【発明の詳細な説明】
バソプレッシン・アンタゴニストとしての二環式ベンズアゼピン誘導体
１．発明の分野
本発明は、新規の二環式の非-ペプチド性バソプレッシン・アンタゴニストに
関し、これは、鬱血性心不全、過剰な腎水再吸収に関連する疾病状態、および脈
管抵抗性の上昇および冠動脈血管狭窄の関する状態におけるごとき、バソプレッ
シンレベルを低下させることが望ましい症状を治療するのに有用である。
２．発明の背景
バソプレッシンは、脳浸透圧受容体によって検出される血漿浸透圧濃度の上昇
、または低圧容量受容体および動脈圧受容体によって感知される血容積および血
圧の低下のいずれかに応答して視床体後葉から放出される。該ホルモンは、２の
よく定義付けされた受容体サブタイプ：脈管Ｖ1および腎臓上皮Ｖ2受容体、を介
してその作用を及ぼす。腎上皮Ｖ2受容体によって媒介されるバソプレッシン誘
導性の抗利尿は、正常血漿浸透圧、血液容積および血圧の維持を援助する。
バソプレッシンは末梢抵抗性が上昇する鬱血性心不全のある種のケースに関与
している。Ｖ1アンタゴニストは、全身性の脈管抵抗性を低下し、心産量(cardia
coutput)を上昇し、バソプレッシン誘導性の冠動脈血管狭窄を予防し得る。した
がって、合計末梢抵抗性および変化した局所血流における上昇に関連する症状に
おいては、Ｖ1-アンタゴニストが治療剤となり得る。Ｖ1アンタゴニストは血圧
を低下することができ、誘導された低血圧効果が作用し、したがって、ある種の
タイプの高血圧症の治療において治療上有用となり得る。
Ｖ2受容体の遮断は、自由水の過剰な腎臓再吸収によって特徴付けられる疾病
を治療するのに有用である。抗利尿は腎臓採取管細胞上の特異的受容体に結合す
バソプレッシン(抗利尿ホルモン)の視床放出によって調節される。この結合は、
アデニリルシクラーゼを刺激し、この細胞の内腔表面への水孔のｃＡＭＰ-媒介
取り込みを促進する。Ｖ2アンタゴニストは、鬱血性心不全、肝硬変、腎炎症候
群、中枢神経系障害、肺の疾病および低ナトリウム血症における流体貯溜を改善
する。
バソプレッシンレベルの上昇は、慢性心不全を患う高齢患者においてより一般
的である鬱血性心不全で生じる。低ナトリウム血症性の鬱血性心不全を患い、か
つバソプレッシンレベルが上昇した患者においては、Ｖ2アンタゴニストが抗利
尿ホルモンの作用に拮抗することによって自由水排出を促進することにおいて有
利となり得る。該ホルモンの生化学および薬理学的効果を基礎として、バソプレ
ッシンのアンタゴニストは高血圧、心機能不全、冠動脈血管痙攣、心虚血、腎臓
血管痙攣、肝硬変、鬱血性心不全、腎炎症候群、脳水腫、脳虚血、脳出血性-発
作、血栓症-出血および水貯溜の異常状態の治療および／または予防に治療上有
用であると予想される。
以下の従来技術の参照は、ペプチド性バソプレッシン・アンタゴニストを記載
している：Ｍ.Ｍanningら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，35，382(1992)；Ｍ.Ｍanningら、
Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，35，3895(1992)；Ｈ.ＧavrasおよびＢ.Ｌammek、米国特許第5,
070,187号(1991)；Ｍ.ＭanningおよびＷ.Ｈ.Ｓawyer、米国特許第5,055,448号(1
991)；Ｆ.Ｅ.Ａli、米国特許第4,766,108号(1988)；Ｒ.Ｒ.Ｒuffoloら、Ｄrug
Ｎews and Ｐerspective，4(4)，217(1991年5月)。Ｐ.Ｄ.Ｗilliamsらは活性な
ヘキサペプチドオキシトシン(oxytocin)アンタゴニストを報告しており[J.Ｍed.
Ｃhem.，35，3905(1992)]、これもＶ1およびＶ2受容体への結合において弱いバ
ソプレッシン・アンタゴニスト活性を示す。ペプチド性バソプレッシン・アンタ
ゴニストは経口活性の不足に苦しみ、これらのペプチドの多くは、部分的なアゴ
ニスト活性も示すため選択的なアンタゴニストではない。
非-ペプチド性のバソプレッシン・アンタゴニストが最近開示された(Ｙ.Ｙama
muraら、Ｓcience,252,579(1991);Ｙ.Ｙamamuraら、Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.，105,7
87(1992)；Ｏgawaら、(大塚製薬(株))欧州特許0514667-A1号;JP-04154765-A号；
欧州特許382185-A2号；WO 9105549号および米国特許第5,258,510号；WO 9404525
号；山之内製薬(株)WO 9420473号；WO 9412476号；WO 9414796号；藤沢
製薬工業(株)EP 620216-A1号)。Ｏgawaら(大塚製薬(株)EP 470514A号は、カルボ
スチリル誘導体および同物を含有する医薬組成物を開示している。非-ペプチド
性のオキシトシン(oxytocin)およびバソプレッシン・アンタゴニストは、Ｍerck
and Ｃo.社；Ｍ.Ｇ.ＢockおよびＰ.Ｄ.Ｗilliams、EP 0533242A号；Ｍ.Ｇ.Ｂoc
kら、EP 0533244A号；Ｊ.Ｍ.Ｅrb、Ｄ.Ｆ.Ｖerber、Ｐ.Ｄ.Ｗilliams、EP 053324
0A号；Ｋ.Ｇilbertら、EP 0533243A号によって開示されている。
早産は新生児の健康問題および死を引き起こし得、出産機構の鍵メディエータ
ーはペプチド性ホルモンオキシトシンである。オキシトシンの薬理学的作用に基
づき、このホルモンのアンタゴニストは、早期出産の予防に有用である(出典明
示して本明細書の一部とみなすＢ.Ｅ.Ｅvansら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，35,3919(1992
)、Ｊ.Med.Ｃhem.，36，3993(1993))。本発明の化合物は、ペプチド性ホルモン
オキシトシンのアンタゴニストであり、早産の制御に有用である。
本発明は、Ｖ1および／またはＶ2受容体でアンタゴニスト活性を示し、イン・
ビボでバソプレッシン・アンタゴニスト活性を示す新規の三環式誘導体に関する
。該化合物は、オキシトシン受容体においてもアンタゴニスト活性を示す。
発明の概要
本発明は、一般式Ｉ：
{式中、Ｅ-Ｙは基-ＣＨ=ＣＨ-、
-ＣＨ2-ＣＨ2-から選択され、Ｙが-ＣＨ2-である場合、Ｅは基：
-ＣＨＯＨ、-ＣＨＯ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、-ＣＨ-Ｓ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)
、-ＣＨＮＨ2、-ＣＨＮ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、-Ｃ[Ｎ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6
)]2、
-ＣＨＯＣＯ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、-ＣＨＮＨ(ＣＨ2)mＮＨ2；-ＣＨＮＨ(Ｃ
Ｈ2)m-ＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、-ＣＨＮＨ(ＣＨ2)m-Ｎ[低級アルキル(Ｃ1-
Ｃ6)]2；-ＣＨＮＨ(ＣＨ2)m-Ｓ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、-ＣＨＮＨ(ＣＨ2)m-Ｏ
-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、
Ｓ、Ｏ、-ＮＨ、-Ｎ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、-ＮＣＯ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ6)
から選択され、ｍは２〜６の整数であり；
基：
は：(１)所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低
級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される１または２の
置換基によって置換されていてもよい、２の窒素原子を含む縮合不飽和６-員複
素芳香族環；(２)Ｏ、ＮまたはＳから選択される１のヘテロ原子を有する縮合５
-員芳香族(不飽和)複素環；(３)２の窒素原子を有する５-員芳香族(不飽和)複素
環；(４)１の酸素または１の硫黄原子のいずれかと一緒の１の窒素原子を有する
５-員芳香族(不飽和)複素環を表し；ここに、該５または６-員の複素環は、所望
により(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシによっ
て置換されていてもよく；
Ｒ3は-ＣＯＡｒであり、ここにＡｒは：
[式中、ＸはＯ、Ｓ、-ＮＨ、-ＮＣＨ3および-ＮＣＯＣＨ3から選択され；
Ｒ4は水素、低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、-ＣＯ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、
(式中、Ｒ1およびＲ2は水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキ
シおよびハロゲンから選択される)
-ＳＯ2-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)から選択され；
Ｒ5は水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロゲ
ンから選択され；
Ｒ6は
(ａ)式：
(式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは
シクロペンテニルと規定され；Ｒaは独立して水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5、
-(ＣＨ2)q-Ｏ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ここに
ｑは１、２または３であり、Ｒbは独立して水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5から選択
される)
で示される基；
(ｂ)式：
（式中、ＪはＲa、分岐または非分岐の低級アルキル(Ｃ3-Ｃ8)、分岐または非分
岐の低級アルケニル(Ｃ3-Ｃ8)、分岐または非分岐のＯ-低級アルキル(Ｃ3-Ｃ8)
、分岐または非分岐の-Ｏ-低級アルケニル(Ｃ3-Ｃ8)、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロチオフェン、および基：
または-ＣＨ2-Ｋ'(ここに、Ｋ'は(Ｃ1-Ｃ3)-低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたは複素環基：
(式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素または窒素から選択され、該炭素原子は、所
望によりハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-低級アルキル(
Ｃ1-Ｃ3)、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、-ＣＯ2-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)
で置換されていてもよい))、ＲaおよびＲbは前記定義に同じ)
で示される基；
(ｃ)式：
(式中、ＲaおよびＲbは前記定義に同じで、Ｒcはハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アル
キル、-Ｏ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、ＯＨ、
から選択される)
で示される基；
(ｄ)式：
-Ｍ-Ｒd
(式中、Ｒdは低級アルキル(Ｃ3-Ｃ8)、低級アルケニル(Ｃ3-Ｃ8)、または-(ＣＨ2
)p-シクロアルキル(Ｃ3-Ｃ6)であり、ＭがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3である場合、
基-Ｍ-Ｒd中のＲdは基：
(式中、ｐは０〜４であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲaは前記定義に同じ)から選択され
、Ｍは結合またはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3から選択される)
で示される基から選択され；
Ａｒ'は式：
（式中、Ｗ'はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、ＮＨＣＯ-低級アルキ
ル(Ｃ1-Ｃ3)、およびＮＳＯ2低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)から選択される）で示され
る基であり；
Ｒ7は水素、低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、ハロゲン、Ｏ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)お
よびＣＦ3から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、-Ｓ-低級アルキ
ル(Ｃ1-Ｃ3)、ハロゲン、-ＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、-Ｎ-[低級アルキル(Ｃ1
-Ｃ3)]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、Ｏ-低級アル
キル(Ｃ1-Ｃ3)、ＮＨＣＯ低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、-Ｏ-ＣＯ-低級アルキル(Ｃ1-
Ｃ3)、-Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)qＮ(Ｒb)2およびＣＦ3から選択され；
Ｒ10は水素、ハロゲンおよび低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)から選択され]から選択さ
れる基である}
で示されるものから選択される新規な化合物およびその医薬上許容される塩に関
する。
発明の詳細な説明
式Ｉによって規定される化合物群の中では、化合物のある種のサブグループが
広く好ましい。広く好ましいのは、
Ｒ3が基：
[式中、Ａｒは基：
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は前記定義に同じ）から選択
される]
である化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ3が基：
[式中、Ａｒは基：
(式中、Ｒ6は
(式中、シクロアルキルはＣ3ないしＣ6のシクロアルキル、シクロヘキセニルま
たはシクロペンテニルと規定され；
Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は前記定義に同じである)であり；
Ａｒ'は基：
(式中、Ｒ8、Ｒ9およびＷ'は前記定義に同じ)から選択され)から選択される]で
ある化合物である。
また特に好ましいのは、ＹがＣＨ2であって、式Ｉ中のＥが-ＣＨ2、-ＣＨＯＨ
、-ＣＨＮＨ2、-ＣＨＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、-ＣＨＮ［低級アルキル(Ｃ1
-Ｃ3)］2および-ＣＨＯ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)であり；
Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が前記定義に同じ
である化合物である。
式Ｉで示される最も好ましい化合物は、ＹがＣＨ2であって、Ｅが-ＣＨ2、-Ｃ
ＨＯＨ、-ＣＨＮＨ2、-ＣＨＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、-ＣＨＮ［低級アルキ
ル(Ｃ1-Ｃ3)］2および-ＣＨＯ低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)であり；
Ｒ3が基：
であり；
Ａｒが基：
から選択され；
Ｒ6が
(ＣＨ2)n-シクロアルキルであり、ここにシクロアルキルは(Ｃ3-Ｃ6)シクロアル
キル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと規定され；Ｒa、Ｒb、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7は前記定義に同じであり；
Ａｒ'が基：
（式中、Ｒ8およびＲ9は前記定義に同じ）
であるものである。
最も非常に広く好ましい式Ｉで示される化合物は、ＹがＣＨ2であって、Ｅが-
ＣＨ2、-ＣＨＯＨ、-ＣＨＮＨ2、-ＣＨＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)、-ＣＨＮ［
低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)］2および-ＣＨＯ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)であり；
基：
が、縮合した非置換または置換のチオフェン、フラン、ピロール、ピラゾールま
たはピリジン環であり；Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が
前記定義に同じであり；
Ｒ3が基：
であり、
Ａｒが：
であり、Ｒ6が基：
［式中、Ａｒ'は基：
から選択され
Ｗ'およびシクロアルキルは前記定義に同じ］
であるものである。
なお特に好ましいのは、式：
[式中、Ｅは-ＣＨ2、-ＣＨＯＨ、-ＣＨＮＨ2、-ＣＨＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3
)、-ＣＨＮ[低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)]2および-ＣＨＯ低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)から
選択され；
Ｒ3は基：
(式中、Ａｒは基：
(式中、Ｒ6は
であり、Ａｒ'は基：
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、シクロアルキルおよびＷ'
は前記定義に同じ）から選択され)から選択される]
で示される化合物である。
また、特に好ましいのは、式：
[式中、Ｅは-ＣＨ2、-ＣＨＯＨ、-ＣＨＮＨ2、-ＣＨＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3
)、-ＣＨＮ[低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)]2および-ＣＨＯ低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)から
選択され；
Ｒ3は基：
(式中、Ａｒは基：
(式中、Ｒ6は
(式中、Ａｒ'は基：
（式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、シクロアルキルおよびＷ'
は前記定義に同じ）
から選択され)であり)から選択され)である]
である化合物である。
より特に好ましいのは、式：
[式中、Ｅは-ＣＨ2、-ＣＨＯＨ、-ＣＨＮＨ2、-ＣＨＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3
)、-ＣＨＮ[低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)]2および-ＣＨＯ低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)から
選択され；
Ｒ3は基：
(式中、Ａｒは基：
(式中、Ｒ6は
(式中、Ｒaは、独立して、水素または-ＣＨ3から選択され；
Ａｒ'は基：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＷ'は前記定義に同じである）か
ら選択され)であり)であり)である]
で示される化合物である。
また、特に好ましいのは、式：
[式中、Ｅは-ＣＨ2、-ＣＨＯＨ、ＣＨＮＨ2、-ＣＨＮＨ-低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)
、-ＣＨＮ[低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)]2および-ＣＨＯ低級アルキル(Ｃ1-Ｃ3)から
選択され；
Ｒ3は基：
(式中、Ａｒは基：
(式中、Ｒ6は
(式中、Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5から選択され、Ａｒ'は基
：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記定義に同じ）から選択され)
であり)から選択され)であり)から選択され)である]
で示される化合物である。
本発明の化合物は、式３のアゼピン誘導体と置換または非置換塩化４-ニトロ-
ベンゾイル４ａまたは置換もしくは非置換塩化６-ニトロニコチノイル４ｂとの
反応によって中間体５ａおよび５ｂを得る反応図式Ｉに示すごとく調製し得る。
中間体５中のニトロ基を還元して、４-アミノベンゾイル誘導体６ａおよび６-ア
ミノ-ニコチノイル誘導体６ｂを得る。中間体５中のニトロ基の還元は、接触還
元条件下(水素-Ｐｄ／Ｃ；Ｐｄ／Ｃ-ヒドラジン-エタノール)または化学還元条
件(ＳｎＣｌ2-エタノール；Ｚｎ-酢酸ＴｉＣｌ3)およびニトロ基をアミノ基に変
換するための当該分野で公知の関連還元条件下で行うことができる。ニトロ基か
らアミノ基への変換の条件は、分子中の他の官能基の保存に関する和合性を基礎
として選択する。
トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどのご
とき第三級塩基存在下、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、トルエンなどのごとき溶媒中にて、式６の化合物と塩化アロイルま
たは関連する活性化アリールカルボン酸との反応により、化合物８バソプレッシ
ン・アンタゴニストを得る。
式６の二環式誘導体と、カルバモイル誘導体９またはイソシアンート誘導体１ ０
のいずれかとの反応により、式１１の化合物(反応図式２)を得、これは式中、
Ｒ6が
である式Ｉのバソプレッシン・アンタゴニストである。
式６の二環式誘導体とアリール酢酸とを反応させ、酸塩化物１２として活性化
し、無水和物化し、無水物を混合するか、または公知の活性化試薬で活性化して
化合物１３を得る(反応図式３)。
式中のＥ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が前記定義に同じであって、Ｒ3のア
リール(-ＣＯＡｒ)が
である式Ｉの化合物は、インドール-５-カルボン酸１４の活性化エステルと二環
式誘導体３ａおよび３ｂとを反応させることによって、反応図式４に示すごとく
調製し得る。インドール-５-カルボン酸１４は、無水和物を調製し、無水和物を
混合するか、またはシアノホスホン酸ジエチル、Ｎ,Ｎ-カルボニルジイミダゾー
ルまたは関連するペプチドカップリング試薬と反応させることによって活性化し
得る。例として、誘導体１５は、テトラヒドロフラン中において酸１４およびＮ
,Ｎ-カルボニルジイミダゾールを反応させ；溶媒を除去し、その誘導体を溶媒な
しに１００℃〜１２０℃にて３と反応させることによって調製し得る。別法とし
て、トルエンまたはキシレンのごとき溶媒中、還流温度にて３を１５と反応させ
ることもできる。インドール酸１４用の活性化試薬は、Ｒ4基とのその和合性、
およびアゼピン誘導体３とのその反応性に基づいて選択し、バソプレッシン・ア
ンタゴニスト１６を得る。
Ｅ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が前記定義に同じであって、Ｒ3(-ＣＯ
Ａｒ)アリール基が
［式中、Ｒ6は-Ｍ-Ｒd、ここにＭはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-ＣＨ3であり、Ｒdは前記
定義に同じ］
である式Ｉの化合物は、最初にアゼピン誘導体３を中間体１７に変換し、ついで
、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンのごとき非-求核性塩基の存在下にて、こ
れらのニコチノリル中間体と式：ＨＭ-Ｒdの誘導体とを反応させて生成物１８を
得る：ことによって反応図式５に示すごとく調製し得る。最良の結果は、ハロゲ
ン原子がフルオロ基である場合のニコチノリル中間体１７中のハロゲンの置換に
おいて得られる。求核性アミン(Ｍ=ＮＨ、ＮＣＨ3)については、(１)非-求核性
塩基不存在下；(２)非-求核性溶媒中；または(３)過剰量のアミンおよび溶媒な
しで、６-クロロ、ブロモまたはフルオロ誘導体１７と反応を行うことができる
。誘導体ＨＯＲdについては、６−フルオロ誘導体１７を１８に満足して変換す
るために１７が必要である。
別法として、生成物１８は、最初に、式１９の誘導体を形成し、ついでこれら
の誘導体とアゼピン化合物３とをカップリングさせる(反応図式６)ことによって
調製することができる。カルボン酸中間体は、ペプチドカップリング試薬と反応
させ、酸塩化物、無水和物または混合無水和物に変換させることによってアゼピ
ン化合物３へカップリングさせるために活性化する。
式Ｉ(式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ａ、ＥおよびＹは前記定義に同
じであり、Ｒ3は
である)に示す本発明の化合物の合成の別法は、アリールカルボン酸２０をアゼ
ピン誘導体３でカップリングすることである(反応図式７)。
アリールカルボン酸は、酸塩化物、臭化物または無水和物に変換することによ
ってか、または最初にＮ,Ｎ-ジシクロカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチ
ルおよび関連する「ペプチド型」活性化試薬のごとき活性化試薬と反応させるこ
と
によってカップリング用に活性化する。カップリング用に酸２０をアゼピン誘導
体３に活性化する方法は、分子中の他の置換基との和合性に基づいて選択する。
選択の方法は、アリールカルボン酸２０の対応する塩化アロイルへの変換である
。アリール酸塩化物２１は、塩化チオニル、塩化オキサリルなどとの反応のごと
き、当該分野で公知である標準的手法によって調製し得る。カップリング反応は
、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのごとき第三級塩基存在下、ハロゲン化
炭化水素、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのごとき溶媒
中で行う(反応図式７)。別法として、アリールカルボン酸２０から調製した塩化
アロイルは、４-(ジメチルアミノ)ピリジンを含むか、またはそれを含まないピ
リジン中の誘導体３と反応させて誘導体２２を得ることができる。
一般的に、アリールカルボン酸をＮ,Ｎ-カルボニルジイミダゾールおよび他の
「ペプチド型」活性化試薬で活性化する場合、塩化アロイルを用いる場合よりも
高温が要求される。該反応は、より高温にて溶媒キシレンを沸騰させてか、また
は溶媒なしに行うことができる(１００℃〜１５０℃)。
塩化チオニルまたは塩化オキサリルで酸塩化物に変換することによってアリー
ルカルボン酸を活性化することが好ましい。なぜならば、より反応性の高い塩化
アリールにより、より良好な収量の生成物が得られるからである。選択した例の
合成を反応図式７で説明する。
式Ｉの化合物
［式中、Ｒ3は
であり；
ここに、Ａｒ基は
であり；
Ｒ6は
であって、
Ａｒ'は前記定義に同じである］の合成は、反応図式８に従って行う。ジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンなどのごとき溶媒中、ト
リエチルアミンのごとき第三級塩基存在下にて、アゼピン化合物を塩化モノ-メ
チルテレフタリル２３(テレフタル酸モノ-メチルおよび塩化チオニルから調製)
と反応させて、誘導体２４を得る。水性メタノールまたはエタノール中にて、こ
れらのエステル中間体２４を２〜１０当量の水酸化カリウムまたはナトリウムの
ごときアルカリ性水酸化物で水素分解し、酸性化し、仕上げ処理した後に、対応
する酸を得る。塩化チオニルで該遊離酸を酸塩化物に変換し、これらの酸塩化物
中間体２５を式：
Ａｒ'-ＮＨＲa
２６
［式中、Ａｒ'およびＲaは前記定義に同じ］
のアミノアリール誘導体と反応させて、化合物２７を得る。
本発明の化合物の調製に有用な化合物３４および３５のごとき特定のアゼピン
(Ｅがヘテロ原子、酸素、硫黄または窒素である)は反応図式９に従って合成でき
る。式２８に例示するごとき、隣接窒素基を含有するハロゲン化複素環を、適当
な塩基存在下にて、α-置換プロピオン酸またはエステルと反応させて、中間体３０
を得る。ニトロ基を還元し、閉環させてアゼピン３２を得る。ラクタム３２
を還元して、縮合複素環を含有するアゼピン３３を得る。ついで、これらの中間
体３３を適当な塩化アロイルまたは活性化アリールカルボン酸でアシル化して、
本発明の化合物を直接得るか、または前記のごとく発見された生成物に変換可能
な中間体を得る。反応図式９に従って合成できる代表例を、構造式３４および３ ５
によって図示する。
例示的に記載する、構造式４５、４６および４７のごとき縮合複素環を有する
中間体アゼピンは、反応図式１０に示すごとく調製することができる。
反応図式１０に示すごとく、６-員環の７-員環ラクタムへの拡張を、ケトン誘
導体３６とヒドロキシルアミンとの反応によって行い、多くの場合においては、
シンおよびアンチ形(構造３７および３８)の混合物として存在するオキシム誘導
体を得る。塩化４-メチルベンゼンスルホニルとの反応において、該オキシムの
混合物は、オキシムＯ-トシラートの混合物または、あるケースにおいては、単
一のＯ-トシラート３９のいずれかを得る。(エタノール-水またはｎ-ブタノール
-水のごとき)アルコール-水混合液中にて、該オキシムＯ-トシラートと酢酸カリ
ウムを加熱して、７-員ラクタム誘導体４１を得る。該ラクタムを水素化アルミ
ニウム二ホウ素、または水素化アルミニウムリチウム(ＬＡＨ)で還元して、縮合
複素環アゼピン４２を得る。該アゼピン４２は、中間体４３および４４に変換す
ることができ、これらは新規な本発明の化合物の調製において有用である。前記
に陳述したごとく、式４５-５５によって示した構造形の複素環アゼピンは、反
応図式１０に例示した方法またはアゼピンに閉環する文献方法によって調製でき
る。
式中Ｒaが前記定義に同じであるある種の本発明の化合物は、反応図式１１に
示す最終工程または最後から２番目の工程のいずれかにおけるＲaの導入によっ
て調製する。誘導体５６においては、Ｒa置換基(ＲaはＨではない)の導入は、最
初に誘導体５６のアミド官能基のアニオンを形成し、つづいて窒素原子を適当に
アルキル化して生成物５７を得ることによって行うことができる。保護-脱保護
が必要である誘導体においては、誘導体５６を保護中間体５７ａおよび５７ｂに
変換し、これを脱保護して化合物５７を得る。Ｒ21基は、第三級ブトキシカルボ
ニル基、アセチル基または他の公知のアミン保護基とすることができる。Ｒ22基
は、第三級ブチルカルボニル基、アセチル基または他の公知のヒドロキシ保護基
とすることができる。
式６０によって表される本発明の化合物は、反応図式１２に示す式５９のもの
によって代表される化合物から調製し得る。６-クロロ、ブロモ、またはフルオ
ロ中間体１７を式ＲaＮＨ2(式中、Ｒaは前記定義に同じ)のアミノ誘導体と反応
させて式５９の化合物を得る。６-アミノニコチノイル誘導体５９とＲ20-塩化物
(式中、Ｒ23は反応図式１２に示す定義に同じ)とを反応させて、式６０によって
例示される本発明の化合物を得る。
参照例１
６,７-ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン-４(５Ｈ)-オン,オキシム
エタノール２６０ｍｌ中の４-ケト-４,５,６,７-テトラヒドロ-チオナフテン
の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン２７.４ｇを添加する。その混合物に、酢酸
ナトリウム１６.５ｇおよび水６６ｍｌを添加し、ついでその混合物を３.５時間
還流し；氷浴中にて冷却し、濾過する。その固形物を水およびエタノールで洗浄
して、固形物１３ｇを得、これを真空下、６５℃にて乾燥させて結晶１１.７ｇ
を得る。融点１２４-１２６℃（主として、１の異性体シンまたはアンチ）。該
濾液を真空下にて濃縮し、ジクロロメタン２５０ｍｌで抽出する。その抽出物を
水、ブライン各１００ｍｌで洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。溶媒を除
去し、固形物を真空下、６５℃にて乾燥させて結晶３２ｇを得る。融点１０６-
１０９℃（主として１の異性体シンまたはアンチ）。
参照例２
６,７-ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン-４(５Ｈ)-オン,オキシム-Ｏ-トシラート
０℃まで冷却した無水ピリジン２６ｍｌ中の６,７-ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフ
ェン-４(５Ｈ)-オン,オキシム(異性体混合物)１２.２ｇの撹拌溶液に、塩化ｐ-
トルエンスルホニル１５.３ｇを（一度に全部）添加する。５分後に、固形物が
分離し、その混合物を０℃にて１時間撹拌する。その冷却混合物に、２Ｎ ＨＣl
１９５ｍｌを添加し、その混合物を濾過して固形物を得、これを水で洗浄し、乾
燥（真空下にて）して、生成物２１.５ｇを結晶として得る。融点１１７-１２０
℃
参照例３
５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-５-オン
６,７-ジヒドロベンゾ-[ｂ]チオフェン-４(５Ｈ)-オン,オキシム-Ｏ-トシラー
ト２１.４５ｇ、酢酸カリウム１３６.１ｇ、エタノール５２８ｍｌおよび水９０
４ｍｌの混合物を２２時間還流する。その混合物を（エタノールを除去するため
に）真空下にて濃縮し、冷却し、濾過して固形物を得る。その固形物を水で洗浄
し、（風乾にて）乾燥し、熱酢酸エチル中に溶解し、その溶液をヘキサンで希釈
することによって再結晶化する。冷却し、濾過して結晶７.１ｇを得る。融点１
２８-１３２℃。
参照例４
５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
（１）アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の水素化アルミニウ
ムリチウム４.５４ｇの混合物に、テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の５,６,７,
８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-５-オン１０.０ｇの溶液を滴
下する。添加後に、その混合物を４５−５０℃（発熱反応）に加熱し、室温まで
冷却する。その混合物を氷浴（０℃）中にて冷却し、１時間にわたって水４.５
ｍｌを滴下し、つづいて、２Ｎ水酸化ナトリウム４.５ｍｌを滴下し、水１４ｍ
ｌを滴下する。その混合物を珪藻土を通して濾過し、その濾過ケーキをテトラヒ
ドロフランで洗浄する。その濾液を濃縮して固形物を得る。その固形物をヘキサ
ンから結晶化させて灰色がかった白色結晶５.５ｇを得る。融点６６-６８℃。
（２）アルゴン下、０℃に冷却したテトラヒドロフラン１００ｍｌ中の５,６,
７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-５-オン２１.２ｇの混合
物に、テトラヒドロフラン中のボラン-ジメチルスルフィドの１０.０モル溶液２
５.２ｍｌを添加する。その溶液を室温にて１６時間撹拌し、５時間還流する。
その混合物を室温に冷却し、メタノール８５ｍｌを滴下する（発熱）。溶媒を除
去し、メタノール１００ｍｌを（２回）添加し、各添加後に溶媒を除去する。（
真空下にて乾燥した）残渣固形物に、２Ｎ ＮａＯＨ１２６ｍｌを添加し、その
混合物を３時間還流する。その混合物を冷却（２時間）し、ジクロロメタンで抽
出する。その抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、溶媒を除去して茶色固形物１５.４
ｇを得る。融点５５-５７℃。試料（３ｇ）を昇華させて結晶２.６ｇを得る。融
点６４-６５℃。
参照例５
４-(４-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]-
アゼピン
アルゴン下、ジクロロメタン１５０ｍｌ中の５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-
チエノ［３,２-ｂ］アゼピン１０.７１ｇおよびトリエチルアミン１９.４ｍｌの
溶液に、塩化４-ニトロベンゾイルを少量づつ添加する（発熱）。その混合物を
２５℃にて３時間撹拌し、ついで水、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し
、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。その溶媒を除去し、その残渣を真空下にて乾燥し、
熱酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈することによって再結晶化する。一晩冷
却し、濾過して明茶色結晶１６ｇを得る。融点１４１−１４２℃。
参照例６
４-(４-ニトロベンゾイル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]-
アゼピン-８-オン
アセトン７１３ｍｌ中の４-(４−ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒド
ロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン９.０ｇの溶液に、ＭｇＳＯ4６.７４ｇおよ
び水３５１ｍｌ、つづいてＫＭｎＯ4８.２ｇを添加し、７０℃にて１８時間加熱
する。別のＭｇＳＯ4６.２４ｇおよびＫＭｎＯ4８.２ｇを添加し、７０℃の加熱
を８時間続ける。さらなるＭｇＳＯ4６.２４ｇおよびＫＭｎＯ4８.２ｇを添加し
、７０℃にて１８時間加熱を続ける。その反応混合物を珪藻土を通して濾過し、
そのケーキをアセトンおよび塩化メチレン５００ｍｌで洗浄する。合した濾液を
真空下にて蒸発させて残渣とし、これを水で洗浄し、風乾させて固形物５.７ｇ
を得る。その固形物を酢酸エチルから結晶化させて、白色がかった白色固形物５
.１ｇを得る。融点１８４-１８６℃。
参照例７
４-(４-アミノベンゾイル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]-
アゼピン-８-オン
氷酢酸４０ｍｌ中の４-(４−ニトロベンゾイル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-
８
Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-８-オン２.０ｇの混合物に、６Ｎ-塩酸２０ｍｌ
を添加する。その混合物を冷却し、鉄粉３.５３ｇを少量づつ添加する。その混
合物を放置して室温に温め、７０-８０℃に１時間加熱し、ついで０℃に冷却す
る。その混合物を１０Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ１４）で塩基化し、酢酸エチル２００
ｍｌで抽出する。その水層を酢酸エチル２００ｍｌで再度抽出し、その抽出物を
合する。合した抽出物をＨ2Ｏおよびブライン各１００ｍｌで洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）する。その抽出物をケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して
瀘過し、その瀘液を濃縮して固形物を得、これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶
化させて結晶１.２４ｇを得る。融点２１６-２１８℃。
参照例８
２-クロロ-４-(４-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ
[３,２-ｂ]アゼピン
テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の４-(４-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テ
トラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン６.０４ｇの溶液を０℃に冷却し、
Ｎ-クロロスクシンイミド５.３４ｇを少量づつ添加する。添加後に、その混合物
を一晩７０℃に加熱する。その混合物を濃縮し、ジクロロメタン３００ｍｌで希
釈し、その混合物をＫ2ＣＯ3飽和溶液、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＨＣｌおよびブライン各１
００ｍｌで洗浄する。その有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ケイ酸マグネシウム
水和物の薄層パッドを介して濾過する。その炉液を濃縮し、その残渣をＷaters-
Ｐrep-500 Ｉnstrumentおよび２％ジエチルエーテルを含有する酢酸エチル-ジク
ロロメタン（１：１）溶媒系を有するシリカゲル上のＨＰＬＣ（２-カラム）に
よるクロマトグラフィーに付す。中間採取を合し、濃縮して２,３-ジクロロ-４-
(４-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ-[３,２-ｂ]ア
ゼピン０.１３５ｇを得る。融点１４０-１４１℃。後半採取を合し、濃縮し、そ
の残渣を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して結晶２.８ｇを得る。融点１１９-
１２０℃。
参照例９
２-クロロ-４-(４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ
[３,２-ｂ]アゼピン
０℃に冷却した酢酸５２ｍｌおよび６Ｎ ＨＣｌ２６ｍｌの混合液中の２-クロ
ロ-４-(４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-
ｂ]アゼピン２.６ｇの溶液に、鉄粉４.３２ｇを少量づつ添加する。添加後に、
その混合物を７０-８０℃にて２時間加熱する。その混合物を氷浴(０℃)中にて
冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ(ｐＨ１４)で塩基性とする。その混合物を酢酸エチル
２５０ｍｌで、ついで酢酸エチル１５０ｍｌで抽出する。合した抽出物をＨ2Ｏ
およびブライン各１００ｍｌで洗浄する。その抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、ケ
イ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して濾過する。その炉液を濃縮乾固さ
せ、残渣を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて灰色がかった白色結晶１.７ｇ
を得る。融点１４６-１４９℃。
参照例１０
２-クロロ-４-(４-ニトロベンゾイル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-８Ｈ-チエノ
[３,２-ｂ]アゼピン-８-オン
アセトン-水(２：１)３６ｍｌ中の４-(４-ニトロベンゾイル)-４,５,６,７-テ
トラヒドロ-８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-８-オン０.３３６ｇの撹拌溶液に
、硫酸マグネシウム無水和物０.２１ｇおよび過マンガン酸カリウム０.２７５ｇ
を添加する。その混合物を７０℃にて一晩加熱する。さらなる過マンガン酸カリ
ウム０.２７５ｇおよび硫酸マグネシウム０.２１ｇを添加し、その混合物を７０
℃にて６時間加熱する。さらなる過マンガン酸カリウム０.２７５ｇおよび硫酸
カリウム０.２１ｇを添加し、その混合物を撹拌し、７０℃にて２４時間加熱す
る。その熱混合物を濾過し、炉液を蒸発させる。その残渣を酢酸エチル数ｍｌ中
で加熱し、冷却し、濾過して生成物０.２０ｇを固形物として得る。その反応を
１０回スケール繰り返して灰色がかった白色結晶１.３ｇを得る。融点１６５-１
６８℃。
参照例１１
４-(４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ-
[３,２-ｂ]アゼピン
氷酢酸１１０ｍｌおよび１０％炭素パラジウム０.９９７ｇ中の４-(４-ニトロ
ベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピンの溶液
を、３０-５０ｌｂ圧下、パール水素発生器中で４.５時間水素化する。その混合
物を珪藻土のパッドを通して濾過し、その濾液を真空下にて濃縮乾固する。その
ガム状残渣(８.１ｇ)を、シリカゲルゲルおよび溶媒として酢酸エチル-ヘキサン
(１：１)を用いたＷaters-Ｐrep-500 Ｉnstrument上のＨＰＬＣによって精製す
る。生成物を含有するフラクションを合し、溶媒を除去する。その残渣を結晶化
して結晶４.０ｇを得る。融点１６８-１７２℃。
参照例１２
４-[２-(２-クロロフェニル)-２-シアノ-２-(４-モルホリニル)エチル]
安息香酸メチル
油中の６０％水素化ナトリウムの試料０.８７６ｇをヘキサンで洗浄し、つづ
いて乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド６０ｍｌを添加する。その反応混合物を、
α-(２−クロロフェニル)-４-モルホリンアセトニトリル４.７３ｇを添加後に、
アルゴン下、室温にて１時間撹拌する。その反応混合物に４-(ブロモメチル)安
息香酸メチル４.５８ｇを添加し、３時間連続して撹拌する。数滴の酢酸を氷水
に滴下し、反応をクエンチする。ｐＨを３-４とし、飽和ＮａＨＣＯ3を添加して
ｐＨを６-７に調整する。冷却の際に固形物が生成し、これを濾過し、水で洗浄
し、乾燥して黄色固形物５.９２ｇを得る。塩化メチレン-ヘキサンから結晶化さ
せて、所望の生成物２.１０ｇを結晶固形物として得る。融点１１６-１１８℃。
参照例１３
４-[２-(２-クロロフェニル)-２-オキソエチル]安息香酸メチル
[４-(２-クロロ-フェニル)-２-シアノ-２-(４-モルホリニル)エチル]安息香酸
メチル１.０ｇおよび酢酸１４ｍｌの混合物および水６ｍｌを２０分間加熱還流
し、ついで砕氷上に注入する。１５分間撹拌した後、得られた固形物を採取し、
水で洗浄し、風乾して褐色固形物０.６３ｇを得る。融点４０-４２℃。
参照例１４
４-[２-(２-クロロフェニル)-２-オキソエチル]安息香酸
ＣＨ3ＯＨ２８８.８ｍｌ、水７２.２ｍｌおよびＮａＯＨ５.２ｇ中の４-[２-(
２-クロロフェニル)-２-オキソエチル]安息香酸メチル１８.７８ｇの混合物を３
時間還流し、ついで２Ｎ クエン酸で酸性化する。その反応混合物を真空下にて
蒸発させてＣＨ3ＯＨを除去する。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、１Ｎ ＨＣｌで
酸性化する。得られた固形物を採取し、真空下にて乾燥させて所望の生成物１７
.２７ｇを得る。融点１６８-１７２℃。
参照例１５
４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３-ベンゾフランカルボン酸メチル
メタノール１００ｍｌ中の４-オキソ-４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]フ
ラン-３-カルボン酸２.１１ｇの溶液に、ｐ-トルエンスルホン酸水和物２０２ｍ
ｇを添加し、その混合物を２４時間加熱還流する。その反応混合物を室温に冷却
し、真空下にてメタノールを濃縮して残渣とする。その残渣を酢酸エチル１００
ｍｌに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム３０ｍｌおよびブライン３０ｍｌで洗浄す
る。その有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して
残渣とし、これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて所望の生成物１.７５ｇ
を白色結晶固形物として得る。融点１００-１０２℃。
参照例１６
５,６,７,８-テトラヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-フロ[３,２-ｂ]アゼピン-３-
カルボン酸メチル
クロロホルム５ｍｌ中の４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３-ベンゾフラ
ンカルボン酸メチル１.０ｇおよびアジ化ナトリウム５０２ｍｇの混合物に、ア
ルゴン下、３２-３６℃にて硫酸１.４ｍｌを滴下する。その反応混合物を室温に
て２４時間撹拌する。その反応混合物を水１４ｍｌで希釈し、ＮＨ4ＯＨでアル
カリ性にし、クロロホルムで抽出する。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて濃縮して所望の生成物１.０ｇを白色固形物
として得る。
参照例１７
(Ｅ)４,５,６,７-テトラヒドロ-４-[[[(４-メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]イミノ]-３-ベンゾフランカルボン酸
ピリジン７ｍｌ中の(Ｅ)-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(ヒドロキシイミノ)-
３-ベンゾフランカルボン酸２.８ｇの部分溶液に、アルゴン下、０℃にて塩化ｐ
-トルエンスルホニル３.０１ｇを少量づつ添加する。その混合物を１時間撹拌し
、ついで冷１Ｎ ＨＣｌ４０ｍｌで希釈し、濾過し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥する。その濾液を真空下にて濃縮して所望の生成物４.７８ｇを灰色がかっ
た白色固形物として得る。融点１５５-１６５℃。
参照例１８
５,６,７,８-テトラヒドロ-５-オキソ-４Ｈ-フロ[３,２-ｂ]アゼピン-３-
カルボン酸
(Ｅ)-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-[[[(４-メチルフェニル)スルホニル]オキ
シ]イミノ]-３-ベンゾフラン-カルボン酸１.０ｇ、酢酸カリウム５.９ｇ、エタ
ノール２３ｍｌ、および水３９ｍｌの混合物を４８時間加熱還流する。その反応
混合物を真空下にて濃縮し、塩化メチレン８０ｍｌを添加し、分離した有機層を
水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。その有機層を真空下にて固形物
に濃縮し、これを分取用シリカゲルプレート上のクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル中の０.５％酢酸で溶出する。溶出バンドを酢酸エチル中の１％酢酸で
洗浄する。その有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下にて濃縮して灰色がかった
白色固形物２００ｍｇを得、これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶化して所望の
生成物１６５ｍｇを白色固形物として得る。
参照例１９
(Ｅ)および(Ｚ)-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(ヒドロキシイミノ)-３-
ベンゾフランカルボン酸
エタノール２２５ｍｌ中の４,５,６,７-テトラヒドロ-４-オキソ-３-ベンゾフ
ランカルボン酸３０.０ｇの溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン２２.９７ｇを添加
し、つづいて酢酸ナトリウム１８.１０ｇおよび水５５ｍｌを添加する。その反
応混合物を２.５時間加熱還流し、真空下にて濃縮して残渣とし、これを酢酸エ
チル６００ｍｌで希釈し、水およびブライン２００ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥する。その有機層を真空下にて濃縮して残渣とし、これを真空下にて
乾燥して所望の生成物３１.０ｇを固形物として得る。
参照例２０
(Ｅ)および(Ｚ)-６,７-ジヒドロ-４-(５Ｈ)ベンゾフラノン,Ｏ-[(４-メチル
フェニル)スルホニル]オキシム
ピリジン５４ｍｌ中の(Ｅ)および(Ｚ)-４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(ヒドロ
キシイミノ)ベンゾフラン２８.０ｇの部分溶液に、アルゴン下、０℃にて塩化ｐ
-トルエンスルホニル３８.８ｇを少量づつ添加する。その混合物を１時間撹拌し
、ついで酢酸エチル６００ｍｌおよび冷２Ｎ ＨＣｌ４００ｍｌで希釈する。そ
の有機層を水２００ｍｌおよびブライン２００ｍｌで希釈し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
する。その濾液を真空下にて濃縮して、所望の生成物５０ｇを固形物として得る
。室温に放置することによってエチルアルコールから結晶化し、灰色がかった白
色針状結晶１９.９ｇを得る。融点１２３-１２５℃。その濾液を放置し、結晶を
採取し、乾燥して所望の生成物１０.０ｇを灰色がかった白色固形物として得る
。８３-８５℃。
参照例２１
４-(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-
チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
０℃に冷却したジクロロメタン１５０ｍｌ中の５,６,７,８-テトラヒドロ-４
Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン１５.０ｇの溶液に、トリエチルアミン２７.２ｍ
ｌを添加する。５分間撹拌した後、ジクロロメタン１４０ｍｌ中の塩化２-クロ
ロ-４-ニトロベンゾイル２８.０ｇの溶液を徐々に添加する。その溶液を室温に
て一晩撹拌し、ジクロロメタン４５０ｍｌで希釈し、その溶液を水、２Ｎ クエ
ン酸、１Ｍ 炭酸ナトリウムおよびブライン各２００ｍｌで洗浄する。その有機
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して濾過
し、その濾液を真空下にて濃縮する。その残渣を酢酸エチルから結晶化して、灰
色がかった白色結晶２４.３ｇを得る。融点１３１-１３４℃。
参照例２２
４-(２-クロロ-４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-
チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
エタノール１８４ｍｌ中の４-(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８
-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン５.０ｇ、塩化第一スズ二水和物
１６.８ｇの混合物をアルゴン下、８０℃にて１時間加熱する。その溶液を氷浴
中で冷却し、１Ｍ ＮａＨＣＯ3(約３８０ｍｌ)を徐々に注意深く添加することに
よって塩基性とする。その混合物を室温にて１時間撹拌し、酢酸エチル４００ｍ
ｌで抽出する。その水性層をさらなる酢酸エチル２５０ｍｌで抽出する。その抽
出物を合し、ブライン３００ｍｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、ケイ酸マグネ
シウム水和物の薄層パッドを通して濾過する。その濾液を真空下にて濃縮して白
色固形物を得、これを酢酸エチルから再結晶化させて灰色がかった白色結晶４.
２３ｇを得る。融点１７６-１７９℃。
参照例２３
４-(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-８Ｈ-チエノ
[３,２-ｂ]アゼピン-８-オン
アセトン１４４ｍｌ中の４-(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)-４,５,６,７,
８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]-アゼピン２.０２ｇの溶液に、硫酸マ
グネシウム１.５６ｇ、水７２ｍｌおよび過マンガン酸カリウム１.８９ｇを添加
する。その混合物を撹拌し、７０-７５℃にて４時間加熱する。さらなる量の硫
酸マグネシウム(１.５６ｇ)および過マンガン酸カリウム(１.８９ｇ)を添加し、
その混合物を撹拌し、７５℃にて１６時間加熱する。硫酸マグネシウム(１.５６
ｇ)および過マンガン酸カリウム(１.８９ｇ)を添加し、その混合物を撹拌し、７
５℃にて５時間加熱する。その混合物を珪藻土を通して濾過し、その濾過ケーキ
をアセトンおよびジクロロメタンで洗浄する。その濾液を濃縮し、その残渣(１.
４ｇ)を酢酸エチルとともに加熱し、その混合物(不溶性固形物を含む)を冷却し
、濾過して生成物１.０ｇを固形物として得る。その固形物を水で洗浄し、乾燥
して結晶を得る。融点１８０-１８５℃。
参照例２４
４-(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)-８-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラ
ヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の４-(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)-４,５
,６,７-テトラヒドロ-８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-８-オンの溶液に、エタ
ノール１ｍｌを添加し、その混合物を０℃に冷却する。その混合物にホウ水素化
ナトリウム０.１２９ｇを少量づつ添加し、その混合物を０℃にて１時間撹拌す
る。０℃にて、その混合物に飽和塩化アンモニウム溶液４.２ｍｌを徐々に添加
する。室温にて１０分間撹拌した後に、真空下にて溶媒を除去し、酢酸エチル８
０ｍｌをその残渣に添加する。その混合物をＨ2Ｏ、２Ｎ クエン酸、１Ｍ Ｎａ
ＨＣＯ3およびブライン各２０ｍｌで洗浄する。その有機層を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
し、ケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して濾過する。その濾液を真空
下にて濃縮して生成物を白色ガラス状結晶として得る。
参照例２５
４-(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ-
[３,２-ｂ]アゼピン
-１０℃に冷却したジクロロメタン５ｍｌ中の４-(２-クロロ-４-ニトロベンゾ
イル)-８-ヒドロキシ-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピ
ンの溶液を、アルゴン下にてトリエチルアミン５３３μｌに添加し、塩化メタン
スルホニル２９６μｌを滴下する。１時間後に冷却浴を除去し、その混合物を一
晩放置して室温とする。その混合物をジクロロメタン１０ｍｌおよび水５ｍｌで
希釈する。その有機層を分離し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、ケイ酸マグネシウム水和
物の薄層パッドを通して濾過する。その濾液を真空下にて濃縮して油性物を得、
これをヘキサンを添加することによって結晶化する。濾過して、明黄色結晶(０.
８０ｇ)を得る。
参照例２６
塩化５-フルオロ-２-メチルベンゾイル
５-フルオロ-２-メチル安息香酸８.０ｇおよび塩化チオニル５２ｍｌの混合物
をスチーム浴で１時間加熱する。真空下にて揮発物を除去し、トルエン５０ｍｌ
を２回添加し、真空下にて溶媒を除去して生成物８.５ｇをガム状物として得る
。
参照例２７
塩化２-クロロ-５-(メチルチオ)ベンゾイル
２-クロロ-５-(メチルチオ)安息香酸２.０３ｇおよび塩化チオニル１０ｍｌの
混合物をスチーム浴で１時間加熱する。真空下にて揮発物を除去し、トルエン２
０ｍｌを添加し、真空下にて(２回)除去して茶色針状結晶２.２ｇを得る。
参照例２８
塩化２-クロロ-４-ニトロベンゾイル
参照例２６記載のごとく、２-クロロ-４-ニトロ安息香酸２５ｇを塩化チオニ
ル(１２４ｍｌ)と反応させて、生成物(２７.０ｇ)を茶色油性物として得る。
参照例２９
塩化２-クロロ-５-ニトロベンゾイル
参照例２６記載のごとく、２-クロロ-５-ニトロ安息香酸５.０ｇを塩化チオニ
ル５０ｍｌと反応させて、生成物５.６ｇを灰色がかった白色固形物として得る
。
参照例３０
塩化２,３-ジメチルベンゾイル
参照例２６記載のごとく、２,３-ジメチル安息香酸３.０ｇを塩化チオニル４
０ｍｌと反応させて、生成物３.２ｇを無色油性物として得る。
参照例３１
塩化２-クロロベンゾイル
参照例２６記載のごとく、２-クロロ安息香酸３.１３ｇを塩化チオニル４０ｍ
ｌと反応させて、生成物３.３２ｇを灰色がかった白色半固形物として得る。
参照例３２
４-(２-クロロ-４-アミノベンゾイル)-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ-
[３,２-ｂ]アゼピン
エタノール１３ｍｌ中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ２.３６ｇの溶液に、４-(２-ク
ロロ-４-ニトロベンゾイル)-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン０
.７０ｇを添加する。その混合物を７５℃にて１時間加熱し、室温に冷却し、真
空下にて濃縮して１０ｍｌとする。その混合物を氷浴中にて冷却し、１Ｍ Ｎａ
ＨＣＯ3を徐々に添加する。その混合物を酢酸エチル１００ｍｌ、ついで酢酸エ
チル８０ｍｌで抽出する。その抽出物を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)する。その抽出物をケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通し、そのパ
ッド
を酢酸エチルで洗浄する。その濾液を濃縮して固形物を得、これを酢酸エチルか
ら結晶化させて白色結晶を得る。融点１９２-２００℃。
参照例３３
４-[(２-メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
ジクロロメタン１５０ｍｌ中の４-アミノ安息香酸エチル４３.４２ｇ(０.２６
モル)および塩化２-メチルベンゾイル４０.８ｇ(０.２６モル)の混合物を氷浴中
にて冷却し、トリエチルアミン２６.５６ｇ(０.２６モル)を滴下する。添加後に
、その溶液を室温にて一晩撹拌する。その混合物を水に注入し、有機層を分離す
る。その有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)する。溶媒を除去し、固形物を酢酸エチルでスラリー化し、濾過して４-[(
２-メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸エチル５７ｇを結晶として得る。融点１
１０-１１５℃。
前記化合物５０.７ｇ(０.２０モル)、エタノール２８０ｍｌおよび１０Ｎ Ｎ
ａＯＨ５５ｍｌの混合物を５分間還流する。その混合物を室温に冷却し、水２０
０ｍｌで希釈し、濃塩酸で酸性化(ｐＨ１-２)する。その混合物を濾過し、その
固形物を水で洗浄し、乾燥して生成物５１ｇを白色結晶として得る。融点２７０
-２７５℃。
参照例３４
塩化４-[(２-メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル
４-[(２-メチルベンゾイル)-アミノ]安息香酸１０.３ｇおよび塩化チオニル３
２ｍｌの混合物を１.５時間還流する。その溶液を真空下にて濃縮する。トルエ
ンを添加し、溶媒を真空下にて除去する。トルエンを添加し、その混合物を冷却
し、濾過して黄色固形物を得る。融点１３５-１４１℃。
参照例３５
４-[(２,６-ジメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
ジクロロメタン１０ｍｌ中の塩化２,６-ジメトキシベンゾイル２ｇ(１０ミリ
モル)、４-アミノ安息香酸エチル１.６５ｇ(１０ミリモル)、トリエチルアミン
１.１１ｇおよび４-ジメチルアミノピリジン６１ｍｇの混合物を２０時間還流す
る。その混合物を水で希釈し、有機層を分離する。その有機層を水、１Ｎ ＨＣ
ｌ、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。溶媒を除去
して固形物を得、これを酢酸エチルから結晶化して４-[(２,６-ジメトキシベン
ゾイル)アミノ]安息香酸エチル１.２２ｇを結晶として得る。融点１８３-１８５
℃。
前記化合物３.８８ｇ(１１.７９ミリモル)、２Ｎ ＮａＯＨ１７.３ｍｌおよび
メタノール２０ｍｌの混合物を室温にて一晩撹拌する。メタノール(３０ｍｌ)お
よび水(１０ｍｌ)を添加し、その溶液を３０分間還流する。溶媒を真空下にて除
去し、その残渣固形物をエーテルでトリチュレートし、エーテルでデカンテーシ
ョンする。その固形物を水３０ｍｌに溶解し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化(ｐＨ３)す
る。その混合物を濾過し、その固形物を水で洗浄し、真空下、６０℃にて乾燥し
て固形物３.０ｇを得る。融点２３６-２４０℃。
参照例３６
４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]安息香酸
ジクロロメタン５ｍｌ中の塩化イソニコニノイル塩酸塩１.７８ｇ(０.０１モ
ル)の冷却混合物に、トリエチルアミン２.５２ｇ(０.０２５モル)を添加する。
その溶液に、ジクロロメタン５ｍｌ中の４-アミノ安息香酸エチル１.６５ｇの溶
液を添加する。室温にて一晩撹拌した後に、４-ジメチルアミノピリジン５０ｍ
ｇを添加し、その混合物を２４時間還流する。その混合物を水に注入し、濾過し
て茶色固形物３.４ｇを得る。試料０.５０ｇを酢酸エチルでトリチュレートして
、４-[(４-ピリジニルカルボニル)アミノ]安息香酸エチル０.３７ｇを黄色結晶
として得る。融点１４３-１４５℃。
参照例３７
塩化２-メチルフラン-３-カルボニル
メチル-２-メチルフィフラン-３-カルボン酸４.０ｇ、２Ｎ ＮａＯＨ３０ｍｌ
、メタノール１５ｍｌの混合物を１.５時間還流する。その溶液を真空下にて除
去して固形物を得る。その固形物をジクロロメタンで抽出する(捨てる)。固形物
を水中に溶解し、その溶液を２Ｎクエン酸で酸性化して固形物を得る。その固形
物を水で洗浄し、乾燥して結晶、２-メチルフラン-３-カルボン酸１.０５ｇを得
る。前記化合物(０.９５ｇ)および塩化チオニル３ｍｌを１時間還流する。溶媒
を除去し、トルエンを添加(２０ｍｌ、３回)し、その溶媒を除去して生成物を油
性物として得る。
参照例３８
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２−メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
水素化ナトリウム１.５１ｇ(油中の６０％)の試料を、アルゴン下、ヘキサン
で洗浄し、油性物を除去する。洗浄した水素化ナトリウムにＮ,Ｎ-ジメチルホル
ムアミド５ｍｌを添加する。この混合物にジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の４
-[(２-メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸エチル８.６９ｇの溶液を滴下する。
その混合物を室温にて０.５時間撹拌し、ついでヨウ化メチル５.２３ｇを添加す
る。その混合物を室温にて１６時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、ジクロ
ロメタンで抽出する。その抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して容積を減少さ
せ、その溶液をケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して濾過する。その
濾液を真空下にて濃縮して油性物１１ｇ(生成物およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムア
ミドの１：１混合物)を得る。前記生成物、４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メチルベンゾ
イル)アミノ]安息香酸エチル(１１ｇ)をメタノール３０ｍｌに溶解し、２Ｎ Ｎ
ａＯＨ２５ｍｌを添加する。その混合物を２時間還流し、溶媒を除去する。その
残渣をエーテルで抽出(捨てる)し、残っている残渣を水５０ｍｌに溶解する。塩
基性溶液を２Ｎクエン酸で酸性化し、その固形物を濾別し、水で洗浄する。その
生成物を風乾して結晶６.７２ｇを得る。融点１８７-１９０℃。
参照例３９
塩化４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メチルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル
塩化チオニル２０ｍｌ中の４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メチルベンゾイル)アミノ]
安息香酸６.７２ｇの溶液を１時間還流する。揮発性物質を真空下にて除去する
。トルエンをその残渣に添加し、ついで真空下にてトルエンを除去して(数回繰
り返す)生成物７.３ｇを茶色油性物として得る。
適当な４-[(Ｎ-アロリル)アミノ]安息香酸エチルを置き換える以外は参照例３
８に記載と同様にして、以下の化合物を調製する。
参照例４０
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４１
Ｎ-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４２
Ｎ-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２,４-ジクロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４３
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-クロロ-４-メチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４４
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メチル-４-クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４５
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２,４-ジメチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４６
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２,３-ジメチルベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４７
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４８
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例４９
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２,４-ジメトキシベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例５０
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メトキシ-４-クロロベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例５１
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メチルチオベンゾイル)アミノ]安息香酸
参照例５２
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メチルチオフェン-３-イルカルボニル)アミノ]
安息香酸
参照例５３
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(３-メチルチオフェン-２-イルカルボニル)アミノ]
安息香酸
参照例５４
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メチルフラン-３-イルカルボニル)アミノ]安息香酸
参照例５５
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(３-メチルフラン-２-イルカルボニル)アミノ]安息香酸
参照例５６
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(フェニルアセチル)アミノ]安息香酸
参照例５７
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-クロロフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
参照例５８
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メトキシフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
参照例５９
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(２-メチルフェニルアセチル)アミノ]安息香酸
参照例６０
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]安息香酸
参照例６１
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(３-シクロヘキセンカルボニル)アミノ]安息香酸
参照例６２
４-[Ｎ-メチル-Ｎ-(シクロヘキシルアセチル)アミノ]安息香酸
参照例６３
４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(４-ニトロベンゾイル)-８Ｈ-チエノ
[３,２-ｂ]-アゼピン-８-オン,８-オキシム
エタノール７ｍｌ中の４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(４-ニトロベンゾイル)-
８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-８-オン２.０ｇの懸濁液に、塩酸ヒドロキシル
アミン０.６８１ｇ；酢酸ナトリウム０.４００ｇおよび水２ｍｌを添加する。そ
の混合物を２時間還流し、冷却し、濾過して、その固形物を水で洗浄する。その
固形物を真空下、室温にて乾燥して黄色固形物２.０ｇを得る。
参照例６４
４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(４-アミノベンゾイル)-８Ｈ-チエノ
[３,２-ｂ]アゼピン-８-オン,８-オキシム
４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(４-ニトロベンゾイル)-８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ
]アゼピン-８-オン,８-オキシム１.０ｇ、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ６.８ｇおよびエ
タノール１４ｍｌの混合物を２時間還流する。その混合物を冷却(氷浴)し、ｐＨ
が約８になるまで１Ｍ ＮａＨＣＯ3を添加する。その混合物を１時間撹拌し、つ
いで酢酸エチルで抽出する。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
し、溶媒を真空下にて除去する。その残渣をシリカゲルの分取プレート上のクロ
マトグラフィーに付し、溶媒として酢酸エチル-ヘキサン(２：１)で溶出して固
形物を得る。酢酸エチルからの結晶化により灰色がかった白色結晶０.３７ｇを
得る。融点１５６-１６０℃。
参照例６５
８-アミノ-４-(４-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ
[３,２-ｂ]アゼピン
Ｓynthetic Ｃommunications 18(8)777-782(1988)からの手法に従う。
メタノール２５ml中の５,６,７,８-テトラヒドロ-４-(４-ニトロベンゾイル)-
８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-８-オン,８-オキシム０.５０ｇ、酢酸アンモニ
ウム０.５０ｇおよびホウ水素化シアノナトリウム０.２８３ｇの混合物に、三塩
化チタン(２０％水溶液)２.５４ｍｌを撹拌しつつ滴下する。その混合物を仕上
げ処理し、その工程を数回繰り返して生成物を固形物として得る。
参照例６６
Ｎ-[４-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-８-[[(２−メチルベンゾイル)オキシ]
イミノ]-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)カルボニル]フェニル]-
２-メチルベンズアミド
ジクロロメタン４ｍｌ中の４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(４-アミノベンゾイ
ル)-８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]-アゼピン-８-オン,８-オキシム０.１８ｇおよびト
リエチルアミン２６１μｌの冷却溶液(０℃)に、塩化２-メチルベンゾイル２０
４μｌを添加する。その混合物をアルゴン下にて１６時間撹拌し、ジクロロメタ
ン４０ｍｌで希釈する。その混合物をＨ2Ｏ、２Ｎ クエン酸、ブライン各２０ｍ
ｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。その溶媒を除去し、その残渣をシリカゲル
上のクロマトグラフィーに付し、溶媒として酢酸エチル-ヘキサンで溶出して白
色非晶固形物０.２２ｇを得る。
参照例６７
Ｎ-[４-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-８-オキソ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]
アゼピン-４-イル)カルボニル]フェニル]-２-メチルベンズアミド,８-オキシム
メタノール４ｍｌ中の参照例６６(０.２０ｇ)の撹拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ０
.９３ｍｌを添加する。その混合物を一晩撹拌し、真空下にて濃縮する。その残
渣を水と酢酸エチルとの間に分配させる。その有機層をブラインで洗浄し、真空
下にて濃縮する。冷却して生成物を結晶(０.１０ｇ)として得る。
参照例６８
塩化５-(２-ピリジニル)チオフェン-２-カルボニル
５-(２-ピリジニル)チオフェン-２-カルボン酸１.０ｇおよび塩化チオニル５
ｍｌの混合物を２.５時間還流する。その混合物を真空下にて濃縮乾固させる。
トルエンを(２回)添加し、真空下にて溶媒を蒸発させて生成物を灰色がかった白
色固形物として得る。
参照例６９
６-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
アルゴン下、ジクロロメタン５０ｍｌ中の６-アミノピリジン-３-カルボン酸
メチル５.０ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１２.６ｍｌの冷却(０℃)溶液
に、ジクロロメタン１０ｍｌ中の塩化シクロヘキシルカルボニル９.７ｍｌの溶
液を添加する。その混合物を室温にて一晩撹拌し、ジクロロメタン２００ｍｌお
よび水６０ｍｌで希釈する。有機層を分離し、ブライン６０ｍｌで洗浄し、乾燥
(Ｎａ2ＳＯ4)する。その溶液をケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して
濾過し、その濾液を真空下にて濃縮して固形物１２.８ｇを得る。
テトラヒドロフラン-メタノール(１：１)１５０ｍｌの混合液中の前記固形物(
１２.０ｇ)を冷却(０℃)し、２Ｎ水酸化ナトリウム６２ｍｌを添加する。その混
合物を室温にて３時間撹拌し、氷酢酸１０ｍｌで中和し、真空下にて濃縮する。
その混合物(固形物を含む)を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル２５
０ｍｌで、および酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。合した抽出物をブライ
ン１００ｍｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して白色固形物とする。ヘキ
サンでトリチュレートして生成物６.５ｇを白色-固形物として得る。
参照例７０
６-アミノピリジン-３-カルボン酸メチル
無水メタノール(４００ｍｌ)を氷浴中で冷却し、ＨＣｌガスをその混合物に２
５分間バブリングする。ＭｅＯＨ-ＨＣｌに６-アミノピリジン-３-カルボン酸３
０ｇを添加し、ついでその混合物を撹拌し、９０℃に２時間加熱する(すべての
固形物が溶解する)。真空下にて溶媒を除去し、残渣固形物を水１００ｍｌ中に
溶解する。その酸性溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和(固形物が分離する)し、
その混合物を冷却し、濾過して白色結晶３０ｇを得る。融点１５０-１５４℃。
参照例７１
６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
(氷浴中で冷却した)ジクロロメタン４０ｍｌ中の６-アミノ-ピリジン-３-カル
ボン酸メチル４.５ｇおよびトリエチルアミン５.５３ｍｌの混合物に、ジクロロ
メタン１０ｍｌ中の塩化５-フルオロ-２-メチルベンゾイル６.３８ｇを添加する
。その混合物を、アルゴン下、室温にて１８時間撹拌し、さらなる塩化５-フル
オロ-２-メチルベンゾイル３.４ｇを添加する。室温にて３時間撹拌した後に、
その混合物を濾過して６-[[ビス(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)]アミノ]ピ
リジン-３-カルボン酸メチル３.０ｇを得る。その濾液を濃縮乾固させ、残渣を
ヘキサンおよび酢酸エチルでトリチュレートしてさらなるビスアシル化化合物９
.０ｇを得る。
６-[[ビス(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)]アミノ]ピリジン-３-カルボン
酸メチル１２.０ｇ、メタノール-テトラヒドロフラン(１：１)６０ｍｌおよび５
Ｎ ＮａＯＨ２３ｍｌの混合物を室温にて１６時間撹拌する。その混合物を真空
下にて濃縮し、水２５ｍｌで希釈し、冷却して１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。その
混合物を濾過し、固形物を水で洗浄して生成物６.３ｇを白色固形物として得る
。
適当な塩化アロイル、塩化ヘテロアロイル、塩化シクロアルカノイル、塩化フ
ェニルアセチルおよび関連する適当な酸塩化物を置き代える以外は参照例７１記
載と同様にして、以下の６-[アロイルアミノ]ピリジン-３-カルボン酸、６-[(ヘ
テロアロイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸および関連する６-[(アシル化)ア
ミノ]ピリジン-３-カルボン酸を調製する。
参照例７２
６-[(３-メチル-２-チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例７３
６-[(２-メチル-３-チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例７４
６-[(３-メチル-２-フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例７５
６-[(２-メチル-３-フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例７６
６-[(３-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例７７
６-[(２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例７８
６-[(２-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例７９
６-[(２-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８０
６-[(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８１
６-[(２,４-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８２
６-[(４-クロロ-２-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８３
６-[(３,４,５-トリメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８４
６-[(２,４-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８５
６-[(２-ブロモベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８６
６-[(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８７
６-[(テトラヒドロフラニル-２-カルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８８
６-[(テトラヒドロチエニル-２-カルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例８９
６-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９０
６-[(シクロヘクス-３-エンカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９１
６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９２
６-[(２-クロロベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９３
６-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９４
６-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９５
６-[(３-メチル-２-チエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９６
６-[(２-メチル-３-チエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９７
６-[(３-メチル-２-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９８
６-[(２-メチル-３-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例９９
６-[(３-メチル-２-テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-
カルボン酸
参照例１００
６-[(２-メチル-３-テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-
カルボン酸
参照例１０１
６-[(２,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１０２
６-[(３,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１０３
６-[(２-メチル-４-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１０４
６-[(２,３-ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１０５
６-[(２-メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１０６
６-[(２-トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１０７
６-[(４-クロロ-２-メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１０８
６-[[２-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１０９
６-[(２,６-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１１０
６-[(２,６-ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１１１
６-[(２-メチルチオベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１１２
６-[(４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ］ピリジン-
３-カルボン酸
参照例１１３
６-[(２,３-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１１４
６-[(４-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１１５
６-[(２,３,５-トリクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１１６
６-[(５-フルオロ-２-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
参照例１１７
６-[(２-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-
カルボン酸
参照例１１８
塩化６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
６-[(５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
６.２ｇおよび塩化チオニル２３ｍｌの混合物を１時間還流する。さらなる塩化
チオニル１２ｍｌを添加し、その混合物を０.５時間還流する。その混合物を真
空下にて濃縮乾固させ、トルエン３０ｍｌをその残渣に添加する。真空下にてト
ルエンを除去し、工程(トルエンの添加および除去)を繰り返して粗製生成物７.
７ｇを固形物として得る。
参照例１１８記載と同様にして、以下の塩化６-((アシル)アミノ)ピリジン-３
-カルボニルを調製する。
参照例１１９
塩化 ６-[(３-メチル-２-チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２０
塩化 ６-[(２-メチル-３-チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２１
塩化 ６-[(３-メチル-２-フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２２
塩化 ６-[(２-メチル-３-フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２３
塩化 ６-[(３-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２４
塩化 ６-[(２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２５
塩化 ６-[(２-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル、白色結晶
参照例１２６
塩化 ６-[(２-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２７
塩化 ６-[(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２８
６-[(２,４-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１２９
塩化 ６-[(４-クロロ-２-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１３０
塩化 ６-[(３,４,５-トリメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１３１
塩化 ６-[(２,４-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１３２
塩化 ６-[(２-ブロモベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１３３
塩化 ６-[(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-
カルボニル
参照例１３４
塩化 ６-[(テトラヒドロフラニル-２-カルボニル)アミノ]ピリジン-３-
カルボニル
参照例１３５
塩化 ６-[(テトラヒドロチエニル-２-カルボニル)アミノ］ピリジン-３-
カルボニル
参照例１３６
塩化 ６-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１３７
塩化 ６-[(シクロヘキセ-３-エンカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１３８
塩化 ６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１３９
塩化 ６-[(２-クロロベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１４０
塩化 ６-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１４１
塩化 ６-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１４２
塩化 ６-[(３-メチル-２-チエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１４３
塩化 ６-[(２-メチル-３-チエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１４４
塩化 ６-[(３-メチル-２-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１４５
塩化 ６-[(２-メチル-３-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１４６
塩化 ６-[(２-メチル-５-フルオロベンゼンアセチル)アミノ］ピリジン-３-
カルボニル
参照例１４７
塩化 ６-[(３-メチル-２-テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ］ピリジン-３-
カルボニル
参照例１４８
塩化 ６-[(２-メチル-３-テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-
カルボニル
参照例１４９
塩化 ６-[(２,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１５０
塩化 ６-[(３,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１５１
塩化 ６-[(２-メチル-４-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１５２
塩化 ６-[(２,３-ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１５３
塩化 ６-[(２-メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１５４
塩化 ６-[(２-トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ］ピリジン-３-
カルボニル
参照例１５５
塩化 ６-[(４-クロロ-２-メトキシベンゾイル)アミノ］ピリジン-３-カルボニル
参照例１５６
塩化 ６-[[２-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ］ピリジン-３-
カルボニル
参照例１５７
塩化 ６-[(２,６-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１５８
塩化 ６-[(２,６-ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１５９
塩化 ６-[(２-メチルチオベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１６０
塩化 ６-[(４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]
ピリジン-３-カルボニル
参照例１６１
塩化 ６-[(２,３-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１６２
塩化 ６-[(４-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１６３
塩化 ６-[(２,３,５-トリクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１６４
塩化 ６-[(５-フルオロ-２-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
参照例１６５
塩化 ６-[(２-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]
ピリジン-３-カルボニル
参照例７１記載と同様にして、以下のビスアシル化生成物(表Ａ)を調製し、シ
リカゲル・クロマトグラフィーによって精製する。ついで、これらの化合物を実
施例７１記載のごとく酸に加水分解する(表Ｂ)。
参照例１９０
６-アミノ-５-ブロモピリジン-３-カルボン酸
氷酢酸(１００ｍｌ)中の６-アミノニコチン酸(１３.８ｇ、０.１モル)の撹拌
溶液に、酢酸(２０ｍｌ)中の臭素(１６ｇ、５ｍｌ、０.１モル)を徐々に添加す
る。その反応混合物を室温にて８時間撹拌し、酢酸を減圧下にて除去する。黄色
固形物残渣を水に溶解し、３０％ＮＨ4ＯＨで注意深く中和する。分離した固形
物を濾過し、水で洗浄して固形物１８ｇを得る；質量分析：２１８(Ｍ+)
参照例１９１
６-アミノ-５-ブロモピリジン-３-カルボン酸メチル
６-アミノ-５-ブロモピリジン-３-カルボン酸(１０ｇ、５０ミリモル)を飽和
メタノール性ＨＣｌ(１００ｍｌ)に溶解し、２４時間還流する。その溶媒、メタ
ノールを減圧下にて除去し、その残渣を氷冷水に溶解する。その水溶液を０.１
ＮＮａＯＨで中和し、分離した固形物を濾過し；水でよく洗浄し、風乾して固形
物として生成物１０ｇを得る：質量分析２３１(Ｍ+)
参照例１９２
６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸
ジクロロメタン４０ｍｌ中の６-アミノピリジン-３-カルボン酸メチル５.０ｇ
、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１２.６ｍｌの冷却(０℃)混合物に、ジク
ロロメタン１０ｍｌ中の塩化 ２-メチルベンゼンアセチル１２.２ｇの溶液を添
加する。その混合物をアルゴン下、室温にて一晩撹拌する。その混合物をジクロ
ロメタン２００ｍｌおよび水５０ｍｌで希釈し、有機層を分離する。その有機層
を１Ｍ ＮａＨＣＯ3、ブライン各５０ｍｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。そ
の溶液をケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して濾過し、その濾液を濃
縮乾固する。その残渣(９.０ｇ)をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに
付し、溶出液としてヘキサン-酢酸エチル(３：１)で溶出して固形物８.６ｇを得
る。この固形物、主として６-[[ビス(２-メチルベンゼンアセチル)]アミノ]ピリ
ジン-３-カルボン酸メチル、をテトラヒドロフラン-メタノール(１：１)６０ｍ
ｌに溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ２３ｍｌをその溶液に添加する。その混合物を室温
にて一晩撹拌し、その混合物を真空下にて濃縮する。水(２５ｍｌ)を添加し、そ
の混合物を撹拌し、冷１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。その混合物を冷却し、固形物
を濾過し、水で洗浄して灰色がかった白色固形物５.９ｇを得る。
参照例１９３
塩化 ６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸４.５ｇお
よび塩化チオニル２５ｍｌの混合物を１時間還流し、ついで真空下にて濃縮乾固
させる。その残渣にトルエン２０ｍｌを添加し、真空下にて溶媒を除去する。ト
ルエンの添加および除去を繰り返し、残渣固形物を真空下、室温にて乾燥して暗
茶色固形物５.３ｇを得る。
参照例１９４
２-(２-ピリジニル)安息香酸
２-インド安息香酸メチル(１２ｇ、４７ミリモル)、２-ピリジニル-トリ-ｎ-
ブチル第一スズ(２０ｇ、５５ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(Ｏ)(２ｇ)の混合物をトルエン(脱気)中で４８時間還流する。
その反応混合物を真空下にて濃縮し、その残渣をシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーに付し、溶出液としての５０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出する。そ
の最初のフラクション(２１)を捨て、最後に生成物２-(２-ピリジニル)安息香酸
メチルを溶出して油性物として単離する(収量：５.５ｇ)：質量分析、２１３(Ｍ+
)。
前記化合物(３.０ｇ、１４ミリモル)およびＮａＯＨ(６００ｍｇ、１５ミリモ
ル)の混合物をＭｅＯＨ：水(９：１)(５０ｍｌ)中で４時間還流する。反応が完
了したら、それを真空下にて濃縮し、残渣を冷水５０ｍｌ中に溶解する。氷酢酸
で中和して固形物を得、これを濾別し、水で洗浄して茶色固形物２.５ｇ(水に僅
かに溶解する)を得る；質量分析(ＣＩ)２００(Ｍ+１)。
実施例１
Ｎ-[４-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)
カルボニル]フェニル]-３,４-ジクロロベンズアミド
アルゴン下にて、ジクロロメタン１０ｍｌ中の４-(４-アミノベンゾイル)-５,
６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン０.３０ｇおよびトリエ
チルアミン０.２０８ｍｌの溶液に、塩化３,４-ジクロロベンゾイル０.２５１ｇ
を添加する。その混合物を一晩撹拌し、真空下にて濃縮乾固する。その残渣を酢
酸エチルに溶解し、その溶液をＨ2Ｏ、２Ｎクエン酸、ＮａＨＣＯ3溶液、ブライ
ンで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。溶媒を除去し、酢酸エチル-ヘキサンから
黄色固形物残渣を結晶化させて結晶０.２５４ｇを得る。融点１５４-１６０℃。
実施例２
Ｎ-[４-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)
カルボニル]フェニル]-２-クロロベンゼンアセトアミド
塩化チオニル３ｍｌ中の酢酸２-クロロフェニル０.３０７ｇの溶液を室温にて
２時間撹拌する。過剰量の塩化チオニルを真空下にて除去し、３回トルエン５ｍ
ｌを添加し(真空下にて)除去する。その残渣をジクロロメタン５ｍｌおよびトリ
エチルアミン０.３ｍｌに溶解する。その溶液に、４-(４-アミノベンゾイル)-５
,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン０.４９ｇを(アルゴン
下にて)添加し、その混合物を一晩撹拌する。揮発物を真空下にて除去し、その
残渣を酢酸エチルに溶解する。その溶液を１Ｎ ＨＣｌ、Ｎａ2ＣＯ3溶液、ブラ
インで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。溶媒を除去し、残渣固形物を酢酸エチル
-ヘキサンから結晶化させて褐色結晶０.３６ｇを得る。融点１７８-１８０℃。
実施例３
Ｎ-[４-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)
カルボニル]フェニル]-２-メチルベンズアミド
実施例１記載と同様にして、４-(４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テトラ
ヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン(０.００１ｍｌ)をジクロロメタン中の
塩化２-メチルベンゾイルと反応させて生成物を得る。酢酸エチル-ヘキサンから
結晶化させて結晶を得る。融点１８１-１８２℃。
実施例１記載と同様にして、以下の化合物を調製する。
実施例９３
２,４-ジクロロ-Ｎ-[４-[２-クロロ-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ
[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル]カルボニル]フェニル]アセトアミド
ジクロロメタン５ｍｌ中の２-クロロ-４-(４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８
-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン０.２４５ｇ(０.８ミリモル)お
よびトリエチルアミン１６７μｌ(１.２ミリモル)の冷却（氷浴）溶液に、塩化
２,４-ジクロロベンゾイル１４０μｌ(１ミリモル)を添加する。その溶液をアル
ゴン下、室温にて一晩撹拌し、ジクロロメタン６０ｍｌで希釈する。その混合物
を２Ｎ-クエン酸、Ｈ2Ｏ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、ブライン各２０ｍｌで洗浄し、乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。その溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンから
結晶化させて、白色結晶０.３１５ｇを得る。融点１８７-１８９℃。
実施例９３記載同様にして、以下の化合物を調製する。
実施例１５５
Ｎ-[４-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-８-オキソ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]
アゼピン-４-イル)カルボニル]フェニル]-３-フルオロ-２-メチルベンズアミド
塩化メチレン３ｍl中の４,５,６,７-テトラヒドロ-４-(４-アミノベンゾイル)
-８Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-８-オン２８７ｍｇの混合物に、トリエチルア
ミン２０９μｌを添加し、これを、塩化２-メチル-３-フルオロベンゾイル２０
７.１ｍｇに添加する。冷却浴を除去し、その反応混合物をアルゴン下、室温に
て１８時間撹拌する。さらなる塩化メチレン５０ｍｌおよび水２０ｍｌを添加し
、分離した有機層を２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する
。その有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ケイ酸マグネシウム水和物の短パッドを通
し、濾液を真空下にて蒸発させて白色泡状物とし、これを酢酸エチル-ヘキサン
から結晶化させて所望の生成物３０５ｍｇを白色固形物として得る。融点２００
-２０２℃。
実施例１５５記載同様にして、以下の化合物を調製する。
実施例１７８
４-[(２-(３-ピリジニル)チアゾール-４-イルカルボニル)]５,６,７,８-
テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
ジクロロメタン８ｍｌ中の５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]
アゼピン２ミリモル、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン６ミリモルの冷却(０
℃)溶液に、塩化２-(３-ピリジニル)チアゾール-４-カルボニル２.２ミリモルを
添加する。その混合物を室温にて１６時間撹拌し、ジクロロメタン５０ｍｌおよ
び水２５ｍｌで希釈する。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、ブライ
ンで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。真空下にて溶媒を除去し、その残渣をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサンで溶出して生成物
を固形物として得る。
実施例１７９
Ｎ-[４-[５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]-４-イル)
カルボニル]フェニル]-４-オキソ-４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]フラン-
３-カルボキシアミド
塩化メチレン３ｍｌ中の塩化４-オキソ-４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]
フラン-３-カルボニル２４０ｍｇの溶液を０℃に冷却し、撹拌しつつトリエチル
アミン２０９μｌ、つづいて４-(４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒ
ドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン２７３ｍｇを添加する。アルゴン下、室温
にて撹拌を１８時間続ける。さらに塩化メチレン１ｍｌ中の酸塩化物２４０ｍｇ
およびトリエチルアミン２０９μｌを添加する。２時間撹拌し続け、３時間加熱
還流し、室温にて１８時間撹拌する。その反応混合物を真空下にて濃縮し、酢酸
エチル３０ｍｌで希釈し、水、２Ｎクエン酸、１Ｍ重炭酸ナトリウム、ブライン
各１２ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。その有機層を真空下にて濃縮して
泡状物とし、これを１：１酢酸エチル-ヘキサンを用いたシリカゲル分取用プレ
ート上のクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物６０ｍｇを白色固形
物として得る。融点１８８-１９２℃。
実施例１８０
Ｎ-[４-[５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]-４-イル)
カルボニル]フェニル]-インドール-５-カルボキシアミド
０℃にて、テトラヒドロフラン５ｍｌ中のインドール-５-カルボン酸２５０ｍ
ｇの溶液に、Ｎ,Ｎ-カルボニルジイミダゾール３２７ｍｇを添加し、つづいて２
時間撹拌する。真空下にて揮発物を蒸発させて残渣とする。その残渣に４-(４-
アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
３５２ｍｇを添加し、つづいて１００℃にて１８時間加熱する。温度を１２０℃
に上昇し、さらに４時間加熱を続ける。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エ
チル４０ｍｌで希釈し、これを水で洗浄する。その有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し
、真空下にて濃縮して残渣とし、これを分取用プレート上のクロマトグラフィー
によって精製し、１：１酢酸エチル-ヘキサンで溶出して所望の生成物１７５ｍ
ｇを(酢酸エチルからの)白色固形物として得る。
実施例１８１
Ｎ-[５-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)
カルボニル]-２-ピリジニル]-２-メチルフラン-３-カルボキシアミド
ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中の５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]ア
ゼピン２ミリモル、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン５ミリモルおよび塩化６
-[(３-メチル-２-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル２.２ミリ
モルの溶液を、室温にて１６時間撹拌する。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌお
よび水２５ｍｌで希釈し、有機層を分離する。その有機層をＨ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨ
ＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。溶媒を除去し、その残渣を
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサンで溶出して生
成物を固形物として得る。
実施例１８２
Ｎ-[４-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)
カルボニル]フェニル]-２-ジメチルアミノ)-ピリジン-３-カルボキシアミド
ジメチルスルフォキシド２５ｍｌ中のＮ-[４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-４
Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)カルボニル]フェニル]-２-クロロピリジ
ン-３-カルボキシアミド１.０ｇ、Ｋ2ＣＯ3１ｇ、水性ジメチルアミン１０ｍｌ(
水中の４０重量％溶液)の混合物を１００℃にて８時間加熱する。その混合物を
氷水に注入し、濾過する。その固形物を水で洗浄し、乾燥し、シリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-メタノールで溶出して生成物を固形物と
して得る。
実施例１８３
Ｎ-[４-[５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)
カルボニル]-３-クロロフェニル]-２-クロロ-４-フルオロベンズアミド
０℃に冷却したジクロロメタン３.５ｍｌ中の４-(２-クロロ-４-アミノベンゾ
イル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン０.５０ｇお
よびトリエチルアミン３４２μｌの溶液に、ジクロロメタン１.５ｍｌ中の塩化
２-クロロ-４-フルオロベンゾイル０.３９４ｇの溶液を添加する。その混合物を
アルゴン下、室温にて一晩撹拌し、ジクロロメタン５０ｍｌおよびＨ2Ｏ２０ｍ
ｌ
を添加する。ＣＨ2Ｃｌ2を分離し、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3およびブラ
イン各２０ｍｌで洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2から白色結晶０.５９ｇを得る。融点２
１９-２２１℃。
実施例１８４
Ｎ-[４-[(５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)-
カルボニル]-３-クロロフェニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド
ジクロロメタン３ｍｌ中の４-(２-クロロ-４-アミノベンゾイル)-５,６-ジヒ
ドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン０.２０ｇおよびトリエチルアミン１３７
μｌの冷却溶液に、ジクロロメタン１ｍｌの塩化５-フルオロ-２-メチルベンゾ
イル０.１４２ｇの溶液を添加する。その混合物をアルゴン下にて２日間撹拌し
、ジクロロメタン３０ｍｌおよびＨ2Ｏ１５ｍｌで希釈する。その有機層を分離
し、２Ｎクエン酸、１Ｍ ＮａＨＣＯ3、ブライン各１５ｍｌで洗浄し、乾燥(Ｎ
ａ2ＳＯ4)する。その溶液をケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して濾
過し、その濾過パッドをジクロロメタンで洗浄し、その濾液を蒸発させる。残渣
を酢酸エチルから結晶化させて白色結晶０.２１５ｇを得る。融点１２５-１３２
℃。
実施例１８４記載と同様にして、以下の化合物を調製する。
実施例１８３記載と同様にして、以下の化合物を調製する。
実施例２３３
４-[４-(ｎ-ブチルオキシ)ベンゾイル]-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-
チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン０.３０６ｇおよ
びトリエチルアミン４１７μｌの冷却(０℃)溶液に、塩化４-(ｎ-ブトキシ)ベン
ゾイル４７４μｌを添加する。その混合物を室温にて３日間撹拌し、ジクロロメ
タン５０ｍｌおよび水２０ｍｌで希釈する。その有機層を分離し、２Ｎクエン酸
、１ＭＮａＨＣＯ3、ブライン各２０ｍｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。そ
の溶液をケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して濾過し、そのパッドを
ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾液を蒸発させる。その残渣を少量の酢酸エチルを含有す
るヘキサンから結晶化させる。結晶(０.５８５ｇ)をシリカゲルプレート上のク
ロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン-酢酸エチル(２：１)で溶出して(酢
酸エチル-ヘキサンからの)結晶０.４０ｇを得る。融点８７-９０℃。
実施例２３３記載と同様にして以下の化合物を調製する。
実施例２４３
Ｎ-[５-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)
カルボニル]-２-ピリジニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド
ジクロロメタン５ｍｌ中の５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]
アゼピン０.３０６ｇおよびトリエチルアミン１.１１μｌの冷却(０℃)混合物に
、塩化６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル
１.１７ｇを添加し、その混合物をアルゴン下、室温にて一晩撹拌する。その混
合物をジクロロメタン５０ｍｌおよび水２０ｍｌで希釈し、有機層を分離する。
その有機層を１Ｍ ＮａＨＣＯ3、ブライン各２０ｍｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4
)する。その溶液をケイ酸マグネシウム水和物の薄層パッドを通して濾過し、そ
の濾液を蒸発させ、真空下にて濃縮乾固させ、ガラス状物を得る。酢酸エチル-
ヘキサンから結晶化させて白色結晶０.３５ｇを得る。融点１７８-１８０℃。
実施例２４３記載と同様にして、以下の化合物を調製する(表Ａ)。
実施例２８８
Ｎ-[５-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-
イル)カルボニル]-２-ピリジニル]-２-メチルベンゼンアセトアミド
ジクロロメタン５ｍｌ中の５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]
アゼピン０.３０６ｇおよびトリエチルアミン１.１１μｌの冷却(０℃)混合物に
、塩化６-[(２-メチルフェニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル１.２
ｇを添加する。その混合物を室温にて１６時間撹拌し、ジクロロメタン５０ｍｌ
で希釈する。その混合物をＨ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し
、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。その溶液を真空下にて濃縮乾固させて、残渣をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物を固形物として得る。
実施例２８８記載と同様にして、以下の化合物を調製する(表Ｂ)。
実施例３２５
５,６,７,８-テトラヒドロ-４-[４-[[[(２-メチルフェニル)アミノ]カルボニル]
アミノ]ベンゾイル]-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
テトラヒドロフラン２ｍｌ中の４-(４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テト
ラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン０.４０９ｇおよび２-メチルフェニル
イソシアネート０.６０ｇの混合物を油浴中、１１０℃にて６時間加熱する。そ
の混合物を真空下にて濃縮し、その残渣を分取用シリカゲルプレート上のクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)で溶出して固形物を得る。
酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて白色結晶０.３３ｇを得る。融点１７９-
１８２℃。
実施例３２５記載と同様にして、以下の化合物を調製する(表Ｃ)。
実施例３５９
５,６,７,８-テトラヒドロ-４-[４-[[(メチルフェニルアミノ)]カルボニル]
アミノ]ベンゾイル]-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
アルゴン下、ジクロロメタン５ｍｌ中の４-(４-アミノベンゾイル)-５,６,７,
８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]-アゼピン０.４０９ｇおよびＮ,Ｎ-ジ
イソプロピルエチルアミン４３２μｌの冷却(０℃)溶液に、塩化 Ｎ-フェニル-
Ｎ-メチルカルバモイル０.３３６ｇを添加する。その混合物を一晩撹拌し、さら
なる塩化 Ｎ-フェニル-Ｎ-メチルカルバモイル０.６７２ｇ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロ
ピルエチルアミン８６４μｌおよびトルエン１０ｍｌを添加する。その混合物を
１６時間還流し、真空下にて溶媒を除去する。その残渣をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(１：１)で溶出して固形物を得る。
酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて灰色がかった白色結晶０.３４ｇを得る。
融点１６０-１６２℃。
実施例３６０
Ｎ-[４-[(５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン-４-イル)
カルボニル]-３-クロロフェニル][１,１'-ビフェニル]-２-カルボキシアミド
アルゴン下、実施例１記載と同様にして、ジクロロメタン１０ｍｌ中の４-(２
-クロロ-４-アミノベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-
ｂ]アゼピン２ミリモルおよびトリエチルアミン５ミリモルの溶液を、塩化[１,
１'-ビフェニル]-２-カルボニルと室温にて１６時間反応させて生成物を固形物
として得る。
実施例３６１
４-[５-(２-ピリジニル)チエン-２-イルカルボニル]-５,６,７,８-
テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
ジクロロメタン５ｍｌ中の５,６,７,８-テトラヒドロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]
アゼピン０.２３ｇ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン５２３μｌの冷却(０℃
)溶液に、塩化５-(２-ピリジニル)チオフェン-２-カルボニル０.４３６ｇを添加
する。その混合物をアルゴン下、室温にて１６時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2４０ｍｌ
および水２０ｍｌで希釈する。有機層を分離し、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、ブライン各
２０ｍｌで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。その溶液をケイ酸マグネシウム水和
物の薄層パッドを通して濾過し、その濾液を濃縮乾固する。その残渣を少量のヘ
キサンを含有する酢酸エチルから結晶化させて褐色結晶０.４８５ｇを得る。融
点１５０-１５４℃。
実施例３６２
４-([１,１'-ビフェニル]-４-イルカルボニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-
４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン
実施例１記載と同様にして、ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中の５,６,７,８-テトラヒド
ロ-４Ｈ-チエノ[３,２-ｂ]アゼピン２ミリモル、トリエチルアミン５ミリモルお
よび塩化[１,１'-ビフェニル]-４-カルボニル２.１ミリモルを室温にて１６時間
撹拌して生成物を固形物として得る。
本発明の化合物を生物活性について試験する。
ラット肝臓Ｖ1受容体に対する結合アッセイ
バソプレシンＶ1受容体サブタイプを発現しているラット肝原型質膜を、Ｌesk
oら(1973)により記載されている方法に従ってショ糖密度勾配により単離する。
この膜を、０.２％牛血清アルブミン(ＢＳＡ)および０.１ｍＭフッ化フェニルメ
チルスルホニル(ＰＭＳＦ)を含有する５０.０ｍＭトリス-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７
.４中に迅速に懸濁し、つぎの結合実験に用いるまで、-７０℃にて凍結する。結
合実験については、以下のものを９６穴-マイクロタイタープレートのウェルに
添加する：１０.０ｍＭＭｇＣｌ2、０.２％熱不活化ＢＳＡおよびプロテアーゼ
インヒビター混合物：ロイペプチン、１.０ｍｇ％；アプロチニン、１.０ｍｇ％
、１,１０-フェネントロリン、２.０ｍｇ％；トリプシンインヒビター、１０.０
ｍｇ％および０.１ｍＭ ＰＭＳＦ、０.８ｎＭの[フェニルアラニル-３,４,５-3
Ｈ]バソプレシン(Ｓ.Ａ.45.1Ｃｉ／ミリモル)を含有する１００.０ｍＭ トリス
・ＨＣｌ緩衝液１００μｌ。反応は、組織蛋白質２０μｇを含有する組織膜８０
μｌを添加することによって開始する。そのプレートを室温にて、１２０分間ベ
ンチトップに静置させ平衡に達せさせる。非特異的試料は、２０.０μｌ容量で
添加し最終インキュベーション容量２００μｌの非標識アンタゴニスト、フェニ
ルアラニルバソプレシン０.１μＭ存在下でアッセイする。結合が完了したら、
ＢrandelRＣell Ｈarvester(Ｇaithersburg，ＭＤ)を用いて各ウェルの内容物を
濾別する。リガンド-受容体複合体により濾過ディスク上に捕捉された放射能は
、トリチウムについて６５％の効率を有するＰackard ＬＳ Ｃounterで液体シン
チレーション計測によって評価する。データは、競合用のLUNDON-2プログラム(L
UNDON SOFTWARE社,ＯＨ)によってＩＣ50値について分析する。
ラット腎髄質Ｖ2受容体に対する結合アッセイ
ラット腎臓からの髄質組織を切り出し、細断し、溶液が清澄な血液になるまで
、液相に多くの変化がある１.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０.１５４ｍＭ塩化ナ
トリウム溶液中に浸漬する。その組織を、テフロンペストルと共にPotter-Elveh
jemホモジナイザーを用いて、１.０ｍＭＥ ＤＴＡおよび０.１ｍＭ ＰＭＳＦを
含有する０.２５Ｍショ糖溶液中でホモジナイズする。そのホモジネートを数層(
４層)のチーズクロスを通して濾過する。その濾液を、密着するペストレを有す
るＤounceホモジナイザーを用いて再ホモジナイズする。最終ホモジネートを１
５００×ｇにて１５分間遠心する。核ペレットを捨て、上清流体を４０,０００
×ｇにて３０分間再遠心する。形成した得られたペレットは、外側が僅かに桃色
である暗色の内部を含有する。桃色の外側部分を少量の５０.０ｍＭトリス・ＨＣ
ｌ緩衝液、ｐＨ７.４に懸濁する。蛋白質含量は、ローリー法(Ｌowryら、Ｊ.Ｂi
ol.
Ｃhem.,1953)により測定する。膜懸濁液は懸濁液ｍｌ当たり１０.０ｍｇ蛋白質
を含有するアリコット１.０ｍｌ中に０.２％不活化ＢＳＡおよび０.１ｍＭ PMSF
を含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ中にて、つぎの結合実験に用いるまで、-
７０℃で保存する。
結合実験については、以下のものをμｌ容量で９６穴マイクロタイタープレー
トのウェルに添加し：０.２％熱不活化ＢＳＡ、１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ2およびプ
ロテアーゼインヒビター混合物：ロイペプチン、１.０ｍｇ％；アプロチニン、
１.０ｍｇ％；１,１０-フェナントロリン、２.０ｍｇ％;トリプシンインヒビタ
ー、１０.０ｍｇ％および０.１ｍＭ ＰＭＳＦ、[3Ｈ]アルギニン8、２０.０μｌ
、０.８ｎＭのバソプレシン(Ｓ.Ａ.７５.０Ｃｉ／ミリモル)を含有する１００.
０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μｌ、組織膜(２００.０μｇ組織蛋白質)８０
.０μｌを添加することによって反応を開始する。そのプレートを１２０分間ベ
ンチトップに静置し、平衡に達せさせる。非-特異的結合は、２０μｌ容量中に
添加した１.０μＭ非標識リガンド存在下で評価する。試験化合物に関しては、
これらを５０％ジメチルスルフォキシド(ＤＭＳＯ)に可溶化し、２０.０μｌ容
量で添加して、２００μｌの最終インキュベート容量とする。結合が完了したら
、ＢrandelRＣell Ｈarvester(Ｇaithersburg，ＭＤ)を用いて各ウェルの内容物
を濾別する。リガンド-受容体複合体により濾過ディスク上に捕捉された放射能
は、トリチウムについて６５％の効率を有するＰackard ＬＳ Ｃounterで液体シ
ンチレーション計測によって評価する。データは、競合用のLUNDON-2プログラム
(LUNDON SOFTWARE社,ＯＨ)によってＩＣ50値について分析する。
ヒト血小板膜での放射性リガンド結合実験
血小板起源：Ｈudson Ｖalley Ｂlood Ｓervices社，Ｗestchester Ｍedical
Ｃenter，Ｖalhalla，ＮＹ
血小板膜調製：
Ｈudson Ｖalley Ｂlood Ｓervices社から受領した凍結血小板リッチな血漿
(ＰＲＰ)を室温に解凍する。ＰＲＰを含有するチューブを、４℃、１６,０００
×ｇにて１０分間遠心し、その上清流体を捨てる。血小板を１２０ｍＭ ＮａＣ
ｌおよび２０.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７.
５の等量に再懸濁する。その懸濁液を１６,０００×ｇにて１０分間再遠心する
。この洗浄工程をさらに１回繰り返す。洗液を捨て、溶解ペレットを５.０ｍＭ
ＥＤＴＡを含有するトリス・ＨＣｌ、５.０ｍＭ、ｐＨ７.５の低イオン強度緩衝
液中でホモジナイズする。そのホモジネートを３９,０００×ｇにて１０分間遠
心する。得られたペレットをトリス・ＨＣｌ緩衝液、７０.０ｍＭ、ｐＨ７.５中
に再懸濁し、３９,０００×ｇにて１０分間再遠心する。最終ペレットを１２０
ｍＭ ＮａＣｌおよび５.０ｍＭ ＨＣｌを含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩
衝液、ｐＨ７.４に再懸濁して、懸濁液ｍｌ当たり１.０-２.０ｍｇ蛋白質を得る
。
ヒト血小板膜中のバソプレシンＶ1受容体サブタイプへの結合性：
９６穴マイクロタイタープレートのウェルに、０.２％ＢＳＡおよびプロテア
ーゼインヒビター混合物(アプロチニン、ロイペプチン他)を含有する５０.０ｍ
Ｍトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μｌを添加する。ついで、[3Ｈ]リガンド(マンニ
ングまたはＡｒｇ8バソプレシン)２０μｌを添加して、０.０１〜１０.０ｎＭの
範囲の最終濃度を得る。血小板懸濁液(約１００μｇ蛋白質)８０.０μｌを添加
することによって結合を開始させる。該混合物を数回ピペッティングすることに
よってすべての試薬を混合する。非-特異的結合は、１.０μＭ非-標識リガンド(
マンニングまたはＡｒｇ8バソプレシン)存在下にて測定する。その混合物を室温
にて９０分間静置する。この時点で、ＢrandelRＣell Ｈarvesterを用いて、Ｇ
Ｆ/Ｂフィルター上で、真空吸引下で培養物を迅速に濾別する。液体シンチラン
トを添加し、液体シンチレーター中でカウントすることによって、濾過ディスク
上に捕捉された放射能を測定する。
ヒトＶ2バソプレシン受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクトしたマウス
繊維芽細胞系統(ＬＶ-２)の膜への結合性
膜調製
密集まで増殖された接着細胞を含有する１７５ｍｌ容量のフラスコを、吸引に
よって培養培地を清澄とする。接着細胞を含有するフラスコをリン酸緩衝液セー
ライン(ＰＢＳ)２×５ｍｌで濯ぎ、各時点で液体を吸引除去する。最後に、無酵
素解離ハンクス塩溶液(特に、Ｍedia Ｉnc.社、Ｌafayette，ＮＪ)５ｍｌを添加
し、そのフラスコを２分間静置する。フラスコのすべての内容物を遠心チューブ
に注入し、細胞を３００×ｇで１５分間ペレット化する。ハンク塩溶液を吸引除
去し、細胞を、０.２５Ｍショ糖および１.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１０.０ｍ
Ｍトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中で＃６に設定したポリトロンで１０秒間
ホモジナイズする。そのホモンジネートを１５００×ｇにて１０分間遠心し、ゴ
ースト膜を除去する。上清流体を１００,０００×ｇにて６０分間遠心し、受容
体蛋白質をペレット化する。完了したら、そのペレットを少量の５０.０ｍＭト
リス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４に再懸濁する。蛋白質含量は、ローリー法によ
って測定し、受容体膜を、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル(ＰＭＳＦ
)および０.２％牛血清アルブミン(ＢＳＡ)を含有する５０.０ｍＭトリスＨＣｌ
緩衝液に懸濁し、その懸濁液ｍｌ当たり２.５ｍｇ受容体蛋白質を得ることによ
って測定する。
受容体結合性
結合実験については、以下のものをμｌ容量で９６穴マイクロタイタープレー
トのウェルに添加する：０.２％熱不活化ＢＳＡ、１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ2および
プロテアーゼインヒビター混合物：ロイペプチン、１.０ｍｇ％；アプロチニン
、１.０ｍｇ％；１,１０-フェナントロリン、２.０ｍｇ％；トリプシニンヒビタ
ー、１０.０ｍｇ％および０.１ｍＭ ＰＭＳＦ、[3Ｈ]アルギニン8、２０μｌ、
０.８ｎＭバソプレシン(Ｓ.Ａ.７５.０Ｃｉ／ミリモル)を含有する１００.０ｍ
Ｍトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μｌ、組織膜(２００.０μｇ組織蛋白質)８０.０
μｌを添加することによって反応を開始させる。そのプレートを１２０分間ベン
チトッ
プに静置させて平衡に達せさせる。非-特異的結合は、２０μｌ容量で添加した
１.０μＭ非-標識リガンド存在下にて測定する。試験化合物については、これを
５０％ジメチルスルフォキシド(ＤＭＳＯ)に可溶化し、２０.０μｌ容量で添加
して、２００μｌの最終インキュベート容量とする。結合が完了したら、Ｂrand
elRＣell Ｈarvester(Ｇaithersburg，ＭＤ)を用いて各ウェルの内容物を濾別す
る。リガンド-受容体複合体によって濾過ディスク上に捕捉された放射能は、ト
リチウムについて６５％の効率を有するＰackard ＬＳ Ｃounterでカウントする
液体シンチレーションによって評価する。データは、競合用のLUNDON-2プログラ
ム(LUNDON SOFTWARE社,ＯＨ)によってＩＣ50値について分析する。
意識飲水(conscious hydrated)ラットにおけるバソプレシンＶ2アンタゴニスト
活性
試験下では、意識飲水ラットを０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ経口またはビヒクル
の化合物で処理する。各化合物について２〜４のラットを用いる。１時間後に、
落花生油に溶解したアルギニン・バソプレシン(ＡＶＰ、抗利尿ホルモン、ＡＤ
Ｈ)を０.４μｇ/ｋｇで腹膜内投与する。各試験において２のラットはアルギニ
ン・バソプレシンを摂取させないが、水-負荷対照としてビヒクル(落花生油)の
みを摂取させる。２０分後に、各ラットに胃管栄養法によって脱イオン水３０ｍ
ｌ／ｋｇを経口摂取させ、漏斗と目盛付けしたガラスシリンダーを備えた代謝オ
リ中に個別に入れて４時間尿を採取する。尿容量を測定し、Ｆiske 1-10浸透圧
計(Ｆiske Ａssoc.社、Ｎorwood，ＭＡ ＵＳＡ)によって浸透圧分析する。尿中
のナトリウム、カリウムおよびクロライドは、Ｂeckmann社製E3(Ｅlectrolyte 3
)Ａnalyzerのイオン-特異的電極を用いることによって分析する。
以下の結果においては、ＡＶＰ-対照に比しての尿容量の減少および浸透圧の
低下は活性を示唆している。本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果を表
３に示す。
意識ラットにおけるバソプレシンＶ1アンタゴニスト活性
意識ラットを弾性テープで仰向けに拘束する。２％プロカイン(０.２ｍｌ)で
の皮下浸潤によって尾の根元の領域を局所麻酔する。無菌技術を用いて尾部動脈
を単離し、ＰＥ１０および２０(熱-融合)製のカニューレを低部大動脈に通す。
該カニューレを留め、ヘパリン処理(1000i.u./cc)し、密封し、Ｄexon 4-0の１
または２針で閉める。尾静脈にも、静脈内薬物投与用に同様にしてカニューレ処
理する。手術時間は約５分間である。要するなら、さらなる局所麻酔(２％プロ
カインまたはリドカイン)を供する。
動物をプラスチィック製の拘束カゴに仰向け位置で入れる。カニューレをＳta
tham P23Db 圧力変換器につなげ、脈動性血圧を記録する。アルギニン・バソプ
レシン０.０１および０.２国際単位(Ｉ.Ｕ.)(３５０Ｉ.Ｕ.＝１ｍｇ)注射に応答
しての収縮期血圧の上昇は、いずれの薬剤(化合物)投与の前に記録し、その後に
、各ラットを実験の化合物０.１-１００ｍｇ/ｋｇ(１０ｃｃ/ｋｇ)を経口投与す
るか、０.１-３０ｍｇ/ｋｇ(１ｃｃ/ｋｇ)を静脈内投与する。バソプレシン注射
を３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０および３００分後に繰り返す。化
合物によるアンタゴニズムの％は、１００％としての前-薬剤バソプレシンの昇
圧剤応答性を用いて算出する。
オキシトシン受容体結合性
(ａ)膜調製
約２００-２５０ｇ体重のメスのＳprague-Ｄawleyラットに、０.３ｍｇ／ｋｇ
体重のジエチルスチルベストロール(ＤＥＳ)を筋肉内(i.m.)注射する。そのラッ
トをペントバルビタール麻酔下にて１８時間後に殺す。子宮を取り出し、脂肪お
よび結合組織を清浄し、生理食塩水５０ｍｌで濯ぐ。６のラットからプールした
組織を、０.５ｍＭジチオスライトールおよび１.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有し、ｐ
Ｈ７.４に調整した０.０１ｍＭトリスＨＣｌ５０ｍｌ中で、各１０秒の３パスで
設定６のポリトロンを用いてホモジナイズする。そのホモジネートを(２)層のチ
ーズクロスを通し、その濾液を１０００×ｇにて１０分間遠心する。清澄な上清
を取り出し、１６５,０００×ｇにて３０分間再遠心する。オキシトシン受容
体を含有する得られたペレットを、５.０ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有し、ｐＨ７.４の
５０.０ｍＭトリスＨＣｌに再懸濁して、蛋白質濃度２.５ｍｇ／ｍｌ組織懸濁液
を得る。この調製物を次の[3Ｈ]オキシトシンとのつぎの結合性アッセイに用い
る。
(ｂ)放射性リガンドの結合性
３,５-[3Ｈ]オキシトシン([3Ｈ]ＯＴ)のその受容体への結合性は、５.０ｍＭ
ＭｇＣｌ2およびプロテアーゼインヒビター混合物：緩衝液１００ｍｌ当たりＢ
ＳＡ、０.１ｍｇ；アプロチニン、１.０ｍｇ；１,１０-フェナントロリン、２.
０ｍｇ；トリプシン、１０.０ｍｇ；およびＰＭＳＦ、緩衝溶液１００ｍｌ当た
り０.３ｍｇを含有しｐＨ７.４の５０.０ｍＭトリスＨＣｌのアッセイ緩衝液中
、種々の濃度の[3Ｈ]ＯＴを用いて、マイクロタイタープレートで行う。非特異
的結合は、１.０μＭ非標識ＯＴ存在下で測定する。結合反応は、ＢrandelRＣel
l Ｈaevester(Ｂiomedical Ｒesearch and Ｄeveropment Ｌaboratories，Ｉnc.
社，Ｇaithersburg，ＭＤ)を用いたガラスファイバー・フィルターを通す急速濾
過によって、２２℃にて６０分後に終結させる。競合実験は１.０ｎＭ[3Ｈ]ＯＴ
を用い、置換する剤の濃度を変動させた平衡で行う。そのサイトで５０％の[3Ｈ
]ＯＴを置換する剤の濃度(ＩＣ50)は、LUNDON-2 プログラム(LUNDON SOFTWARE I
NC.社,Ｏhio,ＵＳＡ)で援助されたコンピュータによって算出する。
代表的な例におけるこのアッセイの結果を表５に示す。
本発明の化合物は、医薬上または生理学上許容される酸または塩基由来の塩形
態で使用できる。これらの塩には、限定するものではないが、以下のものが含ま
れる：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のごとき無機酸との塩、および酢酸、シュウ酸
、コハク酸、およびマレイン酸のごとき場合。他の塩には、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ金属またはアルカリ土類金
属との塩、ならびに有機塩基との塩が含まれる。該化合物は、また、エステル、
カルバメート、およびかかる形で投与した場合にイン・ビボ(in vivo)で活性基
に変換される他の慣用的な「プロ-ドラッグ」形で使用することもできる。
該化合物を前記の用途に使用する場合、それは１または２以上の医薬上許容さ
れる担体、例えば、溶媒、希釈剤などと結合することもでき、錠剤、カプセル剤
、散剤、顆粒剤、または例えば、約２０-５０％のエタノールなどを含有する約
１０-５０％の砂糖およびエリクシルを含有する約０.０５-５％の懸濁剤、シロ
ッ
プのごとき形で経口投与するか、あるいは、等張媒質中に約０.０５〜５％の懸
濁剤を含有する無菌注射溶液のごとき形で非経口投与することもできる。かかる
医薬調製物は、例えば、担体、より普通には約５％〜約６０重量％の担体と結合
した約２５〜約９０％の有効成分を含有することができる。
使用する有効成分の有効投与量は、使用する特定の化合物、投与の様式および
治療すべき症状の程度に依存して変動させることができる。しかしながら、一般
に、本発明の化合物を約０.５〜約５００ｍｇ／ｋｇ動物体重の日用量で、好ま
しくは１日に２〜４回に分割した用量、または徐放性形で投与した場合に、満足
すべき結果が得られる。大部分の哺乳動物については、合計日用量は約１〜１０
０ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。内部用途に適した投与形は、固形ま
たは液体の医薬上許容される担体と完全に混合した約０.５〜５００ｍｇの有効
化合物を含む。この投与量様式は、調整して最適の治療応答性を供することがで
きる。例えば、幾つかに分割した用量を毎日投与することができ、または該用量
は要求される治療状況によって指摘されるに従い比例的に減少することができる
。
これらの有効化合物は、経口的、ならびに静脈内、筋肉内または皮下経路で投
与することができる。有効成分の性質に適し、望む特定の投与形に適して、固形
担体には、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、マイクロクリスタリン
・セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれる一方、液体担体には、滅菌
水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、ならびにトウモロコシ、
ラッカセイおよびゴマ油のごとき食用油が含まれる。医薬組成物の調製に慣用的
に使用されるアジュバントは、賦香剤、着色剤、保存料、およびビタミンＥ、ア
スコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡのような抗酸化剤のごときを有利に含むこと
ができる。
調製および投与の簡便性の観点より好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に
錠剤および硬質-充填また液体-充填のカプセルである。化合物の経口投与が好ま
しい。
これらの有効化合物は、また、非経口または腹膜内投与することもできる。遊
離塩基または薬理学上許容される塩のごときこれらの化合物の溶液または懸濁液
は、ヒドロキシプロピルセルロースのごとき界面活性剤と適当に混合した水中で
調製することができる。分散液は、また、グリセリン、液体ポリエチレングリコ
ール中および油中のそれらの混合物中で調製することができる。保存および使用
の通常の条件下では、これらの調製物は保存料を含有し、微生物の増殖が防がれ
る。
注射用途に適する医薬形には、無菌水溶液または分散液および無菌注射溶液ま
たは分散液の即席調製物用の無菌散剤が含まれる。すべての場合において、形は
無菌でなければならず、簡便な注射性が存在する程度に流動性でなければならな
い。製造条件下および保存で安定でなければならず、細菌および真菌のごとき微
生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタ
ノール(例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレング
リコール)それらの適当な混合物ならびに植物油を包含する溶媒または分散液と
することができる。
本発明の新規な三環式非-ペプチドバソプレシン・アンタゴニストは、バソプ
レシンレベルの低下が望ましい、鬱血性心不全のごとき症状、過剰な腎水再吸収
を有する疾病症状および脈管抵抗性および冠動狭窄性の上昇を治療するのに有用
である。
特に、本発明のバソプレシン・アンタゴニストは、高血圧症、心不全、冠動脈
血管痙攣、心虚血、腎痙攣、肝硬変、鬱血性心不全、腎炎症候群、脳水腫、脳虚
血、脳出血性発作、血栓症-出血および水保持の異常な状態の治療および／予防
に治療的に有用である。
特に、本発明のオキシトシン・アンタゴニストは、新生児健康問題および新生
児死亡率の重要な原因である早産の予防に有用である。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０
491/048 491/048
513/04 ３６１ 513/04 ３６１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ
)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ
，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，
ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ