TW403752B

TW403752B - Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Info

Publication number: TW403752B
Application number: TW085100461A
Authority: TW
Inventors: Jay D Albright; Aranapakam M Venkatesan; John P Dusza; Fuk-Wah Sum
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1995-01-17
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 2000-09-01
Also published as: AU707982B2; AR002022A1; EA199700117A1; CN1198746A; NZ302111A; PT804438E; CN1065244C; KR100443438B1; EA001143B1; JP4163252B2; DE69635922T2; HUP9800646A3; JPH11500106A; CZ224997A3; DE69635922D1; HK1004132A1; ES2258267T3; ZA96297B; IL116775A; EP0804438B1

Description

{(f♦政θ Α7 =-——40175¾ 五、發明説明（、〇 ) 兹者例？.02 ? - ( ?-帆腚基）采甲酴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 0 g甲基2 - ( 2 -吼啶基）苯甲酸酯及6 0 0 m g氫氧化鈉於 5 0 m 1 9 : 1甲醇：水之·混合物回流4小時。反應混合物經真空濃縮且殘餘物溶解於5 Q m 1冷水。溶液以冰醋酸中和所得産物經過濾，以水洗。脱水獲得2 . 5 g所需産物： Μ + 1 = 2 0 0 0 審例1 1「1.41¾ 井二吖庠因-10(11Η) -甚镅甚）-2-卅啶甚1 -5-氣-2-甲甚笼甲酿胺經濟部中央標準局負工消費合作社印製亞磺醯氨（100ml)及6-〔（5-氟-2-甲基苯甲醯基）胺基] 吡啶-3-羧酸（2.7g, lOmniol)之混合物加熱至回流經歴5 小時。結束時，去除過量亞磺醒氯及醯基氯溶解於C H 2 C 1 2 (100ml)。於室溫缓慢加入6-〔（5-1-2 -甲基苯甲醛基）胺基〕吡啶-3 -羰基氯之二氯甲烷溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時及以冰水捽熄。反應混合物以0 . 1 N N a 0 Η 洗滌接箸以水洗滌。分離CH2 (：12層；脫水（MgS04 )，過濾及濃縮。産物藉氣化矽凝膠柱式層析純化，首先以 1 0 %乙酸乙酯-己烷（1 L )溶離，然後以3 0 %乙酸乙酯-己烷溶離。産物由乙酸乙酯-己烷結晶。産率l.Og, 46; 質譜（FAB), Μ + 1:441 ; Μ + N a : 4 6 2 0 如實例1所述製備下列化合物（表C )。 -1 0 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __^ B7_；_五、發明説明（'） 1 ·發明铕城本發明傷關於新穎三環非肽血管加壓素拮抗劑其可用於製造希望減低血管加壓素濃度之病情，例如用於充血性心臟衰竭，用於腎臓過度再吸收水病情，及用於血管阻抗增加及冠狀血管收縮病情。 2 .發明背晉血管加壓素由腦下垂體後葉釋放，像於腦滲透壓受體檢測得血漿滲透度增高時或由低壓容積受體或動脈壓受體感測得血容和血壓減少時釋放。激素經由兩種已經界定的受體亞型發揮作用：血管Vi受體及腎臟上皮V2受體。血管加壓素誘生由腎臓上皮V2受體媒介的抗利尿作用，輔肋維持正常血漿滲透度，血容和血壓。血管加壓素與若干充血性心臓衰竭病例有關，此種病例之周邊阻抗升高。Vi拮抗劑可降低条統性血管阻抗，增加心排出量及防止血管加壓素誘生冠狀血管收縮。如此於血管加壓素誘生總末梢胆抗增加及改變局部血流之病情中，V i拮抗劑可作為治療劑^ V i拮抗劑可降低血壓，誘生降血壓效果，因此可用於治療若干型高血壓β 阻斷V2受體可用於治療以腎臟過度再吸收自由水為特徵的疾病。抗利尿作用傜由下視丘釋放血管加壓素（抗利尿激素）調節，血管加壓素結合至腎臓吸集小管細胞之特定受體。此種結合可剌激腺甘基環化酶並促進C A Μ P -媒介的水孔合併入細胞之管腔表面。拮抗劑可用於充血性心臓衰竭，肝硬化，腎病症候群，中植神經糸統受 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ? A7

并胳肢喏喹基羰基 « ο 於於胺乙 Μ 0 甲笨某甲- 2 ~ 0 及 1 啉入 »5加 ¢-1内 al液 2-溶 1 )/ [1°c 并(0 塔冷吡急氫之二烷 5 甲 4 氯三物合混 ο 氣基幾 1 3 I 咯 -—> 基胺 VH/ 基醯甲苯基甲- 2 I 氟拌攪溫室於下氬. 於以物合混〇時及烷甲氮二各以層機有〇層機有隹翱分及釋稀水水脫及滌洗水鹽及熱薄 35* 酸矽合水經液溶化溶氧作於1) 物1: 餘ί 殘及縮酯濃乙經酸液乙濾用 C 使滌化洗純烷上甲板氯平二性以備墊製及膠濾凝過矽烷己得獲晶結酯乙酸乙由隱 'Α0 固 ο 體固得獲劑隹離晶結 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) oc 如實例U 1所述製備下列化合物（表G )m〇_

NHCO

訂涨-夕 119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） i〇^Ss 五、發明説明（> ) 傷，肺臓疾病及血内過低導正流髏瀦留。血管加壓素濃度升高出現於充血性心臓衰竭，充血性心臓衰竭較常出現於患有慢性心臓衰竭的老年病人β患有血内過低性充血性心臓衰竭及血管加壓素濃度升高病人體，V 2拮抗劑可經由拮抗抗利尿激素作用有利於促進自由水排泄。基於激素的生物化學及藥理效果，血管加壓赤拮抗劑預期可用於治療及/或預防高血壓，心臓機能不全，冠狀血管痙孿，心臓缺血，腎臓血管痙擊，肝硬化，充血性心臓衰竭，腎病症候群，腦水腫，腦缺血 ,腦出血-中風，血栓-出血及異常水潴留β 經濟部中央標準局員工消費会丰t (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下列先前技術參考文獻描逑肽血管加壓素拮抗劑：Μ· Manning e t al. .J.Med.Chem. ,35,382(1992);M.Manning e t a 1. ,£. Med .C h e m. , 3 5 , 3895(1992) ;H.6avras及 B. Lammek,U.S.專利 5,070，187(1991);M.Manning及 W.H· Sawyer,U.S·專利 5,055，448(1991)F.E. Ali，U.S.專利 4,766,108(1988);R.R.Ruff〇l〇 et a 1 . , Drug News and Perspective,4(4) ,217, (May) (1991)〇 P . D . Will iaras 等於強力六肽催産素拮抗劑[J.Med.Chem.,35,3905(1992) ]報告其結合至VI和V2受體也具有撤弱血管加壓素拮抗劑活性。呔抗血管加壓素掊抗劑之缺點為缺乏口服活性，由於也具有部分促效劑活性，故許多肽非選擇性拮抗劑。晚近曾經掲示非肽血管加壓素拮抗劑Y.Yamaniura et a 1 .，Science，y_2 ,579(1991) ;Y.Yamamura et al.,B_r. J. Pharmacol,105,787(1992);0gawa et al.,(0tsuka 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x297公釐） 403752 B7 ^.…一一一] 五、發明説明（w ) p >本，充」丨: •Rl R2 ' R3 - R4 ' R5' X : 227 Cl H Cl H H H 228 Cl H Cl H H Br 229 Cl H Cl H H Cl 230 Cl H H H Cl H 231 Cl H H H Cl Br 232 Cl H H H Cl Cl 233 H Cl Cl H H H 234 H Cl Cl H H Br 235 H CL Cl H H Cl 236 F H F H H H 237 F K F H H 3r 238 F H F H H Cl 239 F H H p H H 240 F H H p H Hr 241 p μ K M* H Cl 242 p H H F H 243 p u H iz F n-v- 244 F H u F Cl ---------r;.,i衣—11 r. (請先聞讀背面之注意事項再禎.巧本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

^ m 2 4B N_「5-UH —吡唑并[5，l-c] [1，4]苯并二 ργ 庚因-5(10H) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 __五、發明説明（今） Pharm Co. ,L T D . )E P 0 5 1 4 6 6 7 -A1 ; EPO 38 2 1 8 5 -A2 ; W0 9 1 0 5 5 4 9S U.S. 5 , 2 5 8 , 5 1 0 ;WO 9 4 0 4 5 2 5 Yamanouchi Pharm.Co., Ltd.,WO 9 4 2 0 4 7 3 ;WO 9 4 1 2 4 7 6 ;W0 9 4 1 4 7 9 6 ;Fujisawa Co. Ltd. , EP 6 2 0 2 1 6 -A1 Ogawa et al.,( 013111^?1131>1〇.(：〇.)£? 4 7 0 5 1 4 众睡諾_(2-羰基睹啉， « Carbostyril)衍生物及含有該_化合物之翳藥组合物。非肽催産素及血管加壓素拮抗劑曽經由Merck and Co.; Μ .G. Bock and P.D. Williams,EP 0533242A;M.G.Bock et al.,EP 0 5 3 3 2 4 4 A ; J.M.Erb,D.F.Verber,P.D.Wi 11 iams ，EP 053324 0 A;K.Gilbert et a 1. ,E P 0 5 3 3 2 4 3 A. 皁産會引起嬰兒健康問題及死亡，生産機轉的關鍵媒介為肽激素催素。基於催産素之藥理作用，此種激素拮抗劑可用於防止未足月分娩B.E.Evans et al . , J.Med. Cheat. 3_5 , 3 9 1 9 ( 1 9 9 2 ) , J . Me_d . Chem .，以，3993(1993)及其中引述之參考文獻。本發明化合物為肽激素催産素拮抗劑可用於控制早産。本發明係關於具有於VI及/或V2受體之拮抗劑活性及具有活體内血管加壓素拮抗劑活性之新穎三璟衍生物。化合物亦於催產素受體具有拮抗劑活性。發明槪沭本發明係關於選自通式I之新穎化合物： A7 ml. ί ^^^1 ml n mf I f— (I m. I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4〇37Ss -__五、發明説明（4 ) 其中Y為選自_(CH2 )n -之部分，其中η為0至2之整數，0I -C Η低磺烷基（C i - C 3 )及一 C—； A-B為選自 N— 2)m H (c 及 ΙΤΓ (CH N-—

R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 之部分，其中m為1至2之整數，但當Y為-(CH2 )n -及π為2時，in亦可為0,而當π為0時in亦可為3，水規定當Y為-(CH2 )n -及η為2時，m不可為2; 及部分： Γ\

ZO 表示：（1)苯基或取代苯基選擇性由一或兩艏選自（Ci -C3 低碩烷碁，鹵原子，胺基dCi -C3 )低磺烷基或（Ci -C3 ) 低碩烷胺基之取代基取代；（2)含有一値選自Ο,N或S之雜原子之5員芳族（未飽和）雜環糸環；（3)含有一個氮原子之6員芳族（未飽和）雜環糸環；（4)含有2値氪原子之5或6員芳族（未飽和）雜環条環；（5)含有一値氮原子與一値氧原子或一個硫原子之5員芳族（未飽和）雜環条環；其中5或6員雜環条環由（Ci -C3 )低磺烷塞，鹵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）

，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 3 Β7 五、發明説明U ) 原子或（Ci -c3 )低磺烷氧基選擇性取代部分：

•N 為5員芳族（未飽和）含氮雜環条環，其中D,E及F係選自磺和氮，及其中碩原子可選擇性由一個選自下到之取代基取代：鹵原子，（C：l -C3 )低磺烷基，羥基，-C0C13

-COCF

低碩烷基（C

),-(CH , -(CH2)q-N^J , -(CH^-N^O ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -(CH2)q-0-低破烷基.（CrC3), -(CH2)q0H, 0 C-低碳烷基 (cvc3)， 1—] I -ch2-n^n，-ch2-n、〆 1—N N-1 /-\ -CH2- ν ，-ch2- -Nk^N , -(CH2)q- N [\R4

(CH2)q- N N

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7____五、發明説明u ) -CHO，胺基，（Ci-Cs)低磺烷氣基，（Ci-Cs)低磺烷胺基，COMH-低磺烷基（C i -C 3 ),及- CON〔低磺烷基 (Ci -C3 )〕 2 ; q為1或2; Rb分別選自氫，-CH3或 -C 2 Η 5 ;R3為下式部分： * 0-C-Ar 其中Ar為選自下式部分： R1

R k N

R

R 14 R 其中R4傺選自氫，低磺烷基（Ci-Cs), -CO低磺烷基 (Ci -C 3 ); R1及R2偽選自氫，（(：1-(：3)低碩烷基，（(：1-(：3)低碩烷氧基及鹵原子；係選自氫，（Ci -C3 )低碩烷基 ,(Ci -C3 )低磺烷氧基及鹵原子；R6俗選自（a)下式部分：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂五、發明説明（7 )

Ra Ra % >

I I I I -NCOA「，， -NC〇CH2A「'， -NCONAr，， -NCO(CH2)n-環烷基

o II -NH-C-O -低碩烷基（C3 -C8 )直鏈或分支， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0

II -NH-C -低碩.院基（C3 -C8 )直鏈或分支， -NHS〇2 -低碳院基（C3 -Cs )直鍵或分支·， Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η Ν Η Ν 支分或鏈直 Λ1/ 8 C- 3 C /V 基稀碳低支分或鏈直 \)/ 8 C- 彐 C /(V 基烯碳低 -NHS0 2 -低磺烯基（C 3 - C 8 )直鏈或分支，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）

4〇m2 A7 B7 五、發明説明（S ) 其中環烷基定義為C3 -C3環烷基，璟己烯基或環戊烯基；R a分別選自氫，-C Η 3，- C 2 H s

(CHJ q

(CH2)q-N

-(CH2)q-N (CH2)q-N 〇 -(CH2 )q -0-低磺烷基（Ci -C3 )及- CH2CH2 OH, q 為 1或2 ，及Ri ,R2及Rb定義如前； (b)下式部分

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X-R , ’

Rb R ‘ R1 R2

其中R7為低磺烷基（C3 -C8 ),低磺烯基（C3 -C8 )， -(C H 2 ) P -環烷基（（C 3 - C 6 )，

R 訂經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製

-(CHJ

2yP

R

S 2yp

-(CHJ 2yp 本紙張尺度適用中.國國家標隼（CNS ) A4規格（21 OX297公釐）

R

NT

R 〇 •10. __4〇ms b77 __4〇ms b77 經濟部中央標準局員工消五、發明説明（9 ) 其中P為1至5及X僳選自〇，S，NH,NCH3 ;其中R1及R 定義如前； (c)下式部分：

Rb

. .-N-COJ 其中J為Ra ,低磺烷基（C3 -C8 )分支或未分支，低磺烷基（C3 -C8 )分支或未分支，0-低磺烷基（C3 -C8 )分支或未分支，〇-低磺烯基（C3-C8)分支或未分支，四氫呋喃，四氫哮盼，及下式部分：

反通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注.意事項再填寫本頁)

或- CH2-K ，其中κ’為（Ci-C3)低碳院氧基，鹵原子，四氫呋喃，四氫it吩或雜環条環部分：五、發明説明（、° )

-N G: A7 B7

其中D，E,F及G偽選自碳或氪及其中磺原子可選擇性以鹵原子（Ci-C3)低碩烷基，羥基，-C0 -低碩烷基 (Ct -C3 ), CHO, (“ -C3 )低碩烷氧基，-C02-低碩烷基（Ci -C3 )取代，及Ra及Rb定義如前； (d)下式部分：R 3-N-COCHAr'R 其中Rc僳之自鹵原子，（Ci-C3)低碳烷基，-〇 -低碳烷基（C i -C 3 ) , 0H, c -低磺烷基（cr 9, -siS碩烷基（c i ), S-(CH2)2-N： -RtR.

.NH(CH2)q-C0N^R b 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 •NH(CH2)-N； rl -RtR. 其中Ra及Rb定義如前，及Ar'偽選自下式部分： -12 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準1( CNS ) A4規格（210 X 297公釐）五、發明説明（il R' 403758 A7 B7

-R R· R'

R,

R 10 及

N V

R ----------ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中W'係選自0,S,NH，N-低磺烷基（Ci -C3 )，NHC0-低碩烷基（C i - C 3 )，及N S 0 2低碩烷基（C α - C 3 ) *, R 8及R 9分別選自氫，低碩烷基（C i - C 3 ) ; - S -低碩院基（Ci-Cy)，鹵原子，-NH -低磺烷基（Ci-Cshi-C 低磺烷基（“ -C3 )〕2，-0CF3，-OH, -CN, -S-CF3 -NO 2，-NH 2，0-低磺烷基（C i -C 3 )，〇 II -〇-C-(CrC3), -NUb )(CH2 )vN(Rb )2，及 CF3 其中 v 為 1 至 3;及 aiC)係選自氫，鹵原子及低磺烷基（C t - C 3 ) ; R 14為 -〇 -低碳院基（C3 -C8 )分支或未分支 -0-CH2-C-0-H^^ ? -〇CH2-(CH2)n-0 10

訂 R, 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS〉A4規格（210><29*7公釐） •13· A7 B7 五、發明説明（π ) -NH低碳院基（C3 -Cs )分支或未分支， -NH-CH2(CH2)n

R

-NHCO

Rl

-NH-CH

Rt

-NHCO

〇n^R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭|

R

R.

訂 α. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R.

Ra

-1 4 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 4〇3788 A7 B7 R.

-NC0(CH7)r

R N 20 CH 3 或-C 2 H s ; R 1 為氫， (C：l-C3)低碩烷基，（Ci-Cs)低磺烷氣基及鹵原子； R20為氫，鹵原子，（Ci-C3)低磺烷基，（Ci-Cs)低碩烷氧基，N H ifK C i - C 3 )低碩烷基，-N -〔（ C丄-C 3 ) 低碩烷基〕2 ,

N

-N

-N 0 N N — 低硝院基（Ci -C3 )， NH - (CH 2 ) P -NH低磺烷基（C -C 3 )， NH-(CH2 )P -N 〔低磺烷基（Ci -C3 )〕 2

NH-(CH2) -N 厂

-NH- (CH2)p-N

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 NH- (CH2) - N N-低碳烷基（C】-C3)， NH- (CH J - N 〇

• N- CO- C-〇 R R. -1 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

__^〇37S2 B7_ 五、發明説明（4) 及其醫藥可接受性鹽。發明夕譁細說明式I定義之化合物群中，廣義而言，以某些亞群化合 0

II 物為佳。廣義較佳者為下列化合物，其中R3為-CAR 部分，及 Ar傺選自 _ 1 „1 !

R R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ίτ 其中R1 ，R2，R4 ,R5 ,{J6及{J14定義如前。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^03752 五、發明説明（< ) A7 B7 〇特佳者為下式化合物，其中R3為-CA「部分，及 Ar傺選自

R R R1

R14丨部分， --------f 装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為

R

Ra Rb -NCOAr', -NCOCH2Ar', -NCONAr' 7 |a -x_r7 , -NC〇-(CH2)n-環烷基；其中環烷基定義為C3 -C6環烷基；環己烯基或環戊烯基；及其中X,Ra ,Rb及R14定義如前；及Ar1係選自部_分 R' 其中R 8 , R 9及W '定義如前。也靥特佳者為下述化合物，其中式I之Y為（CH2 )n -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

-R'

R

-(CHJ - 403752 at B7 五、發明説明（) 及η為0或1 ; A-B為 ^-R 或 R3-N-(Chg - 及 R1 ，R2，R4，RS，RS，R7，R8，R9 ，R1〇及 R14 定義如前；及ffl為1-2之整數。最佳式I化合物為其中Y為-(CH2 )n -及η為1; A-B 為 CH2~ N- R or R - N- CH. 為〇 --------I /[、裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CAr 部分

,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ar傺選自

r eA

R R.

R

14 R 部份 R

R

Ra Rb -NCOAr', - NCOCH 2Ar '， -NCONAr', Ria 7

X-R NCO-(CH2)n-環烷基 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 B7

R' tf〇3753 五、發明説明（》7 ) (ch2 )n -環烷基，其中環烷基定義為c3 -c6環烷基，環己烯基或環戊烯基；其中X，Ra ,Rb及R14定義如前；及Ar '為

R 其中Rs，R8及R9定義如前。最高度廣義較佳之式I化合物為其中Y為-(CH2 )n Γ---------s裝--I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

及…或…其,Q 部分 -β N-(CH2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製為苯基，取代苯基，ft盼，呋喃，吡咯或吡啶環 A-B 為： (CH.) -N-R 或當η為1時m為1 ，而當η為0時m為2; ϋ,Ε,Ρ,ϋ1 R 2 ，R 4，R 5 ，R 7 ，R 8 ，R 9 ，R 10 定義如前； R 3為〇 -CAr 部分其中Ar傜選自 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 403752 A7 B7

R

R R

„14 R 部分 X-R. 五、發明説明（f g )

R

Ra Rb -NCO A「·， -NGOCH-Ar', - NCONAr -NCCHCW-i 環烷基；其中Ar ’僳選自 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R

R R R

R. R9 R10

、-'β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ν'

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29·/公釐） ^0375¾ A7 B7 五、發明説明（)rv 部分傜選自苯基，喀吩，呋喃，吡咯，或吡啶環；〇部分 -CAr 其中Ar傜選自

R

R R

R

R14部分 R'

R

Ra NCOAr',

NCOCH2Ar', -NCONAr', R X-R ， -NC0-(CH2)n-環烷基；經濟部中央標準局員工消費合作杜印製及A r ’係選自 R*

•R

R R

R'

R 10 部分，

其中X , R R5 ，R7 ，R8 ,R9，RW,璟烷基及^；’定 -21- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）五、發明説明（/ )

義如前； R11係選自氫，（C -(CH Jr Λ R, A7 B7 )低磺烷基，羥基， Ο ， II ' -c -低磺烷基（C 1 - C 3 )， -CHO,及（Ci -C3 )低磺烷基；及係選自氫，經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 —4 五、發明説明（Η )

R R6為

R Λ7 B7

R

14部分

R

Ra Rb -NCOAr', -NC0CH2Ar', -NCONAr',7 I -X-R , -NCO-(CH2)n-環烷基； (CH2 )n環烷基；ΑγΠ条選自

R

R'

R

定義如前； R11係選自氫，鹵原子，（C )低碩烷基，羥基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

RtFL 〇 C-低碳烷基（q-c,)， -23- .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403753 A7 B7 五、發明説明（^ ) -⑽及（c丄-c 3 R12俗選自氫，（c i -低磺烷基。更特佳者為下式化 )低磺烷基；及 C 3 )低碳烷基，鹵原子 R12·

R

及

13

R 為 0 部分， CAr 其中Ari%選自

R

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R N 2

R

R2 為 R.

R -NCOAr',

Ar 2 Η oc Nc

-NCONAr'，

-X-R

R -NCO-(CH2)n- -2 4 - 環烷基；

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A.

、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（Μ ) η

R

R R.

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

R

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

R -NCO(CH,)n

:N

•R 20 其中n為0或1; Ra為氫，-CH3或C2H5 ; R'為氫， (C i - C 3 )低碳烷基，（C i - C 3 )低碩烷氣基及鹵原子; R20為氫，鹵原子，（Ci-Cs)低磺烷基，（Ci-Cs)低碳烷氧基，N Η 2，- N H ( C i - C 3 ))低磺烷基， -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（K ) N -〔（ C t - C 3 )低碩烷基]2 ,

N

其中環烷基傜定義為C3-Cs環烷基，環己烯基或環戊烯基；為氫；Ra傺獨立選自氫，-CH3, -C2H5或 -(CH 2 ) q N(CH 3 ) 2 ; Ar ’係選自 .8

R

R' 10 R' R 8

R'

R' R

N 部分其中 q，X，Ra ,Rb，RS ,R7 ,R8 HeR11 及 W'僳定義如前； R12及R13僳分別選自氫，（Ci-Ci)低碩烷基，鹵原子，胺基，（Ci -C3 )低磺烷氣基或（Ci -C3 )低碳烷胺基。亦屬特佳者為下式化合物； .π (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ^9r, 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

及

R π 線其中m為1或〇為 CAr部分， -26- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^03752 A7 B7 五、發明説明（< ) 其中Ar傺選自

R' R

R

R 14 R 部分為 R.

R

Ra -NCOAr’， -fC€»CH2Ar'， -NCONAr',7卜 -X-R , -NCO-(CH2)n-環院基；其中環烷基定義為C3-Cs環烷基，環己烯基或環戊烯基；Rb為氫，Ra係分別選自氫，-CH3, -C2H5或 -(C Η 2 ) q N ( C H a ) 2 ； & Ar '傷選自 9 I. - i - - -- -- - -1 ............—is : 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

R

•R' R'

R

R' 部分其中 q，X，Ra，Rb ,RS ,R7，R8 ,R9 ,ΙΙ11!^4 及 W’像定義如前； -2 7 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Β7 ^ /(明説明發氫自選別分像 13 R 及 12 子原鹵基烷磺低基胺或基氧烷碩低基胺烷磺低璟三之 3bl 及 3al 式由經示所 I 圏應反如可物合化明發本啶及吡5al 基物硝間 6 中代原取還無〇或1_ 代及取5al 與物物間生中衍得氯基羰獲應反得獲可基硝之胺物(1乙生下· 2 衍件1 啶條nc 吡原(S 基還下氫醇及物-W 間-中 /C醇 Pd乙及乙媒件成觸條轉於原基可還硝原學知還化已基於界硝或業 5bl }及醇)ί 件條〇化擇轉選之礎基基胺之成基轉能基官硝它 ULX 。其行内進子下分件留條保原及還性關容目目 f xt 之於基基胺傺劑三溶第於於酸等羧苯基甲芳，化喃活呋關氮相四或，氯烷醯嗒芳二與，物烷合甲化氣 6bl Π 及·， 6al 仿式氯如化得獲應反下在存等 0 啶劑吡抗或拮胺素乙壓基加丙管異血二為及其胺8bl 乙及三ia 如物鹼合 ----------Γ 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ψ 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 Η) X 297公釐）五、發明説明（>7 ) A7 B7 反應圖1

3b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（W ) 403753 A7 B7 反應圖〗f 續 Ώ η

Ε R rv、N\z〇i y Ε 〇: ΝΗ.

-R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基（c3-c8)coci 烷基(c3-C8)OC〇CI 缔基（c3-c8)coci 烯基（c3-c8)ococi

V 7

Ar'COCI Ar'CH2C0CI 環炫:基(CH2)nC0CI Ar'NCOCI ΠR. 6b

烷基(c3-c8.)so7ci 烯基（CVCJS-〇7CI R2 so, a

.D

N N z〇^

N

• D 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 〇 0:

N

M

-R

R

R 8b irR2 -30. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（^ ) A7 B7 R6= NHCOAr1; -NHCONAr'; -NHCO(CH2)n 環烷基；I Rb -NHCOCH 2 Ar’，-NHC0烷基（C3 -C 8 )，-NHC02 烷基（C3 -C 8 ) -NHCO烯基（C3 -C8 )，-NHC02 烯基（C3 -C8 )， -NHS〇2 烷基（C3 -C8 ),-NHS〇2 烯基（C3 -C8 )，

NHSO

〇II -NHP-

R

R 2 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製式§_2及Q三環衍生物與胺甲醯基衍生物9或異氰酸酯衍生物10反應獲得式Hi及反應圖2),其為式I血管加壓素拮抗劑，其中R6為 -NHCONAr' 3 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（V ) &.Μ.Λ.2 9 CI-C-NAr'I或Rb 〇=C=MAr' 10

,D .Y- n r z〇 I ,

〇 A7 B7 6b

V /D夂口rv、N\ /z〇【 (CH^ 0- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

R ^-R2

R

•R NHCONAr'I 11a NHCONAr'I Rb lib 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式及胜三環衍生物與芳基乙酸（活化成酸氯i_i，辭，混合酐或以已知活化劑活化）反應獲得化合物Ui及 (反應圖3)。 3 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（N ) 6a 403752 A7 B7 砭廳画 6b 〇 CI-C-CH2Ar' 12

V η

-N r'-^Xr· i---------C裝 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 13a NHC0CH2Ar'13b 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 式I化合物，其中Y，A-B, Ζ,Ρ,ϋ2及R3定義如前，及R 3 ( - C 0 A r )之A r部分為

'R

N X-R 可如反應圖4所示，經由吡啶-3-羧酸11之活化酯與三環衍生物七及肚反應製備。吡啶-3-羧酸ϋ可經由製備 -3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（》) 酐，混合酐或與二乙基氡基磷酸酯，N，N-羰基二咪唑或相關肽偶合劑反應活化《另外，酸氛衍生物15可由酸衍生物14及草醯氯或亞磺醯氣於惰性溶劑製備。溶劑經移出及衍生物與t或U於0°C至25°C於二氯甲烷作溶劑及第三胺如第三胺作鹼存在下反應。吡啶-3-羧酸ϋ之活化劑係^於其與其它取代基之相容性及活化衍生物對三環衍生物U及D之反應性而獲得血管加壓素拮抗劑16a 及16b之基礎選擇。 --------1-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^03752 A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製另外，式1化合物其中¥，4-8,2,1^,112反_1{3定義如前，及R3 (-COAr)之Ar部分為 R1

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）崎 52 Λ7 B7 五、發明説明（μ ) 其中R6為- Χ-R7部分，及X為3，？111，（：113者可如反應圖5所示、製備，係經由首先將三環衍生物U及 D轉成中間物11_3及,然後中間物與鉀，銷或鉀陰離子（R7-X_ )反應獲得産物&及；Llk。符號為由化合物HX R7與金靥氫化物（鈉或鉀氫化物）或LDA,正丁鋰，鋰貳（三甲基矽烷基）醯胺等反應衍生得之金屬陽離子》中間物12J及^與R7 -ΝΗ2及R7 -NHCH3部分之反應也可未首先形成對應陰離子進行。如此，中間物”a及 3_l_b與過量R7 -NH2或R7 -NHCH3於惰性溶劑或不含溶劑存在下加熱獲得其中X為NH或NCH3乏產妫 ----------.»裝 — I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（W ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

3a 反應圖5

R' rv、z〇

R

,D :〇

Rd Rd = CI, Br 17a M X-R' rv、' /z〇i 1 =0

XR

N

•R 16a 3b

Ό Z0k 〇:

R

R 〇:

-N R'

Rd 17b M X-R'

.D

N 一 (CH2)m ^yN XR7 16b

•R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 物75忌at B7 五、發明説明（补）另外，中間物及Ui可如反應圖6所示轉成更具反應性之氟化物衍生物111及11^。氟化物中間物1 8 a及1 8 b 與胺NH2 R7及CH3 NHR7反應獲得6 -胺基菸鹼醯基衍生物 19a 及 19b。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 403752 b 五、發明説明（π ) 17a 反應圖fi 17b y

F 18a

KF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NH〆；HN-R7； I v ch3NHN =0

R

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 403752 g五、發明説明（w) 至於合成式I本發明化合物之替代方法其中Y , A-B，D，E，F及Z定義如前，及R 3為 R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製為吡啶基羧酸20與三環衍生物D及^衍生物偶合獲得 2 1 a及 2 1b。吡啶羧酸經由轉成酸氯，酸溴或酸酐，或經由首先與活化劑如Ν,Ν -二環甲二醯亞胺，二乙基氰基瞵酸酯及相關"肽型"活化劑反應偶合而活化。酸偶合至三環衍生物及U之活化方法係基於與分子内其它取代基之相容性選擇。上選方法為3-吡啶基羧酸U轉成對應3-吡啶基羰基氣。3 -吡啶基羰基氯y可經由業界已知標準程序製備，例如與亞磺醯氯，草醯氯等反應。偶合反應係於溶劑如_化烴類，甲苯，二甲苯，四氫呋喃或二噚烷於吡啶或第三鹼如三乙胺等存在下進行（反應圖7)。另外，由羧酸U製備之3-吡啶基羰基氯可與衍生物y及U於吡啶有或無4-(二甲胺基）吡啶存在下反應。一般而言當3-吡啶基羧酸U以”肽型"活化劑活化時需要比較使用3 -批啶基羰基氣更高溫。 -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（的 403752 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403758 A7 B7 五、發明説明U〇 ) 反應圖_ 8 r\^CH^r zO + ^^n〇2 23 hn/D% b' Z〇

E R C=0 NO,

:F C=0 24 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ R15

*42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 _ B7 五、發明説明（〜）前述反應圖1-7之起始物料&及&可如下述製備。根據反應圖8結構型24之雜環之烷基化部分以23烷基化獲得中間物U。雜環Μ可含有α -羧醛官能基或α -羧酸及/ 或酯官能基，如反應圖8所示。當中間物Q(Ri5 = H)含有or-羧醛基時，以鈀/磺氫化於一步驟中進行還原及環閉合獲得2 9 β 衍生物U中，此處R15為α -羧酸及/或α -羧酸酯官能基，中間物胺基酸衍生物U首先經分離然後環閉合。衍生物U之環閉合可經由加熱或活化環閉合之酸官能基 (27:RU = H)進行。環条内醯胺y方便地以乙硼烷或鋁. 氫化鋰還原獲得中間物11»三環衍生物？1與芳醯氯 (ArCOCl),此處Ar定義如前反應獲得二吖庚因26。結構型之三環衍生物可如反應圖9所示製備。g於參考文獻之已知條件下進行甲醯化反應例如維思梅爾甲醯化反應獲得中間物,其進行還原及環閉合獲得三環衍生物U。當含環之符號Z為取代或無取代苯基時，本程序獲得 4 , 5 -二氫吡咯并〔1，2 - a ]-卩奎枵啉3 6。衍生物3 6及3 7可與芳醯氯（ArCOCl)其中 Ar定義如前反應，或與取代或無取代6 -硝基吡啶-3-羰基氯反應或與氮保護基，如苄氣羰基氯反應獲得化合物及化合物U及U可與氨，溴或_化劑如N -氨丁二醯亞胺，N -溴丁二醯亞胺等反應獲得化合物4 0及4 1 ,其中R 17為鹵原字，衍生物兑及39 可經甲醯化及乙醯化獲得産物::40及41,其中R為CH0或-C0CH ’基.衍生物36之鹵化甲醯化及乙醯化反應獲得1-取代4，5-二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403753 A7 __B7_ 五、發明説明（4> ) 氫吡咯并〔1，2 - a〕US噚啉。其中R 16為取代或無取代6 -硝基-3-吡啶，基羰基之衍生物yyy及£2還原獲得6-胺基-3-吡啶基羰萎衍生物JJj及其與反應劑Ar* | C0C1 ,Ar , CH 2 C0C1或

Ar'-NCOCI ；

» I • ί

Rb .丨其中Ar'及Rb定義如前反應獲得三環二吖庚因ϋ及U。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明 30

Ml·

zO 33

'NO 2 A7 B7 反應圖9 cf \〇/ 〇ch3 31 ·.► 32 、Να

N H B- N H 34 、CH〇

t

ryz〇〇\ CHO n〇2 35 a Ν'

r~VN-zO ίί Ν' Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 36 γ

ArCOCI 0II PhCH2〇C-CI o2n

COCI N: -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 37 τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

403752 A7 B7 五、發明説明（从反應圖9丨·續） α R16= ArCO 0 Ν

R16=Ph-CH.OC rv^、z〇

N

R 16 38 c = 1G-

R

CO R

R 16 39 反應劑

R

(CH3)2N=CHCI R 鹵原子

R

cr 16 CH,COCI:FeCI zO^

'N

R 16 40

R 16 41 R17=鹵原子,CH0 a) ArCO R1、鹵原子,CHO -C〇CH3 b)Ph-CH2C0 -C0CH. R1 , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COCI

40c [Η]’ 42 R 16

R

CO 43 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） u [H； 41c -46· {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（ 42 A7 B7 反應劑Ar'COCIAr，CH2COCI Ar'NCOCI I ' R_ 43 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R 17

R 44

R

Ar 'CONH Ar'CH2CONH

Ar '-N-CONH

I

Rl 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

R

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •47.

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 ΑΊ __Β7 _ 五、發明説明（4 ) 本發明化合物其中R3為〇 -CAr 部分，及Ar基為 R1 R6 部分 R2 及R6，Ra，Rb，Y.R1 ，R2，Z及Ar1定義如前，及其中 R11偽選自下列部分：

_ 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -49- 403752 at B7 五、發明説明（Ο ) 可如反應圖10所示合成。三環吡咯并二吖庚因i§及II與適當胺於甲醛存在下反應獲得胺基亞甲基衍生物1§及ϋ»反應可與甲醛山液或其相當物於適當胺存在下於低磺烷醇於室溫或較佳於 50°C-1Q0°C之溫度進行。胺基亞甲基衍生物u及υ可轉成鹽酸鹽或丁二酸鹽及順丁烯二酸鹽及其它醫藥可接受性酸鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

403753 二五、發明説明（β 反應圇1Π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -50- 403758 at _；_B7 五、發.明説.明（巧）圖應反

a 3

F A Ns /(c

// D

ο 5 ---------L裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1 5 〇

N 2 5

N

/、 D

F X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 403753 A7 B7 五、發明説明（π ) 取無及代取與物 R 劑生及抗衍2，拮環R2素三，壓 3JR1加及中管 3al其血式，為其示反，所501521 11氯及 _ 基51| 應羰物反基合如芳化代得獲前如義定 14 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ裝. ，-'β .經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403752 五、發明説明（η )

F Λ Ν Ν丨Η 3 3

// D

E/

R 2 〇 Ν 3 5 Ϋ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

、e/f Ν Ν

// D ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

E — 2 N04a 5 ζ Ν04h 51 -▼ —γ 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（> )

N

R d A7 B7 反應圖1 2 ( 續） Ό

F :0 NH. i55a

N

E

0:

R' R r25coci 57

NH 55b

U

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,D

E

eJ

A、V N 一 (CH2)m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :〇 0: ^ 1 2 R — —R R1— -1 •R R 14 14 56a R56b -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 403752 五、發明説明（0 ) 式3a與3b之三環衍生物與取代或非取代苯基羰基氯53 l_ , ' " 反應獲得中間物&及中間物54a及54b之硝基還原可於觸媒還原條件（氫-Pd/C;Pd/C-阱-乙醇）或化學還原條件（SnC^ -乙醇；Zn-乙酸TiCl3 )及業界己知將硝基轉成胺基之相關還原條件下進行。硝基轉成胺基之條件係基於相容性及保留分子内其它官能基之考量選用。式U上及^化合物與酸氯，R 25 C 0 C 1或相關活化酸羧酸於溶劑如氯仿，二氣甲烷，二噚烷，四氫呋喃，甲苯等於第三鹼如Ξ乙胺及二異丙基乙胺或吡啶等存在下反應獲得化合物及@其為血管加壓素拮抗劑。酸氯R25C0C1為下述化合物，其中R25偽選自 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 拿

R 訂經濟部中央擦準局員工消費合作社印製

R·

-55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

(CH.

•R 403752 A7 B7 五、發明説明（饵） 20

N 其中η為0或1; Ra為氫，-CH3或- C2H5 ; R'為氫 /(Ci -C3 )低碩烷基，（Ct -C3 )低碩烷氧基及鹵原子 R 20為氫，鹵原子，（C i - C 3 )低磺烷基，（C i - C 3 )低磺烷氧基，N Η 2 ; - N H ( C i - C 3 )-低碳烷基， -N-[(Ci -C3 )低碳院基]2， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇，

N

N 0

*1T

-N 低碳烷基（Ci -C3 )， -NH-(CH 2 )P -NH低磺烷基（C t -C 3 )， / » -N H -、（ C H 2 ) P - N [低碩烷基（C i - C 3 ) ] 2 rv 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-NH-(CH2)p-N O, -56-

NH-(CH2)p-N

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 403753 g 五、發明説明（rr ) 厂飞 I I /ΓΤΛ '

-NH-(CH2)p-N^^p , _N-C〇-C-0—D

I

Rb 可用於合成本發明化合物作為起始物料之若干三環二吖庚因之製備示於反應圖8及9。其它三環二吖庚因係藉參考文獻程序或業界己知方法或對合成己知特定三環二吖庚因報告的程序製備。以下討論二吖庚因環条當置於反應圖1,2, 3, 4, 5, 6,7,9及10所示反應條件下時獲得本發明化合物。三環二吖庚因環条1〇,11-二氫-511-眯唑并〔2,1-(：〕〔1，4]苯并二吖庚因， ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η 係由 G . S t e f a n c i c h，R S i 1 ν e s t r i a n d M . A r t i c 〇，J · H e t . Chem.30 ,529(1993)報告；於同一環条之環取代偽由G· Stefancich,M.Artico,F.Carelli,R.Silvestri,G.deFeo ,G.Mazzanti,I.Durando,M.Paliery, I L Farmaco , |_d . . , ，4 2 9 ( 1 9 8 5 )報告。 -57-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 A7 B7 五、發明説明（找）

9，10二氫-411-呋喃并[2,3-8]-吡咯并[1,2-3][1,4]二吖庚因-9-酮之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 403752 A7 _'_B7_ 五、發明説明（r?) 三環-5,10-二氫-411-1^唑并[5，1-(；][1,4]苯并二吖庚因環糸係由 L.Cecchi and G.Filacchioni,^.H et . C h e m .,20,871(1983)報告 e

H 9-氧基-9，1〇-二氫-411-吡脞并[1，2-3]-_吩并[2,3-0] [1,4]二吖庚因之合成傜由.A._Daich and B.Decroix, Bull . Soc . Chim.Fr 1 29，3 6 0 ( 1 9 9 2 )報告； ---------0篆 II (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403752 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本茛)

403753 A7 __B7 五、發明説明（)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 403752 A7 B7 五、發明説明（h ) 339(1977)蘇含5員環之煉合1，5 -苯并二吖庚因亦由 A.Chimirri，R.Gitto,S.Grasso,A.M.Monforte， G.Romeo and M.Zappala,Heterocvcles,36,No.3,604 (1993),綜論並描述環条6,7 -二氫- 咯并[1,2-a] [1,5]苯_二吖庚因。

Η 由1,2 -二氫- 3Η-4 -二甲胺基-1，5 -苯并二吖庚因-2-酮製備 5,6 -二氫- 4Η-[1.，2,4]-三挫并[4，3-a]-[l,5]苯并二 B丫庚因-5-国曽由 M.DiBroccio，G.Roma,G.Grossi,M. G h i a , a n d F.Mattioli E u r . J . Med.Chem;26,489(1991) 所述》5 , 6 -二氫三唑并苯并二吖庚因-5-酮使用乙硼烷或氫化鋰還'原獲得三環5,6 -二氫衍生物》經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 21

R 21

N ΗR21 =H, CH. -62- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 at B7 五、發明説明（Η ) 本發明化合物及其製備經由下列實例將更明瞭，但絶非囿限其範圍》參者例1 1-(2 -硝甚荣甚咯-2-锪菸於3 . 7 6 g 1 - ( 2 -硝基苯基）吡咯於2 0 m 1 N , N -二甲基甲醯胺之溶液於〇°C以攪拌逐滴加入3ml磷醯氯。持續攪拌 3 0分鐘及反應混合物於9 Q°C加熱1小時。冷卻至室溫後混合物以碎冰處理及PH以2N氫氧化鈉調整至12<>所得懸浮液經過濾，以水洗滌及脱水獲得5 . 8 1 g所需産物呈淺黃色固體，m.p.ll9°C-122°Ce 參者例2 4.5 -二Μ -卅咯-「1 . 2 - cH時帽酞於l.Og 1-(2 -硝基苯基）-1Η -吡咯-2-羧醛於40ml乙醇 .及40ral乙酸乙酯之溶液内於氬下加入40mg 10%Pd/C。混合物於4 Q p s i氫化2小時及通過矽藻土過濾。濾液真空濃縮成殘餘物，殘餘物溶解於醚及以己烷類處理獲得 0 . 3 5 g所需産物呈嗶嘰色固體，m . p . 1 0 8 ° - 1 1 0 °C。參者例3 N-(2 -硝某荣申醅甚咯-2-锪硌於5 . 6 g，2 -吡咯羧醛於4 Q m 1四氫呋喃之冰浴冷卻溶液内加入2 . 4 g 6 0 %氫化鈉於礦油。溫度升高至4 0°C。攪拌20分鐘後，11.dg 2 -硝基苯甲醯氯於20ml四氫呋喃之溶液以2 Q分鐘時間逐滴添加。於冷處攪拌4 5分鐘後，反應混合物倒入冰水及_内，然後過濾。濾餅以額外_洗 -6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 at B7 五、發明説明（) 滌〇分離二相滴液及 m 層經脱水及真空濃縮獲得 1 0 g殘餘物呈暗色糖漿狀物 9 其以乙醇刮擦獲得結晶，過濾收. 集結晶 9 以醚洗條然後脫水獲得3 · 2g固體 m . P . 9 5 -9 9°C。參考例 4 10 ,1 1 - 二氣 -f) H- m 咯并 Γ 1 一 c 1 「1 H 苯 # 二 B丫唐W -5 -酬 1 . 5g N -( 2 - 硝基苯甲醯基 )ϊ比咯- 2-羧醛於 5 0ml 乙酸乙酯 > 2 滴濃鹽酸及 0 . 3g 1 0 % Pd/C之混合物於巴爾裝置於氫壓下振搖 1 . 7 5小時〇混合物經過濾，加入〇 · 4g 1 0 % Pd/C 及混合物於巴爾裝置於氫壓下振搖2 小時。反應混合物通過矽藻土過濾及濾液經真空濃縮獲得 1 . 0 g 黃色油 0 殘餘物於厚層層析板藉 4 : 1乙酸乙酯 :己烷溶離純化獲得 10 7 m g所需産物呈油狀固體。參考例 5 1-(2 -硝甚苄甚）-2 -吡胳筠菸於5 . 5 6 g 6 0 %氫化鈉於礦油以己烷洗3次内於氬下加入300ml N，N -二甲基甲醯胺。反應混合物於冰浴冷卻及緩慢加入13. 2g吡咯-2-羧醛。反應混合物變成完全溶液及又攪拌1Q分鐘。攪拌中緩慢加入30.Qg 2-硝基苄基溴β 添加完成後反應混合物攪拌3 0分鐘，移開冰浴及反應混合物於室溫攪拌24小時。Ν，Ν -二甲基甲醯胺經真空濃縮獲得殘餘物，殘餘物與冰水共同攪拌1小時。過濾收集生成的固體，風乾，然後真空脱水獲得3 Q . 6 4 g所需産物呈褐色固體，m.p. 128-132 °Ce -6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

«03752 at B7五、發明説明（W ) 參者例fi 10. 11-二氣一B Η -PH:哈# 「2.1-(^1「1.41笼#二11丫审因基苄基硝及0 羧咯批 70 反矽〇過時通小及 18理化處氫磺物性合活混以之液醇濾乙及 ml滴 00過 I1L 土藻矽過通物 0 ^ ο 合 4 混於應及酯乙酸乙於 1 解7: 溶以物墊餘及殘塾，嘐物凝餘矽殘化得氧獲過縮通濃液空溶真。經烷液甲濾氯〇二濾之過醇土乙藻含得獲滌洗液溶〇酯 P J 8 乙 4 酸-1 5 乙 4 - 1 烷P. 己 m 物産需所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例者參盼0 Ί— b t.i 并茱甚甲并苯基甲吩喀時小 1X 熱加流回物合混之氯殘醯得磺獲亞物 ml發 4 i. . 揮 9 ·· 1 除及去酸發乙蒸 2 空 -真得獲水脱空真及次 3 縮濃苯甲〇由物物餘餘殘殘呈，物例物産者餘需參氣0 甲茉氬甲- 2- 氣於酸香茴鄰 I 氯加流回於液容 •7t 之氯醯磺亞 -、·ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製苯甲由〇其物，餘物殘餘呈殘物得産獲需物所 S 發 ο i . 擇 2 除得去獲發水蒸脱空空真真〇及時次小 3#| 1 縮者熱濃參氛轆甲茱 \1/ 某甲0 三鄰流甲回由液其溶，之物氯餘醯殘磺得亞獲 11物 21發於揮酸除甲去苯發基蒸甲空氟真三〇 .時小熱加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製侧753 B7 五、發明説明（k ) 苯濃縮 3 次及真空脱水獲得2 . lg 所需産物呈殘餘物。參考例 10 2- 甲華苯棊醯氣 2 . 〇g 鄰- 甲苯基乙酸於 2 7 m 1 亞磺醯氯之溶液回 :ϋίί 加熱 1小時。真空蒸發去除揮發物獲得殘餘物，其由甲苯濃縮 3 次及真空脫水獲得所需産物呈淺褐色油。參考例 1, t ， 3- 甲華 -4 甚荣甲醅氣 1 . 8 1 g 3- 甲基 -4 -硝基苯甲酸及1 . 25g亞磺醯氣於 75il 氯仿之混合物於氬下回流加熱 4 8小時。真空去除揮發物獲得殘餘物 9 其於真空以甲苯蒸發數次〇殘餘物部分溶解於二氣甲烷及過濾去除固體及濾液經真空蒸發獲得 1 . 4 7 g所需酸氣。參考例 12 1 - (鄰- 硝革苄棊 )- 眯睥 -2 -m SL· 一份 2 . 〇g :氫化鈉 (6 〇 %於油）以戊烷洗 2 次。殘餘物内於氬下加入 1 1 0ml, N ，N 二甲基甲醯胺。於攪拌及外部冷卻下加入 4 . 80 g 2- 眯唑羧醛及移開冷卻液。略為外部加熱獲得黃色溶液〇反應混合物於冰水急冷及加入 10.8 2- 硝基苄基溴 0 反應混合物於 0°C攪拌18小時。真空去除揮發物獲得殘餘物 9 其與冰水共同攪拌 ,過據及濾餅以水徹底洗滌及抽吸脫水獲得 10 .9 g所需産物呈固體，讯· Ρ · 1 4 1 -1 4 4°C 〇 MH ；+ 2 ：3 2 ；〇 % 考例 1 3 -66- ---------β裝—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 本紙張尺度適用中國國_家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）術吻 A7 B7 五、發明説明（K ) 10. 11-二氩Η-眯邮并「2.1-ρΙ 「1.4Ί 笼#二吖座闵 5 . 0 g 1 -(鄰-硝基苄基）-眯唑-2 - _醛樣品溶解於1 5 0 ml 熱乙醇，冷卻至室溫及過濾。濾液内加入0 . 5 g 1 Q % P d/ C 及混合物於48psi氫化4小時。又加入0.5g 10% Pd/C及於6 5 p s i持續氫化2 5小時。混合物通過矽藻土過濾及濾餅以乙酸乙酯洗滌。濾液經真空蒸發獲得殘餘物其溶解於二氯甲烷，’以活性磺處理，經矽藻土過濾及己烷類於沸點加至濾液獲得1 . 8 6 g所需産物呈結晶固體， ra.P.164-17(TC 〇參者例1 4 10.11-二氩-?^-眯邮#「2.1-<^ Γ 1 . 41 荣并二吖庠 W 於4mmol鋁氫化鋰於20ml無水四氫呋喃之懸浮液内加入 lmmol 10 , 11-二氫-1卜氧基-5H-眯唑并〔2，1-c〕 [1,4] 苯并二吖庚因读夜,及混合物回流2 4小時並冷卻至0 °C。混合物内逐滴加入〇.12ral水及6ml 1N氫氧化鈉。混合物以乙酸乙酯萃取及去除溶劑獲得所需産物呈固體。由二氯甲烷-己烷再結晶獲得結晶，m.P. 164-170 °C。參者例1 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9.10-二氣一4只一按喃# 「2.3-^1-11»;略# ri.2-alM.4l 二 B丫庠闵於4mmol鋁氫化鋰於25ml無水四氫呋喃之懸浮液内加入 1 mmol 9，10二氫-411-呋喃并[2,34]-吡咯并[1，2-&] [1 , 4 ]二吖庚因-9 -酮。混合物回流1 2小時且任其放置隔夜。混合物内逐滴加入0 . 1 2 m 1水然後加入6 m 氧化鈉 -67-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4037S2 : 五、發明説明（a ) 。混合物以乙酸乙酯萃取及萃取物經脱水（Ha2 S04 )。真空去除揮發物獲得所需産物呈固體。

參者例1 (V 9.1Q-I1 m - 4H-g^ m # 「2.3-fil-BH;胳并「1.2-α1Γ1.4Ί 二 Β丫甫因 1 m m ο 1 4 Η -呋喃并〔2，3 - e〕吡略郁1 , 4 ]二吖庚因及 0 . 2 g 1 Q % Pd / C於1 0 m 1乙醇之溶液氫化1 8小時。反應混合物通過矽藻土過濾及濾液經真空蒸發去除獲得所需産物呈固體。兹者例1 7 9.10- Z1 g - 4H-IIH: Γ2.3·ρ1「1.41 二 Ρ丫甫因於7.{^9-氣基-9，10-二氫-411-吡咯并[1，2-江]-111吩并 [2,3-e][l，4]二吖庚因於25ml無水四氫呋喃之混合物加入9ml 10M硼烷-二甲基硫化物於四氫呋喃。混合物回流 6小時。溶液冷卻至室溫及逐滴加入2 5 m 1甲醇。真空 '去除揮發物β殘餘物内加入100ml 2N NaOHe混合物回流 5小時及過濾。固體以二氣甲烷萃取及萃取物以2N檸檬酸，水洗滌及脱水（N a 2 S 0 4 )。真空去除溶劑獲得所需産物呈固體。參者例1 8 4.10- 二氩-?^-吼眵并「1.2-31-睐盼并「：^.?-只1「1.41二 B丫串闵 ' 於7.(^5-氧基-4,5-二氫吡咯并[1,2-&]-瞎吩并[3,2-6] -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^03752 B7 五、發明説明（W ) [1 , 4】二吖庚因於2 5 in 1無水四氫呋喃之懸浮液内加入9 m 1 1 Ο Μ硼烷-二甲基硫化物於四氫呋喃。混合物回流6小時〇溶液冷卻至室溫及逐滴加入 2 5ml 甲醇〇真空蒸發去除揮發物 0 殘餘物内加入 10 0 m 1 2 N N a0 H〇混合物回流5 小時及過濾〇固體以二氯甲院萃取及萃取物以 2 Ν檸檬酸 9 水洗滌及脱水 (N a 2 S 〇 4 ) 0 去除溶劑獲得固體。參考例 9 ϋ, 二氣 -4 Η 一 Γ 1 , 2.41 — — 畔并 Γ 4 , 3- al Γ 1 .51- 荣# 二吖庚 1 7 . 〇g 5 ,6 二氫- 4H- 〔1 ,2 ,4 ] 二唑并 - [4,3 〔1,5 苯并二吖庚因 -5 -酮於2 5 m 1四氫呋喃之混合物内加入9ml 10 Μ 硼院 -二甲基硫化物於四氫呋喃。混合物回流6 小時 9 冷卻至室溫及逐滴加入 2 5ml 甲醇〇真空蒸發去除揮發物及殘餘物内加入 10 0m ：1 2 N 氫氧化鈉〇混合物回流 5小時 9 急冷及以二氯甲烷萃取〇萃取物以 2 N ί檸檬酸，水洗滌及脫水 (Ν 丨a 2 S 〇 4 ) 〇真空蒸發去除溶劑獲得固 sm 肢 0 固體於氧化矽凝膠藉層析純化獲得所需産物〇參考例 20 1 1-(2-硝某笼甚）一1Η-Ι^隐一2-链辟 4 · 7 g氫化鈉（6 Q %於油）樣品以己烷（於氬下）洗滌。氫化鈉内加入200ml無水Ν,Ν -二甲基甲醯胺及混合物急冷至〇°C^混合物内分成小份。加入1 0 . 1 1 g吡咯-2 -羧醛。混合物攪拌1 Q分鐘及逐滴加入1 5 .1 -氟-2 -硝基苯。添加後，混合物於室溫攪拌1 6小時及混合物於高度真空 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（(^ ) 下濃縮（65 °C)。殘餘物内加入400ml二氯甲烷及混合物以各150ml水，鹽水洗滌及脱水（Na2S04)e真空去除溶劑獲得黃色固體。由乙酸乙酯-己烷結晶獲得17. Qg淺黃色結晶，m . P . 1 1 9 - 1 2 2 °C。參者例2 1 4.10-二氣-5H-批咯并[1.2,-a]瞎盼并「3.2 - ρ1 Γ1 . 41 二卩丫甫因於2. lg吡咯-2-羧酸及2.3g甲基-3-胺基喀吩-2-羧酸酯於40ml無水二氯甲烷之冰冷混合物内加入4g Ν,Ν-二環己基甲二醯亞胺。混合物於室溫攪拌3小時及過濾。濾餅以二氯甲烷洗滌然後以6Qml丙酮萃取2次。丙酮萃取物濃縮至乾獲得0 . 8 g固體，m . p . 2 1 4 - 2 1 8 °C。前述化合物（1.19g)於20ml無水四氫呋喃之懸浮液内加入0.2g 氫化鈉（60 %於油）。氫氣逸出後，混合物經攪拌及回流 4 . 5小時，冷卻及倒入冰-水中β過濾出沈澱的固體及固體以石油酿（b ρ 3 0 - 6 0 °C )研製獲得0 . 7 5 g 4 , 1 0 -二氫 -^,10-二氣基-511-吡咯并〔1,2,-&〕瞎盼并[3,2-6][1，4] 二吖庚因呈固體，Bi.P. 280-29Q°Ce前述化合物（0.362g)

I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加入1 Μ乙硼烷於四氫呋喃之冰-水冷卻溶液。混合物於室溫攪拌6 5小時。溶液濃縮至乾及冰-水加至殘餘物。混合物以稀鹽酸酸化。攪拌然後以固體磺酸氫鈉鹼化。混合物經過濾獲得0 . 2 2 3 g固體（泡沫）m . p . 8 G - 8 5 °C。 10. 11-二氣-5 H-1.2.4 -三唑并[3,4, -cl「1,4 吖甫因 -70-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（W ) 胺苯基氡 A7 B7 及酯酸乙溴基甲酸磺於物合混之胺冰醯入甲倒基物甲合二混 N 卻 N,冷水〇無鐘 ml分 2 ο 1 4 於熱鉀加

5 1A P 濾 -J 過經物合混及中水 Ν-Ρ C 8 7 基 ο 7 甲： Ρ § 201 得，獲體氱述固化色氧黃甲 - g 呈 5 酯。酸至乙加 \/ J β 基.0 胺(2 }物基合苯化基ί 鎳加尼〇阮液媒濾觸發與蒸下及氛濾氣過氫土於藻物矽合經混物〇合液混溶。之時醇小 9 甲 1 ΙΒ1搖 50振於同鈉共得獲濾過經物合混及物餘殘至水氫四因物庚合吖化二述并前苯 g 固色黃呈酮於磷化硫五 S 3 8 ο 及及拌鐘-3 攪分因經30庚物拌吖合M二混及并。之中苯°c 啶水4-53 吡人1.-1 丨倒H-50 丨 3 1 物 I 合氮 P 混四In. 水脱 °c 以 /(\ 水無鐘 4 分2’ 5 ，熱 g π ο 力 · c 1 5°得 -8獲 80滤於過體固色黃呈酮硫於肼基醯甲物餘19 殘0. 狀得膠獲樹製 N 〇研 5劑酮 0.溶丙及除與 g)去體 δ及固 (0時。物小物合16合化流混述回濾前醇過丁及 I 製正研水水無冷 ml與體固色黃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 °c 經濟部中央標準局員工消費合作社印製例者參簋二一并睥三二并荣經固 -2物餘因合殘庚混至吖之加二醇水并丁冰苯正〇 5 m 萍 I 2J. 溶除去氫基空四醯真 5-甲及 1 1 4 N ， 3 g 時，ο 、 2 8 d 於阱本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210·〆297公釐） II'01* 9 硫及流物回合及混拌及攪體 403752 A7 B7 五、發明説明（得獲濾過經體固色灰例者參并睥眯因吖二并茱酸烯丙浴氣蒸水於物合混之胺二基苯伸- Β· β 水〇製研水- 冰與物合混色黑的卻冷經及時小 5 1Α 熱加上二製以研物碩合化混氣。四物與餘物殘餘至殘加〇液乾水至銨縮化濃氧物氫取及萃冰及及取析萃傾烷經甲相氯得 -獲氫製四研5-醇4, 乙 3 量 2 小得以獲體製固研狀酯油乙。酸濾乙-2 過與因及體庚體固固 gT二并苯 ---------J*丨 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 體固純不呈酮 - 約鐘因 3 於分庚 1 及30IIT (1拌拌二物攪攪并合經物苯化物合一〇述合混1’ 前混及H-之中-1 及於磷化硫五熱獲濾過鐘分 ο 2 得體固呈 0 硫啶水吡入水倒無物 Ini合 7 混氫四 °c

'1T 基 Ε--Ί 二正醛水乙無基ml 胺6 r於 S I ο 物 1.合，水 g)一 70酸 0.磺 /1\ 3 苯物 Μ基合m , 甲化- 4 述 5 前In 5 及 0 縮合混之醇小 4 熱流加回同物共時流回固以物 3 V 合 ml混 10及與物物合餘混殘冷〇至劑冰溶加除 0 去鐘空分 5 真 5 及丨酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印製取糖萃。及物取狀萃漿烷糖甲色氯橙二得以獲物劑合溶混除 0 去性〇鹼} 4 為 ο 整調銷(N 氫水酸脫磺經體物 2 化11 固 · P 時 . 置?)ra 放r 於.1 物(0例狀髏者漿固參某茱基 0 色黃淺得獲製研酮丙與體固狀油酯基乙醅乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 403752 A7 B7 五、發明説明（啊）於1.88g 1-(2 -硝基苯基）吡咯，4.80g碘乙酸乙酯及 2.22g FeS04 · 7H2 Q於40ml二甲亞硪之攢妥的混合物内逐滴加入lOffll 30%過氧化氫同時反應混合物以冷水浴維持於室溫β混合物於室溫攪拌1日。又加入2.4g碘乙酸乙酯，1.1巨？6304 . 7112 0及5111130%過氧化氫及 * 混合物於室溫攪拌1日。混合物以水稀釋及以乙醚萃取。有機萃取物以水，鹽水洗滌及脱水（N a 2 S 0 4 )。去除溶劑及殘餘物（2.12g)於氣化矽凝膠以乙酸乙酯-己烷（1:4) 作溶劑層析獲得0.30g産物呈褐色樹膠狀物。參者例2fi 6.7- 二氩-51^-册略#「1.2-31「1.51笼#二[1丫南闵-6-脑於0.8mmol 1-(2 -硝基苯基）-2 -吡咯乙酸，乙基酯於3ml 乙醇之溶液内加入氯化亞錫二水合物（S n C 1 2 · 2 Η 2 0 )於 2 m 1濃鹽酸（於水浴中冷卻）。混合物於室溫樓拌5小時及以冰浴急冷。混合物内緩慢加入飽和碩酸鈉溶液《沈澱的固體經過濾及固體以水洗滌，然後以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物經脫水（N a 2 S 0 4 )及去除溶劑獲得〇.16g固體其與醚研製獲得O.llg産物呈灰白色固髏。參者例27 6.7- 二氣-51^-朴[;胳并「1.2-31「1.51荣并二吖_闵於 0.07Qg 6,7 -二氫- 5H -吡咯并[l,2-a][l,5]苯并二吖庚因-6-酮於2 ml四氫呋喃之溶液内加入〇.45ml 20M乙硼烷-二甲基硫化物於四氫呋喃之溶液。混合物回流3小時，倒入水中及以2N NaOH調整為鹸性。真空去除四氫 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 403752五、發明説明（π ) 呋喃及殘餘水性混合物以乙醚萃取。萃取物以硼水洗滌脫水 (Na 2 SO 4 )及去除溶劑樓得0 . 0 6 5 g無色油；藉薄層層析 (氧化矽凝膠）使用乙酸乙酯-己烷（1: 2)作溶離劑為 (3D 早點（Rf0 · 8 1 )。參考例 23 1 - 厂 2- 硝基_-5-(乙氬羰基）苄基] -Bft咯-2 -羧醛於 2 . 2 g氫化鈉（6 0 %於油，以己烷洗滌）於四氫呋喃之攪妥漿液於0 °C加入4 .5 g吡咯-2 -羧醛於2 5 m 1四氫呋喃溶液 0 添加完成後，於氮下緩慢加入15g乙基-4-硝基 -3 -溴甲基苯甲酸酯於30ml無水四氫呋喃之溶液。反應混合物於2 0°C攪拌8 小時及小心以水碎熄。反應混合物以氣仿萃取其以水洗滌，以N a 2 S 0 4脱水及真空濃縮獲得 1 2 g所需産物呈固體；質譜（M + H)349» 參考例 29 1 - Γ 2- 硝甚-4 - ( Z氩羰某）节某Ί -卅胳-2-锪菸實例 2 8之條件以乙基3 -硝基-4 -溴甲基苯甲酸酯用於獲得 13 .〇 g所需産物呈固體；質譜（M+ H)349。參考例 3 0 華 1 0 · 1 1 -二氣-R Η -紙胳并「2.1-(>1「1.41荣#二吖庚 i -7 -筠酴酷 1 0 .0 g -硝基 -5-(乙氣羰基）苄基〕-吡咯-2-羧經濟部中央標準局員工消費合作社印製醛於1 5 Q in 1含1 . 0 g 1 0 % P d / C之絶對乙醇之溶液於巴爾裝置於4 Q p s i氫化1 6小時。反應混合物經矽藻土墊過濾及濾液經真空濃縮成殘餘物，獲得5 . 5 g所需産物； -74- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨ox297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _^_ B7_'_ 五、發明説明（W ) 質譜（M+ Η) 2 5 5。參者例 Ζ 某 10. 11-二 g -5 Η -卅咯并「2.1-〇1「1.41架# 二吖审闵-8-锪酴酷乙基10，11-二氫-511-吡咯并[2，1-(：][1，4]苯并二吖庚因-7-羧酸酯之氫化條件用於1-〔2-硝基- 4-(乙氧羰基）苄基〕吡咯-2-羧醛獲得5 . Qg所需産物呈固體；質譜（M+ H)255。參者例32 2 -申甚眹喃-3-禅甚氣 4.0g甲基-2-甲基呋喃-3-矮酸酯/ 30ml 2N NaOH及 15ml甲醇之混合物回流1.5小時。真空去除溶劑獲得固體。固體以二氣甲烷（抛棄）萃取。固體溶解於水及溶液以2 N檸檬酸酸化獲得固體。固體以水洗滌及脫水獲得 1.05g 2 -甲基呋喃-3-羧酸結晶。前述化合物（0.95g)與 3 m 1亞磺醯氣回流1小時。去除溶劑，加入甲苯（2 0 m 1， 3次）及去除溶劑獲得産物呈油。參者例 2-「2-(三丁甚锶烷甚）-3-睞盼甚Ί -1.3-二氬伍圈於 15. 6g.( 0.10 mol) 2-(3-Pf 盼基〕-1,3-二氣伍圜於 100ml無水醚之攪妥溶液内於氮下於室溫逐滴加入正-丁鋰（1 . 4 8 N於己烷，7 4 . 3 m 1 )。回流1 5分鐘後，反應混合物冷卻至-7 8 °C及逐滴加入氯化三正丁錫（3 4 . 1 8 g , 0 . 1 0 5 in ο 1 )於1 Q Q m 1無水四氫呋喃。添加完成後，混合物溫熱 -7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（外）至室溫及蒸發去除溶劑。油狀殘餘物内加入100ml己烷 ,反過濾去除所得沈澱（L i C 1 ) β濾液經蒸發及殘餘物於減壓蒸餾獲得3 4 . 1 6 g ( 7 7 % )所需産物β 參者例34 甲甚 β -胺甚卅啶-2-锪酴酯無水甲醇（4 Q Q m 1 )於冰浴冷卻及氯化氫氣通入混合物内25分鐘。MeOH-HCl内加人30g 6 -胺基吡啶-3-羧酸，然後混合物.經攪拌及於9 Q°C加熱2小時（全部固體皆溶解U真空去除溶劑及殘餘固體溶解於lQOml水。酸性溶液以飽和磺酸氫鈉中和（分離固體）及混合物經急冷及過濾獲得3 0 g白色結晶，m . p . 1 5 0 - 1 5 4 °C。

參者例W β-「（5-Μ-2 -申甚荣申醅甚）胺甚卅腚-3-锪酸於4.5g甲基 6 -胺基吡啶-3-羧酸酯及5.53ml三乙胺於40ml二氣甲烷（於冰浴冷卻）之混合物内加入6.38g 5-氟-2-甲基苯甲醯氯於lOinl二氯甲烷。混合物於室溫於氬下攪拌18小時，又加入3.4g 5-氟-2-甲基苯甲醯氯。於室溫攪拌3小時後，混合物經過濾獲得3.0g甲基 6-〔（貳（5 -氟-2-甲基苯甲醯基）〕胺基〕吡啶-3-羧酸酯。濾液濃縮至乾及殘餘物以己烷及乙酸乙酯研製獲得額外 9 . 0g貳醯化化合物。 12.0g甲基 6-〔（貳（5-氟-2-甲基苯甲醯基）〕胺基] 吡啶-3-羧酸酯，60ml甲醇-四氫呋喃（1: 1)及23ffll 5N NaOH之混合物於室溫樓拌16小時。混合物經真空濃縮， -7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,11 403752 g 五、發明説明（#) 以2 5 m 1水稀釋，冷卻及以1 N H C 1酸化。混合物經過濾，以水洗滌獲得6.3g産物呈白色固體。如參考例35所述，但取代以適當芳醯氯，雜芳醯氣，環烷醯氣，苯基乙醯氯及相關適當酸氯，製備下列6 -〔 (芳醯基）胺基〕吡啶-3-羧酸，6-〔（雜芳醯基）胺基〕吡啶 -3 -羧酸及相關6 - [( 醯化）胺基 ) 吡啶- 3 - 羧酸參考例 M. ‘ 6- Γ (3 -甲華 -2 -啤吩革 W 華 )胺甚 1 m 铕 π»/Λ 酸參考例 3 7 6- Γ (2 -甲華 -3 -嗦吩革 W 華 )胺甚 1 啉 -3- 锊酴參皇例 33 Γ (3 -甲華 -2 -呋吩華 W 革 )胺甚 1 m -3- 转酿參考例 39 6- Γ (2 -甲華 -3 吩華 m 革 )胺某 1 啉 -3- 酴參考例 40 Γ (3 -氤 -2. -申某苯甲醯華 )胺甚 1 吡啶 -3 - 铕酸參考例考例4 1 6 - Γ (2 -甲苯申鹼甚）胺革丄吡啶- 3- 转醉參考例考例4 2 β Γ (2 -氣苯甲胺華 1 3- 筠酸參考例考例4 3 f (2 -氣苯甲胺棊 Ί 3- .转醉參考例 44 6- f (2 -氣 -4 -Μ架甲 ~ir >i' 爾華· )胺甚Ί -3 -77- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（7&) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製玆者例45 R - Γ (ί> ,4- 一氣荣田醅甚）胺甚1 紙症- .*?-锪酴參考例 4R R - Γ (4 -氣 -S荣甲醅華 )胺甚1 m, ps 醅參考例 47 fi- Γ (3 ,4 , 三甲氣^甲醯基)m 某1 m啶 -筠酴參考例姚 P - Γ ,4- 二氩苯甲醯基）胺甚1 毗啶- 3-羧酸參考例 R- Γ (2 -淳苯田醅甚）胺甚 1 m. iff -3 -雜酿參考例 {)〇 R - Γ (2 -氣 -4 -fig甚荣申醯甚）胺甚Ί ΒΗ；啶-3- 锪酸參考例 R- Γ ί四奮; 呋脑甚-2-掷革 )胺甚1 紙腚 -3 -链酸參考例 5 2 Γ (四氩 4呤甚-2 -镅華 )胺甚Ί ΤΓ/λ m 參考例 5 3 R- Γ ίϋ Ρ. F 甚）胺甚Ί m 啶-3-羧1 a_ 考例 54 R- Γ (璟Ρ, -3 -«羰甚）胺甚1 Μ啶--镋酪參考例 .5^ R- Γ (5 -Μ -2 -田甚茱7：醯基）胺基]吡啶-·?- •锪酸參考例 [)f> .r (2 -氣苯 Ζ酿甚）胺革 1帆啶 -•T -羧酴 -78- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）

403752 A7 B7五、發明説明（π ) 參者例R7 β- Γ (環戍華 m 華 )胺某1 吡 '·?-锪酹參考 m S8 6- 「 (m r 棊烯棊 )胺甚1 吡啼 'Ί-锪酹參考例 (5- .Γ (3 -甲棊 -嚀盼棊 Γ, 醯棊 )胺某1 咐 -3 -羧醅參考例 60 6- Γ (2 -甲華 -3 -崞盼革 Γ, 醯革 )辟甚1 m -辨醉參考例 (51 (5- Γ Λ1 -甲棊 -2 -呋喃棊醯華 )胺某1 咐啼 -3 -铕酹參考例 6- r (2 -甲棊 -3 -呋喃棊 π 醯棊 )胺甚Ί -3 -辨酔參考例 ()3 β - Γ (3 -甲棊 -2 -四氣啤吩革醅某）胺蒂 1 吡旋- 3 考例 f>4 5- Γ (2 -甲華 -3 -四氣障吩棊 ϋ甚）胺華 1 m 症- 3-：參考例 6 5 6_ 丄 (2 上二氣荣甲醅某）胺棊 1 Β(ί 啶- •3- 转酔參考例 M. 6- r (3 ,5 - 二荣甲Μ甚）胺華 Ί报游· -3- 羧 -nr/'. p 參考例 (>7 6- Γ (2 -甲棊 -4 -氣苯甲 m 棊丄胺基]吡啶 -锪酸參考例 f5f? 6- Γ (2 ,3 - 二甲基荣申酴甚）胺某Ί仙t ίί - 3- 羧醉 -79-

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製細 752 A7 __B7_._ 五、發明説明（#) 參者例69 R-「（2-申氩荣甲畸甚）胺甚1 BH:啶-锪酴參者例70 fi-「（2-三氩甲氫茱申醚甚）胺某1冊啶- .1-锪酴參者例71 R- Γ U-氣-2 -甲氬茱甲醅甚）胺甚1 卅腚-筠酴參者例72 ft-「（2-(三Μ甲甚）荣申醅某）胺甚Ί 卅瞄-3-锪酴參老例73 fi-「二氣荣甲轆甚）胺某Ί ΡΗ;啶-3-雜酪參者例74 R-「（2.R-二珥甚荣申醅甚）胺甚1 卅啶-3-筠酴參老例75 fi-「（2-甲硫甚茱申醅某）胺甚1 卅啶-3-羧酪參者例76 fi-「（4-M-2-(三氩申甚）荣申酴甚）胺甚Ί 卅腚-2-锪酴參老例77 6-「（2.3-二氣来申醅甚）胺甚1毗啶-3-羧酴參者例7 8 fi-「（4 -氩-2-甲甚荣申鹼甚）胺甚1 BK;啶-3-锪酷參者例79 fi - f ( 2 · 3 . 5 -三氛茱甲g某）胺某]卅啶--筠酴參者例80 fi -「（ 5 -氩-2 -氣荣甲醅某）胺某1 卅啶--锪醅 -8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A7 B7 五、發明説明（·^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製衮者例81 R - Γ (?, -Μ -(三氟甲基）苯甲醯基）胺棊 Ί Bit ΐΐί Ϊ - 3- m m 參考例 82 R - Γ (5 -Μ, -甲革荣田醅甚 1胺某 1 吡啶 -3- -转 6 . 2g 6- C (5 - 氟 -2 -甲基苯甲醯基 )胺基〕吡啶 -3 -羧酸及 2 3 m 1亞磺醒氯之混合物回流1 小時。又加入 12 m 1亞磺醯氣及混合物回流0 . 5小時。混合物經真空濃縮至乾及 3 0 ml 甲苯加至殘餘物〇真空去除甲苯及重複製程 (添加甲苯及去除甲苯 )獲得7 . 7 g粗産物呈固體，如參考例8 2所述製備如下 6- (醯 )胺基）吡啶- 3- 羰基氯參考例 — r (3 -甲棊 -2- 嗥盼甚糖棊 )胺基 1 啶 -3 •锻華氣參者例 34 6 - Γ (2 -甲華_ -3- 盼甚 W華 )胺甚 1 m -3 -猓華氣參考例 Γ (3 -甲棊 -2- 呋喃甚羰棊 )胺甚 1 m 啶 -3 -糖華氣參考例 f> - Γ (2 -甲革 -3- 呋喃甚糖華 )胺甚 1 m 啶 -3 -W 棊氣參考例 δ7 ο- _ Γ (3 -Μ -2 -甲棊荣甲醯棊 )览基 1 咄 -3 革氡參考例 86 6 - • r (2 -甲棊笼申酿甚）胺革 1 吡啶- -3- .稗棊氡參考例89 6- Γ (2 -氣苯甲醅某）昤 .,.¾.....I BH; ϊφ - *3 -m 基氣 -8 1 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明u。）經濟部中央標準局員工消費合作社印製參者例90 β- Γ (2 -Μ 苯甲醯棊）胺革 1 3- W 某氛參考例 91 Γ (2 -氣 -4 -Μ架申 E 革 )胺甚ί BHi -3- w 甚氣參考例 Γ (2 ,4- 二氣苯醯基） W 基J UtL啶- 3-羰基氩參考例 9 3 β- Γ (4 -氣 -2 -氩荣田醯華 )胺甚Ί -3- w 甚氣參考例 94 (> - Γ (3 ,4, 5 - 三甲荣甲醅甚）胺甚Ί Btt啶 -3 -镅甚氣參考例 95 Γ (2 ,4- 二氣苯甲m基）胺基j批啶- 3-搜基氛參考例 9a (5- Γ (2 -溴苯申轆華）胺革 Ί m, tff - 3- W 基氣參考例 97 6- Γ (2 -氣 -4 -硝甚3£ 甲醯華、胺甚 1 咄游- 3- 镅某氣參考例 98 6- Γ (四氩呋 m -? -稱革 )胺某ί m -3 -W 棊氣參考例 99 Γ (四氩 2t吩鏊-2 -糖革 )胺基1毗 -3 -m 棊氣參考例 100 fi- Γ (W P. 棊羰棊 )m 棊 Ί 啶-3- 糖棊參考例 1 〇 1 6 - r (ii P, -3 锶甚 )胺甚Ί M (£f -3 -羰某氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -82- 裝. (·

、1T 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（^ ) 參者例1 0 2 Γ (2 -甲華苯胺華 1 吡啶- 3- 猜華氣參考例 1 0 3 fi - Γ (2 -氣苯醯基）胺華 ] 咐脖- 3- 稗棊氣參考例 104 Γ (W rf. 棊練華）胺革 1 吡 -3- 羰棊氣參考例 105 R- Γ (環己革醯基）胺華 1 m 啶- 3- 華氣參考例 1 〇β 0- r (3 -甲棊 -2 -哮吩革醯革 )m 華 ] 咐 -3 -W 華氣參考例 107 6 - r (2 -甲華 -3 -啤吩華 SI 華 )m 棊 1 吡 -3 -m 華氣參考例 R - Γ (3 -甲華 -2 -眹喃革醱華 )m 華 1 咄 0? -3 -w 革參考例 1M. (> - Γ (2 -甲摹 -3 -呋喃棊 7*, 醯華 )胺棊 1 吡啼 -3 -w 華氣參考例 1 1〇 Γ (2 -甲華 -Μ 苯 7\ 醯華 )胺基 1 m 啼 -3 -锻基氣參考例 111 Γ (3 -甲棊 -2 -四氧啤吩華 Γ, 醯基）胺華 Ί 叶1; 啶- 3 - .羰棊 m 參考例 1 1 2 (5 ~ Γ (2 -甲革 -3 "四氣唓吩華源基）胺棊 1 吡 - -3- 羰棊氯參考例 1 1 3 6- Γ (2 ,5 - 二氣荣甲鹼甚）胺棊 ί m, ^ - 3- •羰棊氣 -83- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製參者例1 1 4 R- f (3 ,5- 一氣苯甲醯華 )胺革 1 吡症- 3 - W 革氣參考例 1 1 5 Γ (2 -甲棊 -4 -氣荣申酴甚 )胺甚ί -3 -锻某氛參考例 1 1 6 (V- Γ (2 .3 - 二甲革苯甲醯棊） m 華 1 BH；啶- 3- 猜甚氣參考例 117 6- Γ (2 -甲氧苯甲醯革 )胺甚 1 附丨啼 -3- 稞華氣參考例 11 δ Γ (? 三氣甲氣苯甲醯革） m 華 1 吡啶- 3- W 某氣參考例 119 - r (4 -氣 -2 -珥氣荣申醣甚 )胺甚] 咐啶 -3 -羰基氣參考例 12Α a - r f (2- 苯田醚甚1 胺基 1 -3 -羰甚氣參考例 121 R- Γ (?, , 二氡苯甲醅華 )ρ 華 1 吼啶- 3- 1·» • W 華氣參考例 122 β- Γ (2 ,β- 二甲華苯甲 rr·知棊）胺華 1 吡啶- 3- W 甚氣參考例 R - Γ (2 -甲硫革苯甲醇革 )m 革 1 毗 tf - •3- .裸華氣參考例 12Α R- Γ (4 -Μ -2 -( — 氟甲基 )-苯甲醯基）胺基〕吡啶-3-羰基氣參考例 1 2 5 β - ί (2 < 3 - 二氣苯甲棊 )胺革 ] 吡啶- -3- 锻棊 Μ -8 4 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403753 A7 B7 五、發明説明（衫）參者例1 2 R β - Γ (4 -氣- 2- 甲甚茱甲醅甚）昤甚 1 UH： DS - 3-羰基氪參考例 127 6- Γ (2 丄S -三氣茱申ϋ甚）胺甚Ί HH:啶 -羰甚氣參考例 1 28 β- Γ (5 -氣- 2 - 氣荣甲醚某 )胺甚Ί m pS 羰某氣參考例 1 29 (?- Γ (2 -氣- !>- (三氩Φ甚）荣田®1甚）昤甚1 BH;啶-3 -锻基參考例 1 3 0 1 - (3 -硝甚- 2- WL咯基）-1H -批咯-2 -m m 氫化鈉（6 〇 %於油）樣品 (3.6g)以己烷於氬下洗滌。氫化納内加入 10 0ml無水N，N -二甲基甲醯胺。混合物於冰浴中冷卻及分成小份加入 7 . 8g 1H -吼咯-2 -mm。添加後於冷混合物攪拌15分鐘及加入1 3 . 0 g 2 - 氯-3-硝基吡啶〇混合物於 1 2 0 °C加熱1 6小時β 於8 (TC真空去除溶劑及於暗色殘餘物内加入 2 0 0 m 1 乙酸乙酯。混合物經過濾及濾液内加入100ml水。混合物經矽藻土過濾，然後經水合矽酸 m 薄墊過濾。濾液以水稀釋，分離有機層以 10 0 m 1水洗2 次及以100ml 鹽水洗滌，然後脱水（N a 2 so. 0 真空去除溶劑獲得16g固體。固體於氧化矽凝膠柱式層析使用己烷 -乙酸乙酯（2 : 1)作溶劑獲得結晶，其由乙酸乙酯-己烷（9 7 : 3 )再結晶獲得 8. 5 g産物呈結晶 m . P . 1 2 2-1 2 5 °C 〇參考例 131 -85- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（從）只.fi -二氩卅啶并「3 2 β 1 卅烙并「1 . 2 - a 1 BH;哄於8.Og卜（3 -硝基-2-吡聢基）-1Η -吡咯-2-羧醛於150ml 乙酸乙酯之懸浮液内加入800mg 10% Pd/C。混合物於巴爾氫化器振搖3小時，然後經矽藻土過濾。濾液經真空濃縮獲得8.5g固體。固體於氣化矽凝膠層析純化使用己烷-乙酸乙酯（2:1)瘠劑作溶劑獲得2.6g産物呈白色結晶，m.P. 9 2 - 9 4 T：及1.6g吡啶并〔3,2-a〕吡咯并〔1,2-a〕吡阱呈褐色針晶，πι·Ρ. 88°C -90°C。如參考例35所述製備如下二醯化産物（表A)並藉氣化矽凝膠層析純化。然後化合物如實例35所述水解成酸（表B ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .40375¾ A7 B7 五、發明説明（％ ) m__l

參考例, 编號 ·：：R2 r4 X 132 CH3 H H H H 388 133 CH3 H H F H 424 134 CH3 F H H H 426 135 Η OCH3 OCH3 OCH3 H 540 136 Cl H H H H 430 137 F H F H H 396 133 Br H H. H H 520 139 Cl H F H H 412 140 Ph H H H H 512 142 Cl H H Br . H 474 143 CHi H H F Br 144 CH3 H H .H Br 468 M+為FAB質譜所見分子離子 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • - - -- 111 I .

--.----訂---------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403752 A7 B7 五、發明説明（作）

〇 R, R. Η R,. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製參考例编號卫 1.’. r2~ ：：；; . ·> Τ'· ,R3 .r. .：· S . .. · · ' · r4 ‘ ..‘X ....: M+ 145 CH3 H H H 256 14〇 CH3 H H F H 274 147 CK3 p* H H K 274 148 Η . 〇ch3 OCH3 OCH3 K 332 149 Cl H H H F: 276 150 F H . F u H 273 151 Br H H H 322 152 Cl .H F H K 294 153 Ph H H H. H 318 154 Cl .H H Br H 356 155 CH3 H p Cl 156 CH3 H H H Br 336 為FAB質譜所見分子離子 —88· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）舰 752 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（幻） 1 1 參考例 157 1 1 6- 胺革 -R -漳m腚- 3- 里醉 1 I 於 6 - 胺基菸鹼酸 (1 3 . 8g, 0 . 1 in 〇 1)於冰醋酸 (10 0 ml)之請 1 先 1 攪妥溶液内缓慢加入溴 (16g t 5 m 1 , 0 . 1ml)於乙酸 (20ml) 閲 1 〇反 m 混合物於室溫攪拌8 小時，於減 :壓下去除乙酸。背 © 1 I 之 1 黃色固體殘餘物溶解於水且以 30 % NH 4 0H小心中和〇注意 1 I 過濾出分離的固體及以水洗滌獲得 18g 固體，事項 1 1 再 1 質譜 218 (M+ ) 0 填 k I 本装參考例 13Λ. 頁 1 1 華 (5 -胺甚-5 - 溥吡啶 -3-羧酴酷 1 1 6- 胺基-5 -溴吡啶- 3- 羧酸 (1 og, 5 0m ΙΠ 0 1)溶解於飽和 1 | 甲醇 % 鹽酸（1 0 0 m 1 )及回流2 4小時。於減壓下去除溶劑 1 水訂甲醇 9 及殘餘物溶解於冰冷〇水溶液以0 . 1 N N a 0H中 1 和及過濾分離出固體 9 以水徹底洗滌及風乾獲得1 〇g産 1 I 物呈固體：質譜 :2 3 1 (M + ) 〇 1 1 參考例 1 59 1 1 LQ _ £_ Γ 6 _ 氣 _ 3 - 吡棊 ]糖革 1 -1 〇 1 1 -二氩 ~ 5 Η ~ 線 Γ 2 , 1 - c 1 Γ 1 ,Α] 苯并二吖庚丙 1 1 於 1 - 84 g 10,1 1- 二氫 -5H- 吡咯并 [2 ，1 - C〕 C 1， 4〕苯 1 1 并二吖庚因及1 . 5 2 g三乙胺於2 0 m 1 二氣甲烷之混合物内 1 I 加入 1 · llg 6-氣稱鹼醯氯於 5 m 1之二氯甲烷。混合物於 1 1 室溫攪拌2小時及以 3 0 ml 1 N氫氧化鈉 ?卒熄。混合物以 1 | 20 οι 1 二氣甲烷稀釋及分離有機層〇有機層以以2 0 m 1 1 N 1 | 氳氣化鈉洗2次以鹽水洗及脱水 (N a 2 S 0 4 )。真空去 1 1 -89- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7. B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 (灯） 1 1 除溶劑及殘餘物以醚研製獲得 3 . 2 2 g白色固體；質譜（CI) 1 1 3 2 4 (M + H) 〇 1 1 考例 1 RO S. 諸 1 先 1 LQ - Γ Γ R - 「（2- 二甲 W 棊革 )胺基]-3 -吡啶甚Ί撖閲 I 讀 1 | 1 -1 0 , 11 -二氩- 5 Η Γ ?, .1 -ο Ί 「1 · 4 1 荣#二背之 1 吖庚显注意 1 10 一 C 〔6 -氯~ 3- 吡啶基 3 羰基〕-1 0，1 1 -二氫-5 Η - H 事項 1 I 再 1 I / 咯并 [ 2， 1- C 3 C 1 ,4 3 苯并二吖庚因（3 . 2 g )， K 2 CO a 寫本 1( 裝 (5g)及 2 - 二甲胺基乙胺 (5 ml )之混合物於1 0 〇 °c (以攪拌）頁 'W 1 | 於二申亞 m (80m 1) 加熱 6 小時〇反應混合物以水淬息及 1 ! 分離出的固體經 5JE 過濾出及以水徹底洗滌。檢査 T L C 1 I (C HC 1 = 3 * Μ eOH 3 :1)顯示産物夠純可未經純化即用於 1 步訂進 —· 反應。産 3 . 2g 9 85 % 質譜（C I ) 3 7 6 ( M + H) 0 1 參考例 16 1 1 I δ_ζ Γ (2 -申甚荣7.醚甚）胺基 1 吡啶-3-筠酴 1 於 5 . 〇 g 甲基6 -胺基吡啶- 3- 羧酸酯，1 2 . 6 m 1 N , N 1 1 異丙基乙胺於40 ml 二氯甲院之冷 (〇 °C )混合物内加入線 I 12 .2 g 2- 甲基苯乙醯氯於 1 0 ml 氯甲烷之溶液。混合物 1 1 於室溫於氬下攪拌隔夜〇混合物以200ml二氣甲烷及50ml 1 1 水稀釋及分離有機層〇有機層以各 50ml 1M N， HCO a , 1 | 鹽水洗滌及脱水 (N a 2 S 〇 4 ) 〇溶液經水合矽酸 IM薄墊過 1 1 濾及濾液濃縮垄乾〇殘餘物 (S .0 g)於氣化矽凝膠柱層析 1 I 使用己烷 -乙酸乙酯（ 3 : 1)作溶離劑獲得8 . 6 g固體。此固 1 體主要為甲基〔 C 貳 (2 -甲基苯乙醯基）〕胺基〕吡啶-3 - 1 1 -3 0 - 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403758 A7 B7 五、發明説明（外）羧酸酯溶解於60ml四氫呋喃-甲醇（1:1)及23ml 5N NaOH 加至溶液。混合物於室溫攪拌隔夜，及混合物經真空濃縮。加水（25ml)及混合物經攪拌及以冷IN HC1酸化β混合物經急冷及過濾出固體並以水洗滌，獲得5.9g灰白色固體。參者例1 β 2 6-「（2-申甚来7.醅甚）胺甚1»^1:啶-：?-锪醅氣 4.5芭6-〔（2-甲基苯乙醯基）胺基〕吡啶-3-羧酸及25^1 亞磺醯氣之混合物回流1小時然後真空濃縮至乾。殘餘物内加入20ml甲苯及真空去除溶劑。甲苯之添加及去除重複進行及殘餘固體於室溫經真空脱水獲得5.3g暗褐色固體。參者例ί β 3 R-「（2 -甲某荣酴某）胺甚1 ffi啶-3-筠酴於5.Qg甲基6 -胺基吡啶-3-羧酸酯及12.6ml二異丙基乙胺於4 0 m 1二氣甲烷之急冷溶液（0°C )内於氬下加入 12.2g 2 -甲基苯乙醯氯於10ml二氣甲烷。混合物於室溫攪拌16小時，及以2QQinl二氯甲烷及5Qml水稀釋。有機層經分離及以各50ml 1M NaHC03 ,鹽水洗滌及脫水 (Na2S04)。溶液經水合矽酸鎂薄墊過濾，濾液濃縮至乾。殘餘物（9.0g)於氧化矽凝膠層析純化以己烷-乙酸乙酯（3 : 1 )作溶離劑獲得0.· 7 0 g甲基（6 -〔〔貳（2 -甲基苯乙醯基）胺基〕吡啶-3-羧酸酯及8.6g甲基6-〔（2 -甲基苯乙醯基）胺基〕吡啶-3-羧酸酯與貳醯化産物之混合 -9 1 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（％ ) 物。前述一及貳醯化産物（8.6 g)混合物溶解於6Qml四氫呋喃-甲醇（2 1 )及加入2 3 m 1 5 N N a Ο Η。溶液於室溫攪拌 1 6小時，真空濃縮，以2 5 π 1水稀釋及以冷1 N H C 1酸化。過濾出沈澱固體及脱水獲得5 . 9 g白色固體。參者例1 4 ft- f(2 -甲甚茱7.醅甚）胺甚1 _啶-3-羰甚氣 4 · 5g 6-〔（2-甲基苯乙醛基）胺基〕吡啶-3-羧酸與 17ml亞磺醯氣之混合物於水蒸氣浴上加熱1/2小時。又加入815ml亞磺醯氛且混合物回流0.5小時。真空去除揮發物及加入甲苯（2Qml)(2次）及真空去除溶劑獲得5.3g 暗色固體。參者例1 fi 5 腦茱掷某氣 5 . 6 g 2 -聯苯羧酸與2 9 m 1亞磺醯氯之混合物於水蒸氣浴加熱〇 . 5小時及真空去除揮發物。加入甲苯（4 0 m 1，2次 )及真空去除溶劑獲得6 . 8 g黃色油。參者例1 6 6 甲某β-「Γ贰（2-臌荣羰甚）1 胺甚Ί卅眭-3-雜酴酷於2.64g甲基6 -胺基吡啶-3-羧酸酯及5.5ml二異丙基乙胺於3 0 in 1二氣甲烷之急冷（(TC )溶液内於氬下加入6 . 8 g 2 -聯苯羰基氣於10ml二氯甲烷。混合物於室溫攪拌2日 ,然後以12Qml二氯甲烷及5Qral水稀釋。分離有機層，以各5Qml 1M NaHC03及鹽水洗滌及脱水（Na2 S04 )〇溶液經水合矽酸過濾及濾液真空濃縮獲得固體。由’乙 -92- (請先閲讀背面之注意事項再填鳴本頁) 裝. -5 0 〇—線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準爲負工消費合作社印製 403752 at B7 五、發明説明（) 酸乙酯結晶獲得6 . 2 g白色結晶，m . p . 1 8 0 - 1 8 8 °C。參考例 167 Γ (2 -腦荣 1基）胺基 1 咄啼 -3 -羧酸 1 於 6 . 〇 g甲基6 -C 〔貳（ 2 - 聯苯羰基 )胺基〕吡啶-3 -羧酸酯於 4 0 m 1甲醇及30 ml 四氫呋喃之急冷（0。0 )混合物内緩慢加人 1 8 in 1 2 N N a OH 〇混合物於室溫攪拌隔夜及以冰醋酸調整成pH 5。混合經濃縮，以1N HC1酸化至pH2-3, 及以 2 5 0 m 1乙酸乙酯萃取。萃取物以5 〇ml鹽水洗滌，脱水 (N a 2 ：S 0 4 )及真空去除溶劑〇殘餘白色固體與1 5ml乙酸乙酯研製獲得 3.35 g 白色結晶 ,m . P . 2 15 -2 1 7。。〇參考例 168 Γ (2 -臌荣羰甚）胺棊 1 啶 -3 -镅甚氣 1 . 9g 6-[ (2- 聯苯羰基 )胺基] 吡啶-3-羧酸及9ml亞礎醛氣回流1 小時，然後真空濃縮至乾。甲苯（1 5 ra 1 ) 2 次加至殘餘物及真空去除溶劑獲得2 · lg淺褐色油。參考例 16 9 fi- Γ (環P,甚羰基）胺基 ] 吡 -3 -雜酴於 5 . 〇 g甲基6 -胺基吡啶- 3- 羧酸酯及 1 2 . 6 ΪΗ 1二異丙基乙胺於 5 0 m 1 二氯甲烷之急冷 (〇 °C )溶液内於氬下加入9 · 7 m 環己基羰基氯於 10ml 二氨甲院之溶液〇混合物於室溫攪拌隔夜及以20Qral二氣甲烷及6flral水稀釋。分離有機層，以6 Q m 1鹽水洗滌及脱水（N a 2 S 0 4 )。溶液經水合矽酸鎂薄墊過濾及濾液經真空濃縮獲得1 2 . 8 g固體。前述固體（12.0g)於]50ml四氫呋喃-甲醇（1:1)之混合 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（P) 1 1 物經急冷（0。0 )及加入6 2 ml 2 N氫氣化鈉。混合物於室溫 1 1 攪拌 3 小時，以 1 0 m 1冰醋酸中和及真空濃縮〇混合物 ( 1 1 含固體 )以1N HC 1酸化至 pH 1 及以2 5 0 m 1乙酸乙酯萃取及 N 請 1 I 以 10 0 m 1乙酸乙酯萃取2 合併萃取物 k 1 0 0 ml 鹽水洗先閲讀 1 1 滌 9 脫水（N a 2 SO 4 )及濃縮 4白色固體。以己烷研製獲背 1¾ 1 之 1 得 6 . 5 g 産物呈白色固體〇注意 1 I 考例 1 70 事項 1 I 再 1 1 5_ι Γ (8 -氣-3 - 咄啶甚）羰革1 -. -二 _氩 -4 Η _ 吡咯并 4 1 裝本 r 5, 1 - fi r 1 ,4 1蒹#二吖唐因頁 1 I 於 10 mmol 5 ,1 Q -二氣 _ 4H- 吡咯并〔5，1 - c〕 C 1 ，4 ] 苯 1 1 并二吖庚因及 1 . 5 g三乙胺於 2 0 m 1二氣甲烷之溶液内加入 1 I 2 . 11 g 6-氣吡是 -3-羰基氣於5 in 1二氮甲烷之溶液〇混合 1 訂 1 物於室溫攪拌 3 小時，以2 0 ml二氯甲烷稀釋及以 3 0 ml 1 N N aOH洗滌。有機層以 2 0m 1 IN NaOH洗 2 次，脫水 1 I (N a 2 S 〇 4 )及去除溶劑。殘餘物以醚研製獲得 3g 固體〇 1 參考例 171 1 1 棊 4- r r r 1 , 1 ’ -臌荣 1 - 2-羰甚）胺甚1 __ 3- 甲氣苯線甲酹酯 1 1 10 .0 g C 1 , 1 ' -聯苯〕 -2- 羧酸於7 5 m 1二氯甲院及 1 2 .5 2 g 1 I ' 草醯氯之混合物於室溫攪拌 1 5小時β真空蒸發去除揮發 1 | 物獲得 1 1 . 0 6 g 油〇 —份2 .1 6 g前述油於2 5 m 1二氯甲烷與 1 1 1 . 8 1 g 甲基4- 胺基-3 -甲氣基甲酸酯及1 . 3 0 g 卜 1 , N -二異 1 | 丙基乙胺於室溫藉攪拌反應 1 8小時。反應混合物以水洗 1 9 飽和 NaHCO， 3洗滌及有機層經脱水（N a 2 S 0 4 ) 有機層 1 1 9 4- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（^ ) 通過水合矽酸 m 及己烷於沸點加至濾液獲得 3 . 2 Q g所需産物只結晶固體 9 m . P - 1 15-1 1 7 "C 〇參考例 172 甲棊 4- r ( Γ 1 ,1 聯苯 Ί _ 餿基）胺華 1 -氛笨甲酸酯 2 . 3 7 g C 1 , 1 ' -聯苯〕 -2 - 羰基氨於 10 m 1二氯甲烷之溶液逐滴加入 1 . 84 g 甲基 4 -胺基 -2 -氯苯甲酸酯及 1 . 4 9 g N， N- 二異丙基乙胺於 5 Oral 二氯甲院之冰冷溶液。反應混合物於室溫攪拌 1 8小時及以水 9 飽和 NaHCOΞ 丨洗滌 9 及有機層經脫水 (N a 2 S 0 4 )0 有機層通過水含矽酸 m 及於沸點加入己院獲得1 · 1 g所需産物呈結晶固體， m . P · 1 3 2 -1 3 4 °c 〇 M + Η =36 5 〇參考例 1 7 3 4- Γ ( Γ 1 ,1 t __ 聯苯 1 -2 -羰甚 )m 華 1 I -氣笨甲酸 3 . 〇g 甲基4 - [( C 1， 1 ,-聯苯〕 - 2 - 羰基 )胺基〕- 2 -氯苯甲酸於 7 5 ml 絶對乙醇及2 · 0 ml 10 N 氫氣化銷之混合物於水蒸氣浴加熱 3 小時〇加水獲得溶液 9 溶液以二氯甲院萃取〇水相以乙酸酸化及 fi 〒得固體經收集及於80 °c經真空脱水獲得 0 . lg所需産物呈結晶固體 m . P . 2 1 7 - 2 1 9。。〇參考例 174 4- r ( Γ 1 ,1 聯苯 1 -2 -羰甚 )胺基 Ί 垂3 -甲氫茱甲醯氛 2 . 6 9 g 4- [ ( C 1 ,1 1 — 聯苯 ] -2 -猨基）胺基〕-3-甲氣苯甲酸於5 in 1亞磺醯氯之溶液於水蒸氣洛上於氬下加熱 1小時。真空去除揮發物獲得殘餘物，其與己烷攪拌獲 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^1 — I I I |批衣—— I I I 訂 I . 备 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（％ ) 得 2.58g 結晶固體，πι.ρ· 12 卜 123°C。M + =361。參者柄Μ 7 5 甲華 4- Γ ( 1 ，1 , 1 ♦ _ 腦荣1 -2-镅甚）胺某1 苯甲 m 10 .0 g C 1 ,1，- 聯苯〕-2 -羧酸於75ml二秦 1甲烷及1 2 . 5 2 早醯氯之混合物於室溫攪拌1 8小時。真空去除揮發物獲得 11 .6 6 g油〇份 7 . 5 g前述油於2 5 m 1二氯甲烷逐滴加至 4 . 5 3 g甲基4 -胺基苯甲酸酯及4.3g N，N-二異丙基乙胺於 10 0ml二氯甲烷於0 °C之溶液。反應混合物於室溫攪拌 18 小時及以水，飽和 NaHCO a 水液洗滌，及有機層經脱水 (Ν a 2 ：S 〇 4 ) 〇有機層通過水合矽酸鎂及己烷於沸點加至濾液獲得8. 38g所需産物呈結晶固體，ra.p • 16 3- 16 5。0 〇參考例 176 4- Γ ( 「1.1 ’-聯苯 Ί -2-羰甚）胺甚Ί架田 —酸- 3 . 15 g甲基4- C (〔1，1 聯苯〕-2-羰基）胺基 ] 苯甲酸酯樣品於 10 0m il乙醇及2 .5 m 1 1 Q N氫氣化鈉回流 8 小時〇冷反應混合物以鹽酸酸化及收集所得産物及脱水獲得 2 . 9g 所需産物呈固體，m .p. 246-249 °C 〇 Μ + H 3 1 8〇參考例 177 4- Γ ( Γ 1 . 1 ，-聯苯 1 -2-羰甚）胺基]苯甲醯氣 1 . 39 g 4 - 〔（ C 1 ,1 '-聯苯〕-2-羰基）胺基 ] 苯甲酸於 2 . 0 m 1亞磺醯氯之混合物於水蒸氣浴上加熱1 小時0 ，加入冷己烷及收集結晶固體及脫水獲得1 . 3 4 [g所需産物， m . P · 1 18-1 2 0°C 〇參考例 1 78 -96- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（％ ) 荣甚甲甚）茱甲醚氣 5.0g 2-(苯基甲基）苯甲酸於5.0ail亞橫醯氯之混合物於水蒸氣浴加熱1小時。真空蒸發去除揮發物獲得 5 . 74 所需産物呈油。M+ = 227呈甲基酯〇參考例 179 甲華 4- Γ Γ 2- (茱甚甲甚）荣甲醅華 1 胺某 1 茱田醉酷於 3 . 0 3 g甲基4 -胺基苯甲酸酯及 3 . 12g N , N-二異丙基乙胺於 75ml 二氯甲烷内加入 5 . 5 4 g 2- (苯基甲基）苯甲醯氣及反應物於室溫攪拌1 8小時 0 反應混合物以水 > 飽和 N a ,HC 〇 3水液洗滌及有機層經脫水（N a 2 so 4 ) 〇有機層通過水合矽酸鎂兩次及己院於沸點加至濾液獲得 5 . 0 4 所需産物呈結晶固體，m . P . 1 3 8 -1 3 9°C 〇參考例 1 δ〇 4- Γ r 2-(茱某甲甚）茱甲轆棊 1 胺基 ]苯甲酸納 4 . 90 g甲基4 -〔〔2-(苯基甲基 )苯甲醯基〕胺基] 苯甲酸酯於100ml絶對乙醇及3 .5 0 m 1 1 0 i氫氧化鈉之混合物於水蒸氣浴上加熱3小時。水相經過濾及所得固體經收集及脱水獲得 4.25g所需産物， m • P · 3 4 0 - 3 4 6°C 。參考例 4- .r Γ 2-(荣甚甲某）茱甲酴華 1 胺棊 1苯甲酸 4.Og 4-〔〔2-(苯基甲基）苯甲醯基]胺基〕苯甲酸酯混合物懸浮於水及P Η以乙酸調整至5。過濾收集固體及於8 Q°C真空脱水獲得3 . 7 5 g所需産物，2 4 6 - 2 4 7 °C。 Μ + = 3 3 2 0 -9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I I n I I I n I I I I I n ^ I I I . n λ^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 A7 B7五、發明説明（外）參者例1 8 2 4-「「2-(荣某甲某）荣甲醅甚Ί 胺甚1荣申醅氣 2.0g 4-〔〔2-(苯基甲基）苯甲醯基〕胺基〕苯甲酸於2 .11 tn 1亞磺醯氣之混合物於水蒸氣浴加熱1小時。真空蒸發去除揮發物獲得1 . 5 3 g所需産物呈油。Μ += 3 4 6 呈甲基酯。參者例1 甲甚4-「Γ2-(茱某甲甚）茱申鹼甚Ί胺甚Ί -2-氣笼酸酷 5.Og 2-(苯基甲基）苯甲酸於5.Oml亞磺醯氯之混合物於水蒸氣浴上加熱1小時。真空蒸發去除揮發物獲得 5 . 7 0 g油。一份2 . 8 5 g前述油於2 5 m 1二氯甲烷於室溫藉攪拌加至50ml含1.85g甲基4 -胺基-2-氯苯甲酸酯及1.65g Ν,Ν -二異丙基乙胺之二氯甲烷經歴18小時。反應混合物以水，飽和N a H C 0 3水液洗滌及有機層經脱水（N a 2 S 0 4 ) 。有機層通過水合矽酸鎂2次及己烷於沸點加至濾液獲得2 . 9 6 g所需産物呈結晶固體，m . p . 1 3 3 - 1 3 5 °C。 Η + = 3 8 0 0 參者例1 田甚4-「「（？.-荣某申甚）荣醯甚Ί 胺甚1 -3 -甲氬荣申酪酯 2 . 8 5 g 2 -(苯基甲基）苯甲醯氯於2 5 m 1二氯甲烷之溶液逐滴加入1.84g甲基4 -胺基-3-甲氧苯甲酸酯及1.61g N，N -二異丙基乙胺於5 Π πι 1二氯甲烷之冰冷溶液。反應混 -98- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 R740375^五、發明説明（97 ) 合物於室溫攪拌1 8小時，以水，飽和N a H C 0 3洗滌及有機層經脱水（Na2 S04 有機層通過水合矽酸鎂墊及己烷於沸點加入獲得2 . 2 g所需産物呈結晶固體， m.P. 129-131 °C0 M+ = 376〇參者例1 8 5 * 2-氣- 4-「「（2-茱某申某）荣申醅某Ί 胺甚Ί 荣甲酴 2.8g甲基 2-氯-4-〔〔（2-苯基甲基）苯甲醯基〕胺基苯甲酸酯於75ml絶對乙醇及1.84ml 10N氫氣化鈉之混合物於水蒸氣浴上加熱3小時。加水獲得溶液，溶液以二氯甲烷萃取。水相以乙酸酸化及所得固體經收集及於8 (TC真空脱水獲得2 . 6 g所需産物呈結晶固體， ΙΠ.Ρ. 184-187。。0 M+ H= 3660 參老例1 3 -申氩- 4·-「Γ (2 -茱某g甚）荣甲jg甚]胺某1 茱申酸酯 2.05g甲基4-〔〔（2-苯基甲基）苯甲醯基〕胺基〕-3- 甲氧苯甲酸酯於75ml絶對乙醇及1.4ml 10N氫氣化鈉之混合物於蒸氣浴上加熱3小時。加水獲得溶液，溶液以二氯甲烷萃取。水相以乙酸酸化及收集所得固體於8 0 °C 真空脫水獲得1 . 8 7 g所需産物呈結晶固體， m.p. 176-178。。〇 M+ H= 362〇參者例1 8 7 3 -甲氬- 4-「 ί(2 -茱甚甲某）茱W醅某Ί 胺某1 茱甲醅氛 1.71g 3 -甲氧-4-〔〔（2 -苯基甲基）苯甲醯基〕胺基〕 _ 9 9 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 ",象本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4〇3752 b7_—五、發明説明（衫）苯甲酸於2.Qml亞磺醯氯之混合物於蒸氣浴上於氬下加熱 1小時及加入己烷。收集所得固體及脱水獲得1 . 7 1 g所需産物呈結晶固體，m.P. 130-135 °C。M+ = 376呈甲基酯。參者例1 8 8 Γ 4， -( 氣甲棊 )- Γ 1 , 1 f 2-W 華氛 5 . 〇g 4 1 _ (三氟甲基） - [1 ,1 » _ 聯苯〕 -2 -羧酸东 \ 5 .0 ID 1 亞礙醯氯之混合物於蒸氣浴於氬下加熱 1 小時及加入己烷〇收集所得固體並脫水獲得 5 . 3 6 g所需産物呈無色油〇 M + =280 呈甲基酯〇參考例 189 甲棊 2- 氣 -4 _ Γ 「U， -三S田甚） Γ 1,1' -腦芜Ί 胺甚1 苯甲酹 3 . 13 g C 4 ' -( 三氣甲基 )- [ 1， 1 ' -聯苯〕 - 2 - 羰基氯於 2 5ml 二氯甲院之溶液逐滴加至 1 . 84 g甲基 4 - 胺基苯甲酸酯與 1 · 4 3 g N , N- 二異丙基乙胺於 5 0 m 1 二氯甲院之冰冷溶液〇反應混合物於室溫攪拌 1 8小時及以水 9 飽和 N a HC0 3 水液洗滌及有機層經脫水 (N a 2 S 0 ^ ：)〇有機層通過水合矽酸 m 墊及於沸點加入院獲得 3 . 3 6 g所需産物呈結晶固體 9 m . P . 1 64 -1 6 5°C 〇 M + =3 96 〇參考例 190 3- 甲氧 -4 — 厂（ Γ 4 ' -( 三 Μι 甲華 ) Γ 1 .1 !- •聯苯 1 -羰基）胺棊 ] 苯甲醯氣 2.(^3-甲氧-4-〔（〔4'-(三氟甲基）〔1，1’-聯苯〕-2 -羰基）胺基〕苯甲酸於2 Q in 1亞磺醯氯之混合物於蒸氣 -10 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製詧 52 A7 B7五、發明説明（W ) 溶於氬下加熱1小時及加入己烷β所得固體經收集及脱水獲得1 · 9 2 g所需産物呈結晶固體，m . Ρ . 1 3 6 - 1 3 8 °C。參者例1 9 1 ·?-甲氬-4-「（「4’-三氬申甚）「1.1’-腦荣1 -2 -锶甚）胺甚1荣甲酴 3.78g甲基 3 -甲氧-4-〔（〔4’-三氟甲基）〔1，1'-聯苯〕-2 -羰基）胺基〕苯甲酸酯於7 5 m 1絶對乙醇及2 . 2 0 in 1 1 Ο N氫氧化鈉之混合物於蒸氣浴加熱3小時。加水獲得溶液，溶液以二氯甲烷萃取。水相以乙酸酸化及所得固體經收集及於8 Q °C真空脱水獲得3 . 4 9 g所需産物呈結晶固體，m.P. 213-215 °Ce 參者例1 9 2 申甚申氛-4-「（「4’·三氣申甚）「1.1’-臌茱1 -2- 摧某）胺某1 茱甲酴酷 3.56g〔4，-(三氟甲基）〔1,1，-聯苯〕-2-羰基氯]於 25ml二氯甲烷之溶液逐滴加至1.81克甲基4-胺基-3-甲氧苯甲酸酯及1.62g. N，N -二異丙基乙胺於50ml二氯甲.烷之溶液。反應混合物於室溫攪拌1 8小時及以水，飽和 NaHC03水液洗滌及有機層經脫水（Na2 S04 )。有機層通過水合矽酸鎂墊及於沸點加入己院獲得3 . 9 g所需産物呈結晶固體，m . P · 1 1 2 - 1 1 3 °C。參者例1 9 3 2-氣- 4-Γ(「4’-(三 Μ 甲甚）Γ1.1’-腦茱 1 -2-羰甚）胺某Ί 荣申醅氣 ·. -1 0 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、1Τ 一線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） ^03752 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（、〜） 1 1 1 . 39g 2- 氨-4 - C ( C 4 ’ -(三氟甲基）〔1 ,1 '- 聯苯 ]-2- · 1 1 羰基 )胺基〕苯甲酸於2 .0 ml亞磺醯氯之混合物於蒸氣加 i I 熱 1 小時。反應混合物真空濃縮成殘餘物。冷己烷加至請 1 •1 殘餘物並收集固體及脫水獲得1 . 3 9 g所需産物 0 先閱 1 I 讀 1 I 2. 考例1 94 背面 1 1 • 之 1 2_= 氣 -4- Γ ( 「4，- 氣甲甚）「1 .1 ’ -腦茱 1 -2 -羰基）注 | M. 甚1荣甲酴意事項 1 I 再 1 ( 3 . 83g甲基 2-氯- 4- C (〔4 '- (三氟甲基）〔 1， 1 ' -聯導苯 ] -2-羰基）胺基苯甲酸酯於 7 5 in 1絶對乙醇及 2 . 2 0ml 本頁裝 1 10 N 氫氧化鈉之混合物於蒸氣浴加熱3小時。加水獲得 1 1 溶液，溶液以二氯甲院萃取。水相以乙酸酸化及收集所 1 I 得固體並於 7(TC 真空脫水獲得3 . 42 g所需産物呈結晶固體 1 1 J IQ . P . 187 -1 8 9 °C 〇 1T I 骞考例1 95 1 棊 2 -氣-4 -Γ ( Γ 4 ' -( 氩申甚 )Μ . 1 ' - 聯苯 1 -羰甚） 1 胺 i 1荣甲酿酯 1 1 | 3 . 56g 〔 4 '-(三氟甲基 )〔1，1 '-聯苯〕 -2-羰基氯於線 I 10 ml 二氣甲烷之溶液逐滴加至1 . 8 6 g甲基2 氯一 4- 胺基苯 1 1 甲酸酯與1 . 6 g N , N -二異丙基乙胺於50ml二氯甲烷之冰 1 1 冷溶液。反應混合物於室溫攪拌 1 8小時及以水飽和 I Na 2 H S 0 3水液洗滌，有機層經脫水（N a 2 S 0 4 )C 有機 1 1 層通過水合矽酸鎂洗滌 { 3 X )及己烷於沸點加至濾液獲 1 I 得 4 . 〇g所需産物呈結晶固體，in . Ρ . 13 0-1 3 2°C 〇 1 參考例1 9 R 1 1 -1 0 2 - 1 1 1 1

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐J 4〇S752 A7 B7 五、發明説明（⑷） 4-「（「4’ -(三氩甲某）「1.1’-臌荣Ί 胺甚1 荣甲酿 3.09g 甲基 4-〔（〔4'-(三氟甲基）〔1，1’-聯苯〕-2-羰基）胺基〕苯甲酸鲑沦7 5ml絶對乙醇及2.Qml lt)N氫氣化鈉之混合物於蒸氣浴加熱3小時。加水獲得溶液，溶液以二氮甲烷萃取。水相以乙酸酸化及收集所得固體且於 8 0 °C真空脱水獲得2 . 9 3 g所需産物呈結晶固體， m.p.243-2 4 5 °C0M+=3850 參老例1 9 7 甲基6 -「「3 - ( 2 -申某帐啶某）锻某1胺甚1帐啶-3 -锪酿酷於3g甲基6 -胺基吡啶-3-羧酸酯及4ml N，N -二異丙基乙胺於ΙΟΟιπΙ二氯甲烷之攪妥溶液内逐滴加入6.4g 2 -甲基吡啶-3-羰基氣於25ml二氯甲烷之溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時及以水淬熄。有機層以水洗滌，脱水 (MgS04 ),過濾及真空蒸發成殘餘物，殘餘物與醚攪拌及所得固體經收集及風乾獲得6.8g所需産物。 M+ = 3 9 0 〇參者例1 9 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f Γ 3-(2 -申某吡啶甚）羰甚1 胺甚〕卅啶-3 -锪酴於6.5g甲基6-〔〔 3-(2 -甲基吡啶基）羰基〕胺基〕吡啶-3 -羧酸酯於1 0 0 m 1 1 : 1四氫呋喃：甲醇之溶液内加入 20ml 5N NaOH。反應混合物攪拌隔夜及真空蒸發成殘餘物。殘餘物溶鮮於水並以乙酸中和。分離的固體經過濾及風乾獲得3.Qg所需産物。M+ = 257。 -1 0 3 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4037587 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（、。>) 參者例1 9 9 甲某6 - f ( Γ 1 . 1 ’ -臌茱Ί - 2 -镅甚）胺某Ί卅腚--锪酴酯於1.5g甲基6 -胺基-吡啶-3-羧酸酯於100ml二氯甲烷之溶液内於室溫加入3 in 1 N，N -二異丙基乙胺。攪妥的反應混合物内緩慢加入2.5g〔 1,1' -聯苯〕-2 -羰基氣溶液。反應混合物於室溫攪拌4小時，然後以水淬熄。有機層以水徹底洗滌及以無水硫酸鎂脫水，過濾及真空蒸發成固體殘餘物。殘餘物以醚攪拌，過濾及脱水獲得3 . Q g所需産物：= 332。參老例200 fi- f (「1·〗’-聪荣1 -2 -羰甚）胺甚1毗啶-3-羧酴於2 · 5g甲基6-〔（〔 1 , 1 1 -聯苯〕-2-羰基）胺基〕也啶-3-羧酸酯於50ml 1:1四氫呋喃：甲醇之攪妥溶液内加入1 Q in 1 5 N氫氧化鈉且混合物於室溫搜拌1 6小時。反物混合物於真空濃縮成殘餘物，其溶解於水中及以乙醇中和。分離的無色固體經過濾及風乾獲得2.Qg所需産物 :M+ = 3180 參老例2 0 1 甲某2-(2-毗啶甚）茱申酴酷 12g甲基2-(碘甲基）苯甲酸酯20g正-丁基錫酸酯及2g 肆-(三苯瞵）钯（0)之混合物於除氣甲苯内回流48小時。反應混合物真空濃縮成殘餘物，殘餘物於氧化矽凝膠柱式層析純化，使用1 : 1乙酸乙酯：己烷作溶離劑溶離獲得5 . 5 g _.所需産物呈油。Μ + = 2 1 3。 -1 0 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） {(f♦政θ Α7 =-——40175¾ 五、發明説明（、〇 ) 兹者例？.02 ? - ( ?-帆腚基）采甲酴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 0 g甲基2 - ( 2 -吼啶基）苯甲酸酯及6 0 0 m g氫氧化鈉於 5 0 m 1 9 : 1甲醇：水之·混合物回流4小時。反應混合物經真空濃縮且殘餘物溶解於5 Q m 1冷水。溶液以冰醋酸中和所得産物經過濾，以水洗。脱水獲得2 . 5 g所需産物： Μ + 1 = 2 0 0 0 審例1 1「1.41¾ 井二吖庠因-10(11Η) -甚镅甚）-2-卅啶甚1 -5-氣-2-甲甚笼甲酿胺經濟部中央標準局負工消費合作社印製亞磺醯氨（100ml)及6-〔（5-氟-2-甲基苯甲醯基）胺基] 吡啶-3-羧酸（2.7g, lOmniol)之混合物加熱至回流經歴5 小時。結束時，去除過量亞磺醒氯及醯基氯溶解於C H 2 C 1 2 (100ml)。於室溫缓慢加入6-〔（5-1-2 -甲基苯甲醛基）胺基〕吡啶-3 -羰基氯之二氯甲烷溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時及以冰水捽熄。反應混合物以0 . 1 N N a 0 Η 洗滌接箸以水洗滌。分離CH2 (：12層；脫水（MgS04 )，過濾及濃縮。産物藉氣化矽凝膠柱式層析純化，首先以 1 0 %乙酸乙酯-己烷（1 L )溶離，然後以3 0 %乙酸乙酯-己烷溶離。産物由乙酸乙酯-己烷結晶。産率l.Og, 46; 質譜（FAB), Μ + 1:441 ; Μ + N a : 4 6 2 0 如實例1所述製備下列化合物（表C )。 -1 0 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（、。<〇

X 〇

N ~NH :〇

R. 請先閲讀背 ’意事項再寫本頁裝經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

實mm Rl R2 r3 R4 r5 X M+l 2 CF:3 H H H H 423 3 CH3 ：M： H H ·: H /1 CH3 F H n Γ". H 441 5 H 〇CH3 OCH3 OCH3 H 499 6 Cl H H K H H 443 7 F H F H H H 445 8 Br H H H F H .439 9 Cl H F H H H 461 10 Ph H K H H H .11 Cl H H Br. H H 12 CH3 H K H H Br 502 13 CH3 H H F H Cl 14 Cl H H Cl H K 15 CH3 ’ CH3 H H H H 16 Cl H H ' F H H 17 Cl H H CF3 H H 13 Cl H K H F H 13 Cl H H H Cl H -106- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局J工消費合作社印製 _^_403752 b1 五、發明説明)

實伊觀 ·. X» 1 ·：·- R2 V.·— R3 .4¾ ”· -vR4：· :R5.::' ... ··、..·. M-hI ：.. 20 Cl H H F H H 21 H H H H H 22 s H H H H H 23 CH3 H H H CH3 H 24 Cl H H F H ' Cl 25 Cl H F H H Cl 26 Cl Cl K H H H 27 Cl H —.-H Cl H 28 -OCH3 H K H H H 29 OCF3 H H H H H 30 -C?3 u H H H H 31 Cl Cl H Cl H H 32 -SCH3 H H H K 33 Cl NO 2 H TJ H 34 CK3 H H CH7 H H 35 F rH H Cl H K 3S Cl H H MH2 H H 37 F CF3 .H H H K 38 -OCH3 H H Cl .H H 39 Cl H H -SCH3 H H 40 F H H H cf3 H 41 F H CF3 H H H 42 cf3 H F H H H 43 N〇2 H H H H H 44 F H H H H K 45 Cl H MH2 H H H -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7

〇五、發明説明) 啻例 N-「5-(5H-ffi 胳并「2.1-川「1.41茱并二 H 丫庠因-10(10H) -甚羰甚）-2 -卅啶某Ί -2 -甲甚茉Z鹼胺 2.0111111〇110,11-二氫-10-(6-胺基-3-吡啶基羧基）-511 吡咯并[2,l-c][l,4]苯并二吖庚因，2.1mmol 2 -甲基苯乙醯氯及5mm〇l三乙胺於lQnil二氯甲烷之混合物於室溫於氬下攪拌1.6小時。真空去除溶劑及殘餘物分配於5 0 m 1 乙酸乙酯與25ml水間。分離有機層，以水，IN NaH CO 3 ，鹽水洗滌及脱水（Na2S04)e去除溶劑及殘餘物於氧化矽凝膠層析使用乙酸乙酯-己烷作溶劑獲得産物呈固體。如實例4 6所述製備下列化合物（表D )。

δD

X Ν ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CH

R, R. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明卜ο 實伊臟 - R4 ,' RS \ 47 CK3 H H CH3 H K 48 CH3 H H H H Br 49 CH3 H H H H Cl 50 Cl K H H H H 51 · Cl K H 、 H H Br 52 Cl H H H H . Cl 53 Cl H Cl H H K 54 Cl .H Cl H H Br 55 Cl H Cl H H Cl 3 ζ -CCH3 H H H H H 57 -GCH3 H H H H Br Ξ8 -CCH3 H H H H Cl 5 9 -CC：-：3 H H -0CH3 H H 60 -CCH3 H K -CCH3 H Br 61 -CCH3 H H -GCH3 H Cl 62 -0CH3 -OCH3 H H H 63 :-: -GCH3 -OCH3 H H Er 64 y -CCH3 -OCH3 H H Cl 65 :-: Cl H H H • H 6 6 u Cl H H H Br 67 H Cl H • H H Cl 63 H H Cl H H H 69 H H Cl H H Br 70 H H Cl H H Cl 71 F H H H H H ' 72 F H K H H Br 73 F. H H H H Cl 74 H F H H H H 75 H F H H H Br 75 H F -H H H Cl 77 H H F H H H 7S H H F H H Br -___._—109— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（^) A7 B7 ^ _ * Rl 'R2. 跑- -.R4 -Η5 - Ί 79 Η Η F Η Η C1 80 Η CK3 Η Η Η Η 81 Η CH3 Η Η Η Br 82 Η CH3 Η - Η Η Cl 啻例Ο 10.11-二氩10-「「6-「「「2-申甚荣甚1胺甚1羰基1 胺某Ί -3--吡啶某Ί 羰某1 -5H-帐咯并「2.1-<^1「1.41茱 #二吖串庆I 2.0111111110,11-二氫-10-(6-胺基-3-吡啶基羰基）-511-吡咯並〔2，l-c] 〔1,4〕苯并二吖庚因及4.0mmol(2 -甲基苯基）異氡酸酯於12ml四氫呋喃之混合物回流12小時。去除溶劑及殘餘物於氧化矽凝膠層析，使用乙酸乙酯-己烷作溶劑獲得産物呈固體。如實例83所述製備下列化合物（表E)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、1Τ -線- 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） A7B7 五、發明説明卜〇 Α κ

0 ΜΗ ΝΗ

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實伊讎 Rl ： R2 ；··· R3…： R4 R5 X S4 Η CH3 Η Η Η Η 35 Η CH3 Η Η Η • Er 86 Η CH3 Η Η Η CI 87 Η Η CH3 Η Η Η 83 Η Η CH3 Η Η Hr 89 Η Η CH3 -Η Η G1 90 C1 Η Κ Η Η Η 91 C1 Η Η Η Η Er 92 C1 Η Η Η Η Cl 93 Η C1 Η Η Η ι: 94 Η C1 Η Η Η Sr 95 Η C1 Η Η Η Cl 96 Κ Η C1 Η· Η u 97 Η Η C1 Η Η Br -111· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --10375¾ B7 五、發明説明（“Μ mmmt •3^3-'- <> .· ». R4'· R5 奴:-..，，-〆..:. X 98 Η H Cl H H Cl 99 Cl Cl H H H H 100 · Cl Cl H H H Br 101 Cl Cl H H H Cl 102 Cl H Cl H H K 103 Cl H Cl H H Bv 104 Cl H Cl H H Cl 105 Cl H H .H Cl K 106 Cl H H H Cl Br 107 Cl H H H Cl Cl 108 H Cl --Cl H H H 1Q9 H Cl Cl 'H H Br 110 Cl Cl H Cl 111 F H F K H H 112 F H F H H Br 113 F H F H H -Cl 114 F H H F H H 115 p H H F H .Br llo F H H F H Cl 117 F H H H F H 113 p H H H F Br 119 F H H H F Cl.’_ -112- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . A 7 __403752 B7 五、發明説明（啻例1 2 0 N- Γ 5- Γ Γ 3- Γ f二田胺甚）田某Ί - Γ fiH -册胳并 Γ 2 , 1 - c 1 Γ 1 , 4 1茱并二吖庠闵 -10 (11H η 甚ί 辨某ί - 2-吡啶華 ί -5 -Μ - 2 - 甲甚苯申鹼胺〇,4 4 g N -[5- 〔5H-吡咯并〔 2 , 1-C〕 [ 1,4] 苯并二吖庚因 -10( 1 1 Η ) -基羰基 )-2 -吡啶基〕-5 -氟-2-甲基苯甲醯胺 5 πι 1 4 0 % 二甲胺水溶液及 5m 1甲醛於 5 G m 1四氫呋喃- 甲醇 (1：1 )之水溶液之混合物之混合物於一滴冰醋酸存在下回流 1 6小時。混合物經真空濃縮及殘餘物以氯仿萃取〇萃取物以水洗滌，脱水（Μ g SO 4 )及去除溶劑。殘餘物於氧化矽凝膠藉柱式層析純化使用5 % 甲醇於氯仿作溶離劑獲得〇 · 4 5 g固體 :質譜（ C I ) 4 9 9 ( M + 1)0 如實例 1 2 0所述使用甲醛及適當胺製備下列實例〇宵例 1..2-1- N - Γ r- r Γ Γ (二申胺甚）W 某Ί -「 -卅咯并「2 , 1 - c Ί Γ 1 t 4 Ί荣井二吖庠庆I -10 (1 1 Η )]基] m 甚1 - 2 - 症棊 -]- 5-氣 -2 -甲甚苯甲醢胺菁例 1 22 N - Γ B- Γ Γ 3- 「 (二甲胺甚）甲某Ί -「 -m, m 并 Γ 2 . 1 - c. Ί Γ 1 , 4 Ί茏并二吖甫RI -10 (1 1 Η U甚Ί 禅甚]- 2-吡啶棊 ] -3 - Μ - 2 - 甲某荣P醚胺例 1. 2 3 N - Γ 5- Γ Γ r (二甲胺甚）田某1 - 「 5 Η -冊，咯并「2 , 1 - c 1 〔1，4 ]笨并二吖庚因-1 0 m H )]基1羰甚1 - ?-卅啶某1 -113- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明）403752 -2-氣- 4-M茱甲酴胺氛例窖 A7 B7 甚甲 \) 甚胺甲二并烙0 因康吖二并荣胺轆甲茱基甲基胺甲二唐吖二并茱胺0 甲荣氣例奮基甲 V)· 基胺甲二因庚吖二井茱基羰 t-I.' 基 ¾ 并咯某羰 /~ 某甚0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 并胳 tx 某0 t~ 某甚腚 Μ 0 胺0 甲茱氣某甲 1/ 某胺审二并咯0 因0 吖二井茱甚0 1. 甚某啶0 胺0 甲荣氣二例啻經濟部中央標率局員工消費合作社印製氣基甲基啶胳0 因唐吖二并荣胺0 甲茱某甲甚胺甲二并咯 rx 甚羰 t~ 某并胳0 甚啶0 并茱

0 庚 RT 甚辦 i- 某甚啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） __^03752_^__ 五、發明説明（"Μ -2-氛采7,鹼胺甯例0 Ν-Γ2-(二甲胺甚甚 Ί -N-「5-「fiH-服胳并「2.1-^ Γ1.4Ί 荣并二吖庠闵-10(11H)] 某1 镅甚1 -2-gH;啶甚Ί -5-氩-2-申某荣甲醯胺於0 · 7 5 g 1 0 -〔〔 6 -〔 2 -(二甲胺基）乙胺基〕-3 -吡啶基〕羰基〕-1〇，11-二氫-511-吡咯并〔2，1-(〇〔1，4〕苯并二吖庚因及5ml二異丙基乙胺於75ml二氣甲烷之溶液内加入（缓慢）〇.35g 5-氟-2-甲基苯甲醯氯於IQml二氯甲烷。混合物於室溫搜拌1 6小時且溶液以水徹底洗滌。有機層經脱水（M g S 0 4 )及真空去除溶劑。殘餘物於氣化矽凝膠藉柱式層析純化，以3 Q %甲醇於氯仿作溶離劑獲得 0.80g黃色固體；質譜（Cl) , 511(M+1)。 mm 13 1 N - Γ 3 -(二甲胺甚）丙甚 Ί - N -「5 - Γ 5 Η -卅烙并 Γ 2 . Ί - d 「1.41 荣并二吖庠因-10(11Η)Ί 甚羰甚Ί -2-gH;啶甚Ί -5-氩-2-甲某荣申醅胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.35g 5 -氟-2-甲基苯甲醯氯於lOinl二氯甲烷之溶液加至2mmol 10-〔〔6-〔3-(二甲胺基）丙胺基〕-3 -吡啶基〕羰基〕-1 0 , U -二氫-5 Η -吡咯并〔2，1 - c〕〔 1，4〕苯并二吖庚因及5ml二異丙基乙胺於75ml二氯甲烷之溶液。溶液於室溫攪拌1 M、時。以水洗滌，脫水（tl g S 0 4 ) 及去除溶劑。殘餘物以氫化矽凝膠藉柱式層析純化使用 3 〇 %甲醇於氯仿作溶離劑獲得（1 . 7 5 g固體；質譜（C I ) 5 2 5 -115- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ A 7403752 b7__五、發明説明（) (Μ + 1 ) 〇審例1 3 2 Ν-「2-(二甲胺基）甲某 Ί - Ν - Fi - ( 5 Η - UK; ^ Γ1.4Ί 茱并二吖庠闵-10Π1ΗΠ -甚镅甚Ί 卅啶甚Ί -氩-3-甲甚荣g醅胺如實例130所述，2mmol 10-〔〔6-〔2-(二甲胺基）甲胺基〕-3-吡啶基〕羰基〕-1Q, 11-二氫-511-¾咯并〔2，l-c〕〔 1 , 4〕苯并二吖庚因，8ml二異丙基乙胺，及2 . 2 in m ο 1 5 -氟-2 -甲基苯甲醒氛於1 0 0 in 1二氯甲烷之溶液於室溫攪拌1 6小時。去除溶劑及産物於氧化矽凝膠藉層析純化獲得固體。啻例1 N - Γ 5 -「「3 -「（二甲胺甚）甚 Ί -「5 Η -吡咯并「2 . 1 - η 1 Γ 1 . 4 1 笨并二吖庚因-1 0 Π 1 Η ) 1 甚1镋甚1 - ?-帆碇甚Ί -•3.4.5-三甲氬茉甲酴胺 1 0 g Ν -〔 5 -〔 5 Η -吡咯并〔2 , 1 - c〕〔 1 , 4〕苯并二吖庚因-10(1111)〕基〕羰基〕-2-吡啶基〕-3,4,5-三甲氣苯甲醯胺，l〇ml 40%二甲胺水液，l〇ml 35%甲醛水液於5 0 m 1四氫呋喃-甲醇（1 : 1 )加1滴乙酸之混合物回流 1 S小時。混合物經濃縮及殘餘物以氨仿萃取。萃取物以水洗滌，脱水（MgS04),濃縮及殘餘物藉柱式層析（氧化砂凝膠）純化以5 %甲醇於氯仿作溶離劑。含産物之溶離分經合併獲得G.80g固體；質譜（CI)556(M + 1)。 .................一..' ........................................奮例1 34 .-116- ---------^衣II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） __403752 五、發明説明（'Ί Α7 Β7 H-〔 5-(啦啶并〔3，2-el 吡咯并「Τ·Τ^Ί PH;哄(RH) 基糖基]~~2~~卩Η;症某]-5-氣-2-甲甚笨甲酿胺於 0 · 3 4 3 g 5，6 -二氫吡啶并〔3，2 - e〕吡咯并〔1，2 - a〕吡阱及1 · 1 m 1三乙胺於5 m 1二氣甲烷之急冷0 -C溶液加入 1.17g 6-(5 -氟-2-甲基苯甲醯基）胺基吡聢-3-羰基氛。混合物於室溫攪拌1 6小時。混合物内加入5 0 m 1二氛甲烷及20ml水。有機層經分離及以各20ml 1M NaHC03及鹽水洗滌。有機層經脱水（MgS04 )及通過水合矽酸鎂薄墊及墊以二氯甲烷洗滌。濾液經濃縮及殘餘物以氧化矽凝膠製備性平板層析使用乙酸乙酯-己烷（1:1)作溶離劑。産物由乙酸乙酯結晶獲得0 . 3 8 g白色結晶， ni . p . 226-234。。0 如實例1 3 4所述製備下列化合物（表F )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫‘頁)

、1T Μ__E：

\ NHCO — R3

Rs R4 '：<-：·.. - . ·：：：-. -V ；-：：： .... ::R.5 X 135 Η CH3 Η Η Η Η 136 Η CH3 Η Η Η Br 137 Η CH3 Κ Η Η Cl 13S Η Η CHi Η Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29"/公釐.) -117 - 403752 五、發明説明（"Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Ri.卜 ': R3 * ...-W R5_W:. X：-' 139 Η H CH3 H H Br 140 Η H CH3 H H , Cl 141 Cl H H H H H 142 Cl H H H H Br 143 . Cl H H H H Cl 144 H Cl H H H H 145 H Cl H K H Br 146 H Cl H H H Cl . 147 H H Cl H .H H 148 H H Cl H H Br 149 H H .Cl H H Cl 150 Gl Cl H H H H 151 Cl Cl H H H Br 152 Cl Cl H H H Cl 153 Cl H Cl H H H 154 Cl H Cl H H Br 155 Cl H Cl K H Cl 155 Cl H. H H Cl H 157 Cl H H K Gl Br 153 Cl H H H Cl Cl 15? K Cl Cl H. H H 160 K Cl Cl H H Br 161 H Cl Cl H H Cl 162 F H F H H H 163 F H F H H Br 164 . F K F H ' H Cl 165 F H H F H H 166 F H H F •H Br 167 F H H F H Cl 153 F H H H F H 169 F H H H F Br 170 F H H H F Cl -118- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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釐公 7 9 2 X ? A7

NHCO

訂涨-夕 119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ 403752 b7 五、發明説明（μ ) R2-… R3 ： A R4* ：* ό„,>ϊ * ^ ^ x" * ....· ··. .實例臟 ^ R2 - -· ' > * VV· ·、 R4、二' f ' %£r 172 Η CH3 H H H H 173 Η CH3 H H H Br 174 Η CH3 H H H Cl 175 Κ H CH3 H H H 176 Η H CH3 H H Br 177 Η H CH3 H H Cl 178 C1 H H K H H 179 C1 H K H H Br 180 C1 H H H H Cl 181 κ Cl _ ϋ H H H 1S2 Η Cl K H H Er 1S3 Η Cl H H H Cl 1S4 Η H Cl H H 13 Ξ Η H Cl H K Br IS6 Η H Cl H H Cl 137 C1 Cl H ' H H , H 133 C1 Cl H .H H Hr . iS5 C1 Cl H H H Cl 1?0 C1 H Cl H . H H 191 C1 H Cl H H Br 192 C1 K Cl H H Cl 193 C1 H K H Cl H — 1S4 C1 H H K Cl Br 195 C1 H H H Cl Cl 196 Η Cl Cl H H H 137 Η Cl Cl H H Br 198 Η Cl Cl H H Cl 199 F H F H H H 200 F H F H H Br 201 F H F H H Cl 202 F H H F H 11 203 F H H F H Br (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -120 .A7__ 403752 b7五、發明説明（"巧 .ί：：···ί.Λ·\ν· Λ Rl> R2 R3 1 * •R4-.、. R5 '' ' X·· '、 ν 204 F Η Η F Η C1 205 . F Η Η Η F κ 20S F Η Η Η F . Er 207 F Η Η Η F Cl 審例？.08 竺并「5.1-ηΊ 「1.41 荣并二吖庵闵 -Ώ η 0 Η η -某羰某Ί -2-卅啶甚Ί -5-Μ-2 -甲某茱甲醯胺於 0 . 3 7 g 5，1 0 -二氫-4 H -吡哎并〔L 1 - c〕 C 1，4〕苯并二吖庚因及8 3 6 # 1三乙胺於5 in 1二氯甲烷之急冷（0 °C ) 溶液内加入〇 · 7 6 1 g 6 -〔（ 5 -氟-2 -甲基苯甲醯基）胺基〕吡啶-3 -羰基氯。混合物於窣溫於氬下攪拌5小時。又加入420a 1三乙胺及0.38g 6-〔（5-氟-2-甲基苯甲醯基.）胺基〕吡啶-3 -羰基氯及混合物攪拌1 6小時。混合物以 60ml二氯甲烷稀釋及以各25ml H2〇, lM MaHC03 ,鹽水洗滌及脫水（N a 2 S 0 4 )。溶液經水合矽酸鎂薄墊過濾 (2次）及墊以二氯甲烷洗滌。濾液經濃縮獲得黃色玻璃狀物（〇 . 6 8 g )，其由乙酸乙酯結晶獲得〇 . 3 8 g白色結晶 m . P . 2 5 0 - 2 6 0 °C !質譜（F A B L ) 4 4 2 · 4 ( M + H)。 ' . _,ν- ....... V 〆 ........ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袭. *1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-12 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 4〇S752 A7 B7 五、發明説明（^。）是.：Η

0

R. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實伊廳 Rl' :、 • R2 -.' j：^R3 ·. .. R4 .. 'R5 ： / ·.· .'X ： 209 Η CH3 Η Η Η Η 210 Η CH3 Η Η Η Er 211 Η CH3 Η Η Η Cl 212 u Η CH3 Η Η Η 213 Η Η CH3 Η Η Br 214 Η Η CH3 Η Η Cl 215 Cl Η Η Η Η Η 216 Cl Η Η Η Η Br 217 Cl Η Η Η Η Cl 218 Η C1 Η Η Η Η 219 Η C1 Η Η Η Br 220 Η C1 Η Η Η Cl 221 Κ Η C1 Η· Η H 222 Η Η C1 Η Η Br 223 Η Η C1 Η Η Cl 224 C1 C1 Η Η Η H 225 C1 C1 Κ Η Η Br 226 C1 C1 Η Η Η Cl -122·

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Oxm公董） 403752 B7 ^.…一一一] 五、發明説明（w ) p >本，充」丨: •Rl R2 ' R3 - R4 ' R5' X : 227 Cl H Cl H H H 228 Cl H Cl H H Br 229 Cl H Cl H H Cl 230 Cl H H H Cl H 231 Cl H H H Cl Br 232 Cl H H H Cl Cl 233 H Cl Cl H H H 234 H Cl Cl H H Br 235 H CL Cl H H Cl 236 F H F H H H 237 F K F H H 3r 238 F H F H H Cl 239 F H H p H H 240 F H H p H Hr 241 p μ K M* H Cl 242 p H H F H 243 p u H iz F n-v- 244 F H u F Cl ---------r;.,i衣—11 r. (請先聞讀背面之注意事項再禎.巧本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

^ m 2 4B N_「5-UH —吡唑并[5，l-c] [1，4]苯并二 ργ 庚因-5(10H) A7B7 Η 五、發明説明（1^ ) 濾。濾液經真空濃縮至乾獲得Q . 4 g固體β固體於氧化矽凝膠製備性平板上層析純化，使用乙酸乙酯-己烷（3 :.1 作溶離劑獲得17Qmg褐色玻璃狀物，m.p.iio-iSiTC^ 如實例245所逑製備下列衍生物（表 .表

0

N 、NHCO

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實伊臟: ::Rl , · . X R2 .. 246 Η C1 Ο 247 Η Η S 243 Κ Η 0 249 Η Η 250 Η Η d 〇 251 C1 C1 s 252 C1 Η s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124- A7 B7 253 Η C1 S 254 Η Η rx 255 Cl Η rr Ν 256 Η C1 rx 257 Η Η -〇n(ch3)2 258 Κ C1 乂》-Ν( CH3) 2 259 Κ 260 Η Η •O~NHCH3 啻例2 IQ-「「ft- f (2 -申某芮甚）院某Ί -3 -毗啶甚1 羰甚1 -10.11-二氩-5!^-11»;胳并「2.1-(>1 「1.41 荣并二吖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝· 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製唐因 0 . 1 6 g 1 0 -〔〔 6 -氣-3 -吡啶基〕羰基〕-1 0 , 1 1 -二氫 -5H -吡咯并〔2,1-c〕〔1,4〕苯并二吖庚因，40mg喀啶及2 in 1 2 -甲基丙胺之混合物經攪拌及於1 Q (TC於密封容器内加熱1小時。混合物内加入0.2ml Ν,Ν -二甲基伸丙基脲及混合物於1 1 Q °C加熱7小時。真空去除揮發物及1 Q m 1 0 . 5 N N a Ο Η加至殘餘物。混合物經過濾及固體以水，然後己烷洗滌。固體溶解於乙酸乙酯及溶液以 0 _ 5 N N a 0 Η鹽水洗滌及脫水（N a 2 S 0 4 )。溶液通過水合矽酸鎂薄墊過濾及濾液濃縮至乾。殘餘物與二異丙醚- 己烷研製獲得〇.18g白色固體；質譜（CI)361(M + H)。 ...............................… 如實例2 6 1所述製備下列衍生物（表I ) Γ_ .......................— _ —.................... -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 α

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 五、發明説明)

表_ I

I

；D ：v*.'.- .. .·：；'.·ν·. ；/ E.·：. *2β2 C -CH2CH2C(CH3)3 **263 C ，-o 264 C -Ό 265 C -CH2CH2C(CH3)2- CH2CH3 266 c -CH2(CH2)4CH3 267 c 268 c -CH2CH2CH(CH3)2 269 N -CK2CH2C(CH3)3 270 N 271 M 272 N -CH2 (CH2J4CH3 (CI) 389 (M+l) -126· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4^格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 403752 五、發明説明（《) 實例？.7 3 I 0 -「Γ“荣甚甲某）胺甚Ί 啶甚]羰甚1 -10.11- 二氤-5 Η -吡咯并「2 . 1 - π Ί 「1 . 4 Ί 茱并二吖庠因 0 . 1 6 g 1 0 -〔〔 6 -氯-3 -吡啶基〕羰基〕-1 0 , 1 1 -二氫 -511-11咯并〔2，1-(；〕〔1，4〕苯并二吖庚因，0.5ml 苄 * 胺及Q.2ml N，Ν' -二甲基伸丙基脲之混合物經攪拌及於 II 0 °C .加熱7小時》冷卻至室溫後，混合物以己烷洗滌 (3次，lOnil)。殘餘物溶解於水及以IN NaOH調整為鹼性。懸浮液以水洗滌及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物以鹽水洗滌，脱水（N a 2 S 0 4 )及通過水合矽酸鎂薄墊過濾。濾液經蒸發及殘餘物以乙醚-己烷研製獲得0.20 g白色固體；質譜（CI)395(M+H)e 如實例273所述製備下列衍生物（表J)e (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403752 五、發明説明)

A_J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 rry 〇人Πι ^N^'NIIR D • ..；··· · ：»*, · / · ...'R 274 <—·· C ch3 275 c -ch2ch2-hQ 276 c Cl 277 c -ch2-^T3 s 278 c -ch2ch2-^3 s 279 c -οη2-/Λ 280 c -ch2— 281 N -ch2-^) 282 N -128- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403752 A7 B7五、發明説明（·々） 283 N -ch2-^3 ch3 284 N -ch2— ' 285 N -ch2ch2-〇 s 286 N -ch2ch2-〇 287 -ch2— 窨例28 8 10. 11-二 Μ -10-「!：《「環 Ρ,硫）-3 -帐碇某 1 羰甚 1 5 Η - 毗烙并「1.4Ί 茱#二吖庠因 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於3 5 ra g氳化鈉（6 Q %於油）於3 m 1四氫呋喃之懸浮液於氬下加入0.10g環己硫醇1生成白色沈澱於室溫經0,5 小時，加入1 m 1 N , N '-二甲基伸丙基脲。混合物内加入 0.13苷10-〔（6-氯-3-毗啶基〕羰基〕-10，1卜二氫-511-吡咯并〔2 , 1 - c〕〔 1 , 4〕苯并二吖庚因於2 m 1四氫呋喃。混合物於室溫攪拌18小時，以水及氯化銨淬熄及真空濃縮。水性懸浮液經過濾及固體以水及己烷洗滌。固體於氣化矽凝膠製備性平板上藉層析純化使用乙酸乙酯-己烷（1 : 4 )作溶離劑獲得0 . 1 3 g白色固體；質譜（C I ) : 4 0 4 (M + H) 0 如實例2 8 8所述製備下列衍生物（表K )。 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） δ rn 7sη 4

A 五、發明説明（)

表.K

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Si 人 S-R 實例臟： D Ε 2S9 C- ch^~0 290 C -CHa-0 231 C -CK2CH2C(CH3)3 292 C _ch2ch2—<Q> 293 C -CH2CH£-〇 294 Μ _ch2~KD 295 Ν _ch2-^3 296 Ν -CH2CH2C(CH3)3 297 Ν -ch2ch2—〇 298 Ν -ch2ch2—< > s 299 Μ -ch2-〇n -130- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） __403752 五、發明説明（μ ) 300 C -chz-^v 啻例：m 1 Q . 1 1 -二氤-1 0 - ίϊ«(2-$某茉某）昤甚1 - 3 -卅啶某1 羰甚Ί -5Η-卅胳# 「2.1ιΊ 「1.41 茉并二吖甫闵 0.5苢10-〔（6-氮-3-吡啶基〕羰基〕-1(]，1卜二氫-511-吡咯并〔2,1-c〕〔1,4〕苯并二吖庚因及0.36g鄰-甲苯胺於60ml N，N-二甲基甲醯胺之混合物回流16小時。混合物倒入200ml冰水及以3份lOQml氯仿萃取，萃取物以水洗。脫水（N a 2 S 0 4 )及去除溶劑。殘餘物於氧化矽凝膠製備性平板藉層析純化，以己烷-乙酸乙酯（5:1) 作溶劑獲得〇 . 5 6 g黃色固體，質譜（C I ) 3 9 5 . 2 ( Μ + Η )。如實例3 0 1所述製備下列衍生物（表L )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

R. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明) 表

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msm * .*··,·〆 R Rl R2 r^R3 " ·.** ·.'. · . ··.· v * Ή4 ::.. .RS .'.， 302 C Η Cl -. H H K \z 303 C Η Cl H Cl H H 304 C Η Cl K H F •-Γ 305 C Η F .H F H H 306 C Η CH3 .H· H F 307 C Η CF3 ‘ H H H IJ 308 C CH3 CH3 H H H H 309 C Η H H H H H 310 N Η H H H H H 311 N CH3 . H H H .H H 312 N Η CF3 H Cl H H 313 N Η CH3 H . H F H 314 N Η F H F H H 315 N Η Cl H H F H 316 N Η Cl H Cl H :-: 317 N Η Cl H H H H 132-(下接第134頁）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 403752 五、發明説明（V0) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (11{〇某锥甚、-9-申氮荣某1「1.1，-聪苯]-卜雜醢胺於〇.70gl〇，ll-二氫-5H-吡咯并〔2,1-C〕〔1，4〕苯并二吖庚因及0.5 6fN,N -二異丙基乙胺於50ml二氣甲烷之溶液内加入1. 35g 4-〔（〔 1,1·-聯苯〕-2-羰基〕胺基〕 -3 -甲氣苯ψ醯氣接箸於室溫攪拌18小時。反應混合物以水及飽和碩酸氫納水液洗滌及有機相經脱水（Na2 S04 )„ 有機層通過水合矽髅鎂過濾及濾液真空濃缩獲得殘餘物，其溶解於二氣甲烷及通過水合矽酸鎂墊兩次於真空濃縮時獲得1.5g不定形固體β Μ + =512β 啻俐：n fl Η- r 4 - ( S Η - ΙΙΗ： P& # r 2 . 1 -P Ί Γ 1 . 41 笨并 Π1Η)某撖某氣荣甚1 「1.1· -聪笨經濟部中央標準局員工消費合作社印製於0.52轾10，11-二氫-58-吡咯并[2，1-(：][1，4]苯并_ 吖庚因及0.39g H，H -二異丙基乙胺於25ml二氣甲院之溶液内加入l.lg 4-〔（〔1,1·-聯苯〕-2-羰基）胺基〕氣苯甲醯氣接著於室溫攪拌18小時β反應混合物& & 飽和碩酸氫納水液洗滌及有機層經脱水（Na2S()4\ _ J。有機層通過水合矽酸鎂及濾液真空濃縮獲得殘餘物> 解於二氣甲烷及通過水合矽酸鎂兩次真空摄缩獲i 所需産物呈殘餘物。Μ + = 5 1 6 , 5 1 8,5 2 0 β 啻例320 134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 403752 五、發明説明（Μ) f 11 tn其锻某1笼某1 f 1.1 ·-聪笨]-2-雄酪胺於0.65苢10,11-二氫-51!-吡咯并[2，1-(；】[1，4]苯并二吖庚因及〇.52g fJ，N-二異丙基乙胺於25nl二氣甲烷之溶液内加入1.34g4-〔（l,l·-聯苯〕-2-羰基）胺基〕苯甲醯氣，接著於室溫攪拌18小時。反應混合物以水及飽和碩酸氫納水液洗滌及有機層經脱水（N a 2 S04 )。有機層通過水合矽酸鎂及濾液經真空濃縮獲得殘餘物，其溶解於二氣甲烷及通過水合矽酸鎂兩次，於离空濃縮時獲得1.0 2 g所需産物呈殘餘物。M+ = 48 2。奮例3 21 Η-ΓΑ-fRH-BH:昧并 Γ 2 . Ί -C Ί Γ Ί . 41 荣并二吖申闵 (1 1 Η)甚锻甚1荣某1 -2-(苯甚申某）茱甲酪眩_ 於0.75苢10,11-二氫-51!-吡咯并[2，1-(5][1,4]苯并二吖庚因及〇.57g Ν,Ν -二異丙基乙胺於5 0nl二氣甲烷之溶液内加入1.53g 4-〔〔2-(苯基甲基）苯甲醛基）胺基〕 -苯甲醛氛，接箸於室溫攪拌18小時。反應混合物以水及飽和磺酸氫納水液洗滌及有機層經脱水（Na2 S04 ), 有機層通過水合矽酸及濾液經矣空濃縮獲得殘餘物，其溶解於二氣甲烷又通過水合矽酸鎂兩次，於真空濃縮時獲得1.97g所需産物呈不定形固賸。啻 ffll ·Ί2 1 >1-「4-(.«^-1>»:胳并[2.1-〇·) f 1.41 茱并二 B丫 _闵_·^ M1H)某镅某）-3 -氛苯基Ί -2-(荣某甲基）茱於 0 . 9 2 g 1 0 , 1 卜二簠-5 Η -吡略并[2，1 - c ] [ 1，4 ]苯并二 -1 3 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 403752 at B7 五、發明説明（《衬）吖庚因及〇.72g N，H -二異丙基乙胺於50ml二氣甲烷之溶液内加入2.4g 2-氣4-〔〔（2-苯基甲基）苯甲醯基〕胺基〕苯甲醛氣，接著於室溫攪拌18小時。反應混合物以水及飽和碩酸氫納水液洗滌及有機層經脱水（Na2S04 )。有機層通過水合矽酸鎂及濾液真空濃縮獲得殘餘物，其溶解於二氣甲烷及通過水合矽酸鎂兩次，真空濃縮時獲得2.8 7 g所需産物呈不定形化合物。啻例胳并 f?. .1-d 「1.41 茱#二吖南闵-10 (1 1 H)某撖拔平I技甚：?- 2 -(茱甚申甚）茱申酪胺於0.75苢10，11-二氫-511-吡咯并[2，卜(：][1,4】苯并二吖庚因及0.5 8g Ν,Ν -二異丙基乙胺於50ml二氣甲烷之溶液内加入1 6 9 g .3 -甲氣-4 -〔〔（ 2 -苯基甲基）苯甲醯基）胺基〕苯甲醯氛，接著於室溫攪拌18小時。反應混合物以水及飽和磺酸氫鈉水液洗滌及有機層經脱水（Na2 S04 ) 。有機層通過水合矽酸鎂及濾液真空港縮獲得1.92所需産物呈不定形固體。啻例32 4

Ν-「4·(5Η-ΡΗ··Ρ&# Γ 2 . 1 - η 1 「1.4Ί ^#Z1BY^W-1Q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (11H)某锻基）茏某Ί Γ4·-(=氩用甚）Γ1.~Τ -聪荣Ί -2-雜醅胺於1.14g 〔4、（三氟甲基）-〔1,1'-聯苯〕-2-羰基氣於10ml二氣甲烷之溶液内逐滴加入l.Og 10, 11-二氫-10-(4 -胺基苯甲醯基）-5H -吡咯并[2,l-c][l，4]苯并二吖庚 -1 3 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4i3752 A7 B7 _ 五、發明説明（I#) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因及0.52g Ν,Ν-二異丙基乙胺於25β1二氛甲烷之冰冷溶液。反應混合物於室溫攪拌18小時，及以水與飽和磺酸氫鈉水液洗滌及有機層經脱水（Na2 S04 有機層通過矽酸鎂墊兩次獲得1.7Qg所需産物呈不定形化合物。啻例5

Ν-Γ4-(^Η-Ι1Η:Β&# Γ 2 . 1 -π 1 Γ 1 . 41 荣# 二吖串 W-10 M1H)甚羰甚）-3 -申氲荣甚1 氩甲甚）「1.V -艏荣1 -2-筠酿胺於1.87g 〔4’-(三覦甲基聯苯〕-2-羰基氣於10ml二氣甲烷之溶液内逐滴加入0.74g 10,U-二氫 -10-(4-胺基苯甲醛基）-5H-吡咯并[2，l-c][l,4]苯并二吖庚因及〇.56g Ν,Ν -二異丙基乙胺於50ml二氛甲烷之冰冷溶液。反應混合物於室溫攪拌1 8小時，及以水與.飽和碩酸氫鈉水液洗滌及有機層經脱水（Na2 S04 )»有機層通過矽酸鎂墊兩次獲得所需産物呈殘餘物，其由乙酸乙酯結晶獲得2.33g所需産物，2 11-2 12°Ce 啻俐·3 2β 「2.1-(ΐΊ 「1.41 3£#二1! 丫摩因一10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 1 Η)甚锻某「4’-(三 Μ 田某）Γ1.1’ -聪荣 Ί -2-筠醅胺於 1.35g 2-氣-4-〔（〔4·-(三氟甲基）-〔1,1·-聯苯〕 -2-羰基）胺基]苯甲醯氣於10ml二氣甲烷之溶液内逐滴加入 0.63g 10,1 卜二氫- 5H -吡咯并[2,1-c][1，4] 苯并二吖庚因及0.48g Ν,Ν -二異丙基乙胺於50ml二氯甲 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX29?公釐） mn2 at _B7___ 五、發明説明（I4 ) 烷之冰冷溶液。反應混合物於室溫攪拌18小時，及以水飽和碩酸氫納水液洗滌及有機層經脱水（Na2 S04 )。有機層通過水合矽酸鎂墊兩次獲得1.63g所露産物呈非結晶固體。窗例327 M- f 4 - (RH-BH: # Γ 9. . 1 - r 1 Γΐ.4ΐ 荣并二吖庚闵-10 (11Η)甚镅甚）芜甚1 田甚ΒΗ:腚-3-雜酪胺_ 於1 . Og 10，11-二氫-10 - (4-胺基苯甲酵基）- 5Η-吡咯并[2,l-c][l,4】苯并二吖庚因及3β1 Ν,Ν -二異丙基乙胺於100ml二氛甲烷之攪妥溶液内缓慢加入6 0 0 ng 2-甲基吡啶-3-羰基氛溶解於15al二氣甲烷。反應混合物於室溫攪拌2小時，反應混合物以水淬熄及有機層以水徹底洗滌。有機層經脱水（Na2S〇4)〇過濾及真空蒸發成殘餘物，其於氣化矽凝膠藉柱式層析純化，以1:1乙酸乙酯 :己烷溶離獲得800iDg所薄産物呈淡黃色殘餘物。 H+ = 422〇 g Μ 328 H- Γ4-(5Η-ίΗι 咯 # Γ2.1-ηΊ Γ1.4Ί 茱# 二吖摩闵-10 (11H)某羰某]-2 -田甚BftQg-S-雜酿胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1.4 10,11-二氫-1〇-(4-胺基-2-氛苯甲醛基）-511-吡咯咬[2，l-c][l,4]苯并二吖庚因及3ml H,N -二異丙基乙胺於lOOnl二氣甲烷之混合物經播拌同時缓慢加入600 mg 2 -甲基吡啶-3-羰基氛於15ml二氣甲烷之溶液。反應混合物於室溫攪拌2小時，反應混合物以水淬熄及有機 -1 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403752 A7 B7 五、發明説明（，π) 層以水洗滌。脱水（MgS04 )，過濾及真空蒸發成殘餘物。産物於氣化矽凝膠藉柱式層析純化，以1:1乙酸乙酯 :己烷溶離獲得所需産物呈淡黃色殘餘物^ M+ = 456。奮例3 2 9 ^-「5-(5>1-1»吒咯并「2.1-^1 「1.41 茉并二吖庚因-10 (11H)甚羰甚Ί -2-帐啶某1 -2-珥甚卅啶-.?-雜酴胺於2 . 5 g 6 -〔〔 3 - ( 2 -甲基吡啶基）羰基〕胺基〕咄啶 -3-羧酸及25b1亞磺醯氛之混合物回流3小時及混合物經真空蒸發至乾獲得固體。固體於50ib1二氣甲烷之溶液於室溫加至2苷10,11-二氫-511-吡咯并[2，1-(；][1，4]苯并二吖庚因溶解於SOml含3ml N，H -二異丙基乙胺之二氣甲烷。反應混合物於室溫攪拌2小時及以水淬熄以水洗滌。脱水（MgS〇4)e過濾及真空蒸發成殘餘物，殘餘物於氧化矽凝膠藉柱式層析純化，使用1:1乙酸乙酯：己烷溶離獲得2.Qg所需産物呈固體^ Μ+ = 4 2 3。奮例H0 并 Γ 2 . 1 -ηΐ Γ1.4Ί 茏# 二吖康闵-10 (11H)甚镅甚1 啶甚1 -2 -申甚吡啶-3-雜醅胺蘭酴鹽於 l.Og N-〔5-(5H -吡咯并〔2,1-c〕〔1,4〕苯并二經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吖庚因-10(1 1H)〕基羰基）-2-吡啶基〕-2-甲基吡啶-3-羧醯胺於50ml之甲醇之溶液内加入氣化氫氣體。混合物於室溫攪拌3 0分鐘，芨真空去除溶劑。殘餘物與醚研製獲得l.Qg所需産物呈固體：質譜（CC1); 459(M+ )。啻例：m -1 3 9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^03752 b7___ 五、發明説明 r 2 . 1 -ο 1 r 1 . /Π 茱井二吖摩闵- ΙΟ (11Η)甚锻甚）荣甚1 甚六氬PH:肼某1 毗啶-3- 绻醚胺翰酴發使用實例330之方法製備所需産物呈固體：M+ = 543。奮例332 N - r 4- (RH - ilH: # 「2.1-οΊ 「1.41 荣井二吖串庆1-10 Μ1Η)甚撖甚）茱甚1 -2-(二甲胺甚）-卅瞄-锪醅胺鞠酴豳使用實例33Q之方法製備所需産物呈固體：M+ = 4 8 7 » 窨例m N-「4~-(5H-m 略# 「2.1-d Γ1.4Ί 茱井二吖痒庆1-10 (11H)甚羰某）荣某1 -2-氣毗啶-3-雜醅胺於6.06g 10,1卜二氫-10-(4 -胺基苯甲醯基）-5H -吡咯并[2,1-c] [1,4]苯并二吖庚因及10ml N，N-二異丙基乙胺之攪妥溶液内加入4.Qg 2 -氣吡啶-3-羰基氯於25ml二氯甲烷。反應混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以水淬熄及有機層以水徹底洗滌。有機層經脱水，過濂及真空蒸發成淡黃色産物，其中1:1乙酸乙酯：己烷結晶獲得7 . 〇 g所'、需産物；Μ + = 4 4 2。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 窗例m N-「4-(RH-gH:胳林「2.1-cl Γ1·4Ί 笼并二 H 丫南因一10 (11H)某镅甚）荣某Ί -2-(田胺甚雜醣胺 lg Ν-〔 4-(5Η-吡咯并〔2，i-c〕〔1,4〕苯并二吖庚因- IO(IIH)〕基羰基）苯基〕-2-氣-吡啶-3-羧醯胺，lg -14 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _B7 _ . 五、發明说明（丨的） K2C03及1〇»1 40%·—甲胺之溶液之混合物於10ITC於 25rai二甲亞聃加熱8小時。反應混合物倒至水上及分離淡黃色固體β反應混合物經過濾及收集的固體以水徹底洗滌。脱水後固體藉氣化矽凝謬柱式層析純化，以9:1 乙酸乙酯：甲醇溶離獲得850m g所需産物呈淡黃色固體 :.M + = 4 3 7 〇 r 2.1 - 〇 1 r 1.4 Ί 茱# 二吖摩闵-ιο (Ulp-甚撖某）荣某1 -2-r〇二申粧某丙甚1粧甚1 BH; ng - ；?-雜酪胺使用實例334之條件及U-〔 4-(5H-批咯并〔2,1-c〕〔14〕苯并二吖庚因-1〇(11Η)〕基羰基）-2-苯基〕-2-t吡啶-3-羧醒胺及3-(二甲胺基）丙胺獲得9 0 0 ng所霈産物：Μ+ =.508β 啻H36 r 4-- rsH-BH： # 「2.1-ηΊ r 1. 41 荣并二吖南闵-10 (11Η)甚镅甚）¾甚Ί -2-Μ -六氩m阱甚丨雜酿胺使用實例3 3 4之條件及lg N-〔4-(5H-毗咯并〔2，l-c〕〔1,4〕苯并二吖庚因-1〇(11Η)-基羰基）苯基〕-2-氛吡啶-3-羧醛胺及5ral六氫吡啶獲得7Dflng所需産物： M+ = 491。 g Μ 3^7 Γ 2 . 1 - p 1 「1.41 荣#二吖南因-10 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 403752 B7 五、發明説明（丨） (11H)甚激芊）芏甚Ί -2-U -珥甚-1-六氳HH；酣甚）-PH：腚 -羧醣防使用實例3 3 4之條件及1茗卜〔4-(511-吡咯并〔2,1-(；〕〔1，4〕苯并二吖庚因-l〇(ll H)-基羰基）苯基〕-2-氣吡啶- 3-^醯胺及5ml N-甲|六1批阱獲得1 g所需産物： Μ + = 5 0 0。奮例m Ν·「4-(5Η-ηΚ：Β&# r 9 . 1 -ο 1 Γ1.41 笼并二 Β丫康因一10 (11Η)甚锻#、苌甚1 二田胺甚）-卅眭-2-雜醚胺使用實例334之條件及lg N-〔4-(5H -吡咯并〔2,1-c] [1,4〕苯并二吖庚因-IO(IIH)-基羰基）-苯基〕-2-氣吡啶-3-羧醯胺及10ml 40% Ν,Ν-二甲胺獲得7 0 0 mg所需産物：Μ+=451β 奮例 Ν - f 4 - ( R Η - BH: 「1.41 笼#二吖串闵-10 (11H)甚锻其）芏某1 -2-(皤酞甚丨ftng-3-雜醚胺使用實例3 3 4之條件及lg Ν-〔 4·(5Η-吡咯并〔2,1-c〕〔1,4〕苯并二吖庚因-IO(IIH)-基羰基 > 苯基〕-2-氛吡啶-3-羧蹈胺及5b1嗎啉獲得800· g所需産物：M+ = 493。審俐：Uft N -「5 ( S Η - BH:胳并 Γ2·1-(；Ί fl.4l 荣# 二吖 _闵-10 (11H)甚锻甚）-2 -吡啶基]f 1.1’-瞌笼Ί -2 -雜醚胺 2.0g 6-〔（〔1,1·-聯苯〕-2-羰基）胺基〕吡啶-3-羧酸及20 ml亞磺醯氯之混合物回流3小時。真空去除過量 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------I裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 403^52 A7 B7 五、發明説明（α，）亞磺醯氯成殘餘物，其溶解於50ιπ1二氯甲烷。此種溶液逐滴加至 2.0g 10,U -二氫- 5H-呲 4 并[2,1-c] [1,4]苯并二吖庚因於50ml二氣甲烷及5 ml Ν,Ν-二異丙基乙胺之攪妥溶液β反應混合物於室溫攪拌2小時及以水淬熄。有機層以水徹底洗滌及以無水硫酸鎂脱水《•有機層真空濃縮成殘餘物，其於氧化矽凝膠柱式層析純化，以4 0 % 乙猶乙酯：己烷溶嘩獲得1 · 2 g無色固體： M+ = 4840 啻例 N-「4-(RH-BH：g^# 「2. 1-el 「1.41 茱#二吖_闵-10 (11H)甚锥某）荣某1 -2-(2-卅啶某）荣申醅胺 1.94g N-〔4-(5H -吡咯并〔2,1-c〕 [1，4〕苯并二吖庚因-10U1H)基羰基）苯基〕-2 -溴苯甲醯胺；2.95g 2-吡啶基三-正丁基錫及400m g肆（三苯膦）耙（0)之混合物於除氣甲苯内回流2 4小時^反應混合物真空濃縮成殘餘物，其於氧化矽凝膠藉柱式層析純化，以70 %乙酸乙酯 :己烷溶離獲得900m g所需産物呈淡黃色固體：M+ +1 =4 5 8 〇啻俐34?· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η-Γ5-ΜΗ-Ι1Η:ΙΙ&#「2.1-πΊ 「1.41 芏# 二吖串 W-10 (11H)甚镅甚）荣甚1 -2-毗啶某Ί -?-(2-毗啶甚）茉申 m m 484mg N-〔5-(5H-吡咯并〔2,l-c〕〔.l，4]苯并二吖庚因-10(11H)基羰基） -2 -吡啶基〕-2 -溴苯甲醯 -14 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 ι., B7 _丨 _ . 五、發明説明（⑼）胺，814η g 4-(N,U-二甲基）苯胺基-三正丁基錫絶民1〇〇 mg 肆（三苯膦）耙（〇)之混合物於除氣甲苯内囲流24小時。反應混合物真空濃縮成殘餘物，其於氣化矽凝膠藉柱式層析純化，以乙酸乙酯溶離獲得2 0 0ag所需産物：M+ +1 =528。. p Μ 343 ^11-二 M-10-U-U-丁 Μ)荣申醅某）-5H-批咯托_ f 9 . 1 - r, 1 「1.41笼并二吖串因於 9 2 m g 1 0 , 11 -二氫-5 Η -吡咯并〔2，1 - c〕〔 1，4〕苯并二吖庚因於2ml二氛甲烷之溶液内加入l〇〇Bg三乙胺接箸加入130ng 4-(正-丁氣）苯甲醯氯。反應混合物於室溫攪拌24小時，然後以4ml IN氫氣化鈉處理〇混合物以lflml乙酸乙酯萃取及萃取物以1N氫氣化鈉及5ml鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脱水及經水合矽酸鎂過濾。濾液真空濃縮成殘餘物，其與醚-己烷類共同攪拌獲得 160mg所需産物呈白色固體：質譜（CI), 3 6 1(ΜΗ+ )β g m 3 44 5.10-二氩-2-镩甲某- 5- U- U-丁氣丄笨申醅甚）-4H-吡一脞并Γ5.1-ηΊ 「1.4Ί笼并二吖虜因經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如實例343所述4-(正丁氣）苯甲醯氯與5,10-二氫-48-吡唑并〔5,1-c〕〔1,4〕苯并二吖庚因反應獲得所需産物呈固體；質譜（CI ) , 3 9 2 (MH+ )。實例 1-二 fe - in-fA-(5-rfe 氩）-荃田鹼甚）-HH-册烙并 -14 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 403752 A7 B7 五、發明説明（/〇 ) L 2 » l--£j ___Ll . 4 1 芏 # 二吖 _ 闵如實例34 3所述4-(正戊氧）苯甲醛氣與1〇,11-二氬-511- 吡咯并〔2 , 1- C] C 1,4] 苯并二吖庚因反應成所需産物呈固體；質譜 (Cl), 375(MH + )〇蓄例 3 40 N- r 4 - i R Η - m 咯并「？ . 1 -ίΐ Ί r 1 ,41 荣 # - 吖庚冈 10 11 1 Η) 1甚播甚）笼甚1 -2 -(fH )Bit 啶- 3 — ψ 實例3 2 5之條件用於2 - (4- 氯苯氧）吡啶-3 - 锻基氛獲得所需産物呈結晶固體，n -Ρ . 2 11 -2 1 2 "C (M+Na) =； 5 5 7 . 3〇 S. 例 3 47 1= Γ 4 - i R Η - m 咯 # r [ 1 -cl r 1 ,41 苯并一吖癆丙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10M1H)]....基J 基）苯基]-2-甲基-2-(4-親突：贺實例325之條件用於2-(4 -氛苯氣）-2 -甲基丙酵氣獲得所需産物呈固體。M+ = 4 9 9。奮例348 10-r Γβ-(1·1-二甲某乙甚）粧某-3-BH··啶甚 1 -10.11-二氣-511-吡胳并「2.1-<;1「1.41茱并：:1||丫庚因使用實例273之條许良隻三丁1«得11庸斑呈隱嘰色固鑲 e MS(Ci) : 361(Μ + Η)β 宭俐：U9 ΓΒ-Π -甲基乙某）胺某-3-卅腚甚1锥y丄— Ή -二氣-5 Η -批略并__Γ 2 . 1 - c 1 ί1·4Ί 苯并二 ιιγ 宙 pg.. 使用實例27 3之條件及異丙胺獲得所需産物呈白色固 -14 5- 本紙張尺度適甩中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） B7 五、發明説明（|44 ) 體。MS (Cl) : 34 7 (M + H)。

S_SL15j(L 10-「ffi - 四氰茚甚胺甚游某1镅甚Ί -10. 11氣-FiH-IlH:胳井 Γ2.1-η1 Γ1.4Ί 荣井二吖療因使用實例2 73之條件及卜胺基四氫茚獲得所需産物呈 « 嗶嘰色固醱》MS(CI): 421U + H)。 S-gll .^K1 10-「二申«茱某粧甚眭甚1 镅甚1 rlO.11-二氰-SH-PH:臨 # 「2.1-cl Γ 1 . 41 荣# 二吖使用實例27 3之條件及2,4-二甲氣苄胺獲得所需産物呈淡黃色固體。MS(CU: 4 5 5 (Μ + Η)β S_®L2i2_ 10- Γ厂^“2-逋茱甚除某卜3-冊腚甚1撖甚Ί -10.11-二「2.1-<η Γ1.41 荣并二吖_闵使用實例273之條件及2-溴苄基胺獲得所需産物里灰白色固體。MS(CI): 474(Μ+Η)β 奮例m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製「S - ( R Η - BH:除 # Γ 2 . 1 - cl Γ 1 . 4Ί 签并一 n 丫声闵-10 illH)甚撖甚）-2-Pttng某1 -2-珥甚蛀脑- 胺使用實例1之條件以參考例3 9獲得參考例86及攪拌隔夜，於氣化矽凝膠柱式層析，使用1:1乙酸乙醋：己烷 .溶離及由乙酸乙酯再結晶後獲得所需産物呈白色結晶， m · P . 2 1 0 - 2 1 2 eC 〇 -14 6- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇'乂297公釐）經濟部中央標率局員工消費合作社印製 403752 a7 __B7_ 五、發明説明) 啻俐354 η- r ^ - (sH-mt. # r 2. τ -r 1 r 1. 41 荣并二吖_闵-1〇 M1H)甚撖甚）-2-吡瞭甚1 -2-脓甚茱申醣睇 1 . Og N-〔 5-(5H-吡咯并〔2，1-C〕〔1,4〕苯并二吖庚因-1Q(11H)基羰基）-2-吡啶基〕-2-硝基苯甲醯胺於 100ml乙醇之室溫溶液於巴爾裝置内於40psi氫下以200mg 10% Pd/C氫化2小時。反應混合物經矽藻土過濾及濾餅又以乙醇洗滌。合併濾液經真空濃縮及殘餘物藉由2:1 乙酸乙酯：己院結晶純化獲得所需産物呈淡黃色結晶： H+Na 445 : M+ 423〇组女S.肝鷂Vi夸磨>结会掄宙分析可表現血管加壓素Vi受體亞型之大鼠肝臓漿膜根據 Lesko等（ 1 9 7 3 )所述方法藉簾糖密度梯度分離。此等膜快速懸浮於50.0mM Tris· HC1级衝液，PH7.4,緩衝液内含0.2%牛血清白蛋白（BSA)及O.IbM苯基甲基磺醯氟 (PMSF)及於- 7(TC保持冷凍至随後用於結合實驗。供結合實驗用，下列加至96孔制式微力價平板之孔内：彳<%1 |_mM Tris· HC1 缓衝液含 IO.ObM MgCl2 , 0.2% 熱失活化 BSA 及蛋白酶抑制劑混合物leupeptin，l.〇mgX;aprotinin, 1 . 0 m g % ; 1，1 0 - p h e η - a n t h r ο 1 i n e，2 . 〇 m g % ;胰蛋白酶抑制劑，lO.Omg及l.OmMPMSF, 20.〇#1〔苯基丙胺醯基-3,4,5·-3Η〕血管加壓素（S.A.45.1 Ci/mmol)於〇.8ηΜ ,及反應藉加入80//1含20；ug組織蛋白之組鐵膜引發反應。平板於室溫於工作檯頂保持未受干擾經歷120分鐘 -1 47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

403752 A7 _______B7___ 五、發明説明（) 而達到平衡。非特異性樣品於O.lnM未加標記拮抗劑苯基丙胺酵基血管加壓素（添加20.0# 1髏積）存在下檢定分析。試驗化合物，溶解於50%二甲亞i«|(DMS0)及以 2 〇 · 〇 # 1體積加至最終含有體積2 fl 0 # 1。結合完成時，過濾去除各孔内容物，過濾係使用Brand 6_胞收穫機（馬里蘭州，蓋茨堡由配合基受匾複合醱捕捉於過濂盤之放射性於Packard LS計數器内利用液體閃爍計數評估，採用氚效率65%。藉LUND0N-2競爭程式（俄亥俄州 ,LUND0N軟體公司）分析資料之1〇5〇值〇斑大鼠整艤StSVo勞騮：> 结会掄宙分析經濟，部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 切下大鼠腎臓髓質組纗切成小塊，浸泡於含1.0 aM EDTA 0 . 154mM氣化鈉溶液多次更換液相直到溶液不含血液為止。組織使用Potter-El vehjem均化器附有鐵氟龍擋板於含l.OmM EDTA及O.lmM PMSF之0.25M蔗糖溶液均化。均化物通過數層（4層）粗棉布過濾。濂液使用dounce 均化器附有緊密嵌合的措板再度均化。最終均化物於 1500X g離心15分鐘。抛棄核九粒及上清液於40,00〇X g 再度離心30分鐘。所得九粒含有暗色内部而外部為微粉紅。粉紅外部懸浮於小％ 5〇 . OaM Tris · hu缓衝客,pH 7.4。藉 Lowry方法（Lowry et al，J.Eiol.Chem·,1953) 测定蛋白質含量。膜豳浮液儲存於-7〇°C, 5 0.0bM Tris • HC1 内 Tris· HC1含有 0.2% 失活化 BSA及 O.lmM PMSF, 每份I.ObI含有io.〇i蛋白質/毫升懸浮液直到稍後用於結合實驗為止。 -14 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）超濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 __ -----------:----- 五、發明説明（w) 供結合實驗用，下列（體積單位a i)加至96孔制式1微力價平板之孔内：100.Μ 1 Tris· HC1緩衝液含有0.2%熱失活化BSA, lO.OmM MgCl2及下列蛋白酶抑制劑混合物leupeptin，l.〇Bg% ; aprotinin，1.0mg% ;l,10-phenanthroline,2.0mg% ;胰蛋白酶抑制劑， 1 0 . 0 m g % 及 0 . 1 m Μ P M S F，2 0 . 0 # 1 [ 3 Η 】A r g i n i n e 8，血管加壓素（S.,A. 75.0 Ci/mmol)於0.8nM及反鼴藉加人 80.0# 1組織膜（200.0# g組織蛋白）引發β平板於工作檯頂未受干擾經歴2D分鐘達到平衡。於1 . OmM未加標記配合基（添加體積20>«1)存在下評估非特異性結合。供試驗化合物用，其溶解於50%二甲亞碘（DMS0)並以20.0 體積添加至最終培育匾積2 0 0#1β結合完成時，各孔内容物使用Brandel細胞收穫機（馬里蘭州，蓋茨堡）過濾。由配合基-受體複合體捕捉於過濾盤之放射性於 Packard LS計數器藉液體閃爍計數評估，氚效率65%，資料藉LUND0N-2競爭程式（俄亥俄州，LUND0N軟體公司） #估I C 5Q值。本發明之代表性化合物試驗結果示於表1， 2及3。血小枥睹：> 协射袢EH会甚结会實酴 ______ . » .................. . .............................—..........................- .............—........ ·· ....... -........... 血小板來源：哈德遜含血液服務中心，紐約州，瓦哈拉市，溫徹斯特醫學中心β 膜餺, 胃自哈德遜含jk液服務中心的冷凍富血小板血漿（P RR) 解凍至室溫。含PRP之試管於16，0 0 0 X g於4(TC離心10分 -149- 本”'氏張"1^適财國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297讀） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 •嫩_ A7 B7 五、發明説明（鐘及抛棄上清液《血小板再度懸浮於等體積50.0bM T r i s · H C 1 , P Η 7 . 5 含 1 2 0 m Μ N a C 1 及 2 0 . 0 m Μ E D T A。懸浮液於16,OOX g再度離心分鐘。此種洗滌步驟又重複 1次。拋棄洗液及溶解的九粒於低離子強度緩衝液 Tris. HC1, 5.0aiM，PH7.5 含 5.0mM EDTA 均化。均化物於39,i〇〇Xg離心1〇分鐘。所得九粒再度懸浮於Tris· HC1 緩衝液，70-〇1»(1,9117.5及於39 , 00(^9再度離心10分鐘。終九粒再度懸浮於SO.OioM Tris· HC1缓衝液pH7.4含 120mM NaCl及 5.0ioM KC1 獲得 l.〇-2.0mg蛋白質 /ml懸浮液。啤+掰rfn小麻曄：>命管加颸^V_i受體亞型結会於96孔制式微力價平板之各孔内加入100# 1 50.ObM Tris· HC1緩衝液含0.2% BSA及蛋白酶混合物（aprotinin ,leupeptin等）。然後加人 20β1〔3Η〕配合基（Manning 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或Arg8血管加壓素）獲得0.01垄10.終濃度範圍。藉加入80. 0# 1血小板懸浮液（約1〇〇 A g蛋白質）引發結合。藉上下吸取混合物數次混合反應物。非特異性結合係於 1.0>u Μ未加標記配合基（Manning或Arg8血管加壓素）存在下測量。任混合物於室溫放置90分鐘。此時，使用 Brandel收穫機於通過GF/B過濾器之真空吸取下快速過濾去除培育物。藉加入液體閃爍劑並於液體閃爍器内計數而測定捕捉於過濾盤上的放射性。 IB以WT丟現人類V ? Ifll管加壓意憂體之cDNA餹務感染夕 /1、蘊φ雄&細胞抶（LV-2)膜結合 -15 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) 腾魁備容量175ml之燒瓶内含細胞生長乏融合，藉吸取清除培養劑。含附箸細胞之燒瓶以2x5lBl碟酸鹽缓衝鹽水（PBS) 清洗，每次吸取去除液體。最終加入5*1不含酵素之相關漢克氏基礎溶液（Specialty Media，Inc.，Lafayette’ 及燒瓶靜置2分鐘。燒瓶内容物倒入離心管内’及細胞於3" Xg離心15分鐘。吸取去除漢克氏基礎溶液及細胞使用p〇iytron設定在6於Tris· HC1緩衝液，PH7.4含0.25M蔗糖及1·〇ηΜ EDTA均化10秒。均化物於1500 X g離心1〇分鐘去除偽膜。上清液於l〇0,OOOXg 離心60分鐘使受體蛋白質形成九粒。離心完成時，九粒再度懸浮於小量體積5〇.〇mM Iris· HC1緩衝液，PH7.4。蛋白質含量藉Lowry方法测定及受體膜懸浮於5Q.〇inM Tris • HC1緩衝液含O.lmM苯基甲基磺醯氟（PMSF)及0.2%牛血清白蛋白（BSA)獲得2.5ng受體蛋白質/ nl懸浮液。专勝結会欲進行結合實驗，下列（以# 1體積）加至96孔制式微力價平板：100.0# 1 lOO.OmM Tris· HC1 缓衝液含 0.2% 熱失活化BSA，lO.OmM MgCl2及下列蛋白貧抑制劑混合物 : 1 eupept in , 1 . Ong% ; aprotinin.l.Omg% ; 1 , 1 0 -phenanthroline,2.0mg% ;胰蛋白酶抑制劑，lO.Omg% 及 O.laiM PMSF,20.0>ul[3 H] Arginine8 ,血管加壓素 (S.A.75.0 Ci/mmol)於 0.8nM,藉加入 80.0//1 組織 _( 200.0/ug組織蛋白質）引發反應。平板於工作檯頂靜置 -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ._裝_

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（心） 120分鐘達到平衡。非特異性結合僳於1.0# 加標記配合基（添加體積20^1)存在下評估。欲試驗化合物，加入此等可溶解於50%二甲亞明l(DMSO)及以20.0# 1體積添加至最終培育體積200# 1。結合完成時各孔内容物使用Brandel細胞收獲機(馬里蘭卅•蓋茨堡）過濾出。由配合基-受體複合體捕捉於過濾盤上的放射性於Packard LS計數器藉液體閃爍計數評估，氚效率6596«資料藉 LUND0N-2競爭程式（俄亥俄州，LUND0N軟體公司）分析 1C 50 值。催羞素夸鵲钴仝作闲 (a) 膜之魁備重約2QQ-25Qg之雌史桕格拉利大鼠肌肉（ί·η·)注射 3.0mg/kg體重之二乙基 Stilbestrol(DES)。18小時後·大鼠以戊基巴比妥麻醉犧牲。切除子宮，清除脂肪及結締組雜並於50b1鹽水清洗。由6頭大鼠匯結的組織於 O.OlmM Tris· HC1(含〇.5mM二硫次絲醇及 l.OmM EDTA調整為PH7.4)。使用polytron設定為6三次通過，每次10 秒均化。均化物通過2層粗棉布，濾液於1 〇〇〇 X g離心 1 〇分鐘。上清液經去除及再度於1 6 5 , Q Q ϋ X g離心3 0分鐘。含催産素受體之九粒再度懸浮於5Q.QmM Tris· HC1含 5.0mM MgCl2於ρΗ7·4獲得蛋白質濃度2.5mg/ml之組織懸浮液《此製劑用於隨後使用[3H]催産素之結合檢定分析。 (b) 放射性合基結合 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、裝.·

、-IT Α7 Β7 五、發明説明（) 3，5_ [ 3 H]値産素[3 H】〇T)與其受體之結合係於微力價平板進行，使用不等濃度之Μ h]〇T於50.0bM Tris · HC1，ρΗ7·4之檢定分析缓衝液，缓衝液含有5.0mM MgCl2 及下述蛋白酶抑制剤混合物：BSA’，O.lmg; aprotinin, 1.0mg;l,10-phenanthroline,2.0iBg; trypsin,10.Omg; 及PMSF, 0.3iag/100ml緩衝液。非特異性結合係於I.OaM 未加標記〇T存在下進行。結合反應於22eC經歷60分鐘後使用Brandel細胞收穫機（生物醫學研發實驗室：馬里蘭州，蓋茨堡）快速通過玻璃纖維過濾器過濾而終止反應。競爭實驗傺於平衡時使用1.0nM[3 H]0T及不等濃度之置換劑進行由其位址1中換50% [3 H]0T之置換剤濃度 (IC50 )偽由電腦輔助LUND0N-2程式（美國俄亥俄州， LUND0N軟體公司）計算。代表例之檢定分析結果示於表4«» ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21 ΟΧ 297公釐） 403752 a7 B7 五、發明説明（^>) 耒1 與大鼠肝臟Vi受體及大鼠锊醱雜暫V〇勞鵲：>結会檢宙分析或*趄人顔rfn小板Vi夸鵲亞型结会孖* * a俅用可表現人類V9弩髅；>ρΐ)ΝΑ餹務感染小菌.雒維a細厢！姝 (m)膳结会

0…,

Ν ^ ΝΗ- R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例ί 編號Η .::云D — '^：·· Λ .·.- :..·. - v .... ：.·. 、. -:::.:.城1... .: v:: .... :.·. IG5〇(pM}：\ .V2.: IC5〇 (幽 C CH -c〇-^3 0.033 *0.020 0.004 **0.005 5 C Η 'och3 -C〇-<^>-〇CH3 och3 *51% 於 10 μΜ **47% 於 10 μΜ 4 C Η CH, F -C^ *0.044 0.001 261 C Η -CH2CH(CH3)2 65%於 1 μΜ 32%於 1 μΜ 208 Μ Η CH. 0.087 c . Oil -154-

、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（ι〇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例：編號： ...ϋ- ..X···.： "r^· /· ^ . Jt\. ** , ^ f vVl . ;Ι〇5〇：(μΜ)^ .icso (μΜ) 273 c H -CHr-〇 0.190 0.0S2 262 c H -CH2CK2C(CK3)2 64%於 l μΜ 50%於 1 μΜ 263 ' c H -ch^O 0.200 0.360 12 c Br CH. -C^ 0,210 0.024 7 c H -co^3~f 32¾於 1 μΜ 58%於 10 μ_Μ 6 c H Cl -co-^3 CL Oil 0.0018 . 8 c H Br -co-^) 0.007 0.0016 301 c H C\H3 是） 94%於 10 μΜ 91%於 10 μΜ 33 c H Cl 0.450 0.030 9 c H Cl -CO-^-F 0.006 0.0011 **0.0009 261 c H -CH2CH(CH3)2 S9%於 10 μΜ 55%於 10 μΜ -155- ---------f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -'3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

A B7 五、發明説明) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例1 編號ξ r yf ^ j ’ ♦,。 _縣_齡舞 <ic56 (μΜ)~ 議工 c50(!M*r 274 C Η ch3 90%於 1 ^LM 97%於 10 μΜ 10 . C Η 96%於 1 μΜ 95%於 1 μ_Μ 11 C Η Cl -cc>^ XBr 100% 於 1 μΜ 93%於 1 ,LLM 342 C Η -c^-0 r>N(cH^ 352 C Η Br -ch2-^3 0.088 O.C59 348 C Η -C(CH3)3 0.08 43%於 1 μ··ι 350 C Η 0.015 0.034 245 Μ Η 〇0 0.01.9 0.001 329 c Η 0 CXH3 0.31 0.07 ---------Λιν^.-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -'V一口本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 at B7 五、發明説明〇江）實伊臟 ΐ· -ΧΧ·Ϊ - 二’〔-H、， ν * 、- , … S ^icso(pii)-" ..-.-；： ^C5〇 (μΜ)：; 330 c Η 〇CvH3 II Vn -c-〇 .Ha 89%於 1 μΐί 79%於 l μί4 353 c Η 0 II _CJ^ ch3 〇 93%於 1 μΜ 86%於 1 μΜ 43 c Η • ί^ N〇2 9Ϊ3% 於 1 μΜ 2 51 c Η 〇ch3 -CH2-^^)-〇ch3 73%於 1 μΜ 56%於 1 LLM 354 c Η 〇 NH2 29%於 1 μΜ 86%於 1 .LLM 14 c Η 〇 Cl -¾ ]ci 100% 於 1 μΜ 99%於 1 μΜ 1S c Η OF -Φ Cl 98¾於 1 μΜ 94%於 1 \m -157- ---------0参—(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 403752 A7 B7 五、發明説明（W) 表1 與大鼠阡臟Vi受體及大鼠锊酯銶皙V。夸鵲：>結会檢宙分析或•駔人領rfn小垢V,.夸賻邸型结会好* * m俥用可表現人類V?受體之cDHA鹪柊感染小鼠继雄a細朐抶 (m)曄结会 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實伊臟 R Vi IC50 (_ V2 IC5〇 (.LLM) 341 Η 〇 "-Ο ζί 0.02 0 . C'04 327 Η 0 CxH3 0.35 0-02S 347 Η 〇 C-C(CH3)2-〇H^y^-C] 0.18 0.42 328 Cl of II )^N 3.3 0.019 -158·

〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐）

7 B 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例讎 X R vi IC50(μΜ) V2 IC50(μΜ) 324 Η cf3 0.42 0.12 333 Η 〇 α 』七} 0.25 0.41 338 Η 0 N(CH3)2 -¾ 0.037 0.0048 332 Η N(CH3)2 -c-b - 0.031 0.0034 337 Η 1.3 0.55 331 Η CH. 1 Q i七)'HCI 87%於 10 μΜ 43%於 1 μΜ -159- ----------^^衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 at __._ Β7 五、發明説明實伊纖 X R νι IC50(μΜ) V2 IC5U (μ'Μ) 336 Η 0 0 99%於 1 μΜ 69%於 1 μΜ 334 Η 1-0 . /=Ν ΝΗ άν 15%於 1 μΜ 79%於 1 μΜ 339 Η 0 41%於 1 μα 55%於 1 μΜ 346 Η 0 φ CI 44¾於 10· μΜ 7 6%於 10 μΜ 160 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 A7 B7 五、發明説明（m ) 實伊臟 X R ' . Vl IC50(μΜ) V2 IC50(μΜ) 326 C1 ς> CF3 41% 10 μΜ 91% 10 μΜ . 319 C1 --Ο Ο -0.016 0.0015 320 Η ip Ο 0.0034 0.0025 321 Η 0 0.018 0.0051 322 Cl -Ip 0.67 0.011 335 Η 〇 NH(CH2)3N(CH3)2 *100% 於 1 μΜ 60%於 1 μΜ —161— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 403752 A7 __B7五、發明説明（《^) 表2 @女鼠肝醱Vi夸鵲形大鼠锫瞄睇皙勞鵲夕結会檢亩分枏或"m人顔rfn小橱Vi勞鵲亞型結会#逛使用 WT衷斑λ額V，夸髏夕cDNA餹務感染小鼠雒維&細朐株 αν-2)膜結会經濟部中央慄隼苟|、

f例編號：Ι〇5〇(μΜ)'" ,一夕 t Λ .. ^>fl5V〇 "" •rcf5〇：(MM)- 171 〇c?… ^'NJ- nhco-O 0.630 0.031 28S ccP 83¾於 10 μΜ 49%於 1 μΜ 54%於 10 μΜ 131 orp 。丄广i (「H2)3N(CH3)2 上~N .F c〇-^ chT 66¾於 10 μΜ 82%於 1 JIM —162 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 A7 B7 五、發明説明（…） •W 實例丨編號； ‘ ，纪贫r—々加-知::：.::人 .¾作、結構式舞 '.- ·! j·.·— ! ' . · ·>« IC5d:(MM)· / .- ν2' 工C50 (μΜ) 130 〇rp ◦W7 co-p chT 98%於 10 μΜ 92%於 10 (1Μ 134 ΝγΝ^ w 23%於 10 μΜ 94¾於 10 μΜ —163— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝、-° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403752 A7 __'_B7 五、發明説明 m ^ 與-大鼠肝醱V1夸聘及大鼠铬醱蒱皙v。勞騁：>钴会掄宙分-析或*輿人類血小垢Vi夸睹西型结会孖* *龃描田 H—表現人類V ?受體之c D H A驄路感垫小鼠缱雄昼妯朐搂 (L V - ^膣钴仝 ---------· 裝！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 IN ^NH-R 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製實例編號 .忒， ...· : :ί ?Α·κ ·· — .：；· ' ： · *；ν.-：·''·.：·；Γν-·.. ··.':. ： κ · f :.、 ..w.. 工。5〇:(幽 - *；. . -V2 工C50脾:丨 133 -co~^>-〇ch3 och3 *uS於 10 μΜ 21%於 10 μΜ 120 κ --¾ 0.099 0.033 -164

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

40375S 五、發明説明（,Η ) 差4 催症赍结会掄宙分析實伊臟劑量（# M) %抑制 IC50 (μΜ) 1 10 92 0.20 5 10 93 344 1 58 3.8 4 10 100 0.67 133 10 59 ' 261 0.15 120 丄 8 208 10 9 5 0.73 . 273 2.5 95 0.05ο 252 10 76 1.6 253 10 98 0-38 171 10 73 1.1 12 10 98 0.8 ； 10 6 5 5 1 90 0.14 p 1 '89 0.15 3Q1 10 S3 0.86 2S8 10 94 1.36 -33 10 95 0.51 2 2.5 96 0.17 131 10 60 130 10 57 134 1 63 2 41 1 7 4. 327 1 56 347 10 86 328 ,10 85 0.57 324 1 45 333 10 93 0.83 333 10 98 0.72 —165— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752 5 五、發明説明（ιΜ·) 實例編號·… 劑量（A Μ) ^ ;%抑制 332 10 98 0.33 337 1 16 331 1 13 336 10 94 1.63 334 1 5 339 10 43 8.56 346 1 0 326 1 0 352 1.25 96 0.105 348 10 95 0.71 350 10 -. 95 0.205 240 10 93 0.51 329 10 91 0.19 330 10 S3 0.99 353 10 83 2.05 43 10 99 ' 0.92 351 1 0 354 1 7 • 14 10 96 0.5S 18 5 9Ί 0.31 -166- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 d. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4-1 1 ^ 02^ ^ >rpsifi, ^ w^oxw^>N^Y^ s i

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> OS A^J B7 s 0J13, 热热-一^ 黎®® 0 un> ^ , isli 練 IB关，禳NH8織 . i * 藤魄i* t w a τ _ 403752 at B7 五、發明説明（，W) 植物油。本發明之新穎三環条非肽血管加壓素拮抗劑可用於治療需要降低血管加壓素濃度之病情，例如用於充血性心臓衰竭，腎臓水分再吸收過度之病情及血管阻抗增加及冠狀血管收縮之病情。特別本發明之血管加壓素拮抗劑可用於治療及/或預防高i壓，心臓機能不全，冠狀血管痙攀，心臟缺血，腎臓血管痙擊，肝硬化，充血性心臓衰竭，腎病症候群，腦水腫，腦缺血，腦出血-中風，血栓-出血及異常水潴如甶 Ο 特別本發明之催産素拮抗劑可用於預防不足月分娩及甲産等嬰兒健康問題及嬰兒死亡之重大起因。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -169-(下接第171貝）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

::止，餘 403752 六、申請專利範圍 : 第8510046 1號「三環苯并吖庚因血管加壓素拮抗劑㈢」專利案 Λ申請專利範圍： 1. 一種如下式I之化合物： (88年12月修正）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I 其中 Y爲- (CH2)n-且n爲〇或1之整數； Α·Β 爲： — N—(CH2) — ^ ; Z環爲吡啶環或苯環；由N-D-E-F-C形成之環爲吡咯環或吡唑環； R3爲 0 It , -C-A.r-R , Ar爲壯陡基或苯基視需要由Cl-C4院基取代；經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Ar，爲苯基，壯陡基或咲喃基視需要由院基，鹵素，苯基，三氟甲基苯基或鹵苯氧基取代；惟當Ar爲苯基時，Αι-不可爲苯基；及其醫藥可接受鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物’其爲選自如下組群本紙張尺度適用中國國家槁準（CNS)M規格（210x297公釐） ::止，餘 403752 六、申請專利範圍 : 第8510046 1號「三環苯并吖庚因血管加壓素拮抗劑㈢」專利案 Λ申請專利範圍： 1. 一種如下式I之化合物： (88年12月修正）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I 其中 Y爲- (CH2)n-且n爲〇或1之整數； Α·Β 爲： — N—(CH2) — ^ ; Z環爲吡啶環或苯環；由N-D-E-F-C形成之環爲吡咯環或吡唑環； R3爲 0 It , -C-A.r-R , Ar爲壯陡基或苯基視需要由Cl-C4院基取代；經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Ar，爲苯基，壯陡基或咲喃基視需要由院基，鹵素，苯基，三氟甲基苯基或鹵苯氧基取代；惟當Ar爲苯基時，Αι-不可爲苯基；及其醫藥可接受鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物’其爲選自如下組群本紙張尺度適用中國國家槁準（CNS)M規格（210x297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403752_ D8__六、申請專利範圍之化合物： N-[5-(吡啶并[3,2-e]吡咯并[l，2-a]吡哄- 5(6H)基羰基）-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲醯胺； N-[5-(吡咯并[l，2_a]喹喏啉- 5(4H)基羰基）-2-吡啶基卜 5-氟-2-甲基苯甲醯胺；卜[5-(411-吡唑并[5,1-£;][1，4]苯并二吖庚因-5-(10H))-基羰基）-2-吡啶基1-5-氟-2-甲基苯甲醯胺； ^[5-(411-吡唑并[5，1-(：][1，4]苯并二吖庚因-5-(1011)-基羰基）-2-吡啶基】-[1，1’-聯苯1-2-羧醯胺； N - [ 4 - ( 5 Η -吡咯并[2，1 - c ] [ 1，4 ]苯并二吖庚因-1 0- (11Η)-基羰基）-3-甲氧苯基][4，-(三氟甲基）[1,1，-聯苯卜2-羧醯胺； N-[4-(5H-吡咯并[2，l-c] [1，4]苯并二吖庚因-10-(11H)-基羰基）苯基】-2-(4-氯苯氧）吡啶_3_羧醯胺； N-[5-(5H-吡咯并[2，l-c] [1,4]苯并二吖庚因-10-(11H)-基羰基）-2-吡啶基]-2-甲基呋喃-3-羧醯胺。 3. —種具有血管加壓素拮抗活性之醫藥組成物，其含有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物作爲有效成份及一種適當載劑。 4. 一種具有血管型Vi受器之拮抗活性之醫藥組成物，其含有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物以爲活性成份及適當之醫藥載劑。 5. —種具有腎上皮型V2受器之拮抗活性之醫藥組成物， -2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403752 Λ 8 ' - Β8 ' C8 D8 、申請專利範圍其包含有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物以爲活性成份及適當之醫藥載劑。 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其可用於具有過量腎水份再吸收之病況。 7. —種具有催產素受器拮抗活性之醫藥組成物，其包含有效份量之如申請專利範圍第1項之化合物以爲活性成份及適當之醫藥載劑。 8. —種製造如申請專利範圍第1項化合物之方法，其包括將下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I·) 、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中Ζ環’ Υ及Ν-D-E-F-C形成之環定義如申請專利範圍第1項）與下式化合物反應 0r6 - Ar-C-Q 其中R6及Ar定義如申請專利範圍第1項，且Q爲鹵原子或活化基來自將6-取代-吡啶-3-羧酸或6-取代-苯甲酸轉成醯基氯或醯基溴，混合酸酐或來自使用肽偶合劑活化，而獲得式I化合物。 _ 3 -

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