EA001143B1

EA001143B1 - Трициклические антагонисты вазопрессина

Info

Publication number: EA001143B1
Application number: EA199700117A
Authority: EA
Inventors: Джей Дональд Олбрайт; Аранапакам Мудумбай Венкатесан; Джон Пол Дусза; Фук-Вах Сум
Original assignee: Американ Цианамид Компани
Priority date: 1995-01-17
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 2000-10-30
Also published as: ZA96297B; HUP9800646A2; US5612334A; ATE320429T1; JP2008101012A; DK0804438T3; IL116775A; CZ297797B6; CN1198746A; WO1996022293A1; JPH11500106A; DE69635922T2; AR002022A1; EP0804438A1; CN1065244C; HUP9800646A3; CZ224997A3; BR9607182A; NZ302111A; AU707982B2

Description

1. Область изобретения

Данное изобретение относится к новым трициклическим непептидным антагонистам вазопрессина, которые полезны при лечении состояний, при которых желательны пониженные уровни вазопрессина, таких как застойная сердечная недостаточность, при болезненных состояниях с избыточной почечной (ренальной) реабсорбцией воды и при состояниях с увеличенным сосудистым сопротивлением и коронарной вазоконстрикцией (сужением кровеносных сосудов).

2. Предпосылки изобретения

Вазопрессин высвобождается из задней доли гипофиза или в ответ на увеличенную осмолярность плазмы, детектируемую осморецепторами головного мозга, или пониженный объем крови и пониженное кровяное давление, воспринимаемые объемными рецепторами низкого давления и артериальными барорецепторами. Гормоны проявляют свое действие через два четко выраженных подтипа рецепторов: сосудистый Vi и почечный эпителиальный V2 рецепторы. Антидиурез, индуцируемый вазопрессином, опосредованный почечными эпителиальными V2 рецепторами, помогает поддерживать нормальную осмолярность плазмы, объем крови и кровяное давление.

Вазопрессин вовлечен в некоторые случаи застойной сердечной недостаточности, когда увеличивается периферическое сопротивление. Vi антагонисты могут снижать системное сопротивление кровяных сосудов, увеличивать минутный сердечный выброс и предотвращать коронарную вазоконстрикцию, индуцируемую вазопрессином. Так, при состояниях, когда вазопрессин индуцирует увеличение общего периферического сопротивления и измененного локального тока крови, Vi-антагонисты могут быть терапевтическими средствами. У_гантагонисты могут понижать кровяное давление, индуцированные гипотензивные эффекты и, таким образом, быть терапевтически полезными при лечении некоторых типов повышенного давления.

Блокада V₂ рецепторов полезна при лечении заболеваний, характеризующихся избыточной почечной реабсорбцией свободной воды. Антидиурез регулируется гипоталамическим высвобождением вазопрессина (антидиуретический гормон), который связывается со специфическими рецепторами при почечном сборе трубчатых клеток. Данное связывание стимулирует аденилилциклазу и промотирует сАМРопосредованное включение водных пор в полостную поверхность этих клеток. V2 антагонисты могут корректировать удерживание жидкости при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, синдроме нефрита, повреждениях центральной нервной системы, болезнях легких и гипонатремии.

Повышенные уровни вазопрессина имеют место при застойной сердечной недостаточности, которая более обычна у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с гипонатремической застойной сердечной недостаточностью и повышенными уровнями вазопрессина V2 антагонист может быть благоприятным в промотировании экскреции свободной воды благодаря антагонизирующему действию антидиуретического гормона. На основе биохимических и фармакологических действий гормона ожидается, что антагонисты вазопрессина будут полезными при лечении и/или профилактике повышенного давления, сердечной недостаточности, спазмов коронарных сосудов, сердечной ишемии, спазмах почечных сосудов, циррозе печени, застойной сердечной недостаточности, синдроме нефрита, отеке головного мозга, церебральной ишемии, церебральном кровоизлиянии-инсульте, тромбозном кровотечении и аномальных состояниях удерживания воды.

Следующие ниже источники известного уровня техники описывают пептидные антагонисты вазопрессина: М. Manning et al., J. Med. Chern., 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chern., 35, 3895 (1992); H.Gavras and B. Larnmek, патент США 5070187 (1991); M. Manning and W.H. Sawyer, патент США 5055448 (1991), F.E. Ah, патент США 4766108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (May) (1991). P.D. Williams et al. сообщали о сильных гексапептидных антагонистах окситоцина [J. Med. Chern., 35, 3905 (1992)], которые также проявляют слабую антагонистическую активность в отношении вазопрессина при связывании с Vi и V2 рецепторами. Пептидные антагонисты вазопрессина страдают недостатком активности при пероральном приеме, и многие из этих пептидов не являются селективными антагонистами, поскольку они проявляют также частичную агонистическую активность.

Непептидные антагонисты вазопрессина были описаны недавно, Y. Yamamura et al., Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br.J. Pharmacol, 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm Co., LTD) EP 0514667-Al; EPO 382185A2; WO 9105549 патент США 5258510; WO 9404525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., WO 9420473; WO 9412476; WO 9414796; Fujisawa Co., Ltd., EP 620216-Al Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co.) EP 470514A раскрывают карбостирильные производные и фармацевтические композиции, содержащие их. Непептидные антагонисты окситоцина и вазопрессина были описаны фирмой Merck and Со.; M.G. Bock and P.D. Williams, EP 0533242A; M.G. Bock et al., EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbert et al., EP 0533243A.

Преждевременные роды могут вызвать проблему со здоровьем у младенца, и ключевым посредником в механизме родовой деятельности является пептидный гормон окситоцин. На основе фармакологического действия окситоцина антагонисты данного гормона являются полезными в предотвращении преждевременных родов, В. Е. Evans et al., J. Med. Chern. 35, 3919 (1992), J. Med. Chern., 36, 3993 (1993) и ссылки, указанные там. Соединения данного изобретения являются антагонистами пептидного гормона окситоцина и полезны в предотвращении преждевременных родов.

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным, которые проявляют антагонистическую активность при Vi и/или V₂ рецепторах и проявляют ин виво активность антагонистов вазопрессина. Данные соединения проявляют также антагонистическую активность при рецепторах окситоцина.

Краткое изложение изобретения

Данное изобретение относится к новым соединениям, выбранным из соединений общей формулы:

,D.

^zeV^F где Y представляет фрагмент, выбранный из: -(СН₂)_П-, где и представляет целое число от 0 до 2, о ! ¹¹

-сн алкил(С1-С₃) и - с “

A-В представляет фрагмент, выбранный из -(CH₂)_mN- -N-(CH₂)_mR³ и R³ где m представляет целое число от 1 до 2 при условии, что, когда Y представляет -(СН₂)_П- и η представляет 2, m может также быть нулем, и когда η представляет нуль, m может также представлять три, при условии также, что, когда Y представляет -(СН₂)_П- и η представляет 2, m не может представлять два;

и фрагмент:

представляет: (1) фенил или замещенный фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-Сз)низшего алкила, галогена, амино, (С1-С₃)низшего алкокси или (С1-Сз)низшего алкиламино; (2) 5членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота; (4) 5или 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее два атома азота; (5) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота вместе или с одним атомом кислорода или с одним атомом серы; где 5- или 6членные гетероциклические кольца являются необязательно замещенными (С1-С3) низшим алкилом, галогеном или (С1-С₃)низшим алкокси;

фрагмент:

представляет 5-членное ароматическое (ненасыщенное) содержащее азот гетероциклическое кольцо, в котором D, Е и F выбраны из углерода и азота, и в котором атомы углерода могут быть необязательно замещены заместителями, выбранными из галогена, (С1-Сз)низшего алкила, гидрокси, -COCI3, -COCF3,

О

-С-О-низший алкилСС^Сз) , - (СН-)₀Νχ

X ’ .

-(CH₂)_q-r0

- (CH₂)_q- N.

-(CH₂)_q-N О (CH₂)q -Ο-низший алкил(с₁-с₃), * (CH₂)_qCH,

-С-низший алкил(Cj-C₃), -CH-Νχ-^Ν -CrL-N·^ 2 . м

N , , -(CH₂)_q- N N4,

-(CH₂)_q- N N

-СНО, амино, (С1-С₃)низшего алкокси, (CiСз) низшего алкиламино, CONH-низшего алкила (С1-С3), и СОМ-[низшего алкила (Ci-C₃)]₂ q представляет один или два; Rt выбран независимо из водорода,

-СНз или -С₂Н₅;

R³ представляет фрагмент формулы:

О

-C-Ar где Ar представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из

R¹

.R‘ где R⁴ выбран из водорода, низшего алкила(С1С₃), -СО низшего алкила(С1-С₃);

R¹ и R² выбраны из водорода, (С1-С3)низшего алкила, (С1-Сз)низшего алкокси и галогена; R⁵ выбран из водорода, (С1-С3)низшего алкила, (С1-Сз)низшего алкокси и галогена;

R⁶ выбран из (а) фрагментов формул:

I^a-NCCAr',

Ra

- NCOCH₂Ar’, r Rb

Г I

-NCCNAr’,

- NCO- (CH₂)_n- циклоалкил;

-NH-c-о-низшего

или разветвленного, о II

-NH-c-низшего алкила (Сз-С₈) прямого или разветвленного,

-NHSO₂-HH3niero алкила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, о II ~№-с-о-_НИз_шего алкенила (Сз-С₈) прямого или разветвленного, о II

-нн-с-низшего алкенила(Сз-С₈) прямого или разветвленного,

-NHSO₂-HH3mero алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃-С₆циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅,

-W_q-r< _ -(C^qNQ , D , -(CH₂)q-N^O

-(СН₂),-О-низшего алкила (Ci-C₃) и -CH₂CH₂OH, q представляет один или два, и R_bR₂ и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

(Ь) фрагментов формулы: R¹

где R⁷ представляет низший алкил(Сз-С₈), низший алкенил(С₃-С₈), -(СН₂)_р-циклоалкил (С₃С₆),

где р представляет 1 - 5, и X выбран из О, S, NH, NCH₃; где R¹ и R² имеют значения, определенные здесь выше;

(с) фрагмента формулы:

_Ть

-N-COJ ) где J представляет R_a, низший алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, низший алкенил(Сз-С₈) разветвленный или неразветвленный, О-низший алкил(Сз-С₈) разветвленный или неразветвленный, -О-низший алкенил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, фрагменты:

или -СН₂-К', где К' представляет (С1-С₃)низший алкокси, галоген, тетрагидро фуран, тетрагидро тиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент:

-N ^ХЕ \_/ G--F где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещены галогеном, (С1-С3) низшим алкилом, гидрокси, -СО-низшим алкилом(С1-Сз), СНО, (С1-Сз)низшим алкокси, -СО₂-низшим алкилом (С1-С3), и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

(d) фрагмента формулы:

-N-COCHAr- _; ^RC где R_c выбран из галогена, (С1-Сз)низшего алкио

I ла, -О-низшего алкила(С1-С₃), ОН, -о-с-низшего алкила(С1-С₃), -S-низшего алкила(С1-С₃),

-S-(CH₂)₂-N

NH(CH₂)g-CON

-NH(CH₂)g-N

-O-(CH₂)₂-N где R_a и R_b имеют значения, определенные здесь выше, и Аг' выбран из фрагментов формулы:

где W' выбран из О, S, NH, N-низшего алкила(С1-С₃) , NHCO-низшего алкила(С1-С₃), и NSO₂ низшего алкила(С1-С₃);

R₈ и R₉ независимо выбраны из водорода, низшего алкила(Сх-С₃),

-S-низшего алкила(Сх-С₃), галогена, -NHнизшего алкила(Сх-С₃),

-N-[HH3inero алкила(С1-С₃)]₂, -OCF₃, -ОН,

-CN, -S-CF₃, -NO₂,

-NH₂,0-низшего алкила(С1-С₃), о II

-O-C-(Cj-C₃),

-N(R_b) (CH₂)_vN(R_b)₂, и CF₃, где v представляет 1 - 3; и Rio выбран из водорода, галогена и низшего алкила(С1-С₃);

R14 представляет -О-низший алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

-NH-низший алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

где и представляет 0 или 1; R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅; R' представляет водород, (С1-С₃)низший алкил, (С1-С₃)низший алкокси или галоген; R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)низший алкил, (С1-С₃)низший алкокси, NH₂, -МН-(С1-С₃)низший алкил, -N-[(Ci-C₃) низший алкил] ₂,

-N № низший алкил(С!-С₃) ,

- NH- (Cl-yр~NHнизший алкил(С!-С₃) ,

- NH- (СЬУр- МЕнизший алкил(С!-С₃) ]₂;

-ΝΗ-ίΟΗ,ζ-Ν^) ,

- NH- (CH₂)_p- N N-низший-, алкил (Сх-Сз) ,

и их фармацевтически приемлемым солям.

Подробное описание изобретения

Внутри группы соединений, определенных формулой (1), некоторые подгруппы соединений являются особенно предпочтительными. Весьма предпочтительными являются те соединения, в которых R₃ представляет фрагмент:

о

II

Y представляет (СН₂)_П, и η представляет 1 или 0; где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R¹⁴ имеют значения, определенные здесь выше.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R³ представляет фрагмент:

О II -САг и

Аг выбран из фрагментов: R¹ R¹

. R^e R

Y представляет -(СН₂)_П, и η представляет 1, и m представляет 1; где R¹, R², R⁴, R⁶ и R¹⁴ имеют значения, определенные здесь выше.

о

II

-САг

Аг выбран из фрагментов:

Y представляет -(СН₂)_П, и η представляет 1 или 0;

R⁶ представляет ^Ra R ^Ra К

I I И

-NCOAr', -NCCCH₂Ar', -NCCNAr',

- X-R , -NCO-(CH₂)_n-циклоалкил;

где циклоалкил определен как С₃-С₆ циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; и X, R_a, Rb и R¹⁴ имеют значения, определенные здесь выше; и Аг' выбран из фрагментов:

_и ^а

где R⁸, R⁹ и W' имеют значения, определенные здесь выше.

Особенно предпочтительными являются также соединения, в которых Y в формуле 1 представляет -(СН₂)_П-, и η представляет нуль или один;

A-В представляет 1 3 J -(CH₂)_m-N-R или _R.

и R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹⁴ имеют значения, определенные здесь выше; и m представляет целое число 1-2.

Наиболее предпочтительными из соединений формулы 1 являются соединения, в которых Y представляет -(СН₂)_П-, и η представляет один; A-В представляет

I . ,1

- CH₂-N-R или R-N-CHj- >

R³ представляет фрагмент:

о

II

-САг )

Аг выбран из фрагментов:

R¹ R¹

R⁶ представляет ^Ra ^R _a ^Ra

I I I Г

-NCOAr', -NCCCH₂Ar', -NCONAr',

R

Г

- X-R , -NCO- (CH₂)_n- циклоалкил;

(СН₂)_п-циклоалкил, где циклоалкил определен как Сз-Сб циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; где X, R_a, Rb и R¹⁴ имеют значения, определенные здесь выше; и Аг' представляет:

R⁸ ' ~^R⁹ где R⁵, R⁸ и R⁹ имеют значения, определенные здесь ранее.

Наиболее предпочтительными из соединений формулы 1 являются соединения, в которых Y представляет -(СН₂)_П-, и η представляет нуль или один; где фрагмент:

Q представляет фенильное, замещенное фенильное, тиофеновое, фурановое, пиррольное или пиридиновое кольцо;

A-В представляет:

I (сн₂)_т -n-r3

ИЛИ

I

R³-N-(CH₂)_m- ,

m представляет один, когда η представляет один, и m представляет два, когда η представляет нуль; D, Е, F, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰имеют значения, определенные выше; R³ представляет фрагмент: о II -САг ) где Аг выбран из фрагментов: R¹ R¹ I 2 । 2 R · R и R⁶- выбран из группы: ^Ra ^Ra ^Ra b I I I Г -NCOAr', -NCOCH₂Ar', -NCCNAr', Г -X-R -NCO-(CH,) - циклоалкил ; где Ar' выбран из группы: ^в’ · г,· _И” /--Λ /R⁵ ____ э \ --Λ-, 9 / J ^R W N и R¹⁴, X, W', R_a, Rb и циклоалкил являются такими, как описаны ранее. Особенно более предпочтительными являются соединения формул: f X z°r X и z_Or X о ьН О⁴·—Ν 1, L ' R R где фрагмент © выбран из фенильного, тиофенового, фуранового, пиррольного или пиридинового кольца; R³ представляет фрагмент: О II -САг ; где Аг выбран из фрагментов: R¹ R¹ Т ’ if > R R R⁶ представляет

г f f Г¹ -NCOAr', -NCOCH₂Ar’, -NCCNAr', , г -X-R -NCO- (CH₂)_n- циклоалкил; и Ar выбран из фрагментов: f R⁸ R⁹ ,, bi ф- ф где X, R_a, Rb, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁴, циклоалкил и W' имеют описанные ранее значения; R¹¹ выбран из водорода, галогена, (CiС₃)низшего алкила, гидрокси, О II -О низший алкил(С!-С₃) , -СНО, и (С1-С₃)низшего алкокси; и R¹² выбран из водорода, (С1-С₃)низшего алкила, галогена и (С1-С₃)низшего алкокси. Особенно предпочтительными являются также соединения формул: Xf .йен) ” ф 1 «Ч>,. ^R ; R³ где т представляет один или два; фрагмент: € выбран из фенильного, тиофенового, фуранового, пиррольного или пиридинового кольца; R³ представляет фрагмент: 0 II -САг , где Аг выбран из фрагментов: R¹ R¹ ^ΣΝ , Х==/ „2 „2 / R R R⁶ представляет I^а I^а . ? f -NCOAr’, -NCOCH₂Ar', -NCCNAr’, l^a -X-R -NCO- (CH₂)_n- циклоалкил; (CH₂)_n циклоалкил; Ar' выбран из фрагментов:

где X, R_a, Rb, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁴, циклоалкил и W' имеют описанные ранее значения;

R¹¹ выбран из водорода, галогена, (Ci-C₃) низшего алкила, гидрокси, ^,сн^ о II

- О' низший алкил(С^-С₃) ,

-СНО, и (С1-Сз)низшего алкокси; и

R¹² выбран из водорода, (С1-С₃)низшего алкила, галогена и (С1-Сз)низшего алкокси.

Особенно более предпочтительными являются соединения формул:

R³ представляет фрагмент:

о II

-САг , где Аг выбран из фрагментов:

R⁶ представляет

I^а Г Г

-NCOAr’, -NCOCH₂Ar’, -NCCNAr’, , г-X-R -NCO-(СН₂)_п-циклоалкил ;

R¹⁴ представляет

-X-R где η представляет 0 или 1; R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅; R’ представляет водород, (С1-С₃)низший алкил, (С1-С₃)-низший алкокси или галоген; R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-Сз)низший алкил, (С1-Сз)низший алкокси, NH₂, -МН(С1-Сз)низший алкил, -N-[(CiСз)низший алкил]₂,

где циклоалкил определен как С₃-С₆ циклоал кил, циклогенсенил или циклопентенил; Rb представляет водород; R_a, независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅ или -(CH₂)_qN(CH₃)₂; Аг’ выбран из фрагментов:

где q, X, R_a, R_b, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и W' имеют значения, описанные здесь ранее;

R¹² и R¹³ выбраны независимо из водорода, (С1-Сз)низшего алкила, галогена, амино, (CiСз)низшего алкокси или (С1-Сз)низшего алки ламино.

Особенно предпочтительными являются также соединения формул:

где m представляет один или два;

R- представляет фрагмент:

о

II

-САг ,

R⁶ представляет ^Ra ^Ra ^Ra R»

I I I Г

-NCOAr’, -NCOCH₂Ar', -NCCNAr',

-NCO- (CH₂)_n- циклоалкил;

где циклоалкил определен как С₃-С₆ циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; Rb представляет водород; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅ или -(CH₂)_qN(CH₃)₂; и Аг’ выбран из фрагментов:

где q, X, R_a, R_b, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ и W' имеют значения, описанные здесь ранее;

R¹² и R¹³ выбраны независимо из водорода, (С1-С₃)низшего алкила, галогена, амино, (Ср Сз)низшего алкокси или (С1-Сз)низшего алки ламино.

Соединения данного изобретения могут быть получены, как показано на схеме 1, с по мощью реакции трициклических производных формулы За и ЗЬ с замещенным или незамещенным 6-нитропиридин-З -карбонилхлоридом 4, с получением промежуточных соединений 5а и 5Ь. Восстановление нитрогруппы в промежуточных соединениях 5а и 5Ь дает 6-аминопиридиновые производные 6а и 6Ь. Восстановле ние нитрогруппы в промежуточных соединениях 5а и 5Ь может осуществляться в условиях каталитического восстановления (водород-Pd/C; Pd/C-гидразин-этанол) или в условиях химического восстановления (ЗпСЬ-этанол; Zn-уксусная кислота TiCl₃) и родственных условиях вос становления известных в технике для превращения нитрогруппы в аминогруппу. Условия для превращения нитрогруппы в аминогруппу выбираются с учетом совместимости с сохранением других функциональных групп в молеку ле.

Реакция соединений формулы 6а и 6Ь с ароилхлоридом или родственными активированными арилкарбоновыми кислотами в растворителях, таких как хлороформ, дихлорметан, диоксан, тетрагидро фуран, толуол и аналогичные, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин или пиридин или аналогичные, дает соединения 8а и 8Ь, которые являются антагонистами вазопрес сина.

Схема 1

Схема 1 (продолжение)

алкил (С₃- С_э) CCG алкил (Cj- С_В)О ОСО алкенил (С₃- С_а)СОО алкенил (С₃- С₈)СССС1

МН,

Аг’сса

Аг'СЬ^ССО циклоалкил (.CHj) COCI ₂ Ar'NCCQ

эз,а

R. = NHCCAr'; -NHCCNAr'; -NHCO(CH₂)_n циклоалкил, . k

-NHCCCH₂Ar' _f -МНСОалкилС₃-СД-МНСО_г алкил(c₃-c_s),

-NHCO^aлκeнил(Cз-C_ί) , -NHCO₂aлκeнил(C₃-C₈) ,

KILJQPi oiri-T/rJn -Г > MUCCl ЯПГоиип(Р__P. 1 141 ' --3 — 8' ’ ------......“S' ’

Реакция трициклических производных формулы 6 а и 6b или с карбамоильным производным 9 или изоцианатным производным 10 дает соединения (Схема 2) формулы Паи 11b, которые являются антагонистами вазопрессина формулы 1, где R⁶ представляет

-NHCCNAr’

Вь

Схема 2

Реакция трициклических производных формулы 6а и 6Ь с арилуксусными кислотами, активированными в виде хлорангидридов кислот 12, ангидридов, смешанных ангидридов или активированных известными активирующими агентами, дает соединения 13а и 13b (схема 3).

Схема 3

Соединения формулы 1, в которой Y, А-В, Z, R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше, и Аг фрагмент радикала R³ (-СОАг) пред ставляет

могут получаться, как показано на схеме 4, с помощью реакции активированного сложного эфира пиридин-3-карбоновой кислоты 14 с трициклическими производными За и ЗЬ. Пиридин3-карбоновые кислоты 14 могут активироваться с помощью получения ангидрида, смешанного ангидрида, или реакции с диэтилцианофосфонатом, Ν,Ν-карбонилдиимидазолом или родственными пептидными реагентами сочетания. Альтернативно, хлорангидридокислотные производные 15 могут получаться из производных кислот 14 и оксалилхлорида или тионилхлорида в инертном растворителе. Растворитель удаляется, и данное производное подвергается взаимодействию с соединением За или ЗЬ при 0°С 25°С в дихлорметане в качестве растворителя и с третичным амином, таким как триэтиламин, в качестве основания. Активирующий реагент для пиридин-3-карбоновых кислот 14 выбирается с учетом его совместимости с другими группамизаместителями и реакционноспособности активированного производного по отношению к трициклическим производным За и ЗЬ для получения антагонистов вазопрессина 16а и 16Ь.

Альтернативно, соединения формулы 1, в которой Y, A-В, Z, R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше, и Аг фрагмент радикала R³(-СОАг) представляет r’

в которой R⁶ представляет фрагмент:

-Х-R⁷, и X представляет S, NH, NCH₃, могут получаться, как показано на схеме 5, с по мощью превращения сначала трициклических производных За и ЗЬ в промежуточные соединения 17а и 17Ь, а затем взаимодействия этих промежуточных соединений с анионами калия, натрия или лития (R⁷-X‘) с получением продуктов 16а и 16Ь. Символ М⁺ представляет катион металла, получаемый по реакции соединения HXR⁷ с гидридом металла (гидридом натрия или калия, например) или LDA, н-бутил-литием, бис(триметилсилил)амидом лития и аналогичными.

Реакция промежуточных соединений 17а и 17Ь с фрагментами R⁷-NH2 и R⁷NHCH3 может также осуществляться без первоначального образования соответствующих анионов. Так, нагревание промежуточных соединений 17а и 17Ь с избытком R⁷-NH2 или R⁷-NHCH3 в инертном растворителе или без растворителя дает продукты 16а и 16Ь, в которых X представляет NH или NCH₃.

Альтернативным способом синтеза соединений данного изобретения, представленных формулой 1, в которой Y, A-В, D, Е, F и Z имеют значения, описанные выше, и R³ представляет

является сочетание пиридинкарбоновых кислот 20 с трициклическими производными За и ЗЬ с получением 21а и 21b.

Пиридинкарбоновые кислоты активируются для данной реакции сочетания или присоеди нения с помощью превращения в хлорангидриды, бромангидриды или ангидриды кислот, или сначала путем реакции с активирующим реагентом, таким как Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид, диэтилцианофосфонат и родственные активирующие реагенты пептидного типа. Способ активирования кислот 20 для присоединения к трициклическим производным За и ЗЬ выбирается на основе совместимости с другими группами-заместителями в молекуле. Предпочтение отдается превращению 3пиридинилкарбоновых кислот 20 в соответствующие 3-пиридинилкарбононилхлориды 22. 3пиридинилкарбонилхлориды 22 могут полу чаться с помощью стандартных процедур, изАльтернативно промежуточные соединения 17а и 17b могут превращаться в более реакционноспособные фторидные производные 18а и 18b, как показано на схеме 6. Реакция фторидных производных 18а и 18b с аминами NH₂R⁷ и CH₃NHR⁷ дает 6-аминоникотиноильные производные 19а и 19b.

Схема 6

вестных в технике, таких как реакция с тионилхлоридом, оксалилхлоридом и аналогичными. Реакция присоединения осуществляется в рас творителях, таких как галогенированные углеводороды, толуол, ксилол, тетрагидро фуран или диоксан, в присутствии пиридина или третичных оснований, таких как триэтиламин и аналогичные (схема 7). Альтернативно 3-пиридинилкарбонилхлориды 22, полученные из карбоновых кислот 20, могут подвергаться взаимодействию с производными За и ЗЬ в пиридине с использованием 4-(диметиламино) пиридина или без него.

Обычно, когда 3-пиридинкарбоновые кислоты 20 активируются активирующими реагентами пептидного типа, требуются более высокие температуры, чем когда используются 3 -пиридилкарбонилхлориды.

Схема 7

Схема 8

Исходные материалы За и ЗЬ по предыдущим схемам 1-7 могут быть получены следующим образом. В соответствии со схемой 8 алкилирование гетероциклов структурного типа 24 алкилирующим агентом, таким как 23, дает промежуточные соединения 25. Гетероцикл 24 может содержать альфа-карбоксальдегидную функцию (группу) или альфа-карбокислотную и/или сложноэфирную функцию, как показано на схеме 8. Когда промежуточное соединение 25 (R¹⁵=H) содержит альфа-карбоксальдегидную группу, гидрирование палладием-на-угле дает восстановление и замыкание кольца в одну стадию, давая соединение 29.

В производных 25, в которых R¹⁵ представляет альфа-карбокислотную и/или альфакарбосложноэфирную функцию, промежуточное аминокислотное производное 27 сначала выделяется, а затем замыкается кольцо. Замыкание кольца производных 27 может осуществляться с помощью нагревания или активирования кислотной функции (27:R¹⁵=H) для замыкания кольца. Циклические лактамы 28 удобно восстанавливаются дибораном или литийалюминийгидридом, давая промежуточные соединения 29. Реакция трициклических производных 29 с ароилхлоридами (ArCOCl), где Аг имеет значения, определенные выше, дает диазепины 26.

Трициклические производные структурного типа 36 могут получаться, как показано на схеме 9. Формилирование соединения 32 в условиях, известных из литературы, таких как формилирование Вилсмайера, дает промежуточные соединения 35, которые при восстановлении и замыкании кольца дают трициклические соединения 37.

Когда кольцо, содержащее символ Z, является замещенной или незамещенной фенильной группой, данная процедура дает 4,5-дигидропирроло[1,2-а]-хиноксалины 36. Данные производные 36 и 37 могут подвергаться реакции с ароилхлоридами (ArCOCl), где Аг имеет значения, определенные выше, или с замещенным или незамещенным 6-нитропиридин-З-карбонилхлоридом или с защищающим азот соединением, таким как бензилоксикарбонилхлорид, давая соединения 38 и 39. Соединения 38 и 39 могут подвергаться реакции с хлором, бромом или галогенирующими реагентами, такими как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид и аналогичные, давая соединения 40 и 41, в которых R¹⁷ представляет атом галогена. Производные 38 и 39 могут формилироваться и ацетилироваться, давая продукты 40 и 41,в которых R¹⁷представляет СНО или -СОСН3 группу. Галогенирование, формилирование и ацетилирование производных 36 дает 1-замещенные 4,5дигидропирроло[1,2-а] хиноксалины. Производные 38, 39, 40 и 41, в которых R¹⁶ представляет замещенную или незамещенную 6-нитро-Зпиридинкарбонильную группу, восстанавливаются, давая 6-амино-З-пиридинкарбонильные производные 42d и 43d, которые подвергаются реакции с реагентами Аг'СН2СОС1, Ar'COCl или

Ar'-NCOCl

Rb где Аг' и Rb имеют значения, определенные здесь ранее, давая диазепины 44 и 45.

Схема 9 (продолжение) ОО1А -_Э,Я

и R⁶, R_a, R_b, Y, R¹, R², Z и У имеют значения, определенные ранее, и где R¹¹ выбран из фрагментов:

-СН.|<Г

-ch₂n·

, М эон

-ch₂n n-r₄

Схема 9 (продолжение) 42

Реагент Ai

Агтоа I

Аг’с^оэа

Ar'NCCCI

V I могут синтезироваться, как показано на схеме 10.

Трициклические пирролодиазепины 46 и 47 подвергаются реакции с соответствующими аминами в присутствии формальдегида, давая аминометиленовые производные 48 и 49. Реакция может осуществляться с водным формальдегидом или его эквивалентом в присутствии соответствующего амина в низшем алканоле при комнатной температуре или предпочтительно при температурах 50°С-100° С. Аминометиленовые производные 48 и 49 могут превращаться в гидрохлоридные соли или соли янтарной и малеиновой кислоты, а также в другие фармацевтически приемлемые соли кислот.

Схема 10

Ar 'CCNH Ar'CH₂CCNH Ar'-N-CCNH

I

Соединения данного изобретения, в которых R³ представляет фрагмент

О <1

-С Ар и Аг группа представляет фрагмент:

в'

Как показано на схеме 11, реакция трициклических производных формулы За и ЗЬ с замещенными и незамещенными арилкарбонилхлоридами 50, в которых R¹, R² и R¹⁴ имеют значения, определенные выше, дает соединения 51 и 52, которые являются антагонистами вазопрессина.

1ООО^ИЯ vs

У

Реакция трициклических производных формулы За и ЗЬ с замещенным или незамещенным фенилкарбонилхлоридом 53 дает промея^точные соединения 54а и 54b. Восстановление нитрогруппы в промежуточных соединениях 54а и 54b может осуществляться в условиях каталитического восстановления (водород Pd/C; Pd/C-гидразинэтанол) или в условиях химического восстановления (ЗиСЬ-этанол; Znуксусная кислота ТЮз) и соответствующих условиях восстановления известных в технике для превращения нитрогруппы в аминогруппу. Условия для превращения нитрогруппы в аминогруппу выбираются на основе совместимости с сохранением других функциональных групп в молекуле.

Реакция соединений формулы 55а и 55b с хлорангидридами кислот, R²⁵COC1 или родственными активированными карбоновыми кислотами в растворителях, таких как хлороформ, дихлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, толуол и аналогичные, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин или пиридин и аналогичные, дает соединения 56а и 56b, которые являются антагонистами вазопрессина.

Хлорангидриды кислот R²⁵COC1 являются соединениями, в которых R²⁵ выбран из группы

где η представляет 0 или 1; R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅; R' представляет водород, (С1-Сз)низший алкил, (С1-С₃)низший алкокси, или галоген; R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)низший алкил, (С1-С₃)низший алкокси, NH₂, -МН(С1-С₃)низший алкил, -N-[(Ci-C₃) низший алкил] ₂,

, N № низший алкилСС^Сз) ,

- NH-(Οζ) - МНнизший алкил (Cj-C₃) ,

- NH- (CH.) - ЫЕнизший алкил (Cj-Cj) ]₂;

-NH-(CH₂)_p

-NH

-NH- (CH₂)_p-N N-низший.алкил(Cj-C₃),

-NH-(Cl-Ур-

Получение некоторых трициклических диазепинов, полезных для исходных веществ для синтеза соединений данного изобретения, показано на схемах 8 и 9. Другие трициклические диазепины получаются с помощью приемов или способов, известных в технике, или с помощью процедур, описанных для синтеза конкретных известных трициклических диазепинов. Эти диазепиновые кольцевые системы, обсуждаемые ниже, когда подвергаются действию условий, показанных на схемах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 и 10, дают соединения данного изобретения.

Трициклическая диазепиновая кольцевая система, 10,11 -дигидро-5Н-имидазо [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин,

н описывается авторами G. Stefancich, R. Silvestri and М. Artico, J. Het. Chern. 30,529 (1993); замещение кольца на той же кольцевой системе описывается G. Stefancich, М. Artico, F. Carelli, R. Silvestri, G. deFeo, G. Mazzanti, I. Durando, M. Pairaery, IL Farmaco, Ed. Sc. 40, 429 (1985).

I Cl. -CCH₃ ; X.Y-0-04,-0 H

Синтез 9,10-дигидро-4Н-фуро[2,3-е]пирpo ло [ 1,2-a] [ 1,4] диазепин-9-она

сообщается F. Povazunec, B. Decroix and J. Morel, J. Het. Chern. 29, 1507 (1992), и он восстанавливается, давая трициклический гетероцикл 9,10-дигидро-4Н-фуро[2,3-е]пирроло[1,2-а][1,4] диазепин.

Трициклическая 5,10-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]бензодиазепиновая кольцевая система описывается L. Cecchi and G. Filacchioni, J. Het. Chern., 20, 871 (1983);

H

Синтез 9-оксо-9,10-дигидро-4Н-пирроло [1,2-а]тиено[2,3-е] [1,4]-диазепина описывается A. Daich and В. Decroix, Dull. Soc. Chim. Fr 129, 360 (1992);

H и он восстанавливается бордиметилсульфидом, давая 9,10-дигидро-4Н-пирроло[1,2-а]тиено[2,3е][ 1,4] диазепин.

Авторами A. Daich and В. Decroix описывается также 5-оксо-4,5-дигидропирроло[1,2а]тиено [3,2-е] [ 1,4]диазепин

который также восстанавливается, давая 4,10дигидро-5Н-пирроло[ 1,2-а]тиено [3,2-е] [ 1,4] диа зепин

I н

Авторами В. Decroix and J. Morel, J. Het. Chern., 28, 81 (1991) описывается 5Hпирроло [ 1,2-а]тиено [3,2-e] [ 1,4] диазепин;

и 4Н-пирроло [1,2-а]тиено [3,2-е] [ 1,4] диазепин. 10Н-пирроло [1,2-а]тиено[3,4-е][1,4]диазепин описывается A. Daich, J. Morel and В. Decroix, J. Heterocyclic Chern., 31, 341 (1994). Восстановление с помощью Pd/C или химическое восстановление реагентами, такими как цианоборгидрид натрия и уксусная кислота, дает дигидротрициклические гетероциклы

н

Синтез трициклической 1,5-бензодиазепиновой кольцевой системы, 6,7-дигидро-5Нпирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепина, описывается авторами F. Chimenti, S. Vomero, R. Giuliano and M. Artico, IL Farmaco, Ed, Sc., 32, 339 (1977). Обзор аннелированных 1,5-бензодиазепинов, содержащих пятичленные кольца, дается авторами A. Chimirri, R. Gitto, S. Grasso, A.M. Monforte, G. Romeo and M. Zappala, Hetrocycles, 36, No. 3, 604 (1993), и описывается кольцевая система 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепин.

н

Получение 5,6-дигидро-4Н-[1,2,4]триазоло [4,3-а][1,5]бензодиазепин-5-онов из 1,2-дигидро-ЗН-диметиламино-1,5-бензодиазепин-2-онов описано М. DiBroccio, G. Roma, G. Grossi, Μ. Ghia, and F. Mattioli, Eur. J. Med. Chem; 26, 489 (1991). Восстановление 5,6-дигидро-4Н-[1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,5]бензодиазепин-5-онов дибо раном или гидридом лития дает трициклические 5,6-дигидропроизводные.

R²¹ = Н. СН₃

Соединения данного изобретения и их получение можно понять дополнительно с помощью следующих ниже примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие их.

Ссылочный пример 1. 1-(2-Нитрофенил)1Н-пиррол-2-карбоксальдегид.

К раствору 3,76 г 1-(2-нитрофенил) пиррола в 20 мл Ν,Ν-диметилформамида при 0°С добавляется по каплям при перемешивании 3 мл хлорокиси фосфора. Перемешивание продолжается в течение 30 мин, и реакционная смесь нагревается при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывается дробленым льдом, и величина pH доводится до 12 с помощью 2 норм, гидроокиси натрия. Получающаяся в результате суспензия фильтруется, промывается водой и сушится, давая 5,81 г желаемого продукта в виде светложелтого твердого вещества, т.пл. 119-122°С.

Ссылочный пример 2. 4,5-Дигидропирроло-[ 1,2-а] -хиноксалин.

К раствору 1,0 г 1 -(2-нитрофенил)- 1Нпиррол-2-карбоксальдегида в 40 мл этилового спирта и 40 мл этилацетата в атмосфере аргона добавляется 40 мг 10% Pd/C. Смесь гидрируется при 40 фунт./кв.дюйм (2,812 кг/кв.см) в течение 2 ч и фильтруется через диатомовую землю. Фильтрат концентрируется в вакууме до остатка, который растворяется в эфире и обрабатывается гексанами, давая 0,35 г желаемого продукта в виде бежевого твердого вещества, т.пл. 108110°С.

Ссылочный пример 3. N-(2-Нитробензоил) пиррол-2-карбоксальдегид.

К охлажденному с помощью ледяной ванны раствору 5,6 г 2-пирролкарбоксальдегида в 40 мл тетрагидрофурана добавляется 2,4 г 60% гидрида натрия в минеральном масле. Температура повышается до 40°С. После перемешивания в течение 20 мин по каплям на протяжении 20 мин добавляется раствор 11,0 г 2нитробензоилхлорида в 20 мл тетрагидро фурана. После перемешивания на холоду в течение 45 мин реакционная смесь выливается в ледяную воду и эфир, и затем фильтруется. Осадок на фильтре промывается дополнительным эфиром. Двухфазный фильтрат отделяется, и эфирный слой сушится и концентрируется в вакууме, давая 10 г остатка в виде темного сиропа, который протирается с этанолом, давая кристаллы, которые собираются фильтрованием, промыва ются эфиром, а затем сушатся, давая 3,2 г твердого вещества, т.пл. 95-99°С.

Ссылочный пример 4. 10,11-Дигидро-5Нпирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-5 -он.

Смесь 1,5 г М-(2-нитробензоил)пиррол-2карбоксальдегида в 50 мл этилацетата, 2 капель концентрированной НО и 0,3 г 10% Pd/C встряхивается в аппарате Парра под давлением водорода в течение 1,75 ч. Смесь фильтруется, добавляется 0,4 г 10% Pd/C, и смесь встряхивается в аппарате Парра под давлением водорода в течение 2 ч. Реакционная смесь фильтруется через диатомовую землю, и фильтрат концентрируется в вакууме, давая 1,0 г желтого масла. Остаток очищается на пластинах для тонкослойной хроматографии с помощью элюирования смесью 4:1 этилацетаттексан, давая 107 мг желаемого продукта в виде маслянистого твердого вещества.

Ссылочный пример 5. 1-(2-Нитробензил)2-пирролкарбоксальдегид.

К 5,56 г 60% гидрида натрия в минеральном масле, промытом три раза гексаном, добавляется 300 мл Ν,Ν-диметилформамида в атмосфере аргона. Реакционная смесь охлаждается на ледяной бане, и медленно добавляется 13,2 г пиррол-2-карбоксальдегида. Реакционная смесь полностью становится раствором и перемешивается в течение дополнительных 10 мин. При перемешивании медленно добавляется 30,0 г 2нитробензилбромида. После завершения добавления реакционная смесь перемешивается в течение 30 мин, ледяная баня убирается, и реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 24 ч. Ν,Ν-диметилформамид концентрируется в вакууме, давая остаток, который перемешивается с ледяной водой в течение 1 ч. Получающееся в результате твердое вещество собирается, сушится на воздухе, затем сушится в вакууме, давая 30,64 г желаемого продукта в виде рыжеватокоричневого твердого вещества, т.пл. 128132°С.

Ссылочный пример 6. 10,11-Дигидро-5Нпирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин.

Смесь 30,6 г 1-(нитробензил)-2-пирролкарбоксальдегида и 3,06 г 10% Pd/C в 400 мл этилацетата и 400 мл этилового спирта гидрируется на протяжении 18 ч. Реакционная смесь фильтруется через диатомовую землю, и фильтрат обрабатывается активированным углем и фильтруется через диатомовую землю. Фильтрат концентрируется в вакууме, давая остаток, который растворяется в метиленхлориде, содержащем этиловый спирт. Раствор пропускается через слой силикагеля, и слой промывается 7:1 гексан-этилацетатным раствором, давая 16,31 г желаемого продукта в виде твердого вещества, т.пл. 145-148°С.

Ссылочный пример 7. 3-Метилбензо [Ь] тиофен-2-ацетилхлорид.

Смесь 2,0 г 3-метилбензо [Ь]тиофен-2уксусной кислоты и 19,4 мл тионилхлорида нагревается в условиях дефлегмации в течение 1 ч. Летучие вещества выпариваются в вакууме, давая остаток, который концентрируется из толуола три раза и сушится под вакуумом, давая 2,25 г желаемого продукта в виде остатка.

Ссылочный пример 8. 4-Хлор-2-метоксибензоилхлорид.

Раствор 2,0 г 4-хлор-о-анисовой кислоты в 22 мл тионилхлорида нагревается в условиях дефлегмации в течение 1 ч. Летучие вещества выпариваются в вакууме, давая остаток, который концентрируется из толуола три раза и сушится под вакуумом, давая 2,0 г желаемого продукта в виде остатка.

Ссылочный пример 9. 2-(Трифторметил) бензо илхлорид.

Раствор 2,0 г о-трифторметилбензойной кислоты в 21 мл тионилхлорида нагревается в условиях дефлегмации в течение 1 ч. Летучие вещества выпариваются в вакууме, давая остаток, который концентрируется из толуола три раза и сушится под вакуумом, давая 2,1 г желаемого продукта в виде остатка.

Ссылочный пример 10. 2-Метилфенилацетилхлорид.

Раствор 2,0 г о-толилуксусной кислоты в 27 мл тионилхлорида нагревается в условиях дефлегмации в течение 1 ч. Летучие вещества выпариваются в вакууме, давая остаток, который концентрируется из толуола три раза и сушится под вакуумом, давая 2,1 г желаемого продукта в виде светло-коричневого масла.

Ссылочный пример 11. 3-Метил-4-нитро бензоилхлорид.

Смесь 1,81 г З-метил-4-нитробензойной кислоты и 1,25 г тионилхлорида в 75 мл хлороформа нагревается в условиях дефлегмации в атмосфере аргона в течение 48 ч. Летучие вещества удаляются в вакууме до остатка, который выпаривается несколько раз в вакууме с толуолом. Остаток частично растворяется в метиленхлориде и фильтруется для освобождения от твердых веществ, и фильтрат выпаривается в вакууме, давая 1,47 г желаемого хлорангидрида кислоты.

Ссылочный пример 12. 1-(о-Нитробензил) имидазол-2-карбоксальдегид.

2,0 г порция гидрида натрия (60% в масле) промывается пентаном два раза. К остатку добавляется ПО мл Ν,Ν-диметилформамида в атмосфере аргона. При перемешивании и наружном охлаждении добавляется 4,80 г 2-имидазолкарбоксальдегида, и охлаждающая баня убирается. Слабое нагревание снаружи дает в результате желтый раствор. Реакционная смесь охлаждается на льду, и добавляется 10,8 г 2нитробензилбромида. Реакционная смесь перемешивается при 0°С в течение 18 ч. Летучие вещества удаляются, давая остаток, который перемешивается с ледяной водой, фильтруется, и осадок на фильтре хорошо промывается водой и сушится с отсосом, давая 10,9 г желаемого продукта в виде твердого вещества, т.пл. 141144°С. МН+232.

Ссылочный пример 13. Ю,11-Дигидро-5Нимидазо [2,1-с] [ 1,4]бензодиазепин.

5,0 г образец 1-(о-нитробензил)имидазол2-карбоксальдегида растворяется в 150 мл горячего этилового спирта, охлаждается до комнатной температуры и фильтруется. К фильтрату добавляется 0,5 г 10% Pd/C, и смесь гидрируется при 48 фунт./ кв.дюйм (3,375 кг/кв.см) в течение 4 ч. Добавляется дополнительно 0,5 г 10% Pd/C, и гидрирование продолжается в течение 25 ч при 65 фунт/кв.дюйм (4,570 кг/кв.см). Смесь фильтруется через диатомовую землю, и осадок на фильтре промывается этилацетатом. Фильтрат выпаривается в вакууме до остатка, который растворяется в метиленхлориде, обрабатывается активированным углем, фильтруется через диатомовую землю, и к фильтрату добавляется гексан при кипении, давая 1,86 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 164-170°С.

Ссылочный пример 14. Ю,11-Дигидро-5Нимидазо[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

К суспензии 4 ммоль литийалюминийгидрида в 20 мл безводного тетрагидро фурана добавляется 1 ммоль раствор Ю,11-дигидро-11оксо-5Н-имидазо [2,1-с] [ 1,4]бензодиазепина, и смесь нагревается с обратным холодильником в течение 24 ч и охлаждается до 0°С. К смеси добавляется по каплям 0,12 мл воды и 6 мл 1 норм, гидроокиси натрия. Смесь экстрагируется этилацетатом, и растворитель удаляется, давая желаемый продукт в виде твердого вещества. Перекристаллизация из смеси метиленхлоридгек-сан дает кристаллы, т.пл. 164-170°С.

Ссылочный пример 15. 9,Ю-Дигидро-4Нфуро [2,3 -е]пирроло [1,2-а] [ 1,4] диазепин.

К суспензии 4 ммоль литийалюминийгидрида в 25 мл безводного тетрагидро фурана добавляется 1 ммоль 9,Ю-дигидро-4Н-фуро[2,3е]пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-9-она. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 12 ч и оставляется стоять на протяжении ночи. К смеси добавляется по каплям 0,12 мл воды, а затем 6 мл 1 норм, гидроокиси натрия. Смесь экстрагируется этилацетатом, и экстракт сушится (сульфатом натрия). Летучие вещества удаляются в вакууме, давая желаемый продукт в виде твердого вещества.

Ссылочный пример 16. 9,10-Дигидро-4Нфуро [2,3 -е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазепин.

Раствор 1 ммоль 4Н-фуро[2,3-е]пирроло [1,2-а] [1,4]диазепина и 0,2 г 10% Pd/C в 10 мл этанола гидрируется в течение 18 ч. Реакционная смесь фильтруется через диатомовую землю, и фильтрат выпаривается в вакууме, давая желаемый продукт в виде твердого вещества.

Ссылочный пример 17. 9,10-Дигидро-4Нпирроло [ 1,2-а]тиено [2,3-е] [ 1,4] диазепин.

К смеси 7,0 г 9-оксо-9,Ю-Дигидро-4Нпирроло[1,2-а]тиено-[2,3-е][1,4]диазепина в 25 мл безводного тетрагидрофурана добавляется 9 мл 10 молярного бордиметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор охлаждается до комнатной температуры, и по каплям добавляется 25 мл метанола. Летучие вещества удаляются в вакууме. К остатку добавляется 100 мл 2 норм, гидроокиси натрия. Смесь нагревается с обратным холодильником 5 ч и фильтруется. Твердое вещество экстрагируется дихлорметаном, и экстракт промывается 2 норм, лимонной кислотой, водой и сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется в вакууме, давая желаемый продукт в виде твердого вещества.

Ссылочный пример 18. 4,Ю-Дигидро-5Нпирроло[ 1,2-а]тиено [3,2-е] [ 1,4] диазепин.

К суспензии 7,0 г 5-оксо-4,5-дигидропирроло[1,2-а]тиено-[3,2-е][1,4]диазепина в 25 мл безводного тетрагидрофурана добавляется 9 мл ЮМ борандиметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор охлаждается до комнатной температуры, и по каплям добавляется 25 мл метанола. Летучие вещества удаляются под вакуумом. К остатку добавляется 100 мл 2 норм, гидроокиси натрия. Смесь нагревается с обратным холодильником 5 ч и фильтруется. Твердое вещество экстрагируется дихлорметаном, и экстракт промывается 2 норм, лимонной кислотой, водой и сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется, давая твердое вещество.

Ссылочный пример 19. 5,6-Дигидро-4Н[ 1,2,4]триазоло [4,3 -а] [ 1,5]бензодиазепин.

К смеси 7,0 г 5,6-дигидро-4Н-[1,2,4] триазоло[4,3-а][1,5]-бензодиазепин-5-она в 25 мл тетрагидрофурана добавляется 9 мл ЮМ борандиметилсульфида в тетрагидро фуране. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждается до комнатной температуры, и по каплям добавляется 25 мл метанола. Летучие вещества удаляются под вакуумом, и к остатку добавляется 100 мл 2 норм, гидроокиси натрия. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждается и экстрагируется дихлорметаном. Экстракт промывается 2 норм, лимонной кислотой, водой и сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется под вакуумом, давая твердое вещество. Твердое вещество очищается с помощью хроматографии на силикагеле, давая желаемый продукт.

Ссылочный пример 20. 1-(2-Нитрофенил)1Н-пиррол-2-карбоксальдегид.

Образец 4,7 г гидрида натрия (60% в масле) промывается гексаном (в атмосфере аргона). К гидриду натрия добавляется 200 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида, и смесь охлаждается до 0°С. К смеси добавляется 10,11 г пиррол-2 карбоксальдегида небольшими порциями.

Смесь перемешивается 10 мин, и по каплям добавляется 15,0 г 1-фтор-2-нитробензола. После добавления смесь перемешивается при комнатной температуре 16 ч, и смесь концентрируется (65°С) в условиях высокого вакуума. К остатку добавляется 400 мл дихлорметана, и смесь промывается 150 мл каждого из воды, рассола, и сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется в вакууме, давая желтое твердое вещество. Кристаллизация из смеси этилацетат-гексан (9:1) дает 17,0 г светло-желтых кристаллов, т.пл. 119-122°С.

Ссылочный пример 21. 4,10-Дигидро-5Нпирроло [ 1,2-а]тиено [3,2-е] [ 1,4] диазепин.

К охлажденной льдом смеси 2,1 г пиррол2-карбоновой кислоты и 2,3 г метил 3аминотиофен-2-карбоксилата в 40 мл сухого дихлорметана добавляется 4 г Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида.

Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч и фильтруется. Осадок на фильтре промывается дихлорметаном, а затем экстрагируется дважды 60 мл ацетона. Ацетоновый экстракт концентрируется досуха, давая 0,8 г твердого вещества, т.пл. 214-218°С. К суспензии предыдущего соединения (1,19 г) в 20 мл сухого тетрагидро фурана добавляется 0,2 г гидрида натрия (60% в масле). После выделения водорода смесь перемешивается и нагревается с обратным холодильником в течение 4,5 ч, охлаждается и выливается в смесь льда и воды. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывается, и твердое вещество растирается с петролейным эфиром (т.кип. 30-60°С), давая 0,75 г 4,10-дигидро-4,10-диоксо-5Н-пирроло[1,2-а]тиено[3,2-е]-[1,4]диазепина в виде твердого вещества, т.пл. 280-290°С. Предшествующее соединение (0,362 г) добавляется к охлажденному ледяной водой раствору 1М диборана в тетрагиро фуране. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 65 ч. Раствор концентируется досуха, и к остатку добавляется смесь льда и воды. Смесь подкисляется разбавленной НО, перемешивается, а затем подщелачивается твердым бикарбонатом натрия. Смесь фильтруется, давая 0,223 г твердого вещества (пена), т.пл. 80-85°С.

Ссылочный пример 22. 10,11-Дигидро-5Н1,2,4-триазоло [3,4-с] [ 1,4] бензодиазепин.

Смесь 2,2 г 2-цианоанилина, 2,0 г метилбромацетата и 1,3 г карбоната калия в 12 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида нагревается при 150-155°С в течение 40 мин. Охлажденная смесь выливается в смесь льда и воды, и смесь фильтруется, давая 2 г метил [N-(2-цианофенил) амино]ацетата в виде желтого твердого вещества, т.пл. 70-78°С. Предыдущее соединение (2,0 г) добавляется к раствору 0,5 г метилата натрия в 50 мл метанола. Смесь встряхивается в атмосфере водорода с использованием катализатора никеля Ренея в течение 19 ч. Смесь фильтруется через диатомовую землю, и фильтрат выпарива ется. К остатку добавляется вода, и смесь фильтруется, давая 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,4бензодиазепин-3-он в виде желтого твердого вещества, т.пл. 167-170°С.

Смесь предыдущего соединения (1,6 г) и 0,84 г пятисернистого фосфора в 10 мл сухого (высушенного над КОН) пиридина перемешивается и нагревается при 80-85°С в течение 15 мин. Смесь выливается в воду и перемешивается в течение 30 мин. Фильтрование дает 1,0 г 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-З тиона в виде желтого твердого вещества, т.пл. 150-153°С.

Предыдущее соединение (0,5 г) и 0,5 г Nформилгидразина в 6 мл сухого н-бутанола нагревается с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель удаляется. Смолообразный остаток растирается с холодной водой, и смесь фильтруется. Твердое вещество растирается с ацетоном, давая 0,19 г желтого вещества, т.пл. 232-237°С.

Ссылочный пример 23. 4,5-Дигидро-6Н[ 1,2,4]триазоло [4,3 -а] [ 1,5]бензодиазепин.

Смесь 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-тиона (0,8 г) и 0,80 г Nформилгидразина в 8 мл н-бутанола перемешивается и нагревается с обратным холодильником в течение 18 ч, и растворитель удаляется под вакуумом. К оставшемуся твердому веществу добавляется ледяная вода, и смесь фильтруется, давая 0,312 г серого твердого вещества, т.пл. 162-165°С.

Ссылочный пример 24. 4,5-Дигидро-6Нимидазо [ 1,2 -а] [ 1,5 ] бензодиазепин.

Смесь 30 г акриловой кислоты, 33 г офенилендиамина нагревается на паровой бане в течение 1,5 ч, и охлажденная черная смесь растирается со смесью лед-вода. Водная фаза декантируется, и к остатку добавляется лед и водная гидроокись аммония. Смесь экстрагируется дихлорметаном, и экстракт концентрируется досуха. Остаток растирается с четыреххлористым углеродом и фильтруется. Маслянистое твердое вещество растирается с небольшим количеством этанола, давая 9,7 г твердого вещества. Растирание твердого вещества с этилацетатом дает 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,5-бензодиазепин-2-он в виде нечистого твердого вещества, т.пл. 75-107°С.

Смесь предыдущего соединения (11,3 г) и 5,9 пятисернистого фосфора в 70 мл сухого пиридина перемешивается и нагревается приблизительно при 80°С в течение 20 мин. Смесь выливается в воду, и смесь перемешивается в течение 30 мин. Фильтрование дает 8,6 г 2,3,4,5тетрагидро- 1Н- 1,5-бензодиазепин-2-тиона в виде твердого вещества, т.пл. 154-157°С.

Смесь предыдущего соединения (0,70 г), 1,0 г аминоацетальдегиддиметилацеталя и 15 мг моногидрата 4-метилбензолсульфокислоты в 6 мл сухого н-бутанола нагревается с обратным холодильником в течение 4 ч, и растворитель удаляется под вакуумом. Остаток нагревается (в условиях дефлегмации) с 10 мл 3 норм, соляной кислоты в течение 55 мин. К охлажденной смеси добавляется лед, и смесь подщелачивается твердым бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируется дихлорметаном, и экстракт сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется, давая оранжевый сироп, который затвердевает при стоянии. Маслянистое твердое вещество растирается с ацетоном, давая светло-желтое твердое вещество (0,185 г), т.пл. 119-122°С.

Ссылочный пример 25. 1-(2-Нитрофенил)2-пирролуксусная кислота, метиловый эфир.

К перемешиваемой смеси 1,88 г 1-(2нитрофенил)пиррола, 4,80 г этилиодацетата и 2,22 г FeSO4-7H₂O в 40 мл диметилсульфоксида добавляется по каплям 10 мл 30% перекиси водорода при сохранении реакционной смеси при комнатной температуре с помощью холодной водяной ванны. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение одного дня. Добавляется дополнительно 2,4 г этилиодацетата, 1,1 г FeSO₄-7H₂O и 5 мл 30% перекиси водорода, и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляется водой и экстрагируется диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывается водой, рассолом и сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется, и остаток (2,12 г) хроматографируется на силикагеле смесью этилацетатгексан (1:4) в качестве растворителя, давая 0,30 г продукта в виде коричневой смолы.

Ссылочный пример 26. 6,7-Дигидро-5Нпирроло [ 1,2-а] [ 1,5]бензодиазепин-6-он.

К раствору 0,8 ммоль сложного этилового эфира 1-(2-нитрофенил)-2-пирролуксусной кислоты в 3 мл этанола добавляется дигидрат хлорида двухвалентного олова (SnCl₂ ·2Η₂Ο) в 2 мл концентрированной соляной кислоты (при охлаждении в водной ванне). Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 5 ч и охлаждается в ледяной ванне. К смеси медленно добавляется насыщенный раствор карбоната натрия. Твердое вещество, которое осаждается, отфильтровывается, и твердое вещество промывается водой, а затем экстрагируется этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушится (сульфатом натрия), и растворитель удаляется, давая 0,16 г твердого вещества, которое растирается с эфиром, давая 0,11 г продукта в виде не совсем белого твердого вещества.

Ссылочный пример 27. 6,7-Дигидро-5Нпирроло [ 1,2-а] [ 1,5]бензо диазепин.

К раствору 0,070 г 6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а][1,5]бензодиазепин-6-она в 2 мл тетрагидрофурана добавляется 0,45 мл 2,ОМ раствора диборандиметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч, выливается в воду, и подщелачивается 2 норм, гидроокисью натрия. Тетрагидро фуран удаляется под вакуумом, и оставшаяся водная смесь экстрагируется диэтиловым эфиром. Экстракт промывается рассолом, сушится (сульфатом натрия), и растворитель удаляется, давая 0,065 г бесцветного масла; одно пятно по данным тонкослойной хроматографии (силикагель) со смесью этилацетатгексан (1:2) в качестве растворителя (Rf 0,81).

Ссылочный пример 28. 1-[2-Нитро-5(этоксикарбонил)бензил]пиррол-2-карбоксальдегид.

К перемешиваемой суспензии 2,2 г гидрида натрия (60% в масле, промытый гексаном) в тетрагидрофуране добавляется при 0°С раствор 4,5 г пиррол-2-карбоксальдегида в 25 мл тетрагидрофурана. После того, как добавление завершается, медленно в токе азота добавляется раствор 15 г этил 4-нитро-З-бромметилбензоата в 30 мл сухого тетрагидрофурана. Реакционная смесь перемешивается при 20°С в течение 8 ч и осторожно гасится водой. Реакционная смесь экстрагируется хлороформом, промывается водой, сушится сульфатом натрия и концентрируется в вакууме, давая 12 г желаемого продукта в виде твердого вещества; масс-спектр (МЭЗ) 349.

Ссылочный пример 29. 1-[2-Нитро-4(этоксикарбонил)бензил] пирро л-2карбоксальдегид.

Используются условия примера 28 с этил З-нитро-4-бромметилбензоатом, давая 13,0 г желаемого продукта в виде твердого вещества; масс-спектр (МЭ1) 349.

Ссылочный пример 30. Этил 10,11дигидро-5Н-пирро ло [2,1 -с] 1,4] бензодиазепин-7 карбоксилат.

Раствор 10,0 г 1-[2-нитро-5-(этоксикарбонил)бензил]пиррол-2-карбоксальдегида в 150 мл абсолютного этанола, содержащего 1,0 г 10% Pd/C гидрируется в аппарате Парра в течение 16 ч под давлением водорода 40 фунт./кв.дюйм (2,812 кг/кв.см). Реакционная смесь фильтруется через слой диатомовой земли, и фильтрат концентрируется в вакууме до остатка 5,5 г желаемого продукта в виде твердого вещества; масс-спектр (МЭ1) 255.

Ссылочный пример 31. Этил 10,11дигидро-5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензо диазепин8-карбоксилат.

Условия гидрирования этил 10,11дигидро-5Н-пирро ло [2,1 -с] - [ 1,4] бензо диазепин7-карбоксилата используются с 1-[2-нитро-4-(этоксикарбонил)бензил]пиррол-2-карбоксальдегидом, давая 5,0 г желаемого продукта в виде твердого вещества; масс-спектр (МЭ1) 255.

Ссылочный пример 32. 2-Метилфуран-Зкарбонилхлорид.

Смесь 4,0 г метил-2-метилфуран-3карбоксилата, 30 мл 2 норм, гидроокиси натрия и 15 мл метанола нагревается с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель удаляется под вакуумом, давая твердое вещество. Данное твердое вещество экстрагируется ди хлорметаном (отбрасывается). Твердое вещество растворяется в воде, и раствор подкисляется 2 норм, лимонной кислотой, давая твердое вещество. Твердое вещество промывается водой и сушится, давая 1,05 г кристаллов 2-метилфуран3-карбоновой кислоты. Предыдущее соединение (0,95 г) и 3 мл тионилхлорида нагреваются с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляется, добавляется толуол (20 мл, три раза), и растворитель удаляется, давая продукт в виде масла.

Ссылочный пример 33. 2-[2-(Трибутилстаннил)-3 -тиенил] -1,3 -диоксолан.

К перемешиваемому раствору 15,6 г (0,10 моль) 2-(3-тиенил) -1,3-диоксолана в 100 мл безводного эфира добавляется по каплям в атмосфере азота при комнатной температуре нбутиллитий (1,48 норм., в гексане, 74,3 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 15 мин реакционная смесь охлаждается до -78°С, и по каплям добавляется три-нбутилоловохлорид (34,18 г, 0,105 моль) в 100 мл сухого тетрагидро фурана.

После завершения добавления смесь подогревается до комнатной температуры, и растворитель выпаривается. К маслянистому остатку добавляется 100 мл гексана, и получающийся в результате осадок (LiCl) отфильтровывается. Фильтрат выпаривается, и остаток перегоняется при пониженном давлении, давая 34,16 г (77%) желаемого продукта.

Ссылочный пример 34. Метил 6аминопиридин-3 -карбоксилат.

Сухой метанол (400 мл) охлаждается в ледяной ванне и в смесь в течение 25 мин барботируется НО газ. К смеси метанола и хлористого водорода добавляется 30 г 6-аминопиридин3-карбоновой кислоты, а затем смесь перемешивается и нагревается при 90°С в течение 2 ч (все твердое вещество растворяется). Растворитель удаляется под вакуумом, и остаточное твердое вещество растворяется в 100 мл воды. Кислый раствор нейтрализуется насыщенным бикарбонатом натрия (твердое вещество отделяется), и смесь охлаждается и фильтруется, давая 30 г белых кристаллов, т.пл. 150-154°С.

Ссылочный пример 35. 6-[(5-Фтор-2фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

К смеси 4,5 г метил 6-аминопиридин-3 карбоксилата и 5,53 мл триэтиламина в 40 мл дихлорметана (охлажденный в ледяной ванне) добавляется 6,38 г 5-фтор-2-метилбензоилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 18 ч, и добавляется дополнительно 3.4 г 5-фтор-2-метилбензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь фильтруется, давая 3,0 г метил 6-[[бис(5-фтор-2-фторбензоил)]амино]пиридин-3-карбоксилата. Фильтрат концентрируется досуха, и остаток растирается с гексаном и этилацетатом, давая дополнительно 9,0 г бис-ацилированного соединения.

Смесь 12,0 г метил 6-[[бис(5-фтор-2метилбензоил)] амино] -пиридин-3 -карбоксилата, 60 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и 23 мл 5 норм, гидроокиси натрия перемешивается при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируется под вакуумом, разбавляется 25 мл воды, охлаждается и подкисляется 1 норм. НО. Смесь фильтруется, и твердое вещество промывается водой, давая 6,3 г продукта в виде белого твердого вещества.

Как описано в ссылочном примере 35, но при замене соответствующими ароилхлоридами, гетероароилхлоридами, циклоалканоилхлоридами, фенилацетилхлоридами и соответствующими родственными хлорангидридами кислот, получают следующие 6-[(ароил)амино)] пиридин-3-карбоновые кислоты, 6-[(гетероароил)амино] пиридин-3-карбоновые кислоты и родственные 6- [(ацилированные)амино] пиридин-3-карбоновые кислоты.

Ссылочный пример 36. 6-[(3-Метил-2тиенилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 37. 6-[(2-Метил-3тиенилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 38. 6-[(3-Метил-2фуранилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 39. 6-[(2-Метил-3фуранилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 40. 6-[(3-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 41. 6-[(2-метилбензо ил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 42. 6-[(2-хлорбензоил) амино] пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 43. 6-[(2-фторбензоил) амино] пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 44. 6-[(2-хлор-4фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота

Ссылочный пример 45. 6-[(2,4-дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 46. 6-[(4-Хлор-2фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 47. 6-[(3,4,5-Триметоксибензоил)амино]пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 48. 6-[(2,4-Дифторбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 49. 6-[(2-Бромбензоил) амино] пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 50. 6-[(2-Хлор-4нитробензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 51. 6-[(Тетрагидрофуранил-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 52. 6-[(Тетрагидротиенил-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 53. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 54. 6-[(Циклогекс-3енкарбонил)амино]пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 55. 6-[(5-Фтор-2метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 56. 6-[(2-Хлорбензолацетил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 57. 6-[(Циклопентилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 58. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 59. 6-[(3-Метил-2тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 60. 6-[(2-Метил-3тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 61. 6-[(3-Метил-2фуранилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 62. 6-[(2-Метил-3фуранилацетил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 63. 6-[(3-Метил-2тетрагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

Ссылочный пример 64. 6-[(2-Метил-3тетрагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбоновая кислота.

Ссылочный пример 65. 6-[(2,5-Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 66. 6-[(3,5-Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 67. 6-[(2-Метил-4хлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 68. 6-[(2,3-Диметилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 69. 6-[(2-Метоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 70. 6-[(2-Трифторметоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 71. 6-[(4-Хлор-2метоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 72. 6-[[2-(Трифторметил)бензоил] амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 73. 6-[(2,6-Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 74. 6-[(2,6-Диметилбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 75. 6-[(2-Метилтиобензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 76. 6-[(4-Фтор-2(трифторметилбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 77. 6-[(2,3-Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 78. 6-[(4-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

Ссылочный пример 79. 6-[(2,3,5-Трихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 80. 6-[(5-Фтор-2-хлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 81. 6-[(2-Фтор-5-(трифторметил)бензоил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

Ссылочный пример 82. 6-[(5-Фтор-2-метилбензоил)амино]пиридин-3 -карбоновая кислота.

Смесь 6,2 г 6-[(5-фтор-2-метилбензоил) амино] пиридин-3-карбоновой кислоты и 23 мл тионилхлорида нагревается с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляется дополнительно 12 мл тионилхлорида, и смесь нагревается с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Смесь концентрируется досуха под вакуумом, и к остатку добавляется 30 мл толуола. Толуол удаляется под вакуумом, и процесс (добавление толуола и удаление) повторяется, давая 7,7 г сырого или неочищенного продукта в виде твердого вещества.

Как описано в случае ссылочного примера 82, получаются следующие 6-[(ацил)амино]пиридин-3 -карбонилхлориды.

Ссылочный пример 83. 6-[(3-Метил-2тиенилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая хлорид.

Ссылочный пример 84. 6-[(2-Метил-3тиенилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая хлорид.

Ссылочный пример 85. 6-[(3-Метил-2фуранилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 86. 6-[(2-Метил-3фуранилкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 87. 6-[(3-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 88. 6-[(2-Метилбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 89. 6-[(2-Хлорбензоил) амино] пиридин-3-карбонилхлорид, белые кристаллы.

Ссылочный пример 90. 6-[(2-Фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 91. 6-[(2-Хлор-4фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 92. 6-[(2,4-Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 93. 6-[(4-Хлор-2фторбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 94. 6-[(3,4,5-Триметоксибензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 95. 6-[(2,4-Дифторбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 96. 6-[(2-Бромбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 97. 6-[(2-Хлор-4нитробензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 98. 6-[(Тетрагидрофуранил-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 99. 6-[(Тетрагидротиенил-2-карбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 100. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 101. 6-[(Циклогекс-3енкарбонил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 102. 6-[(2-Метилбензо лацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 103. 6-[(2-Хлорбензо лацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 104. 6-[(Циклопентилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 105. 6-[(Циклогексилацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 106. 6-[(3-Метил-2тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 107. 6-[(2-Метил-3тиенилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 108. 6-[(3-Метил-2фуранилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 109. 6-[(2-Метил-3фуранилацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример ПО. 6-[(2-Метил-5фторбензо лацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 111. 6-[(3-Метил-2те!рагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбонилхлорид.

Ссылочный пример 112. 6-[(2-Метил-3те!рагидротиенилацетил)амино] пиридин-3 карбонилхлорид.

Ссылочный пример 113. 6-[(2,5-Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 114. 6-[(3,5Дихлорбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 115. 6-[(2-Метил-4флорбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 116. 6-[(2,3Диметилбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 117. 6-[(2-Метоксибензо ил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 118. 6-[(2-Трифтормето ксибензоил)амино] пиридин-3 карбонилхлорид.

Ссылочный пример 119. 6-[(4-Хлор-2метоксибензоил)амино] пиридин-3 карбонилхлорид.

Ссылочный пример 120. 6-[[2-(Трифторметил)бензоил] амино] пиридин-3 карбонилхлорид.

Ссылочный пример 121. 6-[[2,6-Дихлорбензо ил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 122. 6-[(2,6-Диметилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 123. 6-[(2-Метилтиобензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 124. 6-[(4-Фтор-2(трифторметил)бензоил]аминопиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 125. 6-[(2,3-Дихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 126. 6-[(4-Фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Ссылочный пример 127. 6-[(2,3,5-Трихлорбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Ссылочный пример 128. 6-[(5-Фтор-2хлорбензоил)амино]пиридин-3 карбонилхлорид.

Ссылочный пример 129. 6-[(2-Фтор-5(трифторметил)бензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид

Ссылочный пример 130. 1-(3-Нитро-2пиридинил)-1Н-пиррол-2-карбоксальдегид.

Образец (3,6 г) гидрида натрия (60% в масле) промывается гексаном в атмосфере аргона. К гидриду натрия добавляется 100 мл сухого Ν,Ν-диметилформамида. Смесь охлаждается в ледяной ванне и небольшими порциями добавляется 7,8 г 1Н-пиррол-2-карбоксальдегида. После добавления охлажденная смесь перемешивается в течение 15 мин, и добавляется 13.0 г 2хлор-3-нитропиридина. Смесь нагревается при 120°С в течение 16 ч. Растворитель удаляется под вакуумом при 80°С, и к темному остатку добавляется 200 мл этилацетата. Смесь фильтруется, и к фильтрату добавляется 100 мл воды. Смесь фильтруется через диатомовую землю, а затем фильтруется через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат разбавляется водой, органический слой отделяется, промывается 2 раза 100 мл воды и один раз 100 мл рассола, а затем сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется под вакуумом, давая 16 г твердого вещества. Твердое вещество хроматографируется на силикагельной колонке со смесью гексан-этилацетат (2:1) в качестве растворителя, давая кристаллы, которые перекристаллизовываются из смеси этилацетатгексан (97:3), давая 8,5 г продукта в виде кристаллов, т.пл. 122°-125°С.

Ссылочный пример 131. 5,6-Дигидропиридо [3,2-е]пирроло [ 1,2-а]пиразин.

К суспензии 8,0 г 1-(3-нитро-2-пиридинил)1Н-пиррол-2-карбоксальдегида в 150 мл этилацетата добавляется 800 мг 10% Pd/C. Смесь встряхивается в аппарате гидрирования Парра в течение 3 ч, а затем фильтруется через диатомовую землю. Фильтрат концентрируется под вакуумом, давая 8,5 г твердого вещества. Твердое вещество очищается с помощью хроматографии на силикагеле со смесью гексан-этилацетат (2:1) в качестве растворителя, давая 2,6 г продукта в виде белых кристаллов, т.пл. 92-94°С, и 1,6 г пиридо[2,3-а]пирроло[1,2-а] пиразина в виде рыжевато-коричневых игл, т.пл. 88-90°С.

Как описано для ссылочного примера 35, получаются следующие бис-ацилированные продукты (таблица А) и очищаются с помощью хроматографии на силикагеле. Эти соединения затем гидролизуются в кислоты, как описано в примере 35 (таблица В). АГ представляет молекулярный ион, найденный по данным FAB масс-спектра.

Таблица А

^R4

Ссыл. пр. №.	Ri	r₂	R₃	r₄	X	м⁺
132	СН₃	Н	н	н	н	388
133	СН₃	Н	н	F	н	424
134	СНз	F	н	Н	н	426
135	н	ОСНз	ОСНз	ОСНз	н	540
136	С1	н	н	н	н	430
137	F	н	F	н	н	396
138	Вг	н	н	н	н	520
139	С1	н	F	н	н	412
140	Ph	н	Н	н	н	512
142	Cl	н	Н	Вг	н	474
143	СНз	н	н	F	Вг
144	СНз	н	н	Н	Вг	468

Таблица В о

r₄

Ссыл. пр. №.	Ri	r₂	R3	r₄	X	м⁺
145	СНз	н	н	н	н	256
146	СНз	н	н	F	н	274
147	СНз	F	н	н	н	274
148	н	ОСНз	ОСНз	ОСНз	н	332

149	С1	Н	н	н	н	276
150	F	Н	F	н	н	278
151	Вг	Н	Н	н	н	322
152	С1	Н	F	н	н	294
153	Ph	Н	Н	н	н	318
154	Cl	Н	Н	Вг	н	356
155	СНз	Н	н	F	С1
156	СНз	н	н	Н	Вг	336

Ссылочный пример 157. 6-Амино-5бромпиридин-3-карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору 6-аминоникотиновой кислоты (13,8 г, 0,1 моль) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) медленно добавляется бром (16 г, 5 мл, 0,1 моль) в уксусной кислоте (20 мл). Реакционная смесь перемешивается в течение 8 ч при комнатной температуре, и уксусная кислота удаляется при пониженном давлении. Желтый твердый остаток растворяется в воде и осторожно нейтрализуется 30% гидроокисью аммония. Отделенное твердое вещество отфильтровывается и промывается водой, давая 18 г твердого вещества; масс-спектр: 218 (М⁺).

Ссылочный пример 158. Метил 6-амино-5бромпиридин-3 -карбоксилат.

6-Амино-5-бромпиридин-3-карбоновая кислота (10 г, 50 ммоль) растворяется в насыщенном метанольном НО (100 мл) и нагревается с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель, метанол, удаляется при пониженном давлении, и остаток растворяется в охлажденной льдом воде. Водный раствор нейтрализуется 0,1 норм, гидроокисью натрия, и твердое вещество, которое отделяется, отфильтровывается; промывается хорошо водой и сушится воздухом, давая 10 г продукта в виде твердого вещества: масс-спектр 231 (М⁺).

Ссылочный пример 159. 10-[[6-Хлор-3пиридинил] карбонил] -10,11 -дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

К смеси 1,84 г 10,11-дигидро-5Н-пирроло [2,1-с] [1,4]бензодиазепина и 1,52 г триэтиламина в 20 мл дихлорметана добавляется раствор 2,11 г 6-хлорникотиноилхлорида в 5 мл дихлорметана. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч и гасится 30 мл 1 норм, гидроокиси натрия. Смесь разбавляется 20 мл дихлорметана, и органический слой отделяется. Органический слой промывается дважды 20 мл порциями 1 норм, гидроокиси натрия, промывается рассолом и сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется под вакуумом, и остаток растирается с эфиром, давая 3,22 г белого твердого вещества; масс-спектр (О) 324 (М^Н).

Ссылочный пример 160. 10-[[6-[(2-диметиламиноэтил)амино] -3 -пиридинил] карбонил] 10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

Смесь 10-[[6-хлор-3пиридинил] карбонил] -10,11 -дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина (3.2 г), карбоната калия (5 г) и 2 диметиламиноэтиламина (5 мл) нагревается в диметилсульфоксиде (80 мл) в течение 6 ч при 100°С (при перемешивании). Реакционная смесь гасится водой, и твердое вещество, которое отделяется, отфильтровывается и хорошо промывается водой. Анализ ТСХ (СНС1₃:МеОН; 3:1) показал, что продукты являются достаточно чистыми, чтобы использоваться для дальнейших реакций без очистки. Выход 3,2 г, 85%, масс-спектр (С1) 376 (М⁺1).

Ссылочный пример 161. 6-[(2-Метилбензо лацетил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

К охлажденной (0°С) смеси 5,0 г метил 6аминопиридин-3-карбоксилата, 12,6 мл Ν,Νдиизопропилэтиламина в 40 мл дихлорметана добавляется раствор 12,2 г 2-метилбензолацетилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивается в атмосфере аргона при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляется 200 мл дихлорметана и 50 мл воды, и органический слой отделяется. Органический слой промывается 50 мл каждого из 1М бикарбоната натрия, рассола и сушится (сульфатом натрия). Раствор фильтруется через тонкий слой водного силиката магния, и фильтрат концентрируется досуха. Остаток (9,0 г) хроматографируется на силикагельной колонке со смесью гексан-этилацетат (3:1) в качестве элюента, давая 8,6 г твердого вещества. Данное твердое вещество, главным образом 6-[[бис(2-метилбензо лацетил)] амино] пиридин-3 -карбоксилат, растворяется в 60 мл смеси тетрагидрофуранметанол (1:1), ик раствору добавляется 23 мл 5 норм, гидроокиси натрия. Смесь перемешивается при комнатной температуре на протяжении ночи, и смесь концентрируется под вакуумом. Добавляется вода (25 мл), и смесь перемешивается и подкисляется холодной 1 норм. НО. Смесь охлаждается, и твердое вещество отфильтровывается и промывается водой, давая 5,9 г не совсем белого твердого вещества.

Ссылочный пример 162. 6-[(2-Метилбензолацетил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Смесь 4,5 г 6-[(2-метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбоновой кислоты и 25 мл тионилхлорида нагревается с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем концентрируется досуха в вакууме. К остатку добавляется 20 мл толуола, и растворитель удаляется под вакуумом. Добавление и удаление толуола повторяется, и остаточное твердое вещество сушится при комнатной температуре под вакуумом, давая 5,3 г темно-коричневого твердого вещества.

Ссылочный пример 163. 6-[(2-Метилбензолацетил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

К охлажденному раствору (0°С) 5,0 г метил 6-аминопиридин-3-карбоксилата и 12,6 мл диизопропилэтиламина в 40 мл дихлорметана в атмосфере аргона добавляется 12,2 г 2метилбензолацетилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 16 ч и разбавляется 200 мл дихлорметана и 50 мл воды. Органический слой отделяется и промывается 50 мл каждого из 1М бикарбоната натрия, рассола и сушится (сульфатом натрия). Раствор фильтруется через тонкий слой водного силиката магния, и фильтрат концентрируется досуха. Остаток (9,0 г) очищается с помощью хроматографии на силикагеле со смесью гексан-этилацетат (3:1) в качестве элюента, давая 0,70 г метил 6-[[бис (2метилбензолацетил)]амино]пиридин-3-карбоксилата и 8,6 г смеси метил 6-[(2-метилбензолацетил)амино] пиридин-3-карбоксилата и бисацилированного продукта. Указанная выше смесь (8,6 г) моно и бисацилированного продукта растворяется в 60 мл смеси тетрагидрофуран-метанол (1:1), и добавляется 23 мл 5 норм, гидроокиси натрия. Раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируется под вакуумом, разбавляется 25 мл воды и подкисляется холодной 1 норм. НС1. Осажденное твердое вещество отфильтровывается и сушится, давая 5,9 г белого твердого вещества.

Ссылочный пример 164. 6-[(2-Метилбензолацетил)амино]пиридин-3-карбонилхлорид.

Смесь 4,5 г 6-[(2-метилбензолацетил)амино] пиридин-3-карбоновой кислоты и 17 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в течение получаса. Добавляется дополнительно 815 мл тионилхлорида, и смесь нагревается с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Летучие вещества удаляются под вакуумом, и добавляется толуол (20 мл, дважды), и растворитель удаляется под вакуумом, давая 5,3 г окрашенного в темный цвет твердого вещества.

Ссылочный пример 165. 2-Бифенилкарбонилхлорид.

Смесь 5,6 г 2-бифенилкарбоновой кислоты и 29 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в течение 0,5 часа, и летучие вещества удаляются под вакуумом. Добавляется толуол (40 мл, дважды), и растворитель удаляется под вакуумом, давая 6,8 г желтого масла.

Ссылочный пример 166. Метил 6-[[бис(2бифенилкарбонил)] амино] пиридин-3 -карбоксилат.

К охлажденному (0°С) раствору 2,64 г метил-6-аминопиридин-З-карбоксилата и 5,5 мл диизопропилэтиламина в 30 мл дихлорметана в атмосфере аргона добавляется 6,8 г 2бифенилкарбонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивается при комнатной температуре 2 дня, а затем разбавляется 120 мл дихлорметана и 50 мл воды. Органический слой отделяется, промывается 50 мл каждого из 1М бикарбоната натрия и рассола и сушится (сульфатом натрия). Раствор фильтруется через тонкий слой безводного силиката магния, и фильтрат концентрируется под вакуумом, давая твер дое вещество. Кристаллизация из этилацетата дает 6,2 г белых кристаллов, т.пл. 180-188°С.

Ссылочный пример 167. 6-[(2-Бифенилкарбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

К охлажденной (0°С) смеси 6,0 г метил 6[[бис(2-бифенил-карбонил)]амино]пиридин-3карбоксилата в 40 мл метанола и 30 мл тетрагидрофурана медленно добавляется 18 мл 2 норм, гидроокиси натрия. Смесь перемешивается при комнатной температуре на протяжении ночи и доводится до pH 5 ледяной уксусной кислотой. Смесь концентрируется, подкисляется до pH 2-3 1 норм. НО и экстрагируется 250 мл этилацетата. Экстракт промывается 50 мл рассола, сушится (сульфатом натрия), и растворитель удаляется под вакуумом. Остаточное белое твердое вещество растирается с 15 мл этилацетата, давая 3,35 г белых кристаллов, т.пл. 215217°С.

Ссылочный пример 168. 6-[(2-Бифенилкарбонил) амино] пиридин-3 -карбонилхлорид.

Смесь 1,9 г 6-[(2-бифенилкарбонил)амино] пиридин-3-карбоновой кислоты и 9 мл тионилхлорида нагревается с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем концентрируется досуха под вакуумом. К остатку добавляется (дважды) толуол (15 мл), и растворитель удаляется под вакуумом, давая 2,1 г светлокоричневого масла.

Ссылочный пример 169. 6-[(Циклогексилкарбонил)амино]пиридин-3-карбоновая кислота.

К охлажденному (0°С) раствору 5,0 г метил 6-аминопиридин-3-карбоксилата и 12,6 мл диизопропилэтиламина в 50 мл дихлорметана в атмосфере аргона добавляется раствор 9,7 мл циклогексилкарбонилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивается при комнатной температуре на протяжении ночи и разбавляется 200 мл дихлорметана и 60 мл воды. Органический слой отделяется, промывается 60 мл рассола и сушится (сульфатом натрия). Раствор фильтруется через тонкий слой водного силиката магния, и фильтрат концентрируется под вакуумом, давая 12,8 г твердого вещества.

Указанное выше твердое вещество (12,0 г) в смеси 150 мл тетрагидро фурана и метанола (1:1) охлаждается (0°С) и добавляется 62 мл 2 норм, гидроокиси натрия. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 3 ч, нейтрализуется 10 мл ледяной уксусной кислоты и концентрируется под вакуумом. Смесь (содержащая твердое вещество) подкисляется до pH 1 с помощью 1 норм. НО и экстрагируется 250 мл-ми этилацетата и дважды - 100 мл этилацетата. Объединенный экстракт промывается 100 мл рассола, сушится (сульфатом натрия) и концентрируется до белого твердого вещества. Растирание с гексаном дает 6,5 г продукта в виде белого твердого вещества.

Ссылочный пример 170. 5-[(6-Хлор-3-пиридинил)карбонил]-5,10-дигидро-4Н-пиразоло [5,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин.

К раствору 10 ммоль 5,10-дигидро-4Нпиразоло[5,1-е] [1,4]-бензодиазепина и 1,5 г триэтиламина в 20 мл дихлорметана добавляется раствор 2,11 г 6-хлорпиридин-З-карбонилхлорида в 5 мл дихлорметана. Смесь перемешивается в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавляется 20 мл дихлорметана и промывается 30 мл 1 норм. NaOH. Органический слой промывается дважды 20 мл 1 норм, гидроокиси натрия, сушится (сульфатом натрия), и растворитель удаляется. Остаток растирается с эфиром, давая 3 г твердого вещества.

Ссылочный пример 171. Метил 4-[([1,1бифенил]-2-карбонил)амино]-3-метоксибензоат.

Смесь 10,0 г [1,Г-бифенил] -2-карбоновой кислоты в 75 мл метиленхлорида и 12,52 г оксалилхлорида перемешивается при комнатной температуре в течение 15 ч. Летучие вещества выпариваются в вакууме, давая 11,06 г масла. 2,16 г порция указанного выше масла в 25 мл метиленхлорида подвергается реакции с 1,81 г метил 4-амино-З-метоксибензоата и 1,30 г Ν,Νдиизопропилэтиламина при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния, и к фильтрату при кипении добавляется гексан, давая 3,20 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 115117°С.

Ссылочный пример 172. Метил 4-[([1,Гбифенил]-2-карбонил)амино]-2-хлорбензоат.

Раствор 2,37 г [1,Г-бифенил]-2-карбонилхлорида в 10 мл метиленхлорида добавляется по каплям к охлажденному льдом раствору 1,84 г метил 4-амино-2-хлорбензоата и 1,49 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через слой водного силиката магния, и при кипении добавляется гексан, давая 1,1 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 132-134°С. МЭ1=365.

Ссылочный пример 173. 4-[([1,ГБифенил]-2-карбонил)амино]-2-хлорбензойная кислота.

Смесь 3,0 г метил 4-[([1,Г-бифенил]-2карбонил)амино]-2-хлорбензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 10 норм, гидроокиси натрия нагревается на паровой бане в течение 3 часов. Добавляется вода с получением раствора, который экстрагируется метиленхлоридом. Водная фаза подкисляется уксусной кислотой, и получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится в вакууме при 80°С, давая 0,1 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 217-219°С.

Ссылочный пример 174. 4-[([1,1 -Бифенил] -2-карбонил)амино] -3 -метоксибензоилхло рид.

Раствор 2,69 г 4-[([1,Г-бифенил]-2-карбонил)амино]-3-метоксибензойной кислоты в 5 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в течение 1 ч в атмосфере аргона. Летучие вещества удаляются в вакууме, давая остаток, который перемешивается с гексаном, давая 2,58 г кристаллического твердого вещества, т.пл. 121123°С. М⁺=361.

Ссылочный пример 175. Метил [([1,1 бифенил] -2-карбонил)амино] бензоат.

Смесь 10,0 г [1,Г-бифенил]-2-карбоновой кислоты в 75 мл метиленхлорида и 12,52 г оксалилхлорида перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие вещества выпариваются в вакууме, давая 11,66 г масла. 7,5 мл порция указанного выше масла в 25 мл метиленхлорида добавляется по каплям к раствору 4,53 г метил 4-аминобензоата и 4,3 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 100 мл метиленхлорида при 0°С. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния, и к фильтрату при кипении добавляется гексан, давая 8,38 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 163-165°С.

Ссылочный пример 176. 4-[([1,Г-Бифенил] -2-карбонил)амино] бензойная кислота.

3,15 г образец метил 4-[([1,Г-бифенил]-2карбонил)амино]-бензоата нагревается с обратным холодильником в течение 8 ч в 100 мл этилового спирта и 2,5 мл 10 норм, гидроокиси натрия. Холодная реакционная смесь подкисляется соляной кислотой, и желаемый продукт собирается и сушится, давая 2,9 г желаемого продукта в виде твердого вещества, т.пл. 246249°С. М⁺Н=318.

Ссылочный пример 177. 4-[([1,Г-Бифенил] -2-карбонил)амино] бензоилхлорид.

Смесь 1,39 г 4-[([ 1,1'-бифенил]-2-карбонил)амино] бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в течение 1 ч. Добавляется холодный гексан, и кристаллическое твердое вещество собирается и сушится, давая 1,34 г желаемого продукта, т.пл. 118120°С.

Ссылочный пример 178. 2-(Фенилметил) бензоилхлорид.

Смесь 5,0 г 2-(фенилметил)бензойной кислоты в 5,0 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в течение 1 ч. Летучие вещества выпариваются в вакууме, давая 5,74 г желаемого продукта в виде масла. М⁺=227 в виде сложного метилового эфира.

Ссылочный пример 179. Метил 4-[[2(фенилметил)бензоил]амино]бензоат.

К 3,03 г метил 4-аминобензоата и 3,12 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 75 мл метиленхлорида добавляется 5,54 г 2-(фенилметил) бензоилхлорида, и реагенты перемешиваются при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния два раза, и к фильтрату добавляется гексан при кипении, давая 5,04 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 138-139°С.

Ссылочный пример 180. Натрий 4-[[2(Фенилметил)бензоил] амино] бензоат.

Смесь 4,90 г метил 4-[[2-(фенилметил) бензоил] амино] бензоата в 100 мл абсолютного этанола и 3,50 мл 10 норм, гидроокиси натрия нагревается на паровой бане в течение 3 ч. Водная фаза фильтруется, и получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится, давая 4,25 г желаемого продукта, т.пл. 340346°С.

Ссылочный пример 181. 4-[[2-(Фенилметил)бензоил] амино] бензойная кислота.

Смесь 4,0 г натрий 4-[[2-(фенилметил) бензоил] амино] бензоата суспендируется в воде, и величина pH доводится до 5 с помощью уксусной кислоты. Твердое вещество собирается фильтрованием и сушится при 80°С в вакууме, давая 3,75 г желаемого продукта, 246-247°С. М⁺=332.

Ссылочный пример 182. 4-[[2-(Фенилметил)бензоил] амино] бензоилхлорид.

Смесь 2,0 г 4-[[2-(фенилметил)бензоил] амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в течение 1 ч. Летучие вещества удаляются в вакууме, давая 1,53 г желаемого продукта в виде масла. М⁺=346 в виде сложного метилового эфира.

Ссылочный пример 183. Метил 4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]-2-хлорбензоат. Смесь 5,0 г 2-(фенилметил)бензойной кислоты в 5,0 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в течение 1 ч. Летучие вещества выпариваются в вакууме, давая 5,70 г масла. 2,85 г порция вышеуказанного масла в 25 мл метиленхлорида добавляется в раствору 50 мл метиленхлорида, содержащему 1,85 г метил 4-амино-2хлорбензоата и 1,65 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина, при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния два раза, и к фильтрату добавляется гексан при кипении, давая 2,96 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 133135°С. М⁺=380.

Ссылочный пример 184. Метил 4-[[(2фенилметил)бензоил] амино] -3 -метоксибензоат.

Раствор 2,85 г 2-(фенилметил)бензоилхлорида в 25 мл метиленхлорида добавляется по каплям к охлажденному льдом раствору 1,84 г метил 4-амино-З-метоксибензоата и 1,61 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через слой водного силиката магния, и добавляется гексан при кипении, давая 2,2 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 129-131°С. М⁺=376.

Ссылочный пример 185. 2-Хлор-4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]бензойная кислота.

Смесь 2,8 г метил 2-хлор-4-[[(2-фенилметил)бензоил]амино]-бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 1,84 мл 10 норм, гидроокиси натрия нагревается на паровой бане в течение 3 ч. Добавляется вода с получением раствора, который экстрагируется метиленхлоридом. Водная фаза подкисляется уксусной кислотой, и получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится в вакууме при 80°С, давая 2,6 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 184-187°С. М⁺=366.

Ссылочный пример 186. 3-Метокси-4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]бензоат.

Смесь 2,05 г метил 4-[[(2-фенилметил) бензоил]амино]-3-метоксибензоата в 75 мл абсолютного этанола и 1,4 мл 10 норм, гидроокиси натрия нагревается на паровой бане в течение 3 ч. Добавляется вода с получением раствора, который экстрагируется метиленхлоридом. Водная фаза подкисляется уксусной кислотой, и получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится в вакууме при 80°С, давая 1,87 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 174-178°С. М⁺Н=362.

Ссылочный пример 187. 3-Метокси-4-[[(2фенилметил)бензоил]амино]бензоилхлорид.

Смесь 1,71 г 3-метокси-4-[[(2-фенилметил) бензоил]амино]-бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в атмосфере аргона в течение 1 ч и добавляется гексан. Получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится, давая 1,71 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 130-135°С. М⁺=376 в виде сложного метилового эфира.

Ссылочный пример 188. [4'-(Трифторметил)-[ 1, Г-бифенил] -2-карбонилхлорид.

Смесь 5,0 г 4'-(Трифторметил)-[1,Г-бифенил]-2-карбоновой кислоты в 5,0 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в атмосфере аргона в течение 1 ч и добавляется гексан. Получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится, давая 5,36 г желаемого продукта в виде бесцветного масла. М⁺=280 в виде сложного метилового эфира.

Ссылочный пример 189. Метил 2-хлор-4[([4'-(Трифторметил)- [ 1,1 ’-бифенил] карбонил] амино] бензоат.

Раствор 3,13 г [4'-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-2-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида добавляется по каплям к охлажденному льдом раствору 1,84 г метил 4-аминобензоата и 1,43 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через слой водного силиката магния, и добавляется гексан при кипении, давая 3,36 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 164-165°С. М⁺=396.

Ссылочный пример 190. 3-Метокси-4-[([4'(трифторметил)-[ 1,1 ’-бифенил] -2-карбонил)амино] бензо илхлорид.

Смесь 2,0 г 3-метокси-4-[([4-(трифторметил) [1,1 ’-бифенил] -2-карбонил)амино] бензойной кислоты в 20 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в атмосфере аргона в течение 1 ч, и добавляется гексан. Получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится, давая 1,92 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 136138°С.

Ссылочный пример 191. 3-Метокси-4-[([4'(трифторметил) [1,1 ’-бифенил] -2-карбонил)-амино] бензойная кислота.

Смесь 3,78 г метил 3-метокси-4-[([4'(трифторметил) [1,1 ’-бифенил] -2-карбонил)амино] бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,20 мл 10 норм, гидроокиси натрия нагревается на паровой бане в течение 3 ч. Добавляется вода с получением раствора, который экстрагируется метиленхлоридом. Водная фаза подкисляется уксусной кислотой, и получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится в вакууме при 80°С, давая 3,49 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 213-215°С.

Ссылочный пример 192. Метил 3-метокси4-[([4 -(трифторметил)[1, Г-бифенил]-2-карбонил)амино] бензоат.

Раствор 3,56 г [4'-(трифторметил)[1,Гбифенил]-2-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида добавляется по каплям к охлажденному льдом раствору 1,81 г метил 4-амино-З-метоксибензоата и 1,62 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через слой водного силиката магния, и добавляется гексан при кипении, давая 3,9 г желаемого продукта в виде кри сталлического твердого вещества, т.пл. 112113°С.

Ссылочный пример 193. 2-Хлор-4-[([4'(трифторметил) [1, Г-бифенил] -2-карбонил)амино] бензо илхлорид.

Смесь 1,39 г 2-хлор-4-[([4'-(трифторметил) [1,1 '-бифенил] -2-карбонил)амино]бензойной кислоты в 2,0 мл тионилхлорида нагревается на паровой бане в течение 1 ч. Реакционная смесь концентрируется в вакууме до остатка. К остатку добавляется холодный гексан, и твердое вещество собирается и сушится, давая 1,39 г желаемого продукта.

Ссылочный пример 194. 2-Хлор-4-[([4'(трифторметил) [1, Г-бифенил] -2-карбонил)-амино]бензойная кислота.

Смесь 3,83 г метил 2-хлор-4-[([4'-(трифторметил) [ 1, Г-бифенил] -2-карбонил)амино] бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,20 мл 10 норм, гидроокиси натрия нагревается на паровой бане в течение 3 ч. Добавляется вода с получением раствора, который экстрагируется метиленхлоридом. Водная фаза подкисляется уксусной кислотой, и получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится в вакууме при 80°С, давая 3,42 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 187-189°С.

Ссылочный пример 195. Метил 2-Хлор-4[([4'-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-2-карбонил)амино]бензоат.

Раствор 3,56 г [4'-(трифторметил)[1,Гбифенил]-2-карбонилхлорида в 10 мл метиленхлорида добавляется по каплям к охлажденному льдом раствору 1,86 г метил 2-хлор-4-аминобензоата и 1,6 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через слой водного силиката магния (ЗХ), и к фильтрату добавляется гексан при кипении, давая 4,0 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 130-132°С.

Ссылочный пример 196. 4-[([4'-(Трифторметил) [1,1 ’-бифенил] -2-карбонил)амино] -бензойная кислота.

Смесь 3,0 г метил 4-[([4-(Трифторметил) [1, Г-бифенил]-2-карбонил)амино]бензоата в 75 мл абсолютного этанола и 2,0 мл 10 норм, гидроокиси натрия нагревается на паровой бане в течение 3 ч. Добавляется вода с получением раствора, который экстрагируется метиленхлоридом. Водная фаза подкисляется уксусной кислотой, и получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится в вакууме при 80°С, давая 2,93 г желаемого продукта в виде кристаллического твердого вещества, т. пл. 243245°С. М⁺=385.

Ссылочный пример 197. Метил 6-[[3-(2метилпиридинил)карбонил]амино]пиридин-3карбоксилат.

К перемешиваемому раствору 3 г метил 6аминопиридин-3-карбоксилата и 4 мл Ν,Νдиизопропилэтиламина в 100 мл метиленхлорида добавляется по каплям раствор 6,4 г 2метилпиридин-3-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч и гасится водой. Органический слой промывается водой, сушится (сульфатом магния), фильтруется и выпаривается в вакууме до остатка, который перемешивается с эфиром, и получающееся в результате твердое вещество собирается и сушится на воздухе, давая 6,8 г желаемого продукта. М⁺=390.

Ссылочный пример 198. 6-[[3-(2-метилпиридинил)карбонил] амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

К раствору 6,5 г метил 6-[3-(2-метилпиридинил)карбонил] -амино]пиридин-3 -карбоксилата в 100 мл 1:1 смеси тетрагидро фуран : метиловый спирт добавляется 20 мл 5 норм, гидроокиси натрия. Реакционная смесь перемешивается на протяжении ночи и выпаривается в вакууме до остатка. Остаток растворяется в воде и нейтрализуется уксусной кислотой. Отделившееся твердое вещество отфильтровывается и сушится на воздухе, давая 3,0 г желаемого продукта: М⁺=257.

Ссылочный пример 199. Метил 6-[([1,Гбифенил] -2-карбонил)амино]пиридин-3 -карбоксилат.

К раствору 1,5 г метил 6-аминопиридин-3 карбоксилата в 100 мл метиленхлорида добавляется 3 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина при комнатной температуре. К перемешиваемой реакционной смеси медленно добавляется раствор 2,5 г [1,Г-бифенил]-2-карбонилхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем гасится водой. Органический слой хорошо промывается водой и сушится над безводным сульфатом магния, фильтруется и выпаривается в вакууме до твердого остатка. Остаток перемешивается с эфиром, фильтруется и сушится, давая 3,0 г желаемого продукта: М⁺=332.

Ссылочный пример 200. 6-[([1, Г-бифенил] -2-карбонил)амино] пиридин-3 -карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору 2,5 г метил 6-[([ 1, Г-бифенил]-2-карбонил)амино]пиридин3-карбоксилата в 50 мл смеси 1:1 тетрагидрофуранметанол добавляется 10 мл 5 норм, гидроокиси натрия, и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционная смесь концентрируется в вакууме до остатка, который растворяется в воде и нейтрализуется уксусной кислотой. Отделившееся бесцветное твердое вещество отфильтровывается и сушится на воздухе, давая 2,0 г желаемого продукта: М⁺=318.

Ссылочный пример 201. Метил 2-(2пиридинил)бензоат.

Смесь 12 г метил 2-(иодметил)бензоата, 20 г н-бутилстаннана и 2 г тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) нагревается с обратным холодильником в дегазированном толуоле в течение 48 ч. Реакционная смесь концентрируется в вакууме до остатка, который очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 1:1 этилацетат:гексан, давая 5,5 г желаемого продукта в виде масла. М⁺=213.

Ссылочный пример 202. 2-(2-пиридинил) бензойная кислота.

Смесь 3,0 г метил 2-(2пиридинил)бензоата и 600 мг гидроокиси натрия в 50 мл 9:1 смеси метанол:вода нагревается с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционная смесь концентрируется в вакууме, и остаток растворяется в 50 мл холодной воды. Раствор нейтрализуется ледяной уксусной кислотой, и получающийся в результате продукт фильтруется, промывается водой и сушится, давая 2,5 г желаемого продукта: М⁺1=200.

Пример 1. М-[5-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10 (11Н) -и лкарбонил) -2 -пиридинил] -5 - фтор-2-метилбензамид.

Смесь тионилхлорида (100 мл) и 6-[(5фтор-2-метилбензоил)амино] пиридин-3-карбоновой кислоты (2,7 г, 10 ммоль) нагревается до дефлегмации в течение 5 ч. В конце избыток тионилхлорида удаляется, и хлорангидрид кислоты растворяется в метиленхлориде (100 мл). При комнатной температуре медленно добавляется метиленхлоридный раствор 6-[(5-фтор-2метилбензоил)амино] пиридин-3 -карбонилхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч и гасится охлажденной льдом водой. Реакционная смесь промывается 0,1 норм. NaOH и впоследствии промывается водой. Метиленхлоридный слой отделяется; сушится (сульфатом магния), фильтруется и концентрируется. Продукт очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 10% этилацетат-гексан (1л), а затем смесью 30% этилацетат-гексан. Продукт кристаллизуется из смеси этилацетат-гексан. Выход 1,0 г, 46; массспектр (FAB), М⁺1 441; M*Na: 462.

Как описано в примере 1, получаются следующие соединения (таблица С).

Таблица С

_:пр. Ν'		YR2^r	^3	»4	' ъзг'	? _χ --	'Ή+ί'
2	сиз	Н	Н	н	К	н	423
3	СНз	н	Н	н	Г	н
4	сиз	р	н	н	н	н	441
5	н	оснз	ОСНЗ	ОСНЗ	н	н	499
6	С1	м	н	н	н	н	443
7	-	у	F	н	н	н	445
8	Зг	у	Н	н	н	р	489
а	С1	н	Г	у	н	н	461
10	Ph	н	н	н	У	н
ц	Cl	у	у	ЗГ	у	у
12	СНЗ	U	и	и	и	Вт	502
13	СНЗ	У	W	-	Η	С1
14	С1	U	н	С1	У	У
15	СНз	. с«з	н	н	Н	j·
16	С1	У	Е	-	Н	н
17	С1		и	С~з	у	н
18	С1	Н	Ц	-J	-	J
19	С1	у	У	У	1 С1	н

|πρ·Λ I ! j Rg ! ϋ3 l· i S; j X j M+1 I

20	С1	у	У	-	н	Н	1
21		Г-	Н	У	Н	Н
22	—О S	Н	Н	И	Н	н
23	снз	Н	Н	и	снз	н
24	С1	н	н	Р	н	С1
25	С1	н	р	у	н	С1
26	С1	С1	н	Н	н	н
ПТ	Г1	У	У	m	У	у
28	-ОСНз	н	н	Н	н	н
29	осез	н	н	н	н	н
30	-СЕЗ	и	н	н	н	н
R 1	С1	С1	н	ΓΊ	и	и
32	-SCH3	н	н	Н	н	н
33	С1	н	NO 2	н	н	н
34	СНз	н	у	СНЗ	н	н
35	-	у	у	С1	н	н
36		а	у	NH2	н	у
37	-	СЕЗ	у	у	н	н
38	-оснз	у	у	С1	н	у
39	Г1	У	н	-SCH3	У	н
40	г	•и	У	У	с?з	н
41	-	У	— 3	У	у	У
42		·_·	Т	У	у	У
43	ΝΟ2		У	У	ц	н
44	-	У	У	У	У	н
45	CL	у	NH2	у	У	ч

Пример 46. М-[5-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10 (11H) -и лкарбонил) -2 -пиридинил]-2-метилбензо лацетамид.

Смесь 2,0 ммоль 10,11-дигидро-10-(6амино-3-пиридинилкарбонил)-5Н-пирроло |2.1с][ 1,4] бензо диазепина, 2,1 ммоль 2-метилбензолацетилхлорида и 5 ммоль триэтиламина в 10 мл дихлорметана перемешивается в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляется в вакууме, и остаток распределяется между 50 мл этилацетата и 25 мл воды. Органический слой отделяется, промывается водой, 1 норм, бикарбонатом натрия, рассолом и сушится (сульфатом натрия). Растворитель удаляется, и остаток хроматографи руется на силикагеле со смесью этилацетат гексан в качестве растворителя, давая продукт в виде твердого вещества.

Как описано в примере 46, получаются следующие соединения (таблица D).

Таблица D

Рз

пр. № .	Rl 1	R2	*3	*4	*5 I	X
47	СНз	у	н	СНз	н 1	у
48	снз	У	У	н	н 1	Нг
49	СНЗ	н	н	н	н	С1
50	С1	и	н	н	н	н
51	С1	н	н	н	н	ВГ
52	С1	н	н	н	н	С1
53	С1	н	С1	н	н	н
54	С1	н	С1	н	н	Вг
55	С1	н	С1	н	н	С1
56	-оснз	н	У	н	н	н
57	-оснз	н	У	н	н	Вг
58	-оснз	и	н	н	н	С1
59	-ОСНЗ	н	н	-ОСНз	н	н
60	-ОСНЗ	н	н	-ОСНЗ	н	Вг
61	-ОСНЗ	н	н	-ОСНЗ	н	С1
62	н	-ОСНЗ	-ОСНЗ	н	н	н
63	н	-ОСНЗ	-ОСНЗ	н	н	Вг
64	Н	-оснз	-ОСНЗ	н	η	С1
65	н	Г1	у	у	н	у
66	н	С1	у	У	н	Вг
67	н	С1	У	н	У	01
68	к	н	С1	н	н	у
69	н	у	С1	н	У	Вг
70	н	У	ί~1	н	н	С1
71	-	у	У	У	н	у
72	г	У	У	у	у	Вг
73	у	У	У	н	н	С1
74		-	У	н	У	у
75	У	-	У	У	У	Вг
76	У	г	у	у	у	С1
77	у	У	у	У	н	у
78	У	У	-	1 н	1 Н	1 Вг

пр. № ,] R_t I R₂ | КЗ | Кд I R5 - I х

79	у	Н	-	н	н	С1
80	у	СНз	н	У	н	у
81	н	СНЗ	У	н	н	Вг
82	Н	снз	У	н	У	С1

Пример 83. 10,11-Дигидро-10-[[6-[[[(2-метилфенил)амино] карбонил] амино] -3 -пиридинил]карбонил] -5Н-пирроло [2,1 -с] [1,4]бензодиазепин.

Смесь 2,0 ммоль 10,11-дигидро-10-(6амино-3 -пиридинилкарбонил)-5Н-пирроло [2, Ιο] [1,4]бензодиазепина и 4,0 ммоль (2-метилфенил)изоцианата в 12 мл тетрагидро фурана нагревается с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляется, и остаток хроматографируется на силикагеле с использованием смеси этилацетат-гексан в качестве растворителя, давая продукт в виде твердого вещества.

Как описано в примере 83, получаются следующие соединения (таблица Е).

Таблица Е

-Пр. Ν».	Я1	-R2	*3'	R4	R₅ '	X
84	Н	снз	н	Н	н	н
85	н	СН₃	ft	н	н	Нг
86	н	снз	ft	н	н	С1
87	н	И	СНЗ	н	μ	н
88	н	μ	СНЗ	н	μ	Зт
89	н	rd	снз	м	μ	С1
90	С1	ы	а	н	Η	□
С1	С1	μ	а	к	и	Зг
92	С1	·_·	·_·	н	И	С1
93	μ	Г-1	и	И	а	а
94	н	1	Н	н	и	Br
95	я	С1	у	н	И	С1
96	ft	и	Cl·	н	μ	'4
97	н	··	Г 1	н	у

Пр. Ν».	*1	*2	*3	R₄ ‘	*5	х 1
98	μ	H	Cl	Η	Η	Cl
99	Cl	Cl	H	Η	Η	ft
100	Cl·	ri	ft	Η	μ	Br
101	Cl	Cl	H	и	ц	Cl
102	Cl	H	Cl	ft	Η	ft
103	Cl	H	Cl	Η	μ	Br
104	Cl	H	Cl	Η	Η	Cl
105	Cl	H	и	и	C1	H
106	Cl	H	H	Η	C1	Br
107	Cl	H	H	Η	C1	Cl '
108	H	Cl	Cl	Η	ft	H
109	H	Cl	Cl	Η	Η	Br
110	H	Cl	Cl	Η	Η	Cl
111	-	H	F	Η	Η	ft
112	F	H	F	Η	Η	в -
113	F	H	F	η	Η	CL
114	V	H	H	ρ	Η	H
115	F	H	я	F	ft	Br
116	μ	H	a	τ	ft	Cl
117	F	H	Η	и	Г	μ
118	-	H	Η		-	Br
119	F	и	Ч	•4	г	Cl

Пример 120. М-[5-[[3-[(Диметиламино)метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (ПН)] -ил] карбонил] -2-пиридинил] -5 - фтор-2 метилбензамид.

Смесь 0,44 г N-[5-(5H пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазе пин-10(ПН)-илкарбонил)-2-пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамида, 5 мл 40% водного раствора диметиламина и 5 мл водного раствора формальдегида в 50 мл смеси тетрагидрофуран-метанол (1:1) нагревается с обратным холодильником в течение 16 ч в присутствии капли ледяной уксусной кислоты. Смесь концентрируется под вакуумом, и остаток экстрагируется хлороформом. Экстракт промывается водой, сушится (сульфатом магния), и растворитель удаляется. Остаток очищается с помощью колоночной хроматографии на силика геле с 5% метанолом в хлороформе в качестве элюента, давая 0,45 г твердого вещества: массспектр (О) 499 (М⁺1).

Соединения следующих ниже примеров получаются, как описано в примере 120, с формальдегидом и соответствующим амином.

Пример 121. М-[5-[[3-[(Диметиламино)метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (ПН)] -ил] карбонил] -2-пиридинил] -5 -хлор-2 метилбензамид.

Пример 122. М-[5-[[3-[(Диметиламино)метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (ПН)] -ил] карбонил] -2-пиридинил] -3 - фтор-2 метилбензамид.

Пример 123. М-[5-[[3-[(Диметиламино)метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (11Н)] -ил] карбонил] -2-пиридинил]-2-хлор-4фторбензамид.

Пример 124. Ы-[5-[[-3-[(Диметиламино) метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензо диазепин10( 11Н) ] -ил] карбонил] -2-пиридинил] -2-хлор-5 фторбензамид.

Пример 125. М-[5-[[3-[(Диметиламино)метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (ПН)] -ил] карбонил] -2-пиридинил] -2-хлорбензамид.

Пример 126. М-[5-[[3-[(Диметиламино)метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (ПН)] -ил] карбонил] -2-пиридинил] -2-фтор-5 хлорбензамид.

Пример 127. N-[5-[[3[(Диметиламино)метил] - [5Н-пирро ло [2,1с][ 1,4]бензодиазепин-10 (ПН)]-ил]карбонил]-2пиридинил] -2,4-дихлорбензамид.

Пример 128. М-[5-[[3-(1-Пирролидинилметил)-5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4] бензо диазе пин10(11Н)] -ил] карбонил] -2-пиридинил] -2-хлор-4фторбензамид.

Пример 129. М-[5-[[3-[(Диметиламино)метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (ПН)] -ил] карбонил] -2-пиридинил] -2-хлорбензолацетамид.

Пример 130. М-[2-(диметиламино)этил]-М[5-(5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (11Н)] -илкарбонил)-2-пиридинил] -5-фтор-2метилбензамид.

К раствору 0,75 г 10-[[6-[2-(диметиламино) этиламино] -3 -пиридинил] карбонил] -10,11 -дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 5 мл диизопропилэтиламина в 75 мл дихлорметана добавляется (медленно) 0,35 г 5-фтор-2метилбензоилхлорида в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 16 ч, и раствор хорошо промывается водой. Органический слой сушится (сульфатом магния), и растворитель удаляется под вакуумом. Остаток очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с 30% метанолом в хлороформе в качестве элюента, давая 0,80 г желтого твердого вещества; массспектр (О), 511 (М⁺1).63

Пример 131. М-[3-(Диметиламино)про пил] -N - [5 -(5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4]бензо диазепин- 10( 11Н)] -илкарбонил)-2-пиридинил] -5фтор-2 -метилбензамид.

Раствор 6,35 г 5-фтор-З-метилбензоилхлорида в 10 мл дихлорметана добавляется к раствору 2 ммоль 10-[[6-[3-(диметиламино) пропиламино ] -3 -пиридини л] карбонил] -10,11 -дигидро 5Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 5 мл диизопропилэтиламина в 75 мл дихлорметана. Раствор перемешивается в течение 16 ч при комнатной температуре, промывается водой, сушится (сульфатом магния), и растворитель удаляется. Остаток очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с 30% матенолом в хлороформе - в качестве элюента, давая 0,75 г твердого вещества; масс-спектр (С1), 525 (М⁺1).

Пример 132. П-[2-(Диметиламино)метил]N-[5 -(5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-5-фтор-3метилбензамид.

Как описывается в примере 130, раствор 2 ммоль 10- [ [6- [2-(диметиламино)метиламино] -3пиридинил] карбонил]-10,1 l-дигидpo-5H-πиppoлo[2,l-c][l,4]бeнзoдиaзeπинa, 8 мл диизопропилэтиламина и 2,2 ммоль 5-фтор-2-метилбензоилхлорида в 100 мл дихлорметана перемешивается при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляется, и продукт очищается с помощью хроматографии на силикагеле, давая твердое вещество.

Пример 133. М-[5-[[3-[(Диметиламино) метил] - [5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (11Н)] -ил]карбонил]-2-пиридинил] -3,4,5триметоксибензамид.

Смесь 1,0 г М-[5-(5Н-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазе пин-10(11Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-3,4,5-триметоксибензамида, 10 мл 10% водного диметиламина, 10 мл 35% водного формальдегида в 50 мл смеси тетрагидрофуранметанол (1:1) плюс 1 капля уксусной кислоты нагревается с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрируется, и остаток экстрагируется хлороформом. Экстракт промывается водой, сушится (сульфатом магния), концентрируется, и остаток очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с 5% метанолом в хлороформе в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяются, давая 0,80 г твердого вещества; масс-спектр (О) 556 (М⁺1).

Пример 134. М-[5-(Пиридо[3,2-е]пирроло [1,2-а] пиразин-5 (6Н) -илкарбонил) -2 -пиридинил] -5 -фтор-2-метилбензамид.

К охлажденному (0°С) раствору 0,343 г 5,6 -дигидропиридо - [3,2 -е] пирро ло [1,2-а] пиразина и 1,1 мл триэтиламина в 5 мл дихлорметана добавляется 1,17 г 6-(5-фтор-2-метилбензоил) аминопиридин-3-карбонилхлорида. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляется 50 мл ди хлорметана и 20 мл воды. Органический слой отделяется и промывается 20 мл каждого из 1М бикарбоната натрия и рассола. Органический слой сушится (сульфатом натрия) и пропускается через слой водного силиката магния, и данный слой промывается дихлорметаном. Фильтрат концентрируется, и остаток хроматографируется на силикагельных преп-пластинах со смесью этилацетат-гексан (1:1) в качестве элюента. Продукт кристаллизуется из этилацетата, давая 0,38 г белых кристаллов, т.пл. 226-234°С.

Как описано в примере 134, получаются следующие соединения (таблица F).

Таблица F

Пр. Ц>	R1	R2	КЗ	В-4	R5	X
135	ц	снз	U	р	U	н
136	Н	С»з	и	н	и	ВГ
137	я	снз	я	«	U	С1
138	-		сяз		Ч	Р

Пр.	R1	Й2	вз 1	м	&5	X
139	я		СНз	н	Я	Вг
140	н	и	СНз	я	я	С1
141	С1	ч	я	я	н	н
142	С1	и	я	н	я	Вг
143	С1	н	н	н	я	С1
144	н	С1	н	н	я	ч
145	н	С1	и	н	н	Вг
14 6	н	С1	н	н	н	С1
147	н	я	С1	н	я	Я
148	н	я	С1	н	н	Вг
14 9	н	н	С1	я	я	С1
150	С1	С1	н	н	я	Я 1
151	С1	С1	н	н	н	Вг
152	С1	С1	Ή	н	я	С1
153	С1	я	Cl	н	я	Я
154	С1	н	Cl	я	я	Вг
155	С1	н	Cl	к	я	С1
156	С1	и	И	н	С1	Я
157	С1	я	н	W	С1	В’-
158	С1	Н	Η	я	С1	С1
159	я		Cl	я	н	я
160	U	С1	Cl	н	н	Вг
161	н	С1	Cl	я	Ц	С1
162	-	у	у	И	«	и
163	у	и	у	и	И	Вг
1 г. 4	Г		у	и	я	f Ί
165	у	и	и	у	и	н
166	г	и	ц	у	и	Вг
167	V	и	ч	у	и	С1
168	у	.4	и	н	Г	ч
169	-	Ц	н	и	у	Вг
170	г	W	и	н	у	С1

Пример 171. М-[5-(Пирроло[1,2-а]хиноксалин-5(4Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]5-фтор2-метилбензамид.

К охлажденному (0°С) раствору 0,341 г 4,5-дигидропирроло-[1,2-а]хиноксалина и 1,11 мл триэтиламина в 5 мл дихлорметана добавляется 1,17 г 6-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино] пиридин-3-карбонилхлорида. Смесь перемешивается в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляется 50 мл дихлорметана и 20 мл воды, и органический слой отделяется. Органический слой промывается 20 мл каждого из 1М бикарбоната натрия и рассола и сушится (сульфатом натрия). Раствор фильтруется через тонкий слой водного силиката магния, и данный слой промывается дихлорметаном. Фильтрат концентрируется, и остаток очищается на силикагельных преппластинах смесью этилацетат-гексан (1:1) в качестве элюента. Продукт кристаллизуется из этилацетата, давая 0,38 г кристаллов, т.пл. 190-196°С.

Как описано в примере 171, получаются следующие соединения (таблица G).

Пр. №	R1	Н2	R3	r₄	R5	X- 1
172	к	СНз	н	Η	Η	Η
173	Н	снз	и	Η	Μ	3г
174	н	СНЗ	н	Η	Η	Cl
175	н	н	СНЗ	Η	Η	μ
176	и	ч	снз	Η	Η	Br
177	Н	н	СНз	Η	и	Cl
178	С1	н	н	Η	Η	Η
179	С1	н	н	Η	Η	Br
180	С1	И	н	Η	Η	Cl
181	н	С1	н	Η	Η	Η
182	н	С1-	н	Η	Η	Br
183	н	С1	н	Η	Η	Cl
184	Н	н	С1	Η	Η	H
185	н	н	С1	Η	Η	Br
186	н	н	С1	Η	Η	Cl
187	С-1	С1	н	Η	Η	H
188	С1	С1	н	Η	Η	Br
189	• С1	С1	μ	Η	μ	Cl
190	С1	н	'Cl	Η	Η	fl
191	С1	μ	ΓΊ	Η	μ	Br
192	С1	н	Cl	Η	μ	Cl
193	С1	μ	μ	Η	С1	u
194	С1	и	Η	Η	С1	Br
195	С1	н	Η	Η	С1	Cl
196	н	С1	Cl		μ	μ
197	μ	С1	Cl	η	μ	Э-
198	н	Г·1		μ	μ	Г 1
199	-		-	μ	μ	μ
200	-	μ		μ		Br
201		U	-	μ	μ	Cl
202	Г	μ	Μ	-	μ	μ
203	-	У	«	-	μ	μ —

Пр. №	Rl	*2	-кз	14		X
204	z·	μ	Η	F	Η	С1
205	-	u	μ	Η	τ	Η
206	г	μ	μ	Η	-	Br
207	Г	Η	Η	Η	Ζ·	Cl

Таблица G

Пример 208. М-[5-(4Н-Пиразоло[5,1-с][1,4] бензо диазе пин-5(10Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-5-фтор-2-метилбензамид.

К охлажденному (0°С) раствору 0,37 г 5,10-дигидро-4Н-пиразо ло [5,1 -с] [ 1,4] бензодиазепина и 863 микролитров триэтиламина в 5 мл дихлорметана добавляется 0,761 г 6-[(5-фтор-2метилбензоил)амино]пиридин-3-карбонилхлорида. Смесь перемешивается в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляется дополнительно 420 микролитров триэтиламина и 0,38 г 6-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино] пиридин-3-карбонилхлорида, и смесь перемешивается 16 ч. Смесь разбавляется 60 мл дихлорметана и промывается 25 мл каждого из воды, 1М бикарбоната натрия, рассола и сушится (сульфатом натрия). Раствор фильтруется (дважды) через тонкий слой водного силиката магния, и данный слой промывается дихлорметаном. Фильтрат концентрируется, давая желтое стекло (0,68 г), которое кристаллизуется из этилацетата, давая 0,38 г белых кристаллов, т.пл. 250-260°С; масс-спектр (FABL) 442,4 (МЭ1).

Таблица Н

Пр. (р	- Rib -	'R2 '	КЗ	Ri·,' .·<	-
209	Η	CH3	Η	Η	Η	- Η
210	Η	CH3	Η	Η	Η	Br
211	Η	СНЗ	Η	Η	Η	Cl
212	Η	Η	СНЗ	Η	Η	Η
213	Η	Η	СНз	Η	Η	Br
214	Η	Η	СНЗ	Η	Η	Cl
215	C1	Η	Η	Η	Η	и
216	C1	Μ	«	Η	Η	Br
217	C1	U	π	Η	Η	Cl
218	Η	С1	Η	Η	Η	u
219	Η	г 1	Μ	U	U	Br
220	Η	С’	U	Η	W	Cl
221	Μ	·-·	С1	Η	и	F
222	Η		Cl·	Η	Η	Br
223	Η	'η	Cl	Η	Η	Cl
224	C1	С1	Η	Η	Η	u
225	C1	С1	μ	Η	Η
1 226	C1		Η	1 Η	Η	1 Cl

: πρ. n*	Rl	R2	R3	»4 ' ]	Rs	X
227	Cl		Cl	Η	Η	Η
228	Cl	H	Cl	Η	Η	Br
229	Cl	H	Cl	Η	Η	Cl
230	Cl	μ	H	Η	C1	Η
231	Cl	H	. H	Η	C1	Br
232	Cl	H	' H	U	C1	Cl
233	H	Cl	Cl	Η	Η	Η
234		Cl	Cl	Η	Η	Br
235	H	Cl	Cl	Η	Η	Cl
236	Г	H	г	Η	Η	Η
237	F	H	г	Η	Η	Br
238	F	H	Г	Η	Η	Cl
239	F	H	Η	Ζ-	Η	H
240	F	H	Η'	-	Η	Br
241	г	H	1 ^н	₽	Η	Cl
242	F	H	Η	Η	F	H
243	у	H	Η	Η	V	Br
244	F	H	«	Η	F	Cl

Пример 245. М-[5-(4Н-Пиразоло[5,1-с][1,4] бензодиазе пин-5(10Н)-илкарбонил)-2-пиридинил]-[1,1 -бифенил]-2-карбоксамид.

К охлажденному (0°С) раствору 0,185 г 5,10-дигидро-4Н-пиразо ло [5,1 -с] [ 1,4]бензо диазепина и 417 мкл триэтиламина в 3,5 мл дихлорметана добавляется 0,35 г 6-(2-бифенилкарбонил)аминопиридин-3 -карбонилхлорида в 1,5 мл дихлорметана. Смесь перемешивается при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 16 ч, разбавляется 40 мл дихлорметана и 20 мл воды. Органический слой отделяется, промывается 20 мл рассола и сушится (сульфатом натрия). Раствор фильтруется через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируется досуха под вакуумом, давая 0,4 г твердого вещества. Данное твердое вещество очищается на силикагельных преппластинах с использованием смеси этилацетат-гексан (3:1) в качестве элюента, давая 170 мг коричневого стекла, т.пл. 110-150°С.

Как описывается в примере 245, получаются следующие соединения (таблица Н).

Таблица Н

Πρ. Ν’	Hl	'' X ^Λ	Ь Ί
246	H	Cl
247	H	H	ьь s
248	H	H	b s
249		H	Ob '0^

250		ri	0
251	Cl	Cl	bb. ⁴s
252	Cl	H	b
253	H	Cl	Ob
254	μ	H	bi
255	Cl	H	Г η
256	H	Cl	M
257 ’	H	H
258	H	Cl
259	H	H
260	H	H

Пример 261. 10-[[6-[(2-Метилпропил) амино] -3 -пиридинил]карбонил] -10,11 -дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

Смесь 0,16 г 10-[(6-хлор-3-пиридинил) карбонил]-10,11 -дигидро-5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепина, 40 мг пиридина и 2 мл 2метилпропиламина перемешивается и нагревается при 100° С в герметизированном сосуде в течение 1 ч. К смеси добавляется 0,2 мл Ν,Νдиметилпропиленмочевины, и смесь нагревается при 110°С в течение 7 ч. Летучие вещества удаляются под вакуумом, и к остатку добавляется 10 мл 0,5 норм, гидроокиси натрия. Смесь фильтруется, и твердое вещество промывается водой, а затем гексаном. Твердое вещество растворяется в этилацетате, и раствор промывается 0,5 норм. NaOH, рассолом и сушится (сульфатом натрия). Раствор фильтруется через тонкий слой водного силиката магния, и фильтрат концентрируется досуха. Остаток растирается со смесью диизопропиловый эфир-гексан, давая

0,18 г белого твердого вещества; масс-спектр (С1) 361 (ΜΉ).

Как описано в примере 261, получаются следующие производные (таблица I).

* масс-спектр (С1) 389 (М⁺1) ** масс-спектр (С1) 401 (М⁺1)

Таблица I

Пр. Н» /	П
*262	С -	-СН2СН2С(СНз)з
**263’	С
264	С	—(уу
265	С	-СН2СН2С(СНз)2- СН2СН3
266	С	-СН2(СН2)4СН3
267	С
268	с	-СН2СН2СН(СНЗ)2
269	Ν	-СН2СН2С(СНз)3
270	Ν
271	Ν	—сз
272	KJ	-СН2(СН2)4СИ3

Пример 273. 10-[[6-[(Фенилметил)амино]3 -пиридинил] карбонил] -10,11 -дигидро-5Нпирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин.

Смесь 0,16 г 10-[(6-хлор-3-пиридинил) карбонил] -10,11 -дигидро-5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепина, 0,5 мл бензиламина и 0,2 мл Ν,Ν-диметилпропиленмочевины перемешивается и нагревается при 100°С в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывается гексаном (3 раза 10 мл). Остаток растворяется в воде и подщелачивается 1 норм, гидрокисью натрия. Суспензия промывается водой и экстрагируется этил-ацетатом. Органический экстракт промывается рассолом, сушится (сульфатом натрия) и фильтруется через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат выпаривается, и остаток растирается со смесью диэтиловый эфир-гексан, давая 0,20 г белого твердого вещества; масс-спектр (О) 395 (МЭГ).

Как описывается в примере 273, получаются следующие производные (таблица J).

Таблица J

Пример 288. 10,11-дигидро-10-[[6-(циклогексилтио)-3-пиридинил]карбонил]-5Н-пирроло [2,1-с] [1,4]бензо диазепин.

К суспензии 35 мг гидрида натрия (60% в масле) в 3 мл тетрагидро фурана добавляется в атмосфере аргона 0,10 г циклогексилмеркаптана. Образуется белый осадок, и спустя 0,5 ч при комнатной температуре добавляется 1 мл Ν,Ν'диметилпропиленмочевины. К смеси добавляется 0,13 г 10-[(6-хлор-3-пиридинил)карбонил]10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина в 2 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч, гасится водой и хлоридом аммония и концентрируется под вакуумом. Водная суспензия фильтруется, и твердое вещество промывается водой и гексаном. Твердое вещество очищается с помощью хроматографии на силикагельных преппластинах с использованием смеси этилацетат-гексан (1:4) в качестве элюента, давая 0,13 г белого твердого вещества; массспектр (О): 404 (МЭТ).

Как описывается в примере 288, получаются следующие производные (таблица К).

Таблица К

Пр. № \|	П	В
289	С
290	С	-сн_г-0
291	С	-СН2СН2С(СНз)3
292	С	-СЧСЧ-О
293 .	С	-снж-^3 ^{2 2} S
294	Ν	-^СН2-О
295	Ν	-сн₂—
296	Ν	-СН2СН2С(СНз)3
297	Ν	-С^—θ
298	Ν	-СН,СН—-Ό S
299	Ν	-ΟΗ,-Οί
300	С

Пример 301. 10,11-Дигидро-10-[[6-[(2метилфенил)амино] -3 -пиридинил] -карбонил] 5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин.

Смесь 0,5 г 10-[(6-хлор-3-пиридинил) карбонил] 10,11 -дигидро-5Н-пирроло-[2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепина и 0,36 г о-толуидина в 60 мл Ν,Ν-диметилформамида нагревается с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь выливается в 200 мл смеси лед-вода и экстрагируется тремя порциями по 100 мл хлороформа. Экстракт промывается водой, сушится сульфатом натрия, и растворитель удаляется. Остаток очищается с помощью хроматографии на силикагельных преп-пластинах с использованием смеси этилацетат-гексан (5:1) в качестве растворителя, давая 0,56 г желтого твердого вещества: масс-спектр (О): 395,2 (МЭ1).

Как описывается в примере 301, получаются следующие производные (таблица L).

Таблица L

*3

Пр. №	D -	R	R1		аз'-:	'R4' '	•Β5
302	С	Н	С1	н	н	Н	н
303	С	Н	С1	н	С1	Н	я
304	С	н	С1	н	н	F	н
305	С	и	F	н	F	Н	н
306	с	н	СНз	н	Я	F	я
307	с	я	сгз	н	Н	Н	я
308	Г'	снз	снз	я	н	Н	я
309	с	н	н	н	и	Я	я
310	N	ч	и	Ц	н	Я	я
311	N	СНз	у	U	я	н	ч
312	N		с~з	ч	С1	я	U
313	N	·-·	снз	и	я	-	я
314	N	н	-	я	-	Е	я
315	N	μ'	C1	ц	и	г	я
316	N	U	С1	Я	С1	И	н
317	N	ц	С1	я	μ	ц	я

Пример 318. П-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-2-метоксифенил] [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид.

К раствору 0,70 г 10,11-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 0,56 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида добавляется 1,35 г 4-[([1,Г-бифенил]-2-карбонил)амино]-3-метоксибензоилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния, и фильтрат концентрируется в вакууме, давая остаток, который растворяется в метиленхлориде и пропускается через слой водного силиката магния дополнительно два раза, давая после концентрирования в вакууме 1,5 г аморфного твердого вещества. М⁺=512.

Пример 319. П-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с]

[4,1]бензодиазепин-10(11Н)-илкарбонил)-3хлорфенил] [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид.

К раствору 0,52 г 10,11-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 0,39 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 25 мл метиленхлорида добавляется 1,1 г 4-[([1,Г-бифенил]-2карбонил)амино]-2-хлорбензоилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится сульфатом натрия. Органический слой пропускается через водный силикат магния, и фильтрат концентрируется в вакууме, давая остаток, который растворяется в метиленхлориде и пропускается через водный силикат магния дополнительно два раза, давая после концентрирования в вакууме 1,10 г желаемого продукта в виде остатка. С⁺=516, 518, 520.

Пример 320. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][4,1] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-фенил] [1,1 -бифенил]-2-карбоксамид.

К раствору 0,65 г 10,11-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 0,52 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 25 мл метиленхлорида добавляется 1,34 г 4-[([ 1,1'-бифенил]-2-карбонил)амино]-бензо илхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится сульфатом натрия. Органический слой пропускается через водный силикат магния, и фильтрат концентрируется в вакууме, давая остаток, который растворяется в метиленхлориде и пропускается через водный силикат магния дополнительно два раза, давая после концентрирования в вакууме 1,02 г желаемого продукта в виде остатка. М⁺=482.

Пример 321. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2(фенилметил)бензамид.

К раствору 0,75 г 10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 0,57 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида добавляется 1,53 г 4-[[2-(фенилметил) бензоил] амино]-бензо илхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния, и фильтрат концентрируется в вакууме, давая остаток, который растворяется в метиленхлориде и пропускается через водный силикат магния дополнительно два раза, давая после концентрирования в вакууме 1,97 г желаемого продукта в виде аморфного твердого вещества.

Пример 322. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-3 -хлорфенил]-2-(фенилметил)бензамид.

К раствору 0,92 г 10,11-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 0,72 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида добавляется 2,4 г 2-хлор-4-[[(2-фенилметил)бензоил]-амино]-бензоилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния, и фильтрат концентрируется в вакууме, давая остаток, который растворяется в метиленхлориде и пропускается, через водный силикат магния дополнительно два раза, давая после концентрирования в ва кууме 2,87 г желаемого продукта в виде аморфного соединения.

Пример 323. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-2-метоксифенил] -2-(фенилметил)бензамид.

К раствору 0,75 г 10,11-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 0,58 г Ν,Νдиизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида добавляется 1,69 г 3-метокси-4-[[(2-фенилметил)бензоил]амино]бензоилхлорида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционная смесь промывается водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния, давая после концентрирования в вакууме 1,92 г желаемого продукта в виде аморфного твердого вещества.

Пример 324. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-фенил] [4'(трифторметил) [1,1 ’-бифенил] -2-карбоксамид.

Раствор 1,14 г [4'-(трифторметил)[1,Гбифенил]-2-карбонилхлорида в 10 мл метиленхлорида добавляется по каплям к охлажденному льдом раствору 1,0 г 10,11-дигидро-10-(4аминобензоил)-5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензо диазепина и 0,52 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 25 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния два раза, давая 1,70 г желаемого продукта в виде аморфного соединения.

Пример 325. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-3 -метоксифенил] [4'-(трифторметил) [1,1 ’-бифенил] -2карбоксамид.

Раствор 1,87 г [4-(трифторметил)[1,Гбифенил]-2-карбонилхлорида в 10 мл метиленхлорида добавляется по каплям к охлажденному льдом раствору 0,74 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 0,56 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через водный силикат магния два раза, давая желаемый продукт в виде остатка, который кристаллизуется из этилацетата, давая 2,33 г желаемого продукта, 211-212°С.

Пример 326. П-[4-(5Н-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-2-хлорфенил] [4'-(трифторметил) [ 1, Г-бифенил]-2-карбоксамид.

Раствор 1,35 г 2-хлор-4-[([4'-(трифторметил) [1,1 ’-бифенил] -2-карбонил)амино]бензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида добавляется по каплям к охлажденному льдом раствору 0,63 г 10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепина и 0,48 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 18 ч и промывается водой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, и органический слой сушится (сульфатом натрия). Органический слой пропускается через слой водного силиката магния два раза, давая 1,63 г желаемого продукта в виде некристаллического твердого вещества.

Пример 327. П-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2метилпиридин-3 -карбоксамид.

К перемешиваемому раствору 1,0 г 10,11дигидро- 10-(4-аминобензоил)-5Н-пирроло [2,1 с] [ 1,4] бензо диазепина и 3 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 100 мл метиленхлорида медленно добавляется 600 мг 2-метилпиридин-З-карбонилхлорида, растворенного в 15 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь гасится водой, и органический слой хорошо промывается водой. Органический слой сушится (сульфатом магния), фильтруется и выпаривается в вакууме до остатка, который очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 1:1 этилацетаттексан, давая 800 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого остатка. М⁺=422.

Пример 328. П-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)-3 -хлорфенил] -2-метилпиридин-З -карбоксамид.

Смесь 1.1 г 10,11 -дигидро-10-(4-амино-2хлорбензоил)-5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепина и 3 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 100 мл метиленхлорида перемешивается, при этом медленно добавляется раствор 600 мг 2метилпиридин-3-карбонилхлорида в 15 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционная смесь гасится водой, и органический слой промывается водой, сушится (сульфатом магния), фильтруется и выпаривается в вакууме до остатка. Продукт очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 1:1 этилацетат:гексан, давая желаемый продукт в виде бледно-желтого остатка. М⁺=456.

Пример 329. П-[5-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10 (11Н) -и лкарбонил) -2 -пиридинил] -2-метилпиридин-З -карбоксамид.

Смесь 2,5 г 6-[[3-(2-метилпиридинил) карбонил] амино] пиридин-3-карбоновой кислоты и 25 мл тионилхлорида нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч, и смесь выпаривается досуха в вакууме, давая твердое вещество. Раствор твердого вещества в 50 мл метиленхлорида добавляется 2 г 10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с] [1,4] бензо диазепина, растворенного в 50 мл дихлорметана, содержащего 3 мл Ν,Ν диизопропилэтиламина при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч и гасится водой; промывается водой; сушится (сульфатом магния), фильтруется и выпаривается в вакууме до остатка. Остаток очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 1:1 этилацетаттексан, давая 2,0 г желаемого продукта в виде твердого вещества. М⁺=423.

Пример 330. Гидрохлорид N-[5-(5Hпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-10(11Н)илкарбонил)-2-пиридинил] -2-метилпиридин-З карбоксамида.

К раствору 1,0 г П-[5-(5Н-Пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-10 (11Н) -илкарбони л)-2-пиридинил]-2-метилпиридин-3-карбоксамида в 50 мл метанола добавляется хлороводородный газ. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин, и растворитель удаляется под вакуумом. Остаток растирается с эфиром, давая 1,0 г желаемого продукта в виде твердого вещества: масс-спектр (СО); 459 (М⁺).

Пример 331. Гидрохлорид Ν-[4-(5Η-πΗρроло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10(11Н)-илкарбонил)фенил] -2- [Ν-метилпиперазинил] пиридин-3 карбоксамида.

Используется способ примера 330 с получением желаемого продукта в виде твердого вещества: М⁺=543.

Пример 332. Гидрохлорид Ν-[4-(5Η-πΗρроло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10(11Н)-илкарбонил)фенил]-2-(диметиламино)пиридин-3-карбоксамида.

Используется способ примера 330 с получением желаемого продукта в виде твердого вещества: М⁺=487.

Пример 333. И-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2хлорпиридин-3 -карбоксамид.

К перемешиваемому раствору 6,06 г 10,11дигидро- 10-(4-аминобензоил)-5Н-пирроло [2,1с] [1,4] бензо диазепина и 10 мл Ν,Νдиизопропилэтиламина добавляется раствор 4,0 г 2-хлорпиридин-3-карбонилхлорида в 25 мл метиленхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь гасится водой, и органический слой хорошо промывается водой. Органический слой сушится, фильтруется и выпаривается в вакууме до бледно-желтого продукта, который кристаллизуется из смеси 1:1 этила цстат: гексан. давая 7,0 г желаемого продукта; М⁺=442.

Пример 334. П-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2(метиламино)пиридин-З -карбоксамид.

Смесь 1 г П-[4-(5Н-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2хлорпиридин-3-карбоксамида, 1 г карбоната калия и 10 мл 40% раствора моно метиламина нагревается в 25 мл диметилсульфоксида в те чение 8 ч при 100°С. Реакционная смесь выливается в воду, и отделяется бледно-желтое твердое вещество. Реакционная смесь фильтруется, и собранное твердое вещество хорошо промывается водой. После сушки твердое вещество очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 9:1 этилацетат:метанол, давая 850 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества: М⁺=437.

Пример 335. Ы-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2[(3 - диметиламино пропил)амино] пиридин-3 карбоксамид.

Использование условий примера 334 и N[4-(5Н-пирроло [2,1 -с] [1,4]бензодиазепин-10 (11Н)-илкарбонил) фенил] -2-хлорпиридин-З карбоксамида и 3-(диметиламино)пропиламина дает 900 мг желаемого продукта: М⁺=508.

Пример 336. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2(1 -пиперидинил)пиридин-3 -карбоксамид.

Использование условий примера 334 и 1 г N-| 4-(5 Н-пирроло-| 2.1 -с] [ 1,4]бензодиазепин10(11Н)-илкарбонил)фенил] -2-хлорпиридин-З карбоксамида и 5 мл пиридина дает 700 мг желаемого продукта: М⁺=491.

Пример 337. Ы-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2(4-метил-1 -пиперазинил)пиридин-3 -карбоксамид.

Использование условий примера 334 и 1 г N-| 4-(5 Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензо диазепина10 (11Н) -илкарбонил) -фенил] -2 -хлорпиридин-3 карбоксамида и 5 мл N-метилпиперазина дает 1 г желаемого продукта: М⁺=500.

Пример 338. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2(диметиламино)пиридин-З -карбоксамид.

Использование условий примера 334 и 1 г М-[4-(5Н-пирроло [2,1-с][1,4]бензодиазепин-10 (11Н)-илкарбонил)фенил] -2-хлорпиридин-З -карбоксамида и 10 мл 40% Ν,Ν-диметиламина дает 700 мг желаемого продукта: М⁺=451.

Пример 339. Ы-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2(морфолино)пиридин-З-карбоксамид.

Использование условий примера 334 и 1 г N-| 4-(5 Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-10 (11Н)-илкарбонил)фенил] -2-хлорпиридин-З карбоксамида и 5 мл морфолина дает 800 мг желаемого продукта: М⁺=493.

Пример 340. М-[5-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10 (11Н) -илкарбонил) -2 -пиридинил] [1,1 '-бифенил] -2-карбоксамид.

Смесь 2,0 г 6-[([1,Г-бифенил]-2-карбонил) амино] пиридин-3-карбоновой кислоты и 20 мл тионилхлорида нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляется в вакууме, давая остаток, который растворяется в 50 мл метиленхлорида. Данный раствор добавляется по каплям к переме шиваемому раствору 2,0 г 10,11-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина в 50 мл метиленхлорида и 5 мл Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч и гасится водой. Органический слой хорошо промывается водой и сушится над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируется в вакууме до остатка, который очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 40% этилацетат : гексан, давая 1,2 г бесцветного твердого вещества: М⁺=484.

Пример 341. М-[4-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -(2пиридинил)бензамид.

Смесь 1,94 г М-[4-(5Н-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2бромбензамида, 2,95 г 2-пиридил-три-н-бутилолова и 400 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) нагревается с обратным холодильником в течение 24 ч в дегазированном толуоле. Реакционная смесь концентрируется в вакууме до остатка, который очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 70% этилацетаттексан, давая 900 мг желаемого продукта в виде бледножелтого твердого вещества: М⁺1=485.

Пример 342. Ы-[5-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11)-илкарбонил)-2-пиридинил] -2-(2-пиридинил)бензамид.

Смесь 484 мг М-[5-(5Н-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10 (11Н) -илкарбонил) -2 -пиридинил]-2-бромбензамида, 814 мг 4-(N, N-диметил) анилино-три-н-бутилстаннана и 100 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(О) нагревается с обратным холодильником в течение 24 ч в дегазированном толуоле. Реакционная смесь концентрируется в вакууме до остатка, который очищается с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании этилацетатом, давая 200 мг желаемого продукта: М⁺1=528.

Пример 343. 10,11-Дигидро-10-(4-(4бутилокси)бензоил)-5Н-Пирроло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин.

К раствору 92 мг 10,11-дигидро-5Нпирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина в 2 мл метиленхлорида добавляется 100 мг триэтиламина с последующими 130 мг 4-(н-бутилокси)бензоилхлорида. Реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем обрабатывается 4 мл 1 норм, гидроокиси натрия. Смесь экстрагируется 10 мл этилацетата, и экстракт промывается 1 норм, гидроокисью натрия и 5 мл рассола. Органический слой сушится над безводным сульфатом натрия и фильтруется через водный силикат магния. Фильтрат концентрируется в вакууме до остатка, который перемешивается со смесью эфиргексаны, давая 160 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества: масс-спектр (С1), 361 (МН⁺).

Пример 344. 5,10-Дигидро-2-гидроксиметил-5-(4-(4-бутилокси)бензоил)-4Н-пиразоло [5,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин.

Как описано в примере 343, 4-(н-бутилокси)бензоилхлорид подвергается реакции с 5,10дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с] [1,4]-бензодиазепином, давая желаемый продукт в виде твердого вещества; масс-спектр (С1), 392 (МН⁺).

Пример 345. 10,11-Дигидро-10-(4-(5-пентилокси)бензоил)-5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин.

Как описано в примере 343, 4-(н-пентилокси)бензоилхлорид подвергается реакции с 10,11 -дигидро-5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4] -бензодиазепином, давая желаемый продукт в виде твердого вещества; масс-спектр (О), 375 (МН⁺).

Пример 346. М-[4-(5Н-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2(4-хлорфенилокси)пиридин-3-карбоксамид.

Условия примера 325 используются с 2-(4хлорфенилокси) пиридин-3 -карбонилхлоридом, давая желаемый продукт в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 211-212°С. (M⁺Na) = 557,3.

Пример 347. М-[4-(5Н-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10( 11Н)-илкарбонил)фенил] -2метил-2-(4-хлорфенилокси)пропионамид.

Условия примера 325 используются с 2-(4хлорфенокси)-2-метилпропионилхлоридом, давая желаемый продукт в виде твердого вещества. М⁺=499.

Пример 348. 10-[[6-(1,1-диметилэтил)амино] -3 -пиридинил)карбонил] -10,11 -дигидро-5Нпирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин.

Использование условий примера 273 и трет-бутиламина дает желаемый продукт в виде бежевого твердого вещества. MS(C1): 361(МДТ).

Пример 349. 10-[[6-(1-Метилэтил)амино]3 -пиридинил)карбонил] -10,11 -дигидро-5Н-пирро ло [2,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин.

Использование условий примера 273 и изопропиламина дает желаемый продукт в виде белого твердого вещества. MS(C1): 347 (МД1).

Пример 350. 10-[[6-(1-Инданиламино)-3пиридинил] карбонил]-10,11-дигидро-5Нпирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин.

Использование условий примера 273 и 1аминоиндана дает желаемый продукт в виде бежевого твердого вещества. MS(C1):421 (МД1).

Пример 351. 10-[[6-(2,4-Диметоксифениламино)-3 -пиридинил] карбонил] -10,11 -дигидро5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин.

Использование условий примера 273 с 2,4диметоксибензаламином дает желаемый продукт в виде светло-желтого твердого вещества. MS(C1): 455 (М⁺Н).

Пример 352. 10-[[6-(2-Бромфениламино-3пиридинил[карбонил]-10,11-дигидро-5Н-пирроло [2,1 -с] [ 1,4]бензодиазепин.

Использование условий примера 273 и 2бромбензиламина дает желаемый продукт в виде не совсем белого твердого вещества. MS(C1): 474 (ΜΉ).

Пример 353. Ы-[5-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10 (11Н) -илкарбони л) -2 -пиридинил] -2-метилфуран-З -карбоксамид.

Использование условий примера 1 с соединением ссылочного примера 39 с получением соединения ссылочного примера 86 и перемешивание на протяжении ночи дает желаемый продукт в виде белых кристаллов после колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 2:1 этила цстат: гексан и кристаллизации из этилацетата, т.пл. 210-212°С.

Пример 354. М-[5-(5Н-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10 (11Н) -илкарбони л) -2 -пиридинил] -2-аминобензамид.

Раствор комнатной температуры Ν-[5-(5Ηпирроло[2,1-с] [ 1,4] бензодиазепин-10( 11Н)илкарбонил)-2-пиридинил] -2-нитробензамида в 100 мл этилового спирта гидрируется над 200 мг 10% Pd/C в аппарате Парра под давлением водорода 40 фунт./кв.дюйм (2,812 кг/кв.см) в течение 2 ч. Реакционная смесь фильтруется через диатомовую землю, и осадок на фильтре промывается дополнительным количеством этилового спирта. Объединенные фильтраты концентрируются в вакууме, и остаток очищается с помощью кристаллизации из смеси 2:1 этилацетат:гексан, давая желаемый продукт в виде бледно-желтых кристаллов: M*Na 445:М⁺423.

Анализ связывания с рецепторами V| из печени крыс

Плазматические мембраны из печени крыс, экспрессирующие рецепторы вазопрессина подтипов V_b выделяют на градиенте плотности сахарозы в соответствии с методикой, описанной Lesko et al., (1973). Данные мембраны быстро суспендируют в 50,0 мМ буфере Трис.НО, pH 7,4, содержащем 0,2% бычий сывороточный альбумин (БСА) и 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторид (ФМСФ), и хранят замороженными при -70°С до тех пор, пока не начинают работать с ними в последующих экспериментах по изучению связывания. Для проведения экспериментов по изучению связывания в лунки 96-луночного планшета для микротитрования добавляют следующие компоненты: 100 мкл 100,0 мМ буфера Трис. НО, содержащего 10,0 мМ MgCl₂, 0,2% температурно инактивированного БСА и смесь ингибиторов протеаз: лейпе птина, 1,0 мг% апротинина, 1,0 мг%, 1,10 фенантролина, 2,0 мг%; ингибитора трипсина, 10,0 мг% и 0,1 мМ ФМСФ, 20,0 мкл [фенилаланил-3,4,5'³ Н]вазопрессина (Уд. А 45,1 Ки/ммоль) при 0,8 нМ, и реакцию инициируют добавлением 80 мкл тканевых мембран, содержащих 20 мкг тканевого белка. Планшеты выдерживают в покое на верхней полке шкафа при комнатной температуре в течение 120 мин для достижения равновесия. Неспецифические об разцы анализируют в присутствии 0,1 мкМ меченого антагониста фенилаланилвазопрессина, добавляемого в объеме 20,0 мкл. Что касается испытываемых соединений, их растворяют в 50% диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляют в объеме 20,0 мкл до конечного инкубационного объема 200 мкл. По окончании связывания содержимое каждой лунки фильтруют с использованием харвестера клеток Brandel^R (Gaithersburg, MD). Радиоактивность, улавливаемую комплексом лиганд-рецептор, на диске фильтра, оценивают методом измерения в жидком сцинтилляторе на счетчике Packard LS с эффективностью 65% для трития. Данные анализируют по величинам ИК₅₀ с помощью программы LUNDON-2 на предмет конкуренции (LUNDON SOFTWARE, ОН).

Анализ связывания с рецепторами V₂ из мозгового вещества почек крыс

Мозговое вещество из почек крыс иссекают, разрезают на небольшие кусочки, дают пропитаться 0,154 мМ раствором хлорида натрия, содержащим 1,0 мМ ЭДГА, с многочисленными сменами жидкой фазы до тех пор, пока раствор не очистится от крови. Ткань гомогенизируют в 0,25 М растворе сахарозы, содержащем 1,0 мМ ЭДТА и 0,1 мМ ФМСФ, применяя гомогенизатор с тефлоновым пестиком Pottcr-Ehchjcm. Гомогенат фильтруют через несколько слоев (4 слоя) марли. Фильтрат вновь гомогенизируют с использованием гомогенизатора Даунса с плотно притертым пестиком. Итоговый гомогенат центрифугируют при 1500 х g в течение 15 мин. Осадок из ядер отбрасывают, и надосадочную жидкость центрифугируют вновь при 40000 х g в течение 30 мин. Образовавшийся в результате осадок содержит темную внутреннюю часть с наружной светло-розовой. Розовую наружную часть суспендируют в небольшом количестве 50,0 мМ буфера Трис.НО, pH 7,4. Содержание белка определяют по методу Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chern, 1953). Суспензию мембран хранят при -70°С/ в 50,0 мМ буфере Трис.НО, содержащем 0,2% инактивированный БСА и 0,1 мМ ФМСФ в аликвотах по 1,0 мл, содержащих 10,0 мг белка на мл суспензии, до тех пор, пока не начинают работать с ними в последующих экспериментах по изучению связывания.

Для проведения экспериментов по изучению связывания в мкл объеме в лунки 96луночного планшета для микротитрования добавляют следующие компоненты: 100 мкл 100,0 мМ буфера Трис.НО, содержащего 0,2% температурно инактивированного БСА, 10,0 мМ MgCl₂ и смесь ингибиторов протеаз: лейпептина 1,0 мг%; апротинина 1,0 мг%; 1,10-фенантролина 2,0 мг%; ингибитора трипсина 10,0 мг% и 0,1 мМ ФМСФ, 20,0 мкл[³Н]аргинин⁸-вазопрессина (Уд. А 75,0 Ки/ммоль) при 0,8 нМ, и реакцию инициируют добавлением 80 мкл тканевых мембран (200,0 мкг тканевого белка). Планшеты выдерживают в покое на верхней полке шкафа при комнатной температуре в течение 120 мин для достижения равновесия. Неспецифическое связывание оценивают в присутствии 0,1 мкМ немеченного лиганда, добавляемого в объеме 20,0 мкл. Что касается испытываемых соединений, их растворяют в 50% диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляют в объеме 20,0 мкл до конечного инкубационного объема 200 мкл. По окончании связывания содержимое каждой лунки фильтруют с использованием харвестера клеток Brandel^R (Gaithersburg/ MD). Радиоактивность, улавливаемую комплексом лиганд-рецептор, на диске фильтра, оценивают методом измерения в жидком сцинтилляторе на счетчике Packard LS с эффективностью 65% для трития. Данные анализируют по значениям ИК₅₀ с помощью программы LUNDON-2 на предмет конкуренции (LUNDON SOFTWARE, ОН). Результаты данного испытания на примере характерных представителей соединений по данному изобретению показаны в таблицах 1, 2 и 3.

Эксперименты по связыванию радиолигандов с мембранами тромбоцитов человека

Тромбоциты получают из Hudson Valley Blood Services, WestChester Medical Center, Valhalla, NY

Получение мембран тромбоцитов

Замороженную, богатую тромбоцитами плазму (БПТ), полученную из Hudson Valley Blood Services, Westchester, оставляют оттаивать при комнатной температуре. Пробирки, содержащие БТП, центрифугируют при 16000 х g в течение 10 мин при 4°С, и надосадочную жидкость отбрасывают. Тромбоциты ресуспендируют в равном объеме 50,0 мМ Трис.НО, pH 7,5, содержащего 120 мМ хлорида натрия и 20,0 мМ ЭДТА. Суспензию центрифугируют вновь при 16000 х g в течение 10 мин. Данную стадию промывания повторяют еще один раз. Смыв отбрасывают, и лизированный осадок гомогенизируют в буфере Трис.НО с низкой ионной силой, 5,0 мМ, pH 7,5, содержащем 5,0 мМ ЭДТА. Гомогенат центрифугируют при 39000 х g в течение 10 мин. Полученный осадок повторно суспендируют в буфере Трис.НО, 70,0 мМ, pH 7,5, и вновь центрифугируют при 39000 х g в течение 10 мин. Полученный в результате осадок повторно суспендируют в буфере 50,0 мМ Трис.НО, pH 7,4, содержащем 120 мМ хлорид натрия и 5,0 мМ КО с получением 1,0-2,0 мг белка на мл суспензии.

Связывание с рецепторами вазопрессина подтипа Vj мембран тромбоцитов человека

В лунки 96-луночного планшета для микротитрования добавляют 100 мкл 50,0 мМ буфера Трис.НО, содержащего 0,2% БСА и смесь ингибиторов протеаз (апротинина, лейпептина и т.д.). Затем добавляют 20 мкл [³Н]лиганда: (Manning или Arg⁸ вазопрессин) с получением конечной концентрации в пределах от 0,01 до 10,0 нМ. Инициируют связывание добавлением

80,0 мкл суспензии тромбоцитов (приблиз. 100 мкг белка). Смешивают все реагенты путем распипетирования смеси несколько раз. Неспецифическое связывание измеряют в присутствии 1,0 мкМ немеченого лиганда (Manning или Arg⁸вазопрессина). Выдерживают смесь в покое при комнатной температуре в течение 90 мин. По истечении данного времени быстро отфильтровывают инкубируемую смесь с вакуумным отсосом через фильтры GF/В, используя харвестер Brandel^R. Определяют радиоактивность, улавливаемую дисками фильтров, путем добавления жидкого сцинтиллятора и измерения в жидком сцинтилляторе.

Связывание с мембранами мышиных фибробластов клеточной линии (LV-2), трансфицированных кДНК, экспрессирующей вазопрессиновый рецептор V₂ человека Получение мембран

Колбы емкостью 175 мл, содержащие прикрепленные клетки, выращенные до слияния, освобождают от культуральной среды путем аспирации. Колбы, содержащие прикрепленные клетки, промывают 2 х 5 мл фосфатнобуферного солевого раствора (ФБР), и жидкость каждый раз аспирируют. В итоге добавляют 5 мл свободного от ферментов диссоциирующего раствора Хэнка (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ), и колбы выдерживают в покое в течение 2 мин. Содержимое всех колб выливают в центрифужную пробирку, и клетки осаждают при 300 х g в течение 15 мин. Раствор Хэнка аспирируют, и клетки гомогенизируют с помощью Политрон в режиме № 6 в течение 10 с в 10,0 мМ буфере Трис. НО, pH 7,4, содержащем 0,25 М сахарозу и 1,0 мМ ЭДТА. Гомогенат центрифугируют при 1500 х g в течение 10 мин для удаления теней мембран. Надосадочную жидкость центрифугируют при 100000 х g в течение 60 минут для осаждения рецепторного белка. По завершении осадок ресуспендируют в небольшом объеме 50,0 мМ буфера Трис.НО, pH 7,4. Содержание белка определяют по методу Лоури, и мембраны, содержащие рецептор, суспендируют в 50,0 мМ буфере Трис.НО, содержащем 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторид (ФМСФ) и 0,1% бычий сывороточный альбумин (БСА) с получением 2,5 мг белка рецептора на мл суспензии.

Связывание с рецептором

Для проведения экспериментов по изучению связывания в мкл объеме в лунки девяностошести-луночного планшета для микротитрования добавляют следующие компоненты: 100 мкл 100,0 мМ буфера Трис.НО, содержащего 0,2% температурно инактивированного БСА, 10,0 мМ MgCl₂ и смесь ингибиторов протеаз: лейпептина 1,0 мг%, апротинина 1,0 мг%, 1,10фенантролина 2,0 мг%, ингибитора трипсина 10,0 мг% и 0,1 мМ ФМСФ, 20,0 мкл [³Н]аргинин⁸-вазопрессина (Уд. А 75,0 Ки/ ммоль) при 0,8 нМ и реакцию инициируют до бавлением 80,0 мкл тканевых мембран (200 мкг тканевого белка). Планшеты выдерживают в покое на верхней полке шкафа в течение 120 мин для достижения равновесия. Неспецифическое связывание оценивают в присутствии 1,0 мкМ немеченого лиганда, добавляемого в объеме 20 мкл. Испытываемые соединения растворяют в 50% диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляют в объеме 20,0 мкл до конечного инкубационного объема 200 мкл. По окончании связывания содержимое каждой лунки фильтруют, применяя харвестер клеток Brandel^R(Gaithersburg, MD). Радиоактивность, улавливаемую комплексом лиганд-рецептор на диске фильтра, оценивают методом измерения в жидком сцинтилляторе на счетчике Packard LS с эффективностью 65% для трития. Данные анализируют по значениям ИК₅₀ с помощью программы LUNDON-2 на предмет конкуренции (LUNDON SOFTWARE, ОН).

Связывание с окситоциновыми рецепторами (а) Получение мембран.

Самкам крыс Sprague-Dawley, весом приблизительно 200-250 г, внутримышечно (в/м) вводят диэтилстилбестрол (ДЭС) из расчета 0,3 мг/кг массы тела. Крыс забивают через 18 ч в состоянии пентобарбитальной анестезии. Матки иссекают, очищают от жировой и соединительной тканей и промывают в 50 мл обычного солевого раствора. Ткань, собранную от шести крыс, гомогенизируют в 50 мл 0,01 мМ Трис.НО, содержащем 0.5 мМ дитиотреит и 1,0 мМ ЭДТА, доведенном до pH 7,4 с использованием Политрон'а в режиме 6 с тремя пропусканиями, по 10 с каждое. Гомогенат пропускают через два слоя марли, и фильтрат центрифугируют при 1000 х g в течение 10 мин. Прозрачный супернатант удаляют и центрифугируют вновь при 165000 х g в течение 30 мин. Полученный осадок, содержащий окситоциновые рецепторы, ресуспендируют в 50,0 мМ Трис.НО, содержащем 5,0 мМ MgCl₂ при pH 7,4 с получением концентрации белка 2,5 мг/мл суспензии ткани. Данный препарат используют в последующих анализах связывания с [³Н] окситоцином.

(Ь) Связывание радиолиганда.

Связывание 3,5-[³Н]окситоцина ([³Н]ОТ) с его рецепторами проводят в планшетах для микротитрования, применяя [³Н]ОТ в различных концентрациях в аналитическом 50,0 мМ буфере Трис. НО, pH 7,4, содержащем 5,0 мМ MgO₂ и смесь ингибиторов протеаз: БСА 0,1 мг, 1,10-фенантролин 2,0 мг, ингибитор трипсина 10,0 мг, и ФМСФ 0,3 мг на 100 мл буферного раствора. Неспецифическое связывание оценивают в присутствии 1,0 мкМ немеченого ОТ. Реакцию связывания останавливают через 60 мин при 22°С с помощью быстрого фильтрования через стекловолоконные фильтры, с использованием харвестера клеток Brandel^R (Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.,

Gaithersburg, MD). Эксперименты по изучению конкуренции проводят в равновесии, используя 1,0 нМ [³Н]ОТ и варьируя концентрации замещающих агентов. Концентрации агента, замещающего 50% [³Н]ОТ в местах его связывания, (ИК₅₀) рассчитывают с помощью компьютерной программы LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, USA).

Результаты данного анализа на характерных примерах показаны в таблице 4.

Таблица 1

Анализ связывания с рецепторами Vi печени крыс и рецепторами V₂ мозгового вещества почек крыс или *связывание с рецепторами подтипа Vi тромбоцитов человека и **связывание с мембранами мышиных фибробластов клеточной линии (LV-2), трансфицированных кДНК, экспрессирующей рецептор V₂ человека

Пр. № No.	D	X	R	IC50 (УМ)	V₂1С50 <Р-М)
273	с	н		0.190	0.082
2 62	С	н	-СН2СН2С(СНЗ)2	64% при 1 им	50% при 1 им
263	с	н	^снгО	0.200	0.360
12 ’	с	Вг	еоДЗ	0.210	0.024
7	С	н	F -СО—С-2-F	32% при 1 им	58% при 10 ЦМ
6	с	н	ГС ,С^^	0.011	0.0018
8	с .	н		0.007	0.0016
301	С	н	(У	94% при 10 μΜ	91% при 10 UM
33	с		CI	0.450	0.030
9	с	н	CI	0.006	0.0011 **0.0009
261	с	н	-СН2СН(СН₃)2	89% при 10 μΜ	55% при 10 ЦМ

Пр. Ν» NO.	D	X	R	V1 IC50(UM)	V2 ICS0 ίμΜ)
274	С	и	vL _П1 .о *2 \_/	90% при 1 μΜ	97% при 10 μΜ
10	С	И	о	96% ^п₽^и 1 μΜ	95% при 1 μΜ
11	С	и	Ci Вг	100% при 1 μΜ	93%при 1 μΜ ·
342	С	н	-со-О
352	С ·	н	Бг -с^-^	0.088	0.059
'348	с	н	-С[СНз)3	0.08	43% при . 1 μΜ
350	с	н		0.015	• · 0.034
245	Ν	П	0=0	0.019	0.001
329	С	Г. '	' о ^с%	0.31	0.07

Пр. Ν’ £ЧО .	D	X	R	V1 IC50(ЦМ)	V₂ IC50(ЦМ)
330	С	Ц	о^сЛ ¹¹ -на	89% при 1 цм	79%при 1 им
353	С	и	о II CHj ⁰	93% ^ПРИ 1 цм	86% при 1 ЦМ
43	С	н	О -Цэ ю₂	93% при 1 μΜ ’
I 351	с	н	сс^	73% при 1 μΜ	.56% при 1 им
354	с .	к	— MU. О ‘Г '2	29% ^ПР^И 1 им	86% при 1 им
14	с	н	о а -¾ ⁴ а	100% при 1 им	99%при - 1 μΜ
18	с		О F Цэ CI	98% при 1 ЦМ	94% при 1 μΜ

Пр. № ;	X	R	V1 1С₅о (ЦМ)	V₂ IC50(ИМ)
341	Н	О	0.02	0.004
327	н	О Чз	0.35	0.028
347	н	О II с· q сн₃) ₂-	0-18	0-42
328	С1	~ сн, 0 _ν ³ Ю	3.3	0.019

Таблица ΙΑ

Пр. Ν*	X	R	V1 1С₅о (ЦМ)	V₂ IC50(ЦМ)
324 ‘ '	н	0=0	0.42	0.12
333	н	0 а II -с-с 7	0.25	0.41'
338	н	о II Vn ^с χΟ	0.037 '	0.0048
332	к	•-О ·«	. 0.031	0.0034
337	н	о -Ь	1.3	0.65
331	н	с °Jh '^с VO '^на	87% при 10 ЦМ	43% при 1 ЦМ

	Пр. Ν’	X	R	V1 IC50 (ИМ)	V₂ IC50 (ИМ)
336	н	О II \=Ν	99% при 1 μΜ	69% при 1 μΜ
334 ··	н	О /=N NH 1 ^снз	15% при 1 им	79% при 1 им
339	н	о 7 2=N О ’	41% при 1 μΜ	55% при 1 им
346	.4	О -с—< 7 >=м / ' О 7 CI	44% при 10	76% при 10 μΜ

Пр. №	X	R	V1 IC50 (μΜ)	42 IC50 (ИМ)
326	С1	ill 0=0 '—	41% при 10 μΜ	91% при 10 μΜ
319	С1	0=0	0.016	0.0015
320	н	о	0.0034	0.0026
321	н		0.018	0.0051
322	С1	ί-ρ	0.67	0.011
335	н	щ сну СН,) ₂	*100% при 1 μΜ	60% при 1 μΜ

Пр- No.	Структура	Vl IC50(μΜ)	V₂1С₅0(ИМ)
171	а? ⁰ F	0.630	0.031
288	ω ό 1 I	83% при 10 μΜ 4 9% at 1 μΜ	54% ^ПР^И 10 μΜ
131	^N Л P co-p CH₃	66% при · 10 μΜ	82% при 1 ,цм

Пр. № No. 1	Структура	V1 IC50 (μΜ)	42 1С₅₀ (μΜ)
130	сгЯ J (CH.).N(CH,). ^N	98% при 10 μΜ	92% при 10 цм
134	а?	23% при 10 μΜ	94% при 10 μΜ

Таблица 2

Таблица 3

Анализ связывания с рецепторами V₂ печени крыс и рецепторами V₂ мозгового вещества почек крыс или *связывание с рецепторами подтипа Vi тромбоцитов человека и **связывание с мембранами мышиных фибробластов клеточной линии (LV-2), трансфицированных кДНК, экспрессирующей рецептор V₂ человека

Пр. NO.	X	R	V1 IC50 (УМ)	V2 IC50(ЦМ)
133	н	-СО—CCHj ССН.	*11% при 10 μΜ	21% при _ 10 цм
120	н	-со т	0.099	0.033

№ примера дозировка (мкМ) % ингибирования ΜΚ₅θ (мкм)

332	10	98	0.83
337	1	16
331	1	13
336	10	94	1.63
334	1	5
339	10 ?	48	8.56
346	1	0
326	1	0
352	1.25	96	0.105
348	10	95	0.71
350	10	95 *	0.205
240	10	98	0.61
329	10	91	0.19
330	10	93	0.99
’ 353	10	83	2.05
43	10	' 99-	0.92
351	Ί	0
354	1	7
14	10	96	0.58
18	5	97	0.31

Таблица 4. Анализ связывания окситоцина № примера Дозировка (мкМ) % ингибирования ИК₅₀(мкМ)

1	10	92	0.20
5	10	93
344	1	58	3.8
4	10	100	0.67
133	. 10	59
261			0.15
120	1	8
208	10	95	0.73
273	2.5	95	0.056
262	10	76	1.6
263	10	98	0.38
171	10	73	1.1
12	10	. 98	0.8
7	10	66
6	1	90	0.14
8	1	89	0.15
301	10	89	0.86
288	10	94	1.36
33	10	95	0.51
9	2.5	96	0.17
131	10	60
130	10	57
134	1	63
341	1	74
327	1	56
347	10	86
328	10	85	0.57
324	1	45
333	10	98	0.88
338	1 10	98	0.72

Соединения настоящего изобретения могут использоваться в форме солей, производимых из фармацевтически или физиологически приемлемых кислот и оснований. Эти соли включают, но не ограничиваются ими, следующие: соли с неорганическими кислотами, такими как соляная, серная, азотная, фосфорная кислота, а могут быть с такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, янтарная и малеиновая кислоты. Другие соли включают соли со щелочными металалми или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, кальций и магний, или с органическими основаниями. Соединения могут также использоваться в форме сложных эфиров, карбаматов и других общепринятых пролекарственных форм, которые при введении в такой форме превращаются ин виво в активные части молекулы.

Когда данные соединения применяются для указанных выше областей использования, они могут комбинироваться или сочетаться с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, например, растворителями, разбавителями и аналогичными, и могут вводиться перорально в таких формах, как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, примерно от 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например, примерно от 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, примерно от 20 до 50% этанола, и аналогичные, или парентерально в форме стерильных инъецируемых растворов или суспензий, содержащих примерно от 0,05 до 5% суспендирующего агента в изотонической среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, примерно от 25 до 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, более обычно примерно между 5 и 60% по весу.

Применяемые эффективные дозировки активного ингредиента могут варьировать в зави симости от конкретно применяемого соединения, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Однако обычно удовлетворительные результаты получаются, когда соединения изобретения вводятся в суточной дозировке примерно от 0,5 до 500 мг/кг веса тела животного, предпочтительно даваемой в виде раздельных доз от 2 до 4 раз в день, или в форме препаратов замедленного действия. Для наиболее крупных млекопитающих общая суточная доза составляет примерно от 1 до 100 мг, предпочтительно примерно от 2 до 80 мг. Дозированные формы, подходящие для внутреннего использования, включают примерно от 0,5 до 500 мг активного ингредиента в тесной смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Данный режим дозирования может регулироваться для обеспечения оптимальной терапевтической ответной реакции. Например, ежедневно может вводиться несколько раздельных доз, или доза может пропорционально уменьшаться в зависимости от острой необходимости в терапевтической ситуации.

Данные активные соединения могут вводиться через рот (перорально), а также внутривенным, внутримышечным или подкожным путями. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальций-фосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, тогда как жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностноактивные вещества и съедобные масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, как это соответствует природе активного ингредиента и желаемой конкретной форме введения. Могут успешно включаться обычно применяемые при получении фармацевтических композиций адъюванты, такие как вкусовые агенты, окрашивающие агенты, консервирующие или предохраняющие агенты и антиоксиданты, например, витамин Е, аскорбиновая кислота, ВНТ иВНА.

Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения легкости приготовления и введения являются твердые композиции, особенно таблетки и заполненные твердыми или жидкими веществами капсулы. Предпочитается пероральное введение соединений.

Данные активные соединения могут также вводиться парентерально или интраперитонально. Растворы или суспензии данных активных соединений в виде свободных оснований или фармакологически приемлемых солей могут приготавливаться в воде, смешанной подходящим образом с поверхностно-активным агентом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут также приготавливаться в глицерине, жидкостях, полиэтиленгликолях и смесях их в маслах. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат предо хранительные или консервирующие добавки для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, подходящие для инъецируемого использования, включают стерильные водные растворы или дисперсии стерильные порошки для импровизированного или срочного приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть достаточно текучей или жидкой до такой степени, при которой существует способность введения ее с легкостью с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна предохраняться от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие смеси их, и растительные масла.

Новые трициклические непептидные антагонисты вазопрессина данного изобретения полезны при лечении состояний, при которых желательны пониженные уровни вазопрессина, таких как застойная сердечная недостаточность, при лечении болезненных состояний с избыточной ренальной реабсорбцией воды и при состояниях с повышенной сосудистой стойкостью и коронарной вазоконстрикцией.

В частности, антагонисты вазопрессина данного изобретения являются терапевтически полезными при лечении и/или профилактике гипертонии, сердечной недостаточности, спазмов коронарных сосудов, сердечной ишемии, ренальных вазоспазмов, цирроза печени, застойной сердечной недостаточности, синдрома нефрита, эдемы мозга, церебральной ишемии, церебральных кровоизлияний-инсульта, тромбозного кровотечения и состояния аномального удерживания воды.

В частности, антагонисты окситоцина данного изобретения полезны в профилактике преждевременных родов и рождения недоношенных детей, что является важной причиной проблем со здоровьем младенцев и детской смертности.

Claims

1. Трициклические бензазепины общей формулы где Y представляет фрагмент, выбранный из -(СН₂)_П-, где и представляет целое число от 0 до 2, о

1 h

-сн алкил(С1-С₃) и -с- _;

A-В представляет фрагмент, выбранный из

R³ и R³ где m представляет целое число от 1 до 2 при условии, что, когда Y представляет -(СН₂)_П- и η представляет 2, m может быть нулем, и когда η представляет нуль, m может также представлять три, при условии также, что, когда Y представляет -(СН₂)_П- и η представляет 2, m не может представлять два;

и фрагмент

представляет: (1) фенил или замещенный фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-С3) алкила, галогена, амино, (С1-С₃)алкокси или (Сх-С₃)алкиламино; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота; (4) 5- или 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее два атома азота; (5) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота вместе или с одним атомом кислорода, или с одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца являются необязательно замещенными (Ci-C₃) алкилом, галогеном или (Ci-C₃) алкокси;

фрагмент

представляет пятичленное ароматическое (ненасыщенное), содержащее азот гетероциклическое кольцо, в котором D, Е и F выбраны из углерода и азота и в котором атомы углерода могут быть необязательно замещены заместителями, выбранными из галогена, (С1-С₃)алкила, гидрокси, о

II X^й*

-СОС1₃, -COCF₃, -с-ο- алкил^-Сз),

-(CH^q-NQ) , -(CHJq-rO , -(CH_a)q-N^O ,

-(CH₂)q -О-алкил(с₁-с₃) ,-(CH₂)qCH,

-CHj-N^N , -CH₂-|^_N , -(CH₂)_q- N М3.

-(CH₂)_q- N___

-CHO, амино, (С1-С₃)алкокси, (Ср

С₃)алкиламино, CONH-алкила (Ci-C₃), и CON[алкила (Ci-C₃)]₂;

q представляет один или два;

R_b выбран независимо из водорода, -СН₃ или

С₂Н₅;

R³ представляет фрагмент формулы о

И -С-Аг, где Аг представляет фрагмент, выбранный из группы, состоящей из

R⁴ выбран из водорода, алкила(С1-С₃),

-СОалкила(С1-С₃);

R¹ и R² выбраны независимо из водорода, (CiС₃)алкила, (С1-С₃)алкокси и галогена;

R⁵ выбран из водорода, (С1-С₃)алкила, (Ci-C₃) алкокси и галогена;

R⁶ выбран из (а) фрагментов формул:

R,· ^Ra ^Ra R

II IL·

-NCCAr’, - NCCCI^Ar', -NCCNAr',

- NCO· (СН_г)_п- циклоалкил

О

-NH-c-o-алкила (C₃-C₈) прямого или разветвленного, о

I

-мн-с-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-ЬШ8О₂-алкила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

-нн-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о ||

-ын-с-.алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-ЬШ8О₂-алкенила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃-С₆циклоалкил, циклогексил или циклопентенил;

R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅, , -(СН^-гЛ) , -(CH₂)_q-N^O

-(CH₂)_q-O-anKHna(Ci-C₃) и -СН₂СН₂ОН, q представляет один или два и R _b R₂ и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

(Ь) фрагментов формулы

-NH(CH₂)_q-COF;

¹ D

где R⁷ представляет алкил (С₃-С₈), алкенил (С₃-С₈), -(СН₂)_р-циклоалкил (С₃-С_б),

-Ο(0Η₂)₂<^ , где R_a и R_b имеют значения, определенные здесь выше, и Аг' выбран из фрагментов формулы

R¹

где р представляет 1-5, и X выбран из О, S, NH, NCH₃; где R¹ и R² имеют значения, определен ные здесь выше;

(с) фрагмента формулы ^Rb I

-N-COJ где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, О-алкил(С₃С₈) разветвленный или неразветвленный, -Оалкенил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидро фуран, тетрагидротиофен, фрагменты

или -СН₂-К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент /Ч

- N Ё V^/ где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (Ci-C₃) алкилом, гидрокси, -СО-алкилом (Ci-C₃), СНО, (С1-С₃)алкокси, -СО₂-алкилом (Ci-C₃), и R_a и R_b имеют значения, определенные здесь выше;

(d) фрагмента формулы

-N-COCHAr' к ¹ где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -Оо // алкила (Ci-C₃), ОН, -о-с-.алкила (Ci-C₃), -Sалкила (Ci-C₃), где W' выбран из О, S, NH, N-алкила (Ci-C₃), ХНСО-алкила(С1-С₃), и NSO₂ алкила (Ci-C₃);

R₈ и R₉ независимо выбраны из водорода, алкила (Ci-C₃), -S- алкила (Ci-C₃), галогена, -NHалкила (Ci-C₃), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, О-алкила (Ci-C₃), О

-o-c-iCi-cj) , -N(R_b) (CH₂)_vN(R_b)₂, и CF₃, где v представляет 1-3; и R¹⁰ выбран из водорода, галогена и алкила (Ci-C₃);

R¹⁴ представляет -О-алкил(С1-С₃) разветвленный или не разветвленный,

Ц,

-NH-алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

100 где η представляет О или 1; R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅;

R' представляет водород, (С1-С₃)алкил, (С₃-С₃) алкокси или галоген; R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси, NH₂, -NH-(Ci-C₃) алкил, -М-[(С1-С₃)алкил]₂,

где R⁶ выбран из фрагментов формул

- NH- (Ciy - NH алкил ,

- NH- (Cf-y - Νί алкил(С₁-С₃) ]₂;

-ΝΗТ^а-NCCAr',

-NCOCH,Ar’,

-NCCNAr',

где R¹, R², R_a и Rb, R⁷, R¹⁴, X и циклоалкил имеют значения, определенные в п.1, и Аг' выбран

-NH-(CI-y_p-N Ы-алкил(С|-С₃), из фрагментов

R⁸

- NH- (Cl-y_p- N^___ О

К

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R³ представляет фрагмент о h -С-Аг где R⁵, R⁸, R⁹ и W' имеют значения, определенные в π. 1.

и Аг выбран из фрагмента

где R⁶ выбран из фрагментов формул ^Ra ^Ra R_a R

I I li

-NCCAr', -NCOCH,Ar', -NCCNAr',

4. Соединение по π. 1, в котором Y представляет -(СН₂)_п-и η представляет нуль или один; A-В представляет

I ₃ I

-(CH₂)_m-N-R3 _{или R}3__N__(CH_2)m_ , где R³ представляет фрагмент формулы о II

-С-Ar । где Ar, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹⁴имеют значения, определенные в п.1, и m представляет целое число от 1-2.

5. Соединение по π. 1, в котором Y представляет -(СН₂)_П- и η представляет один; А-В

- NCO (О-у_n циклоалкил;

представляет ' 3 '

-CH₂-N-R³ или R³-N-CH2R³ представляет фрагмент формулы

О II

-С-Аг

Аг представляет фрагмент где R¹, R², R⁷, R¹⁴, R_a, Rb, η, X и Ar, имеют значения, определенные в п.1.

3. Соединение по п.1, в котором R³ представляет фрагмент о II -С-Аг

R⁶ выбран из (а) фрагментов формул и Аг выбран из фрагмента

101

102

или -СН₂-К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент

о

-кн-с-о-алкила(Сз-С₈) прямого или разветвленного, о ύ

-ин-с-,алкила(Сз-С₈) прямого или разветвленного, -МН8О₂-алкила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, '°

-мн-с-о-алкеиила(С₃-С₈) прямого или разветвленного , о П

-мн-с-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-ΝΗ 8О₂-алкснила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃-С₆циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅,

-(CH₂)_q-Nb^ , где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С1-Сз)алкилом, гидрокси, -СО-алкилом (Ci-Сз), CHO, (CiС₃)алкокси, -СО₂-алкилом(С1-С₃), и R_a, R_b и R⁸имеют значения, определенные здесь выше;

(с) фрагмента формулы h

-N-COCHAr' , где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -Оалкила (Ci-C₃), ОН, о //

-О-С- алкила(С^-Сз), -S- алкила(С₁-С₃),

-s-(ch₂)₂-n

-(СН₂),-О-алкила (C1-C3), -CH₂CH₂OH; q представляет один или два;

Rb независимо выбран из водорода, -СН₃, и

-С₂Н₅; или (Ь) фрагмента формулы

-N-COJ / где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, О-алкил(СзС₈) разветвленный или неразветвленный, -Оалкенил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидро фуран, тетрагидротиофен,

-NH(CH₂)_q-CCN<^

-О(сн₂)₂<^ где R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

Аг' представляет

где R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁴ и X имеют значения, определенные в п.1.

6. Соединения по п.1, в котором Y представляет -(СН₂)_П- и η представляет нуль или один; фрагмент

представляет фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-Сз)алкила, галогена, амино, (С1-С₃)алкокси и (С1-Сз)алкиламино, или тиофеновое, фурановое, пиррольное или пиридиновое кольцо; A-В представляет

-(CH₂)_m-N-R³ ИЛИ R³-N- (CH₂)_m-

ш представляет один, когда и представляет один, и ш представляет один или два, когда и

представляет нуль;

R³ представляет фрагмент формулы о U

-С-Ar /

Аг представляет фрагмент

103

104

о

-ин-с-о-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

-ьш-с-алкила(Сз-С₈) прямого или разветвленного,

-МН8О₂-алкила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

-№-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о __Нн-с-алкенила(Сз-С₈) прямого или разветвленного,

-МН8О₂-алкенила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃-С₆циклоалкил, циклогексил или циклопентенил; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅,

-(CH₂)_q-<^ _ -(ΟΗ^, -(CH₂)_q-

-(СН₂),О-алкила (C1-C3), -CH₂CH₂OH; q представляет один или два;

R_b независимо выбран из водорода, -СН₃, и

-С₂Н₅; или (Ь) фрагмента формулы ^Rb 1

-N-COJ где J представляет R_a, алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, О-алкил(С₃С₈) разветвленный или неразветвленный, Оалкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидро фуран, тетрагидротиофен, фрагменты

или -СН₂-К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С1-Сз)алкилом, гидрокси, -СО-алкилом (Ci-Сз), СНО, (С1-С₃)алкокси, -СО₂-алкилом (Ci-C₃), и R_a и Rb имеют зна чения, определенные здесь выше;

(с) фрагмента формулы

-N-COCHAr'

I ^Rc где R_c выбран из галогена, (Ci-C₃) алкила, -Оалкила(С1-С₃), ОН, о

о-с- алкила(С1-С₃), -8-алкила(С1-С₃),

-NH(C^)_q-

-№(CH₂)-N<f

где R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

Аг' выбран из группы

где D, Е, F, R_a, R_b, R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹⁴, X, циклоалкил и W' имеют значения, определенные в п.1.

7. Соединение по π. 1, представленное формулой

где фрагмент

выбран из фенильного, тиофенового, фуранового, пиррольного или пиридинового кольца;

R³ представляет фрагмент формулы

О

II

-С-Аг где Аг выбран из фрагментов

105

106

R⁶ выбран из (а) фрагментов формул

-NCCAr', -NCOCHjAr', -NCCNAr',

-кн-с-о-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о II

-NH-c-алкила (С₃-С₈) прямого или разветвленного,

II

-цн-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

-ын-с-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-ЬШ8О₂-алкенила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃-С₆циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -с₂н₅,

-(CH₂)_q-N<^ , -(CH^-hQ

-(СН₂),-О-алкила(С1-С₃), -СН₂СН₂ОН; q представляет один или два;

Rb независимо выбран из водорода, -СН₃, и -С₂Н₅;

(Ь) фрагмента формулы % .

I

-N-COJ ' ' где J представляет R_a, алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, Оалкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрогидрофуран, тетрагидротиофен, фрагменты или -СН₂-К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С₃-С₃) алкилом, гидрокси, -СО-алкилом (Ci-C₃), СНО, (С₃-С₃) алкокси, -СО₂-алкилом (С₃-С₃), и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше; R¹ и R²независимо выбраны из водорода, (С₃-С₃) алкила, (Сх-С₃)алкокси и галогена;

(с) фрагмента формулы

-N-COCHAr'

I ^Rc где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -Оалкила(С1-С₃), ОН, о

-о-с-,алкила(С1-С₃), -S-алкила (С₃-С₃), о о

R

-ΝΗ(ΟΗ,)-Νζ ^{ъ 4} где R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

Аг' выбран из фрагментов:

где X выбран из О, S, NH и NCH₃; R¹, R² и R⁵выбраны из водорода, (С1-С₃)алкила, (С₃-С₃) алкокси и галогена;

R⁷ выбран из алкила (С₃-С₈), алкенила (С₃-С₈), -(СН₂)_д-циклоалкила(С₃-С₆),

107

108

где р представляет от одного до пяти;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила (С1-С₃), -8-алкила(С1-С₃), галогена, -NHалкила (С1-С3), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂-NH₂, О-алкила (Ci-C₃), о

-o-c-tci-cj), -N(R_b)(CH₂)_vN(R_b)₂ и CF₃, где v представляет 1-3;

R¹¹ выбран из водорода, галогена, (Ср С₃)алкила, гидрокси, СОС1₃, COCF₃, о

II .

- С-О- алкил (С,-С₃), - (СН₂)рМС

-(CH₂)_q-N0

- (CH₂)_q-N-(CH₂)_q-N^___Q '(CH₂)q-О-алкил(с₁-с₃),-(CH₂)qCH,

О •С-алкил(С;-с₃) , -CHj-Nx^N

где и представляет 0 или 1;

R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅;

R' представляет водород, (С1-С₃)алкил, (Ci-C₃) p=N м---j _/4

-CHj-N^N , -CH₂-n^N , -(CH₂)_qалкокси, галоген;

R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси, NH₂, -NH(Ci-C₃) алкил, -N-[(CiС₃) алкил] ₂,

-(CH₂)_q- Ν

Малкил(С₁-С₃)

CHO и (С1-С₃)алкокси; q представляет один или два;

R¹² выбран из водорода, (С1-С₃)алкила, галогена и (Сх-С₃)алкокси;

W' выбран из О, S, NH, -N-алкила (Ci-C₃), NHCO-алкила (Ci-C₃) и М8О₂-алкила(С1-С₃);

R¹⁴ представляет -О-алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

-NH-(CH₂) -NH алкил (Cj-Cj) ,

- NH- (CH,) - N [алкил (С_ГС_Э) ] ₂.;

Rb

-NH-алкил (С₃-С₈) разветвленный или нераз-NH-

-NH⁽^·Ό ветвленный,

-NH-(ОУр-Ν Н-алкил(С₁-С₃) ,

- NH- (СН_г)_р- Ν_χ___О

и их фармацевтически приемлемые соли.

109

ПО

где m представляет один или два;

и фрагмент @

выбран из фенильного, тиофенового, фураново го, пиррольного или пиридинового кольца;

R³ представляет фрагмент формулы о

II

-С-Аг где Аг представляет фрагмент

R⁶ выбран из (а) фрагментов формул

о //

-кн-с-о-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

-ын-с-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

И

-те-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

II

-мн-с-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, -НН8О₂-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как Сз-СбЦиклоалкил, цикло гексенил или цикло пентенил;

R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅,

-(CH₂)_q-<^ _ -(C^q-N^ , -(CH₂)_q-N^O

-(CH₂)_q-O-anKnna(Ci-C₃), -CH₂CH₂OH;

q представляет один или два;

R_b независимо выбран из водорода, -СН₃, и С₂Н₅;

(Ь) фрагмента формулы

Ч

I

-N-COJ где J представляет R_a, алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, О-алкил(С₃С₈) разветвленный или неразветвленный, -Оалкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, фрагменты

--СН₂--\

- N ^ХЕ \ где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С1-С3) низшим алкилом, гидрокси, -СО-алкилом(С1-С₃), CHO, (CiС₃)алкокси, -СО₂-алкилом (С1-С3), и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше; R¹ и R² независимо выбраны из водорода, (CiС₃)алкила, (С1-С₃)алкокси и галогена;

(с) фрагмента формулы к, I -N-COCHAr'

L где R_c выбран из галогена, (Ci-C₃) алкила, -Оалкила(С1-С₃), ОН, о //

-о-с-алкила (Ci-C₃), -S-алкила (Ci-C₃),

-S-CC^),-^^ -щсн^-сс^^ где R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

Ill

112

Ar' выбран из фрагментов:

где X выбран из О, S, NH и NCH₃;

R¹, R² и R⁵ выбраны из водорода, (С₃-С₂) алкила, (Сх-С₃)алкокси и галогена;

R⁷ выбран из алкила (С₃-С₈), алкенила (С₃-С₈), -(СН₂)_р-циклоалкила (С₃-С_б),

где р представляет от одного до пяти;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила(С1-С₃), -8-алкила(С1-С₃), галогена, -NHалкила (Ci-C₃), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -s-CF₃, -NO₂, NH₂, О-алкила(С1-С₃), о II

-О-С-(_С1-С₃), -N(R_b) (CH₂)_vN(R_b)₂, где v представляет 1-3, и CF₃,

R¹¹ выбран из водорода, галогена, (CiС₃)алкила, гидрокси, СОС1₃, COCF₃, о

II

-С-О-алкил(С!-С₃) , - (CH

- (CH₂)_q-(CH₂)q -О-алкил(Cj-Сз) ,-(CH₂)_qCH,

О

-С-алкил(С₁-С₃) , -CH_fN^N

-NH-алкил (С₃-С₈) разветвленный или нераз-

где и представляет 0 или 1;

R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅;

R' представляет водород, (С1-С₃)алкил, (Ci-C₃) алкокси, галоген;

R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси, NH₂, -NH(Ci-C₃) алкил, -N-[(CiС₃)алкил]₂,

[=N Ν=η /-_ч

-C^-N^N , -CH₂-n^_N , -(CH₂)_q- N__

- NH- (CHJ - ИНалкилССт-С,) , й'Р

- ΝΗ- (СН₂)_р- ^алкил (С,-С₃) ]₃;

-(CH₂)_q- N^N

CHO, и (С1-С₃)алкокси; q представляет один или два,

W' выбран из О, S, NH, -N-алкила (Ci-C₃), NHCO-алкила (Ci-C₃) и NSOi-алкила (Ci-C₃);

- NH- (СН₂)_р- N^ , - NH- (СН^р- N^⁴^

-NH-(CHj)_p-N N-алкил (Ci-C₃) ,

и их фармацевтически приемлемые соли.

113

114

9. Соединение формулы f R'² /^r ΖΤ . R¹³ f R³ i³ R³ представляет фрагмент формулы О fl -С-Ar где Аг представляет фрагмент R¹ R¹ -/S-R¹⁴ R-^=N R² R⁶ выбран из (а) фрагментов формул Г |^а г -NCCAr', -NCCCH,Ar', -NCCNAr', Г - NCO-(Cl-y_n-циклоалкил , - X-R⁷ , \ X / . R² p f ^R* К - frsq-ДД , -n-so^-ZZ R^a r² ΐί Г Ж Ί l^a° Γ _L - - ^R—' -Lp— R² 2 О -кн-с-о-алкила(Сз-С₈) прямого или разветвленного, О п -ын-с-алкила(Сз-С₈) прямого или разветвленного, -NHSCh-алкила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, О -кн-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о -мн-с-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, -КН5О₂-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃-С₆циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅, - (¾' , -(C^q-N^) о V ’ - (°ψ_ς-Ν^2> , -(^CH ₂)q-N^O -(СН₂)_д-О-алкила (Ci-C₃), -CH₂CH₂OH; q представляет один или два; Rb независимо выбран из водорода, -СН₃, и -С₂Н₅; (Ь) фрагмента формулы -N-COJ ί где J представляет R_a, алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, О-алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, фрагменты —сн,—. к R Ν S ^Χζ) или -СН₂-К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент -N _/Е G=F где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (Ci-C₃) алкилом, гидрокси, -СО-алкилом (Ci-C₃), СНО, (С1-С₃)алкокси, -СО₂-алкилом (Ci-C₃) и R_a и R_b имеют значения, определенные здесь выше; R¹ и R² независимо выбраны из водорода, (СхС₃)алкила, (С1-С₃)алкокси и галогена; (с) фрагмента формулы R= |^а-N-COCHAr' 1 ^Rc где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -0алкила(С1-С₃), ОН, 0 // -о- с-алкила (Ci-C₃), -S-алкила (Ci-C₃), -S-(CH₂)₂-<^ -NH(CH₂)_q-CC<^ -ΝΗ(0Η₂)₄-<^ , -О(СН₂)_г<^ где R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше; Аг' выбран из фрагментов н^а r' _r’ 1 ч /R где X, выбран из 0, S, NH и NCH₃; R¹, R² и R⁵ выбраны из водорода, (С1-С₃)алкила, (Сх-С₃)алкокси и галогена; R⁷ выбран из алкила (С₃-С₃), алкенила (С₃-С₈), -(СН₂)_р-циклоалкила (С₃-С_б),

115

116

где р представляет от одного до пяти;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила (Ci-Сз), -S-алкила (С1-С3), галогена, -NHалкила (Ci-Сз), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂, NH₂, О-алкила (Ci-C₃), о

-o-c-(c₁-c₃), -N(R_b)(CH₂)_nN(R_b)₂, где v представляет 1-3, и CF₃,

R¹¹ выбран из водорода, галогена, (Ср С₃)алкила, гидрокси, СОС1₃, COCF₃,

О II

-С-О-алкил(С₁-С₃). - (CH₂)qNC

-(CH₂)_q-N.

-(CH₂)_q -О-ал_КИл(С₁-С₃) ,-(CH₂)_qCH,

О

I! [=1

- С- алкил ( Cj-Сз) , -CH^N-^N -CH₂-

где и представляет 0 или 1;

R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅; R' представляет водород, (С1-С₃)алкил, (Ci-C₃) ал кокси, галоген;

R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси, NH₂, -ЬШ(С1-С₃)алкил, -N-[(CiС₃)алкил]₂,

-C^-N^N , -CH₂- N^N , -(CH₂)_q- N NR

-М+(СН₂)_р-М[алкил(С1-С₃)

-(CH₂)_q- N

CHO и (Сх-С₃)алкокси; q представляет один или два;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, (CiС₃)алкила, галогена и (С1-С₃)алкокси;

-NH-

Ц>

-ЬШ-алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

-NH-(CH,)-N N-алкил ( Cj-Сз) ,

и его фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение по п.1, представленное

где m представляет один или два;

R³ представляет фрагмент формулы

117

118 о

II

-С-Ar где Аг представляет фрагмент

о |1

-мн-с-о-алкила(Сз-С₈) прямого или разветвленного, о

-нн-с-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-ХН8О₂-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о 1|

-мн-с-о-алкеиила(Сз-С₈) прямого или разветвленного, о

-нн-с-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-NH 8О₂-алкснила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃СбЦиклоалкил, циклогексенил или циклопентенил;

R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅, , -(ΟΗ^-Γθ (^СНг)q- , - (CH₂)_q - N^O

-(СН₂),-О-алкила(С1-Сз), -CH₂CH₂OH; q представляет один или два;

(Ь) фрагмента формулы

Г^Ь

-N-COJ где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, Оалкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвлен ный, -О-алкенил(Сз-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, фрагменты

или -СН₂-К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогенид, (Сх-С₃)алкилом, гидрокси, -СО-алкилом(С1-С₃), CHO, (С1-С3) алкокси, -СО₂-алкилом(С1-С₃), и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше; R¹ и R² независимо выбраны из водорода, (С1-С₃)алкила, (СхС₃)алкокси и галогена;

(с) фрагмента формулы ^Ra 1 -N-COCHAr' 1 ^Rc где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -Оалкила(С1-С₃), ОН, о //

-о-с-алкила (С1-С3), -S-алкила (С1-С3),

-S-(C^)₂-N^ -NH^-CCN^

- NH(CH₂)_q-

и R_a, Rb имеют значения, определенные здесь выше;

Аг' выбран из фрагментов

где X выбран из О, S, NH и NCH₃;

R¹, R² и R⁵ выбраны из водорода, (С1-С₃)алкила, (С1-С₃)алкокси и галогена;

R⁷ выбран из алкила (С₃-С₈), алкенила (С₃-С₈),

-(СН₂)р-циклоалкила(С₃-С₆), R¹

119

120 где р представляет от одного до пяти;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила (С1-С₃), -S-алкила (С1-С3), галогена, -NHалкила (С1-С3), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂, NH₂, О-алкила (Ci-C₃), о

II

-“-с-Сг-сз)'-N(Rb)(CH₂)_vN(R_b)₂^ где v представляет 1-3, и CF₃,

II

-С-О-алкил(С₁-с₃) ,

-(CH^q-NQl , -(CH₂)_q-N^J , ’ (CH₂)_q-Ν_χ___/О

-(CH₂)q -О-алкил(Cj-c₃),-(CH₂)qCH

О

-С-алкил(с₁-с₃), -CH^N-^^N

p=N Ν=η /-\

-CHj-N^N , -CH₂-N^N , -(CH₂)q- H__^4 где и представляет 0 или 1;

R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅;

R' представляет водород, (С1-С₃)алкил, (Ci-C₃)

-(CH₂)_q- N___

CHO, и (Сх-С₃)алкокси; q представляет один или два;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, (CiС₃)алкила, галогена, амино (С1-С₃)алкиламино и (С₃-С₃) алкокси;

W' выбран из О, S, NH, -М-алкила(С1-С₃), МНСО-алкила(С1-С₃) и М8О₂-алкила(С1-С₃);

R¹⁴ представляет -О-алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкокси, галоген;

R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси, NH₂, -МН(С1-С₃)алкил, -N-[(CiС₃)алкил]₂,

- NH-(С1-у_р-NH алкил (с_гс₃),

- NH- (СН₂)_р- ЬКалкил(C^Cj) ]₂·,

-NH-NH-МН-алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

-NH- (Cl-y_p- N^___^-алкил(С_гС₃), /_^ R_a R

-NH-fCH^-N^O , и его фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение по п.1, представленное формулой /®\ y X

R³ где Y представляет -(СН₂)_П-;

п представляет один, когда m представляет один; и m представляет один или два, когда η представляет нуль;

R³ представляет фрагмент формулы

О

-С-Аг

121

122 где Аг представляет фрагмент Г ^R' А. ' VL/ R² R⁶ выбран из (а) фрагментов формул 3’ ^Ra ^РЪ 1 1 г ? -NCCAr', -NCOCHjAr’, -NCCNAr', R R, R’ Г г A ¹ ‘ 7 Μ - NCO (СН₂)_п-циклоалкил, -X-R , N \ ’ R² R, f К - N- so₂-/^'^ , -n-sqcHj-X 1,2 _2 R R ^RaO Г P¹ Ί ' ^RaO Г P’ ^{111 111} A - N- P O-C 2y> - N- P--/ _χ 7 L A ’ ^L T ^J2 0 4 -мн-с-о-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, О 1! -NH-c-алкила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, -МН8О₂-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о -цн-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о -кн-с-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, -NH 8О₂-алкснила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃СбЦиклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅, -(CH₂)q-<^ ₍ -(ΟΗ^-θ - (CH,)_q. , - (СН₂)_ς - _NQo -(CH₂)_q-O-anKHna(Ci-C₃), -СН₂СН₂ОН; q представляет один или два; Rb независимо выбран из водорода, -СН₃ и -С₂Н₅; (Ь) фрагмента формулы -N-COJ где J представляет R_a, алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, О-алкил (С₃С₈) разветвленный или неразветвленный, -0алкенил(С₃-С₈) разветвленный или неразветв- ленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, фрагменты --^СН2--X ЗА R ''ы ^3 ^ЧС) ⁷⁼⁷ или -СН₃-К’, где К’ представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент Λ /^ЕG=F где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С1-С₃)алкилом, гидрокси, -СО-алкилом(С1-С₃), СНО, (С₃-С₃) алкокси, -СО₂-алкилом (Ci-C₃) и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше; R¹ и R² независимо выбраны из водорода, (СхС₃)алкила, (С1-С₃)алкокси и галогена; (с) фрагмента формулы L —N—СОСНАг 1 «с где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -00 it алкила(С1-С₃), ОН, -0-с-алкила(С1-С₃), -Sалкила (С₃-С₃), -S-(CHΧ-ΝζΑ -NH(CHJ A , 2, , -NH(CH₂)_q-<3 -шсн₂)ХЗ и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше; Аг’ выбран из фрагментов _8 о ^R R о^э 1 ± □= I \ /^R -А -а А ^R W Ν где X выбран из 0, S, ΝΗ и NCH₃; R¹, R² и R⁵ выбраны из водорода, (С1-С₃)алкила, (Сх-С₃)алкокси и галогена; R⁷ выбран из алкила (С₃-С₈), алкенила (С₃-С₈), -(СН₂)_р-циклоалкила(С₃-С₆), -(сн₂)р-3> , -(ch₂>a3] ,

123

124

R¹

где p представляет от одного до пяти;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила(С1-С₃), -S-алкила (Ci-C₃), галогена, -NHалкила (С1-С3), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂, NH₂, О-алкила (Ci-C₃), о II _o-c-(_C1-c₃) , -N(R_b)(CH₂)_vN(R_b)₂, где v представляет 1-3 и CF₃,

R¹¹ выбран из водорода, галогена, (CiС₃)алкила, гидрокси, СОС1₃, COF₃, о

-(CH₂)_q-N^ , -(CH₂)_q-lO , -(CH₂)_q-N^O ,

-(CH₂)_q-С^алкил^-СзЕ-рН^СН,

- С-алкил ( Cj-Cij) , -СН₂ί=Ν Ν=η

- CHj- Ν , - ΟΗ₂- Ν

-NCO(CH₂)_n

R²⁰ где и представляет 0 или 1; R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅;

R' представляет водород, (С1-С₃)алкил, (CiС₃)алкокси, галоген;

-(CH₂)_q- Ν

СНО и (С1-С₃)алкокси;

q представляет один или два;

R¹² независимо выбран из водорода, (Ci-C₃) алкила, галогена и (С1-С₃)алкокси;

W' выбран из О, S, NH, -М-алкила(С1-С₃), МНСО-алкила(С1-С₃) и NSOi-алкила (Ci-C₃);

4= '

- ММ. inn 1 - МН алкил I с.-с. > .

-NH- (СН₂)_р- Щалкил^-Сз) Ъ.

-NH- NH- (Оу

-NH-(CH₂)-N N-алкил (C^Cj)

и его фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по п.1, представленное формулой

I 2^т

R³ где Y представляет -(СН₂)_П-;

η представляет один, когда m представляет один, и m представляет два, когда η представляет нуль; D представляет углерод или азот;

R³ представляет фрагмент формулы о

II —С—Аг где Аг представляет фрагмент

125

126

о

-нн-с-о-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о |1

-пн-с-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-МН8О₂-алкила (С₃-С₈) прямого или разветв ленного, о

II

-ин-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

-ын-с-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвлен ного,

-NH 8О₂-алкснила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃-С₆ циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅,

-(C^q-N^O

R_b независимо выбран из водорода, -СН₃, и -С₂Н₅;

(Ь) фрагмента формулы %

I

-N-COJ где J представляет R_a, алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, -О-алкил(С₃С₈) разветвленный или неразветвленный, -Оалкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидро фуран, тетрагидротиофен, фрагменты

-N Е \ / G=F где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С1-Сз)алкилом, гидрокси, -СО-алкилом (Ci-Сз), и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше; R¹ и R²независимо выбраны из водорода, (Ci-C₃) алкила, (С1-С₃)алкокси и галогена;

(с) фрагмента формулы

-N-COCHAr' I где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -Оалкила(С1-С₃), ОН, о

-о-с-алкила (С₃-С₃), -S-алкила (С₃-С₃), -S-tCH^-N^ -NH(CH ) ⁴

-ΝΗ(0Η₂)₄-Ν<^

-о-(сн₂)₂К^

Rb

Rb и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

Аг' выбран из фрагментов:

где X выбран из О, S, NH и NCH₃;

-(СН₂)_р-циклоалкила(С₃-С₆),

где р представляет от одного до пяти;

127

128

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила (С1-С₃), -S-алкила (Сх-С₃), галогена, -NHалкила (С₃-С₃), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂, NH₂, Ο-алкила (C_rC₃), о

II

-0-0-(.03-03), -N(R_b) (CH₂)_vN(Rb)₂, где v представляет 1-3 и CF₃, R¹¹ выбран из водорода, галогена, (С1-С₃)алкила, гидрокси, СОС1₃, COCF₃,

О

II

-С-О-алкил(С₁-С₃) , -(О-уцМГ

К

-(CH₂)_q-N^

-(CH₂)_q-N-(CH₂)_q-N О

- (CH₂)q -О-алкил^-Сз),. (CH₂)_qCH,

-С-алкил(С₁-С₃) ,

-СН₂.

- ^СН2- N^ N

-СН₂-

-(CH₂)_q- N___^N

CHO и (Ci-C₃) алкокси;

где и представляет 0 или 1;

R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅;

R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси, NH₂, -NH (С1-С₃)алкил, -N-[(CiС₃)алкил]₂, q представляет один или два;

W' выбран из О, S, NH, -N-алкила (Ci-C₃), МНСО-алкила(С1-С₃) и Ы8О₂-алкила(С1-С₃);

R¹⁴ представляет -О-алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

«ь

-МН-алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

- NH- (Cl-Ур- NHалкил (С[-С₃) ,

-NH- (CH₂)_p-N[aлκил(c₁-c₃) ]₂,

-NH-

- NH-

-NH-(CHj)_p-N И-алкилССз-Сз) ,

и его фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение формулы

R³ представляет фрагмент формулы

129

130

О

I!

-С-Ar ' где Ar представляет фрагмент

R⁶ выбран из (а) фрагментов формул

Г |^а I^а

-NCCAr', -NCCCHjAr’, -NCCNAr', (Сз-С₈) разветвленный или неразветвленный, Оалкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, -О-алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, фрагменты

- NCO- (СН₂)_п*циклоалкил ,

-ын-с-о-алкила(С₃-С₈)

ленного, о

-МН8О₂-алкила (С₃-С₈) прямого или .разветвленного, о II

-ын-с-о-_{алкенила}(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

-МН8О₂-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃-С₆циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил; R_a независимо выбран из водорода, -СН₃, -С₂Н₅, или -СН₃-К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент /Ч

Λ Έ

G=F где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота, и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С1-С3) низшим алкилом, гидрокси, -СО-алкилом (С1-С3), CHO, (CiС₃)алкокси, -СО₂-алкилом (С1-С3), и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, (CiС₃)алкила, (С1-С₃)алкокси и галогена;

(с) фрагмента формулы

-N-COCHAr' ^RC где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -О0 алкила (С₃-С₃), ОН, -о-с-алкила (С₃-С₃), -Sалкила (С₃-С₃),

-S-(CH₂)₂-<b -NHtC^-CCNcX

К ’ .

-NH(CH₂)-Nb ²⁴ Ь

-о-(а-у₂г<^

Rb Rb и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь

-(C^q-N^ , - (CH₂)q- N^O

(Ь) фрагмента формулы % [

-N-COJ ' где J представляет R_a, алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил выше;

Аг' выбран из фрагментов:

где X выбран из О, S, NH и NCH₃;

R¹, R² и R⁵ выбраны из водорода, (С1-С₃)алкила, (С₃-С₃) алкокси и галогена;

R⁷ выбран из алкила (С₃-С₈), алкенила (С₃-С₈), -(СН₂)р-циклоалкила(С₃-С₆),

131

132

где р представляет от одного до пяти;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила (Ci-Сз), -8-алкила(С1-С₃), галогена, -NHалкила (Ci-C₃), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂, NH₂, О-алкила (Ci-C₃), о

-o-c-icx-сз), -N(R_b) (CH₂)_vN(Rh)₂, где v представляет 1-3, и CF₃,

R¹¹ выбран из водорода, галогена, (ΟχС₃)алкила, гидрокси, СОС1₃, COCF₃,

О

-(CH₂)_q-N.

- (CH₂)_q- N^___Ό

- (CH₂)_q -О-алкил(с_гс₃) ,-(CH₂)_qCH,

где и представляет 0 или 1;

R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅;

R' представляет водород, (С1-С₃)алкил, (С1-С3) алкокси, галоген;

О

- С-алкил ( Cj-Cp) , -CH₂-N^N

-(CH₂)_q- N NR

-ΝΗ-ίΩΗ.Ί - ΝΗ алкил (c^Cj), > - - _a. ρ

-(CH₂)_q- N___

-NH-(CH₂) -М[^алкил(С1-Сз) ]_2i

CHO и (С1-С₃)алкокси;

q представляет один или два;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, (Ср С₃)алкила, галогена и (С1-С₃)алкокси;

W' выбран из О, S, NH, -N-алкила (Ci-C₃), NHCO-алкила (С1-С3) и МН8О₂-алкила(С1-С₃);

-NH- (CH₂)_p-

-NH-

-NH-(CI-y_p-N N-алкил (Cj-C₃) ,

и его фармацевтически приемлемые соли.

14. Соединение по п.1, представленное форму -NH-алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный,

R³ представляет фрагмент формулы О

II

-С-Аг

133

134 где Аг представляет фрагмент

R⁶ выбран из (а) фрагментов формул

-NCOAr', -NCCCH₂Ar', -NCCNAr',

R

о Π

-кн-с-алкила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-МН8О₂-алкила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, о ц

-ын-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о |1

-МН8О₂-алкенила (С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃С₆циклоалкил, циклогексенил или циклопентенил;

-(¾^ _ '(CH₂)_q-N^O

- (СН₂)_д-О-алкила(С1-С₃), -СН₂СН₂ОН;

q представляет один или два;

(Ь) фрагмента формулы:

-N-COJ г где J представляет R_a, алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, О-алкил(С₃С₈) разветвленный или неразветвленный, -Оалкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен,

или -СН₂К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент ^N\ /^Е

G=F где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С1-С₃)алкилом, гидрокси, -СО-алкилом (Ci-C₃), СНО, (С₃-С₃) алкокси, -СО₂-алкилом (С₃-С₃), и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, (СхС₃)алкила, (С₃-С₃) алкокси и галогена;

(с) фрагмента формулы

F^a

-N-COCHAr' I ^Rc где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -Оо // алкила(С1-С₃), ОН, -ο-с-, алкила (С₃-С₃), -Sалкила (С₃-С₃),

-8-((¾¾^

и R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

Аг' выбран из фрагментов

R⁷ выбран из алкила (С₃-С₈), алкенила (С₃-С₈), -(СН₂)_р-циклоалкила(С₃-С₆),

R

135

136 где р представляет от одного до пяти;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила(С1-С₃), -8-алкила(С1-С₃), галогена, -NHалкила (Ci-C₃), -N-| алкила (Ci-C₃)]₂, -OCF₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂, NH₂, О-алкила (Ci-C₃), О ц

-о-с-(с_х-с₃), -N(R_b)(CH₂)_vN(R_b)₂, где v представляет 1-3, и CF₃,

R¹¹ выбран из водорода, галогена, (CiС₃)алкила, гидрокси, СОС1₃, COCF₃,

О

11 /-¾

-С-О-алкилС^-Сз), - (CH₂)qNl ^R=

-(CH₂)_q-N.

- (CH₂)_q- N ^p

- (CH₂)_q - О- алкил (Ο;-Ο₃), - (CH₂)_qCH,

О

-С-алкил^-Сз) , -CHj-N^jN %'

CH₂- N

-(CH₂)_q- N___

CHO и (С1-С₃)алкокси;

q представляет один или два;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, (CiС₃)алкила, галогена и (С1-С₃)алкокси; W' выбран из О, S, NH, NH-алкила (С1-С3), NHCO-алкила (С1-С3) или И8О₂-алкила (С1-С3);

где и представляет 0 или 1;

R_a представляет водород, -СН₃ или -С₂Н₅;

М-алкил(С_[-с₃)

- NH- (О-Ур- N [алкил ( Cj-Cj) ]_2i

Rb

-NH-

-NH-(CH₂)_p-N N-алкилСС^Сз) ,

П, и его фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение по п.1, представляющее собой соединение, М-[4-(4Н-пиразоло[5,1-с][1,4] бензодиазепин-5 (10Н)илкарбонил)-3 -хлорфенил] -2-(диметиламино)пиридин-3 -карбоксамид, N- [5-4Н-пиразо ло [5,1 -с] [ 1,4] бензодиазепин-5 (10Н)илкарбонил)-2-пиридинил] -2-(диметиламино)пиридин-3 -карбоксамид.

16. Фармацевтическая композиция, полезная для лечения заболеваний, характеризующихся

137

138 избытком почечной реабсорбции воды, а также застойной сердечной недостаточностью, цирроза печени, нефротического синдрома, повреждений центральной нервной системы, болезней легких и гипонатремии у млекопитающих, отличающаяся тем, что содержит подходящий фармацевтический носитель и эффективное количество соединения по π. 1.

17. Способ лечения заболеваний, характеризующихся избытком почечной реабсорбции воды, а также застойной сердечной недостаточностью, цирроза печени, нефротического синдрома, повреждений центральной нервной системы, болезней легких и гипонатремии у млекопитающих, отличающийся тем, что вводят указанному млекопитающему соединение по π. 1 в количестве 0,5-500 мг/кг веса тела.

18. Способ получения соединения форму лы

представляет пятичленное ароматическое (ненасыщенное) содержащее азот гетероциклическое.кольцо, в котором D, Е и F выбраны из уг лерода и азота и в котором атомы углерода могут быть необязательно замещены заместителями, выбранными из галогена, (С1-Сз)алкила, гидрокси, -COCI3, -COCF3, О

-(CH₂)_q-N0

-(CH₂)_q-N.

- (CH₂)_q- Ν_χ___Ό

-(CH₂)_q - О-^алки л (c₁-c₃) ,-(CH₂)qCH,

О

С-алкил(с_гс₃) , -CH₂-N^N

где Y представляет фрагмент, выбранный из -(СН₂)_П-, где и представляет целое число от 0 до 2,

-СН алкил(С1-С₃) и - с - ;

A-В представляет фрагмент, выбранный из

-(CH₂)_mN- И -Ы-(СН₂)_Г

R³ R³ где m представляет целое число от 1 до 2 при условии, что, когда Y представляет -(СН₂)_П- и η представляет 2, m может также быть нулем, и, когда η представляет нуль, m может также представлять три, при условии также, что, когда Y представляет -(СН₂)_П- и η представляет 2, m не может представлять два;

и фрагмент @

представляет (1) фенил или замещенный фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-Сз)алкила, галогена, амино, (С1-С₃)алкокси или (С1-С3) алкиламино; (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один гетероатом, выбранный из О, N или S; (3) 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота; (4) 5- или 6-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее два атома азота; (5) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, имеющее один атом азота вместе или с одним атомом кислорода, или с одним атомом серы; где 5- или 6-членные гетероциклические кольца являются необязательно замещенными (Сх-С₃) алкилом, галогеном или (Сх-С₃)алкокси;

фрагмент

-(CH₂)_q- N__

-(CH₂)_q-

-CHO, амино, (С1-С₃)алкокси, (C1-C3) алкиламино, CONH-алкила (C1-C3) и СОМ-[алкила(Схс₃)]₂;

q представляет один или два;

R_b выбран независимо из водорода, -СН₃ или -С₂Н₅;

R³ представляет фрагмент формулы о

-С-Аг, где Аг представляет фрагмент

где X выбран из О, S, NH, и NCH₃;

R⁴ выбран из водорода, алкила (С1-С3), -СО алкила(С1-С₃);

R¹ и R² выбраны независимо из водорода, (СхС₃)алкила, (С1-С3) алкокси и галогена;

R⁶ выбран из (а) фрагментов формул г ^а г

-NCOV', -NCCCHjAr’, -NCCNAr',

139

140

о

II

-ын-с-о-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, о

-кн-с-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного,

-ЬШ8О₂-алкенила(С₃-С₈) прямого или разветвленного, где циклоалкил определяется как С₃СбЦиклоалкил, циклогексенил или циклопентенил;

-(CH₂)_q-<^ _ -(CH^-nQ

-(¾.. -(СН^-ьГ^О -(СН₂)_д-О-алкила(С1-С₃), -СН₂СН₂ОН, q представляет один или два, и R¹, R² и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

(Ь) фрагмент формулы -X-R⁷, где R⁷ представляет алкил(С₃-С₈), алкенил(С₃-С₈), -(СН₂)_рциклоалкил(Сз-Сб),

R¹ R¹

где р представляет 1-5, и X выбран из О, S, NH, NCH₃;

где R¹ и R² имеют значения, определенные здесь выше;

(с) фрагмента формулы т*

-N-COJ где J представляет R_a, алкил(С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, алкенил (С₃-С₈) раз ветвленный или неразветвленный, О-алкил(С₃С₈) разветвленный или неразветвленный, -Оалкенил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен,

или -СН₂-К', где К' представляет (С1-С₃)алкокси, галоген, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен или гетероциклический кольцевой фрагмент где D, Е, F и G выбраны из углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещенными галогеном, (С1-Сз)алкилом, гидрокси, -СО-алкилом(С1-С₃), CHO, (С1-С3) алкокси, -СО₂-алкилом(С1-С₃), и R_a и Rb имеют значе ния, определенные здесь выше;

(d) фрагмента формулы

-N-COCHAr' I где R_c выбран из галогена, (С1-С₃)алкила, -Оалкила(С1-С₃), ОН,

О

К

-о-сналкила(С1-Сз), -S-алкила (С1-С3),

-NH(CH₂)_q-CCN<^

О

-NHtCH^K^ -смсн^К^⁶ где R_a и Rb имеют значения, определенные здесь выше;

где Аг' выбран из фрагментов формулы

где W' выбран из О, S, NH, NH-алкила (С1-С3), МНСО-алкила(С1-С₃) и NSOi-алкила (С1-С3);

R⁷ выбран из водорода, алкила (С1-С3), галогена, О-алкила (С1-С3) и CF₃;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из водорода, алкила (Ci-C₃), -S-алкила (С₃-С₃), галогена, -NH141

142 алкила (С1-С3), -М-[алкила(С1-С₃)]₂,-ОСР₃, -ОН, -CN, -S-CF₃, -NO₂, -NH₂, О-алкила (Οχ-Сз), О II -о-с-(с₁-с₃), -N(R_b) (CH₂)_vN(Rb)₂, где v представляет 1-3, и CF₃, R¹⁰ выбран из водорода, галогена и алкила (CiС₃); R¹⁴ представляет -О-алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, „10 Г ϊ -осн,-с-о— -NH-алкил (С₃-С₈) разветвленный или неразветвленный, χ-j/R¹ SONi^ - NH- CH,) —, V-T - NHCO —С А л -^w сн,- . NHCO-ΛΛ cGCr’⁰ 7 R « -NCO—С 2 i^a / ' , -NCO— - R^sJ^ ζ/ r'° ^R· R . - NCO-C 7 г-X „ R_a - NCO(CH₂; _П—4”^ . NCO(CH₂) —— R^z° /=N ' W r²° где и представляет 0 или 1; R_a представляет водород, -CH₃ или -С₂Н₅; R' представляет водород, (С1-С₃)алкил, (Ci-C₃) алкокси или галоген; R²⁰ представляет водород, галоген, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси, NH₂, -МН-(С1-С₃)алкил, -N-[(CiС₃)алкил]₂; О . Ό Ό -N Ьфалкил(С₁-С₃) , • NH- (СЮ - МНалкил (С,-Ci) , ‘ Р - - - NH- (С1-у_р- МЕалкил^-с,) ]₂; -ΝΗ-(ΟΗ₂)_ρ-Ν^γ· , - NH-(CH,)_p- . -NH-fC^p- ___^N-алкилСС^Сз) , ^Ra Ju -NH-iC^Jp-N^O , отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формул <γ^γ \_^/Е <ύ^υ ^ν\ ^/Е ΖΟ )--F Ζθϊ (ОЧ4—--N ¹⁴—) | N ^н ί с соединением формулы r’ _r’ ? О f о R⁶—<^T\-c-Q r¹⁴—/д^^С—C R² где Q представляет галоген или активирующую группу, которая является результатом превращения 6-замещенной пиридин-3-карбоновой кислоты, или 6-замещенной бензойной кислоты в хлорангидрид кислоты, или бромангидрид кислоты, смешанный ангидрид, или в результате активирования пептидным сочетающим реагентом с получением соединений формулы 1.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ