JP4163252B2 - 三環式ベンゾアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト類 - Google Patents
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Description
１．発明の分野
本発明は、鬱血性心臓疾患、過剰な腎臓水再吸収を伴う疾病状態および血流抵抗増加および冠状管血管収縮を伴う状態のようなバソプレッシンレベルの低減が望まれる症状の処置に有用な新規三環式非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストに関する。
２．発明の背景
バソプレッシンは、脳浸透圧受容体で検出される血漿浸透圧増加または低圧容量受容体および動脈圧覚受容体で感知される血量および血圧の減少のいずれかに反応して下垂体後部から放出される。ホルモンは、十分定義されている２つの受容体サブタイプ：血管Ｖ1および腎臓上皮Ｖ2受容体を経由して、その活性を及ぼす。腎臓上皮Ｖ2受容体により媒介されるバソプレッシン誘発抗利尿作用は、正常な血漿浸透圧、血量および血圧を維持するために働く。
バソプレッシンは、末梢抵抗を増大する幾つかの鬱血性心臓疾患に関与する。Ｖ1アンタゴニストは、全身血管抵抗を低減し、心臓出力を増大し、バソプレッシン誘発冠状管血管収縮を防止し得る。従って、バソプレッシン誘発全末梢抵抗の増大および局所血流変化を伴う症状において、Ｖ1−アンタゴニストが治療薬となり得る。Ｖ1アンタゴニストは血圧を低下し、低血圧効果を誘発するのであるタイプの高血圧の処置に有用であり得る。
Ｖ2受容体の阻害は、遊離水の過剰な腎臓再吸収により特徴付けられる疾病の処置に有用である。抗利尿作用は、腎臓集合管細胞の特異的受容体に結合するバソプレッシン（抗利尿ホルモン）の視床下部放出を制御する。この結合は、アデニリルサイクラーゼを刺激し、水孔のこれらの細胞の管腔表面へのｃＡＭＰ媒体取り込みを促進する。Ｖ2アンタゴニストは、鬱血性心臓疾患、肝硬変、腎臓結石症候群、中枢神経系障害、肺疾患および低ナトリウム血症における保持液体を回収し得る。
バソブレッシンレベルの上昇は、慢性心臓疾患の老齢患者でより一般的な鬱血性心臓疾患で起こる。低ナトリウム血症性鬱血性心臓疾患およびバソプレッシンレベルの上昇した患者において、Ｖ2アンタゴニストは、抗利尿ホルモンの活性と拮抗させることによる遊離水排泄を促進することに優れている。ホルモンの生化学的および薬理学的効果に基づいて、バソプレッシンのアンタゴニストは高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、腎臓攣縮、肝硬変、鬱血性心臓疾患、尿結石症候群、脳水腫、大脳虚血、大脳出血発作、血栓症出血および水保持の異常状態の処置および／または予防に有用であることが期待される。
以下の先行文献は、ペプチドバソプレッシンアンタゴニストについて記載されている：Ｍ. Ｍanning et al., Ｊ. Ｍed. Ｃhem. 35, 382（1992）;Ｍ. Ｍanning et al., Ｊ. Ｍed. Ｃhem., 35, 3895（1992）；Ｈ. ＧavrasおよびＢ. Ｌammek,米国特許第５，０７０，１８７号（1991）；Ｍ. ＭanningおよびＷ.Ｈ. Ｓawyer,米国特許第４，７６６，１０８号（1988）；Ｒ.Ｒ. Ｒufflo et al., Ｄrug Ｎews and Ｐerspective, 4（4）, 217（May）（1991）。Ｐ.Ｄ. Ｗilliams et al.は、Ｖ1およびＶ2受容体に結合して弱いバソプレッシンアンタゴニスト活性も示す強力なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニストを報告している［Ｊ. Ｍed. Ｃhem., 35, 3905（1992）］。ペプチドバソプレッシンアンタゴニストは、経口活性の欠如を欠点として持ち、これらのペプチドの多くは、部分的アゴニスト活性も示すため、選択的アンタゴニストではない。
非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストが、最近、Ｙ. Ｙamamura et al., Ｓcience, 252, 579（1991）；Ｙ. Ｙamanura et al., Ｂr. Ｊ. Ｐharmacol., 105, 787（1992）；Ｏgawa et al.（大塚製薬株式会社）ＥＰ０５１４６６７−Ａ１；ＥＰＯ３８２１８５−Ａ２；ＷＯ９１０５５４９およびＵ．Ｓ．５，２５８，５１０；ＷＯ９４０４５２５山之内製薬株式会社、ＷＯ９４２０４７３；ＷＯ９４１２４７６；ＷＯ９４１４７９６；藤沢株式会社ＥＰ６２０２１６−Ａ１Ｏgawa et al.（大塚製薬株式会社）ＥＰ４７０５１４Ａに報告され、カルボスチリル誘導体およびそれを含む医薬組成物を記載している。非ペプチドオキシトシンおよびバソプレッシンアンタゴニストは、Ｍerck and Ｃo.；Ｍ.Ｇ. ＢockおよびＰ.Ｄ. Ｗilliams, ＥＰ０５３３２４２Ａ；Ｍ.Ｇ. Ｂock et al., ＥＰ０５３３２４４Ａ；Ｊ.Ｍ. Ｅrb, Ｄ.Ｆ. Ｖerber, Ｐ.Ｄ. Ｗilliams, ＥＰ０５３３２４０Ａ；Ｋ. Ｇilbert et al., ＥＰ０５３３２４３Ａに記載されている。
早産は胎児の健康問題および致死をもたらし得るものであり、分娩機構の重要な媒介物はペプチドホルモンオキシトシンである。オキシトシンの薬理学的活性に基づくと、このホルモンのアンタゴニストは早期分娩の予防に有用である、Ｂ.Ｅ. Ｅvans et al., Ｊ. Ｍed. Ｃhem., 35, 3919（1992）, Ｊ. Ｍed. Ｃhem., 36, 3993（1992）およびその引用文献。本発明の化合物はペプチドホルモンオキシトシンのアンタゴニストであり、早産の制御に有用である。
本発明は、Ｖ1および／またはＶ2受容体でアンタゴニスト活性を示し、インビボバソプレッシンアンタゴニスト活性を示す新規三環式誘導体に関する。
発明の概要
本発明は、下記一般式Ｉで示されるものから選択される新規化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩類に関連する：
式中、Ｙは、−（ＣＨ2）n−、ここでｎは０から２の整数である、
から選択される部分であり、
Ａ−Ｂは、
ここで、ｍは１から２の整数であるが、但し、Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、ｎが２であるときはｍはゼロであることもでき、ｎがゼロであるときはｍは３であることもでき、またＹが−（ＣＨ2）n−でありｎが２であるときはｍが２であることはない、
から選択される部分であり、および、
部分：
は、（１）フェニル、または（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、または（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキルアミノから選択される１または２の置換基により所望により置換された置換フェニル；（２）Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１つを有する５員環芳香族（不飽和）複素環；（３）窒素原子１つを有する６員環芳香族（不飽和）複素環；（４）窒素原子２つを有する５または６員環芳香族（不飽和）複素環；（５）酸素原子１つまたは硫黄原子１つのいずれかと共に窒素原子１つを有する５員環芳香族（不飽和）複素環を表しており；ここで、５または６員環複素環は、所望により（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシにより置換されており；
部分：
は、５員環芳香族（不飽和）窒素含有複素環であり、ここでＤ、ＥおよびＦは、炭素および窒素から選択され、またここで、炭素原子は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＣl3、−ＣＯＣＦ3
−ＣＨＯ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキルアミノ、ＣＯＮＨ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、および−ＣＯＮ［低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）］2から選択される置換基により所望により置換されていてもよく；ｑは１または２であり；Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択され；
Ｒ3は、下式で示される部分であり：
ここで、Ａrは、
からなる群から選択される部分であり、
式中、Ｒ4は水素、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−ＣＯ低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され；Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；Ｒ6は、（ａ）式：
で示される部分、
式中、シクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；Ｒaは独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
−（ＣＨ2）q−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）および−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され、ｑは１または２であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲbは、前記定義の通りである；
（ｂ）式：
で示される部分、
式中、Ｒ7は低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6）、
であり、ここでｐは１ないし５であり、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3から選択され、Ｒ1およびＲ2は前記定義のとおりである；
（ｃ）式：
で示される部分、
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
または−ＣＨ2−Ｋ’であり、Ｋ’は（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、ハロゲン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、または複素環部分：
であり、
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、炭素または窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりである；
（ｄ）式：
で示される部分、
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
であり、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり、Ａr’は、式：
で示される部分から選択され、
ここで、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＮＨＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、およびＮＳＯ2低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）］2、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、
−Ｎ（Ｒb）（ＣＨ2）vＮ（Ｒb）2、およびＣＦ3から選択され、ここでｖは１ないし３であり、
Ｒ10は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択される：
から選択され；Ｒ14は、下式であり、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8），
分枝状または非分枝状−ＮＨ低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8），
式中、ｎは０または１であり；Ｒaは水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5であり；Ｒ’は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシおよび水素であり；Ｒ20は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル］2、
である。
発明の詳細な説明
式Ｉで定義した化合物群のうち、あるサブグループの化合物が広義に好ましい。広義に好ましいのは、式中Ｒ3が部分：
であり、Ａrが部分：
から選択され、Ｙが（ＣＨ2）nであり、ｎが１またはゼロであるような化合物群であり、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ14は前記定義の通りである。
特に好ましいのは、Ｒ3が：
で示される部分であり、Ａrが部分：
から選択され：Ｙが−（ＣＨ2）nであり、ｎが１でありｍが１である化合物群であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ14は前記定義の通りである。
特に好ましいのは、Ｒ3が：
で示される部分であり、Ａrが部分：
から選択され：Ｙが−（ＣＨ2）nであり、ｎが１またはゼロであり；Ｒ6が、
であり、
式中、シクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｘ、Ｒa、ＲbおよびＲ14は前記定義の通りであり；
Ａr’が部分：
から選択され、
式中、Ｒ8、Ｒ9およびＷ’は前記定義の通りである、化合物群である。
また、特に好ましいのは、式Ｉ中のＹが−（ＣＨ2）n−であり、ｎがゼロまたは１であり、Ａ−Ｂが
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ14は前記定義の通りであり；ｍが１から２の整数である、化合物群である。
最も好ましい式Ｉの化合物群は、Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、ｎが１であり；
Ａ−Ｂが
であり、Ｒ3が部分
であり、
Ａrが部分：
から選択され、
Ｒ6が
（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｘ、Ｒa、ＲbおよびＲ14は前記定義の通りであり：
Ａr’が、
であり、式中、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は前記定義の通りである、化合物群である。
最高に広義に好ましい式Ｉの化合物群は、Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、ｎがゼロまたは１であり；部分：
がフェニル、置換フェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環であり；
Ａ−Ｂが
であり、ｎが１であるときｍは１であり、ｎがゼロであるときｍは２であり；Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は前記定義の通りであり；
Ｒ3が部分
であり、式中、Ａrが部分：
から選択され、Ｒ6が群：
から選択され、ここでＡr’が群：
から選択され、Ｒ14、Ｘ、Ｗ’、Ｒa、Ｒbおよびシクロアルキルは前記定義の通りである、化合物群である。
より具体的に好ましいのは、式：
で示される化合物群であり、
式中、部分：
はフェニル、チオフェン、フラン、ピロール、またはピリジン環から選択され；
Ｒ3は部分：
であり、式中、Ａrは部分：
から選択され、Ｒ6は群：
から選択され、Ａr’は部分：
から選択され、
式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、シクロアルキルおよびＷ’は前記定義の通りであり；
Ｒ11が、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＨＯおよび（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシから選択され；Ｒ12が水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲンおよび（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシから選択される。
また、特に好ましいのは、式：
で示される化合物群であり、
式中、ｍは１または２であり：
部分：
はフェニル、チオフェン、フラン、ピロール、またはピリジン環から選択され；
Ｒ3は部分：
であり、式中、Ａrは部分：
から選択され、Ｒ6は
（ＣＨ2）nシクロアルキルであり；Ａr’は部分：
から選択され、
式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、シクロアルキルおよびＷ’は前記定義の通りであり；
Ｒ11は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、
−ＣＨＯおよび（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシから選択され；
Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、および（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシから選択される。
更に具体的に好ましいのは、式：
で示される化合物群であり、
Ｒ3は部分：
であり、式中、Ａrは部分：
から選択され、Ｒ6は
であり；
Ｒ14は
であり、式中、ｎは０または１であり；Ｒaは水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5であり；Ｒ’は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシおよびハロゲンであり；Ｒ20は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル］2、
であり、
式中、シクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｒbは水素であり；Ｒaは独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5または−（ＣＨ2）qＮ（ＣＨ3）2から選択され；Ａr’は部分：
から選択され、式中、ｑ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＷ’は前記定義の通りであり；
Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキルアミノである。
また、特に好ましいのは、式：
で示される化合物群であり、
式中、ｍは１または２であり；
Ｒ3は部分：
であり、式中、Ａrは部分：
から選択され、Ｒ6は
であり；
式中、シクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｒbは水素であり；Ｒaは独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5または−（ＣＨ2）qＮ（ＣＨ3）2から選択され；Ａr’は部分：
から選択され、式中、ｑ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ14およびＷ’は前記定義の通りであり；
Ｒ12およびＲ13は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキルアミノである。
本発明の化合物群は、下記スキームＩに示したように、式３aおよび３bの三環式誘導体を置換または非置換６−ニトロピリジン−３−カルボニルクロリド４と反応させて、中間体５aおよび５bを得ることにより製造できる。中間体５aおよび５b中のニトロ基の還元により６−アミノピリジン誘導体６aおよび６bを得る。中間体５aおよび５b中のニトロ基の還元は、ニトロ基をアミノ基に変換するのに当該分野で知られている、触媒還元条件下（水素−Ｐd／Ｃ；Ｐd／Ｃ−ヒドラジン−エタノール）、または化学還元条件下（ＳnＣl2−エタノール；Ｚn−酢酸ＴiＣl3）およびその他の還元条件で実施できる。ニトロ基からアミノ基へ還元するための条件は、分子中のその他の官能基の保護との融和性に基づき選択する。
クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、および同種物のような溶媒中、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンおよび同種物のような第３級塩基の存在下、式６aおよび６bの化合物群の塩化アロイルまたは関連する活性化アリールカルボン酸との反応により、バソプレッシンアンタゴニストである化合物８aおよび８bを得る。
−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr’，−ＮＨＣＯアルキル（Ｃ3−Ｃ8），−ＮＨＣＯ2アルキル（Ｃ3−Ｃ8），
−ＮＨＣＯアルケニル（Ｃ3−Ｃ8），−ＮＨＣＯ2アルケニル（Ｃ3−Ｃ8），
−ＮＨＳＯ2アルキル（Ｃ3−Ｃ8），−ＮＨＳＯ2アルケニル（Ｃ3−Ｃ8），
式６aおよび６bの三環式誘導体とアルバモイル誘導体９またはイソシアナート誘導体１０のいずれかとの反応により、Ｒ6が
である式Ｉのバソプレッシンアンタゴニストである式１１aおよび１１bの化合物（スキーム２）を得る。
式６aおよび６bの三環式誘導体と、アリール酢酸、酸クロライド１２として活性化されたもの、無水物、混合無水物、または既知の活性化剤により活性化されたものとの反応により、化合物１３aおよび１３bを得る（スキーム３）。
Ｙ、Ａ−Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が定義の通りであり、Ｒ3（−ＣＯＡr）のＡr部分が、
である式Ｉの化合物群は、スキーム４に示したように、ピリジン−３−カルボン酸１４の活性化エステルを三環式誘導体３aおよび３bと反応させることにより製造できる。ピリジン−３−カルボン酸１４は、無水物、混合無水物を製造するか、またはジエチルシアノホスホネート、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたは関連するペプチドカップリング試薬と反応させることにより活性化できる。あるいは、酸クロライド誘導体１５は、不活性溶媒中、酸誘導体１４および塩化オキサリルまたは塩基チオニルから製造できる。溶媒を除去し、溶媒としてのジクロロメタンおよび塩基としてのトリエチルアミンなどの第３級アミン中、この誘導体を３aまたは３bと０℃ないし２５℃で反応させる。ピリジン−３−カルボン酸１４を活性化する試薬は、それと他の置換基との融和性および三環式誘導体３aおよび３bに対する活性化誘導体の反応性に基づき選択して、バソプレッシンアンタゴニスト１６aおよび１６bを得る。
あるいは、Ｙ、Ａ−Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が定義の通りであり、Ｒ3（−ＣＯＡr）のＡr部分が、
であり、式中Ｒ6が部分
−Ｘ−Ｒ7であり、ＸがＳ、ＮＨ、ＮＣＨ3である
式Ｉの化合物群は、スキーム５に示したように、まず、三環式誘導体３aおよび３bを中間体１７aおよび１７bに変換し、次いで、これらの中間体をカリウム、ナトリウムまたはリチウムアニオン（Ｒ7−Ｘ-）と反応させ、生成物１６aおよび１６bを得る。記号Ｍ+は、化合物ＨＸＲ7と水素化金属（例えば水素化ナトリウムまたはカリウム）またはＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、および同等物との反応から誘導される金属カチオンである。
中間体１７aおよび１７bと部分Ｒ7−ＮＨ2およびＲ7−ＮＨＣＨ3との反応もまた、最初に対応するアニオンを形成することなく、実施できる。こうして、中間体１７aおよび１７bを不活性溶媒中、または溶媒なしで、過剰のＲ7−ＮＨ2またはＲ7−ＮＨＣＨ3とともに加熱することにより、ＸがＮＨまたはＮＣＨ3である生成物１６aおよび１６bを得る。
あるいは、中間体１７aおよび１７bは、スキーム６に示したように、より反応性のフッ化物誘導体１８aおよび１８bに変換することもできる。フッ化物中間体１８aおよび１８bとアミンＮＨ2Ｒ7およびＣＨ3ＮＨＲ7との反応により、６−アミノニコチノイル誘導体１９aおよび１９bを得る。
Ｙ、Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＺが前記の通りであり、Ｒ3が
である式Ｉで示した本発明の化合物群を合成するための別法は、ピリジニルカルボン酸２０と三環式誘導体３aおよび３bとをカップリングさせて２１aおよび２１bを得ることである。
ピリジンカルボン酸は、カップリングのために、酸クロライド、ブロミドまたは無水物に変換することにより、または最初にＮ，Ｎ−ジシクロカルボジイミド、ジエチルシアノホスホネートなどの活性化試薬および関連する“ペプチド型”活性化試薬と反応させることにより活性化させる。カップリングのための酸２０を活性化して三環式誘導体３aおよび３bにカップリングさせる方法は、分子中の他の置換基との融和性に基づいて選択する。選択方法は、３−ピリジニルカルボン酸２０を対応する３−ピリジニルカルボニルクロリドへと変換するものである。３−ピリジニルカルボニルクロリド２２は、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび同種物との反応などの、当分野で知られている標準方法により製造できる。カップリング反応は、ハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの第３級塩基および同等物の存在下で実施する（スキーム７）。あるいは、カルボン酸２０から製造した３−ピリジニルカルボニルクロリド２２を、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含むかまたは含まないピリジン中、誘導体３aおよび３bと反応させることができる。
一般に、３−ピリジニルカルボン酸２０を“ペプチド型”活性化試薬と反応させる場合、３−ピリジニルカルボニルクロリドを使用する場合よりも高温である必要がある。
上記スキーム１−７の出発物質３aおよび３bは下記のようにして製造できる。スキーム８に従い、構造タイプ２４の複素環を２３のようなアルキル化部分でアルキル化することにより、中間体２５を得る。複素環２４は、スキーム８に示したように、α−カルボキサルデヒド官能基またはα−カルボン酸および／またはエステル官能基を含んでいてもよい。中間体２５（Ｒ15＝Ｈ）がα−カルボキサルデヒド基を含む場合、パラジウム炭素により水素化により一段階で還元および閉環して２９を得る。
Ｒ15がα−カルボン酸および／またはα−カルボン酸エステル官能基である誘導体２５の場合、中間体アミノ酸誘導体２７をまず単離し、次いで閉環する。誘導体２７の閉環は、閉環のために、加熱または酸官能基（２７：Ｒ15＝Ｈ）を活性化することにより実施できる。環状ラクタム２８は、適宜、ジボランまたは水素化スチウムアルミニウムで還元して、中間体２９を得る。三環式誘導体２９を、Ａrが前記定義のとおりである塩化アロイル（ＡrＣＯＣl）と反応させることにより、ジアゼピン２６を得る。
構造タイプ３６の三環式誘導体は、スキーム９に示したようにして製造できる。文献で知られている条件下、例えば、フィルスマイヤーのホルミル化反応で３２をホルミル化することにより、中間体３５を得、これを還元および閉環して三環式物３７を得る。
記号Ｚを含む環が置換または非置換フェニル基である場合、その操作により、４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］−キノキサリン３６を得る。これらの誘導体３６および３７は、Ａrが前記定義のとおりである塩化アロイル（ＡrＣＯＣl）と、または置換または非置換６−ニトロピリジン−３−カルボニルクロリドと、またはベンジルオキシカルボニルクロリドなどの窒素保護基と反応させて化合物３８および３９を得る。化合物３８および３９は、塩素、臭素または、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、および同等物などのハロゲン化試薬と反応させて、Ｒ17がハロゲン原子である化合物４０および４１を得ることができる。誘導体３８および３９をホルミル化およびアセチル化して、Ｒ17がＣＨＯまたは−ＣＯＣＨ3基である生成物４０および４１を得ることもできる。誘導体３６のハロゲン化、ホルミル化およびアセチル化により、１−置換４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリンを得る。Ｒ16が置換または非置換６−ニトロ−３−ピリジニルカルボニル基である誘導体３８、３９、４０および４１を還元して、６−アミノ−３−ピリジニルカルボニル誘導体４２dおよび４３dを得、これを試薬Ａr’ＣＯＣl、Ａr’ＣＨ2ＣＯＣlまたは
式中、Ａr’およびＲbは前記定義の通りである、と反応させて、三環式ジアゼピン４４および４５を得る。
本発明の化合物で、Ｒ3が部分：
であり、Ａr基が部分：
であり、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、ＺおよびＡr’が前記定義のとおりであり、さらにＲ11が部分：
から選択されるものは、スキーム１０に示したようにして合成できる。
三環式ピロロジアゼピン４６および４７は、ホルムアルデヒドの存在下で適切なアミン類と反応させて、アミノメチレン誘導体４８および４９を得る。反応は、水性ホルムアルデヒドまたはその等価物と共に、適切なアミンの存在下、低級アルカノール中室温で、または好ましくは５０℃−１００℃の温度で実施できる。アミノメチレン誘導体４８および４９は、塩酸塩またはコハク酸塩およびマレイン酸塩、並びにその他の医薬的に許容され得る酸塩に変換できる。
スキーム１１に示したように、式３aおよび３bの三環式誘導体と置換および非置換アリールカルボニルクロリド５０、ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ14は前記定義、との反応により、バソプレッシンアンタゴニストである化合物５１および５２をを得る。
式３aおよび３bの三環式誘導体と置換または非置換フェニルカルボニルクロリド５３との反応により、中間体５４aおよび５４bを得る。中間体５４aと５４b中のニトロ基の還元は、触媒還元条件下（水素−Ｐｄ／Ｃ：Ｐｄ／Ｃ−ヒドラジン−エタノール）または化学還元条件（ＳnＣl2−エタノール；Ｚｎ−酢酸ＴiＣl3）およびニトロ基をアミノ基に変換するために当分野で知られている関連する還元条件下で実施できる。ニトロ基をアミノ基に変換するための条件は、分子中のその他の官能基の保護との融和性に基づいて選択する。
クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンおよび同種物のような溶媒中、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンおよび同種物などの第３級塩基の存在下、式５５aおよび５５bと酸クロライド、Ｒ25ＣＯＣlまたは関連活性化酸、カルボン酸との反応により、バソプレッシンアンタゴニストである化合物５６aおよび５６bを得る。
酸クロライドＲ25ＣＯＣlは、Ｒ25が群
式中、ｎは０または１であり；Ｒaは水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5であり；Ｒ’は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシおよびハロゲンであり；Ｒ20は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル］2、
から選択されるものである。
本発明の化合物群合成のための出発物質として有用な幾つかの三環式ジアゼピン類の製造は、スキーム８および９に示している。その他の三環式ジアゼピンは、文献記載の方法または当分野で知られている方法または特定の既知三環式ジアゼピンの合成について報告されている方法により製造する。これらのジアゼピン環系は下記のように、スキーム１、２、３、４、５、６、７、９および１０に示した反応条件にかけるとき本発明の化合物群を与える。
三環式ジアゼピン環系、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
は、Ｇ．ステファニッチ、Ｒ．シルベストリ、およびＭ．アルチーコ、J. Het. Chem. 30, 529（1993）に報告されており、同環系上の環置換は、Ｇ．ステファニッチ、Ｍ．アルチーコ、Ｆ．カレリ、Ｒ．シルベストリ、Ｇ．デフェオ、Ｇ．マザンチ、Ｉ．ドゥランド、Ｍ．パルメリー、IL Farmaco, Ed. Sc., 40, 429（1985）に報告されている。
９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−９−オン
の合成は、Ｆ．ポバズモネック、Ｂ．デクロワ、およびＪ．モレル、J.Het.Chem.29, 1507（1992）に報告されており、これを還元して、三環式複素環９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピンを得る。
三環式５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン環系は、Ｌ．セッチおよびＧ．フィラチオーニ、J. Het. Chem. 20, 871（1983）に報告されている。
９−オキソ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピンの合成は、Ａ．ダイチおよびＢ．デクロワ、Bull. Soc. Chem. Fr 129, 360（1992）に報告されており；
これをボロン−ジメチルスルフィドで還元して、９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピンを得る。
さらに、Ａ．ダイチおよびＢ．デクロワにより報告されているのは、５−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピンであり、
これもまた、還元して４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピンを得る。
Ｂ．デクロワおよびＪ．モレル、J. Het. Chem. 28, 81（1991）により報告されているのは、５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン；
および４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピンである。１０Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピンは、Ａ．ダイチ、Ｊ．モレル、およびＢ．デクロワ、J. Heterocyclic Chem., 31, 341（1994）により報告されている。水素−Ｐd／Ｃによる還元またはシアノホウ水素化ナトリウムおよび酢酸などの試薬での化学還元により、ジヒドロ三環式複素環を得る。
三環式１，５−ベンゾジアゼピン環系、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピンの合成は、Ｆ．キモンチ、Ｓ．ボメロ、Ｒ．ジュリアーノおよびＭ．アルチーコ、IL Farmaco, Ed. Sc., 32, 339（1977）により報告されていた。５員環を含有する環付加した１，５−ベンゾジアゼピンは、Ａ．キミリ、Ｒ．ジット、Ｓ．グラッソ、Ａ．Ｍ．モンホルテ、Ｇ．ロメオおよびＭ．ザッパラ、Heterocycles, 36, No.3, 604（1993）に概説されており、また環系６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピンが記載されている。
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−４−ジメチルアミノ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンから５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンの製造は、Ｍ．ディブロッチオ、Ｇ．ローマ、Ｇ．グロッシ、Ｍ，ギアおよびＦ．マッチオリ、Eur.J.Med.Chem；26, 489（1991）に記載されていた。５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンをジボランまたは水素化リチウムで還元することにより、三環式５，６−ジヒドロ誘導体を得る。
本発明の化合物およびそれらの製造は、下記実施例により一層理解できるが、それらを限定する性質のものではない。
参考例１
１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド
０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中１−（２−ニトロフェニル）ピロール３．７６gの溶液に撹拌しながらオキシ塩化リン３mlを滴下添加する。撹拌を３０分間続け、反応混合物を９０℃で１時間加熱する。室温まで冷ました後、混合物を砕氷で処理し、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２に調整する。得られた懸濁液を濾過、水洗し、乾燥させて、所望の生成物５．８１gを明黄色固体、融点１１９−１２２℃として得る。
参考例２
４，５−ジヒドロ−ピロロ−［１，２−ａ］−キノキサリン
エチルアルコール４０mlおよび酢酸エチル４０ml中、１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド１．０gの溶液に、アルゴン下、１０％Ｐｄ／Ｃ４０mgを加える。混合物を４０psiで２時間水素化し、珪藻土で濾過する。濾液を真空下で濃縮して、残渣を得、これをエーテルに溶解し、ヘキサンで処理して、所望の生成物０．３５gをベージュ色固体、融点１０８−１１０℃として得る。
参考例３
Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）ピロール−２−カルボキサルデヒド
テトラヒドロフラン４０ml中、２−ピロールカルボキサルデヒド５．６gの氷浴冷却溶液に、鉱物油中６０％分水素化ナトリウム２．４gを加える。温度を４０℃に上げる。２０分間撹拌後、テトラヒドロフラン２０ml中２−ニトロベンゾイルクロリド１１．０gの溶液を２０分にわたり滴下添加する。４５分間冷却撹拌後、反応混合物を氷水オヨビエーテルに注ぎ、次いで濾過する。ケークを更にエーテルで洗浄する。２相の濾液を分離し、エーテル層を乾燥し、真空下で濃縮して、残渣１０gを暗色シロップとして得、これをエタノールでかき取って結晶を得、これを濾過により集め、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、固体３．２g、融点９５−９９℃を得る。
参考例４
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン
酢酸エチル５０ml、濃ＨＣl２滴、および１０％Ｐd／Ｃ ０．３g中、Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−ピロール−２−カルボキサルデヒド１．５gの混合物をパール装置中、水素圧下で１．７５時間振盪させる。混合物を濾過し、１０％Ｐd／Ｃ ０．４gを加え、混合物をパール装置中水素圧下で２時間振盪させる。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油状物１．０gを得る。残渣を４：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出する厚層クロマトグラフィープレートで精製して、所望の生成物１０７mgを油状固体として得る。
参考例５
１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒド
ヘキサンで３回洗浄した、鉱物油中６０％水素化ナトリウム５．５６gに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００mlをアルゴン下で加える。反応混合物を氷浴中で冷却し、ピール−２−カルボキサルデヒド１３．２gをゆっくりと加える。反応混合物が完全な溶液になると、さらに１０分間撹拌する。撹拌しながら、２−ニトロベンジルブロミド３０．０gをゆっくりと加える。添加が完了したら、反応混合物を３０分間撹拌し、氷浴をはずし、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で濃縮して、残渣を得、これを氷水で１時間撹拌する。得られた固体を集め、空気乾燥させ、次いで、真空乾燥させて、所望の生成物３０．６４gを褐色固体、融点１２８−１３２℃として得る。
参考例６
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
酢酸エチル４００mlとエチルアルコール４００ml中、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒド３０．６g、および１０％Ｐd／Ｃ ３．０６gの混合物を１８時間にわたり水素化する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を活性炭で処理し、珪藻土で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、残渣を得て、これを塩化メチレン含有エチルアルコールに溶解する。溶液をシリカゲルのパッドに通し、そのパッドを７：１ヘキサン−酢酸エチル溶液で洗浄して、所望の生成物１６．３１gを固体、融点１４５−１４８℃として得る。
参考例７
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アセチルクロリド
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−酢酸２．０gと塩化チオニル１９．４mlの混合物を１時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で蒸発させて得られた残渣をトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．２５gを残渣として得る。
参考例８
４−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド
塩化チオニル２２ml中４−クロロ−ｏ−アニス酸２．０gの溶液を１時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で蒸発させて得られた残渣をトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．０gを残渣として得る。
参考例９
２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２１ml中ｏ−トリフルオロメチル安息香酸２．０gの溶液を１時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で蒸発させて得られた残渣をトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．１gを残渣として得る。
参考例１０
２−メチルフェニルアセチルクロリド
塩化チオニル２７ml中ｏ−トリル酢酸２．０gの溶液を１時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で蒸発させて得られた残渣をトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．１gを明茶色油状物として得る。
参考例１１
３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイルクロリド
クロロホルム７５ml中３−メチル−４−ニトロ安息香酸１．８１gおよび塩化チオニル１．２５gの混合物をアルゴン下４８時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で除去して得られた残渣を真空下トルエンで数回蒸発濃縮する。残渣を一部塩化メチレンに溶解し、濾過して固体を除き、濾液を真空下で蒸発濃縮して、所望の酸クロリド１．４７gを得る。
参考例１２
１−（ｏ−ニトロベンジル）−イミダゾール−２−カルボキサルデヒド
水素化ナトリウム（油中６０％）２．０g部をペンタンで２回洗浄する。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０mlをアルゴン下で加える。撹拌および外面冷却しながら、２−イミダゾール−カルボキサルデヒド４．８０gを加え、冷却浴を除いた。僅かに外面を加熱して、黄色溶液を得る。反応混合物を氷で冷蔵し、２−ニトロベンジルブロミド１０．８gを加える。反応混合物を０℃で１８時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去して得られた残渣を氷水と共に撹拌し、濾過し、ケークを十分に水洗し、吸引乾燥させて、所望の生成物１０．９gを固体、融点１４１−１４４℃として得る。ＭＨ＋２３２。
参考例１３
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１−（ｏ−ニトロベンジル）−イミダゾール−２−カルボキサルデヒドの試料５．０gを熱エチルアルコール１５０mlに溶解し、室温まで冷まし、濾過する。濾液に１０％Ｐd／Ｃ ０．５gを加え、混合物を４８psiで４時間水素化する。更に０．５gの１０％Ｐd／Ｃを加え、水素化を６５psiで２５時間続ける。混合物を珪藻土で濾過し、そのケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空下で蒸発濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、活性炭で処理し、珪藻土で濾過し、ヘキサンを沸騰している濾液に加えて、所望の生成物１．８６gを結晶状固体、融点１６４−１７０℃として得る。
参考例１４
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
無水テトラヒドロフラン２０ml中水素化リチウムアルミニウム４mmolの懸濁液に、１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンの１mmol溶液を加え、混合物を２４時間還流させ、０℃まで冷却する。混合物に水０．１２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム６mlを滴下添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して、所望の生成物を固体として得る。塩化メチレン−ヘキサンから再結晶化して結晶、融点１６４−１７０℃を得る。
参考例１５
９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン
無水テトラヒドロフラン２５ml中水素化リチウムアルミニウム４mmolの懸濁液に、９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−９−オン１mmolを加える。混合物を１２時間還流させ、一晩放置させる。混合物に水０．１２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム６mlを滴下添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。揮発性物質を真空下で除去して、所望の生成物を固体として得る。
参考例１６
９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン
エタノール１０ml中４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン１mmolおよび１０％Ｐd／Ｃ ０．２gの溶液を１８時間水素化する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で蒸発濃縮して、所望の生成物を固体として得る。
参考例１７
９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
無水テトラヒドロフラン２５ml中９−オキソ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン７．０gの混合物に、テトラヒドロフラン中１０モルのボロンジメチルスルフィド９mlを加える。混合物を６時間還流させる。溶液を室温まで冷まし、メタノール２５mlを滴下添加する。揮発性物質を真空下で除去する。残渣に２Ｎ ＮaＯＨ１００mlを加える。混合物を５時間還流し、濾過する。固体をジクロロメタンで抽出し、抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を固体として得る。
参考例１８
４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン
無水テトラヒドロフラン２５ml中５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン７．０gの懸濁液に、テトラヒドロフラン中１０Ｍボランジメチルスルフィド９mlを加える。混合物を６時間還流させる。溶液を室温まで冷まし、メタノール２５mlを滴下添加する。揮発性物質を真空下で除去する。残渣に２Ｎ ＮaＯＨ１００mlを加える。混合物を５時間還流し、濾過する。固体をジクロロメタンで抽出し、抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下で除去して、固体を得る。
参考例１９
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン２５ml中５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン７．０gの混合物に、テトラヒドロフラン中１０Ｍボランジメチルスルフィド９mlを加える。混合物を６時間還流させ、室温まで冷まし、メタノール２５mlを滴下添加する。揮発性物質を真空下で除去し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム１００mlを加える。混合物を５時間還流し、冷蔵し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下で除去して、固体を得る。この固体をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
参考例２０
１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド
水素化ナトリウム４．７g（油中６０％）の試料をヘキサンで（アルゴン下）洗浄する。水素化ナトリウムに、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００mlを加え、混合物を０℃まで冷蔵する。混合物に、ピロール−２−カルボキサルデヒド１０．１１gを少しずつ加える。混合物を１０分撹拌し、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１５．０gを滴下添加する。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物を高真空下で濃縮する。残渣に、ジクロロメタン４００mlを加え、混合物をＨ2Ｏ、塩水それぞれ１５０mlで洗浄し、乾燥させた（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下に除去して黄色固体を得る。酢酸エチル−ヘキサン（９：１）から結晶化して、明黄結晶１７．０g、融点１１９−１２２℃を得る。
参考例２１
４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン
乾燥ジクロロメタン４０ml中ピロール−２−カルボン酸２．１gおよび３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル２．３gの氷冷混合物に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド４gを加える。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過する。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、次いで、アセトン６０mlで２回抽出する。アセトン抽出物を濃縮乾固し、固体０．８g、融点２１４−２１８℃を得る。乾燥テトラヒドロフラン２０ml中、前述の化合物（１．１９g）の懸濁液に、水素化ナトリウム（油中６０％）０．２gを加える。水素放散後、混合物を撹拌し４．５時間還流し、冷却し、氷水に注ぐ。沈澱した固体を濾過し、固体を石油エーテル（沸点３０−６０℃）で磨砕して、４，１０−ジヒドロ−４，１０−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン０．７５gを固体、融点２８０−２９０℃として得る。前述の化合物（０．３６２g）をテトラヒドロフラン中１Ｍジボランの氷水冷却溶液に加え、混合物を室温で６５時間撹拌する。溶液を濃縮乾固させ、氷水を残渣に加える。混合物を希ＨＣlで酸性化し、撹拌し、固形ＮaＨＣＯ3で塩基性化する。混合物を濾過して固体（泡）０．２２３g、融点８０−８５℃を得る。
参考例２２
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ml中、２−シアノアニリン２．２g、ブロモ酢酸メチル２．０gおよび炭酸カリウム１．３gの混合物を１５０−１５５℃で４０分間加熱する。冷却した混合物を氷水に注ぎ、混合物を濾過して、［Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノ］酢酸メチル２gを黄色固体、融点７０−７８℃として得る。前述の化合物（２．０g）をメタノール５０ml中ナトリウムメトキシド０．５gの溶液に加える。混合物を水素雰囲気下で触媒ラネーＮiと共に１９時間振盪する。混合物を珪藻土により濾過し、濾液を蒸発濃縮する。水を残渣に加え、混合物を濾過して、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−オンを黄色固体、融点１６７−１７０℃として得る。
乾燥（ＫＯＨで乾燥）ピリジン１０ml中、前述の化合物（１．６g）および五硫化リン０．８４gの混合物を撹拌し、８０−８５℃で１５分間加熱する。混合物を水に注ぎ、３０分間撹拌する。濾過により１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−チオン１．０gを黄色固体、融点１５０−１５３℃として得る。
乾燥ｎ−ブタノール６ml中、Ｎ−ホルミルヒドラジン０．５gを１６時間還流し、溶媒を除去する。ゴム状残渣を冷水で磨砕し、混合物を濾過する。固体をアセトンで磨砕し、黄色固体０．１９g、融点２３２−２３７℃を得る。
参考例２３
４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ｎ−ブタノール８ml中、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−チオン（０．８g）およびＮ−ホルミル−ヒドラジン０．８０gの混合物を撹拌し、１８時間還流し、溶媒を真空下で除去する。氷水を残渣固体に加え、混合物を濾過して、灰色固体０．３１２g、融点１６２−１６５℃を得る。
参考例２４
４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン
アクリル酸３０g、ｏ−フェニレンジアミン３３gの混合物を蒸気浴で１．５時間加熱し、冷却した黒色混合物を氷水で磨砕する。水相をデカントし、氷および水性水酸化アンモニウムを残渣に加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を濃縮乾固させる。残渣を四塩化炭素で磨砕し、濾過する。油状固体を少量のエタノールで磨砕し、固体９．７gを得る。固体を酢酸エチルで磨砕して、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンを純粋固体、融点７５−１０７℃として得る。
乾燥ピリジン７０ml中、前述の化合物（１１．３g）および五硫化リン５．９gの混合物を撹拌し、およそ８０℃で２０分間加熱する。混合物を水に注ぎ、その混合物を３０分間撹拌する。濾過して２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−チオン８．６gを固体、融点１５４−１５７℃として得る。
乾燥ｎ−ブタノール６ml中、前述の化合物（０．７０g）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１．０gおよび４−メチルベンゼンスルホン酸一水化物１５mgの混合物を４時間還流し、溶媒を真空下で除去する。残渣を３Ｎ塩酸１０mlと共に５５分間加熱（還流）する。冷ました混合物に氷を加え、その混合物を固形ＮaＨＣＯ3で塩基性にする。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を除去して、オレンジ色シロップを得、これを放置して固める。油状固体をアセトンで磨砕し、明黄色固体（０．１８５g）、融点１１９−１２２℃を得る。
参考例２５
１−（２−ニトロフェニル）−２−ピロール酢酸、エチルエステル
ジメチルスルホキシド４０ml中１−（２−ニトロフェニル）ピロール１．８８g、ヨード酢酸エチル４．８０gおよびＦeＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２．２２gの撹拌混合物に、冷水浴で反応混合物を室温に維持しながら３０％過酸化水素１０mlを滴下添加する。混合物を室温で１日撹拌する。さらにヨード酢酸エチル２．４g、ＦeＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １．１gおよび３０％過酸化水素を加え、混合物を室温で１日撹拌する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）した。溶媒を除去し、残渣（２．１２g）を溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物０．３０gを茶色ゴム状物として得る。
参考例２６
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−６−オン
エタノール３ml中、１−（２−ニトロフェニル）−２−ピロール酢酸エチルエステル０．８mmolの溶液に、濃塩酸２ml中塩化スズ（II）二水化物（ＳnＣl2・２Ｈ2Ｏ）を（水浴で冷却しながら）加える。混合物を室温で５時間撹拌し、氷浴で冷蔵する。混合物にゆっくりと飽和炭酸ナトリウム溶液を加える。沈澱した固体を濾過し、固体を水で洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を除去して、固体０．１６gを得、これをエーテルで磨砕して、生成物０．１１gをオフホワイト色固体として得る。
参考例２７
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン２ml中、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−６−オン０．０７０gの溶液に、テトラヒドロフラン中ジボラン−ジメチルスルフィドの２．０Ｍ溶液０．４５mlを加える。混合物を３時間還流し、水に注ぎ、２Ｎ ＮaＯＨで塩基性にする。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣の水性混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を除去して、無色油状物０．０６５gを得る；溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：２）を用いる薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）ではスポット１つ（Ｒf ０．８１）。
参考例２８
１−［２−ニトロ−５−（エトキシカルボニル）ベンジル］−ピロール−２−カルボキサルデヒド
テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウム（油中６０％、ヘキサンで洗浄）２．２gを撹拌したスラリーに、０℃でテトラヒドロフラン２５ml中ピロール−２−カルボキサルデヒド４．５gの溶液を加える。添加完了後、乾燥テトラヒドロフラン３０ml中４−ニトロ−３−ブロモメチル安息香酸エチル１５gの溶液を窒素下でゆっくりと加える。反応混合物を２０℃で８時間撹拌し、水で注意深く反応を止める。反応混合物をクロロホルムで抽出し、これを水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物１２gを固体として得る；マススペクトル（Ｍ+Ｈ）３４９。
参考例２９
１−［２−ニトロ−４−（エトキシカルボニル）ベンジル］−ピロール−２−カルボキサルデヒド
実施例２８の条件を、３−ニトロ−４−ブロモメチル安息香酸エチルにも採用して、所望の生成物１３．０gを固体として得る；マススペクトル（Ｍ+Ｈ）３４９。
参考例３０
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸エチル
１０％Ｐd／Ｃ １．０gを含有する無水エタノール１５０ml中１−［２−ニチロ−５−（エトキシカルボニル）ベンジル］ピロール−２−カルボキサルデヒド１０．０gの溶液をパール装置中４０psiの水素下で１６時間水素化する。反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物５．５gを固体として得る；マススペクトル（Ｍ+Ｈ）２５５。
参考例３１
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸エチル
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸エチルの水素化条件を１−［２−ニトロ−４−（エトキシカルボニル）−ベンジル］ピロール−２−カルボキサルデヒドにも採用して、所望の生成物５．０gを固体として得る；マススペクトル（Ｍ+Ｈ）２５５。
参考例３２
２−メチルフラン−３−カルボニルクロリド
２−メチルフラン−３−カルボン酸メチル４．０g、２Ｎ ＮaＯＨ３０mlおよびメタノール１５mlの混合物を１．５時間還流する。溶媒を真空下で除去して固体を得る。固体をジクロロメタン（廃棄）で抽出する。固体を水に溶解し、溶液を２Ｎクエン酸で酸性化して固体を得る。その固体を水で洗浄し、乾燥させて、２−メチルフラン−３−カルボン酸の結晶１．０５gを得る。前述の化合物（０．９５g）および塩化チオニル３mlを１時間還流する。溶媒を除去し、トルエンを加え（２０ml、３回）、溶媒を除去して、生成物を油状物として得る。
参考例３３
２−［２−（トリブチルスタンニル）−３−チエニル］−１，３−ジオキソラン
無水エーテル１００ml中、２−（３−チエニル）−１，３−ジオキソラン１５．６g（０．１０モル）の撹拌溶液に室温で窒素下、ｎ−ブチルリチウム（１．４８Ｎ、ヘキサン中、７４．３ml）を滴下添加する。１５分間還流した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン１００ml中トリ−ｎ−ブチルスズクロリド（３４．１８g、０．１０５mol）を滴下添加する。添加完了後、この混合物を室温まで暖め、溶媒を蒸発させる。油状の残渣に、ヘキサン１００mlを加え、得られた沈澱（ＬiＣl）を濾去する。濾液を蒸発濃縮し、残渣を減圧で蒸留して、所望の生成物３４．１６g（７７％）を得る。
参考例３４
６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル
乾燥メタノール（４００ml）を氷浴で冷却し、ＨＣlガスを混合物中に２５分間泡立たせる。ＭeＯＨ−ＨＣlに６−アミノピリジン−３−カルボン酸３０gを加え、次いで、混合物を撹拌し、９０℃で２時間加熱する（固体は全て溶解した）。溶媒を真空下で除去し、残渣固体を水１００mlに溶解する産生溶液を飽和重炭酸ナトリウム（固体分離）で中和し、混合物を冷蔵し、濾過して、白色結晶３０g、融点１５０−１５４℃を得る。
参考例３５
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン４０ml（氷浴で冷却）中６−アミノ−ピリジン−３−カルボン酸メチル４．５gおよびトリエチルアミン５．５３mlの混合物に、ジクロロメタン１０ml中５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド６．３８gを加える。混合物を室温でアルゴン下１８時間撹拌し、更に５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド３．４gを加える。室温で３時間撹拌後、混合物を濾過して、６−［［ビス（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル３．０gを得る。濾液を濃縮乾固し、残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで磨砕して更にビスアシル化化合物９．０gを得る。
６−［［ビス（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル１２．０g、メタノール−テトラヒドロフラン（１：１）６０mlおよび５Ｎ ＮaＯＨ２３mlの混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、水２５mlで希釈し、冷却し、１Ｎ ＨＣlで酸性化する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄して、生成物６．３gを白色固体として得る。
参考例３５に記載のとおり、ただし、適切な塩化アロイル、塩化ヘテロアロイル、塩化シクロアルカノイル、フェニルアセチルクロリドおよび関連する適切な酸クロライドを代わりに用いて、下記６−［（アロイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸、６−［（ヘテロアロイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸、および関連する６−［（アシル化）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸を製造する。
参考例３６
６−［（３−メチル−２−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例３７
６−［（２−メチル−３−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例３８
６−［（３−メチル−２−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例３９
６−［（２−メチル−３−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４０
６−［（３−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４１
６−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４２
６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４３
６−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４４
６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４５
６−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４６
６−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４７
６−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４８
６−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４９
６−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５０
６−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５１
６−［（テトラヒドロフラニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５２
６−［（テトラヒドロチエニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５３
６−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５４
６−［（シクロヘキ−３−エンカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５５
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５６
６−［（２−クロロベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５７
６−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５８
６−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５９
６−［（３−メチル−２−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６０
６−［（２−メチル−３−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６１
６−［（３−メチル−２−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６２
６−［（２−メチル−３−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６３
６−［（３−メチル−２−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６４
６−［（２−メチル−３−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６５
６−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６６
６−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６７
６−［（２−メチル−４−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６８
６−［（２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６９
６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７０
６−［（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７１
６−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７２
６−［［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７３
６−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７４
６−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７５
６−［（２−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７６
６−［（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７７
６−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７８
６−［（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７９
６−［（２，３，５−トリクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例８０
６−［（５−フルオロ−２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例８１
６−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例８２
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸６．２gおよび塩化チオニル２３mlの混合物を１時間還流する。更に塩化チオニル１２mlを加え、混合物を０．５時間還流する。混合物を真空下で濃縮乾固させ、トルエン３０mlを残渣に加える。トルエンを真空下で除去し、この操作（トルエンの添加および除去）を繰り返して、粗生成物７．７gを固体として得る。
参考例８２に記載のように、下記の６−（アシル）アミノ）ピリジン−３−カルボニルクロリドを製造する。
参考例８３
６−［（３−メチル−２−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８４
６−［（２−メチル−３−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８５
６−［（３−メチル−２−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８６
６−［（２−メチル−３−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８７
６−［（３−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８８
６−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８９
６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド、白色結晶
参考例９０
６−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９１
６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９２
６−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９３
６−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９４
６−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９５
６−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９６
６−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９７
６−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９８
６−［（テトラヒドロフラニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９９
６−［（テトラヒドロチエニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１００
６−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０１
６−［（シクロヘキ−３−エンカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０２
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０３
６−［（２−クロロベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０４
６−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０５
６−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０６
６−［（３−メチル−２−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０７
６−［（２−メチル−３−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０８
６−［（３−メチル−２−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０９
６−［（２−メチル−３−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１０
６−［（２−メチル−５−フルオロベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１１
６−［（３−メチル−２−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１２
６−［（２−メチル−３−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１３
６−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１４
６−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１５
６−［（２−メチル−４−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１６
６−［（２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１７
６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１８
６−［（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１９
６−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２０
６−［［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２１
６−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２２
６−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２３
６−［（２−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２４
６−［（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２５
６−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２６
６−［（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２７
６−［（２，３，５−トリクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２８
６−［（５−フルオロ−２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２９
６−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１３０
１−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド
水素化ナトリウム（油中６０％）の試料（３．６g）をアルゴン下ヘキサンで洗浄する。この水素化ナトリウムに乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mlを加える。混合物を氷浴中で冷却し、１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド７．８gを少しずつ加える。添加後、冷却混合物を１５分間撹拌し、２−クロロ−３−ニトロピリジン１３．０gを加える。混合物を１２０℃で１６時間加熱する。溶媒を真空下８０℃で除去し、暗色残渣に酢酸エチル２００mlを加える。混合物を濾過し、濾液に水１００mlを加える。混合物を珪藻土で濾過し、次いで、水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過する。濾液を水で希釈し、有機層を分離し、水１００mlで２回、塩水１００mlで１回洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下で除去して固体１６gを得る。固体をヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて結晶を得、酢酸エチル−ヘキサン（９７：３）から再結晶化して生成物８．５gを結晶、融点１２２−１２５℃として得る。
参考例１３１
５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
酢酸エチル１５０ml中、１−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド８．０gの懸濁液に、１０％Ｐd／Ｃ ８００mgを加える。混合物をパール水素化器中で３時間振盪し、次いで、珪藻土で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、固体８．５gを得る。固体を溶媒としてヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物２．６gを白色結晶、融点９２−９４℃として、およびピリド［３，２−a］ピロロ［１，２−a］ピラジン１．６gを褐色針状物、融点８８℃ないし９０℃として得る。
参考例３５に記載のようにして、下記のビスアシル化生成物（表Ａ）を製造し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いで、これらの化合物を実施例３５（表Ｂ）に記載のようにして酸へと加水分解する。
参考例１５７
６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸
氷酢酸（１００ml）中、６−アミノニコチン酸（１３．８g、０．１mole）の撹拌溶液に、酢酸（２０ml）中臭素（１６g、５ml、０．１mole）をゆっくりと加える。反応混合物を室温で８時間加熱し、酢酸を減圧下で除去する。黄色固体残渣を水に溶解し、３０％ＮＨ4ＯＨを用いて注意深く中和する。分離した固体を濾過し、水で洗浄して、固体１８gを得る；マススペクトル：２１８（Ｍ+）。
参考例１５８
６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチル
６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１０g、５０mmol）を飽和メタノール性ＨＣｌ（１００ml）に溶解し、２４時間還流した。溶媒、メタノールを減圧下で除去し、残渣を氷冷水に溶解する。水性溶液を０．１ＮＮaＯＨで中和し、分離した固体を濾過し、十分に水洗し、空気乾燥して、生成物１０gを固体として得る：マススペクトル２３１（Ｍ+）。
参考例１５９
１０−［［６−クロロ−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン２０ml中、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１．８４gおよびトリメチルアミン１．５２gの混合物に、ジクロロメタン５ml中６−クロロニコチニルクロリド２．１１gの溶液を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム３０mlで反応を止める。混合物をジクロロメタン２０mlで希釈し、有機層を分離する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム２０mlで２回洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで磨砕して、白色固体３．２２gを得る；マススペクトル（ＣＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１６０
１０−［［６−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−［［６−クロロ−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−c］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．２g）、Ｋ2ＣＯ3（５g）および２−ジメチルアミノエチルアミン（５ml）の混合物をジメチルスルホキシド（８０ml）中、１００℃で６時間（撹拌しながら）加熱する。反応混合物を水を用いて反応を止め、分離した固体を濾去し、水で十分に洗浄する。ＴＬＣ（ＣＨＣl3：ＭeＯＨ；３：１）試験は、生成物が精製することなく更なる反応に使用するのに十分に純粋であることを示した。収量３．２g、８５％、マススペクトル（ＣＩ）３７６（Ｍ＋１）。
参考例１６１
６−［（２−メトキシベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン４０ml中、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル５．０g、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２．６mlの冷却（０℃）溶液に、ジクロロメタン１０ml中２−メチルベンゼンアセチルクロリド１２．２gの溶液を加える。混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌する。混合物をジクロロメタン２００mlおよび水５０mlで希釈し、有機層を分離する。有機層を１ＭＮaＨＣＯ3、塩水それぞれ５０mlで洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣（９．０g）を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、固体８．６gを得る。この固体、主に、６−［［ビス（２−メチルベンゼンアセチル）］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）６０mlに溶解し、５Ｎ ＮaＯＨ２３mlをその溶液に加える。混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空下で濃縮する。水（２５ml）を加え、混合物を撹拌し、冷１Ｎ ＨＣlで酸性化する。混合物を冷蔵し、固体を濾過し、水で洗浄し、オフホワイト色固体５．９gを得る。
参考例１６２
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸４．５gおよび塩化チオニル２５mlの混合物を１時間還流し、次いで、真空下で濃縮乾固させる。残渣に、トルエン２０mlを加え、溶媒を真空下で除去する。トルエンの添加および除去を繰り返し、残渣固体を真空下室温で乾燥させ、暗茶色固体５．３gを得る。
参考例１６３
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン４０ml中アルゴン下、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル５．０gの冷蔵溶液（０℃）に、ジクロロメタン１０ml中２−メチルベンゼンアセチルクロリド１２．２gを加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン２００mlおよび水５０mlで希釈する。有機層を分離し、１Ｍ ＮaＨＣＯ3、塩水それぞれ５０mlで洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させる。残渣（９．０g）を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−［［ビス（２−メチルベンゼンアセチル）］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル０．７０gおよび６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとビスアシル化生成物の混合物８．６gを得る。上記モノおよびビスアシル化生成物の混合物（８．６g）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）６０mlに溶解し、５Ｎ ＮaＯＨ２３mlを加える。溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏ２５mlで希釈し、冷１Ｎ ＨＣlで酸性化する。沈殿した固体を濾去し、乾燥させて白色固体５．９gを得る。
参考例１６４
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸４．５gと塩化チオニル１７mlの混合物を蒸気浴上で１／２時間加熱する。更に塩化チオニル８１５mlを加え、混合物を０．５時間還流する。揮発性物質を真空下で除去し、トルエン（２０ml）を加え（２回）、溶媒を真空下で除去して、暗色固体５．３gを得る。
参考例１６５
２−ビフェニルカルボニルクロリド
２−ビフェニルカルボン酸５．６gおよび塩化チオニル２９mlの混合物を蒸気浴で０．５時間加熱し、揮発性物質を真空下で除去する。トルエン（４０ml）を加え（２回）、溶媒を真空下で除去し、黄色油状物６．８gを得る。
参考例１６６
６−［［ビス（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ジクロロメタン３０ml中アルゴン下６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル２．６４gおよびジイソプロピルエチルアミン５．５mlの冷蔵（０℃）溶液に、ジクロロメタン１０ml中２−ビフェニルカルボニルクロリド６．８gを加える。混合物を室温で２日撹拌し、次いで、ジクロロメタン１２０mlおよび水５０mlで希釈する。有機層を分離し、１ＭＮaＨＣＯ3および塩水それぞれ５０mlで洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、固体を得る。酢酸エチルから結晶化して、白色結晶６．２g、融点１８０−１８８℃を得る。
参考例１６７
６−［（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
メタノール４０ml中、６−［［ビス（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル６．０gおよびテトラヒドロフラン３０mlの冷蔵（０℃）混合物に、２Ｎ ＮaＯＨ１８mlをゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷酢酸を用いてｐＨ５にする。混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣlを用いてｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチル２５０mlで抽出する。抽出物を塩水５０mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を真空下で除去する。残った白色固体を酢酸エチル１５mlで磨砕し、白色結晶３．３５g、融点２１５−２１７℃を得る。
参考例１６８
６−［（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
６−［（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸１．９gおよび塩化チオニル９mlの混合物を１時間還流し、次いで、真空下で濃縮乾固する。トルエン（１５ml）を残渣に加え（２回）、溶媒を真空下で除去し、明茶色油状物２．１gを得る。
参考例１６９
６−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
アルゴン下、ジクロロメタン５０ml中、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル５．０gおよびジイソプロピルエチルアミン１２．６mlの冷蔵（０℃）溶液に、ジクロロメタン１０ml中シクロヘキシルカルボニルクロリド９．７mlの溶液を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン２００mlおよび水６０mlで希釈する。有機層を分離し、塩水６０mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、固体１２．８gを得る。
テトラヒドロフラン−メタノール（１：１）の１５０mlの混合物中、上記固体（１２．０g）を冷蔵（０℃）し、２Ｎ水酸化ナトリウム６２mlを加える。混合物を室温で３時間撹拌し、氷酢酸１０mlで中和し、真空下で濃縮する。混合物（固体を含む）を１Ｎ ＨＣlを用いてｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル２５０mlで、さらに酢酸エチル１００mlで２回抽出する。集め合わせた抽出物を塩水１００mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して白色固体とする。ヘキサンで磨砕して、生成物６．５gを白色固体として得る。
参考例１７０
５−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン２０ml中、５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１０mmolおよびトリエチルアミン１．５gの溶液に、ジクロロメタン５ml中６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド２．１１gの溶液を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタン２０mlで希釈し、１Ｎ ＮaＯＨ３０mlで洗浄する。有機層を１Ｎ ＮaＯＨ２０mlで２回洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を除去する。残渣をエーテルで磨砕して、固体３gを得る。
参考例１７１
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸１０．０gおよび塩化オキサリル１２．５２gの混合物を室温で１５時間撹拌する。揮発性物質を真空蒸発させ、油状物１１．０６gを得る。塩化メチレン２５ml中上記油状物２．１６gずつを４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８１gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３０gと、室温で１８時間撹拌することにより、反応させる。反応混合物を水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を水和珪酸マグネシウムに通し、沸騰状態で濾液にヘキサンを加えて、所望の生成物３．２０gを結晶状固体として得る。融点１１５−１１７℃。
参考例１７２
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル
塩化メチレン１０ml中［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド２．３７gの溶液を塩化メチレン５０ml中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４９gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し、ヘキサンを沸騰状態で加え、所望の生成物１．１gを結晶状固体として得る。融点１３２−１３４℃。Ｍ+Ｈ＝３６５。
参考例１７３
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸
無水エタノール７５ml中４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル３．０gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて溶液にし、これを塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥して、所望の生成物０．１gを結晶状固体として得る。融点２１７−２１９℃。
参考例１７４
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシベンゾイルクロリド
塩化チオニル５ml中４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸２．６９gの溶液を蒸気浴で１時間アルゴン下加熱する。揮発性物質を真空下で除去して得られた残渣をヘキサンと共に撹拌して、結晶状固体２．５８gを得る。融点１２１−１２３℃。Ｍ＋＝３６１。
参考例１７５
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸１０．０gおよび塩化オキサリル１２．５２gの混合物を室温で１８時間撹拌する。揮発性物質を真空蒸発させ、油状物１１．６６gを得る。塩化メチレン２５ml中上記油状物７．５gずつを０℃で塩化メチレン１００ml中、４−アミノ安息香酸メチル４．５３gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．３gの溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を水和珪酸マグネシウムに通し、この濾液に沸騰状態でヘキサンを加え、所望の生成物８．３８gを結晶状固体として得る。融点１６３−１６５℃。
参考例１７６
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルの試料３．１５gをエチルアルコール１００mlおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．５ml中で８時間還流させる。冷却反応混合物を塩酸で酸性化し、所望の生成物を集め、乾燥させて、所望の生成物２．９gを固体として得る。融点２４６−２４９℃。Ｍ＋Ｈ＝３１８。
参考例１７７
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸１．３９gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。冷ヘキサンを加え、結晶状固体を集め、乾燥させて、所望の生成物１．３４gを得る。融点１１８−１２０℃。
参考例１７８
２−（フェニルメチル）ベンゾイルクロリド
塩化チオニル５．０ml中２−（フェニルメチル）安息香酸５．０gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。揮発性物質を真空蒸発させ、所望の生成物５．７４gを油状物として得る。メチルエステルとしてＭ+＝２２７。
参考例１７９
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中４−アミノ安息香酸メチル３．０３gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．１２gに２−（フェニルメチル）ベンゾイルクロリド５．５４gを加え、反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムに２回通し、ヘキサンを沸騰状態の濾液に加えて、所望の生成物５．０４gを結晶状固体として得る。融点１３８−１３９℃。
参考例１８０
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸ナトリウム
無水エチノール１００ml中４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸メチル４．９０gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム３．５０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水相を濾過し、生じた固体を集め、乾燥させて、所望の生成物４．２５gを得る。融点３４０−３４６℃。
参考例１８１
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸ナトリウム４．０gの混合物を水に懸濁し、酢酸を用いてｐＨを５に調整する。固体を濾過により集め、８０℃で真空乾燥させて、所望の生成物３．７５gを得る。融点２４６−２４７℃。Ｍ+＝３３２。
参考例１８２
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸２．０gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。揮発性物質を真空蒸発させて、所望の生成物１．５３gを油状物として得る。メチルエステルとしてＭ+＝３３２。
参考例１８３
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル
塩化チオニル５．０ml中２−（フェニルメチル）安息香酸５．０gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。揮発性物質を真空蒸発させて、油状物５．７０gを得る。塩化メチレン２５ml中上記油状物２．８５gずつを４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル１．８５gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６５gを含有する塩化メチレン５０mlの溶液に、室温で１８時間撹拌することにより、反応混合物を水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムに通し、濾液に沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物２．９６gを結晶状固体として得る。融点１３３−１３５℃。Ｍ+＝３８０。
参考例１８４
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中２−（フェニルメチル）ベンゾイルクロリド２．８５gの溶液を塩化メチレン５０ml中４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８４gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６１gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し、沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物２．２gを結晶状固体として得る。融点１２９−１３１℃。Ｍ+＝３７６。
参考例１８５
２−クロロ−４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中２−クロロ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ安息香酸メチル２．８gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム１．８４mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物２．６gを結晶状固体として得る。融点１８４−１８７℃。Ｍ+Ｈ＝３６６。
参考例１８６
３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸エステル
無水エタノール７５ml中４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル２．０５gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム１．４mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物１．８７gを結晶状固体として得る。融点１７６−１７８℃。Ｍ+Ｈ＝３６２。
参考例１８７
３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ安息香酸１．７１gの混合物をアルゴン下蒸気浴で１時間加熱し、ヘキサンを加える。生じた固体を集め、乾燥させて所望の生成物１．７１gを結晶状固体として得る。融点１３０−１３５℃。メチルエステルとしてＭ+＝３７６。
参考例１８８
［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド
塩化チオニル５．０ml中４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸５．００gの混合物をアルゴン下蒸気浴で１時間加熱し、ヘキサンを加える。生じた固体を集め、乾燥させて所望の生成物５．３６gを無色油状物として得る。メチルエステルとしてＭ+＝２８０。
参考例１８９
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．１３gの溶液を塩化メチレン５０ml中４−アミノ安息香酸メチル１．８４gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４３gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し、沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物３．３６gを結晶状固体として得る。融点１６４−１６５℃。Ｍ+＝３９６。
参考例１９０
３−メトキシ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２０ml中３−メトキシ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１，−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸２．０gの混合物をアルゴン下蒸気浴で１時間加熱し、ヘキサンを加える。生じた固体を集め、乾燥させて所望の生成物１．９２gを結晶状固体として得る。融点１３６−１３８℃。
参考例１９１
３−メトキシ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中３−メトキシ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．７８gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．２０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物３．４９gを結晶状固体として得る。融点２１３−２１５℃。
参考例１９２
３−メトキシ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．５６gの溶液を塩化メチレン５０ml中４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８１gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６２gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し、沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物３．９gを結晶状固体として得る。融点１１２−１１３℃。
参考例１９３
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸１．３９gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。反応混合物を真空濃縮して残渣とする。この残渣に冷ヘキサンを加えて、固体を集め、乾燥させて、所望の生成物１．３９gを得る。
参考例１９４
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．８３gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．２０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物３．４２gを結晶状固体として得る。融点１８７−１８９℃。
参考例１９５
２−クロロ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン１０ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．５６gの溶液を塩化メチレン５０ml中２−クロロ−４−アミノ安息香酸メチル１．８６gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し（３×）、その濾液に沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物４．０gを結晶状固体として得る。融点１３０−１３２℃。
参考例１９６
４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］カルボニル）アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．０gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物２．９３gを結晶状固体として得る。融点２４３−２４５℃。Ｍ+＝３８５。
参考例１９７
６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
塩化メチレン１００ml中６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル３gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４mlの撹拌溶液に、塩化メチレン２５ml中２−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド６．４gの溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応を止める。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、真空蒸発させて得られた残渣をエーテルと共に撹拌し、生じた固体を集め、空気乾燥して、所望の生成物６．８gを得る。Ｍ+＝３９０。
参考例１９８
６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
１：１テトラヒドロフラン：メチルアルコール１００ml中６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル６．５gの溶液に、５Ｎ ＮaＯＨ２０mlを加える。反応混合物を一晩撹拌し、真空蒸発させて残渣を得る。この残渣を水に溶解し、酢酸で中和する。分離した固体を濾過し、空気乾燥させて、所望の生成物３．０gを得る。Ｍ+＝２５７。
参考例１９９
６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
塩化メチレン１００ml中６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル１．５gの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlを室温で加える。この撹拌反応混合物に、［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド２．５gの溶液をゆっくりと加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水で反応を止める。有機層を十分に水洗し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて固体残渣を得る。この残渣をエーテルと共に撹拌し、濾過し、乾燥して、所望の生成物３．０gを得る。Ｍ+＝３３２。
参考例２００
６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
１：１テトラヒドロフラン：メタノール５０ml中６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル２．５gの撹拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム１０mlを加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮して得られた残渣を水に溶解し、酢酸で中和する。分離した無色固体を濾過し、空気乾燥させて、所望の生成物２．０gを得る。Ｍ+＝３１８。
参考例２０１
２−（２−ピリジニル）安息香酸メチル
２−（インドメチル）安息香酸メチル１２g、Ｎ−ブチルスズ２０g、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２gの混合物を脱気したトルエン中で４８時間還流させる。反応混合物を真空濃縮して得られた残渣を、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物５．５gを油状物として得る。Ｍ+＝２１３。
参考例２０２
２−（２−ピリジニル）安息香酸
９：１メタノール：水５０ml中２−（２−ピリジニル）安息香酸メチル３．０gおよび水酸化ナトリウム６００mgの混合物を４時間還流する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を冷水５０mlに溶解する。溶液を氷酢酸で中和し、得られた生成物を濾過し、水洗し、乾燥させて所望の生成物２．５gを得る。Ｍ＋１＝２００。
実施例１
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
塩化チオニル（１００ml）および６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（２．７g、１０mmol）の混合物を５時間加熱還流させる。終了時に、過剰の塩化チオニルを除去し、酸クロライドをＣＨ2Ｃl2（１００ml）に溶解する。室温で、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリドの塩化メチレン溶液をゆっくりと加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷冷水で反応を止める。反応混合物を０．１Ｎ ＮaＯＨで洗浄し、続いて水で洗浄する。ＣＨ2Ｃl2層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。生成物を、まず１０％酢酸エチル−ヘキサン（１Ｌ）、次いで３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。。精製物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化する。収量１．０g、４６；マススペクトル（ＦＡＢ）、Ｍ+１ ４４１、Ｍ+Ｎa ４６２。
実施例１に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｃ）。
実施例４６
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルベンゼンアセトアミド
ジクロロメタン１０ml中、１０，１１−ジヒドロ−１０−（６−アミノ−３−ピ，リジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２．０mmol、２−メチルベンゼンアセチルクロリド２．１mmolおよびトリエチルアミン５mmolの混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル５０mlと水２５mlの間に分配する。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮaＨＣＯ3、塩水で洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を除去し、残渣を溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物を固体として得る。
実施例４６に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｄ）。
実施例８３
１０，１１−ジヒドロ−１０−［［６−［［［２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン１２ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（６−アミノ−３−ピリジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２．０mmolおよび（２−メチルフェニル）イソシアナート４．０mmolの混合物を１６時間還流する。溶媒を除去し、残渣を溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生成物を固体として得る。
実施例８３に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｅ）。
実施例１２０
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
テトラヒドロフラン−メタノール（１：１）５０ml中、Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド０．４４g、ジメチルアミンの４０％水性溶液５mlおよびホルムアルデヒドの水性溶液５mlの混合物を１滴の氷酢酸の存在下で１６時間還流する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を除去する。残渣を溶出液としてクロロホルム中５％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体０．４５gを得る。マススペクトル（ＣＩ）４９９（Ｍ＋１）。
下記実施例は、実施例１２０に記載のように、ホルムアルデヒドおよび適切なアミンを用いて製造する。
実施例１２１
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−５−クロロ−２−メチルベンズアミド
実施例１２２
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−３−フルオロ−２−メチルベンズアミド
実施例１２３
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
実施例１２４
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−５−フルオロベンズアミド
実施例１２５
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロベンズアミド
実施例１２６
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−フルオロ−５−クロロベンズアミド
実施例１２７
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２，４−ジクロロベンズアミド
実施例１２８
Ｎ−［５−［［３−（１−ピロロリジニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
実施例１２９
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロベンゼンアセトアミド
実施例１３０
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン７５ml中、１０−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７５gおよびジイソプロピルエチルアミン５mlの溶液に、ジクロロメタン１０ml中５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド０．３５gを（ゆっくりと）加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶液を十分に水洗する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、溶媒を真空下で除去する。残渣を、溶出液としてクロロホルム中３０％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体０．８０gを得る。マススペクトル（ＣＩ）５１１（Ｍ＋１）。
実施例１３１
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン１０ml中５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド６．３５gの溶液をジクロロメタン７５ml中１０−［［６−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２mmolおよびジイソプロピルエチルアミン５mlの溶液に加える。この溶液を室温で１６時間撹拌し、水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、溶媒を除去する。残渣を、溶出液としてクロロホルム中３０％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体０．７５gを得る。マススペクトル（ＣＩ）５２５（Ｍ＋１）。
実施例１３２
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−３−メチルベンズアミド
実施例１３０に記載のように、ジクロロメタン１００ml中１０−［［６−［２−（ジメチルアミノ）メチルアミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２mmol、ジイソプロピルエチルアミン８mlおよび５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド２．２mmolの溶液を室温で１６時間撹拌する。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、固体を得る。
実施例１３３
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−３，４，５−トリメトキシベンズアミド
酢酸１滴を加えたテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）５０ml中、Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−３，４，５−トリメトキシベンズアミド１．０g、４０％水性ジメチルアミン１０mlおよび３５％水性ホルムアルデヒド１０mlの混合物を１６時間還流する。混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して、残渣を溶出液としてクロロホルム中５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製する。生成物を含有する画分を集め合わせて、固体０．８０gを得る。マススペクトル（ＣＩ）５５６（Ｍ＋１）。
実施例１３４
Ｎ−［５−（ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−５（６Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン５ml中５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン０．３４３gおよびトリエチルアミン１．１mlの冷蔵（０℃）溶液に、６−（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノピリジン−３−カルボニルクロリド１．１７gを加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。この混合物にジクロロメタン５０mlおよび水２０mlを加える。有機層を分離し、１Ｍ ＮaＨＣＯ3および塩水のそれぞれ２０mlで洗浄する。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、水和珪酸マグネシウムの薄パッドに通し、パッドをジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーにかける。生成物を酢酸エチルから結晶化して、白色結晶０．３８gを得る。融点２２６−２３４℃。
実施例１３４に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｆ）。
実施例１７１
Ｎ−［５−（ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（４Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン５ml中４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン０．３４１gおよびトリエチルアミン１．１１mlの冷蔵（０℃）溶液に、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド１．１７gを加える。混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌する。この混合物をジクロロメタン５０mlおよび水２０mlで希釈し、有機層を分離する。有機層を１Ｍ ＮaＨＣＯ3および塩水のそれぞれ２０mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。この溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドに通し、パッドをジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル分取プレートで精製して固体を得る。固体を酢酸エチルから結晶化して、結晶０．３８gを得る。融点１９０−１９６℃。
実施例１７１に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｇ）。
実施例２０８
Ｎ−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン５ml中５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．３７gおよびトリエチルアミン８３６マイクロリットルの冷蔵（０℃）溶液に、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド０．７６１gを加える。混合物をアルゴン下室温で５時間撹拌する。トリエチルアミンを更に４２０マイクロリットルおよび６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド０．３８gを加え、混合物を１６時間撹拌する。この混合物をジクロロメタン６０mlで希釈し、Ｈ2Ｏ、１Ｍ ＮaＨＣＯ3、塩水のそれぞれ２５mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。この溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過（２回）し、パッドをジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮して得られた黄色ガラス状物（０．６８g）を酢酸エチルから結晶化して、白色結晶０．３８gを得る。融点２５０−２６０℃。マススペクトル（ＦＡＢＬ）４４２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４５
Ｎ−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
ジクロロメタン３．５ml中５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１８５gおよびトリエチルアミン４１７μlの冷蔵（０℃）溶液に、ジクロロメタン１．５ml中６−（２−ビフェニルカルボニル）アミノピリジン−３−カルボニルクロリド０．３５gを加える。混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン４０mlおよび水２０mlで希釈する。有機層を分離し、塩水２０mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。この溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過する。濾液を真空下で濃縮乾固させて固体０．４gを得る。この固体を溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（３：１）を用いるシリカゲル分取プレートにより精製して茶色ガラス状物１７０mgを得る。融点１１０−１５０℃。
実施例２４５に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｈ）。
実施例２６１
１０−［［６−［（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１６g、ピリジン４０mgおよび２−メチルプロピルアミン２mlの混合物を撹拌し、１００℃で密封容器内で１時間加熱する。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア０．２mlを加え、混合物を１１０℃で７時間加熱する。揮発性物質を真空下で除去し、０．５Ｎ ＮaＯＨ１０mlを残渣に加える。混合物を濾過し、固体を水、次いでヘキサンで洗浄する。固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を０．５ＮＮaＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させる。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンで磨砕し、白色固体０．１８gを得る。マススペクトル（ＣＩ）３６１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６１に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｉ）。
実施例２７３
１０−［［６−［（フェニルメチル）アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１６g、ベンジルアミン０．５mlおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア０．２mlの混合物を撹拌し、１００℃で７時間加熱する。室温まで冷ました後、混合物をヘキサン（１０ml３回）で洗浄する。残渣を水に溶解し、１Ｎ ＮaＯＨを用いてアルカリ性にする。懸濁液をＨ2Ｏで洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過する。濾液を蒸発させ、残渣ジエチルエーテル−ヘキサンで磨砕し、白色固体０．２０gを得る。マススペクトル（ＣＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７３に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｊ）。
実施例２８８
１０，１１−ジヒドロ−１０−［［６−（シクロヘキシルチオ）−３−ピリジニル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン３ml中、水素化ナトリウム（油中６０％）の懸濁液に、アルゴン下でシクロヘキシルメルカプタン０．１０gを加える。白色沈殿が形成され、さらに室温で０．５時間後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア１mgを加える。この混合物に、テトラヒドロフラン２ml中１０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１３gを加える。この混合物を室温で１８時間撹拌し、水および塩化アンモニウムで反応を止め、真空下濃縮する。水性懸濁液を濾過し、固体を水およびヘキサンで洗浄する。固体を溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲル分取プレートのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体０．１３gを得る。マススペクトル（ＣＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８８に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｋ）。
実施例３０１
１０，１１−ジヒドロ−１０−［［６−［（２−メチルフェニル）アミノ−３−ピリジニル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml中１０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．５gおよびｏ−トルイジン０．３６gの混合物を１６時間還流する。混合物を氷水２００mlに注ぎ、クロロホルム１００mlずつで３回抽出する。抽出物を水洗し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、溶媒を除去する。残渣を溶媒としてヘキサン−酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル分取プレートのクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体０．５６gを得る。マススペクトル（ＣＩ）３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０１に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｌ）。
実施例３１８
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７０gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５６gの溶液に、４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシベンゾイルクロリド１．３５gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムのパッドに更に２回通し、真空濃縮して、無定形固体１．５gを得る。Ｍ＋＝５１２。
実施例３１９
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン２５ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．５２gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９gの溶液に、４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロベンゾイルクロリド１．１gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムに更に２回通し、真空濃縮して、残渣として所望の生成物１．１０gを得る。Ｍ+＝５１６，５１８，５２０。
実施例３２０
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン２５ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．６５gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５２gの溶液に、４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド１．３４gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムに更に２回通し、真空濃縮して、残渣として所望の生成物１．０２gを得る。Ｍ+＝４８２。
実施例３２１
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミド
塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７５gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５７gの溶液に、４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド１．５３gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムに更に２回通し、真空濃縮して、所望の生成物１．９７gを無定形固体として得る。
実施例３２２
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミド
塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．９２gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７２gの溶液に、２−クロロ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド２．４gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムに更に２回通し、真空濃縮して、所望の生成物２．８７gを無定形固体として得る。
実施例３２３
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミド
塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７５gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５８gの溶液に、３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド１．６９gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、真空濃縮して、所望の生成物１．９２gを無定形固体として得る。
実施例３２４
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン１０ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド１．１４gの溶液を塩化メチレン２５ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１．０gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５２gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムのパッドに２回通し、所望の生成物１．７０gを無定形固体として得る。
実施例３２５
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−メトキシフェニル］［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン１０ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１，−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド１．８７gの溶液を塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７４gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５６gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムのパッドに２回通し、残渣として得られた所望の生成物を酢酸エチルから結晶化して、所望の生成物２．３３g、２１１−２１２℃を得る。
実施例３２６
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン１０ml中２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド１．３５gの溶液を塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．６３gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４８gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムのパッドに２回通し、非結晶状固体として所望の生成物１．６３gを得る。
実施例３２７
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
塩化メチレン１００ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１．０gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlの撹拌溶液に、塩化メチレン１５ml中２−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド６００mgをゆっくりと加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で反応を止め、有機層を十分に水洗する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濾過し、真空蒸発させて得られた残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物８００mgを淡黄色残渣として得る。Ｍ+＝４２２。
実施例３２８
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
塩化メチレン１００ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１．１gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlの混合物を、塩化メチレン１５ml中２−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド６００mgの溶液をゆっくりと加えながら撹拌する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で反応を止め、有機層を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濾過し、真空蒸発させて残渣を得る。生成物を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色残渣として所望の生成物を得る。Ｍ+＝４５６。
実施例３２９
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸２．５gおよび塩化チオニル２５mlの混合物を３時間還流し、混合物を真空で蒸発乾固させて固体を得る。塩化メチレン５０ml中この固体の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlを含有するジクロロメタン５０mlに溶解した１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２gに加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応を止め、水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濾過し、真空蒸発させて残渣を得る。残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２．０gを固体として得る。Ｍ+＝４２３。
実施例３３０
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
メタノール５０ml中Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド１．０gの溶液に、塩化水素ガスを加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去する。残渣をエーテルで磨砕して、所望の生成物１．０gを固体として得る。マススペクトル（ＣＣl）；４５９（Ｍ+）。
実施例３３１
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−［Ｎ−メチルピペラジニル］−ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例３３０の方法を用いて、所望の生成物を固体として製造する。Ｍ+＝５４３。
実施例３３２
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例３３０の方法を用いて、所望の生成物を固体として製造する。Ｍ+＝４８７。
実施例３３３
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン６．０６gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０mlの撹拌溶液に、塩化メチレン２５ml中２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド４．０gの溶液を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で反応を止め、有機層を十分に水洗する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて得られた淡黄色生成物を１：１酢酸エチル：ヘキサンから結晶化して、所望の生成物７．０gを得る。Ｍ+＝４４２。
実施例３３４
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１g、Ｋ2ＣＯ3１gおよびモノメチルアミンの４０％溶液１０mlの混合物をジメチルスルホキシド２５ml中、１００℃で８時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、淡黄色固体を分離する。反応混合物を濾過し、集めた固体を十分に水洗する。乾燥後、固体を９：１酢酸エチル：メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物８５０mgを淡黄色固体：Ｍ+＝４３７として得る。
実施例３３５
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンを用いて、所望の生成物９００mg：Ｍ+＝５０８を得る。
実施例３３６
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（１−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１gおよびピペリジン５mlを用いて、所望の生成物７００mg：Ｍ+＝４９１を得る。
実施例３３７
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１gおよびＮ−メチルピペラジン５mlを用いて、所望の生成物１g：Ｍ+＝５００を得る。
実施例３３８
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１gおよび４０％Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン１０mlを用いて、所望の生成物７００mg：Ｍ+＝４５１を得る。
実施例３３９
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（モルホリノ）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１gおよびモルホリン５mlを用いて、所望の生成物８００mg：Ｍ+＝４９３を得る。
実施例３４０
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸２．０gおよび塩化チオニル２０mlの混合物を３時間還流する。過剰の塩化チオニルを真空除去して得られた残渣を塩化メチレン５０mlに溶解する。この溶液を、塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２．０gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５mlの撹拌溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応を止める。有機層を十分に水洗し、無水ＭgＳＯ4で乾燥させる。有機層を真空濃縮して得られた残渣を４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体１．２g：Ｍ+＝４８４を得る。
実施例３４１
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピリジニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）フェニル］−２−ブロモベンズアミド１．９４g、２−ピリジルトリ−ｎ−ブチルスズ２．９５gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４００mgの混合物を２４時間脱気したトルエン中で２４時間還流させる。反応混合物を真空濃縮して得られた残渣を７０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として所望の生成物９００mg：Ｍ＋１＝４８５を得る。
実施例３４２
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−（２−ピリジニル）ベンズアミド
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−ブロモベンズアミド４８４mg、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アニリノ−トリ−ｎ−ブチルスズ８１４mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１００mgの混合物を２４時間脱気したトルエン中で還流させる。反応混合物を真空濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２００mg：Ｍ＋１＝５２８を得る。
実施例３４３
１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−（４−ブチルオキシ）ベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
塩化メチレン２ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン９２mgの溶液に、トリエチルアミン１００mgを加え、次いで、４−（ｎ−ブチルオキシ）ベンゾイルクロリド１３０mgを加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム４mlで処理する。混合物を酢酸エチル１０mlで抽出し、抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩水５mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、水和珪酸マグネシウムで濾過する。濾液を真空濃縮して得られた残渣エーテル−ヘキサンと共に撹拌し、白色固体として所望の生成物１６０mg：マススペクトル（ＣＩ）３６１（ＭＨ+）を得る。
実施例３４４
５，１０−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−５−（４−（４−ブチルオキシ）ベンゾイル）−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３４３に記載のようにして、４−（ｎ−ブチルオキシ）ベンゾイルクロリドを５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと反応させて、固体として所望の生成物；マススペクトル（ＣＩ）３９２（ＭＨ+）を得る。
実施例３４５
１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−（５−ペンチルオキシ）ベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３４３に記載のようにして、４−（ｎ−ペンチルオキシ）ベンゾイルクロリドを１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと反応させて、固体として所望の生成物；マススペクトル（ＣＩ）３７５（ＭＨ+）を得る。
実施例３４６
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボニルクロリドについて、実施例３２５の条件を用いて、結晶状固体として所望の生成物、融点２１１−２１２℃（Ｍ＋Ｎａ）＝５５７．３を得る。
実施例３４７
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−メチル−２−（４−クロロフェニルオキシ）プロピオンアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルクロリドについて、実施例３２５の条件を用いて、固体として所望の生成物を得る。Ｍ＋４９９。
実施例３４８
１０−［［６−（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件およびｔ−ブチルアミンを用いて、ベージュ色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４９
１０−［［６−（１−メチルエチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件およびイソプロピルアミンを用いて、白色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５０
１０−［［６−（１−インダニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件および１−アミノインダンを用いて、ベージュ色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５１
１０−［［６−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件と２，４−ジメトキシベンジルアミンを用いて、明黄色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５２
１０−［［６−（２−ブロモフェニルアミノ）−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件および２−ブロモベンジルアミンを用いて、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５３
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルフラン−３−カルボキサミド
実施例１と参考例３９の条件を用いて、参考例８６を得、一晩撹拌して、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの結晶化の後、白色結晶として所望の生成物を得る。融点２１０−２１２℃。
実施例３５４
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−アミノベンズアミド
エチルアルコール１００ml中Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−ニトロベンズアミド１．０gの室温溶液をパール装置中１０％Ｐd／Ｃ ２００mgで水素４０psi下、２時間水素化する。反応混合物を珪藻土で濾過し、そのケークを更にエチルアルコールで洗浄する。集め合わせた濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化することにより精製して、所望の生成物を淡黄色結晶として得る：Ｍ＋Ｎa ４４５：Ｍ+ ４２３。
ラット肝臓Ｖ 1 受容体への結合アッセイ
バソプレッシンＶ1受容体サブタイプを発現するラット肝臓原形質膜を、Ｌesko et al.,（1973）記載の方法に従い、ショ糖密度勾配により単離する。これらの膜を、素早く、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．１mＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に懸濁し、−７０℃で、続く結合実験に使用するまで凍結させておく。結合実験のために、以下のもの：１０．０mＭ ＭgＣl2、０．２％加熱不活性化ＢＳＡ含有１００mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μlおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナントロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ ＰＭＳＦ、０．８nＭで［フェニルアフニル−３，４，５−3Ｈ］バソプレッシン２０．０μl（Ｓ．Ａ．４５．１Ｃi／mmole）、を９６ウェル形式マイクロタイタープレートの各ウェルに添加し、組織タンパク質２０μg含有組織膜８０μlを添加することにより反応を開始させる。プレートを室温で１２０分、ベンチトップ上に静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的サンプルを、容量２０．０μlで添加した０．１μＭの非標識アンタゴニストフェニルアラニルバソプレッシンの存在下で検定する。試験化合物については、これらを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、容量２０．０μlで最終インキュベーション容量２００μlに添加する。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射能を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを競合実験のため、LUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE, OH）によりＩＣ50値について分析する。
ラット腎臓髄質Ｖ 2 受容体への結合アッセイ
ラット腎臓由来の髄質組織を切開して取り出し、小片に切断し、液体相を多く変えながら、溶液から血液がなくなるまで１．０mＭ ＥＤＴＡ含有０．１５４mＭ塩化ナトリウム溶液に浸す。組織を１．０mＭ ＥＤＴＡおよび０．１mＭ ＰＭＳＦ含有０．２５Ｍショ糖溶液中で、Ｐotter−Ｅlvehjemホモジナイザーを使用して、テフロン乳棒で均質化する。ホモジェネートを数層（４層）のチーズクロスを通して濾過する。濾液を、ダウンス型ホモジナイザーを使用して、緊密に合う乳棒で、再均質化する。最終ホモジェネートを１５００×gで１５分間遠心分離する。核ペレットを廃棄し、上清液を４０，０００×gで３０分間再遠心分離する。得られるペレットの形状は、外側が僅かにピンクで暗い内部部分を含む。ピンクの外側部分を少量の５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に懸濁する。タンパク質含量をＬowry法（Ｌowry et al., Ｊ. Ｂiol. Ｃhem., 1953）で測定する。膜懸濁液を−７０℃で、０．２％不活性化ＢＳＡおよび０．１mＭ ＰＭＳＦ含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌに、ml当たりタンパク質１０．０mgを含む１．０mlずつで、続く結合実験に使用するまで貯蔵する。
結合実験のために、以下のもの：０．２％加熱不活性化ＢＳＡ、１０．０mＭ ＭgＣl2含有１００．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００．０μlおよびプロテアーゼ阻害剤混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナントロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ ＰＭＳＦ、２０．０μl［3Ｈ］アルギニン8、０．８nＭでバソプレッシン（Ｓ．Ａ．７５．０Ｃi／mmole）、を９６ウェル形式のマイクロタイタープレートの各ウェルにμl容量で加え、組織膜８０．０μl（２００．０μg組織タンパク質）を添加することにより反応を開始させる。プレートを室温で１２０分間ベンチトップ上で静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的結合を、２０．０μlの容量で添加した０．１μＭの非標識リガンドの存在下で評価する。試験化合物については、５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解させ、最終インキュベーション容量２００μlに２０．０μl容量で加える。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射能を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを、競合実験のため、LUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE, OH）によりＩＣ50値について分析する。本発明の代表的化合物におけるこの試験の結果は表１、２および３に示す。
ヒト血小板膜との放射性リガンド結合実験
血小板源：Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla，ＮＹ
血小板膜製造：
Hudson Valley Blood Servicesから得た凍結血小板富化血漿（ＰＲＰ）を室温で融解する。ＰＲＰ含有管を１６，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、上清液を廃棄する。血小板を等容量の１２０mＭ ＮaＣlおよび２０．０mＭ ＥＤＴＡ含有５０．０mＭ トリス・ＨＣl、ｐＨ７．５に再懸濁する。懸濁液を１６，０００×ｇで１０分間再遠心分離する。この洗浄工程をもう一回繰り返す。洗浄液を廃棄し、融解ペレットを５．０mＭ ＥＤＴＡ含有トリス・ＨＣl、５．０mＭ、ｐＨ７．５の低イオン強度緩衝液で均質化する。ホモジェネートを３９，０００×ｇで１０分間遠心分離する。得られたペレットをトリス・ＨＣl緩衝液、７０．０mＭ、ｐＨ７．５に再懸濁し、３９，０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終ペレットを１２０mＭ ＮaＣlおよび５．０mＭ ＨＣl含有５０．０mＭトリス・ＨＣl緩衝液、ｐＨ７．４に再懸濁し、懸濁液ml当たりタンパク質１．０−２．０mgを得る。
ヒト血小板膜におけるバソプレッシンＶ 1 受容体サブタイプへの結合：
９６ウェル形式マイクロタイタープレートに０．２％ＢＳＡ含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μlおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物（アプロチニン、ロイペプチン等）を添加する。次いで、［3Ｈ］リガンド（ＭanningまたはＡrg8バソプレッシン）２０μlを添加し、０．０１から１０．０nＭの最終濃度範囲を得る。血小板懸濁液（約１００μgタンパク質）８０．０μlを添加することにより結合を開始する。混合物を数回ピペットで上下させることにより、すべての試薬を混合する。非特異的結合を、非標識リガンド（ＭanningまたはＡrg8バソプレッシン）１．０μＭの存在下で測定する。混合物を室温で９０分間静置させる。この時点で、インキュベートを真空吸引下ＧＦ／ＢフィルターでＢrandel（登録商標）回収機を使用して急速に濾過する。液体シンチラントの添加および液体シンチレーターでの計数によりフィルターディスクが捕えた放射能を測定する。
ヒトＶ 2 バソプレッシン受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクションしたマウス繊維芽細胞系（ＬＶ−２）の膜への結合
膜製造
集密的に成育した付着細胞を含む１７５ml容量のフラスコから、吸引により培養培地を除く。付着細胞を含むフラスコをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２×５mlで濯ぎ、各回とも液体を吸引除去する。最後に、酵素非含有解離ハンクス基本溶液（Ｓpecialty Ｍedia, Ｉnc., Ｌafayette, ＮＪ）５mlを添加し、フラスコを２分間静置させる。全フラスコの内容物を遠心管に注ぎ、細胞を３００×g、１５分間でペレット化する。ハンクス基本溶液を吸引除去し、＃６で１０秒間にセットしたポリトロンを用い、０．２５Ｍショ糖および１．０mＭ ＥＤＴＡ含有１０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中で細胞を均質化する。ホモジェネートを１５００×gで１０分間遠心分離し、ゴースト膜を除去する。上清液を１００，０００×gで６０分間遠心分離し、受容体タンパク質をペレットとする。完了したら、ペレットを少量の５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に再懸濁する。タンパク質含量をＬowry法で測定し、受容体膜を０．１mＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および０．２％ウシ血清アルブミン含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、懸濁液ml当たり受容体タンパク質２．５mgを得る。
受容体結合
結合実験のために、以下のもの：０．２％加熱不活性化ＢＳＡ、１０．０mＭ ＭgＣl2含有１００．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００．０μlおよびプロテアーゼ阻害剤混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナントロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ ＰＭＳＦ、２０．０μl［3Ｈ］アルギニン8、０．８nＭでバソプレッシン（Ｓ．Ａ．７５．０Ｃi／mmole）、を９６ウェル形式のマイクロタイタープレートの各ウェルにμl容量で加え、組織膜８０．０μl（２００．０μg組織タンパク質）を添加することにより反応を開始させる。プレートを室温で１２０分間、ベンチトップ上で静置させ、平衡に到達させる。非特異的結合を、２０μlの容量で添加した、０．１μＭの非標識リガンドの存在下で評価する。試験化合物については、５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、最終インキュベーション容量２００μlに２０．０μl容量で加える。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射能を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを、競合実験のため、LUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE, OH）によりＩＣ50値について分析する。
オキシトシン受容体結合
（ａ）膜製造
体重およそ２００−２５０gの雌スプラーク−ダウレイラットに、体重kg当たり０．３mgのジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を筋肉内（i．m．）注射する。ラットをペントバルビタール麻酔の下、１８時間後に屠殺する。子宮を切開して取り出し、脂肪および間接組織を一掃し、正常食塩水５０mlで濯ぐ。ラット６匹から集めた組織を、ｐＨ７．４に調整した、０．５mＭジチオトレイトールおよび１．０mＭＥＤＴＡ含有０．０１mＭトリス・ＨＣl ５０ml中で、各１０秒で３回６にセットしたポリトロンを用いて均質化する。ホモジェネートを２層のチーズクロスに通し、濾液を１０００×ｇで１０分間遠心分離する。透明な上清を除去し、１６５，０００×ｇで３０分間再遠心分離する。得られたオキシトシン受容体含有ペレットを５．０mＭ ＭgＣl2含有５０．０mＭトリス・ＨＣl、ｐＨ７．４に再懸濁し、タンパク質濃度２．５mg／組織懸濁液mlを得る。この調製物を続く［3Ｈ］オキシトシン結合アッセイに用いる。
（ｂ）放射性リガンド結合
３，５−［3Ｈ］オキシトシン（［3Ｈ］ＯＴ）のその受容体への結合は、［3Ｈ］ＯＴを様々な濃度で用いて、５．０mＭ ＭgＣl2含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．４のアッセイ緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤混合物：０．１mgＢＳＡ；１．０mgアプロチニン；２．０mg１，１０−フェナントロリン；１０．０mgトリプシンおよび緩衝溶液１００ml当たり０．３mgのＰＭＳＡ中、マイクロタイタープレートで行う。非特異的結合は、１．０uＭ非標識ＯＴの存在下で測定する。結合反応は、Ｂrandel（登録商標）細胞回収機（Biomedical Research and Development Laboratories, Inc., Ｇaithersburg, ＭＤ）を用い、ガラスファイバーフィルターを通して迅速に濾過することにより、２２℃で６０分後に終らせる。競合実験は、１．０nＭ［3Ｈ］ＯＨを用い、置換試薬の濃度を変えて同等に実施する。［3Ｈ］ＯＴの５０％をその部位で置換する薬剤の濃度（ＩＣ50）は、コンピューター補助LUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE INC.,Ohio,USA）により計算する。
代表例におけるこのアッセイの結果は、表４に示す。
本発明の化合物は、医薬的または生理学的に許容可能な酸または塩基に由来する塩の形で使用できる。これらの塩は、以下のものを含むが、これらに限定されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、場合によっては、酢酸、シュウ酸、コハク酸およびマレイン酸のような有機酸との塩。他の塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩または有機塩基との塩を含む。これらの化合物はまたエステル、カルバメートの形態、および他の在来の“プロドラッグ”形態、かかる形態で投与した時インビボで活性部分に変換する、でも使用できる。
化合物を上記有用性のために採用する場合、それらは１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、例えば溶媒、希釈剤等と組み合わせてもよく、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または、例えば、約０．０５％から５％の懸濁剤を含む懸濁液、例えば、約１０から５０％の糖を含むシロップ、および例えば、約２０から５０％エタノールを含むエリキシル剤および同等物のような形で経口投与しすることもでき、または約０．０５から５％の懸濁剤を等張性媒体中に含む滅菌注射用溶液または懸濁液の形で非経口投与し得る。このような医薬製剤は、例えば、約２５から約９０％、より一般的に約５％から６０重量％の有効成分を担体と組み合わせて含み得る。
採用した有効成分の有効投与量は、使用する特定の化合物、投与モードおよび処置すべき状態の重症度に依存して変化し得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物を一日用量約０．５から約５００mg／動物体重kgで投与すると十分満足のゆく結果が得られ、好ましくは一日２回から４回に分割した量で、または持続性放出形態で与える。ほとんどの大型哺乳類の場合では、総一日用量は約１から１００mg、好ましくは約２から８０mgである。体内への使用に適切な投与形態は、約０．５から５００mgの有効成分を、固体または液体の医薬的に許容される担体との緊密な混合物で含む。この投与レジメを調節して、最適治療応答を提供できる。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよく、またはその用量を治療状態の危急さに合わせて徐々に減らしてもよい。
これらの有効化合物は、経口および静脈内、筋肉内または皮下経路で投与し得る。固体担体は澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微小結晶セルロース、ショ糖およびカオリンを含み、液体担体は滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤およびトウモロコシ、ピーナツおよびゴマ油のような食用油を含み、有効成分の性質および望ましい特定の投与形態に合わせる。医薬組成物の製造において慣用的に使用されるアジュバントは、有利には、香味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含み得る。
製造および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。
これらの有効化合物は、非経口的または腹腔内にも投与し得る。これらの有効化合物の溶液または懸濁液は、遊離塩基または医薬的に許容される塩として、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で製造できる。分散剤はまたグリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中で製造できる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
注射使用に適切な医薬形態は、滅菌水性溶液または分散剤および滅菌注射可能溶液または分散剤を即座に製造するための滅菌粉末を含む。すべての場合、本形態は滅菌してなければならず、容易に注射可能である程度まで液体でなければならない。製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されてなければならない。担体は、例えば水、エタノール（例えば、グルリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
本発明の新規三環式非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストは、鬱血性心臓疾患、過剰な腎臓水再吸収を伴う疾病状態および増加した血流抵抗および冠状管血管収縮を伴う状態のようなバソプレッシンレベルの低下が望ましい状態の処置に有用である。
特に、本発明のバソプレッシンアンタゴニストは、高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、腎臓攣縮、肝硬変、鬱血性心臓疾患、尿結石症候群、脳水腫、大脳虚血、大脳出血発作、血栓症出血および水保持の異常状態の処置および／または予防に有用である。
特に、本発明のオキシトシンアンタゴニストは、胎児健康問題および胎児致死の明らかな原因である早産および未熟児の防止に有用である。
本発明は、鬱血性心臓疾患、過剰な腎臓水再吸収を伴う疾病状態および血流抵抗増加および冠状管血管収縮を伴う状態のようなバソプレッシンレベルの低減が望まれる症状の処置に有用な新規三環式非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストに関する。
２．発明の背景
バソプレッシンは、脳浸透圧受容体で検出される血漿浸透圧増加または低圧容量受容体および動脈圧覚受容体で感知される血量および血圧の減少のいずれかに反応して下垂体後部から放出される。ホルモンは、十分定義されている２つの受容体サブタイプ：血管Ｖ1および腎臓上皮Ｖ2受容体を経由して、その活性を及ぼす。腎臓上皮Ｖ2受容体により媒介されるバソプレッシン誘発抗利尿作用は、正常な血漿浸透圧、血量および血圧を維持するために働く。
バソプレッシンは、末梢抵抗を増大する幾つかの鬱血性心臓疾患に関与する。Ｖ1アンタゴニストは、全身血管抵抗を低減し、心臓出力を増大し、バソプレッシン誘発冠状管血管収縮を防止し得る。従って、バソプレッシン誘発全末梢抵抗の増大および局所血流変化を伴う症状において、Ｖ1−アンタゴニストが治療薬となり得る。Ｖ1アンタゴニストは血圧を低下し、低血圧効果を誘発するのであるタイプの高血圧の処置に有用であり得る。
Ｖ2受容体の阻害は、遊離水の過剰な腎臓再吸収により特徴付けられる疾病の処置に有用である。抗利尿作用は、腎臓集合管細胞の特異的受容体に結合するバソプレッシン（抗利尿ホルモン）の視床下部放出を制御する。この結合は、アデニリルサイクラーゼを刺激し、水孔のこれらの細胞の管腔表面へのｃＡＭＰ媒体取り込みを促進する。Ｖ2アンタゴニストは、鬱血性心臓疾患、肝硬変、腎臓結石症候群、中枢神経系障害、肺疾患および低ナトリウム血症における保持液体を回収し得る。
バソブレッシンレベルの上昇は、慢性心臓疾患の老齢患者でより一般的な鬱血性心臓疾患で起こる。低ナトリウム血症性鬱血性心臓疾患およびバソプレッシンレベルの上昇した患者において、Ｖ2アンタゴニストは、抗利尿ホルモンの活性と拮抗させることによる遊離水排泄を促進することに優れている。ホルモンの生化学的および薬理学的効果に基づいて、バソプレッシンのアンタゴニストは高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、腎臓攣縮、肝硬変、鬱血性心臓疾患、尿結石症候群、脳水腫、大脳虚血、大脳出血発作、血栓症出血および水保持の異常状態の処置および／または予防に有用であることが期待される。
以下の先行文献は、ペプチドバソプレッシンアンタゴニストについて記載されている：Ｍ. Ｍanning et al., Ｊ. Ｍed. Ｃhem. 35, 382（1992）;Ｍ. Ｍanning et al., Ｊ. Ｍed. Ｃhem., 35, 3895（1992）；Ｈ. ＧavrasおよびＢ. Ｌammek,米国特許第５，０７０，１８７号（1991）；Ｍ. ＭanningおよびＷ.Ｈ. Ｓawyer,米国特許第４，７６６，１０８号（1988）；Ｒ.Ｒ. Ｒufflo et al., Ｄrug Ｎews and Ｐerspective, 4（4）, 217（May）（1991）。Ｐ.Ｄ. Ｗilliams et al.は、Ｖ1およびＶ2受容体に結合して弱いバソプレッシンアンタゴニスト活性も示す強力なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニストを報告している［Ｊ. Ｍed. Ｃhem., 35, 3905（1992）］。ペプチドバソプレッシンアンタゴニストは、経口活性の欠如を欠点として持ち、これらのペプチドの多くは、部分的アゴニスト活性も示すため、選択的アンタゴニストではない。
非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストが、最近、Ｙ. Ｙamamura et al., Ｓcience, 252, 579（1991）；Ｙ. Ｙamanura et al., Ｂr. Ｊ. Ｐharmacol., 105, 787（1992）；Ｏgawa et al.（大塚製薬株式会社）ＥＰ０５１４６６７−Ａ１；ＥＰＯ３８２１８５−Ａ２；ＷＯ９１０５５４９およびＵ．Ｓ．５，２５８，５１０；ＷＯ９４０４５２５山之内製薬株式会社、ＷＯ９４２０４７３；ＷＯ９４１２４７６；ＷＯ９４１４７９６；藤沢株式会社ＥＰ６２０２１６−Ａ１Ｏgawa et al.（大塚製薬株式会社）ＥＰ４７０５１４Ａに報告され、カルボスチリル誘導体およびそれを含む医薬組成物を記載している。非ペプチドオキシトシンおよびバソプレッシンアンタゴニストは、Ｍerck and Ｃo.；Ｍ.Ｇ. ＢockおよびＰ.Ｄ. Ｗilliams, ＥＰ０５３３２４２Ａ；Ｍ.Ｇ. Ｂock et al., ＥＰ０５３３２４４Ａ；Ｊ.Ｍ. Ｅrb, Ｄ.Ｆ. Ｖerber, Ｐ.Ｄ. Ｗilliams, ＥＰ０５３３２４０Ａ；Ｋ. Ｇilbert et al., ＥＰ０５３３２４３Ａに記載されている。
早産は胎児の健康問題および致死をもたらし得るものであり、分娩機構の重要な媒介物はペプチドホルモンオキシトシンである。オキシトシンの薬理学的活性に基づくと、このホルモンのアンタゴニストは早期分娩の予防に有用である、Ｂ.Ｅ. Ｅvans et al., Ｊ. Ｍed. Ｃhem., 35, 3919（1992）, Ｊ. Ｍed. Ｃhem., 36, 3993（1992）およびその引用文献。本発明の化合物はペプチドホルモンオキシトシンのアンタゴニストであり、早産の制御に有用である。
本発明は、Ｖ1および／またはＶ2受容体でアンタゴニスト活性を示し、インビボバソプレッシンアンタゴニスト活性を示す新規三環式誘導体に関する。
発明の概要
本発明は、下記一般式Ｉで示されるものから選択される新規化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩類に関連する：
Ａ−Ｂは、
から選択される部分であり、および、
部分：
部分：
Ｒ3は、下式で示される部分であり：
式中、Ｒ4は水素、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−ＣＯ低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され；Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；Ｒ6は、（ａ）式：
式中、シクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；Ｒaは独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
（ｂ）式：
式中、Ｒ7は低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6）、
（ｃ）式：
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、炭素または窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりである；
（ｄ）式：
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
ここで、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＮＨＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、およびＮＳＯ2低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）］2、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、
Ｒ10は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択される：
から選択され；Ｒ14は、下式であり、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8），
発明の詳細な説明
式Ｉで定義した化合物群のうち、あるサブグループの化合物が広義に好ましい。広義に好ましいのは、式中Ｒ3が部分：
特に好ましいのは、Ｒ3が：
特に好ましいのは、Ｒ3が：
式中、シクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｘ、Ｒa、ＲbおよびＲ14は前記定義の通りであり；
Ａr’が部分：
式中、Ｒ8、Ｒ9およびＷ’は前記定義の通りである、化合物群である。
また、特に好ましいのは、式Ｉ中のＹが−（ＣＨ2）n−であり、ｎがゼロまたは１であり、Ａ−Ｂが
最も好ましい式Ｉの化合物群は、Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、ｎが１であり；
Ａ−Ｂが
Ａrが部分：
Ｒ6が
Ａr’が、
最高に広義に好ましい式Ｉの化合物群は、Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、ｎがゼロまたは１であり；部分：
Ａ−Ｂが
Ｒ3が部分
より具体的に好ましいのは、式：
式中、部分：
Ｒ3は部分：
式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、シクロアルキルおよびＷ’は前記定義の通りであり；
Ｒ11が、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、
また、特に好ましいのは、式：
式中、ｍは１または２であり：
部分：
Ｒ3は部分：
式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、シクロアルキルおよびＷ’は前記定義の通りであり；
Ｒ11は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、
Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、および（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシから選択される。
更に具体的に好ましいのは、式：
Ｒ3は部分：
Ｒ14は
式中、シクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｒbは水素であり；Ｒaは独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5または−（ＣＨ2）qＮ（ＣＨ3）2から選択され；Ａr’は部分：
Ｒ12およびＲ13が、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキルアミノである。
また、特に好ましいのは、式：
式中、ｍは１または２であり；
Ｒ3は部分：
式中、シクロアルキルはＣ3−Ｃ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｒbは水素であり；Ｒaは独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5または−（ＣＨ2）qＮ（ＣＨ3）2から選択され；Ａr’は部分：
Ｒ12およびＲ13は、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキルアミノである。
本発明の化合物群は、下記スキームＩに示したように、式３aおよび３bの三環式誘導体を置換または非置換６−ニトロピリジン−３−カルボニルクロリド４と反応させて、中間体５aおよび５bを得ることにより製造できる。中間体５aおよび５b中のニトロ基の還元により６−アミノピリジン誘導体６aおよび６bを得る。中間体５aおよび５b中のニトロ基の還元は、ニトロ基をアミノ基に変換するのに当該分野で知られている、触媒還元条件下（水素−Ｐd／Ｃ；Ｐd／Ｃ−ヒドラジン−エタノール）、または化学還元条件下（ＳnＣl2−エタノール；Ｚn−酢酸ＴiＣl3）およびその他の還元条件で実施できる。ニトロ基からアミノ基へ還元するための条件は、分子中のその他の官能基の保護との融和性に基づき選択する。
クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、および同種物のような溶媒中、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンおよび同種物のような第３級塩基の存在下、式６aおよび６bの化合物群の塩化アロイルまたは関連する活性化アリールカルボン酸との反応により、バソプレッシンアンタゴニストである化合物８aおよび８bを得る。
−ＮＨＣＯアルケニル（Ｃ3−Ｃ8），−ＮＨＣＯ2アルケニル（Ｃ3−Ｃ8），
−ＮＨＳＯ2アルキル（Ｃ3−Ｃ8），−ＮＨＳＯ2アルケニル（Ｃ3−Ｃ8），
−Ｘ−Ｒ7であり、ＸがＳ、ＮＨ、ＮＣＨ3である
式Ｉの化合物群は、スキーム５に示したように、まず、三環式誘導体３aおよび３bを中間体１７aおよび１７bに変換し、次いで、これらの中間体をカリウム、ナトリウムまたはリチウムアニオン（Ｒ7−Ｘ-）と反応させ、生成物１６aおよび１６bを得る。記号Ｍ+は、化合物ＨＸＲ7と水素化金属（例えば水素化ナトリウムまたはカリウム）またはＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、および同等物との反応から誘導される金属カチオンである。
中間体１７aおよび１７bと部分Ｒ7−ＮＨ2およびＲ7−ＮＨＣＨ3との反応もまた、最初に対応するアニオンを形成することなく、実施できる。こうして、中間体１７aおよび１７bを不活性溶媒中、または溶媒なしで、過剰のＲ7−ＮＨ2またはＲ7−ＮＨＣＨ3とともに加熱することにより、ＸがＮＨまたはＮＣＨ3である生成物１６aおよび１６bを得る。
ピリジンカルボン酸は、カップリングのために、酸クロライド、ブロミドまたは無水物に変換することにより、または最初にＮ，Ｎ−ジシクロカルボジイミド、ジエチルシアノホスホネートなどの活性化試薬および関連する“ペプチド型”活性化試薬と反応させることにより活性化させる。カップリングのための酸２０を活性化して三環式誘導体３aおよび３bにカップリングさせる方法は、分子中の他の置換基との融和性に基づいて選択する。選択方法は、３−ピリジニルカルボン酸２０を対応する３−ピリジニルカルボニルクロリドへと変換するものである。３−ピリジニルカルボニルクロリド２２は、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび同種物との反応などの、当分野で知られている標準方法により製造できる。カップリング反応は、ハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの第３級塩基および同等物の存在下で実施する（スキーム７）。あるいは、カルボン酸２０から製造した３−ピリジニルカルボニルクロリド２２を、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含むかまたは含まないピリジン中、誘導体３aおよび３bと反応させることができる。
一般に、３−ピリジニルカルボン酸２０を“ペプチド型”活性化試薬と反応させる場合、３−ピリジニルカルボニルクロリドを使用する場合よりも高温である必要がある。
Ｒ15がα−カルボン酸および／またはα−カルボン酸エステル官能基である誘導体２５の場合、中間体アミノ酸誘導体２７をまず単離し、次いで閉環する。誘導体２７の閉環は、閉環のために、加熱または酸官能基（２７：Ｒ15＝Ｈ）を活性化することにより実施できる。環状ラクタム２８は、適宜、ジボランまたは水素化スチウムアルミニウムで還元して、中間体２９を得る。三環式誘導体２９を、Ａrが前記定義のとおりである塩化アロイル（ＡrＣＯＣl）と反応させることにより、ジアゼピン２６を得る。
構造タイプ３６の三環式誘導体は、スキーム９に示したようにして製造できる。文献で知られている条件下、例えば、フィルスマイヤーのホルミル化反応で３２をホルミル化することにより、中間体３５を得、これを還元および閉環して三環式物３７を得る。
記号Ｚを含む環が置換または非置換フェニル基である場合、その操作により、４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］−キノキサリン３６を得る。これらの誘導体３６および３７は、Ａrが前記定義のとおりである塩化アロイル（ＡrＣＯＣl）と、または置換または非置換６−ニトロピリジン−３−カルボニルクロリドと、またはベンジルオキシカルボニルクロリドなどの窒素保護基と反応させて化合物３８および３９を得る。化合物３８および３９は、塩素、臭素または、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、および同等物などのハロゲン化試薬と反応させて、Ｒ17がハロゲン原子である化合物４０および４１を得ることができる。誘導体３８および３９をホルミル化およびアセチル化して、Ｒ17がＣＨＯまたは−ＣＯＣＨ3基である生成物４０および４１を得ることもできる。誘導体３６のハロゲン化、ホルミル化およびアセチル化により、１−置換４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリンを得る。Ｒ16が置換または非置換６−ニトロ−３−ピリジニルカルボニル基である誘導体３８、３９、４０および４１を還元して、６−アミノ−３−ピリジニルカルボニル誘導体４２dおよび４３dを得、これを試薬Ａr’ＣＯＣl、Ａr’ＣＨ2ＣＯＣlまたは
三環式ピロロジアゼピン４６および４７は、ホルムアルデヒドの存在下で適切なアミン類と反応させて、アミノメチレン誘導体４８および４９を得る。反応は、水性ホルムアルデヒドまたはその等価物と共に、適切なアミンの存在下、低級アルカノール中室温で、または好ましくは５０℃−１００℃の温度で実施できる。アミノメチレン誘導体４８および４９は、塩酸塩またはコハク酸塩およびマレイン酸塩、並びにその他の医薬的に許容され得る酸塩に変換できる。
クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンおよび同種物のような溶媒中、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンおよび同種物などの第３級塩基の存在下、式５５aおよび５５bと酸クロライド、Ｒ25ＣＯＣlまたは関連活性化酸、カルボン酸との反応により、バソプレッシンアンタゴニストである化合物５６aおよび５６bを得る。
酸クロライドＲ25ＣＯＣlは、Ｒ25が群
本発明の化合物群合成のための出発物質として有用な幾つかの三環式ジアゼピン類の製造は、スキーム８および９に示している。その他の三環式ジアゼピンは、文献記載の方法または当分野で知られている方法または特定の既知三環式ジアゼピンの合成について報告されている方法により製造する。これらのジアゼピン環系は下記のように、スキーム１、２、３、４、５、６、７、９および１０に示した反応条件にかけるとき本発明の化合物群を与える。
三環式ジアゼピン環系、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
参考例１
１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド
０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中１−（２−ニトロフェニル）ピロール３．７６gの溶液に撹拌しながらオキシ塩化リン３mlを滴下添加する。撹拌を３０分間続け、反応混合物を９０℃で１時間加熱する。室温まで冷ました後、混合物を砕氷で処理し、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２に調整する。得られた懸濁液を濾過、水洗し、乾燥させて、所望の生成物５．８１gを明黄色固体、融点１１９−１２２℃として得る。
参考例２
４，５−ジヒドロ−ピロロ−［１，２−ａ］−キノキサリン
エチルアルコール４０mlおよび酢酸エチル４０ml中、１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド１．０gの溶液に、アルゴン下、１０％Ｐｄ／Ｃ４０mgを加える。混合物を４０psiで２時間水素化し、珪藻土で濾過する。濾液を真空下で濃縮して、残渣を得、これをエーテルに溶解し、ヘキサンで処理して、所望の生成物０．３５gをベージュ色固体、融点１０８−１１０℃として得る。
参考例３
Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）ピロール−２−カルボキサルデヒド
テトラヒドロフラン４０ml中、２−ピロールカルボキサルデヒド５．６gの氷浴冷却溶液に、鉱物油中６０％分水素化ナトリウム２．４gを加える。温度を４０℃に上げる。２０分間撹拌後、テトラヒドロフラン２０ml中２−ニトロベンゾイルクロリド１１．０gの溶液を２０分にわたり滴下添加する。４５分間冷却撹拌後、反応混合物を氷水オヨビエーテルに注ぎ、次いで濾過する。ケークを更にエーテルで洗浄する。２相の濾液を分離し、エーテル層を乾燥し、真空下で濃縮して、残渣１０gを暗色シロップとして得、これをエタノールでかき取って結晶を得、これを濾過により集め、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、固体３．２g、融点９５−９９℃を得る。
参考例４
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５−オン
酢酸エチル５０ml、濃ＨＣl２滴、および１０％Ｐd／Ｃ ０．３g中、Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−ピロール−２−カルボキサルデヒド１．５gの混合物をパール装置中、水素圧下で１．７５時間振盪させる。混合物を濾過し、１０％Ｐd／Ｃ ０．４gを加え、混合物をパール装置中水素圧下で２時間振盪させる。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油状物１．０gを得る。残渣を４：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出する厚層クロマトグラフィープレートで精製して、所望の生成物１０７mgを油状固体として得る。
参考例５
１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒド
ヘキサンで３回洗浄した、鉱物油中６０％水素化ナトリウム５．５６gに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００mlをアルゴン下で加える。反応混合物を氷浴中で冷却し、ピール−２−カルボキサルデヒド１３．２gをゆっくりと加える。反応混合物が完全な溶液になると、さらに１０分間撹拌する。撹拌しながら、２−ニトロベンジルブロミド３０．０gをゆっくりと加える。添加が完了したら、反応混合物を３０分間撹拌し、氷浴をはずし、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下で濃縮して、残渣を得、これを氷水で１時間撹拌する。得られた固体を集め、空気乾燥させ、次いで、真空乾燥させて、所望の生成物３０．６４gを褐色固体、融点１２８−１３２℃として得る。
参考例６
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
酢酸エチル４００mlとエチルアルコール４００ml中、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロールカルボキサルデヒド３０．６g、および１０％Ｐd／Ｃ ３．０６gの混合物を１８時間にわたり水素化する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を活性炭で処理し、珪藻土で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、残渣を得て、これを塩化メチレン含有エチルアルコールに溶解する。溶液をシリカゲルのパッドに通し、そのパッドを７：１ヘキサン−酢酸エチル溶液で洗浄して、所望の生成物１６．３１gを固体、融点１４５−１４８℃として得る。
参考例７
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アセチルクロリド
３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−酢酸２．０gと塩化チオニル１９．４mlの混合物を１時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で蒸発させて得られた残渣をトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．２５gを残渣として得る。
参考例８
４−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド
塩化チオニル２２ml中４−クロロ−ｏ−アニス酸２．０gの溶液を１時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で蒸発させて得られた残渣をトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．０gを残渣として得る。
参考例９
２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２１ml中ｏ−トリフルオロメチル安息香酸２．０gの溶液を１時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で蒸発させて得られた残渣をトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．１gを残渣として得る。
参考例１０
２−メチルフェニルアセチルクロリド
塩化チオニル２７ml中ｏ−トリル酢酸２．０gの溶液を１時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で蒸発させて得られた残渣をトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２．１gを明茶色油状物として得る。
参考例１１
３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイルクロリド
クロロホルム７５ml中３−メチル−４−ニトロ安息香酸１．８１gおよび塩化チオニル１．２５gの混合物をアルゴン下４８時間還流加熱する。揮発性物質を真空下で除去して得られた残渣を真空下トルエンで数回蒸発濃縮する。残渣を一部塩化メチレンに溶解し、濾過して固体を除き、濾液を真空下で蒸発濃縮して、所望の酸クロリド１．４７gを得る。
参考例１２
１−（ｏ−ニトロベンジル）−イミダゾール−２−カルボキサルデヒド
水素化ナトリウム（油中６０％）２．０g部をペンタンで２回洗浄する。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０mlをアルゴン下で加える。撹拌および外面冷却しながら、２−イミダゾール−カルボキサルデヒド４．８０gを加え、冷却浴を除いた。僅かに外面を加熱して、黄色溶液を得る。反応混合物を氷で冷蔵し、２−ニトロベンジルブロミド１０．８gを加える。反応混合物を０℃で１８時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去して得られた残渣を氷水と共に撹拌し、濾過し、ケークを十分に水洗し、吸引乾燥させて、所望の生成物１０．９gを固体、融点１４１−１４４℃として得る。ＭＨ＋２３２。
参考例１３
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１−（ｏ−ニトロベンジル）−イミダゾール−２−カルボキサルデヒドの試料５．０gを熱エチルアルコール１５０mlに溶解し、室温まで冷まし、濾過する。濾液に１０％Ｐd／Ｃ ０．５gを加え、混合物を４８psiで４時間水素化する。更に０．５gの１０％Ｐd／Ｃを加え、水素化を６５psiで２５時間続ける。混合物を珪藻土で濾過し、そのケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空下で蒸発濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、活性炭で処理し、珪藻土で濾過し、ヘキサンを沸騰している濾液に加えて、所望の生成物１．８６gを結晶状固体、融点１６４−１７０℃として得る。
参考例１４
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
無水テトラヒドロフラン２０ml中水素化リチウムアルミニウム４mmolの懸濁液に、１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンの１mmol溶液を加え、混合物を２４時間還流させ、０℃まで冷却する。混合物に水０．１２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム６mlを滴下添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して、所望の生成物を固体として得る。塩化メチレン−ヘキサンから再結晶化して結晶、融点１６４−１７０℃を得る。
参考例１５
９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン
無水テトラヒドロフラン２５ml中水素化リチウムアルミニウム４mmolの懸濁液に、９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−９−オン１mmolを加える。混合物を１２時間還流させ、一晩放置させる。混合物に水０．１２mlおよび１Ｎ水酸化ナトリウム６mlを滴下添加する。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。揮発性物質を真空下で除去して、所望の生成物を固体として得る。
参考例１６
９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン
エタノール１０ml中４Ｈ−フロ［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン１mmolおよび１０％Ｐd／Ｃ ０．２gの溶液を１８時間水素化する。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下で蒸発濃縮して、所望の生成物を固体として得る。
参考例１７
９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
無水テトラヒドロフラン２５ml中９−オキソ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン７．０gの混合物に、テトラヒドロフラン中１０モルのボロンジメチルスルフィド９mlを加える。混合物を６時間還流させる。溶液を室温まで冷まし、メタノール２５mlを滴下添加する。揮発性物質を真空下で除去する。残渣に２Ｎ ＮaＯＨ１００mlを加える。混合物を５時間還流し、濾過する。固体をジクロロメタンで抽出し、抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を固体として得る。
参考例１８
４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン
無水テトラヒドロフラン２５ml中５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン７．０gの懸濁液に、テトラヒドロフラン中１０Ｍボランジメチルスルフィド９mlを加える。混合物を６時間還流させる。溶液を室温まで冷まし、メタノール２５mlを滴下添加する。揮発性物質を真空下で除去する。残渣に２Ｎ ＮaＯＨ１００mlを加える。混合物を５時間還流し、濾過する。固体をジクロロメタンで抽出し、抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下で除去して、固体を得る。
参考例１９
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン２５ml中５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン７．０gの混合物に、テトラヒドロフラン中１０Ｍボランジメチルスルフィド９mlを加える。混合物を６時間還流させ、室温まで冷まし、メタノール２５mlを滴下添加する。揮発性物質を真空下で除去し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム１００mlを加える。混合物を５時間還流し、冷蔵し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下で除去して、固体を得る。この固体をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
参考例２０
１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド
水素化ナトリウム４．７g（油中６０％）の試料をヘキサンで（アルゴン下）洗浄する。水素化ナトリウムに、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００mlを加え、混合物を０℃まで冷蔵する。混合物に、ピロール−２−カルボキサルデヒド１０．１１gを少しずつ加える。混合物を１０分撹拌し、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１５．０gを滴下添加する。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌し、混合物を高真空下で濃縮する。残渣に、ジクロロメタン４００mlを加え、混合物をＨ2Ｏ、塩水それぞれ１５０mlで洗浄し、乾燥させた（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下に除去して黄色固体を得る。酢酸エチル−ヘキサン（９：１）から結晶化して、明黄結晶１７．０g、融点１１９−１２２℃を得る。
参考例２１
４，１０−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン
乾燥ジクロロメタン４０ml中ピロール−２−カルボン酸２．１gおよび３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル２．３gの氷冷混合物に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド４gを加える。混合物を室温で３時間撹拌し、濾過する。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、次いで、アセトン６０mlで２回抽出する。アセトン抽出物を濃縮乾固し、固体０．８g、融点２１４−２１８℃を得る。乾燥テトラヒドロフラン２０ml中、前述の化合物（１．１９g）の懸濁液に、水素化ナトリウム（油中６０％）０．２gを加える。水素放散後、混合物を撹拌し４．５時間還流し、冷却し、氷水に注ぐ。沈澱した固体を濾過し、固体を石油エーテル（沸点３０−６０℃）で磨砕して、４，１０−ジヒドロ−４，１０−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン０．７５gを固体、融点２８０−２９０℃として得る。前述の化合物（０．３６２g）をテトラヒドロフラン中１Ｍジボランの氷水冷却溶液に加え、混合物を室温で６５時間撹拌する。溶液を濃縮乾固させ、氷水を残渣に加える。混合物を希ＨＣlで酸性化し、撹拌し、固形ＮaＨＣＯ3で塩基性化する。混合物を濾過して固体（泡）０．２２３g、融点８０−８５℃を得る。
参考例２２
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ml中、２−シアノアニリン２．２g、ブロモ酢酸メチル２．０gおよび炭酸カリウム１．３gの混合物を１５０−１５５℃で４０分間加熱する。冷却した混合物を氷水に注ぎ、混合物を濾過して、［Ｎ−（２−シアノフェニル）アミノ］酢酸メチル２gを黄色固体、融点７０−７８℃として得る。前述の化合物（２．０g）をメタノール５０ml中ナトリウムメトキシド０．５gの溶液に加える。混合物を水素雰囲気下で触媒ラネーＮiと共に１９時間振盪する。混合物を珪藻土により濾過し、濾液を蒸発濃縮する。水を残渣に加え、混合物を濾過して、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−オンを黄色固体、融点１６７−１７０℃として得る。
乾燥（ＫＯＨで乾燥）ピリジン１０ml中、前述の化合物（１．６g）および五硫化リン０．８４gの混合物を撹拌し、８０−８５℃で１５分間加熱する。混合物を水に注ぎ、３０分間撹拌する。濾過により１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−チオン１．０gを黄色固体、融点１５０−１５３℃として得る。
乾燥ｎ−ブタノール６ml中、Ｎ−ホルミルヒドラジン０．５gを１６時間還流し、溶媒を除去する。ゴム状残渣を冷水で磨砕し、混合物を濾過する。固体をアセトンで磨砕し、黄色固体０．１９g、融点２３２−２３７℃を得る。
参考例２３
４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ｎ−ブタノール８ml中、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−チオン（０．８g）およびＮ−ホルミル−ヒドラジン０．８０gの混合物を撹拌し、１８時間還流し、溶媒を真空下で除去する。氷水を残渣固体に加え、混合物を濾過して、灰色固体０．３１２g、融点１６２−１６５℃を得る。
参考例２４
４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン
アクリル酸３０g、ｏ−フェニレンジアミン３３gの混合物を蒸気浴で１．５時間加熱し、冷却した黒色混合物を氷水で磨砕する。水相をデカントし、氷および水性水酸化アンモニウムを残渣に加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を濃縮乾固させる。残渣を四塩化炭素で磨砕し、濾過する。油状固体を少量のエタノールで磨砕し、固体９．７gを得る。固体を酢酸エチルで磨砕して、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンを純粋固体、融点７５−１０７℃として得る。
乾燥ピリジン７０ml中、前述の化合物（１１．３g）および五硫化リン５．９gの混合物を撹拌し、およそ８０℃で２０分間加熱する。混合物を水に注ぎ、その混合物を３０分間撹拌する。濾過して２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−チオン８．６gを固体、融点１５４−１５７℃として得る。
乾燥ｎ−ブタノール６ml中、前述の化合物（０．７０g）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１．０gおよび４−メチルベンゼンスルホン酸一水化物１５mgの混合物を４時間還流し、溶媒を真空下で除去する。残渣を３Ｎ塩酸１０mlと共に５５分間加熱（還流）する。冷ました混合物に氷を加え、その混合物を固形ＮaＨＣＯ3で塩基性にする。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を除去して、オレンジ色シロップを得、これを放置して固める。油状固体をアセトンで磨砕し、明黄色固体（０．１８５g）、融点１１９−１２２℃を得る。
参考例２５
１−（２−ニトロフェニル）−２−ピロール酢酸、エチルエステル
ジメチルスルホキシド４０ml中１−（２−ニトロフェニル）ピロール１．８８g、ヨード酢酸エチル４．８０gおよびＦeＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２．２２gの撹拌混合物に、冷水浴で反応混合物を室温に維持しながら３０％過酸化水素１０mlを滴下添加する。混合物を室温で１日撹拌する。さらにヨード酢酸エチル２．４g、ＦeＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １．１gおよび３０％過酸化水素を加え、混合物を室温で１日撹拌する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）した。溶媒を除去し、残渣（２．１２g）を溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物０．３０gを茶色ゴム状物として得る。
参考例２６
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−６−オン
エタノール３ml中、１−（２−ニトロフェニル）−２−ピロール酢酸エチルエステル０．８mmolの溶液に、濃塩酸２ml中塩化スズ（II）二水化物（ＳnＣl2・２Ｈ2Ｏ）を（水浴で冷却しながら）加える。混合物を室温で５時間撹拌し、氷浴で冷蔵する。混合物にゆっくりと飽和炭酸ナトリウム溶液を加える。沈澱した固体を濾過し、固体を水で洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を除去して、固体０．１６gを得、これをエーテルで磨砕して、生成物０．１１gをオフホワイト色固体として得る。
参考例２７
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン２ml中、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，５］ベンゾジアゼピン−６−オン０．０７０gの溶液に、テトラヒドロフラン中ジボラン−ジメチルスルフィドの２．０Ｍ溶液０．４５mlを加える。混合物を３時間還流し、水に注ぎ、２Ｎ ＮaＯＨで塩基性にする。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣の水性混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を除去して、無色油状物０．０６５gを得る；溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：２）を用いる薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）ではスポット１つ（Ｒf ０．８１）。
参考例２８
１−［２−ニトロ−５−（エトキシカルボニル）ベンジル］−ピロール−２−カルボキサルデヒド
テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウム（油中６０％、ヘキサンで洗浄）２．２gを撹拌したスラリーに、０℃でテトラヒドロフラン２５ml中ピロール−２−カルボキサルデヒド４．５gの溶液を加える。添加完了後、乾燥テトラヒドロフラン３０ml中４−ニトロ−３−ブロモメチル安息香酸エチル１５gの溶液を窒素下でゆっくりと加える。反応混合物を２０℃で８時間撹拌し、水で注意深く反応を止める。反応混合物をクロロホルムで抽出し、これを水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物１２gを固体として得る；マススペクトル（Ｍ+Ｈ）３４９。
参考例２９
１−［２−ニトロ−４−（エトキシカルボニル）ベンジル］−ピロール−２−カルボキサルデヒド
実施例２８の条件を、３−ニトロ−４−ブロモメチル安息香酸エチルにも採用して、所望の生成物１３．０gを固体として得る；マススペクトル（Ｍ+Ｈ）３４９。
参考例３０
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸エチル
１０％Ｐd／Ｃ １．０gを含有する無水エタノール１５０ml中１−［２−ニチロ−５−（エトキシカルボニル）ベンジル］ピロール−２−カルボキサルデヒド１０．０gの溶液をパール装置中４０psiの水素下で１６時間水素化する。反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物５．５gを固体として得る；マススペクトル（Ｍ+Ｈ）２５５。
参考例３１
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸エチル
１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸エチルの水素化条件を１−［２−ニトロ−４−（エトキシカルボニル）−ベンジル］ピロール−２−カルボキサルデヒドにも採用して、所望の生成物５．０gを固体として得る；マススペクトル（Ｍ+Ｈ）２５５。
参考例３２
２−メチルフラン−３−カルボニルクロリド
２−メチルフラン−３−カルボン酸メチル４．０g、２Ｎ ＮaＯＨ３０mlおよびメタノール１５mlの混合物を１．５時間還流する。溶媒を真空下で除去して固体を得る。固体をジクロロメタン（廃棄）で抽出する。固体を水に溶解し、溶液を２Ｎクエン酸で酸性化して固体を得る。その固体を水で洗浄し、乾燥させて、２−メチルフラン−３−カルボン酸の結晶１．０５gを得る。前述の化合物（０．９５g）および塩化チオニル３mlを１時間還流する。溶媒を除去し、トルエンを加え（２０ml、３回）、溶媒を除去して、生成物を油状物として得る。
参考例３３
２−［２−（トリブチルスタンニル）−３−チエニル］−１，３−ジオキソラン
無水エーテル１００ml中、２−（３−チエニル）−１，３−ジオキソラン１５．６g（０．１０モル）の撹拌溶液に室温で窒素下、ｎ−ブチルリチウム（１．４８Ｎ、ヘキサン中、７４．３ml）を滴下添加する。１５分間還流した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン１００ml中トリ−ｎ−ブチルスズクロリド（３４．１８g、０．１０５mol）を滴下添加する。添加完了後、この混合物を室温まで暖め、溶媒を蒸発させる。油状の残渣に、ヘキサン１００mlを加え、得られた沈澱（ＬiＣl）を濾去する。濾液を蒸発濃縮し、残渣を減圧で蒸留して、所望の生成物３４．１６g（７７％）を得る。
参考例３４
６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル
乾燥メタノール（４００ml）を氷浴で冷却し、ＨＣlガスを混合物中に２５分間泡立たせる。ＭeＯＨ−ＨＣlに６−アミノピリジン−３−カルボン酸３０gを加え、次いで、混合物を撹拌し、９０℃で２時間加熱する（固体は全て溶解した）。溶媒を真空下で除去し、残渣固体を水１００mlに溶解する産生溶液を飽和重炭酸ナトリウム（固体分離）で中和し、混合物を冷蔵し、濾過して、白色結晶３０g、融点１５０−１５４℃を得る。
参考例３５
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン４０ml（氷浴で冷却）中６−アミノ−ピリジン−３−カルボン酸メチル４．５gおよびトリエチルアミン５．５３mlの混合物に、ジクロロメタン１０ml中５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド６．３８gを加える。混合物を室温でアルゴン下１８時間撹拌し、更に５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド３．４gを加える。室温で３時間撹拌後、混合物を濾過して、６−［［ビス（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル３．０gを得る。濾液を濃縮乾固し、残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで磨砕して更にビスアシル化化合物９．０gを得る。
６−［［ビス（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル１２．０g、メタノール−テトラヒドロフラン（１：１）６０mlおよび５Ｎ ＮaＯＨ２３mlの混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を真空下で濃縮し、水２５mlで希釈し、冷却し、１Ｎ ＨＣlで酸性化する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄して、生成物６．３gを白色固体として得る。
参考例３５に記載のとおり、ただし、適切な塩化アロイル、塩化ヘテロアロイル、塩化シクロアルカノイル、フェニルアセチルクロリドおよび関連する適切な酸クロライドを代わりに用いて、下記６−［（アロイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸、６−［（ヘテロアロイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸、および関連する６−［（アシル化）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸を製造する。
参考例３６
６−［（３−メチル−２−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例３７
６−［（２−メチル−３−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例３８
６−［（３−メチル−２−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例３９
６−［（２−メチル−３−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４０
６−［（３−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４１
６−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４２
６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４３
６−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４４
６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４５
６−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４６
６−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４７
６−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４８
６−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例４９
６−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５０
６−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５１
６−［（テトラヒドロフラニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５２
６−［（テトラヒドロチエニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５３
６−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５４
６−［（シクロヘキ−３−エンカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５５
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５６
６−［（２−クロロベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５７
６−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５８
６−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例５９
６−［（３−メチル−２−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６０
６−［（２−メチル−３−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６１
６−［（３−メチル−２−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６２
６−［（２−メチル−３−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６３
６−［（３−メチル−２−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６４
６−［（２−メチル−３−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６５
６−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６６
６−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６７
６−［（２−メチル−４−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６８
６−［（２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例６９
６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７０
６−［（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７１
６−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７２
６−［［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７３
６−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７４
６−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７５
６−［（２−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７６
６−［（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７７
６−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７８
６−［（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例７９
６−［（２，３，５−トリクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例８０
６−［（５−フルオロ−２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例８１
６−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
参考例８２
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸６．２gおよび塩化チオニル２３mlの混合物を１時間還流する。更に塩化チオニル１２mlを加え、混合物を０．５時間還流する。混合物を真空下で濃縮乾固させ、トルエン３０mlを残渣に加える。トルエンを真空下で除去し、この操作（トルエンの添加および除去）を繰り返して、粗生成物７．７gを固体として得る。
参考例８２に記載のように、下記の６−（アシル）アミノ）ピリジン−３−カルボニルクロリドを製造する。
参考例８３
６−［（３−メチル−２−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８４
６−［（２−メチル−３−チエニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８５
６−［（３−メチル−２−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８６
６−［（２−メチル−３−フラニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８７
６−［（３−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８８
６−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例８９
６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド、白色結晶
参考例９０
６−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９１
６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９２
６−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９３
６−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９４
６−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９５
６−［（２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９６
６−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９７
６−［（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９８
６−［（テトラヒドロフラニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例９９
６−［（テトラヒドロチエニル−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１００
６−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０１
６−［（シクロヘキ−３−エンカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０２
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０３
６−［（２−クロロベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０４
６−［（シクロペンチルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０５
６−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０６
６−［（３−メチル−２−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０７
６−［（２−メチル−３−チエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０８
６−［（３−メチル−２−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１０９
６−［（２−メチル−３−フラニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１０
６−［（２−メチル−５−フルオロベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１１
６−［（３−メチル−２−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１２
６−［（２−メチル−３−テトラヒドロチエニルアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１３
６−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１４
６−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１５
６−［（２−メチル−４−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１６
６−［（２，３−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１７
６−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１８
６−［（２−トリフルオロメトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１１９
６−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２０
６−［［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２１
６−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２２
６−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２３
６−［（２−メチルチオベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２４
６−［（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２５
６−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２６
６−［（４−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２７
６−［（２，３，５−トリクロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２８
６−［（５−フルオロ−２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１２９
６−［（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
参考例１３０
１−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド
水素化ナトリウム（油中６０％）の試料（３．６g）をアルゴン下ヘキサンで洗浄する。この水素化ナトリウムに乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mlを加える。混合物を氷浴中で冷却し、１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド７．８gを少しずつ加える。添加後、冷却混合物を１５分間撹拌し、２−クロロ−３−ニトロピリジン１３．０gを加える。混合物を１２０℃で１６時間加熱する。溶媒を真空下８０℃で除去し、暗色残渣に酢酸エチル２００mlを加える。混合物を濾過し、濾液に水１００mlを加える。混合物を珪藻土で濾過し、次いで、水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過する。濾液を水で希釈し、有機層を分離し、水１００mlで２回、塩水１００mlで１回洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を真空下で除去して固体１６gを得る。固体をヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて結晶を得、酢酸エチル−ヘキサン（９７：３）から再結晶化して生成物８．５gを結晶、融点１２２−１２５℃として得る。
参考例１３１
５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
酢酸エチル１５０ml中、１−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサルデヒド８．０gの懸濁液に、１０％Ｐd／Ｃ ８００mgを加える。混合物をパール水素化器中で３時間振盪し、次いで、珪藻土で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、固体８．５gを得る。固体を溶媒としてヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物２．６gを白色結晶、融点９２−９４℃として、およびピリド［３，２−a］ピロロ［１，２−a］ピラジン１．６gを褐色針状物、融点８８℃ないし９０℃として得る。
参考例３５に記載のようにして、下記のビスアシル化生成物（表Ａ）を製造し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いで、これらの化合物を実施例３５（表Ｂ）に記載のようにして酸へと加水分解する。
６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸
氷酢酸（１００ml）中、６−アミノニコチン酸（１３．８g、０．１mole）の撹拌溶液に、酢酸（２０ml）中臭素（１６g、５ml、０．１mole）をゆっくりと加える。反応混合物を室温で８時間加熱し、酢酸を減圧下で除去する。黄色固体残渣を水に溶解し、３０％ＮＨ4ＯＨを用いて注意深く中和する。分離した固体を濾過し、水で洗浄して、固体１８gを得る；マススペクトル：２１８（Ｍ+）。
参考例１５８
６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸メチル
６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１０g、５０mmol）を飽和メタノール性ＨＣｌ（１００ml）に溶解し、２４時間還流した。溶媒、メタノールを減圧下で除去し、残渣を氷冷水に溶解する。水性溶液を０．１ＮＮaＯＨで中和し、分離した固体を濾過し、十分に水洗し、空気乾燥して、生成物１０gを固体として得る：マススペクトル２３１（Ｍ+）。
参考例１５９
１０−［［６−クロロ−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン２０ml中、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１．８４gおよびトリメチルアミン１．５２gの混合物に、ジクロロメタン５ml中６−クロロニコチニルクロリド２．１１gの溶液を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム３０mlで反応を止める。混合物をジクロロメタン２０mlで希釈し、有機層を分離する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム２０mlで２回洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで磨砕して、白色固体３．２２gを得る；マススペクトル（ＣＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ）。
参考例１６０
１０−［［６−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−［［６−クロロ−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−c］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．２g）、Ｋ2ＣＯ3（５g）および２−ジメチルアミノエチルアミン（５ml）の混合物をジメチルスルホキシド（８０ml）中、１００℃で６時間（撹拌しながら）加熱する。反応混合物を水を用いて反応を止め、分離した固体を濾去し、水で十分に洗浄する。ＴＬＣ（ＣＨＣl3：ＭeＯＨ；３：１）試験は、生成物が精製することなく更なる反応に使用するのに十分に純粋であることを示した。収量３．２g、８５％、マススペクトル（ＣＩ）３７６（Ｍ＋１）。
参考例１６１
６−［（２−メトキシベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン４０ml中、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル５．０g、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２．６mlの冷却（０℃）溶液に、ジクロロメタン１０ml中２−メチルベンゼンアセチルクロリド１２．２gの溶液を加える。混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌する。混合物をジクロロメタン２００mlおよび水５０mlで希釈し、有機層を分離する。有機層を１ＭＮaＨＣＯ3、塩水それぞれ５０mlで洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣（９．０g）を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、固体８．６gを得る。この固体、主に、６−［［ビス（２−メチルベンゼンアセチル）］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）６０mlに溶解し、５Ｎ ＮaＯＨ２３mlをその溶液に加える。混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を真空下で濃縮する。水（２５ml）を加え、混合物を撹拌し、冷１Ｎ ＨＣlで酸性化する。混合物を冷蔵し、固体を濾過し、水で洗浄し、オフホワイト色固体５．９gを得る。
参考例１６２
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸４．５gおよび塩化チオニル２５mlの混合物を１時間還流し、次いで、真空下で濃縮乾固させる。残渣に、トルエン２０mlを加え、溶媒を真空下で除去する。トルエンの添加および除去を繰り返し、残渣固体を真空下室温で乾燥させ、暗茶色固体５．３gを得る。
参考例１６３
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
ジクロロメタン４０ml中アルゴン下、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル５．０gの冷蔵溶液（０℃）に、ジクロロメタン１０ml中２−メチルベンゼンアセチルクロリド１２．２gを加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン２００mlおよび水５０mlで希釈する。有機層を分離し、１Ｍ ＮaＨＣＯ3、塩水それぞれ５０mlで洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させる。残渣（９．０g）を溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−［［ビス（２−メチルベンゼンアセチル）］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル０．７０gおよび６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルとビスアシル化生成物の混合物８．６gを得る。上記モノおよびビスアシル化生成物の混合物（８．６g）をテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）６０mlに溶解し、５Ｎ ＮaＯＨ２３mlを加える。溶液を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏ２５mlで希釈し、冷１Ｎ ＨＣlで酸性化する。沈殿した固体を濾去し、乾燥させて白色固体５．９gを得る。
参考例１６４
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
６−［（２−メチルベンゼンアセチル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸４．５gと塩化チオニル１７mlの混合物を蒸気浴上で１／２時間加熱する。更に塩化チオニル８１５mlを加え、混合物を０．５時間還流する。揮発性物質を真空下で除去し、トルエン（２０ml）を加え（２回）、溶媒を真空下で除去して、暗色固体５．３gを得る。
参考例１６５
２−ビフェニルカルボニルクロリド
２−ビフェニルカルボン酸５．６gおよび塩化チオニル２９mlの混合物を蒸気浴で０．５時間加熱し、揮発性物質を真空下で除去する。トルエン（４０ml）を加え（２回）、溶媒を真空下で除去し、黄色油状物６．８gを得る。
参考例１６６
６−［［ビス（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
ジクロロメタン３０ml中アルゴン下６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル２．６４gおよびジイソプロピルエチルアミン５．５mlの冷蔵（０℃）溶液に、ジクロロメタン１０ml中２−ビフェニルカルボニルクロリド６．８gを加える。混合物を室温で２日撹拌し、次いで、ジクロロメタン１２０mlおよび水５０mlで希釈する。有機層を分離し、１ＭＮaＨＣＯ3および塩水それぞれ５０mlで洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、固体を得る。酢酸エチルから結晶化して、白色結晶６．２g、融点１８０−１８８℃を得る。
参考例１６７
６−［（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
メタノール４０ml中、６−［［ビス（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル６．０gおよびテトラヒドロフラン３０mlの冷蔵（０℃）混合物に、２Ｎ ＮaＯＨ１８mlをゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷酢酸を用いてｐＨ５にする。混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣlを用いてｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチル２５０mlで抽出する。抽出物を塩水５０mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を真空下で除去する。残った白色固体を酢酸エチル１５mlで磨砕し、白色結晶３．３５g、融点２１５−２１７℃を得る。
参考例１６８
６−［（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド
６−［（２−ビフェニルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸１．９gおよび塩化チオニル９mlの混合物を１時間還流し、次いで、真空下で濃縮乾固する。トルエン（１５ml）を残渣に加え（２回）、溶媒を真空下で除去し、明茶色油状物２．１gを得る。
参考例１６９
６−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
アルゴン下、ジクロロメタン５０ml中、６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル５．０gおよびジイソプロピルエチルアミン１２．６mlの冷蔵（０℃）溶液に、ジクロロメタン１０ml中シクロヘキシルカルボニルクロリド９．７mlの溶液を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン２００mlおよび水６０mlで希釈する。有機層を分離し、塩水６０mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、固体１２．８gを得る。
テトラヒドロフラン−メタノール（１：１）の１５０mlの混合物中、上記固体（１２．０g）を冷蔵（０℃）し、２Ｎ水酸化ナトリウム６２mlを加える。混合物を室温で３時間撹拌し、氷酢酸１０mlで中和し、真空下で濃縮する。混合物（固体を含む）を１Ｎ ＨＣlを用いてｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル２５０mlで、さらに酢酸エチル１００mlで２回抽出する。集め合わせた抽出物を塩水１００mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して白色固体とする。ヘキサンで磨砕して、生成物６．５gを白色固体として得る。
参考例１７０
５−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン２０ml中、５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１０mmolおよびトリエチルアミン１．５gの溶液に、ジクロロメタン５ml中６−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド２．１１gの溶液を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタン２０mlで希釈し、１Ｎ ＮaＯＨ３０mlで洗浄する。有機層を１Ｎ ＮaＯＨ２０mlで２回洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を除去する。残渣をエーテルで磨砕して、固体３gを得る。
参考例１７１
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸１０．０gおよび塩化オキサリル１２．５２gの混合物を室温で１５時間撹拌する。揮発性物質を真空蒸発させ、油状物１１．０６gを得る。塩化メチレン２５ml中上記油状物２．１６gずつを４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８１gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３０gと、室温で１８時間撹拌することにより、反応させる。反応混合物を水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を水和珪酸マグネシウムに通し、沸騰状態で濾液にヘキサンを加えて、所望の生成物３．２０gを結晶状固体として得る。融点１１５−１１７℃。
参考例１７２
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル
塩化メチレン１０ml中［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド２．３７gの溶液を塩化メチレン５０ml中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４９gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し、ヘキサンを沸騰状態で加え、所望の生成物１．１gを結晶状固体として得る。融点１３２−１３４℃。Ｍ+Ｈ＝３６５。
参考例１７３
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸
無水エタノール７５ml中４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル３．０gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて溶液にし、これを塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥して、所望の生成物０．１gを結晶状固体として得る。融点２１７−２１９℃。
参考例１７４
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシベンゾイルクロリド
塩化チオニル５ml中４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシ安息香酸２．６９gの溶液を蒸気浴で１時間アルゴン下加熱する。揮発性物質を真空下で除去して得られた残渣をヘキサンと共に撹拌して、結晶状固体２．５８gを得る。融点１２１−１２３℃。Ｍ＋＝３６１。
参考例１７５
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸１０．０gおよび塩化オキサリル１２．５２gの混合物を室温で１８時間撹拌する。揮発性物質を真空蒸発させ、油状物１１．６６gを得る。塩化メチレン２５ml中上記油状物７．５gずつを０℃で塩化メチレン１００ml中、４−アミノ安息香酸メチル４．５３gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．３gの溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を水和珪酸マグネシウムに通し、この濾液に沸騰状態でヘキサンを加え、所望の生成物８．３８gを結晶状固体として得る。融点１６３−１６５℃。
参考例１７６
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチルの試料３．１５gをエチルアルコール１００mlおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．５ml中で８時間還流させる。冷却反応混合物を塩酸で酸性化し、所望の生成物を集め、乾燥させて、所望の生成物２．９gを固体として得る。融点２４６−２４９℃。Ｍ＋Ｈ＝３１８。
参考例１７７
４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸１．３９gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。冷ヘキサンを加え、結晶状固体を集め、乾燥させて、所望の生成物１．３４gを得る。融点１１８−１２０℃。
参考例１７８
２−（フェニルメチル）ベンゾイルクロリド
塩化チオニル５．０ml中２−（フェニルメチル）安息香酸５．０gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。揮発性物質を真空蒸発させ、所望の生成物５．７４gを油状物として得る。メチルエステルとしてＭ+＝２２７。
参考例１７９
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン７５ml中４−アミノ安息香酸メチル３．０３gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．１２gに２−（フェニルメチル）ベンゾイルクロリド５．５４gを加え、反応物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムに２回通し、ヘキサンを沸騰状態の濾液に加えて、所望の生成物５．０４gを結晶状固体として得る。融点１３８−１３９℃。
参考例１８０
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸ナトリウム
無水エチノール１００ml中４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸メチル４．９０gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム３．５０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水相を濾過し、生じた固体を集め、乾燥させて、所望の生成物４．２５gを得る。融点３４０−３４６℃。
参考例１８１
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸ナトリウム４．０gの混合物を水に懸濁し、酢酸を用いてｐＨを５に調整する。固体を濾過により集め、８０℃で真空乾燥させて、所望の生成物３．７５gを得る。融点２４６−２４７℃。Ｍ+＝３３２。
参考例１８２
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸２．０gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。揮発性物質を真空蒸発させて、所望の生成物１．５３gを油状物として得る。メチルエステルとしてＭ+＝３３２。
参考例１８３
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］−２−クロロ安息香酸メチル
塩化チオニル５．０ml中２−（フェニルメチル）安息香酸５．０gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。揮発性物質を真空蒸発させて、油状物５．７０gを得る。塩化メチレン２５ml中上記油状物２．８５gずつを４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル１．８５gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６５gを含有する塩化メチレン５０mlの溶液に、室温で１８時間撹拌することにより、反応混合物を水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムに通し、濾液に沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物２．９６gを結晶状固体として得る。融点１３３−１３５℃。Ｍ+＝３８０。
参考例１８４
４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中２−（フェニルメチル）ベンゾイルクロリド２．８５gの溶液を塩化メチレン５０ml中４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８４gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６１gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し、沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物２．２gを結晶状固体として得る。融点１２９−１３１℃。Ｍ+＝３７６。
参考例１８５
２−クロロ−４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中２−クロロ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ安息香酸メチル２．８gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム１．８４mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物２．６gを結晶状固体として得る。融点１８４−１８７℃。Ｍ+Ｈ＝３６６。
参考例１８６
３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸エステル
無水エタノール７５ml中４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル２．０５gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム１．４mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物１．８７gを結晶状固体として得る。融点１７６−１７８℃。Ｍ+Ｈ＝３６２。
参考例１８７
３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ安息香酸１．７１gの混合物をアルゴン下蒸気浴で１時間加熱し、ヘキサンを加える。生じた固体を集め、乾燥させて所望の生成物１．７１gを結晶状固体として得る。融点１３０−１３５℃。メチルエステルとしてＭ+＝３７６。
参考例１８８
［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド
塩化チオニル５．０ml中４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸５．００gの混合物をアルゴン下蒸気浴で１時間加熱し、ヘキサンを加える。生じた固体を集め、乾燥させて所望の生成物５．３６gを無色油状物として得る。メチルエステルとしてＭ+＝２８０。
参考例１８９
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．１３gの溶液を塩化メチレン５０ml中４−アミノ安息香酸メチル１．８４gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４３gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し、沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物３．３６gを結晶状固体として得る。融点１６４−１６５℃。Ｍ+＝３９６。
参考例１９０
３−メトキシ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２０ml中３−メトキシ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１，−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸２．０gの混合物をアルゴン下蒸気浴で１時間加熱し、ヘキサンを加える。生じた固体を集め、乾燥させて所望の生成物１．９２gを結晶状固体として得る。融点１３６−１３８℃。
参考例１９１
３−メトキシ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中３−メトキシ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．７８gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．２０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物３．４９gを結晶状固体として得る。融点２１３−２１５℃。
参考例１９２
３−メトキシ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン２５ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．５６gの溶液を塩化メチレン５０ml中４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル１．８１gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６２gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し、沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物３．９gを結晶状固体として得る。融点１１２−１１３℃。
参考例１９３
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド
塩化チオニル２．０ml中２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸１．３９gの混合物を蒸気浴で１時間加熱する。反応混合物を真空濃縮して残渣とする。この残渣に冷ヘキサンを加えて、固体を集め、乾燥させて、所望の生成物１．３９gを得る。
参考例１９４
２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．８３gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．２０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物３．４２gを結晶状固体として得る。融点１８７−１８９℃。
参考例１９５
２−クロロ−４−［（［４’−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
塩化メチレン１０ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド３．５６gの溶液を塩化メチレン５０ml中２−クロロ−４−アミノ安息香酸メチル１．８６gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。有機層を水和珪酸マグネシウムのパッドに通し（３×）、その濾液に沸騰状態でヘキサンを加えて、所望の生成物４．０gを結晶状固体として得る。融点１３０−１３２℃。
参考例１９６
４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］カルボニル）アミノ］安息香酸
無水エタノール７５ml中４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］安息香酸メチル３．０gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２．０mlの混合物を蒸気浴で３時間加熱する。水を加えて得られた溶液を塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性化し、生じた固体を集め、８０℃で真空乾燥させて所望の生成物２．９３gを結晶状固体として得る。融点２４３−２４５℃。Ｍ+＝３８５。
参考例１９７
６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
塩化メチレン１００ml中６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル３gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４mlの撹拌溶液に、塩化メチレン２５ml中２−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド６．４gの溶液を滴下添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応を止める。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、真空蒸発させて得られた残渣をエーテルと共に撹拌し、生じた固体を集め、空気乾燥して、所望の生成物６．８gを得る。Ｍ+＝３９０。
参考例１９８
６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
１：１テトラヒドロフラン：メチルアルコール１００ml中６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル６．５gの溶液に、５Ｎ ＮaＯＨ２０mlを加える。反応混合物を一晩撹拌し、真空蒸発させて残渣を得る。この残渣を水に溶解し、酢酸で中和する。分離した固体を濾過し、空気乾燥させて、所望の生成物３．０gを得る。Ｍ+＝２５７。
参考例１９９
６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
塩化メチレン１００ml中６−アミノピリジン−３−カルボン酸メチル１．５gの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlを室温で加える。この撹拌反応混合物に、［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド２．５gの溶液をゆっくりと加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水で反応を止める。有機層を十分に水洗し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空蒸発させて固体残渣を得る。この残渣をエーテルと共に撹拌し、濾過し、乾燥して、所望の生成物３．０gを得る。Ｍ+＝３３２。
参考例２００
６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
１：１テトラヒドロフラン：メタノール５０ml中６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチル２．５gの撹拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム１０mlを加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮して得られた残渣を水に溶解し、酢酸で中和する。分離した無色固体を濾過し、空気乾燥させて、所望の生成物２．０gを得る。Ｍ+＝３１８。
参考例２０１
２−（２−ピリジニル）安息香酸メチル
２−（インドメチル）安息香酸メチル１２g、Ｎ−ブチルスズ２０g、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２gの混合物を脱気したトルエン中で４８時間還流させる。反応混合物を真空濃縮して得られた残渣を、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物５．５gを油状物として得る。Ｍ+＝２１３。
参考例２０２
２−（２−ピリジニル）安息香酸
９：１メタノール：水５０ml中２−（２−ピリジニル）安息香酸メチル３．０gおよび水酸化ナトリウム６００mgの混合物を４時間還流する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を冷水５０mlに溶解する。溶液を氷酢酸で中和し、得られた生成物を濾過し、水洗し、乾燥させて所望の生成物２．５gを得る。Ｍ＋１＝２００。
実施例１
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
塩化チオニル（１００ml）および６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（２．７g、１０mmol）の混合物を５時間加熱還流させる。終了時に、過剰の塩化チオニルを除去し、酸クロライドをＣＨ2Ｃl2（１００ml）に溶解する。室温で、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリドの塩化メチレン溶液をゆっくりと加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷冷水で反応を止める。反応混合物を０．１Ｎ ＮaＯＨで洗浄し、続いて水で洗浄する。ＣＨ2Ｃl2層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。生成物を、まず１０％酢酸エチル−ヘキサン（１Ｌ）、次いで３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。。精製物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化する。収量１．０g、４６；マススペクトル（ＦＡＢ）、Ｍ+１ ４４１、Ｍ+Ｎa ４６２。
実施例１に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｃ）。
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルベンゼンアセトアミド
ジクロロメタン１０ml中、１０，１１−ジヒドロ−１０−（６−アミノ−３−ピ，リジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２．０mmol、２−メチルベンゼンアセチルクロリド２．１mmolおよびトリエチルアミン５mmolの混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル５０mlと水２５mlの間に分配する。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮaＨＣＯ3、塩水で洗浄し、乾燥させる（Ｎa2ＳＯ4）。溶媒を除去し、残渣を溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物を固体として得る。
実施例４６に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｄ）。
１０，１１−ジヒドロ−１０−［［６−［［［２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン１２ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（６−アミノ−３−ピリジニルカルボニル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２．０mmolおよび（２−メチルフェニル）イソシアナート４．０mmolの混合物を１６時間還流する。溶媒を除去し、残渣を溶媒として酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生成物を固体として得る。
実施例８３に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｅ）。
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
テトラヒドロフラン−メタノール（１：１）５０ml中、Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド０．４４g、ジメチルアミンの４０％水性溶液５mlおよびホルムアルデヒドの水性溶液５mlの混合物を１滴の氷酢酸の存在下で１６時間還流する。混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を除去する。残渣を溶出液としてクロロホルム中５％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体０．４５gを得る。マススペクトル（ＣＩ）４９９（Ｍ＋１）。
下記実施例は、実施例１２０に記載のように、ホルムアルデヒドおよび適切なアミンを用いて製造する。
実施例１２１
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−５−クロロ−２−メチルベンズアミド
実施例１２２
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−３−フルオロ−２−メチルベンズアミド
実施例１２３
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
実施例１２４
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−５−フルオロベンズアミド
実施例１２５
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロベンズアミド
実施例１２６
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−フルオロ−５−クロロベンズアミド
実施例１２７
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２，４−ジクロロベンズアミド
実施例１２８
Ｎ−［５−［［３−（１−ピロロリジニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
実施例１２９
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロベンゼンアセトアミド
実施例１３０
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン７５ml中、１０−［［６−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７５gおよびジイソプロピルエチルアミン５mlの溶液に、ジクロロメタン１０ml中５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド０．３５gを（ゆっくりと）加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶液を十分に水洗する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、溶媒を真空下で除去する。残渣を、溶出液としてクロロホルム中３０％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体０．８０gを得る。マススペクトル（ＣＩ）５１１（Ｍ＋１）。
実施例１３１
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン１０ml中５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド６．３５gの溶液をジクロロメタン７５ml中１０−［［６−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２mmolおよびジイソプロピルエチルアミン５mlの溶液に加える。この溶液を室温で１６時間撹拌し、水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、溶媒を除去する。残渣を、溶出液としてクロロホルム中３０％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体０．７５gを得る。マススペクトル（ＣＩ）５２５（Ｍ＋１）。
実施例１３２
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−３−メチルベンズアミド
実施例１３０に記載のように、ジクロロメタン１００ml中１０−［［６−［２−（ジメチルアミノ）メチルアミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２mmol、ジイソプロピルエチルアミン８mlおよび５−フルオロ−２−メチルベンゾイルクロリド２．２mmolの溶液を室温で１６時間撹拌する。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、固体を得る。
実施例１３３
Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］−［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−３，４，５−トリメトキシベンズアミド
酢酸１滴を加えたテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）５０ml中、Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−３，４，５−トリメトキシベンズアミド１．０g、４０％水性ジメチルアミン１０mlおよび３５％水性ホルムアルデヒド１０mlの混合物を１６時間還流する。混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して、残渣を溶出液としてクロロホルム中５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製する。生成物を含有する画分を集め合わせて、固体０．８０gを得る。マススペクトル（ＣＩ）５５６（Ｍ＋１）。
実施例１３４
Ｎ−［５−（ピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−５（６Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン５ml中５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン０．３４３gおよびトリエチルアミン１．１mlの冷蔵（０℃）溶液に、６−（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノピリジン−３−カルボニルクロリド１．１７gを加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。この混合物にジクロロメタン５０mlおよび水２０mlを加える。有機層を分離し、１Ｍ ＮaＨＣＯ3および塩水のそれぞれ２０mlで洗浄する。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、水和珪酸マグネシウムの薄パッドに通し、パッドをジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル分取プレートでのクロマトグラフィーにかける。生成物を酢酸エチルから結晶化して、白色結晶０．３８gを得る。融点２２６−２３４℃。
実施例１３４に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｆ）。
Ｎ−［５−（ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−５（４Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン５ml中４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン０．３４１gおよびトリエチルアミン１．１１mlの冷蔵（０℃）溶液に、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド１．１７gを加える。混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌する。この混合物をジクロロメタン５０mlおよび水２０mlで希釈し、有機層を分離する。有機層を１Ｍ ＮaＨＣＯ3および塩水のそれぞれ２０mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。この溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドに通し、パッドをジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル分取プレートで精製して固体を得る。固体を酢酸エチルから結晶化して、結晶０．３８gを得る。融点１９０−１９６℃。
実施例１７１に記載のようにして、下記化合物を製造する（表Ｇ）。
Ｎ−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
ジクロロメタン５ml中５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．３７gおよびトリエチルアミン８３６マイクロリットルの冷蔵（０℃）溶液に、６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド０．７６１gを加える。混合物をアルゴン下室温で５時間撹拌する。トリエチルアミンを更に４２０マイクロリットルおよび６−［（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−カルボニルクロリド０．３８gを加え、混合物を１６時間撹拌する。この混合物をジクロロメタン６０mlで希釈し、Ｈ2Ｏ、１Ｍ ＮaＨＣＯ3、塩水のそれぞれ２５mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。この溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過（２回）し、パッドをジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮して得られた黄色ガラス状物（０．６８g）を酢酸エチルから結晶化して、白色結晶０．３８gを得る。融点２５０−２６０℃。マススペクトル（ＦＡＢＬ）４４２．４（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
ジクロロメタン３．５ml中５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１８５gおよびトリエチルアミン４１７μlの冷蔵（０℃）溶液に、ジクロロメタン１．５ml中６−（２−ビフェニルカルボニル）アミノピリジン−３−カルボニルクロリド０．３５gを加える。混合物をアルゴン下室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタン４０mlおよび水２０mlで希釈する。有機層を分離し、塩水２０mlで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。この溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過する。濾液を真空下で濃縮乾固させて固体０．４gを得る。この固体を溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（３：１）を用いるシリカゲル分取プレートにより精製して茶色ガラス状物１７０mgを得る。融点１１０−１５０℃。
実施例２４５に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｈ）。
１０−［［６−［（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１６g、ピリジン４０mgおよび２−メチルプロピルアミン２mlの混合物を撹拌し、１００℃で密封容器内で１時間加熱する。この混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア０．２mlを加え、混合物を１１０℃で７時間加熱する。揮発性物質を真空下で除去し、０．５Ｎ ＮaＯＨ１０mlを残渣に加える。混合物を濾過し、固体を水、次いでヘキサンで洗浄する。固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を０．５ＮＮaＯＨ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。溶液を水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させる。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンで磨砕し、白色固体０．１８gを得る。マススペクトル（ＣＩ）３６１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６１に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｉ）。
１０−［［６−［（フェニルメチル）アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１６g、ベンジルアミン０．５mlおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア０．２mlの混合物を撹拌し、１００℃で７時間加熱する。室温まで冷ました後、混合物をヘキサン（１０ml３回）で洗浄する。残渣を水に溶解し、１Ｎ ＮaＯＨを用いてアルカリ性にする。懸濁液をＨ2Ｏで洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、水和珪酸マグネシウムの薄パッドで濾過する。濾液を蒸発させ、残渣ジエチルエーテル−ヘキサンで磨砕し、白色固体０．２０gを得る。マススペクトル（ＣＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７３に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｊ）。
１０，１１−ジヒドロ−１０−［［６−（シクロヘキシルチオ）−３−ピリジニル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
テトラヒドロフラン３ml中、水素化ナトリウム（油中６０％）の懸濁液に、アルゴン下でシクロヘキシルメルカプタン０．１０gを加える。白色沈殿が形成され、さらに室温で０．５時間後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア１mgを加える。この混合物に、テトラヒドロフラン２ml中１０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１３gを加える。この混合物を室温で１８時間撹拌し、水および塩化アンモニウムで反応を止め、真空下濃縮する。水性懸濁液を濾過し、固体を水およびヘキサンで洗浄する。固体を溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲル分取プレートのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体０．１３gを得る。マススペクトル（ＣＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８８に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｋ）。
１０，１１−ジヒドロ−１０−［［６−［（２−メチルフェニル）アミノ−３−ピリジニル］カルボニル］−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml中１０−［（６−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．５gおよびｏ−トルイジン０．３６gの混合物を１６時間還流する。混合物を氷水２００mlに注ぎ、クロロホルム１００mlずつで３回抽出する。抽出物を水洗し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、溶媒を除去する。残渣を溶媒としてヘキサン−酢酸エチル（５：１）を用いるシリカゲル分取プレートのクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体０．５６gを得る。マススペクトル（ＣＩ）３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０１に記載のようにして、下記誘導体を製造する（表Ｌ）。
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７０gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５６gの溶液に、４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−３−メトキシベンゾイルクロリド１．３５gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムのパッドに更に２回通し、真空濃縮して、無定形固体１．５gを得る。Ｍ＋＝５１２。
実施例３１９
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン２５ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．５２gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３９gの溶液に、４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］−２−クロロベンゾイルクロリド１．１gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムに更に２回通し、真空濃縮して、残渣として所望の生成物１．１０gを得る。Ｍ+＝５１６，５１８，５２０。
実施例３２０
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン２５ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．６５gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５２gの溶液に、４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド１．３４gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムに更に２回通し、真空濃縮して、残渣として所望の生成物１．０２gを得る。Ｍ+＝４８２。
実施例３２１
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミド
塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７５gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５７gの溶液に、４−［［２−（フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド１．５３gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムに更に２回通し、真空濃縮して、所望の生成物１．９７gを無定形固体として得る。
実施例３２２
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミド
塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．９２gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７２gの溶液に、２−クロロ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド２．４gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、濾液を真空濃縮して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、水和珪酸マグネシウムに更に２回通し、真空濃縮して、所望の生成物２．８７gを無定形固体として得る。
実施例３２３
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミド
塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７５gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５８gの溶液に、３−メトキシ−４−［［（２−フェニルメチル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイルクロリド１．６９gを加え、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水および飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムに通し、真空濃縮して、所望の生成物１．９２gを無定形固体として得る。
実施例３２４
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン１０ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド１．１４gの溶液を塩化メチレン２５ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１．０gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５２gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムのパッドに２回通し、所望の生成物１．７０gを無定形固体として得る。
実施例３２５
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−メトキシフェニル］［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン１０ml中［４’−（トリフルオロメチル）［１，１，−ビフェニル］−２−カルボニルクロリド１．８７gの溶液を塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．７４gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５６gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムのパッドに２回通し、残渣として得られた所望の生成物を酢酸エチルから結晶化して、所望の生成物２．３３g、２１１−２１２℃を得る。
実施例３２６
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−クロロフェニル］［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
塩化メチレン１０ml中２−クロロ−４−［（［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ベンゾイルクロリド１．３５gの溶液を塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン０．６３gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４８gの氷冷溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水、飽和水性ＮaＨＣＯ3で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させる。有機層を、水和珪酸マグネシウムのパッドに２回通し、非結晶状固体として所望の生成物１．６３gを得る。
実施例３２７
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
塩化メチレン１００ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１．０gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlの撹拌溶液に、塩化メチレン１５ml中２−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド６００mgをゆっくりと加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で反応を止め、有機層を十分に水洗する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濾過し、真空蒸発させて得られた残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物８００mgを淡黄色残渣として得る。Ｍ+＝４２２。
実施例３２８
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
塩化メチレン１００ml中１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン１．１gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlの混合物を、塩化メチレン１５ml中２−メチルピリジン−３−カルボニルクロリド６００mgの溶液をゆっくりと加えながら撹拌する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水で反応を止め、有機層を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濾過し、真空蒸発させて残渣を得る。生成物を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色残渣として所望の生成物を得る。Ｍ+＝４５６。
実施例３２９
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド
６−［［３−（２−メチルピリジニル）カルボニル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸２．５gおよび塩化チオニル２５mlの混合物を３時間還流し、混合物を真空で蒸発乾固させて固体を得る。塩化メチレン５０ml中この固体の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３mlを含有するジクロロメタン５０mlに溶解した１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２gに加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応を止め、水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、濾過し、真空蒸発させて残渣を得る。残渣を１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２．０gを固体として得る。Ｍ+＝４２３。
実施例３３０
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
メタノール５０ml中Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド１．０gの溶液に、塩化水素ガスを加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去する。残渣をエーテルで磨砕して、所望の生成物１．０gを固体として得る。マススペクトル（ＣＣl）；４５９（Ｍ+）。
実施例３３１
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−［Ｎ−メチルピペラジニル］−ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例３３０の方法を用いて、所望の生成物を固体として製造する。Ｍ+＝５４３。
実施例３３２
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例３３０の方法を用いて、所望の生成物を固体として製造する。Ｍ+＝４８７。
実施例３３３
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−アミノベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン６．０６gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０mlの撹拌溶液に、塩化メチレン２５ml中２−クロロピリジン−３−カルボニルクロリド４．０gの溶液を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を水で反応を止め、有機層を十分に水洗する。有機層を乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて得られた淡黄色生成物を１：１酢酸エチル：ヘキサンから結晶化して、所望の生成物７．０gを得る。Ｍ+＝４４２。
実施例３３４
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１g、Ｋ2ＣＯ3１gおよびモノメチルアミンの４０％溶液１０mlの混合物をジメチルスルホキシド２５ml中、１００℃で８時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、淡黄色固体を分離する。反応混合物を濾過し、集めた固体を十分に水洗する。乾燥後、固体を９：１酢酸エチル：メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物８５０mgを淡黄色固体：Ｍ+＝４３７として得る。
実施例３３５
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−［（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンを用いて、所望の生成物９００mg：Ｍ+＝５０８を得る。
実施例３３６
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（１−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１gおよびピペリジン５mlを用いて、所望の生成物７００mg：Ｍ+＝４９１を得る。
実施例３３７
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１gおよびＮ−メチルピペラジン５mlを用いて、所望の生成物１g：Ｍ+＝５００を得る。
実施例３３８
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１gおよび４０％Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン１０mlを用いて、所望の生成物７００mg：Ｍ+＝４５１を得る。
実施例３３９
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（モルホリノ）ピリジン−３−カルボキサミド
実施例３３４の条件およびＮ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミド１gおよびモルホリン５mlを用いて、所望の生成物８００mg：Ｍ+＝４９３を得る。
実施例３４０
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
６−［（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸２．０gおよび塩化チオニル２０mlの混合物を３時間還流する。過剰の塩化チオニルを真空除去して得られた残渣を塩化メチレン５０mlに溶解する。この溶液を、塩化メチレン５０ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン２．０gおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５mlの撹拌溶液に滴下添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応を止める。有機層を十分に水洗し、無水ＭgＳＯ4で乾燥させる。有機層を真空濃縮して得られた残渣を４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体１．２g：Ｍ+＝４８４を得る。
実施例３４１
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピリジニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）フェニル］−２−ブロモベンズアミド１．９４g、２−ピリジルトリ−ｎ−ブチルスズ２．９５gおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４００mgの混合物を２４時間脱気したトルエン中で２４時間還流させる。反応混合物を真空濃縮して得られた残渣を７０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として所望の生成物９００mg：Ｍ＋１＝４８５を得る。
実施例３４２
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−（２−ピリジニル）ベンズアミド
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ−［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−ブロモベンズアミド４８４mg、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アニリノ−トリ−ｎ−ブチルスズ８１４mgおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１００mgの混合物を２４時間脱気したトルエン中で還流させる。反応混合物を真空濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２００mg：Ｍ＋１＝５２８を得る。
実施例３４３
１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−（４−ブチルオキシ）ベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
塩化メチレン２ml中１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン９２mgの溶液に、トリエチルアミン１００mgを加え、次いで、４−（ｎ−ブチルオキシ）ベンゾイルクロリド１３０mgを加える。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム４mlで処理する。混合物を酢酸エチル１０mlで抽出し、抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩水５mlで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、水和珪酸マグネシウムで濾過する。濾液を真空濃縮して得られた残渣エーテル−ヘキサンと共に撹拌し、白色固体として所望の生成物１６０mg：マススペクトル（ＣＩ）３６１（ＭＨ+）を得る。
実施例３４４
５，１０−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−５−（４−（４−ブチルオキシ）ベンゾイル）−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３４３に記載のようにして、４−（ｎ−ブチルオキシ）ベンゾイルクロリドを５，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと反応させて、固体として所望の生成物；マススペクトル（ＣＩ）３９２（ＭＨ+）を得る。
実施例３４５
１０，１１−ジヒドロ−１０−（４−（５−ペンチルオキシ）ベンゾイル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３４３に記載のようにして、４−（ｎ−ペンチルオキシ）ベンゾイルクロリドを１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンと反応させて、固体として所望の生成物；マススペクトル（ＣＩ）３７５（ＭＨ+）を得る。
実施例３４６
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（４−クロロフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボニルクロリドについて、実施例３２５の条件を用いて、結晶状固体として所望の生成物、融点２１１−２１２℃（Ｍ＋Ｎａ）＝５５７．３を得る。
実施例３４７
Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−メチル−２−（４−クロロフェニルオキシ）プロピオンアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルクロリドについて、実施例３２５の条件を用いて、固体として所望の生成物を得る。Ｍ＋４９９。
実施例３４８
１０−［［６−（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件およびｔ−ブチルアミンを用いて、ベージュ色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４９
１０−［［６−（１−メチルエチル）アミノ）−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件およびイソプロピルアミンを用いて、白色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５０
１０−［［６−（１−インダニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件および１−アミノインダンを用いて、ベージュ色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５１
１０−［［６−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件と２，４−ジメトキシベンジルアミンを用いて、明黄色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５２
１０−［［６−（２−ブロモフェニルアミノ）−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７３の条件および２−ブロモベンジルアミンを用いて、オフホワイト色固体として所望の生成物を得る。ＭＳ（ＣＩ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５３
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−メチルフラン−３−カルボキサミド
実施例１と参考例３９の条件を用いて、参考例８６を得、一晩撹拌して、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エチルからの結晶化の後、白色結晶として所望の生成物を得る。融点２１０−２１２℃。
実施例３５４
Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−アミノベンズアミド
エチルアルコール１００ml中Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−ニトロベンズアミド１．０gの室温溶液をパール装置中１０％Ｐd／Ｃ ２００mgで水素４０psi下、２時間水素化する。反応混合物を珪藻土で濾過し、そのケークを更にエチルアルコールで洗浄する。集め合わせた濾液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化することにより精製して、所望の生成物を淡黄色結晶として得る：Ｍ＋Ｎa ４４５：Ｍ+ ４２３。
ラット肝臓Ｖ 1 受容体への結合アッセイ
バソプレッシンＶ1受容体サブタイプを発現するラット肝臓原形質膜を、Ｌesko et al.,（1973）記載の方法に従い、ショ糖密度勾配により単離する。これらの膜を、素早く、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．１mＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に懸濁し、−７０℃で、続く結合実験に使用するまで凍結させておく。結合実験のために、以下のもの：１０．０mＭ ＭgＣl2、０．２％加熱不活性化ＢＳＡ含有１００mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μlおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナントロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ ＰＭＳＦ、０．８nＭで［フェニルアフニル−３，４，５−3Ｈ］バソプレッシン２０．０μl（Ｓ．Ａ．４５．１Ｃi／mmole）、を９６ウェル形式マイクロタイタープレートの各ウェルに添加し、組織タンパク質２０μg含有組織膜８０μlを添加することにより反応を開始させる。プレートを室温で１２０分、ベンチトップ上に静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的サンプルを、容量２０．０μlで添加した０．１μＭの非標識アンタゴニストフェニルアラニルバソプレッシンの存在下で検定する。試験化合物については、これらを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、容量２０．０μlで最終インキュベーション容量２００μlに添加する。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射能を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを競合実験のため、LUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE, OH）によりＩＣ50値について分析する。
ラット腎臓髄質Ｖ 2 受容体への結合アッセイ
ラット腎臓由来の髄質組織を切開して取り出し、小片に切断し、液体相を多く変えながら、溶液から血液がなくなるまで１．０mＭ ＥＤＴＡ含有０．１５４mＭ塩化ナトリウム溶液に浸す。組織を１．０mＭ ＥＤＴＡおよび０．１mＭ ＰＭＳＦ含有０．２５Ｍショ糖溶液中で、Ｐotter−Ｅlvehjemホモジナイザーを使用して、テフロン乳棒で均質化する。ホモジェネートを数層（４層）のチーズクロスを通して濾過する。濾液を、ダウンス型ホモジナイザーを使用して、緊密に合う乳棒で、再均質化する。最終ホモジェネートを１５００×gで１５分間遠心分離する。核ペレットを廃棄し、上清液を４０，０００×gで３０分間再遠心分離する。得られるペレットの形状は、外側が僅かにピンクで暗い内部部分を含む。ピンクの外側部分を少量の５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に懸濁する。タンパク質含量をＬowry法（Ｌowry et al., Ｊ. Ｂiol. Ｃhem., 1953）で測定する。膜懸濁液を−７０℃で、０．２％不活性化ＢＳＡおよび０．１mＭ ＰＭＳＦ含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌに、ml当たりタンパク質１０．０mgを含む１．０mlずつで、続く結合実験に使用するまで貯蔵する。
結合実験のために、以下のもの：０．２％加熱不活性化ＢＳＡ、１０．０mＭ ＭgＣl2含有１００．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００．０μlおよびプロテアーゼ阻害剤混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナントロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ ＰＭＳＦ、２０．０μl［3Ｈ］アルギニン8、０．８nＭでバソプレッシン（Ｓ．Ａ．７５．０Ｃi／mmole）、を９６ウェル形式のマイクロタイタープレートの各ウェルにμl容量で加え、組織膜８０．０μl（２００．０μg組織タンパク質）を添加することにより反応を開始させる。プレートを室温で１２０分間ベンチトップ上で静かに保ち、平衡に到達させる。非特異的結合を、２０．０μlの容量で添加した０．１μＭの非標識リガンドの存在下で評価する。試験化合物については、５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解させ、最終インキュベーション容量２００μlに２０．０μl容量で加える。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射能を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを、競合実験のため、LUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE, OH）によりＩＣ50値について分析する。本発明の代表的化合物におけるこの試験の結果は表１、２および３に示す。
ヒト血小板膜との放射性リガンド結合実験
血小板源：Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla，ＮＹ
血小板膜製造：
Hudson Valley Blood Servicesから得た凍結血小板富化血漿（ＰＲＰ）を室温で融解する。ＰＲＰ含有管を１６，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、上清液を廃棄する。血小板を等容量の１２０mＭ ＮaＣlおよび２０．０mＭ ＥＤＴＡ含有５０．０mＭ トリス・ＨＣl、ｐＨ７．５に再懸濁する。懸濁液を１６，０００×ｇで１０分間再遠心分離する。この洗浄工程をもう一回繰り返す。洗浄液を廃棄し、融解ペレットを５．０mＭ ＥＤＴＡ含有トリス・ＨＣl、５．０mＭ、ｐＨ７．５の低イオン強度緩衝液で均質化する。ホモジェネートを３９，０００×ｇで１０分間遠心分離する。得られたペレットをトリス・ＨＣl緩衝液、７０．０mＭ、ｐＨ７．５に再懸濁し、３９，０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終ペレットを１２０mＭ ＮaＣlおよび５．０mＭ ＨＣl含有５０．０mＭトリス・ＨＣl緩衝液、ｐＨ７．４に再懸濁し、懸濁液ml当たりタンパク質１．０−２．０mgを得る。
ヒト血小板膜におけるバソプレッシンＶ 1 受容体サブタイプへの結合：
９６ウェル形式マイクロタイタープレートに０．２％ＢＳＡ含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μlおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物（アプロチニン、ロイペプチン等）を添加する。次いで、［3Ｈ］リガンド（ＭanningまたはＡrg8バソプレッシン）２０μlを添加し、０．０１から１０．０nＭの最終濃度範囲を得る。血小板懸濁液（約１００μgタンパク質）８０．０μlを添加することにより結合を開始する。混合物を数回ピペットで上下させることにより、すべての試薬を混合する。非特異的結合を、非標識リガンド（ＭanningまたはＡrg8バソプレッシン）１．０μＭの存在下で測定する。混合物を室温で９０分間静置させる。この時点で、インキュベートを真空吸引下ＧＦ／ＢフィルターでＢrandel（登録商標）回収機を使用して急速に濾過する。液体シンチラントの添加および液体シンチレーターでの計数によりフィルターディスクが捕えた放射能を測定する。
ヒトＶ 2 バソプレッシン受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクションしたマウス繊維芽細胞系（ＬＶ−２）の膜への結合
膜製造
集密的に成育した付着細胞を含む１７５ml容量のフラスコから、吸引により培養培地を除く。付着細胞を含むフラスコをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２×５mlで濯ぎ、各回とも液体を吸引除去する。最後に、酵素非含有解離ハンクス基本溶液（Ｓpecialty Ｍedia, Ｉnc., Ｌafayette, ＮＪ）５mlを添加し、フラスコを２分間静置させる。全フラスコの内容物を遠心管に注ぎ、細胞を３００×g、１５分間でペレット化する。ハンクス基本溶液を吸引除去し、＃６で１０秒間にセットしたポリトロンを用い、０．２５Ｍショ糖および１．０mＭ ＥＤＴＡ含有１０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中で細胞を均質化する。ホモジェネートを１５００×gで１０分間遠心分離し、ゴースト膜を除去する。上清液を１００，０００×gで６０分間遠心分離し、受容体タンパク質をペレットとする。完了したら、ペレットを少量の５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に再懸濁する。タンパク質含量をＬowry法で測定し、受容体膜を０．１mＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および０．２％ウシ血清アルブミン含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、懸濁液ml当たり受容体タンパク質２．５mgを得る。
受容体結合
結合実験のために、以下のもの：０．２％加熱不活性化ＢＳＡ、１０．０mＭ ＭgＣl2含有１００．０mＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００．０μlおよびプロテアーゼ阻害剤混合物：１．０mg％ロイペプチン；１．０mg％アプロチニン、２．０mg％１，１０−フェナントロリン；１０．０mg％トリプシン阻害剤および０．１mＭ ＰＭＳＦ、２０．０μl［3Ｈ］アルギニン8、０．８nＭでバソプレッシン（Ｓ．Ａ．７５．０Ｃi／mmole）、を９６ウェル形式のマイクロタイタープレートの各ウェルにμl容量で加え、組織膜８０．０μl（２００．０μg組織タンパク質）を添加することにより反応を開始させる。プレートを室温で１２０分間、ベンチトップ上で静置させ、平衡に到達させる。非特異的結合を、２０μlの容量で添加した、０．１μＭの非標識リガンドの存在下で評価する。試験化合物については、５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、最終インキュベーション容量２００μlに２０．０μl容量で加える。結合が完了すると、各ウェルの中身をＢrandel（登録商標）細胞回収機（Ｇaithersburg，ＭＤ）を使用して濾取する。リガンド−受容体複合体によりフィルターディスクに回収された放射能を、トリチウムの効率６５％で、Ｐackard ＬＳ Ｃounterでの液体シンチレーション計数により評価する。データを、競合実験のため、LUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE, OH）によりＩＣ50値について分析する。
オキシトシン受容体結合
（ａ）膜製造
体重およそ２００−２５０gの雌スプラーク−ダウレイラットに、体重kg当たり０．３mgのジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を筋肉内（i．m．）注射する。ラットをペントバルビタール麻酔の下、１８時間後に屠殺する。子宮を切開して取り出し、脂肪および間接組織を一掃し、正常食塩水５０mlで濯ぐ。ラット６匹から集めた組織を、ｐＨ７．４に調整した、０．５mＭジチオトレイトールおよび１．０mＭＥＤＴＡ含有０．０１mＭトリス・ＨＣl ５０ml中で、各１０秒で３回６にセットしたポリトロンを用いて均質化する。ホモジェネートを２層のチーズクロスに通し、濾液を１０００×ｇで１０分間遠心分離する。透明な上清を除去し、１６５，０００×ｇで３０分間再遠心分離する。得られたオキシトシン受容体含有ペレットを５．０mＭ ＭgＣl2含有５０．０mＭトリス・ＨＣl、ｐＨ７．４に再懸濁し、タンパク質濃度２．５mg／組織懸濁液mlを得る。この調製物を続く［3Ｈ］オキシトシン結合アッセイに用いる。
（ｂ）放射性リガンド結合
３，５−［3Ｈ］オキシトシン（［3Ｈ］ＯＴ）のその受容体への結合は、［3Ｈ］ＯＴを様々な濃度で用いて、５．０mＭ ＭgＣl2含有５０．０mＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．４のアッセイ緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤混合物：０．１mgＢＳＡ；１．０mgアプロチニン；２．０mg１，１０−フェナントロリン；１０．０mgトリプシンおよび緩衝溶液１００ml当たり０．３mgのＰＭＳＡ中、マイクロタイタープレートで行う。非特異的結合は、１．０uＭ非標識ＯＴの存在下で測定する。結合反応は、Ｂrandel（登録商標）細胞回収機（Biomedical Research and Development Laboratories, Inc., Ｇaithersburg, ＭＤ）を用い、ガラスファイバーフィルターを通して迅速に濾過することにより、２２℃で６０分後に終らせる。競合実験は、１．０nＭ［3Ｈ］ＯＨを用い、置換試薬の濃度を変えて同等に実施する。［3Ｈ］ＯＴの５０％をその部位で置換する薬剤の濃度（ＩＣ50）は、コンピューター補助LUNDON-2プログラム（LUNDON SOFTWARE INC.,Ohio,USA）により計算する。
代表例におけるこのアッセイの結果は、表４に示す。
化合物を上記有用性のために採用する場合、それらは１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、例えば溶媒、希釈剤等と組み合わせてもよく、錠剤、カプセル、分散性粉末、顆粒または、例えば、約０．０５％から５％の懸濁剤を含む懸濁液、例えば、約１０から５０％の糖を含むシロップ、および例えば、約２０から５０％エタノールを含むエリキシル剤および同等物のような形で経口投与しすることもでき、または約０．０５から５％の懸濁剤を等張性媒体中に含む滅菌注射用溶液または懸濁液の形で非経口投与し得る。このような医薬製剤は、例えば、約２５から約９０％、より一般的に約５％から６０重量％の有効成分を担体と組み合わせて含み得る。
採用した有効成分の有効投与量は、使用する特定の化合物、投与モードおよび処置すべき状態の重症度に依存して変化し得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物を一日用量約０．５から約５００mg／動物体重kgで投与すると十分満足のゆく結果が得られ、好ましくは一日２回から４回に分割した量で、または持続性放出形態で与える。ほとんどの大型哺乳類の場合では、総一日用量は約１から１００mg、好ましくは約２から８０mgである。体内への使用に適切な投与形態は、約０．５から５００mgの有効成分を、固体または液体の医薬的に許容される担体との緊密な混合物で含む。この投与レジメを調節して、最適治療応答を提供できる。例えば、数回に分けた用量を毎日投与してもよく、またはその用量を治療状態の危急さに合わせて徐々に減らしてもよい。
これらの有効化合物は、経口および静脈内、筋肉内または皮下経路で投与し得る。固体担体は澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微小結晶セルロース、ショ糖およびカオリンを含み、液体担体は滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤およびトウモロコシ、ピーナツおよびゴマ油のような食用油を含み、有効成分の性質および望ましい特定の投与形態に合わせる。医薬組成物の製造において慣用的に使用されるアジュバントは、有利には、香味剤、着色剤、防腐剤および抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含み得る。
製造および投与の容易さの観点から好ましい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤および硬充填または液体充填カプセルである。化合物の経口投与が好ましい。
これらの有効化合物は、非経口的または腹腔内にも投与し得る。これらの有効化合物の溶液または懸濁液は、遊離塩基または医薬的に許容される塩として、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で製造できる。分散剤はまたグリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中で製造できる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
注射使用に適切な医薬形態は、滅菌水性溶液または分散剤および滅菌注射可能溶液または分散剤を即座に製造するための滅菌粉末を含む。すべての場合、本形態は滅菌してなければならず、容易に注射可能である程度まで液体でなければならない。製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されてなければならない。担体は、例えば水、エタノール（例えば、グルリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
本発明の新規三環式非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストは、鬱血性心臓疾患、過剰な腎臓水再吸収を伴う疾病状態および増加した血流抵抗および冠状管血管収縮を伴う状態のようなバソプレッシンレベルの低下が望ましい状態の処置に有用である。
特に、本発明のバソプレッシンアンタゴニストは、高血圧、心不全、冠状管血管攣縮、心臓虚血、腎臓攣縮、肝硬変、鬱血性心臓疾患、尿結石症候群、脳水腫、大脳虚血、大脳出血発作、血栓症出血および水保持の異常状態の処置および／または予防に有用である。
特に、本発明のオキシトシンアンタゴニストは、胎児健康問題および胎児致死の明らかな原因である早産および未熟児の防止に有用である。
Claims (41)
- 式：
Ａ−Ｂは、
である部分から選択され、および、
部分：
部分：
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択され；
Ｒ3は、下式で示される部分であり：
式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒ6は、（ａ）式：
式中、シクロアルキルは、Ｃ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；Ｒaは、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
（ｂ）式：
式中、Ｒ7は低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6）、
（ｃ）式：
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、ＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり、Ｒ8は（ｄ）の定義のとおりである；
（ｄ）式：
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
ここで、Ｒ4は水素、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−ＣＯ低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択され、Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＮＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、およびＮＳＯ2低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択され、
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）］2、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｎ（Ｒb）（ＣＨ2）vＮ（Ｒb）2およびＣＦ3から選択され、ここでｖは１ないし３であり、
Ｒ10は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択される：
から選択され；Ｒ14は、下式から選択され、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8），
で示される化合物から選択される化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩類。 - Ｒ3が部分：
式中、Ｒ6が式：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｒ14、Ｒa、Ｒb、ｎ、ＸおよびＡｒ’は請求の範囲第１項に定義の通りである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 - Ｒ3が部分：
式中、Ｒ6が式：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa 、Ｒb、Ｒ7、Ｒ14、Ｘおよびシクロアルキルは請求の範囲第１項に定義の通りであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａｒ’が部分：
式中、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9およびＷ’が請求の範囲第１項に定義の通りである、
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、ｎがゼロまたは１であり；Ａ−Ｂが
式中、Ｒ3が式：
式中、Ａｒは請求の範囲第１項に定義の通りであり、ｍが１から２の整数である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 - Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、ｎが１であり、Ａ−Ｂが
Ａｒが部分：
Ｒ6が、（ａ）式：
式中、シクロアルキルがＣ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｒaが独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
Ｒbが、独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択される；または、
（ｂ）式：
式中、ＪがＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、Ｒa、ＲbおよびＲ8が前記定義のとおりである；
（ｃ）式：
式中、Ｒcが、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
Ａｒ’が、
から選択され、
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14およびＸは前記請求の範囲第１項に定義の通りである、
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - Ｙが−（ＣＨ2）n−であり、ｎがゼロまたは１であり；部分：
Ｒ3が部分：
式中、Ａｒが部分：
Ｒ6が、（ａ）式：
式中、シクロアルキルがＣ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；Ｒaが、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
Ｒbは、独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択される；または、
（ｂ）式：
式中、ＪがＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧがＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、Ｒa、ＲbおよびＲ8が前記定義のとおりである；
（ｃ）式：
式中、Ｒcが、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
式中、Ａｒ’は、群
から選択され、
式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ14、Ｘ、シクロアルキルおよびＷ’が請求の範囲第１項に定義の通りである、
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 式：
Ｒ 11 は水素、ハロゲン、
Ｒ3は部分：
式中、Ａｒは部分：
Ｒ 1 およびＲ 2 は、独立して、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 14 は、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ 3 −Ｃ 8 ），
Ｒ 10 は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され：
ｐは１〜５であり；
Ｒ b は独立して、水素、−ＣＨ 3 および−Ｃ 2 Ｈ 5 から選択され；
Ｒ 1 は、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ6は、（ａ）式：
式中、シクロアルキルはＣ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；Ｒaは、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
ｑは１または２であり；
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；
Ｒ7は低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6）、
Ａｒ’が部分：
式中、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−ＮＣＯ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）およびＮＳＯ 2 −低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され；
Ｒ 1 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 5 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 8 およびＲ 9 は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）］ 2 、−ＯＣＦ 3 、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ 3 、−ＮＯ 2 、−ＮＨ 2 、Ｏ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ（Ｒ b ）（ＣＨ 2 ） v Ｎ（Ｒ b ） 2 およびＣＦ 3 から選択され、ここでｖは１ないし３である；
（ｂ）式：
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、ＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり；
Ｒ 8 は（ａ）に定義のとおりである；
（ｃ）式：
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり；
Ａｒ’は（ａ）に定義のとおりである；から選択される；
で示される化合物から選択される化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩類。 - 式：
部分：
Ｒ 11 は水素、ハロゲン、
Ｒ 12 は、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、ハロゲンおよび（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシから選択され；
Ｒ3は部分：
式中、Ａｒは部分：
Ｒ 1 およびＲ 2 は、独立して、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 14 は、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ 3 −Ｃ 8 ），
Ｒ 10 は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され：
ｐは１〜５であり；
Ｒ b は独立して、水素、−ＣＨ 3 および−Ｃ 2 Ｈ 5 から選択され；
Ｒ 1 は、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択される；
Ｒ6は、（ａ）式：
式中、シクロアルキルは、Ｃ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニルと定義され；Ｒaは、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
ｑは１または２であり；
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；
Ｒ7は低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6）、
Ａｒ’が部分：
式中、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−ＮＣＯ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）およびＮＳＯ 2 −低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され；
Ｒ 1 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 5 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 8 およびＲ 9 は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）］ 2 、−ＯＣＦ 3 、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ 3 、−ＮＯ 2 、−ＮＨ 2 、Ｏ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ（Ｒ b ）（ＣＨ 2 ） v Ｎ（Ｒ b ） 2 およびＣＦ 3 から選択され、ここでｖは１ないし３である；
（ｂ）式：
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、ＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり；
Ｒ 8 は（ａ）の定義のとおりであり；
（ｃ）式：
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
Ｒa、Ｒbは前記定義のとおりであり；
Ａｒ’は（ａ）の定義のとおりである；
から選択される；
で示される化合物から選択される化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩類。 - 式：
Ｒ 12 およびＲ 13 は、独立して、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、ハロゲンおよび（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシから選択され；
Ｒ3は部分：
式中、Ａｒは部分：
Ｒ 1 およびＲ 2 は、独立して、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 14 は、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ 3 −Ｃ 8 ），
Ｒ 10 は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され：
ｐは１〜５であり；
Ｒ b は独立して、水素、−ＣＨ 3 および−Ｃ 2 Ｈ 5 から選択され；
Ｒ 1 は、上記定義のとおりであり；
Ｒ6は、（ａ）式：
式中、シクロアルキルは、Ｃ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；Ｒaは独立して、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
ｑは１または２であり；
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；
Ｒ7は低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6）、
Ａｒ’が部分：
式中、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−ＮＣＯ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）およびＮＳＯ 2 −低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され；
Ｒ 1 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 5 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 8 およびＲ 9 は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）］ 2 、−ＯＣＦ 3 、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ 3 、−ＮＯ 2 、−ＮＨ 2 、Ｏ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ（Ｒ b ）（ＣＨ 2 ） v Ｎ（Ｒ b ） 2 およびＣＦ 3 から選択され、ここでｖは１ないし３である；
（ｂ）式：
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、ＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり；
Ｒ 8 は（ａ）の定義のとおりである；
（ｃ）式：
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
Ｒa、Ｒbは前記定義のとおりであり；
Ａｒ’は（ａ）の定義のとおりである；
から選択される；
で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩類。 - 式：
Ｒ 11 は水素、ハロゲン、
Ｒ 12 およびＲ 13 は、独立して、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、ハロゲン、アミノ（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキルアミノおよび（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシから選択され；
Ｒ3は、部分：
式中、Ａｒは、部分：
Ｒ 1 およびＲ 2 は、独立して、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 14 は、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ 3 −Ｃ 8 ），
Ｒ 10 は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され：
ｐは１〜５であり；
Ｒ b は独立して、水素、−ＣＨ 3 および−Ｃ 2 Ｈ 5 から選択され；
Ｒ 1 は、上記定義のとおりであり；
Ｒ6は、（ａ）式：
式中、シクロアルキルは、Ｃ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；Ｒaは、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
ｑは１または２であり；
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；
Ｒ7は低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6）、
式中、ｐは１ないし５であり、Ｒ2は前記定義のとおりであり；
Ａｒ’が部分：
式中、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−ＮＣＯ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）およびＮＳＯ 2 −低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され；
Ｒ 1 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 5 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 8 およびＲ 9 は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）］ 2 、−ＯＣＦ 3 、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ 3 、−ＮＯ 2 、−ＮＨ 2 、Ｏ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ（Ｒ b ）（ＣＨ 2 ） v Ｎ（Ｒ b ） 2 およびＣＦ 3 から選択され、ここでｖは１ないし３である；
（ｂ）式：
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、ＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり；
Ｒ 8 は（ａ）の定義のとおりであり；
（ｃ）式：
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
Ｒa、Ｒbは前記定義のとおりであり；
Ａｒ’は（ａ）の定義のとおりである；
から選択される；
で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩類。 - 式：
Ｒ 12 およびＲ 13 は、独立して、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、ハロゲンおよび（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシから選択され；
Ｒ3は部分：
式中、Ａｒは部分：
Ｒ 1 およびＲ 2 は、独立して、水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 14 は、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ 3 −Ｃ 8 ），
Ｒ 10 は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され：
ｐは１〜５であり；
Ｒ b は独立して、水素、−ＣＨ 3 および−Ｃ 2 Ｈ 5 から選択され；
Ｒ 1 は、上記定義のとおりであり；
Ｒ6は、（ａ）式：
式中、シクロアルキルは、Ｃ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；Ｒaは、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
ｑは１または２であり；
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3および−Ｃ2Ｈ5から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；
Ｒ7は低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、−（ＣＨ2）p−シクロアルキル（Ｃ3−Ｃ6）、
Ａｒ’が部分：
式中、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−ＮＣＯ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）およびＮＳＯ 2 −低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）から選択され；
Ｒ 1 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 5 は水素、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルキル、（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒ 8 およびＲ 9 は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）］ 2 、−ＯＣＦ 3 、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ 3 、−ＮＯ 2 、−ＮＨ 2 、Ｏ−低級アルキル（Ｃ 1 −Ｃ 3 ）、−Ｎ（Ｒ b ）（ＣＨ 2 ） v Ｎ（Ｒ b ） 2 およびＣＦ 3 から選択され、ここでｖは１ないし３である；
（ｂ）式：
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、ＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり；
Ｒ 8 は（ａ）の定義のとおりである；
（ｃ）式：
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
Ｒa、Ｒbは前記定義のとおりであり；
Ａｒ’は（ａ）の定義のとおりである；
から選択される；
で示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩類。 - Ｎ−［５−［［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−［５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［５−［［３−（１−ピロリジニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）］−イル］カルボニル］−２−ピリジニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）］−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）］−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- １０−［［６−［（２−メチルプロピル）アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- １０−［［６−［（フェニルメチル）アミノ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−メトキシフェニル］−２−（フェニルメチル）ベンズアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル］−２−ピリジニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル］−２−ピリジニル］−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−クロロピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（１−ピペリジニル）−ピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−ピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−２−（２−ピリジニル）ベンズアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（１１Ｈ）−イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−（２−ピリジニル）ベンズアミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）イルカルボニル）−３−クロロフェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）イルカルボニル）フェニル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［４−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）イルカルボニル）−３−クロロフェニル］−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- Ｎ−［５−（４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１０Ｈ）イルカルボニル）−２−ピリジニル］−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミドである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
- 式：
Ａ−Ｂは、
である部分から選択される部分であり、および、
部分：
部分：
Ｒbは独立して水素、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5から選択され；
Ｒ3は、下式で示される部分であり：
式中、Ｒ1およびＲ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒ6は、（ａ）式：
式中、シクロアルキルは、Ｃ3ないしＣ6シクロアルキル、シクロヘキセニル、またはシクロペンテニルと定義され；ｎは０〜２の整数であり；Ｒaは、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、
Ｒ 7 は低級アルキル（Ｃ 3 −Ｃ 8 ）、低級アルケニル（Ｃ 3 −Ｃ 8 ）、−（ＣＨ 2 ） p −シクロアルキル（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）、
Ａｒ’は（ｄ）の定義のとおりである；
（ｂ）式：
式中、Ｒ7は（ａ）の定義のとおりであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲbは前記定義のとおりである；
（ｃ）式：
式中、ＪはＲa、分枝状または非分枝状低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルキル（Ｃ3−Ｃ8）、分枝状または非分枝状Ｏ−低級アルケニル（Ｃ3−Ｃ8）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、ＣＨまたは窒素から選択され、その炭素原子は、所望により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＣＨＯ、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシ、−ＣＯ2−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）で置換されていてもよく、ＲaおよびＲbは前記定義のとおりであり、Ｒ8は（ｄ）の定義のとおりである；
（ｄ）式：
式中、Ｒcは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＯＨ、
ここで、Ｒ4は水素、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−ＣＯ低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択され、Ｒ5は水素、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）低級アルコキシおよびハロゲンから選択され、Ｗ’はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ＮＣＯ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、およびＮＳＯ2低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択され、
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｓ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、ハロゲン、−ＮＨ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｎ−［低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）］2、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、Ｏ−低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）、−Ｎ（Ｒb）（ＣＨ2）vＮ（Ｒb）2およびＣＦ3から選択され、ここでｖは１ないし３であり、
Ｒ10は水素、ハロゲンおよび低級アルキル（Ｃ1−Ｃ3）から選択される：
から選択される；
で示される化合物から選択される化合物の製法であって、式：
Ｒ 14 は、下式から選択され、
分枝状または非分枝状−Ｏ−低級アルキル（Ｃ 3 −Ｃ 8 ），
で示される化合物から選択される化合物と反応させ、式Ｉで示される化合物を得ることを含む、方法。
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