ES2258267T3 - Benzacepinas triciclicas antagonistas de la vasopresina. - Google Patents

Benzacepinas triciclicas antagonistas de la vasopresina.

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ES2258267T3
ES2258267T3 ES96903698T ES96903698T ES2258267T3 ES 2258267 T3 ES2258267 T3 ES 2258267T3 ES 96903698 T ES96903698 T ES 96903698T ES 96903698 T ES96903698 T ES 96903698T ES 2258267 T3 ES2258267 T3 ES 2258267T3
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Aranapakam Mudumbai Venkatesan
John Paul Dusza
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Abstract

UN COMPUESTO TRICICLICO DE LA FORMULA GENERAL (I) SEGUN SE DEFINE AQUI DENTRO QUE PRESENTA UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA A RECEPTORES V{SUB,1} Y/O V{SUB,2} Y PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA IN VIVO A LA VASOPRESINA, METODOS PARA LA UTILIZACION DE TALES COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARACTERIZADAS POR UNA REABSORCION RENAL EN EXCESO DE AGUA Y UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE TALES COMPUESTOS.

Description

Benzacepinas tricíclicas antagonistas de la vasopresina.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos antagonistas tricíclicos no peptídicos de la vasopresina que son útiles en el tratamiento de trastornos en los que son deseables niveles reducidos de vasopresina, como en la insuficiencia cardíaca congestiva, en enfermedades que cursan con exceso de reabsorción renal de agua, y en trastornos que cursan con aumento de la resistencia vascular y vasoconstricción coronaria.
2. Antecedentes de la invención
La vasopresina se libera desde la hipófisis posterior, bien como respuesta a una aumento de la osmolaridad del plasma detectada por los osmorreceptores cerebrales o a un descenso en el volumen sanguíneo y la tensión arterial detectados por los receptores de volumen de baja presión y los barorreceptores arteriales. La hormona ejerce su acción a través de dos subtipos de receptores bien definidos: receptores V_{1} vasculares y receptores V_{2} del epitelio renal. La antidiuresis inducida por vasopresina, mediada por receptores V_{2} del epitelio renal, ayuda a mantener los valores normales de osmolaridad del plasma, volumen sanguíneo y tensión arterial.
La vasopresina está involucrada en algunos casos de insuficiencia cardíaca congestiva en los que aparece aumentada la resistencia periférica. Los antagonistas V_{1} pueden disminuir la resistencia vascular sistémica, aumentar el gasto cardíaco y evitar la vasoconstricción coronaria inducida por vasopresina. Por tanto, los antagonistas V_{1} pueden ser agentes terapéuticos en trastornos en los que la vasopresina induce aumentos en la resistencia periférica total y flujo sanguíneo local alterado. Los antagonistas V_{1} pueden disminuir la tensión arterial, inducir efectos hipotensores y, por tanto, pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de algunos tipos de hipertensión.
El bloqueo de los receptores V_{2} es útil en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por exceso de reabsorción renal de agua libre. La antidiuresis se regula por la liberación hipotalámica de vasopresina (hormona antidiurética), que se une a receptores específicos en las células de los túbulos colectores renales. Esta unión estimula la adenilciclasa y promueve la incorporación, mediada por AMPc, de canales de agua en la superficie luminal de estas células. Los antagonistas V_{2} pueden corregir la retención de líquidos en la insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrítico, lesiones del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar e hiponatremia.
Niveles elevados de vasopresina aparecen en la insuficiencia cardíaca congestiva, que es más habitual en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca crónica. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva hiponatrémica y niveles elevados de vasopresina, un antagonista V_{2} puede ser beneficioso para provocar la excreción de agua libre por medio de su acción antagónica de la hormona antidiurética. Sobre la base de los efectos bioquímicos y farmacológicos de la hormona, se espera que los antagonistas de la vasopresina tengan utilidad terapéutica en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo renal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, derrame cerebral, trombosis hemorrágica y estados anómalos de retención de agua.
Las siguientes referencias de la técnica anterior describen antagonistas peptídicos de la vasopresina: M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); H. Gavras y B. Lammek, patente U.S. n.º 5.070.187 (1991); M. Manning y W. H. Sawyer, patente U.S. n.º 5.055.448 (1991) F. E. Ali, patente U.S. n.º 4.766.108 (1988); R. R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (Mayo) (1991). P. D. Williams et al. han descrito potentes antagonistas hexapeptídicos de la oxitocina [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] que presentan también débil actividad antagonista de la vasopresina por su unión a receptores V_{1} y V_{2}. Los antagonistas peptídicos de la vasopresina tienen la desventaja de carecer de actividad oral, y muchos de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que presentan también actividad agonista parcial.
Se han descrito recientemente antagonistas no peptídicos de la vasopresina, Y. Yamamura et al., Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol, 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm Co., LTD.) los documentos EP 0514667-A1; EPO 382185-A2; el documento WO9105549 y la patente U.S. n.º 5.258.510; el documento WO 9404525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., los documentos WO 9420473; WO 9412476; WO 9414796; Fujisawa Co. Ltd., EP 620216-A1 Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co.) EP 470514A dan a conocer derivados de carboestirilo y composiciones farmacéuticas que los contienen. Se han dado a conocer antagonistas no peptídicos de la oxitocina y la vasopresina por Merck y Co.; M. G. Bock y P. D. Williams, documento EP 0533242A; M. G. Bock et al., documento EP 0533244A; J. M. Erb, D. F. Verber, P. D. Williams, documento EP 0533240A; K. Gilbert et al., documento EP 0533243A.
El documento EP 0636625A da a conocer antagonistas tricíclicos de la vasopresina.
El parto prematuro puede provocar problemas sanitarios infantiles y mortalidad, y un mediador fundamental en el mecanismo del parto es la hormona peptídica oxitocina. Dada la acción farmacológica de la oxitocina, los antagonistas de esta hormona son útiles en la prevención del parto prematuro, B. E. Evans y cols., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993) y las referencias en ésta. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de la hormona peptídica oxitocina y son útiles en el control del parto prematuro.
La presente invención se refiere a nuevos derivados tricíclicos que presentan actividad antagonista de los receptores V_{1} y/o V_{2} y presentan actividad antagonista de la vasopresina in vivo. Los compuestos presentan también actividad antagonista en los receptores de oxitocina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados de entre los de fórmula I:
1
en la que Y es una fracción seleccionada de entre -(CH_{2})_{n}-, en la que n es un número entero de 0 a 2,
--- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
H --- alquilo inferior(C_{1}-C_{3})
\hskip1cm
y 
\hskip1cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---;
A-B es una fracción seleccionada de entre
--- (CH_{2})_{m}
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
--- 
\hskip1cm
y 
\hskip1cm
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
--- (CH_{2})_{m} ---
en la que m es un número entero de 1 a 2, con la condición de que cuando Y es -(CH_{2})_{n}- y n es 2, m también puede ser cero, y cuando n es cero, m también puede ser tres, con la condición adicional de que cuando Y es -(CH_{2})_{n}- y n es 2, m no puede ser dos;
y la fracción:
2
representa: (1) fenilo o fenilo sustituido, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) o alquilamino inferior (C_{1}-C_{3}); (2) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; (3) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (4) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 ó 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (5) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxigeno o de azufre; en el que los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno o alcoxi inferior (C_{1}-C_{3});
la fracción:
3
es un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que contiene un átomo de nitrógeno, en el que D, E y F se seleccionan de entre carbono y nitrógeno, y en el que los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de entre halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi, -COCl_{3}, -COCF_{3},
4
5
6
7
8
-CHO, amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), alquilamino inferior (C_{1}-C_{3}), CONH-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), y -CON[alquilo inferior (C_{1}-C_{3})]_{2}; q es uno o dos; R_{b} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5};
R^{3} es una fracción de fórmula:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Ar
en el que Ar es una fracción seleccionada de entre el grupo formado por
9
en los que R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -CO-alquilo inferior (C_{1}-C_{3});
R^{1} y R^{2} se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{5} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{6} se selecciona de entre (a) fracciones de fórmulas:
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo,
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
300 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que cicloalquilo se define como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o ciclopentenilo; R_{a} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3}, -C_{2}H_{5},
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\newpage
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}) y -CH_{2}CH_{2}OH, q es uno o dos, y R_{1}, R_{2} y R_{b} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
(b) fracciones de fórmula:
14
en las que R^{7} es alquilo inferior (C_{3}-C_{8}), alquenilo inferior (C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3}-C_{6},
15
16
en las que p es uno a cinco y X se selecciona de entre O, S, NH, NCH_{3}; en las que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
(c) una fracción de fórmula:
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
--- COJ
en la que J es R_{a}, alquilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado, O-alquilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado, -O-alquenilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, las fracciones:
17
18
19
o -CH_{2}-K’ en la que K' es alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno o la fracción de anillo heterocíclico:
20
en la que D, E, F y G se seleccionan de entre carbono o nitrógeno, y en la que los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi, -CO-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), CHO, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), -CO_{2}-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), y R_{a} y R_{b} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
(d) una fracción de fórmula:
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- CO
\delm{C}{\delm{\para}{R _{c} }}
HAr'
en la que R_{c} se selecciona de entre halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -O-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), OH,
301
21
22
en la que R_{a} y R_{b} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria y Ar' se selecciona de entre fracciones de fórmula:
23
24
en las que W' se selecciona de entre O, S, NH, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), NHCO-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), y NSO_{2}-alquilo inferior (C_{1}-C_{3});
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -S-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, -NH-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior (C_{1}-C_{3})]_{2}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, O-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
--- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (C_{1}-C_{3}),
-N(R_{b}) (CH_{2})_{v}N(R_{b})_{2}, y CF_{3} en la que v es uno a tres, y;
R^{10} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno y alquilo inferior (C_{1}-C_{3}); R^{14} es
\vskip1.000000\baselineskip
–O– alquilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
–NH-alquilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
28
29
30
en las que n es 0 ó 1; R_{a} es hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}; R' es hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{20} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NH-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior (C_{1}-C_{3})]_{2},
31 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
34
35
y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Descripción detallada de la invención
Dentro del grupo de compuestos definidos por la Fórmula I, ciertos subgrupos de compuestos son generalmente preferidos. Son generalmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
y Ar se selecciona de entre las fracciones:
36
Y es (CH_{2})_{n} y n es uno o cero;
en las que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{14} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Son especialmente preferidos los compuestos en los que R^{3} es la fracción
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
y Ar se selecciona de entre las fracciones:
37
Y es -(CH_{2})_{n} y n es uno y m es uno;
en las que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{6} y R^{14} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Son especialmente preferidos los compuestos en los que R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
y Ar se selecciona de entre las fracciones:
38
Y es -(CH_{2})_{n} y n es uno o cero;
R^{6} es
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- X --- R^{7},
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} ---cicloalquilo;
en la que cicloalquilo se define como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o ciclopentenilo; y en la que X, R_{a}, R_{b} y R^{14} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria; y Ar' se selecciona de entre las fracciones:
39
en las que R^{8}, R^{9} y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
También son especialmente preferidos los compuestos en los que Y en la Fórmula I es -(CH_{2})_{n}- y n es cero o uno;
A-B es
--- (CH_{2})_{m} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- R^{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
R^{3} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- (CH_{2})_{m} ---
y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{14} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria; y m es un número entero de 1-2,
Los más preferidos de los compuestos de Fórmula I son aquellos en los que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es uno; A-B es:
--- CH_{2} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- R^{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
R^{3} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- CH_{2} ---
R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
Ar se selecciona de entre las fracciones:
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\newpage
R^{6} es
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- X --- R^{7},
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} ---cicloalquilo;
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo en la que el cicloalquilo se define como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o ciclopentenilo; en la que X, R_{a}, R_{b} y R^{14} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria; y Ar' es:
41
en la que R^{5}, R^{8} y R^{9} son como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de Fórmula I más generalmente preferidos son aquellos en los que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es cero o uno; en los que la fracción:
42
es un anillo fenilo, fenilo sustituido, tiofeno, furano, pirrol o piridina;
A-B es:
--- (CH_{2})_{m} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- R^{3} 
\hskip1cm
o 
\hskip1cm
R^{3} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- (CH_{2})_{m} ---
m es uno cuando n es uno, y m es dos cuando n es cero; D, E, F, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se ha definido anteriormente;
R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
en el que Ar se selecciona de entre las fracciones:
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\newpage
y R_{6} se selecciona de entre el grupo:
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- X --- R^{7},
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} ---cicloalquilo;
en los que Ar' se selecciona de entre el grupo:
44
y R^{14}, X, W', R_{a}, R_{b} y cicloalquilo son como se ha descrito anteriormente.
Más particularmente preferidos son compuestos de fórmulas:
45
en los que la fracción:
46
se selecciona de entre un anillo fenilo, tiofeno, furano, pirrol o piridina;
R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
en la que Ar se selecciona de entre las fracciones:
47
R^{6} es
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- X --- R^{7}, 
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo;
y Ar' se selecciona de entre las fracciones:
48
en las que X, R_{a}, R_{b}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{14}, cicloalquilo y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
R^{11} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi,
49
302
-CHO, y alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}); y R^{12} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno y alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}).
También son particularmente preferidos los compuestos de las fórmulas:
50
en los que m es uno o dos;
la fracción:
\vskip1.000000\baselineskip
51
se selecciona de entre un anillo fenilo, tiofeno, furano, pirrol o piridina;
\newpage
R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
en el que Ar se selecciona de entre las fracciones:
52
R^{6} es
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- X --- R^{7},
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo;
(CH_{2})_{n}-cicloalquilo; Ar' se selecciona de entre las fracciones:
53
en las que X, R_{a}, R_{b}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{14}, cicloalquilo y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
R^{11} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi,
54
303
-CHO, y alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}); y
R^{12} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno y alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}).
\newpage
Son más particularmente preferidos los compuestos de las fórmulas:
55
R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
en el que Ar se selecciona de entre las fracciones:
56
R^{6} es
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- X--- R^{7}, 
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} ---cicloalquilo;
R^{14} es
57
58
59
en las que n es 0 ó 1; R_{a} es hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}; R' es hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{20} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NH-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior (C_{1}-C_{3})]_{2},
60
en las que cicloalquilo se define como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o ciclopentenilo; R_{b} es hidrógeno; R_{a} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} o -(CH_{2})_{q}N(CH_{3})_{2}; Ar' se selecciona de entre las fracciones:
61
en las que q, X, R_{a}, R_{b}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) o alquilamino inferior (C_{1}-C_{3}).
También son particularmente preferidos los compuestos de las fórmulas:
62
en los que m es uno o dos;
\newpage
R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
en el que Ar se selecciona de entre las fracciones:
63
R^{6} es
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr', 
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- X --- R^{7}, 
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo;
en las que cicloalquilo se define como cicloalquilo C_{3}-C_{6}, ciclohexenilo o ciclopentenilo; R_{b} es hidrógeno; R_{a} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3}, -C_{2}H_{5} o -(CH_{2})_{q}N(CH_{3})_{2}; y Ar' se selecciona de entre las fracciones:
64
en las que q, X, R_{a}, R_{b}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{14} y W' son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) o alquilamino inferior (C_{1}-C_{3}).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema I, por reacción de los derivados tricíclicos de Fórmula 3a y 3b con un cloruro de 6-nitropiridina-3-carbonilo 4 sustituido o no sustituido, para dar lugar a los intermediarios 5a y 5b. La reducción del grupo nitro en los intermediarios 5a y 5b proporciona los derivados de 6-aminopiridina 6a y 6b. La reducción del grupo nitro en los intermediarios 5a y 5b puede realizarse en condiciones de reducción catalítica (hidrógeno-Pd/C; /Pd/C-hidracina-etanol) o en condiciones de reducción química (SnCl_{2}-etanol; Zn-ácido acético-TiCl_{3}) o en condiciones de reducción similares, conocidas en la técnica, para la conversión de un grupo nitro en un grupo amino. Las condiciones para la conversión del grupo nitro en grupo amino se seleccionan atendiendo a la compatibilidad con la preservación de otros grupos funcionales de la molécula.
La reacción de los compuestos de Fórmula 6a y 6b con cloruro de aroílo o con ácidos arilcarboxílicos activados relacionados, en disolventes tales como cloroformo, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y similares, en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina y diisopropiletilamina o piridina y similares, proporciona los compuestos 8a y 8b, que son antagonistas de la vasopresina.
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\newpage
Esquema 1 (continuación)
66 
\vskip1.000000\baselineskip
304
67
La reacción de los derivados tricíclicos de Fórmula 6a y 6b bien con un derivado carbamoílo 9 o con un derivado isocianato 10, proporciona los compuestos (Esquema 2) de Fórmula 11a y 11b, que son antagonistas de la vasopresina de Fórmula I, en los que R^{6} es
--- NHCO
\delm{N}{\delm{\para}{R _{b} }}
Ar' 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los derivados tricíclicos de Fórmula 6a y 6b con los ácidos arilacéticos, activados en forma de cloruros de ácido 12, anhídridos, anhídridos mixtos, o activados con reactivos activadores conocidos, proporciona los compuestos 13a y 13b (Esquema 3).
\newpage
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en los que Y, A-B, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido, y la fracción Ar de R^{3} (-COAr) es
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 4, haciendo reaccionar un éster activado del ácido piridina-3-carboxílico 14 con los derivados tricíclicos 3a y 3b. Los ácidos piridina-3-carboxílicos 14 pueden activarse preparando el anhídrido, un anhídrido mixto o por reacción con el cianofosfonato de dietilo, N,N-carbonildiimidazol o reactivos de acoplamiento de péptidos relacionados. Como alternativa, los derivados de cloruro de ácido 15 pueden prepararse de entre los derivados del ácido 14 y cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente inerte. El disolvente se elimina y el derivado se hace reaccionar con 3a o 3b a 0°C hasta 25°C en diclorometano como disolvente y una amina terciaria tal como trietilamina como base. El reactivo activante para los ácidos piridina-3-carboxílicos 14 se selecciona atendiendo a su compatibilidad con otros grupos sustituyentes y a la reactividad del derivado activado respecto a los derivados tricíclicos 3a y 3b, para dar lugar a los antagonistas de la vasopresina 16a y 16b.
\newpage
Esquema 4
71
Como alternativa, los compuestos de Fórmula I en los que Y, A-B, Z, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha definido y la fracción Ar de R^{3} (-COAr) es
72
en el que R^{6} es la fracción
-X-R^{7} \ y \ X \ es \ S, \ NH, \ NCH_{3}
pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5, convirtiendo primero los derivados tricíclicos 3a y 3b en los intermediarios 17a y 17b y haciendo reaccionar después estos intermediarios con aniones de potasio, sodio o litio (R^{7}-X^{-}), para dar lugar a los productos 16a y 16b. El símbolo M^{+} es un catión metálico derivado de la reacción de un compuesto HXR^{7} con un hidruro metálico (hidruro de sodio o de potasio, por ejemplo) o LDA, n-butil-litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, y similares.
La reacción de los intermediarios 17a y 17b con los grupos R^{7} -NH_{2} y R^{7} -NHCH_{3} también puede llevarse a cabo sin formar en primer lugar los correspondientes aniones. De este modo, el calentamiento de los intermediarios 17a y 17b con exceso de R^{7} -NH_{2} o R^{7} -NHCH_{3} en un disolvente inerte, o sin disolvente, da lugar a los productos 16a y 16b en los que X es NH o NCH_{3}.
\newpage
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los intermediarios 17a y 17b puede convertirse en los derivados fluorados, más reactivos, 18a y 18b como se muestra en el Esquema 6. La reacción de los intermediarios fluorados 18a y 18b con las aminas NH_{2}R^{7} y CH_{3}NHR^{7} da lugar a los derivados de 6-aminonicotinoílo 19a y 19b.
\newpage
Esquema 6
74
Un método alternativo para la síntesis de compuestos de la presente invención tal como se ilustran en la Fórmula I en la que Y, A-B, D, E, F y Z son como se ha descrito anteriormente y R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
es el acoplamiento de los ácidos piridinil-carboxílicos 20 con los derivados tricíclicos 3a y 3b, para dar lugar a 21a y 21b.
\newpage
Los ácidos piridina-carboxílicos se activan para su acoplamiento mediante la conversión en un cloruro, bromuro o anhídrido de ácido, o haciéndolos reaccionar primero con un reactivo activador tal como N,N-diciclocarbodiimida, cianofosfonato de dietilo y reactivos activadores "de tipo peptídico" relacionados. El método de activación de los ácidos 20 para su acoplamiento con los derivados tricíclicos 3a y 3b se escoge atendiendo a la compatibilidad con otros grupos sustituyentes de la molécula. El método preferido es la conversión de los ácidos 3-piridinil-carboxílicos 20 en los correspondientes cloruros de 3-piridinilcarbonilo. Los cloruros de 3-piridinilcarbonilo 22 pueden prepararse mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica, tales como reacción con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en disolventes tales como hidrocarburos halogenados, tolueno, xileno, tetrahidrofurano y dioxano, en presencia de piridina o bases de aminas terciarias, tales como trietilamina y similares (Esquema 7). Como alternativa, los cloruros de 3-piridinilcarbonilo 22, preparados de entre los ácidos arilcarboxílicos 20 pueden hacerse reaccionar con los derivados 3a y 3b en piridina, con o sin 4-(dimetilamino)piridina.
En general, cuando se activan los ácidos 3-piridinil-carboxílicos 20 con reactivos activadores "de tipo peptídico" son necesarias temperaturas superiores a las que se requieren cuando se utilizan los cloruros de 3-piridinilcar-
bonilo.
Esquema 7
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\newpage
Esquema 8
77
Los materiales de partida 3a y 3b en los Esquemas 1-7 anteriores pueden prepararse como sigue. Según el Esquema 8, la alquilación de los heterociclos de tipo estructural 24 con un radical alquilante tal como 23 da lugar a los intermediarios 25. El heterociclo 24 puede contener una función \alpha-carboxaldehído o una función \alpha-carboxílico y/o éster como se muestra en el Esquema 8. En el caso en el que el intermediario 25 (R^{15} =H) contiene un grupo \alpha-carboxaldehído, la hidrogenación con paladio en carbono da lugar la reducción y al cierre del anillo en un paso, para dar lugar a 29.
En los derivados 25 en los que R^{15} es una función \alpha-carboxílico y/o éster \alpha-carboxílico, se aísla primero el derivado aminoácido intermediario 27 y después se cierra el anillo. El cierre del anillo en los derivados 27 puede llevarse a cabo por calentamiento o por activación de la función ácida (27: R^{15} =H) para cerrar el anillo. Las lactamas cíclicas 28 se reducen de forma práctica con diborano o hidruro de aluminio y litio, para dar lugar a los intermediarios 29. La reacción de los derivados tricíclicos 29 con cloruros de aroílo (ArCOCl), en los que Ar es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, proporciona las diacepinas 26.
Los derivados tricíclicos del tipo estructural 36 pueden prepararse como se muestra en el Esquema 9. La formilación de 32 en condiciones conocidas en la literatura, tales como la formilación de Vilsmeier, da lugar a los intermediarios 35, que, tras la reducción y el cierre del anillo, proporcionan los compuestos tricíclicos 37.
En el caso en el que el anillo que contiene el símbolo Z es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, el procedimiento da lugar a las 4,5-dihidropirrolo[1,2-a]-quinoxalinas 36. Estos derivados 36 y 37 pueden hacerse reaccionar con cloruros de aroílo (ArCOCl) en los que Ar es como se ha definido anteriormente, o con un cloruro de 6-nitropiridina-3-carbonilo sustituido o no sustituido, o con un grupo protector de nitrógenos, tal como cloruro de benciloxicarbonilo, para dar lugar a los compuestos 38 y 39. Los compuestos 38 y 39 pueden hacerse reaccionar con cloro, bromo o reactivos halogenantes tales como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida y similares, para dar lugar a los compuestos 40 y 41 en los que R^{17} es un átomo de halógeno. Los derivados 38 y 39 pueden ser formilados y acetilados, para dar lugar a los productos 40 y 41 en los que R^{17} es un grupo CHO o -COCH_{3}. La halogenación, formilación y acetilación de los derivados 36 da lugar a 1-sustituido-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]quinoxalinas. Los derivados 38, 39, 40 y 41 en los que R^{16} es un grupo 6-nitro-3-piridinil-carbonilo sustituido o no sustituido se reducen, para dar lugar a los derivados de 6-amino-3-piridinilcarbonilo 42d y 43d que se hacen reaccionar con reactivos Ar'COCl, Ar'CH_{2}COCl o
Ar'
\delm{N}{\delm{\para}{R _{b} }}
COCI;
en los que Ar' y R_{b} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria, para dar lugar a las diacepinas tricíclicas 44 y 45.
Esquema 9
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\newpage
Esquema 9 (continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\newpage
Esquema 9 (continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
80
Los compuestos de la presente invención en los que R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
y el grupo Ar es la fracción:
81
y R^{6}, R_{a}, R_{b}, Y, R^{1}, R^{2}, Z y Ar' son como se ha definido anteriormente, y en los que R^{11} se selecciona de entre las fracciones:
82
83 
\vskip1.000000\baselineskip
84
pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 10.
Las pirrolodiacepinas tricíclicas 46 y 47 se hacen reaccionar con aminas apropiadas en presencia de formaldehído, para dar lugar a los derivados de aminometileno 48 y 49. La reacción puede llevarse a cabo en formaldehído acuoso o su equivalente, en presencia de la amina apropiada en un alcanol inferior a temperatura ambiente, o preferentemente a temperaturas de 50°C a 100°C. Los derivados de aminometileno 48 y 49 pueden convertirse en las sales de clorhidrato o sales de ácido succínico y ácido maleico, así como en otras sales de ácidos aceptables desde punto de vista farmacéutico.
Esquema 10
85 
\newpage
Esquema 11
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 11, la reacción de los derivados tricíclicos de Fórmula 3a y 3b con cloruros de arilcarbonilo 50 sustituidos y no sustituidos, en los que R^{1}, R^{2} y R^{14} se han definido anteriormente en la presente memoria, da lugar a los compuestos 51 y 52 que son antagonistas de la vasopresina.
\newpage
Esquema 12
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\newpage
Esquema 12 (continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los derivados tricíclicos de Fórmula 3a y 3b con un cloruro de fenil-carbonilo sustituido o no sustituido 53 da lugar a los intermediarios 54a y 54b. La reducción del grupo nitro en los intermediarios 54a y 54b puede llevarse a cabo en condiciones de reducción catalítica (hidrógeno-Pd/C; Pd/C-hidracina-etanol) o en condiciones de reducción química (SnCl_{2}-etanol; Zn-ácido acético-TiCl_{3}) y en condiciones de reducción similares conocidas en la técnica para la conversión de un grupo nitro en un grupo amino. Las condiciones para la conversión del grupo nitro en grupo amino se escogen atendiendo a la compatibilidad con la preservación de otros grupos funcionales de la molécula.
La reacción de los compuestos de Fórmula 55a y 55b con cloruros de ácido, R^{25}COCl o ácidos carboxílicos activados relacionados en disolventes tales como cloroformo, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y similares, en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina y diisopropiletilamina o piridina y similares, proporciona los compuestos 56a y 56b, que son antagonistas de la vasopresina.
\newpage
Los cloruros de ácido R^{25}COCl son aquellos en los que R^{25} se selecciona de entre el grupo
89
90
91
en los que n es 0 ó 1; R_{a} es hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}; R' es hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{20} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NH-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior (C_{1}-C_{3})]_{2},
92
93
94
95
96
La preparación de algunas diacepinas tricíclicas útiles como materiales de partida para la síntesis de compuestos de la presente invención se muestra en los Esquemas 8 y 9. Otras diacepinas tricíclicas se preparan siguiendo métodos descritos en la literatura o por métodos conocidos en la técnica, o por procedimientos descritos para la síntesis de diacepinas tricíclicas conocidas específicas. Estos sistemas de anillos de diacepina mencionados más adelante dan lugar, cuando se someten a las condiciones de reacción mostradas en los Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 y 10, a los compuestos de la presente invención.
El sistema de anillos de diacepina tricíclica, 10,11-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiacepina,
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97 
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ha sido descrito por G. Stefancich, R. Silvestri y M. Artico, J. Het. Chem. 30, 529 (1993); la sustitución de anillos en el mismo sistema de anillos ha sido descrita por G. Stefancich, M. Artico, F. Carelli, R. Silvestri, G. de Feo, G. Mazzanti, I. Durando, M. Palmery, IL Farmaco, Ed. Sc., 40, 429 (1985).
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98 
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La síntesis de 9,10-dihidro-4H-furo[2,3-e]-pirrolo[1,2-a][1,4]diacepin-9-ona
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99 
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ha sido descrita por F. Povazunec, B. Decroix y J. Morel, J. Het. Chem. 29, 1507(1992), y se reduce, para dar lugar al heterociclo tricíclico 9,10-dihidro-4H-furo[2,3-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diacepina.
100
El sistema de anillos tricíclico de 5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina ha sido descrito por L. Cecchi y G. Filacchioni, J. Het. Chem., 20, 871 (1983);
101
La síntesis de 9-oxo-9,10-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina ha sido descrita por A. Daich y B. Decroix, Bull. Soc. Chim. Fr 129, 360 (1992);
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y se reduce con boro-sulfuro de metilo, para dar lugar a la 9,10-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina.
103
A. Daich y B. Decroix también han descrito la 5-oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina
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que se reduce asimismo, para dar lugar a la 4,10-dihidro-5H-pirrolo-[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina
105
B. Decroix y J. Morel, J. Het. Chem., 28, 81 (1991) han descrito la 5H-pirrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina;
106
107
y la 4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina. La 10H-pirrolo[1,2-a]tieno[3,4-e][1,4]diacepina ha sido descrita por A. Daich, J. Morel y B. Decroix, J. Heterocyclic. Chem., 31, 341 (1994). La reducción con hidrógeno-Pd/C o la reducción química con reactivos tales como cianoborohidruro de sodio y ácido acético da lugar a los heterociclos dihidro-tricíclicos
108
La síntesis del sistema de anillos de la 1,5-benzodiacepina tricíclica, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a][1,5]benzodiacepina, ha sido descrita por F. Chimenti, S. Vomero, R. Giuliano y M. Artico, IL Farmaco, Ed. Sc., 32, 339 (1977). Las 1,5-benzodiacepinas anilladas que contienen cinco miembros en el anillo han sido examinadas por A. Chimirri, R. Gitto, S. Grasso, A. M. Monforte, G. Romeo y M. Zappala, Heterocycles, 36, n.º 3, 604(1993), y el sistema de anillos 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a][1,5]benzodiacepina ha sido descrito.
109
La preparación de las 5,6-dihidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiacepin-5-onas de entre las 1,2-dihidro-3H-4-dimetilamino-1,5-benzodiacepin-2-onas ha sido descrita por M. DiBroccio, G. Roma, G. Grossi, M. Ghia, y F. Mattioli, Eur. J. Med. Chem; 26, 489 (1991). La reducción de las 5,6-dihidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiacepin-5-onas con diborano o hidruro de litio da lugar a los derivados tricíclicos 5,6-dihidro.
110
Los compuestos de la presente invención y su preparación pueden apreciarse de forma adicional a título de ejemplos no limitativos de la invención.
Ejemplo de referencia 1
1-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxaldehído
A una solución de 3,76 g de 1-(2-nitro-fenil)pirrol en 20 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C se le añaden gota a gota, con agitación, 3 ml de oxicloruro de fósforo. Se continúa la agitación durante 30 minutos y la mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 1 hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se trata con hielo picado y se ajusta el pH hasta 12 con hidróxido de sodio 2 N. La suspensión resultante se filtra, se lava con agua y se seca, para dar lugar a 5,81 g del producto deseado en forma de sólido de color amarillo claro, p.f. 119-122°C.
Ejemplo de referencia 2
4,5-dihidro-pirrolo-[1,2-a]-quinoxalina
A una solución de 1,0 g de 1-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxaldehído en 40 ml de alcohol etílico y 40 ml de acetato de etilo, en atmósfera de argón, se le añaden 40 mg de Pd al 10%/C. La mezcla se somete a hidrogenación a 40 psi durante 2 horas y se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra en vacío hasta formar un residuo que se disuelve en éter y se trata con hexanos, para dar lugar a 0,35 g del producto deseado en forma de sólido de color beige, p.f. 108°-110°C.
Ejemplo de referencia 3
N-(2-nitrobenzoil)pirrol-2-carboxaldehído
A una solución, enfriada en un baño de hielo, de 5,6 g de 2-pirrolcarboxaldehído en 40 ml de tetrahidrofurano se le añaden 2,4 g de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral. La temperatura se eleva a 40°C. Tras agitar durante 20 minutos, se añade gota a gota durante 20 minutos, una solución de 11,0 g de cloruro de 2-nitrobenzoílo en 20 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar en frío durante 45 minutos, la mezcla de reacción se vierte en agua con hielo y éter, y a continuación se filtra. La pasta se lava adicionalmente con éter. El filtrado de dos fases se separa y la capa de éter se seca y se concentra en vacío, para dar 10 g de un residuo en forma de jarabe oscuro, que se recoge con etanol, para dar cristales que se recogen por filtración, se lavan con éter y después se secan hasta obtener 3,2 g de un sólido, p.f. 95°-99°C.
Ejemplo de referencia 4
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-5-ona
Una mezcla de 1,5 g de N-(2-nitrobenzoil)-pirrol-2-carboxaldehído en 50 ml de acetato de etilo, 2 gotas de HCl concentrado y 0,3 g de Pd al 10%/C, se agita en un reactor Parr con hidrógeno a presión durante 1,75 horas. La mezcla de reacción se filtra, se le añaden 0,4 g de Pd al 10%/C y la mezcla se agita en un reactor Parr con hidrógeno a presión durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra en vacío hasta obtener 1,0 g de un aceite amarillo. El residuo se purifica en placas de cromatografía en capa gruesa, eluyendo con acetato de etilo:hexano 4:1, para dar lugar a 107 mg del producto deseado en forma de sólido oleaginoso.
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Ejemplo de referencia 5
1-(2-nitrobencil)-2-pirrolcarboxaldehído
A 5,56 g de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral, lavado tres veces con hexano, se le añaden 300 ml de N,N-dimetilformamida en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se le añaden lentamente 13,2 g de pirrol-2-carboxaldehído. La mezcla de reacción se convierte en una solución completa y se agita durante otros 10 minutos. Mientras se agita, se añaden lentamente 30,0 g de bromuro de 2-nitrobencilo. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, se retira el baño de hielo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La N,N-dimetilformamida se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo que se agita en agua con hielo durante 1 hora. Se recoge el sólido resultante, se seca con aire, y a continuación se seca en vacío, para dar lugar a 30,64 g del producto deseado en forma de sólido de color canela, p.f. 128°-132°C.
Ejemplo de referencia 6
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Una mezcla de 30,6 g de 1-(2-nitrobencil)-2-pirrolcarboxaldehído y 3,06 g de Pd al 10%/C en 400 ml de acetato de etilo en 400 ml de alcohol etílico se somete a hidrogenación durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y el filtrado se trata con carbón activado y se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra en vacío, para dar un residuo que se disuelve en cloruro de metileno que contiene alcohol etílico. La solución se hace pasar a través de una almohadilla de gel de sílice y la almohadilla se lava con una solución de hexano-acetato de etilo 7:1, para dar lugar a 16,31 g del producto deseado en forma de sólido, p.f. 145-148°C.
Ejemplo de referencia 7
Cloruro de 3-metilbenzo[b]tiofeno-2-acetilo
Una mezcla de 2,0 g de ácido 3-metilbenzo[b]tiofeno-2-acético y 19,4 ml de cloruro de tionilo se calienta en condiciones de reflujo durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a un residuo, que se concentra de entre tolueno tres veces y se seca en vacío, para dar lugar a 2,25 g del producto deseado en forma de residuo.
Ejemplo de referencia 8
Cloruro de 4-cloro-2-metoxibenzoílo
Una solución de 2,0 g de ácido 4-cloro-o-anísico en 22 ml de cloruro de tionilo se calienta en condiciones de reflujo durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a un residuo que se concentra de entre tolueno tres veces y se seca en vacío, para dar lugar a 2,0 g del producto deseado en forma de residuo.
Ejemplo de referencia 9
Cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo
Una solución de 2,0 g de ácido o-trifluorometil-benzoico en 21 ml de cloruro de tionilo se calienta en condiciones de reflujo durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a un residuo, que se concentra de entre tolueno tres veces y se seca en vacío, para dar lugar a 2,1 g del producto deseado en forma de residuo.
Ejemplo de referencia 10
Cloruro de 2-metilfenilacetilo
Una solución de 2,0 g de ácido o-tolilacético en 27 ml de cloruro de tionilo se calienta en condiciones de reflujo durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a un residuo, que se concentra de entre tolueno tres veces y se seca en vacío, para dar lugar a 2,1 g del producto deseado en forma de aceite de color marrón claro.
Ejemplo de referencia 11
Cloruro de 3-metil-4-nitro-benzoílo
Una mezcla de 1,81 g de ácido 3-metil-4-nitrobenzoico y 1,25 g de cloruro de tionilo en 75 ml de cloroformo se calienta en condiciones de reflujo en atmósfera de argón durante 48 horas. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío hasta obtener un residuo que se evapora con tolueno varias veces en vacío. El residuo se disuelve parcialmente en cloruro de metileno y se filtra hasta que queda exento de sólidos, y el filtrado se evapora en vacío, para dar lugar a 1,47 g del cloruro de ácido deseado.
Ejemplo de referencia 12
1-(o-nitrobencil)-imidazol-2-carboxaldehído
Se lava una porción de 2,0 g de hidruro de sodio (60% en aceite) con pentano, dos veces. Al residuo se le añaden 110 ml de N,N-dimetilformamida en atmósfera de argón. Se añaden, con agitación y refrigeración externa, 4,80 g de 2-imidazolcarboxaldehído y se retira el baño de refrigeración. Un ligero calentamiento externo da como resultado una solución amarilla. La mezcla de reacción se enfría en hielo y se le añaden 10,8 g de bromuro de 2-nitrobencilo. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 18 horas. Se eliminan los compuestos volátiles en vacío hasta obtener un residuo que se agita con agua con hielo, se filtra, y la pasta se lava bien con agua y se seca por succión, para dar 10,9 g del producto deseado en forma de sólido, p.f. 141-144°C. MH+ 232.
Ejemplo de referencia 13
10,11-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Una muestra de 5,0 g de 1-(o-nitrobencil)-imidazol-2-carboxaldehído se disuelve en 150 ml de alcohol etílico caliente, se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra. Se añaden al filtrado 0,5 g de Pd al 10%/C y la mezcla se somete a hidrogenación a 48 psi durante 4 horas. Se añaden otros 0,5 g de Pd al 10%/C y se continúa la hidrogenación durante 25 horas a 65 psi. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y la pasta se lava con acetato de etilo. El filtrado se evapora en vacío hasta formar un residuo que se disuelve en cloruro de metileno, se trata con carbón activado, se filtra a través de tierra de diatomeas, y se añaden hexanos al filtrado, hirviendo, para dar 1,86 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 164-170°C.
Ejemplo de referencia 14
10,11-dihidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
A una suspensión de 4 milimoles de hidruro de aluminio y litio en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añade una solución de 1 mmol de 10,11-dihidro-11-oxo-5H-imidazo-[2,1-c][1,4]benzodiacepina y la mezcla se somete a reflujo durante 24 horas y se enfría hasta 0°C. A la mezcla se añaden, gota a gota, 0,12 ml de agua y 6 ml de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se elimina el disolvente, para dar el producto deseado en forma de sólido. La recristalización en cloruro de metileno-hexano da lugar a cristales, p.f. 164-170°C.
Ejemplo de referencia 15
9,10-dihidro-4H-furo[2,3-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diacepina
A una suspensión de 4 mmol de hidruro de aluminio y litio en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añade 1 mmol de 9,10-dihidro-4H-furo[2,3-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diacepin-9-ona. La mezcla se somete a reflujo durante 12 horas y se deja reposar durante toda la noche. A la mezcla se le añaden, gota a gota, 0,12 ml de agua y después 6 ml de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo y el extracto se seca (Na_{2}SO_{4}). Los compuestos volátiles se eliminan en vacío, para dar lugar al producto deseado en forma de sólido.
Ejemplo de referencia 16
9,10-dihidro-4H-furo[2,3-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diacepina
Una solución de 1 mmol de 4H-furo[2,3-e]pirrolo-[1,2-a][1,4]diacepina y 0,2 g de Pd al 10%/C en 10 ml de etanol se somete a hidrogenación durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evapora en vacío, para dar lugar al producto deseado en forma de sólido.
Ejemplo de referencia 17
9,10-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina
A una mezcla de 7,0 g de 9-oxo-9,10-dihidro-4H-pirrolo[1,2-a]tieno[2,3-e][1,4]diacepina en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 9 ml de una solución 10 molar de boro-sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano. La mezcla se somete a reflujo durante 6 horas. La solución se enfría hasta la temperatura ambiente y se le añaden 25 ml de metanol, gota a gota. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío. Al residuo se le añaden 100 ml de NaOH 2 N. La mezcla se somete a reflujo durante 5 horas y se filtra. El sólido se extrae con diclorometano y el extracto se lava con ácido cítrico 2 N, agua y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina en vacío, para dar lugar al producto deseado en forma de sólido.
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Ejemplo de referencia 18
4,10-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina
A una suspensión de 7,0 g de 5-oxo-4,5-dihidropirrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añaden 9 ml de solución 10 M de borano-sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano. La mezcla se somete a reflujo durante 6 horas. La solución se enfría hasta la temperatura ambiente y se le añaden 25 ml de metanol gota a gota. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío. Al residuo se le añaden 100 ml de NaOH 2 N. La mezcla se somete a reflujo durante 5 horas y se filtra. El sólido se extrae con diclorometano y el extracto se lava con ácido cítrico 2 N, agua y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina para dar lugar a un sólido.
Ejemplo de referencia 19
5,6-dihidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]benzodiacepina
A una mezcla de 7,0 g de 5,6-dihidro-4H-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,5]benzodiacepin-5-ona en 25 ml de tetrahidrofurano se le añaden 9 ml de borano-sulfuro de dimetilo 10 M en tetrahidrofurano. La mezcla se somete a reflujo durante 6 horas, se enfría hasta la temperatura ambiente y se le añaden, gota a gota, 25 ml de metanol. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío y se añaden al residuo 100 ml de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se somete a reflujo durante 5 horas, se enfría y se extrae con diclorometano. El extracto se lava con ácido cítrico 2 N, agua, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a un sólido. El sólido se purifica por cromatografía en gel de sílice, para dar el producto deseado.
Ejemplo de referencia 20
1-(2-nitrofenil)-1H-pirrol-2-carboxaldehído
Una muestra de 4,7 g de hidruro de sodio (60% en aceite) se lava con hexano (en atmósfera de argón). Al hidruro de sodio se le añaden 200 ml de N,N-dimetilformamida seca y la mezcla se enfría hasta 0°C. A la mezcla se le añaden 10,11 g de pirrol-2-carboxaldehído en pequeñas porciones. La mezcla se agita durante 10 minutos y se le añaden, gota a gota, 15,0 g de 1-fluoro-2-nitrobenceno. Tras la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra (65°C) en alto vacío. Al residuo se le añaden 400 ml de diclorometano y la mezcla se lava con 150 ml, de cada uno, de H_{2}O y salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a un sólido amarillo. La cristalización en acetato de etilo-hexano (9:1) da lugar a 17,0 g de cristales de color amarillo claro, p.f. 119°-122°C.
Ejemplo de referencia 21
4,10-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4-diacepina
A una mezcla, enfriada con hielo, de 2,1 g de ácido pirrol-2-carboxílico y 2,3 g de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo en 40 ml de diclorometano seco se le añaden 4 g de N,N-diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtra. La pasta filtrada se lava con diclorometano y después se extrae dos veces con 60 ml de acetona. El extracto de acetona se concentra hasta sequedad, para dar lugar a 0,8 g de un sólido, p.f. 214-218°C. A una suspensión del compuesto anterior (1,19 g) en 20 ml de tetrahidrofurano secó se le añaden 0,2 g de hidruro de sodio (60% en aceite). Tras cesar el desprendimiento de hidrógeno, la mezcla se agita y se somete a reflujo durante 4,5 horas, se enfría y se vierte en agua con hielo. El sólido precipitado se filtra y el sólido se tritura con éter de petróleo (punto de ebullición: 30-60°C), para dar lugar a 0,75 g de 4,10-dihidro-4,10-dioxo-5H-pirrolo-[1,2-a]tieno[3,2-e][1,4]diacepina en forma de sólido, p.f. 280-290°C. El compuesto anterior (0,362 g) se añade a una solución, enfriada con agua con hielo, de diborano 1 M en tetrahidrofurano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 65 horas. La solución se concentra hasta sequedad y se añade agua con hielo al residuo. La mezcla se acidifica con HCl diluido, se agita y después se alcaliniza con NaHCO_{3} sólido. La mezcla se filtra, para dar lugar a 0,223 g de un sólido (espuma) p.f. 80-85°C.
Ejemplo de referencia 22
10,11-dihidro-5H-1,2,4-triazolo[3,4-c][1,4]-benzodiacepina
Una mezcla de 2,2 g de 2-cianoanilina, 2,0 g de bromoacetato de metilo y 1,3 g de carbonato de potasio en 12 ml de N,N-dimetilformamida seca, se calienta a 150-155°C durante 40 minutos. La mezcla enfriada se vierte en agua con hielo y se filtra, para dar 2 g de [N-(2-cianofenil)amino]acetato de metilo en forma de sólido amarillo, p.f. 70-78°C. El compuesto anterior (2,0 g) se añade a una solución de 0,5 g de metóxido de sodio en 50 ml de metanol. La mezcla se agita en atmósfera de hidrógeno con el catalizador de Raney-Ni durante 19 horas. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evapora. Se añade agua al residuo y la mezcla se filtra, para dar 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiacepin-3-ona en forma de sólido amarillo, p.f. 167-170°C.
Una mezcla del compuesto anterior (1,6 g) y 0,84 g de pentasulfuro de fósforo en 10 ml de piridina seca (secada con KOH) se agita y se calienta a 80-85°C durante 15 minutos. La mezcla se vierte en agua y se agita durante 30 minutos. La filtración da lugar a 1,0 g de 1,2,4,5-tetrahidro-3H-1,4-benzodiacepin-3-tiona en forma de sólido amarillo, p.f. 150-153°C.
El compuesto anterior (0,5 g) y 0,5 g de N-formilhidracina en 6 ml de n-butanol seco se someten a reflujo durante 16 horas y se elimina el disolvente. El residuo gomoso se tritura con agua fría y la mezcla se filtra. El sólido se tritura con acetona, para dar lugar a 0,19 g de un sólido amarillo, p.f. 232-237°C.
Ejemplo de referencia 23
4,5-dihidro-6H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiacepina
Una mezcla de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiacepin-2-tiona (0,8 g) y 0,80 g de N-formilhidracina en 8 ml de n-butanol se agita y se somete a reflujo durante 18 horas, y se elimina el disolvente en vacío. Se añade agua fría al sólido residual y la mezcla se filtra, para dar lugar a 0,312 g de un sólido gris, p.f. 162-165°C.
Ejemplo de referencia 24
4,5-dihidro-6H-imidazo[1,2-a][1,5]benzodiacepina
Una mezcla de 30 g de ácido acrílico, 33 g de o-fenilendiamina se calienta en un baño de vapor durante 1,5 horas y la mezcla negra enfriada se tritura con agua con hielo. Se decanta la fase acuosa y se añaden al residuo hielo e hidróxido de amonio acuoso. La mezcla se extrae con diclorometano y el extracto se concentra hasta sequedad. El residuo se tritura con tetracloruro de carbono y se filtra. El sólido oleaginoso se tritura con una pequeña cantidad de etanol, para dar 9,7 g de un sólido. La trituración del sólido con acetato de etilo da lugar a la 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiacepina-2-ona en forma de sólido impuro, p.f. 75-107°C.
Una mezcla del compuesto anterior (11,3 g) y 5,9 g de pentasulfuro de fósforo en 70 ml de piridina seca se agita y se calienta a aproximadamente 80°C durante 20 minutos. La mezcla se vierte en agua y se agita durante 30 minutos. La filtración da lugar a 8,6 g de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiacepin-2-tiona en forma de sólido, p.f. 154-157°C.
Una mezcla del compuesto anterior (0,70 g), 1,0 g de dimetilacetal del aminoacetaldehído y 15 mg de ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato en 6 ml de n-butanol seco se somete a reflujo durante 4 horas y se elimina el disolvente en vacío. El residuo se calienta (a reflujo) con 10 ml de ácido clorhídrico 3 N durante 55 minutos. Se añade hielo a la mezcla enfriada y la mezcla se alcaliniza con NaHCO_{3}. La mezcla se extrae con diclorometano y el extracto se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina, para dar un líquido de color naranja que solidifica al dejarlo reposar. El sólido oleaginoso se tritura con acetona, para dar lugar a un sólido de color amarillo claro (0,185 g) p.f. 119-122°C.
Ejemplo de referencia 25
Éster etílico del ácido 1-(2-nitrofenil)-2-pirrolacético
A una mezcla agitada de 1,88 g de 1-(2-nitrofenil)pirrol, 4,80 g de yodoacetato de etilo y 2,22 g de FeSO_{4}\cdot7H_{2}O en 40 ml de dimetilsulfóxido, se le añaden gota a gota 10 ml de peróxido de hidrógeno al 30% mientras se mantiene la mezcla de reacción a temperatura ambiente con un baño de agua fría. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un día. Se añaden, además, 2,4 g de yodoacetato de etilo, 1,1 g de FeSO_{4}\cdot7H_{2}O y 5 ml de peróxido de hidrógeno al 30% y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla se diluye con agua y se extrae con éter dietílico. El extracto orgánico se lava con agua, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el residuo (2,12 g) se cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-hexano (1:4) como disolvente, para dar lugar a 0,30 g del producto en forma de goma de color marrón.
Ejemplo de referencia 26
6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a][1,5]benzodiacepin-6-ona
A una solución de 0,8 milimoles del éster etílico del ácido 1-(2-nitrofenil)-2-pirrolacético en 3 ml de etanol se le añade cloruro estannoso dihidrato (SnCl_{2}\cdotH_{2}O) en 2 ml de ácido clorhídrico concentrado (enfriando en un baño de agua). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y se enfría en un baño de hielo. A la mezcla se le añade lentamente una solución de carbonato de sodio saturado. El sólido que precipita se filtra y se lava con agua, y a continuación se extrae con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se seca (Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente, para dar 0,16 g de un sólido que se tritura con éter, para dar lugar a 0,11 g de producto en forma de sólido blancuzco.
Ejemplo de referencia 27
6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a][1,5]benzodiacepina
A una solución de 0,070 g de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-a][1,5]benzodiacepin-6-ona en 2 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,45 ml de una solución 2,0 M de diborano-sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano. La mezcla se somete a reflujo durante 3 horas, se vierte en agua y se alcaliniza con NaOH 2 N. El tetrahidrofurano se elimina en vacío y la mezcla acuosa residual se extrae con éter dietílico. El extracto se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente, para dar 0,065 g de un aceite incoloro; una mancha por cromatografía en capa fina (gel de sílice) con acetato de etilo-hexano (1:2) como disolvente (Rf 0,81).
Ejemplo de referencia 28
1-[2-nitro-5-(etoxicarbonil)bencil]-pirrol-2-carboxaldehído
A una suspensión espesa, agitada, de 2,2 g de hidruro de sodio (60% en aceite, lavado con hexano) en tetrahidrofurano se le añade, a 0°C, una solución de 4,5 g de pirrol-2-carboxaldehído en 25 ml de tetrahidrofurano. Tras completar la adición, se añade lentamente una solución de 15 g de 4-nitro-3-bromometilbenzoato de etilo en 30 ml de tetrahidrofurano seco, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a 20°C durante 8 horas y se desactiva, con cuidado, con agua. La mezcla de reacción se extrae con cloroformo lavado con agua, se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío, para dar lugar a 12 g del producto deseado en forma de sólido; espectro de masas (M+H) 349.
Ejemplo de referencia 29
1-[2-nitro-4-(etoxicarbonil)bencil]-pirrol-2-carboxaldehído
Se emplean las condiciones del Ejemplo 28 con 3-nitro-4-bromometilbenzoato de etilo, para dar lugar a 13,0 g del producto deseado en forma de sólido; espectro de masas (M+H) 349.
Ejemplo de referencia 30
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-7-carboxilato de etilo
Una solución de 10,0 g de 1-[2-nitro-5-(etoxicarbonil)bencil]-pirrol-2-carboxaldehído en 150 ml de etanol absoluto que contiene 1,0 g de Pd al 10%/C se somete a hidrogenación en un reactor Parr durante 16 horas a 40 psi de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra en vacío hasta obtener un residuo de 5,5 g del producto deseado en forma de sólido; espectro de masas (M+H) 255.
Ejemplo de referencia 31
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-8-carboxilato de etilo
Las condiciones de hidrogenación del 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina-7-carboxilato de etilo se utilizan para el 1-[2-nitro-4-(etoxicarbonil)bencil]-pirrol-2-carboxaldehído, para dar lugar a 5,0 g del producto deseado en forma de sólido; espectro de masas (M+H) 255.
Ejemplo de referencia 32
Cloruro de 2-metilfurano-3-carbonilo
Una mezcla de 4,0 g de 2-metilfurano-3-carboxilato de metilo, 30 ml de NaOH 2 N y 15 ml de metanol se somete a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se elimina en vacío, para dar un sólido. El sólido se extrae con diclorometano (que se desecha). El sólido se disuelve en agua y la solución se acidifica con ácido cítrico 2 N, para dar un sólido. El sólido se lava con agua y se seca, para dar 1,05 g de cristales de ácido 2-metilfuran-3-carboxílico. El compuesto anterior (0,95 g) y 3 ml de cloruro de tionilo se someten a reflujo durante 1 hora. El disolvente se elimina, se añade tolueno (20 ml, tres veces) y el disolvente se elimina, para dar lugar al producto en forma de aceite.
Ejemplo de referencia 33
2-[2-(tributilestannil)-3-tienil]-1,3-dioxolano
A una solución agitada de 15,6 g (0,10 mol) de 2-(3-tienil)-1,3-dioxolano en 100 ml de éter anhidro se le añade n-butil-litio (1,48 N en hexano, 74,3 ml), gota a gota, en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Tras someterla a reflujo durante 15 minutos, la mezcla de reacción se enfría hasta -78°C y se le añade, gota a gota, cloruro de tri-n-butilestaño (34,18 g, 0,105 mol) en 100 ml de tetrahidrofurano seco. Una vez completada la adición, la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evapora. Al residuo oleaginoso se le añaden 100 ml de hexano, el precipitado resultante (LiCl) se separa por filtración. El filtrado se evapora y el residuo se destila a baja presión, para dar lugar a 34,16 g (77%) del producto deseado.
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Ejemplo de referencia 34
6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo
Se enfría metanol seco (400 ml) en un baño de hielo y se burbujea HCl gaseoso en la mezcla durante 25 minutos. Al MeOH-HCl se le añaden 30 g de ácido 6-aminopiridina-3-carboxílico y después se agita la mezcla y se calienta a 90°C durante 2 horas (todo el sólido se disuelve). El disolvente se elimina en vacío y el sólido residual se disuelve en 100 ml de agua. La solución ácida se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado (el sólido se separa) y la mezcla se enfría y se filtra, para dar lugar a 30 g de cristales blancos, p.f. 150-154°C.
Ejemplo de referencia 35
Ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
A una mezcla de 4,5 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo y 5,53 ml de trietilamina en 40 ml de diclorometano (enfriada en un baño de hielo) se le añaden 6,38 g de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 horas y se le añaden otros 3,4 g de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se filtra, para dar 3,0 g de 6-[[bis(5-fluoro-2-metilbenzoil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se tritura con hexano y acetato de etilo, para dar lugar a otros 9,0 g del compuesto bis-acilado.
Una mezcla de 12,0 g de 6-[[bis(5-fluoro-2-metilbenzoil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo, 60 ml de metanol-tetrahidrofurano (1:1) y 23 ml de NaOH 5 N se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentra en vacío, se diluye con 25 ml de agua, se enfría y se acidifica con HCl 1 N. La mezcla se filtra y el sólido se lava con agua, para dar lugar a 6,3 g del producto en forma de sólido blanco.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 35, pero sustituyendo cloruro de aroílo, cloruro de heteroaroílo, cloruros de cicloalcanoílo, cloruros de fenilacetilo y cloruros de ácido relacionados apropiados, se preparan los siguientes ácidos 6-[(aroilamino]piridina-3-carboxílicos, ácidos 6-[(heteroaroil)amino]piridina-3-carboxílicos y ácidos 6-[amino(acilados)]piridina-3-carboxílicos relacionados.
Ejemplo de referencia 36
Ácido 6-[(3-metil-2-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 37
Ácido 6-[(2-metil-3-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 38
Ácido 6-[(3-metil-2-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 39
Ácido 6-[(2-metil-3-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 40
Ácido 6-[(3-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 41
Ácido 6-[(2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 42
Ácido 6-[(2-clorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 43
Ácido 6-[(2-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico 
\newpage
Ejemplo de referencia 44
Ácido 6-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 45
Ácido 6-[(2,4-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 46
Ácido 6-[(4-cloro-2-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 47
Ácido 6-[(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 48
Ácido 6-[(2,4-difluorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 49
Ácido 6-[(2-bromobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 50
Ácido 6-[(2-cloro-4-nitrobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 51
Ácido 6-[(tetrahidrofuranoil-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 52
Ácido 6-[(tetrahidrotienil-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 53
Ácido 6-[(ciclohexilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 54
Ácido 6-[(ciclohex-3-enocarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 55
Ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 56
Ácido 6-[(2-clorobencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 57
Ácido 6-[(ciclopentilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 58
Ácido 6-[(ciclohexilacetil)amino]piridina-3-carboxílico 
\newpage
Ejemplo de referencia 59
Ácido 6-[(3-metil-2-tienilacetil]amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 60
Ácido 6-[(2-metil-3-tienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 61
Ácido 6-[(3-metil-2-furanilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 62
Ácido 6-[(2-metil-3-furanilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 63
Ácido 6-[(3-metil-2-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 64
Ácido 6-[(2-metil-3-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 65
Ácido 6-[(2,5-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 66
Ácido 6-[(3,5-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 67
Ácido 6-[(2-metil-4-clorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 68
Ácido 6-[(2,3-dimetilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 69
Ácido 6-[(2-metoxibenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 70
Ácido 6-[(2-trifluorometoxibenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 71
Ácido 6-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 72
Ácido 6-[[2-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 73
Ácido 6-[(2,6-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico 
\newpage
Ejemplo de referencia 74
Ácido 6-[(2,6,dimetilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 75
Ácido 6-[(2-metiltiobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 76
Ácido 6-[(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 77
Ácido 6-[(2,3-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 78
Ácido 6-[(4-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 79
Ácido 6-[(2,3,5-triclorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 80
Ácido 6-[(5-fluoro-2-clorobenzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 81
Ácido 6-[(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)amino]piridina-3-carboxílico
Ejemplo de referencia 82
Cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Una mezcla de 6,2 g de ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico y 23 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 hora. Se le añaden otros 12 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se somete a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla se concentra hasta sequedad en vacío y se añaden 30 ml de tolueno al residuo. El tolueno se elimina en vacío y el procedimiento (adición y eliminación de tolueno) se repite, para dar 7,7 g del producto crudo en forma de sólido.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 82, se preparan los siguientes cloruros de 6-(acil)amino)piridina-3-carbonilo.
Ejemplo de referencia 83
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 84
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tienilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 85
Cloruro de 6-[(3-metil-2-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 86
Cloruro de 6-[(2-metil-3-furanilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo 
\newpage
Ejemplo de referencia 87
Cloruro de 6-[(3-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 88
Cloruro de 6-[(2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 89
Cloruro de 6-[(2-clorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo, cristales blancos
Ejemplo de referencia 90
Cloruro de 6-[(2-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 91
Cloruro de 6-[(2-cloro-4-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 92
Cloruro de 6-[(2,4-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 93
Cloruro de 6-[(4-cloro-2-fluorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 94
Cloruro de 6-[(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 95
Cloruro de 6-[(2,4-difluorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 96
Cloruro de 6-[(2-bromobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 97
Cloruro de 6-[(2-cloro-4-nitrobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 98
Cloruro de 6-[(tetrahidrofuranil-2-carbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 99
Cloruro de 6-[(tetrahidrotienil-2-carbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 100
Cloruro de 6-[(ciclohexilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 101
Cloruro de 6-[(ciclohex-3-enocarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 102
Cloruro de 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo 
\newpage
Ejemplo de referencia 103
Cloruro de 6-[(2-clorobencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 104
Cloruro de 6-[(ciclopentilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 105
Cloruro de 6-[(ciclohexilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 106
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 107
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 108
Cloruro de 6-[(3-metil-2-furanilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 109
Cloruro de 6-[(2-metil-3-furanilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 110
Cloruro de 6-[(2-metil-5-fluorobencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 111
Cloruro de 6-[(3-metil-2-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 112
Cloruro de 6-[(2-metil-3-tetrahidrotienilacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 113
Cloruro de 6-[(2,5-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 114
Cloruro de 6-[(3,5-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 115
Cloruro de 6-[(2-metil-4-clorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 116
Cloruro de 6-[(2,3-dimetilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 117
Cloruro de 6-[(2-metoxibenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 118
Cloruro de 6-[(2-trifluorometoxibenzoil)amino]piridina-3-carbonilo 
\newpage
Ejemplo de referencia 119
Cloruro de 6-[(4-cloro-2-metoxibenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 120
Cloruro de 6-[[2-(trifluorometil)benzoil]amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 121
Cloruro de 6-[(2,6-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 122
Cloruro de 6-[(2,6-dimetilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 123
Cloruro de 6-[(2-metiltiobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 124
Cloruro de 6-[(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 125
Cloruro de 6-[(2,3-diclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 126
Cloruro de 6-[(4-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 127
Cloruro de 6-[(2,3,5-triclorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 128
Cloruro de 6-[(5-fluoro-2-clorobenzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 129
Cloruro de 6-[(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoil)amino]piridina-3-carbonilo
Ejemplo de referencia 130
1-(3-nitro-2-piridinil)-1H-pirrol-2-carboxaldehído
Una muestra (3,6 g) de hidruro de sodio (60% en aceite) se lava con hexano en atmósfera de argón. Al hidruro de sodio se le añaden 100 ml de N,N-dimetilformamida seca. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se le añaden 7,8 g de 1H-pirrol-2-carboxaldehído en pequeñas porciones. Tras la adición, la mezcla enfriada se agita durante 15 minutos y se le añaden 13,0 g de 2-cloro-3-nitropiridina. La mezcla se calienta a 120°C durante 16 horas. El disolvente se elimina en vacío a 80°C y al residuo oscuro se le añaden 200 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtra y al filtrado se le añaden 100 ml de agua. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y después se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se diluye con agua, la capa orgánica se separa, se lava 2 veces con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de salmuera, y después se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a 16 g de un sólido. El sólido se cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo (2:1) como disolvente, para dar lugar a cristales que se recristalizan en acetato de etilo-hexano (97:3), para dar lugar a 8,5 g del producto en forma de cristales, p.f. 122°C-125°C.
Ejemplo de referencia 131
5,6-dihidropirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazina
A una suspensión de 8,0 g de 1-(3-nitro-2-piridinil)-1H-pirrol-2-carboxaldehído en 150 ml de acetato de etilo se le añaden 800 mg de Pd al 10%/C. La mezcla se agita en un hidrogenador Parr durante 3 horas y después se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra en vacío, para dar lugar a 8,5 g de un sólido. El sólido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando hexano-acetato de etilo (2:1) como disolvente, para dar lugar a 2,6 g de producto en forma de cristales blancos, p.f. 92°C-94°C, y a 1,6 g de pirido[3,2-a]pirrolo[1,2-a]pirazina en forma de agujas de color canela, p.f. 88°C a 90°C.
Tal y como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 35, los siguientes productos bis-acilados (Tabla A) se preparan y purifican por cromatografía en gel de sílice. Estos compuestos se hidrolizan después hasta formar los ácidos, como se describe en el Ejemplo 35 (Tabla B).
TABLA A 
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111 
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\vskip1.000000\baselineskip
Ej. de ref. núm. R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} X M^{+}
132 CH_{3} H H H H 388
133 CH_{3} H H F H 424
134 CH_{3} F H H H 426
135 H OCH_{3} OCH_{3} OCH_{3} H 540
136 Cl H H H H 430
137 F H F H H 396
138 Br H H H H 520
139 Cl H F H H 412
140 Ph H H H H 512
142 Cl H H Br H 474
143 CH_{3} H H F Br
144 CH_{3} H H H Br 468
M^{+} es el ion molecular encontrado en el espectro de masas con FAB
TABLA B 
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112 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. de ref. núm. R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} X M^{+}
145 CH_{3} H H H H 256
146 CH_{3} H H F H 274
147 CH_{3} F H H H 274
148 H OCH_{3} OCH_{3} OCH_{3} H 332
149 Cl H H H H 276
150 F H F H H 278
151 Br H H H H 322
152 Cl H F H H 294
153 Ph H H H H 318
154 Cl H H Br H 356
155 CH_{3} H H F Cl
156 CH_{3} H H H Br 336
M^{+} es el ion molecular encontrado en el espectro de masas con FAB
Ejemplo de referencia 157
Ácido 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico
A una solución agitada de ácido 6-aminonicotínico (13,8 g, 0,1 moles) en ácido acético glacial (100 ml) se le añade lentamente bromo (16 g, 5 ml, 0,1 moles) en ácido acético (20 ml). La mezcla de reacción se agita durante 8 horas a temperatura ambiente y el ácido acético se elimina a baja presión. El residuo sólido amarillo se disuelve en agua y se neutraliza cuidadosamente con NH_{4}OH al 30%. El sólido separado se filtra y se lava con agua, para dar lugar a 18 g de un sólido; espectro de masas: 218 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 158
6-amino-5-bromopiridina-3-carboxilato de metilo
Se disuelve ácido 6-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico (10 g, 50 mmol) en HCl metanólico saturado (100 ml) y se somete a reflujo durante 24 horas. El disolvente, metanol, se elimina a baja presión y el residuo se disuelve en agua enfriada con hielo. La solución acuosa se neutraliza con NaOH 0,1 N y el sólido que se separa se filtra; se lava bien con agua y se seca con aire, para dar lugar a 10 g del producto en forma de sólido: espectro de masas 231 (M^{+}).
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Ejemplo de referencia 159
10-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
A una mezcla 1,84 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 1,52 g de trietilamina en 20 ml de diclorometano se le añade una solución de cloruro de 6-cloronicotinilo en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se desactiva con 30 ml de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se diluye con 20 ml de diclorometano y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava dos veces con 20 ml de hidróxido de sodio 1 N, se lava con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina en vacío y el residuo se tritura con éter, para dar lugar a 3,22 g de un sólido blanco; espectro de masas (CI) 324 (M+H).
Ejemplo de referencia 160
10-[[6-[(2-dimetilaminoetil)amino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Una mezcla de 10-[[6-cloro-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina (3,2 g), K_{2}
CO_{3} (5 g) y la 2-dimetilamino-etilamina (5 ml) se calienta en dimetilsulfóxido (80 ml) durante 6 horas a 100°C (con agitación). La mezcla de reacción se desactiva con agua y el sólido que precipita se separa por filtración y se lava bien con agua. El examen por TLC (CHCl_{3}:MeOH; 3:1) demostró que los productos eran suficientemente puros para su utilización en reacciones posteriores sin purificación. Rendimiento: 3,2 g, 85%, espectro de masas (CI) 376 (M+1).
Ejemplo de referencia 161
Ácido 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
A una mezcla enfriada (0°C) de 5,0 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo, 12,6 ml de N,N-diisopropiletilamina en 40 ml de diclorometano se le añade una solución de 12,2 g de cloruro de 2-metilbencenoacetilo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluye con 200 ml de diclorometano y 50 ml de agua y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con 50 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo (9,0 g) se cromatografía en una columna de gel de sílice, utilizando hexano-acetato de etilo (3:1) como eluyente, para dar 8,6 g de un sólido. Este sólido, principalmente 6-[[bis(2-metilbencenoacetil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo, se disuelve en 60 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se añaden 23 ml de NaOH 5 N a la solución. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentra en vacío. Se añade agua (25 ml) y la mezcla se agita y se acidifica con HCl 1 N frío. La mezcla se enfría y el sólido se filtra y se lava con agua, para dar lugar a 5,9 g de un sólido blancuzco.
Ejemplo de referencia 162
Cloruro de 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Una mezcla de 4,5 g de ácido 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico y 25 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 hora y después se concentra hasta sequedad en vacío. Al residuo se le añaden 20 ml de tolueno y el disolvente se elimina en vacío. La adición y la eliminación de tolueno se repiten, y el sólido residual se seca a temperatura ambiente en vacío, para dar 5,3 g de un sólido de color marrón oscuro.
Ejemplo de referencia 163
Ácido 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
A una mezcla enfriada (0°C) de 5,0 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo y 12,6 ml de N,N-diisopropiletilamina en 40 ml de diclorometano en atmósfera de argón se le añaden 12,2 g de cloruro de 2-metilbencenoacetilo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas toda la noche y se diluye con 200 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La capa orgánica se separa y se lava con 50 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo (9,0 g) se cromatografía en una columna de gel de sílice, utilizando hexano-acetato de etilo (3:1) como eluyente, para dar 0,70 g de 6-[[bis(2-metilbencenoacetil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo y 8,6 g de una mezcla de 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxilato de metilo y del producto bis-acilado. La mezcla anterior (8,6 g) de producto mono- y bis-acilado se disuelve en 60 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se le añaden 23 ml de NaOH 5 N. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentra en vacío, se diluye con 25 ml de H_{2}O y se acidifica con HCl 1 N frío. El sólido precipitado se separa por filtración y se seca, para dar lugar a 5,9 g de un sólido blanco.
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Ejemplo de referencia 164
Cloruro de 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carbonilo
Una mezcla de 4,5 g de ácido 6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico y 17 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1/2 hora. Se añaden otros 815 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se somete a reflujo durante 0,5 horas. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío y se añade tolueno (20 ml) (dos veces) y el disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a 5,3 g de un sólido de color oscuro.
Ejemplo de referencia 165
Cloruro de 2-bifenilcarbonilo
Una mezcla de 5,6 g de ácido 2-bifenilcarboxílico y 29 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 0,5 horas y los compuestos volátiles se eliminan en vacío. Se añade tolueno (40 ml) (dos veces) y el disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a 6,8 g de un aceite de color amarillo.
Ejemplo de referencia 166
6-[[bis(2-bifenilcarbonil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo
A una solución enfriada (0°C) de 2,64 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo y 5,5 ml de diisopropiletilamina en 30 ml de diclorometano en atmósfera de argón se le añaden 6,8 g de cloruro de 2-bifenilcarbonilo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días y después se diluye con 120 ml de diclorometano y 50 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con 50 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M y salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío, para dar lugar a un sólido. La cristalización en acetato de etilo da lugar a 6,2 g de cristales blancos, p.f. 180-188°C.
Ejemplo de referencia 167
Ácido 6-[(2-bifenilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
A una mezcla enfriada (0°C) de 6,0 g de 6-[[bis(2-bifenilcarbonil)]amino]piridina-3-carboxilato de metilo en 40 ml de metanol y 30 ml de tetrahidrofurano se le añaden lentamente 18 ml de NaOH 2 N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se lleva hasta pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se concentra, se acidifica hasta pH 2-3 con HCl 1 N y se extrae con 250 ml de acetato de etilo. El extracto se lava con 50 ml de salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se elimina en vacío. El sólido blanco residual se tritura con 15 ml de acetato de etilo, para dar lugar a 3,35 g de cristales blancos, p.f. 215-217°C.
Ejemplo de referencia 168
Cloruro de 6-[(2-bifenilcarbonil)amino]piridina-3-carbonilo
Una mezcla de 1,9 g de ácido 6-[(2-bifenilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico y 9 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 1 hora y después se concentra hasta sequedad en vacío. Se añade tolueno (15 ml) (dos veces) al residuo y el disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a 2,1 g de un aceite de color marrón claro.
Ejemplo de referencia 169
Ácido 6-[(ciclohexilcarbonil)amino]piridina-3-carboxílico
A una solución enfriada (0°C) de 5,0 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo y 12,6 ml de diisopropiletilamina en 50 ml de diclorometano en atmósfera de argón se le añade una solución de 9,7 ml de cloruro de ciclohexilcarbonilo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se diluye con 200 ml de diclorometano y 60 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con 60 ml de salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío, para dar 12,8 g de un sólido.
El sólido anterior (12,0 g) se enfría (0°C) en una mezcla de 150 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) y se le añaden 62 ml de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se neutraliza con 10 ml de ácido acético glacial y se concentra en vacío. La mezcla (que contiene el sólido) se acidifica hasta pH 1 con HCl 1 N y se extrae con 250 ml de acetato de etilo y dos veces con 100 ml de acetato de etilo. El extracto combinado se lava con 100 ml de salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra hasta obtener un sólido blanco. La trituración con hexano da lugar a 6,5 g del producto en forma de sólido blanco.
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Ejemplo de referencia 170
5-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
A una solución de 10 mmol de 5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina y 1,5 g de trietilamina en 20 ml de diclorometano se le añade una solución de 2,11 g de cloruro de 6-cloropiridina-3-carbonilo en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de diclorometano y se lava con 30 ml de NaOH 1 N. La capa orgánica se lava dos veces con 20 ml de NaOH 1 N, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se elimina. El residuo se tritura con éter, para dar lugar a 3 g de un sólido.
Ejemplo de referencia 171
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-3-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 10,0 g de ácido [1,1'-bifenil]-2-carboxílico en 75 ml de cloruro de metileno y 12,52 g de cloruro de oxalilo se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 11,06 g de un aceite. Se hace reaccionar una porción de 2,16 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de metileno con 1,81 g de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo y 1,30 g de N,N-diisopropiletilamina agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano hirviendo al filtrado, para dar lugar a 3,20 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 115-117°C.
Ejemplo de referencia 172
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoato de metilo
Una solución de 2,37 g cloruro de de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 1,84 g de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo y 1,49 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado y se le añade hexano hirviendo, para dar lugar a 1,1 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 132-134°C. M^{+}H=365.
Ejemplo de referencia 173
Ácido 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoico
Una mezcla de 3,0 g de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,0 ml de 10 N hidróxido de sodio se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le añade agua hasta obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a 0,1 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 217-219°C.
Ejemplo de referencia 174
Cloruro de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]-3-metoxibenzoílo
Una solución de 2,69 g de ácido 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil]amino]-3-metoxi-benzoico en 5 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora en atmósfera de argón. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío, para dar lugar a un residuo, que se agita con hexano, para dar lugar a 2,58 g de un sólido cristalino, p.f. 121-123°C. M+=361.
Ejemplo de referencia 175
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato de metilo
Una mezcla de 10,0 g de ácido [1,1'-bifenil]-2-carboxílico en 75 ml de cloruro de metileno y 12,52 g de cloruro de oxalilo se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 11,66 g de un aceite. Una porción de 7,5 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de metileno se añade, gota a gota, a una solución de 4,53 g de 4-aminobenzoato de metilo y 4,3 g de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de cloruro de metileno a 0°C La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano hirviendo al filtrado, para dar lugar a 8,38 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 163-165°C.
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Ejemplo de referencia 176
Ácido 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
Una muestra de 3,15 g de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato de metilo se somete a reflujo durante 8 horas en 100 ml de alcohol etílico y 2,5 ml de hidróxido de sodio 10 N. La mezcla de reacción enfriada se acidifica con ácido clorhídrico y el producto deseado se recoge y se seca, para dar lugar a 2,9 g del producto deseado en forma de sólido p.f. 246-249°C. M+H=318.
Ejemplo de referencia 177
Cloruro de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoílo
Una mezcla de 1,39 g de ácido 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora. Se añade hexano frío y el sólido cristalino se recoge y se seca, para dar lugar a 1,34 g del producto deseado, p.f. 118-120°C.
Ejemplo de referencia 178
Cloruro de 2-(fenilmetil)benzoílo
Una mezcla de 5,0 g de ácido 2-(fenilmetil)benzoico en 5,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 5,74 g del producto deseado en forma de aceite. M^{+} =227 como éster metílico.
Ejemplo de referencia 179
4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoato de metilo
A 3,03 g de 4-aminobenzoato de metilo y 3,12 g de N,N-diisopropiletilamina en 75 ml de cloruro de metileno se le añaden 5,54 g de cloruro de 2-(fenilmetil)benzoílo y los reaccionantes se agitan a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado dos veces y se añade hexano hirviendo al filtrado, para dar lugar a 5,04 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 138-139°C.
Ejemplo de referencia 180
4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoato de sodio
Una mezcla de 4,90 g de 4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoato de metilo en 100 ml de etanol absoluto y 3,50 ml de hidróxido de sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. La fase acuosa se filtra y el sólido resultante se recoge y se seca, para dar lugar a 4,25 g del producto deseado p.f. 340-346°C.
Ejemplo de referencia 181
Ácido 4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoico
Una mezcla de 4,0 g de 4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoato de sodio se resuspende en agua y el pH se ajusta hasta 5 con ácido acético. El sólido se recoge por filtración y se seca a 80°C en vacío, para dar lugar a 3,75 g del producto deseado, 246-247°C. M^{+} =332.
Ejemplo de referencia 182
Cloruro de 4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoílo
Una mezcla de 2,0 g de ácido 4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]benzoico en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 1,53 g del producto deseado en forma de aceite. M^{+} =346 en forma de éster metílico.
Ejemplo de referencia 183
4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]-2-clorobenzoato de metilo
Una mezcla de 5,0 g de ácido 2-(fenilmetil)benzoico en 5,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora. Los compuestos volátiles se evaporan en vacío, para dar lugar a 5,70 g de un aceite. Una porción de 2,85 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de metileno se añade a una solución de 50 ml de cloruro de metileno que contiene 1,85 g de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo y 1,65 g de N,N-diisopropiletilamina agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado dos veces y se añade hexano hirviendo al filtrado, para dar lugar a 2,96 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 133-135°C. M^{+} =380.
Ejemplo de referencia 184
4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]-3-metoxibenzoato de metilo
Una solución de 2,85 g de cloruro de 2-(fenilmetil)benzoílo en 25 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 1,84 g de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo y 1,61 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano hirviendo, para dar lugar a 2,2 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 129-131°C. M^{+} =376.
Ejemplo de referencia 185
Ácido 2-cloro-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]benzoico
Una mezcla de 2,8 g de 2-cloro-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]aminobenzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 1,84 ml de hidróxido de sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le añade agua hasta obtener una solución, que se extrae con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a 2,6 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 184-187°C. M^{+}H=366.
Ejemplo de referencia 186
3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]benzoato
Una mezcla de 2,05 g de 4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]-3-metoxibenzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 1,4 ml de hidróxido de sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le añade agua hasta obtener una solución, que se extrae con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a 1,87 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 176-178°C. M^{+}H=362.
Ejemplo de referencia 187
Cloruro de 3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]benzoílo
Una mezcla de 1,71 g de ácido 3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]amino]benzoico en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor en atmósfera de argón durante 1 hora y se le añade hexano. El sólido resultante se recoge y se seca, para dar lugar a 1,71 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 130-135°C. M^{+}=376 en forma de éster metílico.
Ejemplo de referencia 188
Cloruro de [4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
Una mezcla de 5,0 g de ácido 4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico en 5,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor en atmósfera de argón durante 1 hora y se le añade hexano. El sólido resultante se recoge y se seca, para dar lugar a 5,36 g del producto deseado en forma de aceite incoloro. M^{+}=280 en forma de éster metílico.
Ejemplo de referencia 189
2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]carbonil)amino]benzoato de metilo
Una solución de 3,13 g de cloruro de [4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 25 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 1,84 g de 4-aminobenzoato de metilo y 1,43 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano hirviendo, para dar lugar a 3,36 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 164-165°C. M^{+} =396.
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Ejemplo de referencia 190
Cloruro de 3-metoxi-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoílo
Una mezcla de 2,0 g de ácido 3-metoxi-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoico en 20 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor en atmósfera de argón durante 1 hora y se añade hexano. El sólido resultante se recoge y se seca, para dar lugar a 1,92 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 136-138°C.
Ejemplo de referencia 191
Ácido 3-metoxi-4-[([4'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
Una mezcla de 3,78 g de 3-metoxi-4-[([4'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]benzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,20 ml de hidróxido de sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le añade agua hasta obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a 3,49 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 213-215°C.
Ejemplo de referencia 192
3-metoxi-4[([4'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato de metilo
Una solución de 3,56 g de cloruro de [4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 25 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 1,81 g de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo y 1,62 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado y se añade hexano hirviendo, para dar lugar a 3,9 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 112-113°C.
Ejemplo de referencia 193
Cloruro de 2-cloro-4-[([4'-(triflurometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoílo
Una mezcla de 1,39 g de ácido 2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoico en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta obtener un residuo. Se añade hexano frío al residuo y el sólido se recoge y se seca, para dar lugar a 1,39 g del producto deseado.
Ejemplo de referencia 194
Ácido 2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
Una mezcla de 3,83 g de 2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]benzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,20 ml de hidróxido de sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le añade agua hasta obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a 3,42 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 187-189°C.
Ejemplo de referencia 195
2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato de metilo
Una solución de 3,56 g de cloruro de [4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 1,86 g de 2-cloro-4-aminobenzoato de metilo y 1,6 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado (3X) y se añade hexano hirviendo al filtrado, para dar lugar a 4,0 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 130-132°C.
Ejemplo de referencia 196
Ácido 4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]carbonil)amino]benzoico
Una mezcla de 3,0 g de 4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,0 ml de hidróxido de sodio 10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se le añade agua hasta obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido acético y el sólido resultante se recoge y se seca en vacío a 80°C, para dar lugar a 2,93 g del producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 243-245°C. M^{+}=385.
Ejemplo de referencia 197
6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 3 g de 6-aminopiridina-3-carboxilato de metilo y 4 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de cloruro de metileno se le añade, gota a gota, una solución de 6,4 g de cloruro de 2-metilpiridina-3-carbonilo en 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se desactiva con agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora en vacío hasta obtener un residuo, que se agita con éter, y el sólido resultante se recoge y se seca con aire, para dar lugar a 6,8 g del producto deseado. M^{+}=390.
Ejemplo de referencia 198
Ácido 6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxílico
A una solución de 6,5 g de 6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxilato de metilo en 100 ml de tetrahidrofurano:alcohol metílico 1:1 se le añaden 20 ml de NaOH 5 N. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche y se evapora en vacío hasta obtener un residuo. El residuo se disuelve en agua y se neutraliza con ácido acético. El sólido separado se filtra y se seca con aire, para dar lugar a 3,0 g del producto deseado. M^{+}=257.
Ejemplo de referencia 199
6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-piridina-3-carboxilato de metilo
A una solución de 1,5 g de 6-amino-piridina-3-carboxilato de metilo en 100 ml de cloruro de metileno se le añaden 3 ml de N,N-diisopropiletilamina a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción agitada se le añade lentamente una solución de 2,5 g de cloruro de [1,1'-bifenil]-2-carbonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y después se desactiva con agua. La capa orgánica se lava bien con agua y se seca con MgSO_{4} anhidro, se filtra y se evapora en vacío hasta obtener un residuo sólido. El residuo se agita con éter, se filtra y se seca, para dar lugar a 3,0 g del producto deseado: M^{+}=332.
Ejemplo de referencia 200
Ácido 6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico
A una solución agitada de 2,5 g de 6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-piridina-3-carboxilato de metilo en 50 ml de tetrahidrofurano:metanol 1:1 se le añaden 10 ml de hidróxido de sodio 5 N y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta obtener un residuo, que se disuelve en agua y se neutraliza con ácido acético. El sólido incoloro separado se filtra y se seca con aire, para dar lugar a 2,0 g del producto deseado: M^{+}=318.
Ejemplo de referencia 201
2-(2-piridinil)benzoato de metilo
Una mezcla de 12 g de 2-(yodometil)benzoato de metilo, 20 g de n-butil-estannano y 2 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) se somete a reflujo en tolueno desgasificado durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta obtener un residuo, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, para dar lugar a 5,5 g del producto deseado en forma de aceite. M^{+}=213.
Ejemplo de referencia 202
Ácido 2-(2-piridinil)benzoico
Una mezcla de 3,0 g de 2-(2-piridinil)benzoato de metilo y 600 mg de hidróxido de sodio en 50 ml de metanol:agua, 9:1, se somete a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío y el residuo se disuelve en 50 ml de agua fría. La solución se neutraliza con ácido acético glacial y el producto resultante se filtra, se lava con agua y se seca, para dar lugar a 2,5 g del producto deseado: M^{+}=200.
Ejemplo 1 N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
Una mezcla de cloruro de tionilo (100 ml) y ácido 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carboxílico (2,7 g, 10 mmol) se calienta hasta reflujo durante 5 horas. Al final, se elimina el exceso de cloruro de tionilo y el cloruro de ácido se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). A temperatura ambiente, se le añade lentamente la solución de cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se desactiva con agua enfriada con hielo. La mezcla de reacción se lava con NaOH 0,1 N y después se lava con agua. La capa de CH_{2}Cl_{2} se separa; se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo al 10%-hexano (1 l) y después con acetato de etilo al 30%-hexano. El producto se cristaliza en acetato de etilo-hexano. Rendimiento: 1,0 g, 46; espectro de masas (FAB), M^{+}1 441; M^{+}Na: 462.
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos (Tabla C).
TABLA C
113 
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\global\parskip0.990000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-metilbencenoacetamida
Una mezcla de 2,0 mmol de 10,11-dihidro-10-(6-amino-3-piridinilcarbonil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina, 2,1 mmol de cloruro de 2-metilbencenoacetilo y 5 mmol de trietilamina en 10 ml de diclorometano se agita en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimina en vacío y el residuo se reparte entre 50 ml de acetato de etilo y 25 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 N, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo-hexano como disolvente, para dar lugar al producto en forma de sólido.
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 46, se prepararon los siguientes compuestos (Tabla D).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA D
114 
\newpage
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
47 CH_{3} H H CH_{3} H H
48 CH_{3} H H H H Br
49 CH_{3} H H H H Cl
50 Cl H H H H H
51 Cl H H H H Br
52 Cl H H H H Cl
53 Cl H Cl H H H
54 Cl H Cl H H Br
55 Cl H Cl H H Cl
56 OCH_{3} H H H H H
57 OCH_{3} H H H H Br
58 OCH_{3} H H H H Cl
59 OCH_{3} H H OCH_{3} H H
60 OCH_{3} H H OCH_{3} H Br
61 OCH_{3} H H OCH_{3} H Cl
62 H OCH_{3} OCH_{3} H H H
63 H OCH_{3} OCH_{3} H H Br
64 H OCH_{3} OCH_{3} H H Cl
65 H Cl H H H H
66 H Cl H H H Br
67 H Cl H H H Cl
68 H H Cl H H H
69 H H Cl H H Br
70 H H Cl H H Cl
71 F H H H H H
72 F H H H H Br
73 F H H H H Cl
74 H F H H H H
75 H F H H H Br
76 H F H H H Cl
77 H H F H H H
TABLA D (continuación)
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
78 H H F H H Br
79 H H F H H Cl
80 H CH_{3} H H H H
81 H CH_{3} H H H Br
82 H CH_{3} H H H Cl
Ejemplo 83 10,11-dihidro-10-[[6-[[[2-metilfenil)amino]-carbonil]amino]-3-piridinil]carbonil]-5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepina
Una mezcla de 2,0 mmol de 10,11-dihidro-10-(6-amino-3-piridinilcarbonil)-5H-pirrolo[2,1,-c][1,4]benzodiacepina y 4,0 mmol de (2-metilfenil)isocianato en 12 ml de tetrahidrofurano se somete a reflujo durante 16 horas. El disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano como disolvente, para dar lugar al producto en forma de sólido.
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 83, se prepararon los siguientes compuestos (Tabla E).
TABLA E
115
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
84 H CH_{3} H H H H
85 H CH_{3} H H H Br
86 H CH_{3} H H H Cl
87 H H CH_{3} H H H
88 H H CH_{3} H H Br
TABLA E (continuación)
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
89 H H CH_{3} H H Cl
90 Cl H H H H H
91 Cl H H H H Br
92 Cl H H H H Cl
93 H Cl H H H H
94 H Cl H H H Br
95 H Cl H H H Cl
96 H H Cl H H H
97 H H Cl H H Br
98 H H Cl H H Cl
99 Cl Cl H H H H
100 Cl Cl H H H Br
101 Cl Cl H H H Cl
102 Cl H Cl H H H
103 Cl H Cl H H Br
104 Cl H Cl H H Cl
105 Cl H H H Cl H
106 Cl H H H Cl Br
107 Cl H H H Cl Cl
108 H Cl Cl H H H
109 H Cl Cl H H Br
110 H Cl Cl H H Cl
111 F H F H H H
112 F H F H H Br
113 F H F H H Cl
114 F H H F H H
115 F H H F H Br
116 F H H F H Cl
117 F H H H F H
118 F H H H F Br
119 F H H H F Cl
Ejemplo 120 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1,-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-5-fluo- ro-2-metilbenzamida
Una mezcla de 0,44 g de N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida, 5 ml de una solución acuosa de dimetilamina al 40% y 5 ml de una solución acuosa de formaldehído en 50 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) se somete a reflujo durante 16 horas en presencia de una gota de ácido acético glacial. La mezcla se concentra en vacío y el residuo se extrae con cloroformo. El extracto se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se elimina. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 5% en cloroformo como eluyente, para dar lugar a 0,45 g de un sólido: espectro de masas (CI) 499 (M+1).
Los siguientes Ejemplos se preparan como se ha descrito en el caso del Ejemplo 120, con formaldehído y la amina adecuada.
Ejemplo 121 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-5-cloro-2-metilbenzamida Ejemplo 122 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil][5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-3-fluoro-2-metilbenzamida Ejemplo 123 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)-il]carbonil]-2-piridinil]-2-cloro- 4-fluorobenzamida Ejemplo 124 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-2-cloro- 5-fluorobenzamida Ejemplo 125 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-2-clo- robenzamida Ejemplo 126 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-2-fluo- ro-5-clorobenzamida Ejemplo 127 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-2,4-diclorobenzamida Ejemplo 128 N-[5-[[3-(1-pirrolidinilmetil)-5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)-il]carbonil]-2-piridinil]-2-cloro-4- fluorobenzamida Ejemplo 129 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-2-cloro- bencenoacetamida Ejemplo 130 N-[2-(dimetilamino)etil]-N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2- metilbenzamida
A una solución de 0,75 g de 10-[[6-[2-(dimetilamino)etilamino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 5 ml de diisopropiletilamina en 75 ml de diclorometano se le añaden (lentamente) 0,35 g de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y la solución se lava bien con agua. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando metanol al 30% en cloroformo como eluyente, para dar lugar a 0,80 g de un sólido amarillo; espectro de masas (CI), 511 (M+1).
Ejemplo 131 N-[3-(dimetilamino)propil]-N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
Una solución de 6,35 g de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en 10 ml de diclorometano se añade a una solución de 2 mmol de 10-[[6-[3-(dimetilamino)-propilamino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 5 ml de diisopropiletilamina en 75 ml de diclorometano. La solución se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), y el disolvente se elimina. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando metanol al 30% en cloroformo como eluyente, para dar lugar a 0,75 g de un sólido; espectro de masas (CI) 525 (M+1).
Ejemplo 132 N-[2-(dimetilamino)metil]-N-5-(5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-3- metilbenzamida
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 130, una solución de 2 mmol de 10-[[6-[2-(dimetilamino)metilamino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina, 8 ml de diisopropiletilamina, y 2,2 mmol de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo en 100 ml de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimina y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice para dar lugar a un
sólido.
Ejemplo 133 N-[5-[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]il]carbonil]-2-piridinil]-3,4,5-tri- metoxibenzamida
Una mezcla de 1,0 g de N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-3,4,5-trimetoxibenzamida, 10 ml de dimetilamina acuosa al 40%, 10 ml de formaldehído acuoso al 35% en 50 ml de tetrahidrofurano-metanol (1:1) más 1 gota de ácido acético se somete a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentra y el residuo se extrae con cloroformo. El extracto se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice) utilizando metanol al 5% en cloroformo como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinan, para dar lugar a 0,80 g de un sólido; espectro de masas (CI) 556
(M+1).
Ejemplo 134 N-[5-(pirido[3, 2-e]pirrolo[1,2-a]pirazin-5(6H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución enfriada (0°C) de 0,343 g de 5,6-dihidropirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a]pirazina y 1,1 ml de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden 1,17 g de cloruro de 6-(5-fluoro-2-metilbenzoil)aminopiridina-3-carbonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le añaden 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua. La capa orgánica se separa y se lava con 20 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M y salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se hace pasar a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado, y la almohadilla se lava con diclorometano. El filtrado se concentra y el residuo se cromatografía en placas preparadas de gel de sílice utilizando acetato de etilo-hexano (1:1) como eluyente. El producto se cristaliza en acetato de etilo, para dar lugar a 0,38 g de cristales blancos, p.f. 226-234°C.
Los siguientes compuestos (Tabla F) se preparan como se ha descrito en el caso del Ejemplo 134.
TABLA F
116
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
135 H CH_{3} H H H H
136 H CH_{3} H H H Br
137 H CH_{3} H H H Cl
138 H H CH_{3} H H H
139 H H CH_{3} H H Br
140 H H CH_{3} H H Cl
141 Cl H H H H H
142 Cl H H H H Br
143 Cl H H H H Cl
144 H Cl H H H H
145 H Cl H H H Br
146 H Cl H H H Cl
147 H H Cl H H H
148 H H Cl H H Br
149 H H Cl H H Cl
150 Cl Cl H H H H
151 Cl Cl H H H Br
152 Cl Cl H H H Cl
153 Cl H Cl H H H
154 Cl H Cl H H Br
155 Cl H Cl H H Cl
156 Cl H H H Cl H
TABLA F (continuación)
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
157 Cl H H H Cl Br
158 Cl H H H Cl Cl
159 H Cl Cl H H H
160 H Cl Cl H H Br
161 H Cl Cl H H Cl
162 F H F H H H
163 F H F H H Br
164 F H F H H Cl
165 F H H F H H
166 F H H F H Br
167 F H H F H Cl
168 F H H H F H
169 F H H H F Br
170 F H H H F Cl
Ejemplo 171 N-[5-(pirrolo[1,2-a]quinoxalin-5(4H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución enfriada (0°C) de 0,341 g de 4,5-dihidropirrolo[1,2-a]quinoxalina y 1,11 ml de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden 1,17 g de cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo. La mezcla se agita en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye con 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con 20 ml, de cada uno, de NaHCO_{3} 1 M y salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y la almohadilla se lava con diclorometano. El filtrado se concentra y el residuo se purifica en placas preparadas de gel de sílice, utilizando acetato de etilo-hexano (1:1) como disolvente, para dar lugar a un sólido. El sólido se cristaliza en acetato de etilo, para dar lugar a 0,38 g de cristales, p.f. 190-196°C.
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 171 se preparan los siguientes compuestos (Tabla G).
TABLA G
117 
\newpage
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
172 H CH_{3} H H H H
173 H CH_{3} H H H Br
174 H CH_{3} H H H Cl
175 H H CH_{3} H H H
176 H H CH_{3} H H Br
177 H H CH_{3} H H Cl
178 Cl H H H H H
179 Cl H H H H Br
180 Cl H H H H Cl
181 H Cl H H H H
182 H Cl H H H Br
183 H Cl H H H Cl
184 H H Cl H H H
185 H H Cl H H Br
186 H H Cl H H Cl
187 Cl Cl H H H H
188 Cl Cl H H H Br
189 Cl Cl H H H Cl
190 Cl H Cl H H H
191 Cl H Cl H H Br
192 Cl H Cl H H Cl
193 Cl H H H Cl H
194 Cl H H H Cl Br
195 Cl H H H Cl Cl
196 H Cl Cl H H H
197 H Cl Cl H H Br
198 H Cl Cl H H Cl
199 F H F H H H
200 F H F H H Br
201 F H F H H Cl
202 F H H F H H
203 F H H F H Br
TABLA G (continuación)
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
204 F H H F H Cl
205 F H H H F H
206 F H H H F Br
207 F H H H F Cl
Ejemplo 208 N-[5-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5-(10H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida
A una solución enfriada (0°C) de 0,37 g de 5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina y 836 microlitros de trietilamina en 5 ml de diclorometano se le añaden 0,761 g de cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 5 horas. Se añaden otros 420 microlitros de trietilamina y 0,38 g de cloruro de 6-[(5-fluoro-2-metilbenzoil)amino]piridina-3-carbonilo y la mezcla se agita durante 16 horas. La mezcla se diluye con 60 ml de diclorometano y se lava con 25 ml, de cada uno, de H_{2}O, NaHCO_{3} 1 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra (dos veces) a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado, y la almohadilla se lava con diclorometano. El filtrado se concentra, para dar lugar a un cristal amarillo (0,68 g), que se cristaliza en acetato de etilo, para dar lugar a 0,38 g de cristales blancos, p.f. 250-260°C; espectro de masas (FABL) 442,4 (M+H).
TABLA H
118
Ej. n.º R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5} X
209 H CH_{3} H H H H
210 H CH_{3} H H H Br
211 H CH_{3} H H H Cl
212 H H CH_{3} H H H
213 H H CH_{3} H H Br
214 H H CH_{3} H H Cl
215 Cl H H H H H
216 Cl H H H H Br
217 Cl H H H H Cl
TABLA H (continuación)
218 H Cl H H H H
219 H Cl H H H Br
220 H Cl H H H Cl
221 H H Cl H H H
222 H H Cl H H Br
223 H H Cl H H Cl
224 Cl Cl H H H H
225 Cl Cl H H H Br
226 Cl Cl H H H Cl
227 Cl H Cl H H H
228 Cl H Cl H H Br
229 Cl H Cl H H Cl
230 Cl H H H Cl H
231 Cl H H H Cl Br
232 Cl H H H Cl Cl
233 H Cl Cl H H H
234 H Cl Cl H H Br
235 H Cl Cl H H Cl
236 F H F H H H
237 F H F H H Br
238 F H F H H Cl
239 F H H F H H
240 F H H F H Br
241 F H H F H Cl
242 F H H H F H
243 F H H H F Br
244 F H H H F Cl
Ejemplo 245 N-[5-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
A una solución enfriada (0°C) de 0,185 g de 5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina y 417 \mul de trietilamina en 3,5 ml de diclorometano se le añaden 0,35 g de cloruro de 6-(2-bifenilcarbonil)aminopiridina-3-carbonilo en 1,5 ml de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 6 horas, se diluye con 40 ml de diclorometano y 20 ml de agua. La capa orgánica se separa, se lava con 20 ml de salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra hasta sequedad en vacío, para dar lugar a 0,4 g de un sólido. El sólido se purifica en placas preparadas de gel de sílice, utilizando acetato de etilo-hexano (3:1) como eluyente, para dar lugar a 170 mg de un cristal de color marrón, p.f. 110-150°C.
Los siguientes derivados (Tabla H) se preparan de la forma descrita en el Ejemplo 245.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA H
119 
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120
Ejemplo 261 10-[[6-[(2-metilpropil)amino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Una mezcla de 0,16 g de 10-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepina, 40 mg de piridina y 2 ml de 2-metilpropilamina se agita y se calienta a 100°C en un recipiente sellado durante 1 hora. A la mezcla se le añaden 0,2 ml de N,N-dimetilpropilenourea y la mezcla se calienta a 110°C durante 7 horas. Los compuestos volátiles se eliminan en vacío y se añaden 10 ml de NaOH 0,5 N al residuo. La mezcla se filtra y el sólido se lava con agua y después con hexano. El sólido se disuelve en acetato de etilo y la solución se lava con NaOH 0,5 N, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}). La solución se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se tritura con éter diisopropílico-hexano, para dar lugar a 0,18 g de un sólido blanco; espectro de masas (CI) 361 (M+H).
Los siguientes derivados (Tabla I) se preparan de la forma descrita en el Ejemplo 261.
TABLA I
122
123
Ejemplo 273 10-[[6-[(fenilmetil)amino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Una mezcla de 0,16 g de 10-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina, 0,5 ml de bencilamina y 0,2 ml de N,N'-dimetilpropilenourea se agita y se calienta a 110°C durante 7 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se lava con hexano (3 tres veces con 10 ml). El residuo se disuelve en agua y se alcaliniza con NaOH 1 N. La suspensión se lava con H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se evapora y el residuo se tritura con éter dietílico-hexano, para dar lugar a 0,20 g de un sólido blanco; espectro de masas (CI) 395 (M+H).
Los siguientes derivados (Tabla J) se preparan de la forma descrita en el Ejemplo 273.
TABLA J
124 
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125
Ejemplo 288 10,11-dihidro-10-[[6-(ciclohexiltio)-3-piridinil]carbonil]-5H-pirrolo-[2,1-c][1,4]benzodiacepina
A una suspensión de 35 mg de hidruro de sodio (60% en aceite) en 3 ml de tetrahidrofurano se le añaden, en atmósfera de argón, 0,10 g de ciclohexilmercaptano. Se forma un precipitado blanco y, después de 0,5 horas a temperatura ambiente, se añade 1 ml de N,N'-dimetilpropilenourea. A la mezcla se le añaden 0,13 g de 10-[(6-cloro-3-piridinil)-carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina en 2 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se desactiva con agua y cloruro de amonio, y se concentra en vacío. La suspensión acuosa se filtra y el sólido se lava con agua y hexano. El sólido se purifica por cromatografía en placas preparadas de gel de sílice, utilizando acetato de etilo-hexano (1:4) como eluyente, para dar lugar a 0,13 g de un sólido blanco; espectro de masas (CI): 404 (M+H).
Los siguientes derivados (Tabla K) se preparan de la forma descrita en el Ejemplo 288.
TABLA K
127 
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128
Ejemplo 301 10,11-dihidro-10-[[6-[(2-metilfenil)amino]-3-piridinil]carbonil]-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Una mezcla de 0,5 g de 10-[(6-cloro-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina y 0,36 g de o-toluidina en 60 ml de N,N-dimetilformamida se somete a reflujo durante 16 horas. La mezcla se vierte en 200 ml de agua con hielo y se extrae con tres porciones de 100 ml de cloroformo. El extracto se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se elimina. El residuo se purifica por cromatografía en placas preparadas de gel de sílice, utilizando hexano-acetato de etilo (5:1) como disolvente, para dar lugar a 0,56 g de un sólido amarillo: espectro de masas (CI) 395,2 (M+H).
Los siguientes derivados (Tabla L)se preparan de la forma descrita en el caso del Ejemplo 301.
TABLA L
129
Ej. n.º D R R_{1} R_{2} R_{3} R_{4} R_{5}
302 C H Cl H H H H
303 C H Cl H Cl H H
304 C H Cl H H F H
305 C H F H F H H
306 C H CH_{3} H H F H
307 C H CF_{3} H H H H
308 C CH_{3} CH_{3} H H H H
309 C H H H H H H
310 N H H H H H H
311 N CH_{3} H H H H H
312 N H CF_{3} H Cl H H
313 N H CH_{3} H H F H
314 N H F H F H H
315 N H Cl H H F H
316 N H Cl H Cl H H
317 N H Cl H H H H
Ejemplo 318 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-metoxifenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida
A una solución de 0,70 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,56 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno se le añaden 1,35 g de cloruro de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-3-metoxibenzoílo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve en cloruro de metileno y se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la concentración en vacío, a 1,5 g de un sólido amorfo. M+=512.
Ejemplo 319 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-3-clorofenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida
A una solución de 0,52 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,39 g de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de cloruro de metileno se le añaden 1,1 g de cloruro de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoílo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve en cloruro de metileno y se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la concentración en vacío, a 1,10 g del producto deseado en forma de residuo. M^{+} =516, 518, 520.
Ejemplo 320 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida
A una solución de 0,65 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,52 g de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de cloruro de metileno se le añaden 1,34 g de cloruro de 4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoílo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve en cloruro de metileno y se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la concentración en vacío, a 1,02 g del producto deseado en forma de residuo. M^{+}=482.
Ejemplo 321 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(fenilmetil)benzamida
A una solución de 0,75 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,57 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno se le añaden 1,53 g de cloruro de 4-[[2-(fenilmetil)benzoil]amino]-benzoílo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve en cloruro de metileno y se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la concentración en vacío, a 1,97 g del producto deseado en forma de sólido amorfo.
Ejemplo 322 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-3-clorofenil]-2-(fenilmetil)benzamida
A una solución de 0,92 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,72 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno se le añaden 2,4 g de cloruro de 2-cloro-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]-amino]benzoílo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado y el filtrado se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo, que se disuelve en cloruro de metileno y se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado otras dos veces, para dar lugar, tras la concentración en vacío, a 2,87 g del producto deseado en forma de compuesto amorfo.
Ejemplo 323 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-metoxifenil]-2-(fenilmetil)benzamida
A una solución de 0,75 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,58 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno se le añaden 1,69 g de cloruro de 3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoil]-amino]benzoílo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de silicato de magnesio hidratado, para dar lugar, tras la concentración en vacío, a 1,92 g del producto deseado en forma de sólido amorfo.
Ejemplo 324 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil][4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carboxa- mida
Una solución de 1,14 g de cloruro de [4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 1,0 g de 10,11-dihidro-10-(4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,52 g de N,N-diisopropiletilamina en 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado dos veces, para dar lugar a 1,70 g del producto deseado en forma de compuesto amorfo.
Ejemplo 325 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H-ilcarbonil)-3-metoxifenil][4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Una solución de 1,87 g de cloruro de [4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución, enfriada con hielo, de 0,74 g de 10,11-dihidro-10-(4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,56 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado dos veces, para dar lugar al producto deseado en forma de residuo, que cristaliza en acetato de etilo, para dar lugar a 2,33 g del producto deseado, 211-212°C.
Ejemplo 326 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-clorofenil][4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Una solución de 1,35 g de cloruro de 2-cloro-4-[([4'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoílo en 10 ml de cloruro de metileno se añade, gota a gota, a una solución, enfriada con hielo, de 0,63 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 0,48 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y la capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}). La capa orgánica se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado dos veces, para dar lugar a 1,63 g del producto deseado en forma de sólido no cristalino.
Ejemplo 327 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-metilpiridina-3-carboxamida
A una solución agitada de 1,0 g de 10,11-dihidro-10-(4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 3 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de cloruro de metileno se le añaden lentamente 600 mg de cloruro de 2-metilpiridina-3-carbonilo disuelto en 15 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactiva con agua y la capa orgánica se lava bien con agua. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora en vacío hasta obtener un residuo, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, para dar lugar a 800 mg del producto deseado en forma de residuo de color amarillo pálido. M^{+}=422.
Ejemplo 328 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-il-carbonil)-3-clorofenil]-2-metil-piridina-3-carboxamida
Una mezcla de 1,1 g de 10,11-dihidro-10-(4-amino-2-clorobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 3 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de cloruro de metileno se agita mientras se le añade lentamente una solución de 600 mg de cloruro de 2-metilpiridina-3-carbonilo en 15 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactiva con agua y la capa orgánica se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora en vacío hasta obtener un residuo. El producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, para dar lugar al producto deseado en forma de residuo de color amarillo pálido. M^{+}=456.
Ejemplo 329 N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil]-2-piridinil]-2-metilpiridina-3-carboxamida
Una mezcla de 2,5 g de ácido 6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxílico y 25 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 3 horas y la mezcla se evapora hasta sequedad en vacío, para dar lugar a un sólido. Una solución del sólido en 50 ml de cloruro de metileno se añade a 2 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo-2,1-c][1,4]benzodiacepina disuelta en 50 ml de diclorometano que contiene 3 ml de N,N-diisopropiletilamina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se desactiva con agua, se lava con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora en vacío hasta obtener un residuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, para dar lugar a 2,0 g del producto deseado en forma de sólido. M^{+}=423.
Ejemplo 330 Clorhidrato de N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil]-2-piridinil]-2-metilpiridina-3-carboxamida
A una solución de 1,0 g de N-[5-(5H-pirrolo-[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-metilpiridina-3-carboxamida en 50 ml de metanol se le añade cloruro de hidrógeno gaseoso. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se tritura con éter, para dar lugar a 1,0 g del producto deseado en forma de sólido: espectro de masas (CCl); 459 (M^{+}).
Ejemplo 331 Clorhidrato de N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-[N-metilpiperazinil]-piridina-3-carboxamida
El método del Ejemplo 330 se utiliza para preparar el producto deseado en forma de sólido: M^{+}=543.
Ejemplo 332 Clorhidrato de N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(dimetilamino)-piridina-3- carboxamida
El método del Ejemplo 330 se utiliza para preparar el producto deseado en forma de sólido: M^{+}=487.
Ejemplo 333 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida
A una solución agitada de 6,06 g de 10,11-dihidro-10-(4-aminobenzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina y 10 ml de N,N-diisopropiletilamina se le añade una solución de 4,0 g de cloruro de 2-cloropiridina-3-carbonilo en 25 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactiva con agua y la capa orgánica se lava bien con agua. La capa orgánica se seca, se filtra y se evapora en vacío hasta obtener un producto de color amarillo pálido, que se cristaliza en acetato de etilo:hexano 1:1, para dar lugar a 7,0 g del producto deseado; M^{+}=442.
Ejemplo 334 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(metilamino)piridina-3-carboxamida
Una mezcla de 1 g de N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloro-piridina-3-carboxamida, 1 g de K_{2}CO_{3} y 10 ml de una solución de monometilamina al 40% se calienta en 25 ml de dimetilsulfóxido durante 8 horas a 100°C La mezcla de reacción se vierte en agua y el sólido de color amarillo pálido se separa. La mezcla de reacción se filtra y el sólido recogido se lava bien con agua. Tras secar, el sólido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol 9:1, para dar lugar a 850 mg del producto deseado en forma de sólido de color amarillo pálido: M^{+}=437.
Ejemplo 335 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H-ilcarbonil)fenil]-2-[(3-dimetilaminopropil)amino]-piridina-3- carboxamida
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida y 3-(dimetilamino)propilamina se obtienen 900 mg del producto deseado: M^{+}=508.
Ejemplo 336 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(1-piperidinil)-piridina-3-carboxamida
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y 1 g de N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida y 5 ml de piperidina se obtienen 700 mg del producto deseado: M^{+}=491.
Ejemplo 337 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c]1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(4-metil-1-piperazinil)-piridina-3-carboxa- mida
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y 1 g de N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida y 5 ml de N-metilpiperazina se obtiene 1 g del producto deseado: M^{+}=500.
Ejemplo 338 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(dimetilamino)-piridina-3-carboxamida
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y 1 g de N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida y 10 ml de N,N-dimetilamina al 40% se obtienen 700 mg del producto deseado: M^{+}=451.
Ejemplo 339 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c ][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(morfolino)-piridina-3-carboxamida
Utilizando las condiciones del Ejemplo 334 y 1 g de N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida y 5 ml de morfolina se obtienen 800 mg del producto deseado: M^{+}=493.
Ejemplo 340 N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Una mezcla de 2,0 g de ácido 6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxílico y 20 ml de cloruro de tionilo se somete a reflujo durante 3 horas. El exceso de cloruro de tionilo se elimina en vacío, hasta obtener un residuo que se disuelve en 50 ml de cloruro de metileno. Esta solución se añade, gota a gota, a una solución agitada de 2,0 g de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina en 50 ml de cloruro de metileno y 5 ml de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se desactiva con agua. La capa orgánica se lava bien con agua y se seca con MgSO_{4} anhidro. La capa orgánica se concentra en vacío hasta obtener un residuo, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40%:hexano, para dar lugar a 1,2 g de un sólido incoloro: M^{+}=484.
Ejemplo 341 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(2-piridinil)benzamida
Una mezcla de 1,94 g de N-[4-(5H-pirrolo-[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-bromobenzamida, 2,95 g de 2-piridil-tri-n-butil-estaño y 400 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) se somete a reflujo durante 24 horas en tolueno desgasificado durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta obtener un residuo que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 70%:hexano, para dar lugar a 900 mg del producto deseado en forma de sólido de color amarillo pálido: M+1 =485.
Ejemplo 342 N-[5-(5-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-(2-piridinil)benzamida
Una mezcla de 484 mg de N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-bromobenzamida, 814 mg de 4-(N,N-di-metil)anilino-tri-n-butil-estannano y 100 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) se somete a reflujo en tolueno desgasificado durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío hasta obtener un residuo que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar lugar a 200 mg del producto deseado: M+1 =528.
\newpage
Ejemplo 343 10,11-dihidro-10-(4-(4-butiloxi)benzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
A una solución de 92 mg de 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina en 2 ml de cloruro de metileno se le añaden 100 mg de trietilamina, seguido por 130 mg de cloruro de 4-(n-butiloxi)benzoílo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se trata con 4 ml de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se extrae con 10 ml de acetato de etilo y el extracto se lava con hidróxido de sodio 1 N y 5 ml de salmuera. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y se filtra a través de silicato de magnesio hidratado. El filtrado se concentra en vacío hasta obtener un residuo, que se agita con éter-hexanos, para dar lugar a 160 mg del producto deseado en forma de sólido blanco: espectro de masas (CI), 361 (MH^{+}).
Ejemplo 344 5,10-dihidro-2-hidroximetil-5-(4-(4-butiloxi)benzoil)-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 343, se hace reaccionar cloruro de 4-(n-butiloxi)benzoílo con 5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina, para dar lugar al producto deseado en forma de sólido; espectro de masas (CI), 392 (MH^{+}).
Ejemplo 345 10,11-dihidro-10(4-(5-pentiloxi)benzoil)-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Como se ha descrito en el caso del Ejemplo 343 se hace reaccionar cloruro de 4-(n-pentil-oxi)benzoílo con 10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina, para obtener el producto deseado en forma de sólido: espectro de masas (CI), 375 (MH^{+}).
Ejemplo 346 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(4-clorofeniloxi)piridina-3-carboxamida
Se utilizan las condiciones del Ejemplo 325 con cloruro de 2-(4-clorofeniloxi)piridina-3-carbonilo, para dar lugar al producto deseado en forma de sólido cristalino, p.f. 211-212°C (M+Na) =557,3.
Ejemplo 347 N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-metil-2-(4-clorofeniloxi)propionamida
Se utilizan las condiciones del Ejemplo 325 con cloruro de 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropionilo, para dar lugar al producto deseado en forma de sólido. M+499.
Ejemplo 348 10-[[6-(1,1-dimetiletil)amino]-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 y t-butilamina se obtiene el producto deseado en forma de sólido de color beige. EM (CI): 361 (M+H).
Ejemplo 349 10-[[6-(1-metiletil)amino)-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 e isopropilamina se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco. EM (CI): 347 (M+H).
Ejemplo 350 10-[[6-(1-indanilamino)-3-piridinil)carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 y 1-aminoindano se obtiene el producto deseado en forma de sólido de color beige. EM (CI): 421 (M+H).
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Ejemplo 351 10-[[6-(2,4-dimetoxifenilamino)-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 con 2,4-dimetoxibencilamina se obtiene el producto deseado en forma de sólido de color amarillo claro. EM (CI): 455 (M+H).
Ejemplo 352 10-[[6-(2-bromofenilamino)-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
Utilizando las condiciones del Ejemplo 273 y 2-bromobencilamina se obtiene el producto deseado en forma de sólido blancuzco. EM (CI): 474 (M+H).
Ejemplo 353 N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-metilfurano-3-carboxamida
Utilizando las condiciones del Ejemplo 1 con el Ejemplo de referencia 39 para dar lugar al Ejemplo de referencia 86, y agitando durante toda la noche, se obtiene el producto deseado en forma cristales blancos tras la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, y la cristalización en acetato de etilo, p.f. 210-212°C.
Ejemplo 354 N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-aminobenzamida
Una solución a temperatura ambiente de 1,0 g de N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-nitrobenzamida en 100 ml de alcohol etílico se hidrogena con 200 mg de Pd al 10%/C en un aparato Parr a una presión de 40 psi de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas y la pasta se lava con más alcohol etílico. Los filtrados combinados se concentran en vacío y el residuo se purifica por cristalización en acetato de etilo:hexano 2:1, para dar lugar al producto deseado en forma de cristales de color amarillo pálido: M+Na 445: M^{+} 423.
Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata
Se aíslan membranas plasmáticas hepáticas de rata que expresan los subtipos V_{1} del receptor de vasopresina, en gradiente de densidad de sacarosa, según el método descrito por Lesko et al., (1973). Estas membranas se resuspenden rápidamente en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4, que contiene seroalbúmina bovina (BSA) al 0,2% y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM, y se mantienen congeladas a -70°C hasta su utilización en posteriores experimentos de fijación. Para los experimentos de fijación se añade lo siguiente a los pocillos de una placa de microvaloración de noventa y seis pocillos: 100 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene MgCl_{2} 10,0 mM, BSA termoinactivada al 0,2% y una mezcla de inhibidores de proteasas: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [fenilalanil-3,4,5,-^{3}H] vasopresina (A.E. 45,1 Ci/mmol) a 0,8 nM, y se inicia la reacción mediante la adición de 80 \mul de membranas tisulares que contienen 20 \mug de proteína tisular. Se dejan reposar las placas en la mesa de laboratorio a temperatura ambiente durante 120 min, para alcanzar el equilibrio. Las muestras inespecíficas se determinan en presencia del antagonista fenilalanilvasopresina no marcado 0,1 \muM, añadido en un volumen de 20,0 \mul. En el caso de los compuestos de prueba, éstos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volumen final de incubación de 200 \mul. Tras finalizar la fijación, se separa el contenido de cada pocillo por filtración, utilizando un colector de células Brandel®, (Gaithersburg, MD). La radiactividad atrapada en el disco del filtro por el complejo receptor-ligando se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan haciendo referencia a los valores de CI_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competición (LUNDON SOFTWARE, OH).
Ensayo de fijación a receptores V_{2} de médula renal de rata
Se extrae el tejido de médula de riñones de rata, se corta en pequeñas piezas y se empapa en una solución de cloruro de sodio 0,154 mM que contiene EDTA 1,0 mM, con muchos cambios de la fase líquida, hasta que la disolución está exenta de sangre. El tejido se homogeneiza en una disolución de sacarosa 0,25 M que contiene EDTA 1,0 mM y PMSF 0,1 mM, utilizando un homogeneizador tipo Potter-Elvehjem con un émbolo de teflón. El homogeneizado se filtra a través de varias capas (4 capas) de gasa. El filtrado se vuelve a homogeneizar utilizando un homogeneizador tipo Dounce, con un émbolo bien ajustado. El homogeneizado final se centrifuga a 1500 x g durante 15 min. El sedimento de núcleos se desecha y se vuelve a centrifugar el líquido sobrenadante a 40.000 x g durante 30 min. El sedimento formado resultante contiene una parte interior oscura, con una parte exterior de color rosa pálido. La parte exterior de color rosa se resuspende en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido de proteínas se determina por el método de Lowry (Lowry et al, J. Biol. Chem, 1953). La suspensión de membranas se conserva a -70°C, en Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene BSA inactivada al 0,2% y PMSF 0,1 mM, en porciones alícuotas de 1,0 ml que contienen 10,0 mg de proteína por ml de suspensión, hasta su utilización en posteriores experimentos de
fijación.
Para los experimentos de fijación se añade lo siguiente, en volúmenes en \mul, a los pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos: 100,0 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA termoinactivada al 0,2%, MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasas: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H] Arginina^{8}, vasopresina (A.E. 75,0 Ci/mmol) a 0,8 nM, y se inicia la reacción mediante la adición de 80,0 \mul de membranas tisulares (200,0 \mug de proteína tisular). Se dejan reposar las placas en la mesa de laboratorio durante 120 min para alcanzar el equilibrio. La fijación inespecífica se evalúa en presencia de ligando no marcado 1,0 \muM, añadido en un volumen de 20 \mul. En el caso de los compuestos de prueba, éstos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volumen final de incubación de 200 \mul. Tras finalizar la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un colector de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La radiactividad atrapada en el disco del filtro por el complejo ligando-receptor se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan en lo relativo a los valores de CI_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competición (LUNDON SOFTWARE, OH). Los resultados de esta prueba en compuestos representativos de la presente invención se presentan en las Tablas 1, 2 y 3.
Experimentos de fijación de radioligandos con membranas plaquetarias humanas
Origen de las plaquetas: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, N.Y.
Preparación de membranas plaquetarias
Se descongelan plasmas congelados ricos en plaquetas (PRP), procedentes de Hudson Valley Blood Services, hasta la temperatura ambiente. Los tubos que contienen los PRP se centrifugan a 16.000 x g durante 10 min a 4°C y se desecha el líquido sobrenadante. Las plaquetas se resuspenden en un volumen igual de Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,5, que contiene NaCl 120 mM y EDTA 20,0 mM. La suspensión se vuelve a centrifugar a 16.000 x g durante 10 min. Esta etapa de lavado se repite una vez más. Se desecha el lavado y se homogeneizan los sedimentos lisados en tampón de baja fuerza iónica de Tris\cdotHCl, 5,0 mM, pH 7,5, que contiene EDTA 5,0 mM. El homogeneizado se centrifuga a 39.000 x g durante 10 min. El sedimento resultante se resuspende en tampón Tris-HCl, 70,0 mM, pH 7,5, y se vuelve a centrifugar a 39.000 x g durante 10 min. El sedimento final se resuspende en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM pH 7,4, que contiene NaCl 120 mM y KCl 5,0 mM, para obtener 1,0-2,0 mg de proteína por ml de suspensión.
Fijación al subtipo V_{1} del receptor de vasopresina en membranas plaquetarias humanas
Se añaden a pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos 100 µl de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene BSA al 0,2% y una mezcla de inhibidores de proteasas (aprotinina, leupeptina, etc.). A continuación, se añaden 20 \mul de [^{3}H]Ligando (compuesto de Manning o Arg^{8}vasopresina), para dar concentraciones finales que van de 0,01 a 10,0 nM. Se inicia la fijación mediante la adición de 80,0 \mul de suspensión de plaquetas (aprox. 100 \mug de proteína). Se mezclan todos los reactivos pipeteando la mezcla arriba y abajo varias veces. La fijación inespecífica se mide en presencia de ligando no marcado 1,0 \muM (compuesto de Manning o Arg^{8}vasopresina). Se deja reposar la mezcla a temperatura ambiente durante noventa (90) min. Transcurrido este tiempo, se filtra rápidamente la mezcla incubada por succión en vacío sobre filtros GF/B, utilizando un colector Brandel®. Se determina la radiactividad atrapada en los discos de los filtros mediante la adición de líquido de centelleo y recuento en un contador de centelleo líquido.
Fijación a membranas de la línea celular de fibroblastos de ratón (LV-2) transfectados con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano Preparación de membranas
Se elimina por aspiración el medio de cultivo de frascos de 175 ml de capacidad, que contienen células unidas que han proliferado hasta la confluencia. Los matraces que contienen las células unidas se enjuagan con 2 x 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS), y el líquido se elimina, cada vez, por aspiración. Finalmente, se añaden 5 ml de una solución de disociación basada en la de Hank, exenta de enzimas (Specialty Media, Inc, Lafayette, NJ), y se dejan reposar los matraces durante 2 min. Se vierte el contenido de todos los matraces en un tubo de centrifugadora y se sedimentan las células a 300 x g durante 15 min. La solución basada en la de Hank se elimina por aspiración y las células se homogeneizan con un homogeneizador Polytron, en el ajuste n.º 6, durante 10 segundos en tampón Tris\cdotHCl 10,0 mM, pH 7,4, que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1,0 mM. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 min para eliminar los restos de membranas. El líquido sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 min para sedimentar la proteína del receptor. Tras finalizar, se resuspende el sedimento en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido de proteína se determina por el método de Lowry, y las membranas con el receptor se resuspenden en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM y seroalbúmina bovina (BSA) al 0,2%, para obtener 2,5 mg de proteína del receptor por ml de suspensión.
Fijación a receptores
Para los experimentos de fijación se añade lo siguiente, en volúmenes de \mul, a los pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos: 100,0 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA termoinactivada al 0,2%, MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores de proteasas: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H]-Arginina^{8}, vasopresina (A.E. 75,0 Ci/mmol) a 0,8 nM y se inicia la reacción añadiendo 80,0 \mul de membranas tisulares (200,0 \mug de proteína tisular). Se dejan reposar las placas en la mesa de laboratorio durante 120 min para alcanzar el equilibrio. La fijación inespecífica se evalúa en presencia de ligando no marcado 1,0 \muM, añadido en un volumen de 20 \mul. En el caso de los compuestos de prueba, éstos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volumen final de incubación de 200 \mul. Tras finalizar la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un colector de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La radiactividad atrapada en el disco del filtro por el complejo ligando-receptor se evalúa mediante recuento por centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del 65% para el tritio. Los datos se analizan en referencia a los valores de CI_{50} mediante el programa LUNDON-2 para competición (LUNDON SOFTWARE, OH).
Fijación al receptor de oxitocina (a) Preparación de membranas
Ratas Sprague-Dawley hembras, con pesos de aproximadamente 200-250 g, reciben inyecciones por vía intramuscular (i.m.) de 0,3 mg/kg de peso corporal de dietilestilbestrol (DES). Las ratas se sacrifican 18 horas después, anestesiadas con pentobarbital. Se extraen los úteros, se limpian de grasa y tejido conjuntivo y se enjuagan en 50 ml de solución salina normal. La mezcla de tejidos procedentes de seis ratas se homogeneiza en 50 ml de Tris\cdotHCl 0,01 mM, que contiene ditiotreitol 0,5 mM y EDTA 1,0 mM, ajustado a pH 7,4, utilizando un homogeneizador Polytron con ajuste 6, con tres pasadas de 10 segundos cada una. El homogeneizado se hace pasar por dos (2) capas de gasa y el filtrado se centrifuga a 1000 x g durante 10 min. Se elimina el sobrenadante transparente y se vuelve a centrifugar a 165.000 x g durante 30 min. El sedimento resultante, que contiene los receptores de oxitocina, se resuspende en Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene MgCl_{2} 5,0 mM a pH 7,4, para dar una suspensión de tejido con una concentración de proteína de 2,5 mg/ml. Esta preparación se usa en posteriores ensayos de fijación con [^{3}H]oxito-
cina.
(b) Fijación de radioligandos
La fijación de 3,5-[^{3}H]oxitocina ([^{3}H]OT) a sus receptores se realiza en placas de microvaloración utilizando [^{3}H]OT, a diversas concentraciones, en un tampón de ensayo de Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4 y que contiene MgCl_{2} 5,0 mM, y una mezcla de inhibidores de proteasas: BSA, 0,1 mg; aprotinina, 1,0 mg; 1,10-fenantrolina, 2,0 mg; tripsina, 10,0 mg; y PMSF, 0,3 mg por 100 ml de solución tampón. La fijación no específica se determina en presencia de OT no marcada 1,0 \muM. La reacción de fijación se termina tras 60 min a 22°C, por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio, utilizando un colector de células Brandel® (Biomedical Research and Development Laboratories, Inc, Gaithersburg, MD). Los experimentos de competición se llevan a cabo en el equilibrio, utilizando [^{3}H]OT 1,0 nM y variando la concentración de los agentes desplazantes. Las concentraciones de los agentes que desplazan el 50% de [^{3}H]OT de sus sitios (CI_{50}) se calculan con un programa asistido por ordenador, LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE INC, Ohio, EE. UU.).
Los resultados de este ensayo en ejemplos representativos se presentan en la Tabla 4.
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TABLA 1 Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata y receptores V_{2} de médula renal de rata o *Fijación al subtipo de receptores V_{1} en plaquetas humanas y **Fijación a membranas de la línea celular de fibroblastos de ratón (LV-2) transfectada con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano
130
131
133
134 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1A Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata y receptores V_{2} de médula renal de rata o *Fijación al subtipo de receptores V_{1} en plaquetas humanas y **Fijación a membranas de la línea celular de fibroblastos de ratón (LV-2) transfectada con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano 
\vskip1.000000\baselineskip
135
136
138
139
TABLA 2 Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata y receptores V_{2} de médula renal de rata o *Fijación al subtipo de receptores V_{1} en plaquetas humanas y **Fijación a membranas de la línea celular de fibroblastos de ratón (LV-2) transfectada con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano
140
TABLA 3 Ensayo de fijación a receptores V_{1} hepáticos de rata y receptores V_{2} de médula renal de rata o *Fijación al subtipo de receptores V_{1} en plaquetas humanas y **Fijación a membranas de la línea celular de fibroblastos de ratón (LV-2) transfectada con el ADNc que expresa el receptor de vasopresina V_{2} humano
142
143
TABLA 4 Ensayo de fijación de oxitocina
Ej. núm. Dosis (\muM) % de inhibición CI_{50} (\muM)
1 10 92 0,20
5 10 93
344 1 58 3,8
4 10 100 0,67
133 10 59
261 0,15
120 1 8
208 10 95 0,73
273 2,5 95 0,056
262 10 76 1,6
263 10 98 0,38
171 10 73 1,1
TABLA 4 (continuación)
Ej. núm. Dosis (\muM) % de inhibición CI_{50} (\muM)
12 10 98 0,8
7 10 66
6 1 90 0,14
8 1 89 0,15
301 10 89 0,86
288 10 94 1,36
33 10 95 0,51
9 2,5 96 0,17
131 10 60
130 10 57
134 1 63
341 1 74
327 1 56
347 10 86
328 10 85 0,57
324 1 45
333 10 98 0,88
338 10 98 0,72
332 10 98 0,83
337 1 16
331 1 13
336 10 94 1,63
334 1 5
339 10 48 8,56
346 1 0
326 1 0
352 1,25 96 0,105
348 10 95 0,71
350 10 95 0,205
240 10 98 0,61
329 10 91 0,19
TABLA 4 (continuación)
Ej. núm. Dosis (\muM) % de inhibición CI_{50} (\muM)
330 10 93 0,99
353 10 83 2,05
43 10 99 0,92
351 1 0
354 1 7
14 10 96 0,58
18 5 97 0,31
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases aceptables desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico. Estas sales incluyen, sin limitarse a las mismas, las siguientes: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, en su caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas. Los compuestos pueden utilizarse asimismo en forma de ésteres, carbamatos y otras formas convencionales de "profármacos" que, cuando se administran en dicha forma, se convierten en el principio activo in vivo.
Cuando se emplean los compuestos para la utilización mencionada anteriormente, pueden combinarse con uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, granulados, o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares; o por vía parenteral en forma de solución o suspensión inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 90% del principio activo en combinación con el excipiente, más habitualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.
La dosis eficaz utilizada del principio activo puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, la forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del animal, administrados preferentemente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg, preferentemente de aproximadamente 2 a 80 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 500 mg del compuesto activo mezclado a fondo con un excipiente sólido o líquido farmacéuticamente aceptable. Esta pauta posológica puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas cada día o puede reducirse la dosis proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la situación terapéutica.
Los compuestos activos de la presente memoria pueden administrarse por vía oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los excipientes líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de sésamo, según convenga a la naturaleza del principio activo y a la forma particular de administración deseada. Pueden incluirse, ventajosamente, aditivos tradicionalmente utilizados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración, son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la administración oral de los compuestos.
Los compuestos activos de la presente memoria también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para su utilización en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de preparación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceite vegetal.
Los nuevos antagonistas tricíclicos no peptídicos de la vasopresina de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos en los que son deseables niveles reducidos de vasopresina, tales como la insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades que cursan con exceso de reabsorción renal de agua y trastornos que cursan con aumento de la resistencia vascular y vasoconstricción coronaria.
En particular, los antagonistas de la vasopresina de la presente invención son de utilidad terapéutica en el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo renal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, derrame cerebral, trombosis hemorrágica y estados anómalos de retención de agua.
En particular, los antagonistas de la oxitocina de esta invención son útiles en la prevención del parto prematuro y del nacimiento prematuro, que constituyen una importante causa de problemas sanitarios infantiles y mortalidad infantil.

Claims (19)

1. Compuesto seleccionado de entre los de fórmula I:
144
en la que Y es una fracción seleccionada de entre -(CH_{2})_{n}-, en la que n es un número entero de 0 a 2,
--- 
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}
H --- alquilo inferior(C_{1}-C_{3})
\hskip1cm
y
\hskip1cm
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- ;
A-B es una fracción seleccionada de entre
--- (CH_{2})_{m}
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
--- 
\hskip1cm
y
\hskip1cm
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{3} }}
--- (CH_{2})_{m} ---
en la que m es un número entero de 1 a 2, con la condición de que cuando Y es -(CH_{2})_{n}- y n es 2, m puede asimismo ser cero, y cuando n es cero, m puede ser asimismo tres, con la condición asimismo de que cuando Y es -(CH_{2})_{n}- y n es 2, m no puede ser dos;
y la fracción:
145
representa: (1) fenilo o fenilo sustituido opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) o alquilamino inferior (C_{1}-C_{3}); (2) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; (3) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (4) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 ó 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (5) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; en la que los anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos por alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno o alcoxi inferior (C_{1}-C_{3});
la fracción:
146
es un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que contiene nitrógeno en el que D, E y F se seleccionan de entre carbono y nitrógeno, y en el que los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de entre halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi, -COCl_{3}, -COCF_{3},
147
148
149
150
151 
\vskip1.000000\baselineskip
-CHO, amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), alquilamino inferior (C_{1}-C_{3}), CONH-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), y -CON[alquilo inferior (C_{1}-C_{3})]_{2}; q es uno o dos; R_{b} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5};
R^{3} es una fracción de fórmula:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- Ar
en la que Ar es una fracción seleccionada de entre el grupo constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{4} es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -CO-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}); R^{1} y R^{2} son seleccionados independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{5} es seleccionado de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno;
R^{6} se selecciona de entre (a) las fracciones de fórmulas:
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO --- (CH_{2})_{n} --- cicloalquilo,
153 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
305
en las que el cicloalquilo se define como cicloalquilo C_{3} a C_{6}, ciclohexenilo o ciclopentenilo; R_{a} es seleccionado independientemente de entre hidrógeno, -CH_{3}, -C_{2}H_{5},
155 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}) y -CH_{2}CH_{2}OH, q es uno o dos, y R_{1}, R_{2} y R_{b} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
\newpage
(b) las fracciones de fórmula:
157
en las que R^{7} es alquilo inferior (C_{3}-C_{8}), alquenilo inferior (C_{3}-C_{8}), -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
158
159
en las que p es uno a cinco y X es seleccionada de entre O, S, NH, NCH_{3}; en las que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
(c) una fracción de fórmula:
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
--- COJ
en la que J es R_{a}, alquilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado, O-alquilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado, -O-alquenilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, las fracciones:
160
161
162 
\newpage
o -CH_{2}-K' en la que K' es alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno o la fracción de anillo heterocíclico:
163
en la que D, E, F y G se seleccionan de entre carbono o nitrógeno, y en la que los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi, -CO-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), CHO, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), -CO_{2}-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), y R_{a} y R_{b} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria;
(d) una fracción de fórmula:
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
--- CO
\delm{C}{\delm{\para}{R _{c} }}
HAr',
en el que R_{c} se selecciona de entre halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -O-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), OH,
306
-S-alquilo inferior (C_{1}-C_{3})
164
165
y que R_{a} y R_{b} son tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la que Ar' se selecciona de entre las fracciones de fórmula:
166
167
en la que W' se selecciona de entre O, S, NH, N-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), NHCO-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), y NSO_{2}-alquilo inferior (C_{1}-C_{3});
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -S-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, -NH-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior (C_{1}-C_{3})]_{2}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, O-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}),
--- O --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- (C_{1}-C_{3}),
-N(R_{b}) (CH_{2})_{v}N(R_{b})_{2}, y CF_{3} en la que v es uno a tres, y;
R^{10} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno y alquilo inferior (C_{1}-C_{3}); R^{14} es
-O-alquilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
168
-NH-alquilo inferior (C_{3}-C_{8}) lineal o ramificado,
169
170
171
172
173
en las que n es 0 ó 1; R_{A} es hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5}; R' es hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y halógeno; R^{20} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, -NH-alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), -N-[alquilo inferior (C_{1}-C_{3})]_{2},
174
205
175
206
176
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es la fracción:
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
Ar
y Ar se selecciona de entre la fracción:
177
en la que R^{6} se selecciona de entre las fracciones de fórmulas:
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COAr',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
COCH_{2}Ar',
\hskip1cm
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{a} }}
CO
\uelm{N}{\uelm{\para}{R _{b} }}
Ar',
178
179
en las que R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{14}, R_{a}, R_{b}, n, X, cicloalquilo y Ar' son como se ha definido en la reivindicación 1.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1}, R^{2}, R_{a} y R_{b}, R^{7}, R^{14}, X y cicloalquilo son como se ha definido en la reivindicación 1, y Ar' se selecciona de entre las fracciones:
180
en las que R^{5}, R^{8}, R^{9} y W' son como se ha definido en la reivindicación 1.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es cero o uno; A-B es
--- (CH_{2})_{m} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- R^{3}
\hskip1cm
o
\hskip1cm
R^{3} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- (CH_{2})_{m} ---
en las que R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 1 y m es un número entero de 1 a 2.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es uno; A-B es
--- CH_{2} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- R^{3}
\hskip1cm
o
\hskip1cm
R^{3} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- CH_{2} ---
\newpage
R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 1, con la condición de que R^{6} (si está presente) es distinto de
181
en el que R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1 y con la condición de que Ar' (si está presente) es
182
en las que R^{5}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se ha definido en la reivindicación 1.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es -(CH_{2})_{n}- y n es cero o uno; la fracción:
183
es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno, amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y alquilamino inferior (C_{1}-C_{3}), o un anillo tiofeno, furano, pirrol o piridina; A-B es:
--- (CH_{2})_{m} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- R^{3}
\hskip1cm
o
\hskip1cm
R^{3} --- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
--- (CH_{2})_{m} ---
m es uno cuando n es uno, y m es dos cuando n es cero;
R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 1, con la condición de que R^{6} (si está presente) es distinto de
184
en el que R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1, y con la condición de que Ar' (si está presente) es
185
en la que R^{5}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y W' son como se ha definido en la reivindicación 1.
7. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
186
en las que la fracción:
187
se selecciona de entre un anillo fenilo, tiofeno, furano, pirrol o piridina;
R^{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 6,
R^{11} se selecciona de entre hidrógeno, halógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), hidroxi, COCl_{3}, COCF_{3},
188
189 
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
192
CHO y amino, alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}); q es uno o dos; y R^{12} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno y alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
8. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
193
en las que m es uno o dos; y la fracción:
194
se selecciona de entre un anillo fenilo, tiofeno, furano, pirrol o piridina;
R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 6, y R^{11} y R^{12} son como se ha definido en la reivindicación 7 y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
9. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 6, R^{11} y R^{12} son como se ha definido en la reivindicación 7, y R^{13} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo inferior (C_{1}-C_{3}), halógeno y alcoxi inferior (C_{1}-C_{3}) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
10. Compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
196 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m es uno o dos;
R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 6, R^{11} y R^{12} son como se ha definido en la reivindicación 7, y R^{13} es como se ha definido en la reivindicación 9, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
11. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto seleccionado de entre los de fórmula:
197
en la que Y es -(CH_{2})_{n}-;
n es uno cuando m es uno, y m es uno o dos cuando n es cero;
R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 6, y R^{11} y R^{12} son como se ha definido en la reivindicación 7 y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
12. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los de fórmula:
198
en la que Y es -(CH_{2})_{n}; n es uno cuando m es uno, y m es dos cuando n es cero; D es carbono o nitrógeno;
R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 6, y R^{11} y R^{12} son como se ha definido en la reivindicación 7 y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
13. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado el compuesto de entre los de fórmulas:
199
R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 6, y R^{11} y R^{12} son como se ha definido en la reivindicación 7 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto seleccionado de entre los de fórmulas:
200
en las que R^{3} es como se ha definido en la reivindicación 6; R^{11} y R^{12} son como se ha definido en la reivindicación 7 y R^{13} es como se ha definido en la reivindicación 8, y las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
15. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
N-[5[[3-[(dimetilamino)metil]-[5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-metilbenzamida;
N-[5[[3-(1-pirrolidinilmetil)-5H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10(11H)]-il]carbonil]-2-piridinil]-2-cloro-4-
fluorobenzamida;
N-[5(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-5-fluoro-2-metilbenzamida;
N-[5-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
10-[[6-[(2-metilpropil)amino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina;
10-[[6-[(fenilmetil)amino]-3-piridinil]carbonil]-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-metoxifenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-3-clorofenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(fenilmetil)benzamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-3-clorofenil]-2-(fenilmetil)benzamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-metoxifenil]-2-(fenilmetil)benzamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-metilpiridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-3-clorofenil]-2-metil-piridina-3-carboxamida;
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-metilpiridina-3-carboxamida;
Clorhidrato de N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-metilpiridina-3-carboxamida;
Clorhidrato de N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(dimetilamino)-piridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-cloropiridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(metilamino)piridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-[3-(dimetilaminopropil)amino ]-piridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(1-piperidinil)-piridina-3-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(dimetilamino)-piridina-3-carboxamida;
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)fenil]-2-(2-piridinil)benzamida;
N-[5-(5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10(11H)-ilcarbonil)-2-piridinil]-2-(2-piridinil)benzamida;
N-[4-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-il-carbonil)-3-clorofenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-il-carbonil)fenil][1,1'-bifenil]-2-carboxamida;
N-[4-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-il-carbonil)-3-clorofenil]-2-(dimetilamino)piridina-3-carbo-
xamida;
N-[5-(4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5(10H)-il-carbonil)-2-piridinil]-2-(dimetilamino)piridina-3-carboxamida;
o una sal de los mismos, farmacéuticamente aceptable.
16. Composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por exceso de reabsorción renal de agua, así como insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, lesiones del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar e hiponatremia en un mamífero, que comprende un excipiente farmacéutico adecuado y una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su utilización en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por exceso de absorción renal de agua, así como insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, lesiones del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar e hiponatremia.
18. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad caracterizada por exceso de absorción renal de agua, así como insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, lesiones del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar e hiponatremia.
19. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas:
201
en las que D, E, F, Y, z y m son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula:
202
en las que R^{1}, R^{2}, R^{6} y R^{14} son como se ha definido en la reivindicación 1, y Q es un halógeno o un grupo activador, que procede de la conversión de un ácido 6-sustituido-piridina-3-carboxílico o ácido 4-sustituido-benzoico en un cloruro de ácido, o bromuro de ácido, anhídrido mixto, o procede de la activación con un reactivo para el acoplamiento de péptidos, para dar lugar a los compuestos de Fórmula I.
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