ES2258267T3 - Benzacepinas triciclicas antagonistas de la vasopresina. - Google Patents
Benzacepinas triciclicas antagonistas de la vasopresina.Info
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Abstract
UN COMPUESTO TRICICLICO DE LA FORMULA GENERAL (I) SEGUN SE DEFINE AQUI DENTRO QUE PRESENTA UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA A RECEPTORES V{SUB,1} Y/O V{SUB,2} Y PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA IN VIVO A LA VASOPRESINA, METODOS PARA LA UTILIZACION DE TALES COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARACTERIZADAS POR UNA REABSORCION RENAL EN EXCESO DE AGUA Y UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE TALES COMPUESTOS.
Description
Benzacepinas tricíclicas antagonistas de la
vasopresina.
La presente invención se refiere a nuevos
antagonistas tricíclicos no peptídicos de la vasopresina que son
útiles en el tratamiento de trastornos en los que son deseables
niveles reducidos de vasopresina, como en la insuficiencia cardíaca
congestiva, en enfermedades que cursan con exceso de reabsorción
renal de agua, y en trastornos que cursan con aumento de la
resistencia vascular y vasoconstricción coronaria.
La vasopresina se libera desde la hipófisis
posterior, bien como respuesta a una aumento de la osmolaridad del
plasma detectada por los osmorreceptores cerebrales o a un descenso
en el volumen sanguíneo y la tensión arterial detectados por los
receptores de volumen de baja presión y los barorreceptores
arteriales. La hormona ejerce su acción a través de dos subtipos de
receptores bien definidos: receptores V_{1} vasculares y
receptores V_{2} del epitelio renal. La antidiuresis inducida por
vasopresina, mediada por receptores V_{2} del epitelio renal,
ayuda a mantener los valores normales de osmolaridad del plasma,
volumen sanguíneo y tensión arterial.
La vasopresina está involucrada en algunos casos
de insuficiencia cardíaca congestiva en los que aparece aumentada
la resistencia periférica. Los antagonistas V_{1} pueden disminuir
la resistencia vascular sistémica, aumentar el gasto cardíaco y
evitar la vasoconstricción coronaria inducida por vasopresina. Por
tanto, los antagonistas V_{1} pueden ser agentes terapéuticos en
trastornos en los que la vasopresina induce aumentos en la
resistencia periférica total y flujo sanguíneo local alterado. Los
antagonistas V_{1} pueden disminuir la tensión arterial, inducir
efectos hipotensores y, por tanto, pueden tener utilidad terapéutica
en el tratamiento de algunos tipos de hipertensión.
El bloqueo de los receptores V_{2} es útil en
el tratamiento de enfermedades caracterizadas por exceso de
reabsorción renal de agua libre. La antidiuresis se regula por la
liberación hipotalámica de vasopresina (hormona antidiurética), que
se une a receptores específicos en las células de los túbulos
colectores renales. Esta unión estimula la adenilciclasa y promueve
la incorporación, mediada por AMPc, de canales de agua en la
superficie luminal de estas células. Los antagonistas V_{2}
pueden corregir la retención de líquidos en la insuficiencia
cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrítico, lesiones
del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar e
hiponatremia.
Niveles elevados de vasopresina aparecen en la
insuficiencia cardíaca congestiva, que es más habitual en pacientes
ancianos con insuficiencia cardíaca crónica. En pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva hiponatrémica y niveles elevados
de vasopresina, un antagonista V_{2} puede ser beneficioso para
provocar la excreción de agua libre por medio de su acción
antagónica de la hormona antidiurética. Sobre la base de los efectos
bioquímicos y farmacológicos de la hormona, se espera que los
antagonistas de la vasopresina tengan utilidad terapéutica en el
tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, insuficiencia
cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo
renal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva,
síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, derrame
cerebral, trombosis hemorrágica y estados anómalos de retención de
agua.
Las siguientes referencias de la técnica anterior
describen antagonistas peptídicos de la vasopresina: M. Manning
et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); M.
Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992);
H. Gavras y B. Lammek, patente U.S. n.º 5.070.187 (1991); M.
Manning y W. H. Sawyer, patente U.S. n.º 5.055.448 (1991) F. E. Ali,
patente U.S. n.º 4.766.108 (1988); R. R. Ruffolo et al.,
Drug News and Perspective, 4(4), 217, (Mayo) (1991).
P. D. Williams et al. han descrito potentes antagonistas
hexapeptídicos de la oxitocina [J. Med. Chem., 35,
3905 (1992)] que presentan también débil actividad antagonista de la
vasopresina por su unión a receptores V_{1} y V_{2}. Los
antagonistas peptídicos de la vasopresina tienen la desventaja de
carecer de actividad oral, y muchos de estos péptidos no son
antagonistas selectivos ya que presentan también actividad agonista
parcial.
Se han descrito recientemente antagonistas no
peptídicos de la vasopresina, Y. Yamamura et al.,
Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al.,
Br. J. Pharmacol, 105, 787 (1992); Ogawa et
al., (Otsuka Pharm Co., LTD.) los documentos EP
0514667-A1; EPO 382185-A2; el
documento WO9105549 y la patente U.S. n.º 5.258.510; el documento
WO 9404525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., los documentos WO 9420473;
WO 9412476; WO 9414796; Fujisawa Co. Ltd., EP
620216-A1 Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co.)
EP 470514A dan a conocer derivados de carboestirilo y composiciones
farmacéuticas que los contienen. Se han dado a conocer antagonistas
no peptídicos de la oxitocina y la vasopresina por Merck y Co.; M.
G. Bock y P. D. Williams, documento EP 0533242A; M. G. Bock et
al., documento EP 0533244A; J. M. Erb, D. F. Verber, P. D.
Williams, documento EP 0533240A; K. Gilbert et al., documento
EP 0533243A.
El documento EP 0636625A da a conocer
antagonistas tricíclicos de la vasopresina.
El parto prematuro puede provocar problemas
sanitarios infantiles y mortalidad, y un mediador fundamental en el
mecanismo del parto es la hormona peptídica oxitocina. Dada la
acción farmacológica de la oxitocina, los antagonistas de esta
hormona son útiles en la prevención del parto prematuro, B. E. Evans
y cols., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med.
Chem., 36, 3993 (1993) y las referencias en ésta. Los
compuestos de la presente invención son antagonistas de la hormona
peptídica oxitocina y son útiles en el control del parto
prematuro.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados tricíclicos que presentan actividad antagonista de los
receptores V_{1} y/o V_{2} y presentan actividad antagonista de
la vasopresina in vivo. Los compuestos presentan también
actividad antagonista en los receptores de oxitocina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos seleccionados de entre los de fórmula I:
en la que Y es una fracción
seleccionada de entre -(CH_{2})_{n}-, en la que n es un
número entero de 0 a
2,
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H --- alquilo inferior(C_{1}-C_{3})
\hskip1cmy
\hskip1cm---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---;
A-B es una fracción seleccionada
de entre
---
(CH_{2})_{m}
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}---
\hskip1cmy
\hskip1cm---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}--- (CH_{2})_{m} ---
en la que m es un número entero de
1 a 2, con la condición de que cuando Y es -(CH_{2})_{n}-
y n es 2, m también puede ser cero, y cuando n es cero, m también
puede ser tres, con la condición adicional de que cuando Y es
-(CH_{2})_{n}- y n es 2, m no puede ser
dos;
y la fracción:
representa: (1) fenilo o fenilo
sustituido, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) o alquilamino inferior
(C_{1}-C_{3}); (2) un anillo heterocíclico
aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo
seleccionado de entre O, N o S; (3) un anillo heterocíclico
aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de
nitrógeno; (4) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 ó
6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (5) un anillo
heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un
átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxigeno o de azufre; en el
que los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros están
opcionalmente sustituidos por alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), halógeno o alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3});
la fracción:
es un anillo heterocíclico
aromático (insaturado) de cinco miembros que contiene un átomo de
nitrógeno, en el que D, E y F se seleccionan de entre carbono y
nitrógeno, y en el que los átomos de carbono pueden estar
opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de entre
halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
hidroxi, -COCl_{3},
-COCF_{3},
-CHO, amino, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}), alquilamino inferior
(C_{1}-C_{3}), CONH-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), y -CON[alquilo
inferior (C_{1}-C_{3})]_{2}; q es uno o dos;
R_{b} se selecciona independientemente de entre hidrógeno,
-CH_{3} o -C_{2}H_{5};
R^{3} es una fracción de fórmula:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- Ar
en el que Ar es una fracción
seleccionada de entre el grupo formado
por
en los que R^{4} se selecciona de
entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
-CO-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3});
R^{1} y R^{2} se seleccionan de entre
hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno;
R^{5} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{6} se selecciona
de entre (a) fracciones de fórmulas:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que cicloalquilo se define
como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o
ciclopentenilo; R_{a} se selecciona independientemente de entre
hidrógeno, -CH_{3},
-C_{2}H_{5},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}) y -CH_{2}CH_{2}OH, q
es uno o dos, y R_{1}, R_{2} y R_{b} son como se ha definido
anteriormente en la presente memoria;
(b) fracciones de fórmula:
en las que R^{7} es alquilo
inferior (C_{3}-C_{8}), alquenilo inferior
(C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{p}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
en las que p es uno a cinco y X se
selecciona de entre O, S, NH, NCH_{3}; en las que R^{1} y
R^{2} son como se ha definido anteriormente en la presente
memoria;
(c) una fracción de fórmula:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}--- COJ
en la que J es R_{a}, alquilo
inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
alquenilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o
ramificado, O-alquilo inferior
(C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
-O-alquenilo inferior
(C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, las
fracciones:
o -CH_{2}-K’ en
la que K' es alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}),
halógeno, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno o la fracción de
anillo
heterocíclico:
en la que D, E, F y G se
seleccionan de entre carbono o nitrógeno, y en la que los átomos de
carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno,
alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi,
-CO-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), CHO, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}), -CO_{2}-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), y R_{a} y R_{b} son
como se ha definido anteriormente en la presente
memoria;
(d) una fracción de fórmula:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}--- CO
\delm{C}{\delm{\para}{R _{c} }}HAr'
en la que R_{c} se selecciona de
entre halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
-O-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}),
OH,
en la que R_{a} y R_{b} son
como se ha definido anteriormente en la presente memoria y Ar' se
selecciona de entre fracciones de
fórmula:
en las que W' se selecciona de
entre O, S, NH, N-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), NHCO-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), y
NSO_{2}-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3});
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -S-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno,
-NH-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior
(C_{1}-C_{3})]_{2}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2},
O-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}),
--- O ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- (C_{1}-C_{3}),
-N(R_{b})
(CH_{2})_{v}N(R_{b})_{2}, y CF_{3} en
la que v es uno a tres,
y;
R^{10} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno y alquilo inferior (C_{1}-C_{3});
R^{14} es
\vskip1.000000\baselineskip
–O– alquilo inferior
(C_{3}-C_{8}) lineal o
ramificado,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
–NH-alquilo
inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o
ramificado,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que n es 0 ó 1; R_{a} es
hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}; R' es hidrógeno, alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{20} es hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), NH_{2},
-NH-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior
(C_{1}-C_{3})]_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales de los mismos,
aceptables desde el punto de vista
farmacéutico.
Dentro del grupo de compuestos definidos por la
Fórmula I, ciertos subgrupos de compuestos son generalmente
preferidos. Son generalmente preferidos aquellos compuestos en los
que R^{3} es la fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
y Ar se selecciona de entre las
fracciones:
Y es (CH_{2})_{n} y n es uno o
cero;
en las que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{14} son como se ha definido anteriormente en la
presente memoria.
Son especialmente preferidos los compuestos en
los que R^{3} es la fracción
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
y Ar se selecciona de entre las
fracciones:
Y es -(CH_{2})_{n} y n es uno y m es
uno;
en las que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6} y
R^{14} son como se ha definido anteriormente en la presente
memoria.
Son especialmente preferidos los compuestos en
los que R^{3} es la fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
y Ar se selecciona de entre las
fracciones:
Y es -(CH_{2})_{n} y n es uno o
cero;
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
--- X ---
R^{7},
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} ---cicloalquilo;
en la que cicloalquilo se define
como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o
ciclopentenilo; y en la que X, R_{a}, R_{b} y R^{14} son como
se ha definido anteriormente en la presente memoria; y Ar' se
selecciona de entre las
fracciones:
en las que R^{8}, R^{9} y W'
son como se ha definido anteriormente en la presente
memoria.
También son especialmente preferidos los
compuestos en los que Y en la Fórmula I es -(CH_{2})_{n}-
y n es cero o uno;
A-B es
---
(CH_{2})_{m} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- R^{3}
\hskip1cmo
\hskip1cmR^{3} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- (CH_{2})_{m} ---
y R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{14} son
como se ha definido anteriormente en la presente memoria; y m es un
número entero de
1-2,
Los más preferidos de los compuestos de Fórmula I
son aquellos en los que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es uno;
A-B es:
--- CH_{2}
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- R^{3}
\hskip1cmo
\hskip1cmR^{3} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- CH_{2} ---
R^{3} es la
fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
Ar se selecciona de entre las
fracciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
--- X ---
R^{7},
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} ---cicloalquilo;
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
en la que el cicloalquilo se define como cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o ciclopentenilo; en
la que X, R_{a}, R_{b} y R^{14} son como se ha definido
anteriormente en la presente memoria; y Ar'
es:
en la que R^{5}, R^{8} y
R^{9} son como se ha definido
anteriormente.
Los compuestos de Fórmula I más generalmente
preferidos son aquellos en los que Y es -(CH_{2})_{n}- y
n es cero o uno; en los que la fracción:
es un anillo fenilo, fenilo
sustituido, tiofeno, furano, pirrol o
piridina;
A-B es:
---
(CH_{2})_{m} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- R^{3}
\hskip1cmo
\hskip1cmR^{3} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- (CH_{2})_{m} ---
m es uno cuando n es uno, y m es
dos cuando n es cero; D, E, F, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se ha definido
anteriormente;
R^{3} es la fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
en el que Ar se selecciona de entre
las
fracciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y R_{6} se selecciona de entre el
grupo:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
--- X ---
R^{7},
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} ---cicloalquilo;
en los que Ar' se selecciona de
entre el
grupo:
y R^{14}, X, W', R_{a}, R_{b}
y cicloalquilo son como se ha descrito
anteriormente.
Más particularmente preferidos son compuestos de
fórmulas:
en los que la
fracción:
se selecciona de entre un anillo
fenilo, tiofeno, furano, pirrol o
piridina;
R^{3} es la fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
en la que Ar se selecciona de entre
las
fracciones:
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
--- X ---
R^{7},
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo;
y Ar' se selecciona de entre las
fracciones:
en las que X, R_{a}, R_{b},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{14}, cicloalquilo y W' son
como se ha definido anteriormente en la presente
memoria;
R^{11} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
hidroxi,
-CHO, y alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}); y R^{12} se selecciona de entre
hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
halógeno y alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}).
También son particularmente preferidos los
compuestos de las fórmulas:
en los que m es uno o
dos;
la fracción:
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona de entre un anillo
fenilo, tiofeno, furano, pirrol o
piridina;
\newpage
R^{3} es la fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
en el que Ar se selecciona de entre
las
fracciones:
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
--- X ---
R^{7},
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo;
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
Ar' se selecciona de entre las fracciones:
en las que X, R_{a}, R_{b},
R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{14}, cicloalquilo y W' son
como se ha definido anteriormente en la presente
memoria;
R^{11} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
hidroxi,
-CHO, y alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}); y
R^{12} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno y
alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}).
\newpage
Son más particularmente preferidos los compuestos
de las fórmulas:
R^{3} es la
fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
en el que Ar se selecciona de entre
las
fracciones:
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
--- X---
R^{7},
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} ---cicloalquilo;
R^{14} es
en las que n es 0 ó 1; R_{a} es
hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}; R' es hidrógeno, alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{20} es hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), NH_{2},
-NH-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior
(C_{1}-C_{3})]_{2},
en las que cicloalquilo se define
como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o
ciclopentenilo; R_{b} es hidrógeno; R_{a} se selecciona
independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} o
-(CH_{2})_{q}N(CH_{3})_{2}; Ar' se
selecciona de entre las
fracciones:
en las que q, X, R_{a}, R_{b},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y W' son como
se ha definido anteriormente en la presente
memoria;
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) o alquilamino inferior
(C_{1}-C_{3}).
También son particularmente preferidos los
compuestos de las fórmulas:
en los que m es uno o
dos;
\newpage
R^{3} es la fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
en el que Ar se selecciona de entre
las
fracciones:
R^{6} es
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
--- X ---
R^{7},
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo;
en las que cicloalquilo se define
como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o
ciclopentenilo; R_{b} es hidrógeno; R_{a} se selecciona
independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} o
-(CH_{2})_{q}N(CH_{3})_{2}; y Ar' se
selecciona de entre las
fracciones:
en las que q, X, R_{a}, R_{b},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{14} y W' son como
se ha definido anteriormente en la presente
memoria;
R^{12} y R^{13} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) o alquilamino inferior
(C_{1}-C_{3}).
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse como se muestra en el Esquema I, por reacción de los
derivados tricíclicos de Fórmula 3a y 3b con un cloruro de
6-nitropiridina-3-carbonilo
4 sustituido o no sustituido, para dar lugar a los intermediarios
5a y 5b. La reducción del grupo nitro en los intermediarios 5a y 5b
proporciona los derivados de 6-aminopiridina 6a y
6b. La reducción del grupo nitro en los intermediarios 5a y 5b
puede realizarse en condiciones de reducción catalítica
(hidrógeno-Pd/C;
/Pd/C-hidracina-etanol) o en
condiciones de reducción química (SnCl_{2}-etanol;
Zn-ácido acético-TiCl_{3}) o en condiciones de
reducción similares, conocidas en la técnica, para la conversión de
un grupo nitro en un grupo amino. Las condiciones para la
conversión del grupo nitro en grupo amino se seleccionan atendiendo
a la compatibilidad con la preservación de otros grupos funcionales
de la molécula.
La reacción de los compuestos de Fórmula 6a y 6b
con cloruro de aroílo o con ácidos arilcarboxílicos activados
relacionados, en disolventes tales como cloroformo, diclorometano,
dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y similares, en presencia de una
base de amina terciaria tal como trietilamina y diisopropiletilamina
o piridina y similares, proporciona los compuestos 8a y 8b, que son
antagonistas de la vasopresina.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 1
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los derivados tricíclicos de
Fórmula 6a y 6b bien con un derivado carbamoílo 9 o con un derivado
isocianato 10, proporciona los compuestos (Esquema 2) de Fórmula 11a
y 11b, que son antagonistas de la vasopresina de Fórmula I, en los
que R^{6} es
---
NHCO
\delm{N}{\delm{\para}{R _{b} }}Ar'
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los derivados tricíclicos de
Fórmula 6a y 6b con los ácidos arilacéticos, activados en forma de
cloruros de ácido 12, anhídridos, anhídridos mixtos, o activados con
reactivos activadores conocidos, proporciona los compuestos 13a y
13b (Esquema 3).
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en los que Y,
A-B, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha
definido, y la fracción Ar de R^{3} (-COAr) es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse, como se muestra
en el Esquema 4, haciendo reaccionar un éster activado del ácido
piridina-3-carboxílico 14 con los
derivados tricíclicos 3a y 3b. Los ácidos
piridina-3-carboxílicos 14 pueden
activarse preparando el anhídrido, un anhídrido mixto o por
reacción con el cianofosfonato de dietilo,
N,N-carbonildiimidazol o reactivos de acoplamiento
de péptidos relacionados. Como alternativa, los derivados de cloruro
de ácido 15 pueden prepararse de entre los derivados del ácido 14 y
cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente inerte. El
disolvente se elimina y el derivado se hace reaccionar con 3a o 3b a
0°C hasta 25°C en diclorometano como disolvente y una amina
terciaria tal como trietilamina como base. El reactivo activante
para los ácidos
piridina-3-carboxílicos 14 se
selecciona atendiendo a su compatibilidad con otros grupos
sustituyentes y a la reactividad del derivado activado respecto a
los derivados tricíclicos 3a y 3b, para dar lugar a los antagonistas
de la vasopresina 16a y
16b.
\newpage
Esquema
4
Como alternativa, los compuestos de Fórmula I en
los que Y, A-B, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se ha definido y la fracción Ar de R^{3} (-COAr) es
en el que R^{6} es la
fracción
-X-R^{7}
\ y \ X \ es \ S, \ NH, \
NCH_{3}
pueden prepararse como se muestra
en el Esquema 5, convirtiendo primero los derivados tricíclicos 3a y
3b en los intermediarios 17a y 17b y haciendo reaccionar después
estos intermediarios con aniones de potasio, sodio o litio
(R^{7}-X^{-}), para dar lugar a los productos
16a y 16b. El símbolo M^{+} es un catión metálico derivado de la
reacción de un compuesto HXR^{7} con un hidruro metálico (hidruro
de sodio o de potasio, por ejemplo) o LDA,
n-butil-litio,
bis(trimetilsilil)amida de litio, y
similares.
La reacción de los intermediarios 17a y 17b con
los grupos R^{7} -NH_{2} y R^{7} -NHCH_{3} también puede
llevarse a cabo sin formar en primer lugar los correspondientes
aniones. De este modo, el calentamiento de los intermediarios 17a y
17b con exceso de R^{7} -NH_{2} o R^{7} -NHCH_{3} en un
disolvente inerte, o sin disolvente, da lugar a los productos 16a y
16b en los que X es NH o NCH_{3}.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los intermediarios 17a y 17b
puede convertirse en los derivados fluorados, más reactivos, 18a y
18b como se muestra en el Esquema 6. La reacción de los
intermediarios fluorados 18a y 18b con las aminas NH_{2}R^{7} y
CH_{3}NHR^{7} da lugar a los derivados de
6-aminonicotinoílo 19a y 19b.
\newpage
Esquema
6
Un método alternativo para la síntesis de
compuestos de la presente invención tal como se ilustran en la
Fórmula I en la que Y, A-B, D, E, F y Z son como se
ha descrito anteriormente y R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es el acoplamiento de los ácidos
piridinil-carboxílicos 20 con los derivados
tricíclicos 3a y 3b, para dar lugar a 21a y
21b.
\newpage
Los ácidos piridina-carboxílicos
se activan para su acoplamiento mediante la conversión en un
cloruro, bromuro o anhídrido de ácido, o haciéndolos reaccionar
primero con un reactivo activador tal como
N,N-diciclocarbodiimida, cianofosfonato de dietilo y
reactivos activadores "de tipo peptídico" relacionados. El
método de activación de los ácidos 20 para su acoplamiento con los
derivados tricíclicos 3a y 3b se escoge atendiendo a la
compatibilidad con otros grupos sustituyentes de la molécula. El
método preferido es la conversión de los ácidos
3-piridinil-carboxílicos 20 en los
correspondientes cloruros de 3-piridinilcarbonilo.
Los cloruros de 3-piridinilcarbonilo 22 pueden
prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica,
tales como reacción con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y
similares. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en
disolventes tales como hidrocarburos halogenados, tolueno, xileno,
tetrahidrofurano y dioxano, en presencia de piridina o bases de
aminas terciarias, tales como trietilamina y similares (Esquema 7).
Como alternativa, los cloruros de
3-piridinilcarbonilo 22, preparados de entre los
ácidos arilcarboxílicos 20 pueden hacerse reaccionar con los
derivados 3a y 3b en piridina, con o sin
4-(dimetilamino)piridina.
En general, cuando se activan los ácidos
3-piridinil-carboxílicos 20 con
reactivos activadores "de tipo peptídico" son necesarias
temperaturas superiores a las que se requieren cuando se utilizan
los cloruros de 3-piridinilcar-
bonilo.
bonilo.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
8
Los materiales de partida 3a y 3b en los Esquemas
1-7 anteriores pueden prepararse como sigue. Según
el Esquema 8, la alquilación de los heterociclos de tipo
estructural 24 con un radical alquilante tal como 23 da lugar a los
intermediarios 25. El heterociclo 24 puede contener una función
\alpha-carboxaldehído o una función
\alpha-carboxílico y/o éster como se muestra en el
Esquema 8. En el caso en el que el intermediario 25 (R^{15} =H)
contiene un grupo \alpha-carboxaldehído, la
hidrogenación con paladio en carbono da lugar la reducción y al
cierre del anillo en un paso, para dar lugar a 29.
En los derivados 25 en los que R^{15} es una
función \alpha-carboxílico y/o éster
\alpha-carboxílico, se aísla primero el derivado
aminoácido intermediario 27 y después se cierra el anillo. El cierre
del anillo en los derivados 27 puede llevarse a cabo por
calentamiento o por activación de la función ácida (27: R^{15}
=H) para cerrar el anillo. Las lactamas cíclicas 28 se reducen de
forma práctica con diborano o hidruro de aluminio y litio, para dar
lugar a los intermediarios 29. La reacción de los derivados
tricíclicos 29 con cloruros de aroílo (ArCOCl), en los que Ar es
como se ha definido anteriormente en la presente memoria,
proporciona las diacepinas 26.
Los derivados tricíclicos del tipo estructural 36
pueden prepararse como se muestra en el Esquema 9. La formilación
de 32 en condiciones conocidas en la literatura, tales como la
formilación de Vilsmeier, da lugar a los intermediarios 35, que,
tras la reducción y el cierre del anillo, proporcionan los
compuestos tricíclicos 37.
En el caso en el que el anillo que contiene el
símbolo Z es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, el
procedimiento da lugar a las
4,5-dihidropirrolo[1,2-a]-quinoxalinas
36. Estos derivados 36 y 37 pueden hacerse reaccionar con cloruros
de aroílo (ArCOCl) en los que Ar es como se ha definido
anteriormente, o con un cloruro de
6-nitropiridina-3-carbonilo
sustituido o no sustituido, o con un grupo protector de nitrógenos,
tal como cloruro de benciloxicarbonilo, para dar lugar a los
compuestos 38 y 39. Los compuestos 38 y 39 pueden hacerse
reaccionar con cloro, bromo o reactivos halogenantes tales como
N-clorosuccinimida,
N-bromosuccinimida y similares, para dar lugar a
los compuestos 40 y 41 en los que R^{17} es un átomo de halógeno.
Los derivados 38 y 39 pueden ser formilados y acetilados, para dar
lugar a los productos 40 y 41 en los que R^{17} es un grupo CHO o
-COCH_{3}. La halogenación, formilación y acetilación de los
derivados 36 da lugar a
1-sustituido-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]quinoxalinas.
Los derivados 38, 39, 40 y 41 en los que R^{16} es un grupo
6-nitro-3-piridinil-carbonilo
sustituido o no sustituido se reducen, para dar lugar a los
derivados de
6-amino-3-piridinilcarbonilo
42d y 43d que se hacen reaccionar con reactivos Ar'COCl,
Ar'CH_{2}COCl o
Ar'
\delm{N}{\delm{\para}{R _{b} }}COCI;
en los que Ar' y R_{b} son como
se ha definido anteriormente en la presente memoria, para dar lugar
a las diacepinas tricíclicas 44 y
45.
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 9
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 9
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención en los
que R^{3} es la fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
y el grupo Ar es la
fracción:
y R^{6}, R_{a}, R_{b}, Y,
R^{1}, R^{2}, Z y Ar' son como se ha definido anteriormente, y
en los que R^{11} se selecciona de entre las
fracciones:
\vskip1.000000\baselineskip
pueden sintetizarse como se muestra
en el Esquema
10.
Las pirrolodiacepinas tricíclicas 46 y 47 se
hacen reaccionar con aminas apropiadas en presencia de formaldehído,
para dar lugar a los derivados de aminometileno 48 y 49. La
reacción puede llevarse a cabo en formaldehído acuoso o su
equivalente, en presencia de la amina apropiada en un alcanol
inferior a temperatura ambiente, o preferentemente a temperaturas
de 50°C a 100°C. Los derivados de aminometileno 48 y 49 pueden
convertirse en las sales de clorhidrato o sales de ácido succínico
y ácido maleico, así como en otras sales de ácidos aceptables desde
punto de vista farmacéutico.
Esquema
10
\newpage
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 11, la reacción de
los derivados tricíclicos de Fórmula 3a y 3b con cloruros de
arilcarbonilo 50 sustituidos y no sustituidos, en los que R^{1},
R^{2} y R^{14} se han definido anteriormente en la presente
memoria, da lugar a los compuestos 51 y 52 que son antagonistas de
la vasopresina.
\newpage
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 12
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los derivados tricíclicos de
Fórmula 3a y 3b con un cloruro de fenil-carbonilo
sustituido o no sustituido 53 da lugar a los intermediarios 54a y
54b. La reducción del grupo nitro en los intermediarios 54a y 54b
puede llevarse a cabo en condiciones de reducción catalítica
(hidrógeno-Pd/C;
Pd/C-hidracina-etanol) o en
condiciones de reducción química (SnCl_{2}-etanol;
Zn-ácido acético-TiCl_{3}) y en condiciones de
reducción similares conocidas en la técnica para la conversión de un
grupo nitro en un grupo amino. Las condiciones para la conversión
del grupo nitro en grupo amino se escogen atendiendo a la
compatibilidad con la preservación de otros grupos funcionales de la
molécula.
La reacción de los compuestos de Fórmula 55a y
55b con cloruros de ácido, R^{25}COCl o ácidos carboxílicos
activados relacionados en disolventes tales como cloroformo,
diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y similares, en
presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina y
diisopropiletilamina o piridina y similares, proporciona los
compuestos 56a y 56b, que son antagonistas de la vasopresina.
\newpage
Los cloruros de ácido R^{25}COCl son aquellos
en los que R^{25} se selecciona de entre el grupo
en los que n es 0 ó 1; R_{a} es
hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}; R' es hidrógeno, alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{20} es hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), NH_{2},
-NH-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior
(C_{1}-C_{3})]_{2},
La preparación de algunas diacepinas tricíclicas
útiles como materiales de partida para la síntesis de compuestos de
la presente invención se muestra en los Esquemas 8 y 9. Otras
diacepinas tricíclicas se preparan siguiendo métodos descritos en
la literatura o por métodos conocidos en la técnica, o por
procedimientos descritos para la síntesis de diacepinas tricíclicas
conocidas específicas. Estos sistemas de anillos de diacepina
mencionados más adelante dan lugar, cuando se someten a las
condiciones de reacción mostradas en los Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 9 y 10, a los compuestos de la presente invención.
El sistema de anillos de diacepina tricíclica,
10,11-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiacepina,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ha sido descrito por G. Stefancich,
R. Silvestri y M. Artico, J. Het. Chem. 30, 529
(1993); la sustitución de anillos en el mismo sistema de anillos ha
sido descrita por G. Stefancich, M. Artico, F. Carelli, R.
Silvestri, G. de Feo, G. Mazzanti, I. Durando, M. Palmery, IL
Farmaco, Ed. Sc., 40, 429
(1985).
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de
9,10-dihidro-4H-furo[2,3-e]-pirrolo[1,2-a][1,4]diacepin-9-ona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ha sido descrita por F. Povazunec,
B. Decroix y J. Morel, J. Het. Chem. 29,
1507(1992), y se reduce, para dar lugar al heterociclo
tricíclico
9,10-dihidro-4H-furo[2,3-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diacepina.
El sistema de anillos tricíclico de
5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
ha sido descrito por L. Cecchi y G. Filacchioni, J. Het.
Chem., 20, 871 (1983);
La síntesis de
9-oxo-9,10-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina
ha sido descrita por A. Daich y B. Decroix, Bull. Soc. Chim.
Fr 129, 360 (1992);
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y se reduce con boro-sulfuro de
metilo, para dar lugar a la
9,10-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina.
A. Daich y B. Decroix también han descrito la
5-oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina
\newpage
que se reduce asimismo, para dar
lugar a la
4,10-dihidro-5H-pirrolo-[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina
B. Decroix y J. Morel, J. Het. Chem.,
28, 81 (1991) han descrito la
5H-pirrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina;
y la
4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina.
La
10H-pirrolo[1,2-a]tieno[3,4-e][1,4]diacepina
ha sido descrita por A. Daich, J. Morel y B. Decroix, J.
Heterocyclic. Chem., 31, 341 (1994). La reducción
con hidrógeno-Pd/C o la reducción química con
reactivos tales como cianoborohidruro de sodio y ácido acético da
lugar a los heterociclos
dihidro-tricíclicos
La síntesis del sistema de anillos de la
1,5-benzodiacepina tricíclica,
6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a][1,5]benzodiacepina,
ha sido descrita por F. Chimenti, S. Vomero, R. Giuliano y M.
Artico, IL Farmaco, Ed. Sc., 32, 339 (1977). Las
1,5-benzodiacepinas anilladas que contienen cinco
miembros en el anillo han sido examinadas por A. Chimirri, R.
Gitto, S. Grasso, A. M. Monforte, G. Romeo y M. Zappala,
Heterocycles, 36, n.º 3, 604(1993), y el
sistema de anillos
6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a][1,5]benzodiacepina
ha sido descrito.
La preparación de las
5,6-dihidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiacepin-5-onas
de entre las
1,2-dihidro-3H-4-dimetilamino-1,5-benzodiacepin-2-onas
ha sido descrita por M. DiBroccio, G. Roma, G. Grossi, M. Ghia, y F.
Mattioli, Eur. J. Med. Chem; 26, 489 (1991). La
reducción de las
5,6-dihidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiacepin-5-onas
con diborano o hidruro de litio da lugar a los derivados tricíclicos
5,6-dihidro.
Los compuestos de la presente invención y su
preparación pueden apreciarse de forma adicional a título de
ejemplos no limitativos de la invención.
Ejemplo de referencia
1
A una solución de 3,76 g de
1-(2-nitro-fenil)pirrol en 20
ml de N,N-dimetilformamida a 0°C se le añaden gota
a gota, con agitación, 3 ml de oxicloruro de fósforo. Se continúa la
agitación durante 30 minutos y la mezcla de reacción se calienta a
90°C durante 1 hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la
mezcla se trata con hielo picado y se ajusta el pH hasta 12 con
hidróxido de sodio 2 N. La suspensión resultante se filtra, se lava
con agua y se seca, para dar lugar a 5,81 g del producto deseado en
forma de sólido de color amarillo claro, p.f.
119-122°C.
Ejemplo de referencia
2
A una solución de 1,0 g de
1-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxaldehído
en 40 ml de alcohol etílico y 40 ml de acetato de etilo, en
atmósfera de argón, se le añaden 40 mg de Pd al 10%/C. La mezcla se
somete a hidrogenación a 40 psi durante 2 horas y se filtra a
través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra en vacío
hasta formar un residuo que se disuelve en éter y se trata con
hexanos, para dar lugar a 0,35 g del producto deseado en forma de
sólido de color beige, p.f. 108°-110°C.
Ejemplo de referencia
3
A una solución, enfriada en un baño de hielo, de
5,6 g de 2-pirrolcarboxaldehído en 40 ml de
tetrahidrofurano se le añaden 2,4 g de hidruro de sodio al 60% en
aceite mineral. La temperatura se eleva a 40°C. Tras agitar durante
20 minutos, se añade gota a gota durante 20 minutos, una solución de
11,0 g de cloruro de 2-nitrobenzoílo en 20 ml de
tetrahidrofurano. Tras agitar en frío durante 45 minutos, la mezcla
de reacción se vierte en agua con hielo y éter, y a continuación se
filtra. La pasta se lava adicionalmente con éter. El filtrado de dos
fases se separa y la capa de éter se seca y se concentra en vacío,
para dar 10 g de un residuo en forma de jarabe oscuro, que se
recoge con etanol, para dar cristales que se recogen por filtración,
se lavan con éter y después se secan hasta obtener 3,2 g de un
sólido, p.f. 95°-99°C.
Ejemplo de referencia
4
Una mezcla de 1,5 g de
N-(2-nitrobenzoil)-pirrol-2-carboxaldehído
en 50 ml de acetato de etilo, 2 gotas de HCl concentrado y 0,3 g de
Pd al 10%/C, se agita en un reactor Parr con hidrógeno a presión
durante 1,75 horas. La mezcla de reacción se filtra, se le añaden
0,4 g de Pd al 10%/C y la mezcla se agita en un reactor Parr con
hidrógeno a presión durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra
a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra en vacío
hasta obtener 1,0 g de un aceite amarillo. El residuo se purifica en
placas de cromatografía en capa gruesa, eluyendo con acetato de
etilo:hexano 4:1, para dar lugar a 107 mg del producto deseado en
forma de sólido oleaginoso.
\newpage
Ejemplo de referencia
5
A 5,56 g de hidruro de sodio al 60% en aceite
mineral, lavado tres veces con hexano, se le añaden 300 ml de
N,N-dimetilformamida en atmósfera de argón. La
mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se le añaden
lentamente 13,2 g de
pirrol-2-carboxaldehído. La mezcla
de reacción se convierte en una solución completa y se agita
durante otros 10 minutos. Mientras se agita, se añaden lentamente
30,0 g de bromuro de 2-nitrobencilo. Tras completar
la adición, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, se
retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 24 horas. La
N,N-dimetilformamida se concentra en vacío, para
dar lugar a un residuo que se agita en agua con hielo durante 1
hora. Se recoge el sólido resultante, se seca con aire, y a
continuación se seca en vacío, para dar lugar a 30,64 g del producto
deseado en forma de sólido de color canela, p.f. 128°-132°C.
Ejemplo de referencia
6
Una mezcla de 30,6 g de
1-(2-nitrobencil)-2-pirrolcarboxaldehído
y 3,06 g de Pd al 10%/C en 400 ml de acetato de etilo en 400 ml de
alcohol etílico se somete a hidrogenación durante 18 horas. La
mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y el
filtrado se trata con carbón activado y se filtra a través de
tierra de diatomeas. El filtrado se concentra en vacío, para dar un
residuo que se disuelve en cloruro de metileno que contiene alcohol
etílico. La solución se hace pasar a través de una almohadilla de
gel de sílice y la almohadilla se lava con una solución de
hexano-acetato de etilo 7:1, para dar lugar a 16,31
g del producto deseado en forma de sólido, p.f.
145-148°C.
Ejemplo de referencia
7
Una mezcla de 2,0 g de ácido
3-metilbenzo[b]tiofeno-2-acético
y 19,4 ml de cloruro de tionilo se calienta en condiciones de
reflujo durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en
vacío, para dar lugar a un residuo, que se concentra de entre
tolueno tres veces y se seca en vacío, para dar lugar a 2,25 g del
producto deseado en forma de residuo.
Ejemplo de referencia
8
Una solución de 2,0 g de ácido
4-cloro-o-anísico en 22 ml de cloruro de
tionilo se calienta en condiciones de reflujo durante 1 hora. Los
compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a un
residuo que se concentra de entre tolueno tres veces y se seca en
vacío, para dar lugar a 2,0 g del producto deseado en forma de
residuo.
Ejemplo de referencia
9
Una solución de 2,0 g de ácido
o-trifluorometil-benzoico en 21 ml
de cloruro de tionilo se calienta en condiciones de reflujo durante
1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar
lugar a un residuo, que se concentra de entre tolueno tres veces y
se seca en vacío, para dar lugar a 2,1 g del producto deseado en
forma de residuo.
Ejemplo de referencia
10
Una solución de 2,0 g de ácido
o-tolilacético en 27 ml de cloruro de tionilo se
calienta en condiciones de reflujo durante 1 hora. Los compuestos
volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a un residuo, que se
concentra de entre tolueno tres veces y se seca en vacío, para dar
lugar a 2,1 g del producto deseado en forma de aceite de color
marrón claro.
Ejemplo de referencia
11
Una mezcla de 1,81 g de ácido
3-metil-4-nitrobenzoico
y 1,25 g de cloruro de tionilo en 75 ml de cloroformo se calienta
en condiciones de reflujo en atmósfera de argón durante 48 horas.
Los compuestos volátiles se eliminan en vacío hasta obtener un
residuo que se evapora con tolueno varias veces en vacío. El residuo
se disuelve parcialmente en cloruro de metileno y se filtra hasta
que queda exento de sólidos, y el filtrado se evapora en vacío, para
dar lugar a 1,47 g del cloruro de ácido deseado.
Ejemplo de referencia
12
Se lava una porción de 2,0 g de hidruro de sodio
(60% en aceite) con pentano, dos veces. Al residuo se le añaden 110
ml de N,N-dimetilformamida en atmósfera de argón. Se
añaden, con agitación y refrigeración externa, 4,80 g de
2-imidazolcarboxaldehído y se retira el baño de
refrigeración. Un ligero calentamiento externo da como resultado
una solución amarilla. La mezcla de reacción se enfría en hielo y se
le añaden 10,8 g de bromuro de 2-nitrobencilo. La
mezcla de reacción se agita a 0°C durante 18 horas. Se eliminan los
compuestos volátiles en vacío hasta obtener un residuo que se agita
con agua con hielo, se filtra, y la pasta se lava bien con agua y se
seca por succión, para dar 10,9 g del producto deseado en forma de
sólido, p.f. 141-144°C. MH+ 232.
Ejemplo de referencia
13
Una muestra de 5,0 g de
1-(o-nitrobencil)-imidazol-2-carboxaldehído
se disuelve en 150 ml de alcohol etílico caliente, se enfría hasta
la temperatura ambiente y se filtra. Se añaden al filtrado 0,5 g de
Pd al 10%/C y la mezcla se somete a hidrogenación a 48 psi durante
4 horas. Se añaden otros 0,5 g de Pd al 10%/C y se continúa la
hidrogenación durante 25 horas a 65 psi. La mezcla se filtra a
través de tierra de diatomeas y la pasta se lava con acetato de
etilo. El filtrado se evapora en vacío hasta formar un residuo que
se disuelve en cloruro de metileno, se trata con carbón activado,
se filtra a través de tierra de diatomeas, y se añaden hexanos al
filtrado, hirviendo, para dar 1,86 g del producto deseado en forma
de sólido cristalino, p.f. 164-170°C.
Ejemplo de referencia
14
A una suspensión de 4 milimoles de hidruro de
aluminio y litio en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añade
una solución de 1 mmol de
10,11-dihidro-11-oxo-5H-imidazo-[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y la mezcla se somete a reflujo durante 24 horas y se enfría hasta
0°C. A la mezcla se añaden, gota a gota, 0,12 ml de agua y 6 ml de
hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo y
se elimina el disolvente, para dar el producto deseado en forma de
sólido. La recristalización en cloruro de
metileno-hexano da lugar a cristales, p.f.
164-170°C.
Ejemplo de referencia
15
A una suspensión de 4 mmol de hidruro de aluminio
y litio en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añade 1 mmol de
9,10-dihidro-4H-furo[2,3-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diacepin-9-ona.
La mezcla se somete a reflujo durante 12 horas y se deja reposar
durante toda la noche. A la mezcla se le añaden, gota a gota, 0,12
ml de agua y después 6 ml de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se
extrae con acetato de etilo y el extracto se seca
(Na_{2}SO_{4}). Los compuestos volátiles se eliminan en vacío,
para dar lugar al producto deseado en forma de sólido.
Ejemplo de referencia
16
Una solución de 1 mmol de
4H-furo[2,3-e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diacepina
y 0,2 g de Pd al 10%/C en 10 ml de etanol se somete a hidrogenación
durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra
de diatomeas y el filtrado se evapora en vacío, para dar lugar al
producto deseado en forma de sólido.
Ejemplo de referencia
17
A una mezcla de 7,0 g de
9-oxo-9,10-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina
en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 9 ml de una
solución 10 molar de boro-sulfuro de dimetilo en
tetrahidrofurano. La mezcla se somete a reflujo durante 6 horas. La
solución se enfría hasta la temperatura ambiente y se le añaden 25
ml de metanol, gota a gota. Los compuestos volátiles se eliminan en
vacío. Al residuo se le añaden 100 ml de NaOH 2 N. La mezcla se
somete a reflujo durante 5 horas y se filtra. El sólido se extrae
con diclorometano y el extracto se lava con ácido cítrico 2 N, agua
y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina en vacío,
para dar lugar al producto deseado en forma de sólido.
\newpage
Ejemplo de referencia
18
A una suspensión de 7,0 g de
5-oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina
en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 9 ml de solución
10 M de borano-sulfuro de dimetilo en
tetrahidrofurano. La mezcla se somete a reflujo durante 6 horas. La
solución se enfría hasta la temperatura ambiente y se le añaden 25
ml de metanol gota a gota. Los compuestos volátiles se eliminan en
vacío. Al residuo se le añaden 100 ml de NaOH 2 N. La mezcla se
somete a reflujo durante 5 horas y se filtra. El sólido se extrae
con diclorometano y el extracto se lava con ácido cítrico 2 N, agua
y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina para dar
lugar a un sólido.
Ejemplo de referencia
19
A una mezcla de 7,0 g de
5,6-dihidro-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,5]benzodiacepin-5-ona
en 25 ml de tetrahidrofurano se le añaden 9 ml de
borano-sulfuro de dimetilo 10 M en tetrahidrofurano.
La mezcla se somete a reflujo durante 6 horas, se enfría hasta la
temperatura ambiente y se le añaden, gota a gota, 25 ml de metanol.
Los compuestos volátiles se eliminan en vacío y se añaden al
residuo 100 ml de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se somete a
reflujo durante 5 horas, se enfría y se extrae con diclorometano. El
extracto se lava con ácido cítrico 2 N, agua, y se seca
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina en vacío, para dar
lugar a un sólido. El sólido se purifica por cromatografía en gel
de sílice, para dar el producto deseado.
Ejemplo de referencia
20
Una muestra de 4,7 g de hidruro de sodio (60% en
aceite) se lava con hexano (en atmósfera de argón). Al hidruro de
sodio se le añaden 200 ml de N,N-dimetilformamida
seca y la mezcla se enfría hasta 0°C. A la mezcla se le añaden
10,11 g de pirrol-2-carboxaldehído
en pequeñas porciones. La mezcla se agita durante 10 minutos y se
le añaden, gota a gota, 15,0 g de
1-fluoro-2-nitrobenceno.
Tras la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
16 horas y se concentra (65°C) en alto vacío. Al residuo se le
añaden 400 ml de diclorometano y la mezcla se lava con 150 ml, de
cada uno, de H_{2}O y salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El
disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a un sólido
amarillo. La cristalización en acetato de
etilo-hexano (9:1) da lugar a 17,0 g de cristales de
color amarillo claro, p.f. 119°-122°C.
Ejemplo de referencia
21
A una mezcla, enfriada con hielo, de 2,1 g de
ácido pirrol-2-carboxílico y 2,3 g
de
3-aminotiofeno-2-carboxilato
de metilo en 40 ml de diclorometano seco se le añaden 4 g de
N,N-diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 3 horas y se filtra. La pasta filtrada
se lava con diclorometano y después se extrae dos veces con 60 ml
de acetona. El extracto de acetona se concentra hasta sequedad, para
dar lugar a 0,8 g de un sólido, p.f. 214-218°C. A
una suspensión del compuesto anterior (1,19 g) en 20 ml de
tetrahidrofurano secó se le añaden 0,2 g de hidruro de sodio (60%
en aceite). Tras cesar el desprendimiento de hidrógeno, la mezcla
se agita y se somete a reflujo durante 4,5 horas, se enfría y se
vierte en agua con hielo. El sólido precipitado se filtra y el
sólido se tritura con éter de petróleo (punto de ebullición:
30-60°C), para dar lugar a 0,75 g de
4,10-dihidro-4,10-dioxo-5H-pirrolo-[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina
en forma de sólido, p.f. 280-290°C. El compuesto
anterior (0,362 g) se añade a una solución, enfriada con agua con
hielo, de diborano 1 M en tetrahidrofurano. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 65 horas. La solución se concentra
hasta sequedad y se añade agua con hielo al residuo. La mezcla se
acidifica con HCl diluido, se agita y después se alcaliniza con
NaHCO_{3} sólido. La mezcla se filtra, para dar lugar a 0,223 g de
un sólido (espuma) p.f. 80-85°C.
Ejemplo de referencia
22
Una mezcla de 2,2 g de
2-cianoanilina, 2,0 g de bromoacetato de metilo y
1,3 g de carbonato de potasio en 12 ml de
N,N-dimetilformamida seca, se calienta a
150-155°C durante 40 minutos. La mezcla enfriada se
vierte en agua con hielo y se filtra, para dar 2 g de
[N-(2-cianofenil)amino]acetato de
metilo en forma de sólido amarillo, p.f. 70-78°C.
El compuesto anterior (2,0 g) se añade a una solución de 0,5 g de
metóxido de sodio en 50 ml de metanol. La mezcla se agita en
atmósfera de hidrógeno con el catalizador de
Raney-Ni durante 19 horas. La mezcla se filtra a
través de tierra de diatomeas y el filtrado se evapora. Se añade
agua al residuo y la mezcla se filtra, para dar
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiacepin-3-ona
en forma de sólido amarillo, p.f. 167-170°C.
Una mezcla del compuesto anterior (1,6 g) y 0,84
g de pentasulfuro de fósforo en 10 ml de piridina seca (secada con
KOH) se agita y se calienta a 80-85°C durante 15
minutos. La mezcla se vierte en agua y se agita durante 30 minutos.
La filtración da lugar a 1,0 g de
1,2,4,5-tetrahidro-3H-1,4-benzodiacepin-3-tiona
en forma de sólido amarillo, p.f. 150-153°C.
El compuesto anterior (0,5 g) y 0,5 g de
N-formilhidracina en 6 ml de
n-butanol seco se someten a reflujo durante 16
horas y se elimina el disolvente. El residuo gomoso se tritura con
agua fría y la mezcla se filtra. El sólido se tritura con acetona,
para dar lugar a 0,19 g de un sólido amarillo, p.f.
232-237°C.
Ejemplo de referencia
23
Una mezcla de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiacepin-2-tiona
(0,8 g) y 0,80 g de N-formilhidracina en 8 ml de
n-butanol se agita y se somete a reflujo durante 18
horas, y se elimina el disolvente en vacío. Se añade agua fría al
sólido residual y la mezcla se filtra, para dar lugar a 0,312 g de
un sólido gris, p.f. 162-165°C.
Ejemplo de referencia
24
Una mezcla de 30 g de ácido acrílico, 33 g de
o-fenilendiamina se calienta en un baño de vapor durante 1,5
horas y la mezcla negra enfriada se tritura con agua con hielo. Se
decanta la fase acuosa y se añaden al residuo hielo e hidróxido de
amonio acuoso. La mezcla se extrae con diclorometano y el extracto
se concentra hasta sequedad. El residuo se tritura con tetracloruro
de carbono y se filtra. El sólido oleaginoso se tritura con una
pequeña cantidad de etanol, para dar 9,7 g de un sólido. La
trituración del sólido con acetato de etilo da lugar a la
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiacepina-2-ona
en forma de sólido impuro, p.f. 75-107°C.
Una mezcla del compuesto anterior (11,3 g) y 5,9
g de pentasulfuro de fósforo en 70 ml de piridina seca se agita y
se calienta a aproximadamente 80°C durante 20 minutos. La mezcla se
vierte en agua y se agita durante 30 minutos. La filtración da
lugar a 8,6 g de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiacepin-2-tiona
en forma de sólido, p.f. 154-157°C.
Una mezcla del compuesto anterior (0,70 g), 1,0 g
de dimetilacetal del aminoacetaldehído y 15 mg de ácido
4-metilbencenosulfónico monohidrato en 6 ml de
n-butanol seco se somete a reflujo durante 4 horas y
se elimina el disolvente en vacío. El residuo se calienta (a
reflujo) con 10 ml de ácido clorhídrico 3 N durante 55 minutos. Se
añade hielo a la mezcla enfriada y la mezcla se alcaliniza con
NaHCO_{3}. La mezcla se extrae con diclorometano y el extracto se
seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina, para dar un
líquido de color naranja que solidifica al dejarlo reposar. El
sólido oleaginoso se tritura con acetona, para dar lugar a un sólido
de color amarillo claro (0,185 g) p.f.
119-122°C.
Ejemplo de referencia
25
A una mezcla agitada de 1,88 g de
1-(2-nitrofenil)pirrol, 4,80 g de yodoacetato
de etilo y 2,22 g de FeSO_{4}\cdot7H_{2}O en 40 ml de
dimetilsulfóxido, se le añaden gota a gota 10 ml de peróxido de
hidrógeno al 30% mientras se mantiene la mezcla de reacción a
temperatura ambiente con un baño de agua fría. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante un día. Se añaden, además, 2,4 g de
yodoacetato de etilo, 1,1 g de FeSO_{4}\cdot7H_{2}O y 5 ml de
peróxido de hidrógeno al 30% y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 1 día. La mezcla se diluye con agua y se extrae
con éter dietílico. El extracto orgánico se lava con agua, salmuera,
y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el residuo
(2,12 g) se cromatografía en gel de sílice con acetato de
etilo-hexano (1:4) como disolvente, para dar lugar a
0,30 g del producto en forma de goma de color marrón.
Ejemplo de referencia
26
A una solución de 0,8 milimoles del éster etílico
del ácido
1-(2-nitrofenil)-2-pirrolacético
en 3 ml de etanol se le añade cloruro estannoso dihidrato
(SnCl_{2}\cdotH_{2}O) en 2 ml de ácido clorhídrico concentrado
(enfriando en un baño de agua). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 5 horas y se enfría en un baño de hielo. A la
mezcla se le añade lentamente una solución de carbonato de sodio
saturado. El sólido que precipita se filtra y se lava con agua, y a
continuación se extrae con acetato de etilo. El extracto de acetato
de etilo se seca (Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente, para
dar 0,16 g de un sólido que se tritura con éter, para dar lugar a
0,11 g de producto en forma de sólido blancuzco.
Ejemplo de referencia
27
A una solución de 0,070 g de
6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a][1,5]benzodiacepin-6-ona
en 2 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,45 ml de una solución
2,0 M de diborano-sulfuro de dimetilo en
tetrahidrofurano. La mezcla se somete a reflujo durante 3 horas, se
vierte en agua y se alcaliniza con NaOH 2 N. El tetrahidrofurano se
elimina en vacío y la mezcla acuosa residual se extrae con éter
dietílico. El extracto se lava con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente, para dar 0,065 g de
un aceite incoloro; una mancha por cromatografía en capa fina (gel
de sílice) con acetato de etilo-hexano (1:2) como
disolvente (Rf 0,81).
Ejemplo de referencia
28
A una suspensión espesa, agitada, de 2,2 g de
hidruro de sodio (60% en aceite, lavado con hexano) en
tetrahidrofurano se le añade, a 0°C, una solución de 4,5 g de
pirrol-2-carboxaldehído en 25 ml de
tetrahidrofurano. Tras completar la adición, se añade lentamente
una solución de 15 g de
4-nitro-3-bromometilbenzoato
de etilo en 30 ml de tetrahidrofurano seco, en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 20°C durante 8 horas y
se desactiva, con cuidado, con agua. La mezcla de reacción se extrae
con cloroformo lavado con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se
concentra en vacío, para dar lugar a 12 g del producto deseado en
forma de sólido; espectro de masas (M+H) 349.
Ejemplo de referencia
29
Se emplean las condiciones del Ejemplo 28 con
3-nitro-4-bromometilbenzoato
de etilo, para dar lugar a 13,0 g del producto deseado en forma de
sólido; espectro de masas (M+H) 349.
Ejemplo de referencia
30
Una solución de 10,0 g de
1-[2-nitro-5-(etoxicarbonil)bencil]-pirrol-2-carboxaldehído
en 150 ml de etanol absoluto que contiene 1,0 g de Pd al 10%/C se
somete a hidrogenación en un reactor Parr durante 16 horas a 40 psi
de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de una
almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra en
vacío hasta obtener un residuo de 5,5 g del producto deseado en
forma de sólido; espectro de masas (M+H) 255.
Ejemplo de referencia
31
Las condiciones de hidrogenación del
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina-7-carboxilato
de etilo se utilizan para el
1-[2-nitro-4-(etoxicarbonil)bencil]-pirrol-2-carboxaldehído,
para dar lugar a 5,0 g del producto deseado en forma de sólido;
espectro de masas (M+H) 255.
Ejemplo de referencia
32
Una mezcla de 4,0 g de
2-metilfurano-3-carboxilato
de metilo, 30 ml de NaOH 2 N y 15 ml de metanol se somete a reflujo
durante 1,5 horas. El disolvente se elimina en vacío, para dar un
sólido. El sólido se extrae con diclorometano (que se desecha). El
sólido se disuelve en agua y la solución se acidifica con ácido
cítrico 2 N, para dar un sólido. El sólido se lava con agua y se
seca, para dar 1,05 g de cristales de ácido
2-metilfuran-3-carboxílico.
El compuesto anterior (0,95 g) y 3 ml de cloruro de tionilo se
someten a reflujo durante 1 hora. El disolvente se elimina, se
añade tolueno (20 ml, tres veces) y el disolvente se elimina, para
dar lugar al producto en forma de aceite.
Ejemplo de referencia
33
A una solución agitada de 15,6 g (0,10 mol) de
2-(3-tienil)-1,3-dioxolano
en 100 ml de éter anhidro se le añade
n-butil-litio (1,48 N en hexano,
74,3 ml), gota a gota, en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. Tras someterla a reflujo durante 15 minutos, la mezcla de
reacción se enfría hasta -78°C y se le añade, gota a gota, cloruro
de tri-n-butilestaño (34,18 g, 0,105
mol) en 100 ml de tetrahidrofurano seco. Una vez completada la
adición, la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente y el
disolvente se evapora. Al residuo oleaginoso se le añaden 100 ml de
hexano, el precipitado resultante (LiCl) se separa por filtración.
El filtrado se evapora y el residuo se destila a baja presión, para
dar lugar a 34,16 g (77%) del producto deseado.
\newpage
Ejemplo de referencia
34
Se enfría metanol seco (400 ml) en un baño de
hielo y se burbujea HCl gaseoso en la mezcla durante 25 minutos. Al
MeOH-HCl se le añaden 30 g de ácido
6-aminopiridina-3-carboxílico
y después se agita la mezcla y se calienta a 90°C durante 2 horas
(todo el sólido se disuelve). El disolvente se elimina en vacío y el
sólido residual se disuelve en 100 ml de agua. La solución ácida se
neutraliza con bicarbonato de sodio saturado (el sólido se separa)
y la mezcla se enfría y se filtra, para dar lugar a 30 g de
cristales blancos, p.f. 150-154°C.
Ejemplo de referencia
35
A una mezcla de 4,5 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo y 5,53 ml de trietilamina en 40 ml de diclorometano
(enfriada en un baño de hielo) se le añaden 6,38 g de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura
ambiente en atmósfera de argón durante 18 horas y se le añaden otros
3,4 g de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo.
Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se
filtra, para dar 3,0 g de
6-[[bis(5-fluoro-2-metilbenzoil)]amino]piridina-3-carboxilato
de metilo. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se
tritura con hexano y acetato de etilo, para dar lugar a otros 9,0 g
del compuesto bis-acilado.
Una mezcla de 12,0 g de
6-[[bis(5-fluoro-2-metilbenzoil)]amino]piridina-3-carboxilato
de metilo, 60 ml de metanol-tetrahidrofurano (1:1)
y 23 ml de NaOH 5 N se agita a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla se concentra en vacío, se diluye con 25 ml de
agua, se enfría y se acidifica con HCl 1 N. La mezcla se filtra y el
sólido se lava con agua, para dar lugar a 6,3 g del producto en
forma de sólido blanco.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de
referencia 35, pero sustituyendo cloruro de aroílo, cloruro de
heteroaroílo, cloruros de cicloalcanoílo, cloruros de fenilacetilo y
cloruros de ácido relacionados apropiados, se preparan los
siguientes ácidos
6-[(aroilamino]piridina-3-carboxílicos,
ácidos
6-[(heteroaroil)amino]piridina-3-carboxílicos
y ácidos
6-[amino(acilados)]piridina-3-carboxílicos
relacionados.
Ejemplo de referencia
36
Ejemplo de referencia
37
Ejemplo de referencia
38
Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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80
Ejemplo de referencia
81
Ejemplo de referencia
82
Una mezcla de 6,2 g de ácido
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
y 23 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 hora.
Se le añaden otros 12 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se
somete a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla se concentra hasta
sequedad en vacío y se añaden 30 ml de tolueno al residuo. El
tolueno se elimina en vacío y el procedimiento (adición y
eliminación de tolueno) se repite, para dar 7,7 g del producto crudo
en forma de sólido.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de
referencia 82, se preparan los siguientes cloruros de
6-(acil)amino)piridina-3-carbonilo.
Ejemplo de referencia
83
Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
85
Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
128
Ejemplo de referencia
129
Ejemplo de referencia
130
Una muestra (3,6 g) de hidruro de sodio (60% en
aceite) se lava con hexano en atmósfera de argón. Al hidruro de
sodio se le añaden 100 ml de N,N-dimetilformamida
seca. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se le añaden 7,8 g
de
1H-pirrol-2-carboxaldehído
en pequeñas porciones. Tras la adición, la mezcla enfriada se agita
durante 15 minutos y se le añaden 13,0 g de
2-cloro-3-nitropiridina.
La mezcla se calienta a 120°C durante 16 horas. El disolvente se
elimina en vacío a 80°C y al residuo oscuro se le añaden 200 ml de
acetato de etilo. La mezcla se filtra y al filtrado se le añaden
100 ml de agua. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas
y después se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de
magnesio hidratado. El filtrado se diluye con agua, la capa
orgánica se separa, se lava 2 veces con 100 ml de agua y una vez con
100 ml de salmuera, y después se seca (Na_{2}SO_{4}). El
disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a 16 g de un sólido.
El sólido se cromatografía en una columna de gel de sílice
utilizando hexano-acetato de etilo (2:1) como
disolvente, para dar lugar a cristales que se recristalizan en
acetato de etilo-hexano (97:3), para dar lugar a 8,5
g del producto en forma de cristales, p.f.
122°C-125°C.
Ejemplo de referencia
131
A una suspensión de 8,0 g de
1-(3-nitro-2-piridinil)-1H-pirrol-2-carboxaldehído
en 150 ml de acetato de etilo se le añaden 800 mg de Pd al 10%/C.
La mezcla se agita en un hidrogenador Parr durante 3 horas y después
se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra
en vacío, para dar lugar a 8,5 g de un sólido. El sólido se
purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando
hexano-acetato de etilo (2:1) como disolvente, para
dar lugar a 2,6 g de producto en forma de cristales blancos, p.f.
92°C-94°C, y a 1,6 g de
pirido[3,2-a]pirrolo[1,2-a]pirazina en
forma de agujas de color canela, p.f. 88°C a 90°C.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de
referencia 35, los siguientes productos bis-acilados
(Tabla A) se preparan y purifican por cromatografía en gel de
sílice. Estos compuestos se hidrolizan después hasta formar los
ácidos, como se describe en el Ejemplo 35 (Tabla B).
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Ej. de ref. núm. | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | X | M^{+} |
132 | CH_{3} | H | H | H | H | 388 |
133 | CH_{3} | H | H | F | H | 424 |
134 | CH_{3} | F | H | H | H | 426 |
135 | H | OCH_{3} | OCH_{3} | OCH_{3} | H | 540 |
136 | Cl | H | H | H | H | 430 |
137 | F | H | F | H | H | 396 |
138 | Br | H | H | H | H | 520 |
139 | Cl | H | F | H | H | 412 |
140 | Ph | H | H | H | H | 512 |
142 | Cl | H | H | Br | H | 474 |
143 | CH_{3} | H | H | F | Br | |
144 | CH_{3} | H | H | H | Br | 468 |
M^{+} es el ion molecular encontrado en el espectro de masas con FAB |
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Ej. de ref. núm. | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | X | M^{+} |
145 | CH_{3} | H | H | H | H | 256 |
146 | CH_{3} | H | H | F | H | 274 |
147 | CH_{3} | F | H | H | H | 274 |
148 | H | OCH_{3} | OCH_{3} | OCH_{3} | H | 332 |
149 | Cl | H | H | H | H | 276 |
150 | F | H | F | H | H | 278 |
151 | Br | H | H | H | H | 322 |
152 | Cl | H | F | H | H | 294 |
153 | Ph | H | H | H | H | 318 |
154 | Cl | H | H | Br | H | 356 |
155 | CH_{3} | H | H | F | Cl | |
156 | CH_{3} | H | H | H | Br | 336 |
M^{+} es el ion molecular encontrado en el espectro de masas con FAB |
Ejemplo de referencia
157
A una solución agitada de ácido
6-aminonicotínico (13,8 g, 0,1 moles) en ácido
acético glacial (100 ml) se le añade lentamente bromo (16 g, 5 ml,
0,1 moles) en ácido acético (20 ml). La mezcla de reacción se agita
durante 8 horas a temperatura ambiente y el ácido acético se elimina
a baja presión. El residuo sólido amarillo se disuelve en agua y se
neutraliza cuidadosamente con NH_{4}OH al 30%. El sólido separado
se filtra y se lava con agua, para dar lugar a 18 g de un sólido;
espectro de masas: 218 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
158
Se disuelve ácido
6-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico
(10 g, 50 mmol) en HCl metanólico saturado (100 ml) y se somete a
reflujo durante 24 horas. El disolvente, metanol, se elimina a baja
presión y el residuo se disuelve en agua enfriada con hielo. La
solución acuosa se neutraliza con NaOH 0,1 N y el sólido que se
separa se filtra; se lava bien con agua y se seca con aire, para
dar lugar a 10 g del producto en forma de sólido: espectro de masas
231 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo de referencia
159
A una mezcla 1,84 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 1,52 g de trietilamina en 20 ml de diclorometano se le añade una
solución de cloruro de 6-cloronicotinilo en 5 ml de
diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2
horas y se desactiva con 30 ml de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla
se diluye con 20 ml de diclorometano y la capa orgánica se separa.
La capa orgánica se lava dos veces con 20 ml de hidróxido de sodio
1 N, se lava con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). El
disolvente se elimina en vacío y el residuo se tritura con éter,
para dar lugar a 3,22 g de un sólido blanco; espectro de masas (CI)
324 (M+H).
Ejemplo de referencia
160
Una mezcla de
10-[[6-cloro-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(3,2 g), K_{2}
CO_{3} (5 g) y la 2-dimetilamino-etilamina (5 ml) se calienta en dimetilsulfóxido (80 ml) durante 6 horas a 100°C (con agitación). La mezcla de reacción se desactiva con agua y el sólido que precipita se separa por filtración y se lava bien con agua. El examen por TLC (CHCl_{3}:MeOH; 3:1) demostró que los productos eran suficientemente puros para su utilización en reacciones posteriores sin purificación. Rendimiento: 3,2 g, 85%, espectro de masas (CI) 376 (M+1).
CO_{3} (5 g) y la 2-dimetilamino-etilamina (5 ml) se calienta en dimetilsulfóxido (80 ml) durante 6 horas a 100°C (con agitación). La mezcla de reacción se desactiva con agua y el sólido que precipita se separa por filtración y se lava bien con agua. El examen por TLC (CHCl_{3}:MeOH; 3:1) demostró que los productos eran suficientemente puros para su utilización en reacciones posteriores sin purificación. Rendimiento: 3,2 g, 85%, espectro de masas (CI) 376 (M+1).
Ejemplo de referencia
161
A una mezcla enfriada (0°C) de 5,0 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo, 12,6 ml de N,N-diisopropiletilamina en
40 ml de diclorometano se le añade una solución de 12,2 g de cloruro
de 2-metilbencenoacetilo en 10 ml de diclorometano.
La mezcla se agita en atmósfera de argón a temperatura ambiente
durante toda la noche. La mezcla se diluye con 200 ml de
diclorometano y 50 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa
orgánica se lava con 50 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M,
salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a
través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y
el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo (9,0 g) se
cromatografía en una columna de gel de sílice, utilizando
hexano-acetato de etilo (3:1) como eluyente, para
dar 8,6 g de un sólido. Este sólido, principalmente
6-[[bis(2-metilbencenoacetil)]amino]piridina-3-carboxilato
de metilo, se disuelve en 60 ml de
tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se añaden 23 ml de
NaOH 5 N a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante toda la noche y se concentra en vacío. Se añade agua (25
ml) y la mezcla se agita y se acidifica con HCl 1 N frío. La mezcla
se enfría y el sólido se filtra y se lava con agua, para dar lugar a
5,9 g de un sólido blancuzco.
Ejemplo de referencia
162
Una mezcla de 4,5 g de ácido
6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
y 25 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 hora y
después se concentra hasta sequedad en vacío. Al residuo se le
añaden 20 ml de tolueno y el disolvente se elimina en vacío. La
adición y la eliminación de tolueno se repiten, y el sólido residual
se seca a temperatura ambiente en vacío, para dar 5,3 g de un sólido
de color marrón oscuro.
Ejemplo de referencia
163
A una mezcla enfriada (0°C) de 5,0 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo y 12,6 ml de N,N-diisopropiletilamina en
40 ml de diclorometano en atmósfera de argón se le añaden 12,2 g de
cloruro de 2-metilbencenoacetilo en 10 ml de
diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16
horas toda la noche y se diluye con 200 ml de diclorometano y 50 ml
de agua. La capa orgánica se separa y se lava con 50 ml, de cada
uno, de NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La
solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de
magnesio hidratado y el filtrado se concentra hasta sequedad. El
residuo (9,0 g) se cromatografía en una columna de gel de sílice,
utilizando hexano-acetato de etilo (3:1) como
eluyente, para dar 0,70 g de
6-[[bis(2-metilbencenoacetil)]amino]piridina-3-carboxilato
de metilo y 8,6 g de una mezcla de
6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxilato
de metilo y del producto bis-acilado. La mezcla
anterior (8,6 g) de producto mono- y bis-acilado se
disuelve en 60 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1)
y se le añaden 23 ml de NaOH 5 N. La solución se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas, se concentra en vacío, se diluye con 25
ml de H_{2}O y se acidifica con HCl 1 N frío. El sólido
precipitado se separa por filtración y se seca, para dar lugar a 5,9
g de un sólido blanco.
\newpage
Ejemplo de referencia
164
Una mezcla de 4,5 g de ácido
6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
y 17 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor
durante 1/2 hora. Se añaden otros 815 ml de cloruro de tionilo y la
mezcla se somete a reflujo durante 0,5 horas. Los compuestos
volátiles se eliminan en vacío y se añade tolueno (20 ml) (dos
veces) y el disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a 5,3 g
de un sólido de color oscuro.
Ejemplo de referencia
165
Una mezcla de 5,6 g de ácido
2-bifenilcarboxílico y 29 ml de cloruro de tionilo
se calienta en un baño de vapor durante 0,5 horas y los compuestos
volátiles se eliminan en vacío. Se añade tolueno (40 ml) (dos veces)
y el disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a 6,8 g de un
aceite de color amarillo.
Ejemplo de referencia
166
A una solución enfriada (0°C) de 2,64 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo y 5,5 ml de diisopropiletilamina en 30 ml de
diclorometano en atmósfera de argón se le añaden 6,8 g de cloruro de
2-bifenilcarbonilo en 10 ml de diclorometano. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días y después se
diluye con 120 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La capa
orgánica se separa, se lava con 50 ml, de cada uno, de NaHCO_{3}
1 M y salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra
a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado
y el filtrado se concentra en vacío, para dar lugar a un sólido. La
cristalización en acetato de etilo da lugar a 6,2 g de cristales
blancos, p.f. 180-188°C.
Ejemplo de referencia
167
A una mezcla enfriada (0°C) de 6,0 g de
6-[[bis(2-bifenilcarbonil)]amino]piridina-3-carboxilato
de metilo en 40 ml de metanol y 30 ml de tetrahidrofurano se le
añaden lentamente 18 ml de NaOH 2 N. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante toda la noche y se lleva hasta pH 5 con
ácido acético glacial. La mezcla se concentra, se acidifica hasta
pH 2-3 con HCl 1 N y se extrae con 250 ml de acetato
de etilo. El extracto se lava con 50 ml de salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se elimina en vacío. El sólido
blanco residual se tritura con 15 ml de acetato de etilo, para dar
lugar a 3,35 g de cristales blancos, p.f.
215-217°C.
Ejemplo de referencia
168
Una mezcla de 1,9 g de ácido
6-[(2-bifenilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
y 9 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 hora y
después se concentra hasta sequedad en vacío. Se añade tolueno (15
ml) (dos veces) al residuo y el disolvente se elimina en vacío,
para dar lugar a 2,1 g de un aceite de color marrón claro.
Ejemplo de referencia
169
A una solución enfriada (0°C) de 5,0 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo y 12,6 ml de diisopropiletilamina en 50 ml de
diclorometano en atmósfera de argón se le añade una solución de 9,7
ml de cloruro de ciclohexilcarbonilo en 10 ml de diclorometano. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se
diluye con 200 ml de diclorometano y 60 ml de agua. La capa
orgánica se separa, se lava con 60 ml de salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una
almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se
concentra en vacío, para dar 12,8 g de un sólido.
El sólido anterior (12,0 g) se enfría (0°C) en
una mezcla de 150 ml de tetrahidrofurano-metanol
(1:1) y se le añaden 62 ml de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se neutraliza con 10
ml de ácido acético glacial y se concentra en vacío. La mezcla (que
contiene el sólido) se acidifica hasta pH 1 con HCl 1 N y se extrae
con 250 ml de acetato de etilo y dos veces con 100 ml de acetato de
etilo. El extracto combinado se lava con 100 ml de salmuera, se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra hasta obtener un sólido
blanco. La trituración con hexano da lugar a 6,5 g del producto en
forma de sólido blanco.
\newpage
Ejemplo de referencia
170
A una solución de 10 mmol de
5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
y 1,5 g de trietilamina en 20 ml de diclorometano se le añade una
solución de 2,11 g de cloruro de
6-cloropiridina-3-carbonilo
en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de diclorometano y se
lava con 30 ml de NaOH 1 N. La capa orgánica se lava dos veces con
20 ml de NaOH 1 N, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
elimina. El residuo se tritura con éter, para dar lugar a 3 g de un
sólido.
Ejemplo de referencia
171
Una mezcla de 10,0 g de ácido
[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
en 75 ml de cloruro de metileno y 12,52 g de cloruro de oxalilo se
agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Los compuestos
volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 11,06 g de un
aceite. Se hace reaccionar una porción de 2,16 g del aceite anterior
en 25 ml de cloruro de metileno con 1,81 g de
4-amino-3-metoxibenzoato
de metilo y 1,30 g de N,N-diisopropiletilamina
agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar
a través de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano
hirviendo al filtrado, para dar lugar a 3,20 g del producto deseado
en forma de sólido cristalino, p.f. 115-117°C.
Ejemplo de referencia
172
Una solución de 2,37 g cloruro de de
[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una
solución, enfriada con hielo, de 1,84 g de
4-amino-2-clorobenzoato
de metilo y 1,49 g de N,N-diisopropiletilamina en
50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua,
NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una
almohadilla de silicato de magnesio hidratado y se le añade hexano
hirviendo, para dar lugar a 1,1 g del producto deseado en forma de
sólido cristalino, p.f. 132-134°C. M^{+}H=365.
Ejemplo de referencia
173
Una mezcla de 3,0 g de
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,0 ml de 10 N hidróxido de
sodio se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le añade
agua hasta obtener una solución que se extrae con cloruro de
metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido
resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a 0,1
g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
217-219°C.
Ejemplo de referencia
174
Una solución de 2,69 g de ácido
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico
en 5 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor
durante 1 hora en atmósfera de argón. Los compuestos volátiles se
eliminan en vacío, para dar lugar a un residuo, que se agita con
hexano, para dar lugar a 2,58 g de un sólido cristalino, p.f.
121-123°C. M+=361.
Ejemplo de referencia
175
Una mezcla de 10,0 g de ácido
[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
en 75 ml de cloruro de metileno y 12,52 g de cloruro de oxalilo se
agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos
volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 11,66 g de un
aceite. Una porción de 7,5 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro
de metileno se añade, gota a gota, a una solución de 4,53 g de
4-aminobenzoato de metilo y 4,3 g de
N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de cloruro de
metileno a 0°C La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas y se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado,
y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se
hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y se añade
hexano hirviendo al filtrado, para dar lugar a 8,38 g del producto
deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
163-165°C.
\newpage
Ejemplo de referencia
176
Una muestra de 3,15 g de
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato
de metilo se somete a reflujo durante 8 horas en 100 ml de alcohol
etílico y 2,5 ml de hidróxido de sodio 10 N. La mezcla de reacción
enfriada se acidifica con ácido clorhídrico y el producto deseado
se recoge y se seca, para dar lugar a 2,9 g del producto deseado en
forma de sólido p.f. 246-249°C. M+H=318.
Ejemplo de referencia
177
Una mezcla de 1,39 g de ácido
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor
durante 1 hora. Se añade hexano frío y el sólido cristalino se
recoge y se seca, para dar lugar a 1,34 g del producto deseado, p.f.
118-120°C.
Ejemplo de referencia
178
Una mezcla de 5,0 g de ácido
2-(fenilmetil)benzoico en 5,0 ml de cloruro de tionilo se
calienta en un baño de vapor durante 1 hora. Los compuestos
volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 5,74 g del producto
deseado en forma de aceite. M^{+} =227 como éster metílico.
Ejemplo de referencia
179
A 3,03 g de 4-aminobenzoato de
metilo y 3,12 g de N,N-diisopropiletilamina en 75 ml
de cloruro de metileno se le añaden 5,54 g de cloruro de
2-(fenilmetil)benzoílo y los reaccionantes se agitan a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de
silicato de magnesio hidratado dos veces y se añade hexano
hirviendo al filtrado, para dar lugar a 5,04 g del producto deseado
en forma de sólido cristalino, p.f. 138-139°C.
Ejemplo de referencia
180
Una mezcla de 4,90 g de
4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoato de
metilo en 100 ml de etanol absoluto y 3,50 ml de hidróxido de sodio
10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. La fase acuosa
se filtra y el sólido resultante se recoge y se seca, para dar lugar
a 4,25 g del producto deseado p.f. 340-346°C.
Ejemplo de referencia
181
Una mezcla de 4,0 g de
4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoato de
sodio se resuspende en agua y el pH se ajusta hasta 5 con ácido
acético. El sólido se recoge por filtración y se seca a 80°C en
vacío, para dar lugar a 3,75 g del producto deseado,
246-247°C. M^{+} =332.
Ejemplo de referencia
182
Una mezcla de 2,0 g de ácido
4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoico en 2,0
ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1
hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar
a 1,53 g del producto deseado en forma de aceite. M^{+} =346 en
forma de éster metílico.
Ejemplo de referencia
183
Una mezcla de 5,0 g de ácido
2-(fenilmetil)benzoico en 5,0 ml de cloruro de tionilo se
calienta en un baño de vapor durante 1 hora. Los compuestos
volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 5,70 g de un
aceite. Una porción de 2,85 g del aceite anterior en 25 ml de
cloruro de metileno se añade a una solución de 50 ml de cloruro de
metileno que contiene 1,85 g de
4-amino-2-clorobenzoato
de metilo y 1,65 g de N,N-diisopropiletilamina
agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar
a través de silicato de magnesio hidratado dos veces y se añade
hexano hirviendo al filtrado, para dar lugar a 2,96 g del producto
deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
133-135°C. M^{+} =380.
Ejemplo de referencia
184
Una solución de 2,85 g de cloruro de
2-(fenilmetil)benzoílo en 25 ml de cloruro de metileno se
añade gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 1,84 g de
4-amino-3-metoxibenzoato
de metilo y 1,61 g de N,N-diisopropiletilamina en
50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua,
NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una
almohadilla de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano
hirviendo, para dar lugar a 2,2 g del producto deseado en forma de
sólido cristalino, p.f. 129-131°C. M^{+} =376.
Ejemplo de referencia
185
Una mezcla de 2,8 g de
2-cloro-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]aminobenzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 1,84 ml de hidróxido de
sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le
añade agua hasta obtener una solución, que se extrae con cloruro de
metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido
resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a 2,6
g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
184-187°C. M^{+}H=366.
Ejemplo de referencia
186
Una mezcla de 2,05 g de
4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]-3-metoxibenzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 1,4 ml de hidróxido de
sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le
añade agua hasta obtener una solución, que se extrae con cloruro de
metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido
resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a
1,87 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
176-178°C. M^{+}H=362.
Ejemplo de referencia
187
Una mezcla de 1,71 g de ácido
3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]benzoico
en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor en
atmósfera de argón durante 1 hora y se le añade hexano. El sólido
resultante se recoge y se seca, para dar lugar a 1,71 g del
producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
130-135°C. M^{+}=376 en forma de éster
metílico.
Ejemplo de referencia
188
Una mezcla de 5,0 g de ácido
4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
en 5,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor en
atmósfera de argón durante 1 hora y se le añade hexano. El sólido
resultante se recoge y se seca, para dar lugar a 5,36 g del
producto deseado en forma de aceite incoloro. M^{+}=280 en forma
de éster metílico.
Ejemplo de referencia
189
Una solución de 3,13 g de cloruro de
[4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 25 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una
solución, enfriada con hielo, de 1,84 g de
4-aminobenzoato de metilo y 1,43 g de
N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de
metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, y
la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se
hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio
hidratado y se añade hexano hirviendo, para dar lugar a 3,36 g del
producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
164-165°C. M^{+} =396.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de referencia
190
Una mezcla de 2,0 g de ácido
3-metoxi-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoico
en 20 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor en
atmósfera de argón durante 1 hora y se añade hexano. El sólido
resultante se recoge y se seca, para dar lugar a 1,92 g del producto
deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
136-138°C.
Ejemplo de referencia
191
Una mezcla de 3,78 g de
3-metoxi-4-[([4'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]benzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,20 ml de hidróxido de
sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le
añade agua hasta obtener una solución que se extrae con cloruro de
metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido
resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a
3,49 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
213-215°C.
Ejemplo de referencia
192
Una solución de 3,56 g de cloruro de
[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 25 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una
solución, enfriada con hielo, de 1,81 g de
4-amino-3-metoxibenzoato
de metilo y 1,62 g de N,N-diisopropiletilamina en
50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua,
NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una
almohadilla de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano
hirviendo, para dar lugar a 3,9 g del producto deseado en forma de
sólido cristalino, p.f. 112-113°C.
Ejemplo de referencia
193
Una mezcla de 1,39 g de ácido
2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoico
en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor
durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta
obtener un residuo. Se añade hexano frío al residuo y el sólido se
recoge y se seca, para dar lugar a 1,39 g del producto deseado.
Ejemplo de referencia
194
Una mezcla de 3,83 g de
2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]benzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,20 ml de hidróxido de
sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le
añade agua hasta obtener una solución que se extrae con cloruro de
metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido
resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a
3,42 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
187-189°C.
Ejemplo de referencia
195
Una solución de 3,56 g de cloruro de
[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una
solución, enfriada con hielo, de 1,86 g de
2-cloro-4-aminobenzoato
de metilo y 1,6 g de N,N-diisopropiletilamina en 50
ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua,
NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una
almohadilla de silicato de magnesio hidratado (3X) y se añade
hexano hirviendo al filtrado, para dar lugar a 4,0 g del producto
deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
130-132°C.
Ejemplo de referencia
196
Una mezcla de 3,0 g de
4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,0 ml de hidróxido de
sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le
añade agua hasta obtener una solución que se extrae con cloruro de
metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido
resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a
2,93 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
243-245°C. M^{+}=385.
Ejemplo de referencia
197
A una solución agitada de 3 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo y 4 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100
ml de cloruro de metileno se le añade, gota a gota, una solución de
6,4 g de cloruro de
2-metilpiridina-3-carbonilo
en 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas y se desactiva con agua. La
capa orgánica se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se
evapora en vacío hasta obtener un residuo, que se agita con éter, y
el sólido resultante se recoge y se seca con aire, para dar lugar a
6,8 g del producto deseado. M^{+}=390.
Ejemplo de referencia
198
A una solución de 6,5 g de
6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxilato
de metilo en 100 ml de tetrahidrofurano:alcohol metílico 1:1 se le
añaden 20 ml de NaOH 5 N. La mezcla de reacción se agita durante
toda la noche y se evapora en vacío hasta obtener un residuo. El
residuo se disuelve en agua y se neutraliza con ácido acético. El
sólido separado se filtra y se seca con aire, para dar lugar a 3,0 g
del producto deseado. M^{+}=257.
Ejemplo de referencia
199
A una solución de 1,5 g de
6-amino-piridina-3-carboxilato
de metilo en 100 ml de cloruro de metileno se le añaden 3 ml de
N,N-diisopropiletilamina a temperatura ambiente. A
la mezcla de reacción agitada se le añade lentamente una solución
de 2,5 g de cloruro de
[1,1'-bifenil]-2-carbonilo.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4
horas y después se desactiva con agua. La capa orgánica se lava bien
con agua y se seca con MgSO_{4} anhidro, se filtra y se evapora
en vacío hasta obtener un residuo sólido. El residuo se agita con
éter, se filtra y se seca, para dar lugar a 3,0 g del producto
deseado: M^{+}=332.
Ejemplo de referencia
200
A una solución agitada de 2,5 g de
6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-piridina-3-carboxilato
de metilo en 50 ml de tetrahidrofurano:metanol 1:1 se le añaden 10
ml de hidróxido de sodio 5 N y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra en
vacío hasta obtener un residuo, que se disuelve en agua y se
neutraliza con ácido acético. El sólido incoloro separado se filtra
y se seca con aire, para dar lugar a 2,0 g del producto deseado:
M^{+}=318.
Ejemplo de referencia
201
Una mezcla de 12 g de
2-(yodometil)benzoato de metilo, 20 g de
n-butil-estannano y 2 g de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) se somete a
reflujo en tolueno desgasificado durante 48 horas. La mezcla de
reacción se concentra en vacío hasta obtener un residuo, que se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo:hexano 1:1, para dar lugar a 5,5 g del producto
deseado en forma de aceite. M^{+}=213.
Ejemplo de referencia
202
Una mezcla de 3,0 g de
2-(2-piridinil)benzoato de metilo y 600 mg de
hidróxido de sodio en 50 ml de metanol:agua, 9:1, se somete a
reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío
y el residuo se disuelve en 50 ml de agua fría. La solución se
neutraliza con ácido acético glacial y el producto resultante se
filtra, se lava con agua y se seca, para dar lugar a 2,5 g del
producto deseado: M^{+}=200.
Una mezcla de cloruro de tionilo (100 ml) y ácido
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
(2,7 g, 10 mmol) se calienta hasta reflujo durante 5 horas. Al
final, se elimina el exceso de cloruro de tionilo y el cloruro de
ácido se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). A temperatura
ambiente, se le añade lentamente la solución de cloruro de
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas y se desactiva con agua
enfriada con hielo. La mezcla de reacción se lava con NaOH 0,1 N y
después se lava con agua. La capa de CH_{2}Cl_{2} se separa; se
seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El producto se purifica
por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo primero con
acetato de etilo al 10%-hexano (1 l) y después con acetato de etilo
al 30%-hexano. El producto se cristaliza en acetato de
etilo-hexano. Rendimiento: 1,0 g, 46; espectro de
masas (FAB), M^{+}1 441; M^{+}Na: 462.
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 1, se
prepararon los siguientes compuestos (Tabla C).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.990000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 2,0 mmol de
10,11-dihidro-10-(6-amino-3-piridinilcarbonil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina,
2,1 mmol de cloruro de 2-metilbencenoacetilo y 5
mmol de trietilamina en 10 ml de diclorometano se agita en
atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 16 horas. El
disolvente se elimina en vacío y el residuo se reparte entre 50 ml
de acetato de etilo y 25 ml de agua. La capa orgánica se separa, se
lava con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 N, salmuera, y se seca
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el residuo se
cromatografía en gel de sílice con acetato de
etilo-hexano como disolvente, para dar lugar al
producto en forma de sólido.
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 46, se
prepararon los siguientes compuestos (Tabla D).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
47 | CH_{3} | H | H | CH_{3} | H | H |
48 | CH_{3} | H | H | H | H | Br |
49 | CH_{3} | H | H | H | H | Cl |
50 | Cl | H | H | H | H | H |
51 | Cl | H | H | H | H | Br |
52 | Cl | H | H | H | H | Cl |
53 | Cl | H | Cl | H | H | H |
54 | Cl | H | Cl | H | H | Br |
55 | Cl | H | Cl | H | H | Cl |
56 | OCH_{3} | H | H | H | H | H |
57 | OCH_{3} | H | H | H | H | Br |
58 | OCH_{3} | H | H | H | H | Cl |
59 | OCH_{3} | H | H | OCH_{3} | H | H |
60 | OCH_{3} | H | H | OCH_{3} | H | Br |
61 | OCH_{3} | H | H | OCH_{3} | H | Cl |
62 | H | OCH_{3} | OCH_{3} | H | H | H |
63 | H | OCH_{3} | OCH_{3} | H | H | Br |
64 | H | OCH_{3} | OCH_{3} | H | H | Cl |
65 | H | Cl | H | H | H | H |
66 | H | Cl | H | H | H | Br |
67 | H | Cl | H | H | H | Cl |
68 | H | H | Cl | H | H | H |
69 | H | H | Cl | H | H | Br |
70 | H | H | Cl | H | H | Cl |
71 | F | H | H | H | H | H |
72 | F | H | H | H | H | Br |
73 | F | H | H | H | H | Cl |
74 | H | F | H | H | H | H |
75 | H | F | H | H | H | Br |
76 | H | F | H | H | H | Cl |
77 | H | H | F | H | H | H |
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
78 | H | H | F | H | H | Br |
79 | H | H | F | H | H | Cl |
80 | H | CH_{3} | H | H | H | H |
81 | H | CH_{3} | H | H | H | Br |
82 | H | CH_{3} | H | H | H | Cl |
Una mezcla de 2,0 mmol de
10,11-dihidro-10-(6-amino-3-piridinilcarbonil)-5H-pirrolo[2,1,-c][1,4]benzodiacepina
y 4,0 mmol de (2-metilfenil)isocianato en 12
ml de tetrahidrofurano se somete a reflujo durante 16 horas. El
disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en gel de sílice
utilizando acetato de etilo-hexano como disolvente,
para dar lugar al producto en forma de sólido.
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 83, se
prepararon los siguientes compuestos (Tabla E).
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
84 | H | CH_{3} | H | H | H | H |
85 | H | CH_{3} | H | H | H | Br |
86 | H | CH_{3} | H | H | H | Cl |
87 | H | H | CH_{3} | H | H | H |
88 | H | H | CH_{3} | H | H | Br |
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
89 | H | H | CH_{3} | H | H | Cl |
90 | Cl | H | H | H | H | H |
91 | Cl | H | H | H | H | Br |
92 | Cl | H | H | H | H | Cl |
93 | H | Cl | H | H | H | H |
94 | H | Cl | H | H | H | Br |
95 | H | Cl | H | H | H | Cl |
96 | H | H | Cl | H | H | H |
97 | H | H | Cl | H | H | Br |
98 | H | H | Cl | H | H | Cl |
99 | Cl | Cl | H | H | H | H |
100 | Cl | Cl | H | H | H | Br |
101 | Cl | Cl | H | H | H | Cl |
102 | Cl | H | Cl | H | H | H |
103 | Cl | H | Cl | H | H | Br |
104 | Cl | H | Cl | H | H | Cl |
105 | Cl | H | H | H | Cl | H |
106 | Cl | H | H | H | Cl | Br |
107 | Cl | H | H | H | Cl | Cl |
108 | H | Cl | Cl | H | H | H |
109 | H | Cl | Cl | H | H | Br |
110 | H | Cl | Cl | H | H | Cl |
111 | F | H | F | H | H | H |
112 | F | H | F | H | H | Br |
113 | F | H | F | H | H | Cl |
114 | F | H | H | F | H | H |
115 | F | H | H | F | H | Br |
116 | F | H | H | F | H | Cl |
117 | F | H | H | H | F | H |
118 | F | H | H | H | F | Br |
119 | F | H | H | H | F | Cl |
Una mezcla de 0,44 g de
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida,
5 ml de una solución acuosa de dimetilamina al 40% y 5 ml de una
solución acuosa de formaldehído en 50 ml de
tetrahidrofurano-metanol (1:1) se somete a reflujo
durante 16 horas en presencia de una gota de ácido acético glacial.
La mezcla se concentra en vacío y el residuo se extrae con
cloroformo. El extracto se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y el
disolvente se elimina. El residuo se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice utilizando metanol al 5% en cloroformo
como eluyente, para dar lugar a 0,45 g de un sólido: espectro de
masas (CI) 499 (M+1).
Los siguientes Ejemplos se preparan como se ha
descrito en el caso del Ejemplo 120, con formaldehído y la amina
adecuada.
A una solución de 0,75 g de
10-[[6-[2-(dimetilamino)etilamino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 5 ml de diisopropiletilamina en 75 ml de diclorometano se le
añaden (lentamente) 0,35 g de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas y la solución se lava bien con agua. La
capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se elimina en
vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel
de sílice utilizando metanol al 30% en cloroformo como eluyente,
para dar lugar a 0,80 g de un sólido amarillo; espectro de masas
(CI), 511 (M+1).
Una solución de 6,35 g de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
en 10 ml de diclorometano se añade a una solución de 2 mmol de
10-[[6-[3-(dimetilamino)-propilamino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 5 ml de diisopropiletilamina en 75 ml de diclorometano. La
solución se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, se lava
con agua, se seca (MgSO_{4}), y el disolvente se elimina. El
residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice,
utilizando metanol al 30% en cloroformo como eluyente, para dar
lugar a 0,75 g de un sólido; espectro de masas (CI) 525 (M+1).
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 130,
una solución de 2 mmol de
10-[[6-[2-(dimetilamino)metilamino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina,
8 ml de diisopropiletilamina, y 2,2 mmol de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
en 100 ml de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante
16 horas. El disolvente se elimina y el producto se purifica por
cromatografía en gel de sílice para dar lugar a un
sólido.
sólido.
Una mezcla de 1,0 g de
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-3,4,5-trimetoxibenzamida,
10 ml de dimetilamina acuosa al 40%, 10 ml de formaldehído acuoso
al 35% en 50 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1)
más 1 gota de ácido acético se somete a reflujo durante 16 horas. La
mezcla se concentra y el residuo se extrae con cloroformo. El
extracto se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se concentra y el
residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice)
utilizando metanol al 5% en cloroformo como eluyente. Las
fracciones que contienen el producto se combinan, para dar lugar a
0,80 g de un sólido; espectro de masas (CI) 556
(M+1).
(M+1).
A una solución enfriada (0°C) de 0,343 g de
5,6-dihidropirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazina
y 1,1 ml de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden 1,17
g de cloruro de
6-(5-fluoro-2-metilbenzoil)aminopiridina-3-carbonilo.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. A la
mezcla se le añaden 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua. La capa
orgánica se separa y se lava con 20 ml, de cada uno, de NaHCO_{3}
1 M y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
hace pasar a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio
hidratado, y la almohadilla se lava con diclorometano. El filtrado
se concentra y el residuo se cromatografía en placas preparadas de
gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano
(1:1) como eluyente. El producto se cristaliza en acetato de etilo,
para dar lugar a 0,38 g de cristales blancos, p.f.
226-234°C.
Los siguientes compuestos (Tabla F) se preparan
como se ha descrito en el caso del Ejemplo 134.
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
135 | H | CH_{3} | H | H | H | H |
136 | H | CH_{3} | H | H | H | Br |
137 | H | CH_{3} | H | H | H | Cl |
138 | H | H | CH_{3} | H | H | H |
139 | H | H | CH_{3} | H | H | Br |
140 | H | H | CH_{3} | H | H | Cl |
141 | Cl | H | H | H | H | H |
142 | Cl | H | H | H | H | Br |
143 | Cl | H | H | H | H | Cl |
144 | H | Cl | H | H | H | H |
145 | H | Cl | H | H | H | Br |
146 | H | Cl | H | H | H | Cl |
147 | H | H | Cl | H | H | H |
148 | H | H | Cl | H | H | Br |
149 | H | H | Cl | H | H | Cl |
150 | Cl | Cl | H | H | H | H |
151 | Cl | Cl | H | H | H | Br |
152 | Cl | Cl | H | H | H | Cl |
153 | Cl | H | Cl | H | H | H |
154 | Cl | H | Cl | H | H | Br |
155 | Cl | H | Cl | H | H | Cl |
156 | Cl | H | H | H | Cl | H |
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
157 | Cl | H | H | H | Cl | Br |
158 | Cl | H | H | H | Cl | Cl |
159 | H | Cl | Cl | H | H | H |
160 | H | Cl | Cl | H | H | Br |
161 | H | Cl | Cl | H | H | Cl |
162 | F | H | F | H | H | H |
163 | F | H | F | H | H | Br |
164 | F | H | F | H | H | Cl |
165 | F | H | H | F | H | H |
166 | F | H | H | F | H | Br |
167 | F | H | H | F | H | Cl |
168 | F | H | H | H | F | H |
169 | F | H | H | H | F | Br |
170 | F | H | H | H | F | Cl |
A una solución enfriada (0°C) de 0,341 g de
4,5-dihidropirrolo[1,2-a]quinoxalina y
1,11 ml de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden 1,17
g de cloruro de
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo.
La mezcla se agita en atmósfera de argón a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se diluye con 50 ml de diclorometano y
20 ml de agua, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se
lava con 20 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M y salmuera, y se
seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una
almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y la almohadilla
se lava con diclorometano. El filtrado se concentra y el residuo se
purifica en placas preparadas de gel de sílice, utilizando acetato
de etilo-hexano (1:1) como disolvente, para dar
lugar a un sólido. El sólido se cristaliza en acetato de etilo, para
dar lugar a 0,38 g de cristales, p.f. 190-196°C.
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 171 se
preparan los siguientes compuestos (Tabla G).
\newpage
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
172 | H | CH_{3} | H | H | H | H |
173 | H | CH_{3} | H | H | H | Br |
174 | H | CH_{3} | H | H | H | Cl |
175 | H | H | CH_{3} | H | H | H |
176 | H | H | CH_{3} | H | H | Br |
177 | H | H | CH_{3} | H | H | Cl |
178 | Cl | H | H | H | H | H |
179 | Cl | H | H | H | H | Br |
180 | Cl | H | H | H | H | Cl |
181 | H | Cl | H | H | H | H |
182 | H | Cl | H | H | H | Br |
183 | H | Cl | H | H | H | Cl |
184 | H | H | Cl | H | H | H |
185 | H | H | Cl | H | H | Br |
186 | H | H | Cl | H | H | Cl |
187 | Cl | Cl | H | H | H | H |
188 | Cl | Cl | H | H | H | Br |
189 | Cl | Cl | H | H | H | Cl |
190 | Cl | H | Cl | H | H | H |
191 | Cl | H | Cl | H | H | Br |
192 | Cl | H | Cl | H | H | Cl |
193 | Cl | H | H | H | Cl | H |
194 | Cl | H | H | H | Cl | Br |
195 | Cl | H | H | H | Cl | Cl |
196 | H | Cl | Cl | H | H | H |
197 | H | Cl | Cl | H | H | Br |
198 | H | Cl | Cl | H | H | Cl |
199 | F | H | F | H | H | H |
200 | F | H | F | H | H | Br |
201 | F | H | F | H | H | Cl |
202 | F | H | H | F | H | H |
203 | F | H | H | F | H | Br |
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
204 | F | H | H | F | H | Cl |
205 | F | H | H | H | F | H |
206 | F | H | H | H | F | Br |
207 | F | H | H | H | F | Cl |
A una solución enfriada (0°C) de 0,37 g de
5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
y 836 microlitros de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le
añaden 0,761 g de cloruro de
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de argón
durante 5 horas. Se añaden otros 420 microlitros de trietilamina y
0,38 g de cloruro de
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
y la mezcla se agita durante 16 horas. La mezcla se diluye con 60
ml de diclorometano y se lava con 25 ml, de cada uno, de H_{2}O,
NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución
se filtra (dos veces) a través de una almohadilla fina de silicato
de magnesio hidratado, y la almohadilla se lava con diclorometano.
El filtrado se concentra, para dar lugar a un cristal amarillo (0,68
g), que se cristaliza en acetato de etilo, para dar lugar a 0,38 g
de cristales blancos, p.f. 250-260°C; espectro de
masas (FABL) 442,4 (M+H).
Ej. n.º | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} | X |
209 | H | CH_{3} | H | H | H | H |
210 | H | CH_{3} | H | H | H | Br |
211 | H | CH_{3} | H | H | H | Cl |
212 | H | H | CH_{3} | H | H | H |
213 | H | H | CH_{3} | H | H | Br |
214 | H | H | CH_{3} | H | H | Cl |
215 | Cl | H | H | H | H | H |
216 | Cl | H | H | H | H | Br |
217 | Cl | H | H | H | H | Cl |
218 | H | Cl | H | H | H | H |
219 | H | Cl | H | H | H | Br |
220 | H | Cl | H | H | H | Cl |
221 | H | H | Cl | H | H | H |
222 | H | H | Cl | H | H | Br |
223 | H | H | Cl | H | H | Cl |
224 | Cl | Cl | H | H | H | H |
225 | Cl | Cl | H | H | H | Br |
226 | Cl | Cl | H | H | H | Cl |
227 | Cl | H | Cl | H | H | H |
228 | Cl | H | Cl | H | H | Br |
229 | Cl | H | Cl | H | H | Cl |
230 | Cl | H | H | H | Cl | H |
231 | Cl | H | H | H | Cl | Br |
232 | Cl | H | H | H | Cl | Cl |
233 | H | Cl | Cl | H | H | H |
234 | H | Cl | Cl | H | H | Br |
235 | H | Cl | Cl | H | H | Cl |
236 | F | H | F | H | H | H |
237 | F | H | F | H | H | Br |
238 | F | H | F | H | H | Cl |
239 | F | H | H | F | H | H |
240 | F | H | H | F | H | Br |
241 | F | H | H | F | H | Cl |
242 | F | H | H | H | F | H |
243 | F | H | H | H | F | Br |
244 | F | H | H | H | F | Cl |
A una solución enfriada (0°C) de 0,185 g de
5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
y 417 \mul de trietilamina en 3,5 ml de diclorometano se le
añaden 0,35 g de cloruro de
6-(2-bifenilcarbonil)aminopiridina-3-carbonilo
en 1,5 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura
ambiente en atmósfera de argón durante 6 horas, se diluye con 40 ml
de diclorometano y 20 ml de agua. La capa orgánica se separa, se
lava con 20 ml de salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La
solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de
magnesio hidratado. El filtrado se concentra hasta sequedad en
vacío, para dar lugar a 0,4 g de un sólido. El sólido se purifica
en placas preparadas de gel de sílice, utilizando acetato de
etilo-hexano (3:1) como eluyente, para dar lugar a
170 mg de un cristal de color marrón, p.f.
110-150°C.
Los siguientes derivados (Tabla H) se preparan de
la forma descrita en el Ejemplo 245.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,16 g de
10-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepina,
40 mg de piridina y 2 ml de 2-metilpropilamina se
agita y se calienta a 100°C en un recipiente sellado durante 1
hora. A la mezcla se le añaden 0,2 ml de
N,N-dimetilpropilenourea y la mezcla se calienta a
110°C durante 7 horas. Los compuestos volátiles se eliminan en
vacío y se añaden 10 ml de NaOH 0,5 N al residuo. La mezcla se
filtra y el sólido se lava con agua y después con hexano. El sólido
se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con NaOH 0,5
N, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a
través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y
el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se tritura con
éter diisopropílico-hexano, para dar lugar a 0,18 g
de un sólido blanco; espectro de masas (CI) 361 (M+H).
Los siguientes derivados (Tabla I) se preparan de
la forma descrita en el Ejemplo 261.
Una mezcla de 0,16 g de
10-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina,
0,5 ml de bencilamina y 0,2 ml de
N,N'-dimetilpropilenourea se agita y se calienta a
110°C durante 7 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente,
la mezcla se lava con hexano (3 tres veces con 10 ml). El residuo
se disuelve en agua y se alcaliniza con NaOH 1 N. La suspensión se
lava con H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. El extracto
orgánico se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio
hidratado. El filtrado se evapora y el residuo se tritura con éter
dietílico-hexano, para dar lugar a 0,20 g de un
sólido blanco; espectro de masas (CI) 395 (M+H).
Los siguientes derivados (Tabla J) se preparan de
la forma descrita en el Ejemplo 273.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 35 mg de hidruro de sodio
(60% en aceite) en 3 ml de tetrahidrofurano se le añaden, en
atmósfera de argón, 0,10 g de ciclohexilmercaptano. Se forma un
precipitado blanco y, después de 0,5 horas a temperatura ambiente,
se añade 1 ml de
N,N'-dimetilpropilenourea. A la mezcla
se le añaden 0,13 g de
10-[(6-cloro-3-piridinil)-carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
en 2 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 18 horas, se desactiva con agua y cloruro de
amonio, y se concentra en vacío. La suspensión acuosa se filtra y el
sólido se lava con agua y hexano. El sólido se purifica por
cromatografía en placas preparadas de gel de sílice, utilizando
acetato de etilo-hexano (1:4) como eluyente, para
dar lugar a 0,13 g de un sólido blanco; espectro de masas (CI): 404
(M+H).
Los siguientes derivados (Tabla K) se preparan de
la forma descrita en el Ejemplo 288.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,5 g de
10-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
y 0,36 g de o-toluidina en 60 ml de
N,N-dimetilformamida se somete a reflujo durante 16
horas. La mezcla se vierte en 200 ml de agua con hielo y se extrae
con tres porciones de 100 ml de cloroformo. El extracto se lava con
agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se elimina. El
residuo se purifica por cromatografía en placas preparadas de gel
de sílice, utilizando hexano-acetato de etilo (5:1)
como disolvente, para dar lugar a 0,56 g de un sólido amarillo:
espectro de masas (CI) 395,2 (M+H).
Los siguientes derivados (Tabla L)se
preparan de la forma descrita en el caso del Ejemplo 301.
Ej. n.º | D | R | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | R_{5} |
302 | C | H | Cl | H | H | H | H |
303 | C | H | Cl | H | Cl | H | H |
304 | C | H | Cl | H | H | F | H |
305 | C | H | F | H | F | H | H |
306 | C | H | CH_{3} | H | H | F | H |
307 | C | H | CF_{3} | H | H | H | H |
308 | C | CH_{3} | CH_{3} | H | H | H | H |
309 | C | H | H | H | H | H | H |
310 | N | H | H | H | H | H | H |
311 | N | CH_{3} | H | H | H | H | H |
312 | N | H | CF_{3} | H | Cl | H | H |
313 | N | H | CH_{3} | H | H | F | H |
314 | N | H | F | H | F | H | H |
315 | N | H | Cl | H | H | F | H |
316 | N | H | Cl | H | Cl | H | H |
317 | N | H | Cl | H | H | H | H |
A una solución de 0,70 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,56 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de
cloruro de metileno se le añaden 1,35 g de cloruro de
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-3-metoxibenzoílo,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y
la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se
hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado
se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve
en cloruro de metileno y se hace pasar a través de una almohadilla
de silicato de magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar,
tras la concentración en vacío, a 1,5 g de un sólido amorfo.
M+=512.
A una solución de 0,52 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,39 g de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de
cloruro de metileno se le añaden 1,1 g de cloruro de
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoílo,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y
la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se
hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado
se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve
en cloruro de metileno y se hace pasar a través de silicato de
magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la
concentración en vacío, a 1,10 g del producto deseado en forma de
residuo. M^{+} =516, 518, 520.
A una solución de 0,65 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,52 g de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de
cloruro de metileno se le añaden 1,34 g de cloruro de
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoílo,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y
la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se
hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado
se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve
en cloruro de metileno y se hace pasar a través de silicato de
magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la
concentración en vacío, a 1,02 g del producto deseado en forma de
residuo. M^{+}=482.
A una solución de 0,75 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,57 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de
cloruro de metileno se le añaden 1,53 g de cloruro de
4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]-benzoílo,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y
la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se
hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado
se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve
en cloruro de metileno y se hace pasar a través de silicato de
magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la
concentración en vacío, a 1,97 g del producto deseado en forma de
sólido amorfo.
A una solución de 0,92 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,72 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de
cloruro de metileno se le añaden 2,4 g de cloruro de
2-cloro-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]-amino]benzoílo,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y
la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se
hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado
se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve
en cloruro de metileno y se hace pasar a través de silicato de
magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la
concentración en vacío, a 2,87 g del producto deseado en forma de
compuesto amorfo.
A una solución de 0,75 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,58 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de
cloruro de metileno se le añaden 1,69 g de cloruro de
3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]-amino]benzoílo,
seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y
la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se
hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado, para dar
lugar, tras la concentración en vacío, a 1,92 g del producto deseado
en forma de sólido amorfo.
Una solución de 1,14 g de cloruro de
[4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una
solución, enfriada con hielo, de 1,0 g de
10,11-dihidro-10-(4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,52 g de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de
cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso
saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa
orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de
magnesio hidratado dos veces, para dar lugar a 1,70 g del producto
deseado en forma de compuesto amorfo.
Una solución de 1,87 g de cloruro de
[4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una
solución, enfriada con hielo, de 0,74 g de
10,11-dihidro-10-(4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,56 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de
cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso
saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa
orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de
magnesio hidratado dos veces, para dar lugar al producto deseado en
forma de residuo, que cristaliza en acetato de etilo, para dar lugar
a 2,33 g del producto deseado, 211-212°C.
Una solución de 1,35 g de cloruro de
2-cloro-4-[([4'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoílo
en 10 ml de cloruro de metileno se añade, gota a gota, a una
solución, enfriada con hielo, de 0,63 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 0,48 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de
cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso
saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa
orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de
magnesio hidratado dos veces, para dar lugar a 1,63 g del producto
deseado en forma de sólido no cristalino.
A una solución agitada de 1,0 g de
10,11-dihidro-10-(4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 3 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de
cloruro de metileno se le añaden lentamente 600 mg de cloruro de
2-metilpiridina-3-carbonilo
disuelto en 15 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se desactiva con agua y la capa orgánica se lava bien con agua. La
capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora en vacío
hasta obtener un residuo, que se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1,
para dar lugar a 800 mg del producto deseado en forma de residuo de
color amarillo pálido. M^{+}=422.
Una mezcla de 1,1 g de
10,11-dihidro-10-(4-amino-2-clorobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 3 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de
cloruro de metileno se agita mientras se le añade lentamente una
solución de 600 mg de cloruro de
2-metilpiridina-3-carbonilo
en 15 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
desactiva con agua y la capa orgánica se lava con agua, se seca
(MgSO_{4}), se filtra y se evapora en vacío hasta obtener un
residuo. El producto se purifica por cromatografía en columna de
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, para dar
lugar al producto deseado en forma de residuo de color amarillo
pálido. M^{+}=456.
Una mezcla de 2,5 g de ácido
6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxílico
y 25 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 3 horas y
la mezcla se evapora hasta sequedad en vacío, para dar lugar a un
sólido. Una solución del sólido en 50 ml de cloruro de metileno se
añade a 2 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo-2,1-c][1,4]benzodiacepina
disuelta en 50 ml de diclorometano que contiene 3 ml de
N,N-diisopropiletilamina a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y
se desactiva con agua, se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se evapora en vacío hasta obtener un residuo. El residuo se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo:hexano 1:1, para dar lugar a 2,0 g del producto
deseado en forma de sólido. M^{+}=423.
A una solución de 1,0 g de
N-[5-(5H-pirrolo-[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-metilpiridina-3-carboxamida
en 50 ml de metanol se le añade cloruro de hidrógeno gaseoso. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y el
disolvente se elimina en vacío. El residuo se tritura con éter, para
dar lugar a 1,0 g del producto deseado en forma de sólido: espectro
de masas (CCl); 459 (M^{+}).
El método del Ejemplo 330 se utiliza para
preparar el producto deseado en forma de sólido: M^{+}=543.
El método del Ejemplo 330 se utiliza para
preparar el producto deseado en forma de sólido: M^{+}=487.
A una solución agitada de 6,06 g de
10,11-dihidro-10-(4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
y 10 ml de N,N-diisopropiletilamina se le añade una
solución de 4,0 g de cloruro de
2-cloropiridina-3-carbonilo
en 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
desactiva con agua y la capa orgánica se lava bien con agua. La capa
orgánica se seca, se filtra y se evapora en vacío hasta obtener un
producto de color amarillo pálido, que se cristaliza en acetato de
etilo:hexano 1:1, para dar lugar a 7,0 g del producto deseado;
M^{+}=442.
Una mezcla de 1 g de
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloro-piridina-3-carboxamida,
1 g de K_{2}CO_{3} y 10 ml de una solución de monometilamina al
40% se calienta en 25 ml de dimetilsulfóxido durante 8 horas a
100°C La mezcla de reacción se vierte en agua y el sólido de color
amarillo pálido se separa. La mezcla de reacción se filtra y el
sólido recogido se lava bien con agua. Tras secar, el sólido se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo
con acetato de etilo:metanol 9:1, para dar lugar a 850 mg del
producto deseado en forma de sólido de color amarillo pálido:
M^{+}=437.
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida
y 3-(dimetilamino)propilamina se obtienen 900 mg del
producto deseado: M^{+}=508.
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y 1 g
de
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida
y 5 ml de piperidina se obtienen 700 mg del producto deseado:
M^{+}=491.
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y 1 g
de
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida
y 5 ml de N-metilpiperazina se obtiene 1 g del
producto deseado: M^{+}=500.
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y 1 g
de
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida
y 10 ml de N,N-dimetilamina al 40% se obtienen 700
mg del producto deseado: M^{+}=451.
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y 1 g
de
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida
y 5 ml de morfolina se obtienen 800 mg del producto deseado:
M^{+}=493.
Una mezcla de 2,0 g de ácido
6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico
y 20 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 3 horas.
El exceso de cloruro de tionilo se elimina en vacío, hasta obtener
un residuo que se disuelve en 50 ml de cloruro de metileno. Esta
solución se añade, gota a gota, a una solución agitada de 2,0 g de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
en 50 ml de cloruro de metileno y 5 ml de
N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se desactiva con
agua. La capa orgánica se lava bien con agua y se seca con
MgSO_{4} anhidro. La capa orgánica se concentra en vacío hasta
obtener un residuo, que se purifica por cromatografía en columna de
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40%:hexano, para dar
lugar a 1,2 g de un sólido incoloro: M^{+}=484.
Una mezcla de 1,94 g de
N-[4-(5H-pirrolo-[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-bromobenzamida,
2,95 g de
2-piridil-tri-n-butil-estaño
y 400 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) se
somete a reflujo durante 24 horas en tolueno desgasificado durante
24 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta obtener
un residuo que se purifica por cromatografía en columna de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo al 70%:hexano, para dar lugar
a 900 mg del producto deseado en forma de sólido de color amarillo
pálido: M+1 =485.
Una mezcla de 484 mg de
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-bromobenzamida,
814 mg de
4-(N,N-di-metil)anilino-tri-n-butil-estannano
y 100 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) se
somete a reflujo en tolueno desgasificado durante 24 horas. La
mezcla de reacción se concentra en vacío hasta obtener un residuo
que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo, para dar lugar a 200 mg del producto
deseado: M+1 =528.
\newpage
A una solución de 92 mg de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
en 2 ml de cloruro de metileno se le añaden 100 mg de trietilamina,
seguido por 130 mg de cloruro de
4-(n-butiloxi)benzoílo. La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después
se trata con 4 ml de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se extrae
con 10 ml de acetato de etilo y el extracto se lava con hidróxido de
sodio 1 N y 5 ml de salmuera. La capa orgánica se seca con sulfato
de sodio anhidro y se filtra a través de silicato de magnesio
hidratado. El filtrado se concentra en vacío hasta obtener un
residuo, que se agita con éter-hexanos, para dar
lugar a 160 mg del producto deseado en forma de sólido blanco:
espectro de masas (CI), 361 (MH^{+}).
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 343,
se hace reaccionar cloruro de
4-(n-butiloxi)benzoílo con
5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina,
para dar lugar al producto deseado en forma de sólido; espectro de
masas (CI), 392 (MH^{+}).
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 343 se
hace reaccionar cloruro de
4-(n-pentil-oxi)benzoílo con
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina,
para obtener el producto deseado en forma de sólido: espectro de
masas (CI), 375 (MH^{+}).
Se utilizan las condiciones del Ejemplo 325 con
cloruro de
2-(4-clorofeniloxi)piridina-3-carbonilo,
para dar lugar al producto deseado en forma de sólido cristalino,
p.f. 211-212°C (M+Na) =557,3.
Se utilizan las condiciones del Ejemplo 325 con
cloruro de
2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropionilo,
para dar lugar al producto deseado en forma de sólido. M+499.
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 y
t-butilamina se obtiene el producto deseado en forma
de sólido de color beige. EM (CI): 361 (M+H).
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 e
isopropilamina se obtiene el producto deseado en forma de sólido
blanco. EM (CI): 347 (M+H).
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 y
1-aminoindano se obtiene el producto deseado en
forma de sólido de color beige. EM (CI): 421 (M+H).
\newpage
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 con
2,4-dimetoxibencilamina se obtiene el producto
deseado en forma de sólido de color amarillo claro. EM (CI): 455
(M+H).
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 y
2-bromobencilamina se obtiene el producto deseado en
forma de sólido blancuzco. EM (CI): 474 (M+H).
Utilizando las condiciones del Ejemplo 1 con el
Ejemplo de referencia 39 para dar lugar al Ejemplo de referencia
86, y agitando durante toda la noche, se obtiene el producto deseado
en forma cristales blancos tras la cromatografía en columna de gel
de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, y la
cristalización en acetato de etilo, p.f.
210-212°C.
Una solución a temperatura ambiente de 1,0 g de
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-nitrobenzamida
en 100 ml de alcohol etílico se hidrogena con 200 mg de Pd al 10%/C
en un aparato Parr a una presión de 40 psi de hidrógeno durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de
diatomeas y la pasta se lava con más alcohol etílico. Los filtrados
combinados se concentran en vacío y el residuo se purifica por
cristalización en acetato de etilo:hexano 2:1, para dar lugar al
producto deseado en forma de cristales de color amarillo pálido:
M+Na 445: M^{+} 423.
Se aíslan membranas plasmáticas hepáticas de rata
que expresan los subtipos V_{1} del receptor de vasopresina, en
gradiente de densidad de sacarosa, según el método descrito por
Lesko et al., (1973). Estas membranas se resuspenden
rápidamente en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4, que contiene
seroalbúmina bovina (BSA) al 0,2% y fluoruro de fenilmetilsulfonilo
(PMSF) 0,1 mM, y se mantienen congeladas a -70°C hasta su
utilización en posteriores experimentos de fijación. Para los
experimentos de fijación se añade lo siguiente a los pocillos de
una placa de microvaloración de noventa y seis pocillos: 100 \mul
de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene MgCl_{2} 10,0 mM,
BSA termoinactivada al 0,2% y una mezcla de inhibidores de
proteasas: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %;
1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina,
10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de
[fenilalanil-3,4,5,-^{3}H] vasopresina (A.E. 45,1
Ci/mmol) a 0,8 nM, y se inicia la reacción mediante la adición de
80 \mul de membranas tisulares que contienen 20 \mug de proteína
tisular. Se dejan reposar las placas en la mesa de laboratorio a
temperatura ambiente durante 120 min, para alcanzar el equilibrio.
Las muestras inespecíficas se determinan en presencia del
antagonista fenilalanilvasopresina no marcado 0,1 \muM, añadido en
un volumen de 20,0 \mul. En el caso de los compuestos de prueba,
éstos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se añaden
en un volumen de 20,0 \mul hasta un volumen final de incubación de
200 \mul. Tras finalizar la fijación, se separa el contenido de
cada pocillo por filtración, utilizando un colector de células
Brandel®, (Gaithersburg, MD). La radiactividad atrapada en el disco
del filtro por el complejo receptor-ligando se
evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador
Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se
analizan haciendo referencia a los valores de CI_{50} mediante el
programa LUNDON-2 para competición (LUNDON SOFTWARE,
OH).
Se extrae el tejido de médula de riñones de rata,
se corta en pequeñas piezas y se empapa en una solución de cloruro
de sodio 0,154 mM que contiene EDTA 1,0 mM, con muchos cambios de la
fase líquida, hasta que la disolución está exenta de sangre. El
tejido se homogeneiza en una disolución de sacarosa 0,25 M que
contiene EDTA 1,0 mM y PMSF 0,1 mM, utilizando un homogeneizador
tipo Potter-Elvehjem con un émbolo de teflón. El
homogeneizado se filtra a través de varias capas (4 capas) de gasa.
El filtrado se vuelve a homogeneizar utilizando un homogeneizador
tipo Dounce, con un émbolo bien ajustado. El homogeneizado final se
centrifuga a 1500 x g durante 15 min. El sedimento de núcleos se
desecha y se vuelve a centrifugar el líquido sobrenadante a 40.000 x
g durante 30 min. El sedimento formado resultante contiene una
parte interior oscura, con una parte exterior de color rosa pálido.
La parte exterior de color rosa se resuspende en un pequeño volumen
de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido de proteínas
se determina por el método de Lowry (Lowry et al, J. Biol.
Chem, 1953). La suspensión de membranas se conserva a -70°C, en
Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene BSA inactivada al 0,2% y PMSF
0,1 mM, en porciones alícuotas de 1,0 ml que contienen 10,0 mg de
proteína por ml de suspensión, hasta su utilización en posteriores
experimentos de
fijación.
fijación.
Para los experimentos de fijación se añade lo
siguiente, en volúmenes en \mul, a los pocillos de una placa de
microvaloración de 96 pocillos: 100,0 \mul de tampón
Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA termoinactivada al 0,2%,
MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasas:
leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %;
1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina,
10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H] Arginina^{8},
vasopresina (A.E. 75,0 Ci/mmol) a 0,8 nM, y se inicia la reacción
mediante la adición de 80,0 \mul de membranas tisulares (200,0
\mug de proteína tisular). Se dejan reposar las placas en la mesa
de laboratorio durante 120 min para alcanzar el equilibrio. La
fijación inespecífica se evalúa en presencia de ligando no marcado
1,0 \muM, añadido en un volumen de 20 \mul. En el caso de los
compuestos de prueba, éstos se solubilizan en dimetilsulfóxido
(DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un
volumen final de incubación de 200 \mul. Tras finalizar la
fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un
colector de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La radiactividad
atrapada en el disco del filtro por el complejo
ligando-receptor se evalúa mediante recuento por
centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del
65% para el tritio. Los datos se analizan en lo relativo a los
valores de CI_{50} mediante el programa LUNDON-2
para competición (LUNDON SOFTWARE, OH). Los resultados de esta
prueba en compuestos representativos de la presente invención se
presentan en las Tablas 1, 2 y 3.
Origen de las plaquetas: Hudson Valley Blood
Services, Westchester Medical Center, Valhalla, N.Y.
Se descongelan plasmas congelados ricos en
plaquetas (PRP), procedentes de Hudson Valley Blood Services, hasta
la temperatura ambiente. Los tubos que contienen los PRP se
centrifugan a 16.000 x g durante 10 min a 4°C y se desecha el
líquido sobrenadante. Las plaquetas se resuspenden en un volumen
igual de Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,5, que contiene NaCl 120 mM y
EDTA 20,0 mM. La suspensión se vuelve a centrifugar a 16.000 x g
durante 10 min. Esta etapa de lavado se repite una vez más. Se
desecha el lavado y se homogeneizan los sedimentos lisados en
tampón de baja fuerza iónica de Tris\cdotHCl, 5,0 mM, pH 7,5, que
contiene EDTA 5,0 mM. El homogeneizado se centrifuga a 39.000 x g
durante 10 min. El sedimento resultante se resuspende en tampón
Tris-HCl, 70,0 mM, pH 7,5, y se vuelve a
centrifugar a 39.000 x g durante 10 min. El sedimento final se
resuspende en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM pH 7,4, que contiene
NaCl 120 mM y KCl 5,0 mM, para obtener 1,0-2,0 mg de
proteína por ml de suspensión.
Se añaden a pocillos de una placa de
microvaloración de 96 pocillos 100 µl de tampón Tris\cdotHCl 50,0
mM que contiene BSA al 0,2% y una mezcla de inhibidores de proteasas
(aprotinina, leupeptina, etc.). A continuación, se añaden 20 \mul
de [^{3}H]Ligando (compuesto de Manning o
Arg^{8}vasopresina), para dar concentraciones finales que van de
0,01 a 10,0 nM. Se inicia la fijación mediante la adición de 80,0
\mul de suspensión de plaquetas (aprox. 100 \mug de proteína).
Se mezclan todos los reactivos pipeteando la mezcla arriba y abajo
varias veces. La fijación inespecífica se mide en presencia de
ligando no marcado 1,0 \muM (compuesto de Manning o
Arg^{8}vasopresina). Se deja reposar la mezcla a temperatura
ambiente durante noventa (90) min. Transcurrido este tiempo, se
filtra rápidamente la mezcla incubada por succión en vacío sobre
filtros GF/B, utilizando un colector Brandel®. Se determina la
radiactividad atrapada en los discos de los filtros mediante la
adición de líquido de centelleo y recuento en un contador de
centelleo líquido.
Se elimina por aspiración el medio de cultivo de
frascos de 175 ml de capacidad, que contienen células unidas que
han proliferado hasta la confluencia. Los matraces que contienen las
células unidas se enjuagan con 2 x 5 ml de solución salina
tamponada con fosfato (PBS), y el líquido se elimina, cada vez, por
aspiración. Finalmente, se añaden 5 ml de una solución de
disociación basada en la de Hank, exenta de enzimas (Specialty
Media, Inc, Lafayette, NJ), y se dejan reposar los matraces durante
2 min. Se vierte el contenido de todos los matraces en un tubo de
centrifugadora y se sedimentan las células a 300 x g durante 15 min.
La solución basada en la de Hank se elimina por aspiración y las
células se homogeneizan con un homogeneizador Polytron, en el
ajuste n.º 6, durante 10 segundos en tampón Tris\cdotHCl 10,0 mM,
pH 7,4, que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1,0 mM. El
homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 min para eliminar
los restos de membranas. El líquido sobrenadante se centrifuga a
100.000 x g durante 60 min para sedimentar la proteína del
receptor. Tras finalizar, se resuspende el sedimento en un pequeño
volumen de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido de
proteína se determina por el método de Lowry, y las membranas con el
receptor se resuspenden en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM que
contiene fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM y
seroalbúmina bovina (BSA) al 0,2%, para obtener 2,5 mg de proteína
del receptor por ml de suspensión.
Para los experimentos de fijación se añade lo
siguiente, en volúmenes de \mul, a los pocillos de una placa de
microvaloración de 96 pocillos: 100,0 \mul de tampón
Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA termoinactivada al 0,2%,
MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasas:
leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %;
1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina,
10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de
[^{3}H]-Arginina^{8}, vasopresina (A.E. 75,0
Ci/mmol) a 0,8 nM y se inicia la reacción añadiendo 80,0 \mul de
membranas tisulares (200,0 \mug de proteína tisular). Se dejan
reposar las placas en la mesa de laboratorio durante 120 min para
alcanzar el equilibrio. La fijación inespecífica se evalúa en
presencia de ligando no marcado 1,0 \muM, añadido en un volumen
de 20 \mul. En el caso de los compuestos de prueba, éstos se
solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se añaden en un
volumen de 20,0 \mul hasta un volumen final de incubación de 200
\mul. Tras finalizar la fijación, se filtra el contenido de cada
pocillo, utilizando un colector de células Brandel® (Gaithersburg,
MD). La radiactividad atrapada en el disco del filtro por el
complejo ligando-receptor se evalúa mediante
recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una
eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan en
referencia a los valores de CI_{50} mediante el programa
LUNDON-2 para competición (LUNDON SOFTWARE, OH).
Ratas Sprague-Dawley hembras, con
pesos de aproximadamente 200-250 g, reciben
inyecciones por vía intramuscular (i.m.) de 0,3 mg/kg de peso
corporal de dietilestilbestrol (DES). Las ratas se sacrifican 18
horas después, anestesiadas con pentobarbital. Se extraen los
úteros, se limpian de grasa y tejido conjuntivo y se enjuagan en 50
ml de solución salina normal. La mezcla de tejidos procedentes de
seis ratas se homogeneiza en 50 ml de Tris\cdotHCl 0,01 mM, que
contiene ditiotreitol 0,5 mM y EDTA 1,0 mM, ajustado a pH 7,4,
utilizando un homogeneizador Polytron con ajuste 6, con tres
pasadas de 10 segundos cada una. El homogeneizado se hace pasar por
dos (2) capas de gasa y el filtrado se centrifuga a 1000 x g durante
10 min. Se elimina el sobrenadante transparente y se vuelve a
centrifugar a 165.000 x g durante 30 min. El sedimento resultante,
que contiene los receptores de oxitocina, se resuspende en
Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene MgCl_{2} 5,0 mM a pH 7,4,
para dar una suspensión de tejido con una concentración de proteína
de 2,5 mg/ml. Esta preparación se usa en posteriores ensayos de
fijación con [^{3}H]oxito-
cina.
cina.
La fijación de 3,5-[^{3}H]oxitocina
([^{3}H]OT) a sus receptores se realiza en placas de
microvaloración utilizando [^{3}H]OT, a diversas
concentraciones, en un tampón de ensayo de Tris\cdotHCl 50,0 mM,
pH 7,4 y que contiene MgCl_{2} 5,0 mM, y una mezcla de
inhibidores de proteasas: BSA, 0,1 mg; aprotinina, 1,0 mg;
1,10-fenantrolina, 2,0 mg; tripsina, 10,0 mg; y
PMSF, 0,3 mg por 100 ml de solución tampón. La fijación no
específica se determina en presencia de OT no marcada 1,0 \muM. La
reacción de fijación se termina tras 60 min a 22°C, por filtración
rápida a través de filtros de fibra de vidrio, utilizando un
colector de células Brandel® (Biomedical Research and Development
Laboratories, Inc, Gaithersburg, MD). Los experimentos de
competición se llevan a cabo en el equilibrio, utilizando
[^{3}H]OT 1,0 nM y variando la concentración de los agentes
desplazantes. Las concentraciones de los agentes que desplazan el
50% de [^{3}H]OT de sus sitios (CI_{50}) se calculan con
un programa asistido por ordenador, LUNDON-2 (LUNDON
SOFTWARE INC, Ohio, EE. UU.).
Los resultados de este ensayo en ejemplos
representativos se presentan en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. núm. | Dosis (\muM) | % de inhibición | CI_{50} (\muM) |
1 | 10 | 92 | 0,20 |
5 | 10 | 93 | |
344 | 1 | 58 | 3,8 |
4 | 10 | 100 | 0,67 |
133 | 10 | 59 | |
261 | 0,15 | ||
120 | 1 | 8 | |
208 | 10 | 95 | 0,73 |
273 | 2,5 | 95 | 0,056 |
262 | 10 | 76 | 1,6 |
263 | 10 | 98 | 0,38 |
171 | 10 | 73 | 1,1 |
Ej. núm. | Dosis (\muM) | % de inhibición | CI_{50} (\muM) |
12 | 10 | 98 | 0,8 |
7 | 10 | 66 | |
6 | 1 | 90 | 0,14 |
8 | 1 | 89 | 0,15 |
301 | 10 | 89 | 0,86 |
288 | 10 | 94 | 1,36 |
33 | 10 | 95 | 0,51 |
9 | 2,5 | 96 | 0,17 |
131 | 10 | 60 | |
130 | 10 | 57 | |
134 | 1 | 63 | |
341 | 1 | 74 | |
327 | 1 | 56 | |
347 | 10 | 86 | |
328 | 10 | 85 | 0,57 |
324 | 1 | 45 | |
333 | 10 | 98 | 0,88 |
338 | 10 | 98 | 0,72 |
332 | 10 | 98 | 0,83 |
337 | 1 | 16 | |
331 | 1 | 13 | |
336 | 10 | 94 | 1,63 |
334 | 1 | 5 | |
339 | 10 | 48 | 8,56 |
346 | 1 | 0 | |
326 | 1 | 0 | |
352 | 1,25 | 96 | 0,105 |
348 | 10 | 95 | 0,71 |
350 | 10 | 95 | 0,205 |
240 | 10 | 98 | 0,61 |
329 | 10 | 91 | 0,19 |
Ej. núm. | Dosis (\muM) | % de inhibición | CI_{50} (\muM) |
330 | 10 | 93 | 0,99 |
353 | 10 | 83 | 2,05 |
43 | 10 | 99 | 0,92 |
351 | 1 | 0 | |
354 | 1 | 7 | |
14 | 10 | 96 | 0,58 |
18 | 5 | 97 | 0,31 |
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases aceptables
desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico. Estas sales
incluyen, sin limitarse a las mismas, las siguientes: sales con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y, en su caso, ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido
maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o
alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o
con bases orgánicas. Los compuestos pueden utilizarse asimismo en
forma de ésteres, carbamatos y otras formas convencionales de
"profármacos" que, cuando se administran en dicha forma, se
convierten en el principio activo in vivo.
Cuando se emplean los compuestos para la
utilización mencionada anteriormente, pueden combinarse con uno o
más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por
ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y pueden
administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos,
cápsulas, polvos dispersables, granulados, o suspensiones que
contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante,
jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de
azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente
20 a 50% de etanol, y similares; o por vía parenteral en forma de
solución o suspensión inyectable estéril que contiene de
aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante en un medio isotónico.
Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de
aproximadamente 25 hasta aproximadamente 90% del principio activo en
combinación con el excipiente, más habitualmente entre
aproximadamente 5% y 60% en peso.
La dosis eficaz utilizada del principio activo
puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, la
forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a
tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados
satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran
en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente
500 mg/kg de peso corporal del animal, administrados preferentemente
en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de
liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la
dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg, preferentemente
de aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas
para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 500 mg del
compuesto activo mezclado a fondo con un excipiente sólido o
líquido farmacéuticamente aceptable. Esta pauta posológica puede
ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por
ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas cada día o
puede reducirse la dosis proporcionalmente según lo requieran las
necesidades de la situación terapéutica.
Los compuestos activos de la presente memoria
pueden administrarse por vía oral, así como por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea. Los excipientes sólidos incluyen
almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina,
sacarosa y caolín, mientras que los excipientes líquidos incluyen
agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y
aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de
sésamo, según convenga a la naturaleza del principio activo y a la
forma particular de administración deseada. Pueden incluirse,
ventajosamente, aditivos tradicionalmente utilizados en la
preparación de composiciones farmacéuticas, tales como saborizantes,
colorantes, conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E,
ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración,
son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las
cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la
administración oral de los compuestos.
Los compuestos activos de la presente memoria
también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal.
Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma
de base libre o de sal farmacológicamente aceptable pueden
prepararse en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo
tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden
prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los
mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y
utilización, estas preparaciones contienen un conservante para
prevenir la proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su
utilización en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones
acuosas estériles y polvos estériles para la preparación
extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables. En todos los
casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida para que pueda
administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las
condiciones de preparación y almacenamiento, y debe protegerse de la
acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión
que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los
mismos, y aceite vegetal.
Los nuevos antagonistas tricíclicos no peptídicos
de la vasopresina de la presente invención son útiles en el
tratamiento de trastornos en los que son deseables niveles reducidos
de vasopresina, tales como la insuficiencia cardíaca congestiva,
enfermedades que cursan con exceso de reabsorción renal de agua y
trastornos que cursan con aumento de la resistencia vascular y
vasoconstricción coronaria.
En particular, los antagonistas de la vasopresina
de la presente invención son de utilidad terapéutica en el
tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, insuficiencia
cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo
renal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva,
síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, derrame
cerebral, trombosis hemorrágica y estados anómalos de retención de
agua.
En particular, los antagonistas de la oxitocina
de esta invención son útiles en la prevención del parto prematuro y
del nacimiento prematuro, que constituyen una importante causa de
problemas sanitarios infantiles y mortalidad infantil.
Claims (19)
1. Compuesto seleccionado de entre los de
fórmula I:
en la que Y es una fracción
seleccionada de entre -(CH_{2})_{n}-, en la que n es un
número entero de 0 a
2,
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H --- alquilo inferior(C_{1}-C_{3})
\hskip1cmy
\hskip1cm---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- ;
A-B es una fracción seleccionada
de entre
---
(CH_{2})_{m}
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}---
\hskip1cmy
\hskip1cm---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}--- (CH_{2})_{m} ---
en la que m es un número entero de
1 a 2, con la condición de que cuando Y es
-(CH_{2})_{n}- y n es 2, m puede asimismo ser cero, y
cuando n es cero, m puede ser asimismo tres, con la condición
asimismo de que cuando Y es -(CH_{2})_{n}- y n es 2, m no
puede ser
dos;
y la fracción:
representa: (1) fenilo o fenilo
sustituido opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados de entre alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) o alquilamino inferior
(C_{1}-C_{3}); (2) un anillo heterocíclico
aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo
seleccionado de entre O, N o S; (3) un anillo heterocíclico
aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de
nitrógeno; (4) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 ó
6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (5) un anillo
heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un
átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre; en la que los anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros
están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), halógeno o alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3});
la fracción:
es un anillo heterocíclico
aromático (insaturado) de cinco miembros que contiene nitrógeno en
el que D, E y F se seleccionan de entre carbono y nitrógeno, y en
el que los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos
por un sustituyente seleccionado de entre halógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), hidroxi, -COCl_{3},
-COCF_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
-CHO, amino, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}), alquilamino inferior
(C_{1}-C_{3}), CONH-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), y -CON[alquilo
inferior (C_{1}-C_{3})]_{2}; q es uno o dos;
R_{b} se selecciona independientemente de entre hidrógeno,
-CH_{3} o -C_{2}H_{5};
R^{3} es una fracción de fórmula:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- Ar
en la que Ar es una fracción
seleccionada de entre el grupo constituido
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{4} es seleccionado
de entre hidrógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -CO-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}); R^{1} y R^{2} son
seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{5} es
seleccionado de entre hidrógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) y
halógeno;
R^{6} se selecciona de entre (a) las fracciones
de fórmulas:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que el cicloalquilo se
define como cicloalquilo C_{3} a C_{6}, ciclohexenilo o
ciclopentenilo; R_{a} es seleccionado independientemente de entre
hidrógeno, -CH_{3},
-C_{2}H_{5},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}) y -CH_{2}CH_{2}OH, q
es uno o dos, y R_{1}, R_{2} y R_{b} son como se ha definido
anteriormente en la presente memoria;
\newpage
(b) las fracciones de fórmula:
en las que R^{7} es alquilo
inferior (C_{3}-C_{8}), alquenilo inferior
(C_{3}-C_{8}),
-(CH_{2})_{p}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
en las que p es uno a cinco y X es
seleccionada de entre O, S, NH, NCH_{3}; en las que R^{1} y
R^{2} son como se ha definido anteriormente en la presente
memoria;
(c) una fracción de fórmula:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}--- COJ
en la que J es R_{a}, alquilo
inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
alquenilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o
ramificado, O-alquilo inferior
(C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
-O-alquenilo inferior
(C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, las
fracciones:
\newpage
o -CH_{2}-K' en
la que K' es alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}),
halógeno, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno o la fracción de
anillo
heterocíclico:
en la que D, E, F y G se
seleccionan de entre carbono o nitrógeno, y en la que los átomos de
carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno,
alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi,
-CO-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), CHO, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}), -CO_{2}-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), y R_{a} y R_{b} son
como se ha definido anteriormente en la presente
memoria;
(d) una fracción de fórmula:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}--- CO
\delm{C}{\delm{\para}{R _{c} }}HAr',
en el que R_{c} se selecciona de
entre halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
-O-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}),
OH,
-S-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3})
y que R_{a} y R_{b} son tal
como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la que
Ar' se selecciona de entre las fracciones de
fórmula:
en la que W' se selecciona de entre
O, S, NH, N-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), NHCO-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), y
NSO_{2}-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3});
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -S-alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno,
-NH-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior
(C_{1}-C_{3})]_{2}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2},
O-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}),
--- O ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}--- (C_{1}-C_{3}),
-N(R_{b})
(CH_{2})_{v}N(R_{b})_{2}, y CF_{3} en
la que v es uno a tres, y;
R^{10} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno y alquilo inferior (C_{1}-C_{3});
R^{14} es
-O-alquilo inferior
(C_{3}-C_{8}) lineal o
ramificado,
-NH-alquilo
inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o
ramificado,
en las que n es 0 ó 1; R_{A} es
hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}; R' es hidrógeno, alquilo
inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{20} es hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), NH_{2},
-NH-alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior
(C_{1}-C_{3})]_{2},
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} es la fracción:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}Ar
y Ar se selecciona de entre la
fracción:
en la que R^{6} se selecciona de
entre las fracciones de
fórmulas:
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COAr',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}COCH_{2}Ar',
\hskip1cm---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}Ar',
en las que R^{1}, R^{2},
R^{7}, R^{14}, R_{a}, R_{b}, n, X, cicloalquilo y Ar' son
como se ha definido en la reivindicación
1.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1}, R^{2}, R_{a} y R_{b}, R^{7}, R^{14}, X y
cicloalquilo son como se ha definido en la reivindicación 1, y Ar'
se selecciona de entre las fracciones:
en las que R^{5}, R^{8},
R^{9} y W' son como se ha definido en la reivindicación
1.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es cero o uno;
A-B es
---
(CH_{2})_{m} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- R^{3}
\hskip1cmo
\hskip1cmR^{3} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- (CH_{2})_{m} ---
en las que R^{3} es como se ha
definido en la reivindicación 1 y m es un número entero de 1 a
2.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es uno; A-B
es
--- CH_{2}
---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- R^{3}
\hskip1cmo
\hskip1cmR^{3} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- CH_{2} ---
\newpage
R^{3} es como se ha definido en la
reivindicación 1, con la condición de que R^{6} (si está presente)
es distinto de
en el que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido en la reivindicación 1 y con la condición de que
Ar' (si está presente)
es
en las que R^{5}, R^{8},
R^{9} y R^{10} son como se ha definido en la reivindicación
1.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es cero o uno; la
fracción:
es un anillo fenilo opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre
alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno,
amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y
alquilamino inferior (C_{1}-C_{3}), o un anillo
tiofeno, furano, pirrol o piridina; A-B
es:
---
(CH_{2})_{m} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- R^{3}
\hskip1cmo
\hskip1cmR^{3} ---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--- (CH_{2})_{m} ---
m es uno cuando n es uno, y m es
dos cuando n es
cero;
R^{3} es como se ha definido en la
reivindicación 1, con la condición de que R^{6} (si está presente)
es distinto de
en el que R^{1} y R^{2} son
como se ha definido en la reivindicación 1, y con la condición de
que Ar' (si está presente)
es
en la que R^{5}, R^{8},
R^{9}, R^{10} y W' son como se ha definido en la reivindicación
1.
7. Compuesto según la reivindicación 1, siendo
el compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
en las que la
fracción:
se selecciona de entre un anillo
fenilo, tiofeno, furano, pirrol o
piridina;
R^{3} es tal como se ha definido en la
reivindicación 6,
R^{11} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
hidroxi, COCl_{3}, COCF_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
CHO y amino, alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}); q es uno o dos; y R^{12} se
selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior
(C_{1}-C_{3}), halógeno y alcoxi inferior
(C_{1}-C_{3}) y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
\newpage
8. Compuesto según la reivindicación 1, siendo
el compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
en las que m es uno o dos; y la
fracción:
se selecciona de entre un anillo
fenilo, tiofeno, furano, pirrol o
piridina;
R^{3} es como se ha definido en la
reivindicación 6, y R^{11} y R^{12} son como se ha definido en
la reivindicación 7 y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuesto según la reivindicación 1, siendo
el compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{3} es como se ha
definido en la reivindicación 6, R^{11} y R^{12} son como se ha
definido en la reivindicación 7, y R^{13} se selecciona de entre
hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
halógeno y alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y las
sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
10. Compuesto seleccionado de entre los de
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m es uno o
dos;
R^{3} es como se ha definido en la
reivindicación 6, R^{11} y R^{12} son como se ha definido en la
reivindicación 7, y R^{13} es como se ha definido en la
reivindicación 9, y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
11. Compuesto según la reivindicación 1, siendo
el compuesto seleccionado de entre los de fórmula:
en la que Y es
-(CH_{2})_{n}-;
n es uno cuando m es uno, y m es uno o dos cuando
n es cero;
R^{3} es como se ha definido en la
reivindicación 6, y R^{11} y R^{12} son como se ha definido en
la reivindicación 7 y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
12. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre los de fórmula:
en la que Y es
-(CH_{2})_{n}; n es uno cuando m es uno, y m es dos
cuando n es cero; D es carbono o
nitrógeno;
R^{3} es como se ha definido en la
reivindicación 6, y R^{11} y R^{12} son como se ha definido en
la reivindicación 7 y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
13. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado el compuesto de entre los de fórmulas:
R^{3} es como se ha definido en la
reivindicación 6, y R^{11} y R^{12} son como se ha definido en
la reivindicación 7 y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
14. Compuesto según la reivindicación 1, siendo
el compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
en las que R^{3} es como se ha
definido en la reivindicación 6; R^{11} y R^{12} son como se ha
definido en la reivindicación 7 y R^{13} es como se ha definido
en la reivindicación 8, y las sales de los mismos, aceptables desde
el punto de vista
farmacéutico.
15. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
N-[5[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-metilbenzamida;
N-[5[[3-(1-pirrolidinilmetil)-5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-2-cloro-4-
fluorobenzamida;
fluorobenzamida;
N-[5(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[5-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
10-[[6-[(2-metilpropil)amino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina;
10-[[6-[(fenilmetil)amino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-metoxifenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-3-clorofenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(fenilmetil)benzamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-3-clorofenil]-2-(fenilmetil)benzamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-metoxifenil]-2-(fenilmetil)benzamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-metilpiridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-3-clorofenil]-2-metil-piridina-3-carboxamida;
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-metilpiridina-3-carboxamida;
Clorhidrato de
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-metilpiridina-3-carboxamida;
Clorhidrato de
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(dimetilamino)-piridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(metilamino)piridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-[3-(dimetilaminopropil)amino
]-piridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(1-piperidinil)-piridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(dimetilamino)-piridina-3-carboxamida;
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(2-piridinil)benzamida;
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-(2-piridinil)benzamida;
N-[4-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-il-carbonil)-3-clorofenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-il-carbonil)fenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-il-carbonil)-3-clorofenil]-2-(dimetilamino)piridina-3-carbo-
xamida;
xamida;
N-[5-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-il-carbonil)-2-piridinil]-2-(dimetilamino)piridina-3-carboxamida;
o una sal de los mismos,
farmacéuticamente
aceptable.
16. Composición farmacéutica útil para el
tratamiento de enfermedades caracterizadas por exceso de
reabsorción renal de agua, así como insuficiencia cardíaca
congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, lesiones del
sistema nervioso central, enfermedad pulmonar e hiponatremia en un
mamífero, que comprende un excipiente farmacéutico adecuado y una
cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15.
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, para su utilización en el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por exceso de absorción renal de
agua, así como insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis
hepática, síndrome nefrótico, lesiones del sistema nervioso central,
enfermedad pulmonar e hiponatremia.
18. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por
exceso de absorción renal de agua, así como insuficiencia cardíaca
congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, lesiones del
sistema nervioso central, enfermedad pulmonar e hiponatremia.
19. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar
un compuesto de las fórmulas:
en las que D, E, F, Y, z y m son
como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula:
en las que R^{1}, R^{2},
R^{6} y R^{14} son como se ha definido en la reivindicación 1, y
Q es un halógeno o un grupo activador, que procede de la conversión
de un ácido
6-sustituido-piridina-3-carboxílico
o ácido 4-sustituido-benzoico en un
cloruro de ácido, o bromuro de ácido, anhídrido mixto, o procede de
la activación con un reactivo para el acoplamiento de péptidos,
para dar lugar a los compuestos de Fórmula
I.
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