存の抗不安薬の過剰投与あるいは中毒に対する
中和剤（解毒剤）としても有用である。一方、一般式
（II）の化合物をその合成中間体として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を医薬として用いる場
合には、治療上有効量の化合物と薬理学上許容される適
宜の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤と混合し、錠
剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、坐剤また
は散剤などの形態で投与できる。投与量は、たとえば経
口投与の場合、通常成人１日当り５〜500mg程度であ
り、これを１回または数回に分けて投与することができ
る。
製剤処方例 本発明の化合物（Ｉ）10mgを含有する錠剤は次の処方
により調製することができる。
化合物（Ｉ） 10.0mg 乳糖 58.5mg トウモロコシデンプン 25.0mg 結晶セルロース 20.0mg ポリビニルピロリドンＫ−30 2.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 120.0mg 化合物（Ｉ）をアトマイザーにより粉砕し、平均粒子
径10μ以下の微粉とする。化合物（Ｉ）、乳糖、トウモ
ロコシデンプンおよび結晶セルロースを練合機中で十分
に混合した後、ポリビニルピロリドン糊液を加えて練合
する。練合物を200メッシュの篩を通して造粒し、50℃
の熱風乾燥機中で水分３〜４％となるまで乾燥し、24メ
ッシュの篩を通した後、タルクおよびステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、ロータリー式打錠機により、直径8m
mの平面杵を用いて打錠する。
〔実 施 例〕
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
参考例１ ジメチルアミン塩酸塩18gと37％ホルマリン18gとを混
合し、30分間攪拌する。約70℃に昇温後、無水酢酸80ml
を約20分間を要し、70〜80℃で滴下し、同温度に約20分
間保つ。反応中に5,6−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−
ｂ〕チオピラン−４−オン32.6gを添加し、同温度に４
時間保った後、減圧下に溶媒を留去する。残査にアセト
ンを加え、析出する結晶を濾過し、エタノール−イソプ
ロピルエーテルの混合溶媒より再結晶すると、融点163
〜165℃の白色結晶として５−ジメチルアミノメチル−
5,6−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−４
−オン塩酸塩35gが得られる。
前記と同様な方法によりたとえば、以下の化合物が得
られる。
参考例２ ２−メチル−５−ジメチルアミノメチル−5,6−ジヒ
ドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−４−オン塩
酸塩、融点164〜166℃ 参考例３ ２−アミノ−５−ジメチルアミノメチル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−４−オン塩
酸塩、融点182〜183℃ 参考例４ ２−エチル−５−ジメチルアミノメチル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−４−オン塩
酸塩、融点176〜179℃ 参考例５ ２−メチル−５−ジメチルアミノメチル−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−４−オン塩
酸塩10gを水50mlに溶解し、28％アンモニア水3mlを加
え、クロロホルムで抽出する。水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、クロロホルムを留去後、得られた残査をア
セトン100mlに溶解し、ヨウ化メチル2.3mlを加える。析
出する結晶を濾取し、エタノール−水の混合溶媒より再
結晶を行なうと、融点193〜194℃の白色結晶として、N,
N,N−トリメチル−Ｎ−〔（２−メチル−４−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５
−イル）メチル〕アンモニウムアイオダイド12.4gが得
られる。
前記と同様な方法によりたとえば以下の化合物が得ら
れる。
参考例６ N,N,N−トリメチル−Ｎ−〔（４−オキソ−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−イル）
メチル〕アンモニウムアイオダイド、融点190〜192℃ 参考例７ N,N,N−トリメチル−Ｎ〔（２−エチル−４−オキソ
−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−
５−イル）メチル〕アンモニウムアイオダイド、融点18
1〜182℃ 参考例８ シアン化カリウム25.3gの水溶液100mlに、メタノール
400mlを入れ、攪拌下に５−ジメチルアミノメチル−5,6
−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−４−
オン塩酸塩41gを加えた後、45〜50℃にて３時間保つ。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、水を加え、クロロホ
ルムにて抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥
し、クロロホルムを留去後、シリカゲルカラムクロマト
に付し、クロロホルムにて溶出する画分より淡褐色の油
状物として、４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ
〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−アセトニトリル28gが得ら
れる。
前記と同様の方法によりたとえば以下の化合物が得ら
れる。
参考例９ ２−メチル−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−アセトニトリル、融点9
4〜95.5℃ 参考例10 N,N,N−トリメチル−Ｎ−〔（４−オキソ−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−イル）
メチル〕アンモニウムアイオダイド59.5gのメタノール4
00mlの懸濁液に室温にて攪拌下、シアン化カリウム25.2
gの水溶液100mlを加える。1.5時間同温度にて攪拌後、
反応液を水500ml中に注ぎ、クロロホルホムにて抽出す
る。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、クロロホル
ムを留去して得られる結晶をエタノールから再結晶を行
なうと、融点68〜70℃の白色結晶として４−オキソ−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−
アセトニトリル32gが得られる。
前記と同様な方法によりたとえば以下の化合物が得ら
れる。
参考例11 ２−メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−アセトニトリル、融点1
02〜103℃ 参考例12 ２−エチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトロラヒドロ
チエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−アセトニトリル、融
点84〜86℃ 実施例１ ４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕
チオピラン−５−アセトニトリル25gの酢酸100mlの溶液
に濃塩酸50mlを加え、２時間加熱還流する。反応終了
後、氷水500mlに注ぎ、析出する結晶を濾取し、水洗
後、トルエン−イソプロピルエーテルの混合溶媒より再
結晶を行なうと、融点124〜127℃の白色結晶として、４
−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕チオ
ピラン−５−酢酸16.5gが得られる。
前記と同様な方法によりたとえば以下の化合物が得ら
れる。
実施例２ ２−メチル−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸、融点133〜135℃ 実施例３ ２−ブロモ−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸、融点158〜160℃ 実施例４ ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−
ｂ〕チエピン−５−酢酸、融点151〜152℃ 実施例５ ２−メチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢酸、融点183〜186℃ 実施例６ ２−エチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢酸、融点180〜182℃ 実施例７ ２−ブロモ−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢酸、融点164〜166℃ 実施例８ ４−オキソ−２−プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢酸、融点177〜179
℃ 実施例９ ２−エチル−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸、融点102〜104℃ 実施例10 ４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕
チオピラン−５−酢酸4.0gおよび４−クロロフェニルヒ
ドラジン3.3gのエタノール70ml溶液を6.5時間加熱還流
させる。冷後、反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸50mlに
溶解後、さらに２時間加熱還流する。のち、反応液を減
圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトに付し、ク
ロロホルムより溶出する画分から得られる結晶をクロロ
ホルム−エタノールの混合溶媒より再結晶を行なうと、
融点162〜164℃の淡褐色結晶として２−（４−クロロフ
ェニル）−4a,5−ジヒドロ−2H−チエノ〔２′,3′;2,
3〕チオピラノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン
4.3gが得られる。
実施例11 ２−ブロモ−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸2.4gおよび４−ク
ロロフェニルヒドラジン1.3gのエタノール40ml溶液を14
時間加熱還流させる。冷後、析出する結晶を濾取し、エ
タノールで洗浄後、得られた結晶をクロロホルム−エタ
ノールの混合溶媒より再結晶を行なうと、融点169〜170
℃の淡褐色結晶として８−ブロモ−２−（４−クロロフ
ェニル）−4a,5−ジヒドロ−2H−チエノ〔２′,3′:2,
3〕チオピラノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン
1.3gが得られる。
実施例12 ２−メチル−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸3.0gおよび４−ク
ロロフェニルヒドラジン2.0gのエタノール50ml溶液を９
時間加熱還流させる。冷後、反応液を減圧濃縮し、残査
をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルムより
溶出する画分から得られる結晶をクロロホルム−エタノ
ールの混合溶媒より再結晶を行なうと、融点142〜144℃
の淡褐色結晶として２−（４−クロロフェニル）−８−
メチル−4a,5−ジヒドロ−2H−チエノ〔２′,3′:2,3〕
チオピラノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン2.0
gが得られる。
実施例13 実施例12で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代
わりに３−ヒドラジノ−５−メチルチオフェン−２−カ
ルボン酸メチルを用いて同様の方法により反応および処
理を行なうと、融点164〜166℃の２−（２−メトキシカ
ルボニル−５−メチル−３−チエニル）−８−メチル−
4a,5−ジヒドロ−2H−チエノ〔２′,3′:2,3〕チオピラ
ノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オンが得られ
る。
実施例14 ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−
ｂ〕チエピン−５−酢酸3.7gおよび４−クロロフェニル
ヒドラジン2.6gのエタノール50ml溶液を6.5時間加熱還
流させる。のち、反応液を減圧濃縮し、得られた残査を
酢酸40mlに溶解し、さらに1.5時間加熱還流させる。冷
後、反応液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、クロロホルムより溶出する画分から得られ
る結晶をクロロホルム−エタノールの混合溶媒より再結
晶を行なうと、融点134〜135℃の淡褐色結晶として２−
（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロチエ
ノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−
３（2H）−オン1.7gが得られる。
前記と同様な方法によりたとえば以下の化合物が得ら
れる。
実施例15 ２−（４−クロロフェニル）−９−メチル−4,4a,5,6
−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点153〜154℃ 実施例16 ９−メチル−２−（４−メチルフェニル）−4,4a,5,6
−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点131〜132℃ 実施例17 ９−メチル−２−フェニル−4,4a,5,6−テトラヒドロ
チエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オン、融点144〜146℃ 実施例18 ２−（６−クロロ−２−ピリジル）−９−メチル−4,
4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ
〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点155〜15
7℃ 実施例19 ９−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6
−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点121〜123℃ 実施例20 ２−（４−クロロフェニル）−９−エチル−4,4a,5,6
−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点101〜104℃ 実施例21 ２−（４−クロロフェニル）−９−メチル−4,4a,5,6
−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5
−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン3.6gの酢酸50ml溶液
へ40〜45℃にて攪拌下、臭素1.7gの酢酸15ml溶液を15分
間で滴下した。のち、同温度で20分間攪拌した後、反応
液を水200mlに注ぎ、析出する結晶を濾取後、水洗し、
得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトに付す。クロ
ロホルムより溶出する画分から得られる結晶をクロロホ
ルム−エタノールの混合溶媒から再結晶を行なうと、融
点150〜151℃の淡褐色結晶として２−（４−クロロフェ
ニル）−９−メチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:
2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
2.2gが得られる。
実施例22 実施例21で用いた２−（４−クロロフェニル）−９−
メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,
3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンの
代わりに、２−（４−クロロフェニル）−９−エチル−
4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピ
ノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンを用いて同
様の方法により処理を行なうと、融点127〜128℃の２−
（４−クロロフェニル）−９−エチル−5,6−ジヒドロ
チエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オンが得られる。
実施例23 実施例21で用いた２−（４−クロロフェニル）−９−
メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,
3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンの
代わりに、９−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピ
ノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンを用いて同
様の方法により処理を行なうと、融点148〜151℃の９−
ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロ
チエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジ
ン−３（2H）−オンが得られる。
実施例24 ２−（４−クロロフェニル）−９−エチル−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン1.0gのギ酸50ml溶液へ５℃に
て攪拌下、35％過酸化水素水溶液0.3mlを加え、同温度
にて10分間攪拌後、さらに過酸化水素水溶液0.3mlを加
え、20分間攪拌する。のち、反応液を水中に注ぐ。クロ
ロホルムにて３回抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムに
て乾燥する。クロロホルムを減圧留去後、得られた結晶
をクロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶する
と、融点174〜175℃（分解）の白色結晶として２−（４
−クロロフェニル）−９−メチル−5,6−ジヒドロチエ
ノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−
３（2H）−オン ７−オキシド1.0gが得られる。
実施例25 実施例24で用いた２−（４−クロロフェニル）−９−
メチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピ
ノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンの代わり
に、２−（４−クロロフェニル）−９−エチル−5,6−
ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オンを用いて同様の方法により
処理を行なうと、融点173〜174℃（分解）の２−（４−
クロロフェニル）−９−エチル−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン ７−オキシドが得られる。
実施例26 実施例24で用いた２−（４−クロロフェニル）−９−
メチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピ
ノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンの代わり
に、９−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−
ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オンを用いて同様の方法により
処理を行なうと、融点184〜185℃（分解）の９−ブロモ
−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン ７−オキシドが得られる。
実施例27 ２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−4,4a,
5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ
〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン0.9gのギ酸10m
l溶液へ室温にて攪拌下、35％過酸化水素水溶液1.0mlを
加え、同温度にて３時間攪拌する。のち、反応液に水を
加え、クロロホルムにて３回抽出し、水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去後、得られた
結晶をクロロホルム−エタノールの混合溶媒から再結晶
すると、融点190〜191℃の白色結晶として２−（４−メ
トキシフェニル）−９−メチル−4,4a,5,6−テトラヒド
ロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシドが得られる。
前記と同様な方法によりたとえば以下の化合物が得ら
れる。
実施例28 ２−（４−クロロフェニル）−９−エチル−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、融点229
〜231℃ 実施例29 10−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）−９−メ
チル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ
〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融点230〜23
3℃ 実施例30 ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−
ｂ〕チエピン−５−酢酸2.0gおよびヒドラジン水和物0.
6gのエタノール20ml懸濁液を５時間加熱還流させる。冷
後、析出結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールの混
合溶媒から再結晶すると、融点215〜217℃の白色結晶と
して4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チ
エピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン1.4gが
得られる。
前記と同様な方法によりたとえば以下の化合物が得ら
れる。
実施例31 ９−エチル−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,
3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン、融点185〜187℃ 実施例32 ９−メチル−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,
3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン、融点192〜193℃ 実施例33 ９−エチル−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,
3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オン3.7gの酢酸40ml溶液へ45〜50℃にて攪拌下、臭素2.
3gの酢酸10ml溶液を15分間で滴下する。のち、同温度に
て30分間攪拌し、氷水に注ぎ、析出結晶を濾取し、水洗
する。得られた粗結晶をクロロホルムに溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
の混合溶媒（100:0.5）から溶出する画分から得られる
結晶をクロロホルム−エタノールの混合溶媒より再結晶
すると、融点256〜258℃の白色結晶として９−エチル−
5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン1.8gが得られる。
前記と同様な方法によりたとえば以下の化合物が得ら
れる。
実施例34 ９−メチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕
チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融
点268〜270℃ 実施例35 ９−ブロモ−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕
チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、融
点239〜240℃（分解） 実施例36 ９−エチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕
チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン0.6g
のN,N−ジメチルホルムアミド15ml溶液へ氷冷下、攪拌
しながら水素化ナトリウム（60％）0.11gを加えた後、
室温にて10分間反応させる。のち、ヨウ化メチル0.39g
を加え、さらに20分間反応させ、氷水中に注ぐ。析出す
る結晶を濾取し、水洗後、エタノールから再結晶する
と、融点168〜170℃の白色結晶として９−エチル−２−
メチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピ
ノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン0.3gが得ら
れる。
実施例37 実施例36で用いたヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジ
ルを用いて同様の反応および処理を行なうと、淡黄色油
状物として、２−ベンジル−９−エチル−5,6−ジヒド
ロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オンが得られる。
1H−NMR（CDCl3），δ（ppm）:1.34（3H,t）,2.76（2
H,t）,2.84（3H,q）,3.28（2H,t）,5.33（2H,s）,6.81
（1H,s）,6.94（1H,s）,7.1−7.6（5H,m） MS m/e:354（M+） IR ν（neat）cm-1:1670（Ｃ＝０） 実施例38 実施例36で用いたヨウ化メチルの代わりに臭化エチル
を、また９−エチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:
2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
の代わりに９−ブロモ−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,
3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オンを用いて同様の反応および処理を行なうと、融点14
9〜151℃の白色結晶として９−ブロモ−２−エチル−5,
6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンが得られる。
実施例39 実施例40で用いたヨウ化メチルの代わりに４−クロロ
ベンジルクロライドを、また９−エチル−5,6−ジヒド
ロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オンの代わりに９−ブロモ−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オンを用いて同様の反応および処
理を行ない、イソプロピルアルコールから再結晶する
と、融点152〜154℃の白色結晶として９−ブロモ−２−
（４−クロロベンジル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,
3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
オンが得られる。
実施例40 ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−
ｂ〕チエピン−５−酢酸1.4gおよび２−ヒドロキシエチ
ルヒドラジン1.5gをエタノール50ml中に加え、10時間加
熱還流する。濃縮残査に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した残
査にイソプロピルエーテルを加え、放置後、生じた結晶
を濾取する。得られた結晶をイソプロピルアルコールか
ら再結晶を行なうと、融点165〜167℃の淡黄色結晶とし
て９−（２−ヒドロキシエチル）−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリ
ダジン−３（2H）−オン1.7gが得られる。
実施例41 ９−（２−ヒドロキシエチル）−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリ
ダジン−３（2H）−オン1.0g、トリエチルアミン2mlお
よび無水酢酸2mlをトルエン20ml中に加え、水浴上80〜8
5℃にて３時間保つ。放冷後、水を加え有機層を分取
し、濃縮した残査にヘキサンを加え、生じた結晶を濾取
する。得られた結晶をイソプロピルエーテルから再結晶
を行なうと、融点106〜108℃の白色結晶として９−（２
−アセトキシエチル）−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン0.5gが得られる。
実施例42 ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−
ｂ〕チエピン−５−酢酸3.7gおよび４−クロロフェニル
ヒドラジン2.6gのエタノール50ml溶液を6.5時間加熱還
流させる。のち、反応液を減圧濃縮し、得られた残査を
酢酸40mlに溶解し、さらに1.5時間加熱還流させる。冷
後、反応液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトに付し、クロロホルムより溶出する画分から得られ
る結晶をクロロホルム−エタノールの混合溶媒より再結
晶を行なうと、融点134〜135℃の淡褐色結晶として２−
（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロチエ
ノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−
３（2H）−オン1.7gが得られる。
実施例43 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒド
ロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン5.4gの酢酸60ml溶液へ氷冷下、30
％過酸化水素水溶液3.5mlを加え、同温度にて３時間攪
拌し、さらに30％過酸化水素水溶液2mlを加えて２時間
攪拌する。再び30％過酸化水素水溶液2mlを追加して２
時間攪拌後、反応液を氷水に注ぐ。クロロホルムにて３
回抽出後、炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。クロロホルムを留
去すると、淡褐色油状物として２−（４−クロロフェニ
ル）−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕
チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７
−オキシド7gが得られる。
実施例44 ２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒド
ロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダ
ジン−３（2H）−オン ７−オキシド5.6gのメタンスル
ホン酸50ml溶液を60℃にて２時間保持する。反応液を氷
水中に注ぎ、クロロホルムにて抽出後、水洗し、硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。クロロホルムを留去し、得ら
れた残査をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホ
ルムおよびメタノールの混合溶媒（100:1）より溶出す
る画分から得られる粗結晶を酢酸エチルより再結晶を行
なうと、融点140〜142℃の白色結晶として２−（４−ク
ロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,
3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン2.
2gが得られる。
実施例45 塩化メチレン50mlへ塩化アルミニウム1.9gを入れ氷冷
下、攪拌しながらアセチルクロライド1.0mlを加える。
室温にて10分間攪拌し、再び氷冷後、２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チ
エピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 2.0g
を加える。室温にて３時間反応後、反応液を水に加え、
クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、得られた結晶をクロロホルム−エタノールの
混合溶媒より再結晶を行なうと、融点248〜250℃の白色
結晶として、９−アセチル−２−（４−クロロフェニ
ル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ
〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン2.0gが得られ
る。
実施例46 実施例45で用いたアセチルクロライドの代わりにベン
ゾイルクロライドを用いて同様の反応および処理を行な
うと、融点180〜182℃の白色結晶として、９−ベンゾイ
ル−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエ
ノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−
３（2H）−オンが得られる。
実施例47 実施例45で用いたアセチルクロライドの代わりにクロ
ロアセチルクロライドを用いて同様の反応および処理を
行なうと、融点178〜180℃の白色結晶として、９−クロ
ロアセチル−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒ
ドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリ
ダジン−３（2H）−オンが得られる。
実施例48 実施例45で得られた９−アセチル−２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チ
エピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン0.7gの
蟻酸100ml溶液へ室温にて攪拌下、過酸化水素0.7mlを加
える。室温にて２時間反応後、反応液を氷水に加え、ク
ロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧
濃縮し、得られた結晶をクロロホルム−メタノールの混
合溶媒より再結晶を行なうと、融点272〜273℃（分解）
の９−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−5,6−
ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド0.6gが
得られる。
実施例49 実施例48で用いた９−アセチル−２−（４−クロロフ
ェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエ
ピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンの代わり
に実施例46で得られた９−ベンゾイル−２−（４−クロ
ロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕
チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンを用
いて同様の反応および処理を行なうと、融点254〜256℃
の白色結晶として、９−ベンゾイル−２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チ
エピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−
ジオキシドが得られる。
実施例50 実施例48で得られた９−アセチル−２−（４−クロロ
フェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チ
エピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−
ジオキシド0.5gのメタノール40mlおよびクロロホルム30
mlの混合溶液へ氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.1gを
加え、室温にて30分間攪拌する。反応終了後、反応液に
水を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後、減圧濃縮し、得られた結晶をエタノールより再
結晶を行なうと、融点233〜235℃の白色結晶として２−
（４−クロロフェニル）−９−（１−ヒドロキシエチ
ル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ
〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキ
シド0.25gが得られる。
実施例51 実施例47で得られた９−クロロアセチル−２−（４−
クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,
3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン3.
2gの酢酸40mlの懸濁液に酢酸カリウム6.0gを加え、攪拌
下、３時間加熱還流する。冷後、反応液に水を加え、ク
ロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。
得られた残査をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロ
ロホルム−メタノール（99:1）の混合溶媒より溶出する
画分から得られる結晶をクロロホルム−エタノールの混
合溶媒より再結晶を行なうと、融点172〜174℃の白色結
晶として、９−アセチルオキシアセチル−２−（４−ク
ロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,
3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン2.
8gが得られる。
実施例52 実施例51で得られた９−アセチルオキシアセチル−２
−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン2,8gのトリフルオロ酢酸40ml溶液ヘトリエ
チルシラン3.0mlを加え、室温下、５時間攪拌する。反
応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出
し、水洗、乾燥後、減圧濃縮する。得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム−メタノー
ル（99:1）の混合溶媒より溶出する画分から得られる結
晶をクロロホルム−エタノールの混合溶媒より再結晶を
行なうと、融点115〜117℃の白色結晶として、９−（２
−アセトキシエチル）−２−（４−クロロフェニル）−
5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン1.0gが得られる。
実施例53 実施例48で用いた９−アセチル−２−（４−クロロフ
ェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエ
ピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンの代わり
に実施例52で得られた９−（２−アセトキシエチル）−
２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オンを用いて同様の反応および処理を行なう
と、融点137〜140℃の９−（２−アセトキシエチル）−
２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン 7,7−ジオキシドが得られる。
実施例54 ２−エチル−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエ
ノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸10gのトルエン150m
l懸濁液に４−クロロフェニルヒドラジン6.7gを加え、1
5時間、水分除去装置を用いて加熱還流させる。冷後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
に付す。クロロホルムにて溶出する画分より得られる結
晶をクロロホルム−エタノールの混合溶媒より再結晶を
行なうと、融点138〜141℃の淡黄色結晶として、２−
（４−クロロフェニル）−８−エチル−4a,5−ジヒドロ
−2H−チエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（4H）−オン10gが得られる。
実施例55 ２−（４−クロロフェニル）−８−エチル−4a,5−ジ
ヒドロ−2H−チエノ〔２′,3′:2,3〕チオピラノ〔4,5
−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン5gの30％臭化水素酢
酸溶液に室温にてジメチルスルホキシド2mlを加える。
のち、同温にて１時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ、
クロロホルムにて抽出する。水洗後、硫酸マグネシウム
にて乾燥し、減圧濃縮して得られた結晶をクロロホルム
−エタノールの混合溶媒より再結晶を行なうと、融点16
1〜163℃の黄色針状結晶として、２−（４−クロロフェ
ニル）−８−エチル−5H−チエノ〔２′,3′:2,3〕チオ
ピラノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン3.5gが
得られる。
実施例56 ２−（４−クロロフェニル）−８−エチル−5H−チエ
ノ〔２′,3′:2,3〕チオピラノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン
−３（2H）−オン1.5gの蟻酸30mlおよびクロロホルム30
ml溶液に30％過酸化水素1.5mlを加え、室温下７時間反
応させる。のち、反応液に水を加えクロロホルムにて抽
出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃
縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトに付
す。クロロホルム−メタノール（98:2）より溶出する画
分より得られる結晶をクロロホルム−エタノールの混合
溶媒より再結晶を行なうと、融点189〜191℃の淡黄色針
状結晶として、２−（４−クロロフェニル）−８−エチ
ル−5H−チエノ〔２′,3′:2,3〕チオピラノ〔4,5−
ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン 6,6−ジオキシド0.7
5gが得られる。
実施例57 実施例44で用いた２−（４−クロロフェニル）−4,4
a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ
〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシ
ドの代わりに、９−ブロモ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕
チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７
−オキシドを用いて同様の反応および処理を行なうこと
により、融点148〜150℃の白色結晶として９−ブロモ−
２−（４−メトキシフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オンが得られる。
実施例58 実施例44で用いた２−（４−クロロフェニル）−4,4
a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ
〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシ
ドの代わりに、９−エチル−２−（４−メトキシフェニ
ル）−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕
チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７
−オキシドを用いて同様の反応および処理を行なうこと
により、融点141〜143℃の白色結晶として９−エチル−
２−（４−メトキシフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オンが得られる。
実施例59 実施例44で用いた２−（４−クロロフェニル）−4,4
a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ
〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシ
ドの代わりに、２−（４−メトキシフェニル）−９−メ
チル−4,4a,5,6−テトラヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕
チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン ７
−オキシドを用いて同様の反応および処理を行なうこと
により、融点145〜146℃の白色結晶として２−（４−メ
トキシフェニル）−９−メチル−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オンが得られる。
実施例60 ２−（４−メトキシフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリ
ダジン−３（2H）−オン14.8gの30％臭化水素酢酸100ml
溶液へ室温にて攪拌下、ジメチルスルホキシド6.1mlを
加える。のち、室温にて４時間反応後、反応液を水にあ
け、クロロホルムにて抽出し、水洗、乾燥する。減圧濃
縮し、得られた結晶をトルエン−イソプロピルエーテル
の混合溶媒より再結晶を行なうと、融点126〜128℃の白
色結晶として２−（４−メトキシフェニル）−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン10gが得られる。
上記実施例と同様にして次の化合物が得られる。
実施例61 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン ７−オキシド、融点184〜186℃（分解） 実施例62 ２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
（2H）−オン 7.7−ジオキシド、融点277〜279℃ 実施例63 ２−（４−クロロフェニル）−９−メチル−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン 7.7−ジオキシド、融点241
〜243℃ 同様に以下の化合物が得られる。
実施例64 ９−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−5,6−
ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、融点2
21〜223℃ 実施例65 ９−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、融点235
〜237℃ 実施例66 ２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−5,6−
ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシド、融点159
〜161℃（分解） 実施例67 ２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−5,6−
ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、融点2
42〜244℃ 実施例68 ２−（４−メトキシフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリ
ダジン−３（2H）−オン、融点144〜146℃ 実施例69 ２−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−5,6−
ジヒドチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン、融点136〜137℃ 実施例70 ２−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−5,6−
ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン ７−オキシド、融点149
〜151℃ 実施例71 ２−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−5,6−
ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕
ピリダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、融点2
22〜224℃ 実施例72 ９−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン、融点125〜130℃ 実施例73 ９−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−5,6−ジ
ヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン 7,7−ジオキシド、融点184
〜186℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/50 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/50 ６０３ Ｃ０７Ｄ 495/04 １１１ Ｃ０７Ｄ 495/04 １１１ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 495/14,495/04 A61K 31/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲンまたはC
    1-4アルキルを、R2は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲ
    ン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アシル、C2-5ア
    ルコキシカルボニル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、
    アリールオキシ−C1-4アルキル、アシルオキシ−C1-4ア
    ルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、アシルオキシ−C
    2-5アルカノイル、C1-4アルコキシ−C2-5アルカノイ
    ル、ヒドロキシ−C2-5アルカノイル、アリールオキシ−
    C2-5アルカノイルまたはC2-5ハロアルカノイルを、R3は
    水素、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C2-5ア
    ルカノイルオキシ−C1-4アルキル、アリール、アリール
    −C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C
    1-4アルキルまたは芳香環上にハロゲン、ヒドロキシ、
    アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
    シ、C2-5アルカノイルアミノ、C1-4ハロアルキル、アシ
    ルオキシ、C2-5アルコキシカルボニルおよびカルボキシ
    から選ばれる置換基を少なくとも１個有しているアリー
    ル、アリール−C1-4アルキル、ヘテロアリールもしくは
    ヘテロアリール−C1-4アルキルを、ｍは０、１または２
    を、ｎは１または２を、結合 は単結合または二重結合を示す。） により表わされるチオフェン化合物。
  2. 【請求項２】２−（４−クロロフェニル）−８−メチル
    −4a,5−ジヒドロ−2H−チエノ〔２′,3′:2,3〕チオピ
    ラノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン、２−
    （４−クロロフェニル）−９−メチル−5,6−ジヒドロ
    チエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジ
    ン−３（2H）−オン、２−（４−クロロフェニル）−９
    −エチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエ
    ピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、２−
    （４−クロロフェニル）−９−エチル−5,6−ジヒドロ
    チエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジ
    ン−３（2H）−オン ７−オキシド、９−ブロモ−２−
    （４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,
    3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
    オン ７−オキシド、２−（４−クロロフェニル）−９
    −エチル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエ
    ピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）オン 7,7−ジオ
    キシド、９−エチル−２−（４−メトキシフェニル）−
    5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−
    ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン、９−エチル−２−
    （４−メトキシフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ
    〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
    （2H）−オン 7,7−ジオキシド、９−ブロモ−２−
    （４−クロロフェニル）−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,
    3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−
    オン 7,7−ジオキシド、２−（４−クロロフェニル）
    −９−プロピル−5,6−ジヒドロチエノ〔２′,3′:2,
    3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オン
    ７−オキシドおよび２−（４−クロロフェニル）−９−
    （１−ヒドロキシエチル）−5,6−ジヒドロチエノ
    〔２′,3′:2,3〕チエピノ〔4,5−ｃ〕ピリダジン−３
    （2H）−オン 7,7−ジオキシドから選ばれる請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】一般式 （式中、R1は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲンまたはC
    1-4アルキルを、R2は水素、ニトロ、アミノ、ハロゲ
    ン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アシル、C2-5ア
    ルコキシカルボニル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、
    アリールオキシ−C1-4アルキル、アシルオキシ−C1-4ア
    ルキル、ヒドロキシ−C1-4アルキル、アシルオキシ−C
    2-5アルカノイル、C1-4アルコキシ−C2-5アルカノイ
    ル、ヒドロキシ−C2-5アルカノイル、アリールオキシ−
    C2-5アルカノイルまたはC2-5ハロアルカノイルを、ｍは
    ０、１または２を、ｎは１または２を、結合 は単結合または二重結合を示す。） により表わされるチオフェン化合物。
  4. 【請求項４】４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ
    〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸、２−メチル−４−
    オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕チオピ
    ラン−５−酢酸、２−ブロモ−４−オキソ−5,6−ジヒ
    ドロ−4H−チエノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸、
    ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕
    チエピン−５−酢酸、２−メチル−４−オキソ−4,5,6,
    7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢
    酸、２−エチル−４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ
    チエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢酸、２−ブロモ−
    ４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕
    チエピン−５−酢酸、４−オキソ−２−プロピル−4,5,
    6,7−テトラヒドロチエノ〔2,3−ｂ〕チエピン−５−酢
    酸および２−エチル−４−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H
    −チエノ〔2,3−ｂ〕チオピラン−５−酢酸 から選ばれる請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１または２記載の化合物を含有して
    いる抗不安薬。
  6. 【請求項６】請求項１または２記載の化合物を含有して
    なる睡眠導入剤。
  7. 【請求項７】請求項１または２記載の化合物を含有して
    なる抗てんかん薬。
  8. 【請求項８】請求項１または２記載の化合物を含有して
    なる向知性薬。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597918A (en) * 1991-08-27 1997-01-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused pyridazine compound
EP0601184A4 (en) * 1991-08-27 1994-12-21 Yoshitomi Pharmaceutical CONDENSED PYRIDAZINE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE.
US6673692B2 (en) 2000-06-28 2004-01-06 Micron Technology, Inc. Method and apparatus for marking microelectronic dies and microelectronic devices
US20060241175A1 (en) * 2002-09-27 2006-10-26 Joseph Schwarz Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US7138394B2 (en) * 2002-09-27 2006-11-21 Alpharx Inc. Vehicle for topical delivery of anti-inflammatory compounds
US20100300564A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-02 Ward David P Ammonia application system including an ammonia dividing manifold with vapor stripper venturi

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4092325A (en) * 1976-12-10 1978-05-30 Warner-Lambert Company 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
JPH06763B2 (ja) * 1984-08-28 1994-01-05 吉富製薬株式会社 ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体
US4863922A (en) * 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
JPH0633277B2 (ja) * 1986-01-10 1994-05-02 吉富製薬株式会社 ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン化合物
EP0281045B1 (en) * 1987-03-02 1991-12-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzothiepino (5,4-c) pyridazine compounds and their pharmaceutical uses
DE3887417T2 (de) * 1987-03-25 1994-05-26 Yoshitomi Pharmaceutical Thienocinnolinverbindungen und deren verwendung als heilmittel.
US5153194A (en) * 1988-09-21 1992-10-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienocycloheptapyridazine compounds and their pharmaceutical use

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