ES2297835T3 - Benzazepinas triciclicas antagonistas de la vasopresina. - Google Patents
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Abstract
UN COMPUESTO TRICICLICO DE LA FORMULA GENERAL (I) SEGUN SE DEFINE AQUI DENTRO QUE PRESENTA UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA A RECEPTORES V{SUB,1} Y/O V{SUB,2} Y PRESENTAN UNA ACTIVIDAD ANTAGONISTA IN VIVO A LA VASOPRESINA, METODOS PARA LA UTILIZACION DE TALES COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARACTERIZADAS POR UNA REABSORCION RENAL EN EXCESO DE AGUA Y UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE TALES COMPUESTOS.
Description
Benzazepinas tricíclicas antagonistas de la
vasopresina.
La presente invención se refiere a nuevos
antagonistas tricíclicos de vasopresina no peptídicos que son útiles
en el tratamiento de enfermedades en las que se desean
concentraciones disminuidas de vasopresina, tales como en la
insuficiencia cardíaca congestiva, en enfermedades con exceso de
reabsorción hídrica renal y en enfermedades con aumento de
resistencia vascular y de vasoconstricción coronaria.
La vasopresina se libera en la pituitaria
posterior bien en respuesta al aumento de osmolaridad del plasma
detectado por los osmorreceptores cerebrales o a la disminución del
volumen de sangre y a la presión sanguínea detectadas por los
receptores de volumen a baja presión y los barorreceptores
arteriales. La hormona ejerce su acción mediante dos subtipos de
receptor bien definidos: Los receptores V_{1} vascular y V_{2}
renal epitelial. La antidiuresis provocada por la vasopresina,
mediada por los receptores V_{2} renales epiteliales, ayuda a
mantener la osmolaridad normal del plasma, el volumen sanguíneo y la
presión sanguínea.
La vasopresina está implicada en algunos casos
de insuficiencia cardíaca congestiva en los que aumenta la
resistencia periférica. Los antagonistas V_{1} pueden disminuir la
resistencia vascular general, el aumento del gasto cardíaco y
prevenir la vasoconstricción coronaria provocada por la vasopresina.
De este modo, en las enfermedades con vasopresina producen aumentos
de la resistencia periférica total y de la circulación sanguínea
local alterada, los antagonistas de V_{1} pueden ser agentes
terapéuticos. Los antagonistas de V_{1} pueden disminuir la
presión sanguínea, los efectos hipotensores inducidos y de este modo
ser terapéuticamente útiles en el tratamiento de algunos tipos de
hipertensión.
El bloqueo de los receptores V_{2} es útil en
el tratamiento de enfermedades caracterizadas porque presentan una
reabsorción renal en exceso de agua libre. La antidiuresis está
regulada por la liberación hipotalámica de la vasopresina (hormona
antidiurética) que se une a los receptores específicos en las
células tubulares renales colectoras. Esta fijación estimula a la
adenilil ciclasa y favorece la incorporación de agua en los poros
mediada por AMPc en la superficie luminal de estas células. Los
antagonistas de V_{2} pueden corregir la retención de fluido en
la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática, el
síndrome nefrítico, las lesiones en el sistema nervioso central y
en la neumopatía y la hiponatriemia.
Las concentraciones de vasopresina elevada se
producen en la insuficiencia cardíaca congestiva que es más
frecuente en los pacientes de más edad con insuficiencia cardíaca
crónica. En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva
hiponatriémica y concentraciones elevadas de vasopresina, un
antagonista de V_{2} puede ser útil para favorecer la excreción
del agua libre antagonizando la acción de la hormona antidiurética.
Basándose en los efectos bioquímicos y farmacológicos de la
hormona, es de esperar que los antagonistas de la vasopresina sean
terapéuticamente útiles en el tratamiento y/o la prevención de la
hipertensión, de la insuficiencia cardíaca, del vasoespasmo
coronario, de la isquemia cardíaca, del vasoespasmo renal, de la
cirrosis hepática, de la insuficiencia cardíaca congestiva, del
síndrome nefrítico, del edema cerebral, de la isquemia cerebral, del
ictus hemorrágico cerebral, de la trombosis hemorrágica y de los
estados anormales de retención de agua.
Las siguientes referencias de la técnica
anterior describen antagonistas de vasopresina peptídicos: M.
Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992);
M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895
(1992); H. Gavras y B. Lammek, patente U.S. nº 5.070.187 (1991); M.
Manning y W.H. Sawyer, patente U.S. nº 5.055.448 (1991), F.E. Ali,
patente U.S. nº 4.766.108 (1988); R.R. Ruffolo et al.,
Drug News and Perspective, 4(4), 217, (Mayo) (1991).
P.D. Williams et al., han informado sobre los potentes
antagonistas del hexapéptido oxitocina [J. Med. Chem.,
35, 3905 (1992)] que presentan también débil actividad del
antagonista de vasopresina en la fijación a los receptores V_{1}
y V_{2}. Los antagonistas peptídicos de vasopresina adolecen de
una falta de actividad oral y muchos de estos péptidos no son
antagonistas selectivos ya que también presentan actividad
agonística parcial.
Los antagonistas de vasopresina no peptídicos se
han dado a conocer recientemente, Y. Yamamura et al.,
Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al.,
Br. J. Pharmacol, 105, 787 (1992); Ogawa et al.,
(Otsuka Pharm. Co., LTD.), documento EP 0514667-Al;
documento EPO 382185-A2; WO 9105549 y U.S.
5.258.510; WO 9404525 Yamanouchi Pharm. Co., Ltd., WO 9420473; WO
9412476; WO 9414796; Fujisawa Co. Ltd., documento EP
620216-A1 Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co.).
El documento EP 470514A da a conocer derivados de carboestirilo y
composiciones farmacéuticas que contienen el mismo. El antagonista
no peptídico de oxitocina y vasopresina ha sido dado a conocer por
Merck and Co.; M.G. Bock y P.D. Williams, documento EP 0533242A;
M.G. Bock et al., documento EP 0533244A; J.M. Erb, D.F.
Verber, P.D. Williams, documento EP 0533240A; K. Gilbert et
al., documento EP 0533243A.
El nacimiento prematuro puede producir problemas
de salud y mortalidad en el lactante y un mediador clave en el
mecanismo del parto es la hormona peptídica oxitocina. Basándose en
la acción farmacológica de la oxitocina, los antagonistas de esta
hormona son útiles en la prevención del parto prematuro, B.E. Evans
et al., J. Med. Chem., 35, 3919 (1992), J. Med.
Chem., 36, 3993 (1993) y referencias en la misma. Los compuestos
de la presente invención son antagonistas de la hormona peptídica
oxitocina y son útiles en el control del parto prematuro.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados tricíclicos que presentan actividad antagonista en los
receptores V_{1} y/o V_{2} y presentan actividad antagonista de
la presina in vivo. Los compuestos también presentan
actividad de antagonistas de los receptores de oxitocina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
D es CH o N;
R^{3} es el resto:
en el que Ar se selecciona de entre
los
grupos:
R^{6} es
\hskip2.4cm-CH_{2}COAr'
\hskip0.8cm-M-Rd
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar' se selecciona de entre los
restos:
en los
que
R_{a} se selecciona independientemente de
entre hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5},
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior, -CH_{2}CH_{2}OH, q es
uno, dos o
tres;
R_{b} se selecciona independientemente de
entre hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5};
R^{1} y R^{2} se seleccionan de entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, alcoxi
C_{1}-C_{3} inferior y halógeno;
R^{5} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3} inferior, alcoxi
C_{1}-C_{3} inferior y halógeno;
R^{7} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3} inferior, halógeno,
O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior
y CF_{3};
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} inferior,
-S-alquilo C_{1}-C_{3} inferior,
halógeno, -NH-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior, -N-[alquilo
C_{1}-C_{3} inferior]_{2}, -OCF_{3},
-OH, -CN, -S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2},
O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior,
NHCO-alquilo C_{1}-C_{3}
inferior, -O-CO-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior y CF_{3};
R^{10} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior,
-NH-alquilo C_{1}-C_{3}
inferior, -N-[alquilo C_{1}-C_{3}
inferior]_{2}, -O-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior,
-N(R_{b})(CH_{2})_{q}-N(R_{b})_{2}
W' se selecciona de entre O, S, NH,
N-alquilo C_{1}-C_{3} inferior
NHCO-alquilo C_{1}-C_{3}
inferior y NSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior y
cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
en los que R_{d} es alquilo
(C_{3}-C_{8}) inferior, alquenilo
(C_{3}-C_{8}) inferior,
-(CH_{2})_{p}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), cuando M es O, S, NH, NCH_{3} o
el resto en el que R_{d} se selecciona de entre los restos:
en los que p es de cero a cuatro y
M es un enlace o M se selecciona de entre O, S, NH, NCH_{3}; en
los que R^{1}, R^{2} y R_{a} son como se han definido
anteriormente en la presente
memoria;
y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Dentro del grupo de los compuestos definidos por
la Fórmula I, determinados subgrupos de compuestos son preferidos
generalmente. Son preferidos generalmente aquellos compuestos en los
que R^{3} es el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar se selecciona de entre el
resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{a}, R_{b},
R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se han
definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos en
los que R^{3} es el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ar se selecciona de entre el resto:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip2.3cm-CH_{2}COAr'
\vskip1.000000\baselineskip
R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5},
R^{6}, R^{7} son como se han definido anteriormente en la
presente memoria y Ar' se selecciona de entre los restos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{8}, R^{9},
R^{10} y W' son como se han definido anteriormente en la presente
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse como se muestra en el Esquema I por reacción de los
derivados de azepina de Fórmula 3 con un cloruro de
4-nitro-benzoílo sustituido o
insustituido 4a o un cloruro de
6-aminopiridina-3-carbonilo
sustituido o insustituido 4b para dar los compuestos intermedios 5a
y 5b. La reducción del grupo nitro en el compuesto intermedio 5 da
el derivado de 4-aminobenzoílo 6a y el derivado de
6-amino-nicotinoílo 6b. La reducción
el grupo nitro en el compuesto intermedio 5 puede llevarse a cabo
en condiciones de reducción catalítica
(hidrógeno-Pd/C;
Pd/C-hidrazina-etanol) o en
condiciones de reducción química
(SnCl_{2}-etanol; Zn-ácido
acético-TiCl_{3}) y en las condiciones de
reducción conocidas en la técnica para convertir un grupo nitro en
un grupo amino. Las condiciones para la conversión del grupo nitro
en el grupo amino se seleccionan basándose en la compatibilidad con
la conservación de otros grupos funcionales en la molécula.
La reacción de los compuestos de Fórmula 6 con
cloruro de aroílo o con ácidos carboxílicos aril activados
relacionados, en disolventes tales como cloroformo, diclorometano,
dioxano, tetrahidrofurano, tolueno y similares en presencia de una
base terciaria tales como trietilamina y diisopropiletilamina o
piridina y similares, proporciona los compuestos 8 que son
antagonistas de vasopresina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema 1
(continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los derivados tricíclicos de
Fórmula 6 con un derivado 9 de carbamoílo o un derivado 10 de
isocianato proporciona compuestos (Esquema 2) de Fórmula 11 que son
antagonistas de vasopresina de Fórmula I en la que R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de los derivados tricíclicos de
Fórmula 6 con ácidos arilacéticos, activados como los cloruros de
ácido 12, anhídridos, anhídridos mixtos o activados con reactivos de
activación conocidos, proporciona los compuestos 13 (Esquema
3).
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en los que R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido y el resto Ar'
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{10} es
-NH-alquilo (C_{1}-C_{3})
inferior y -N-[alquilo (C_{1}-C_{3})
inferior]_{2} pueden prepararse, como se muestra en el
Esquema 4, haciendo reaccionar los derivados tricíclicos 6a y 6b
con un cloruro de piridinacarbonilo 14 para dar los derivados 15.
Los derivados 15 se hacen reaccionar con las monoalquilaminas o
dialquilaminas apropiadas para dar antagonistas de vasopresina de
fórmulas
16.
\newpage
Esquema
4
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{7} son como se han definido y el
grupo R^{3} (-COAr) arilo es
en el que R^{6} es
-M-R_{d} en el que M es O, S, NH,
N-CH_{3} y R_{d} es como se ha definido
anteriormente pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5 por
primera vez convirtiendo los derivados de azepina 3 en el compuesto
intermedio 17 y a continuación haciendo reaccionar estos compuestos
intermedios de nicotinolilo con derivados de fórmulas:
HM-R_{d} en presencia de una base no nucleófila
tal como N,N-diisopropiletilamina para dar los
productos 18. Los mejores resultados se obtienen en el
desplazamiento del halógeno en los compuestos intermedios de
piridina 17, cuando el átomo de halógeno es un grupo fluoro. Con las
aminas nucleófilas (M=NH, NCH_{3}) la reacción puede llevarse a
cabo con los derivados 17 de 6-cloro, bromo o fluoro
en (1) ausencia de una base no nucleófila; (2) en un disolvente no
nucleófilo; o (3) con exceso de amina y sin disolvente. Con los
derivados de HOR_{d} se requiere el derivado 17 de
6-fluoro para la conversión satisfactoria de 17 en
18.
Esquema
5
Alternativamente, los productos 18 pueden
prepararse por primera vez formando derivados de fórmula 19 y a
continuación acoplando estos derivados con los compuestos de azepina
3 (Esquema 6). Los compuestos intermedios del ácido carboxílico se
activan por acoplamiento a los compuestos 3 de azepina por reacción
con reactivos de acoplamiento de péptidos, o preferentemente por
conversión en los cloruros de ácido, anhídridos o anhídridos
mixtos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como método alternativo para la síntesis de los
compuestos de la presente invención como los representados en la
Fórmula I en la que R_{a}, R_{b}, R^{1}, R^{2}, R^{5},
R^{7} y A son tal como se han definido anteriormente y R^{3}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el acoplamiento de los ácidos aril
carboxílicos 20 con el derivado 3 de azepina (Esquema
7).
Los ácidos aril carboxílicos se activan por
acoplamiento mediante conversión a un cloruro, bromuro de ácido o
anhídrido o reaccionando en primer lugar con un reactivo de
activación tales como la N,N-diciclocarbodiimida,
ciano-fosfonato de dietilo y los reactivos de
activación de "tipo péptido" relacionados. El método de
activación de los ácidos 20 por acoplamiento al derivado 3 de
azepina se selecciona basándose en la compatibilidad con otros
grupos sustituyentes en la molécula. El método de selección consiste
en la conversión del ácido aril carboxílico 20 en el
correspondiente cloruro de aroílo. Los cloruros ácidos de arilo 21
pueden prepararse por procedimientos normalizados conocidos en la
materia, tal como la reacción con cloruro de tionilo, cloruro de
oxalilo y similares. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en
disolventes tales como los hidrocarburos halogenados, tolueno,
xileno, tetrahidrofurano, dioxano en presencia de piridina o bases
terciarias tales como trietilamina y similares (Esquema 7).
Alternativamente, los cloruros de aroílo, preparados a partir de
los ácidos aril carboxílicos 20 pueden hacerse reaccionar con
derivados 3 en piridina con o sin 4-(dimetilamino)piridina
para dar los derivados 22.
En general, cuando los ácidos aril carboxílicos
se activan con N,N-carbonildiimidazol y otros
reactivos de activación de "tipo péptido", se requieren
temperaturas más elevadas que cuando se utilizan los cloruros de
aroílo. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente de punto
de ebullición más elevado xileno o sin disolvente (100ºC a
150ºC).
Se prefiere la activación del aril carboxílico
por conversión en los cloruros de ácido con cloruro de tionilo o
cloruro de oxalilo ya que los cloruros de aroílo más reactivos dan
mejores rendimientos de producto. La síntesis de los ejemplos
seleccionados se ilustra en el Esquema 7.
\newpage
Esquema
7
La síntesis de los compuestos de Fórmula I en la
que R^{3} es
\vskip1.000000\baselineskip
el grupo Ar
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que Ar' es como se ha
definido anteriormente se realiza según el Esquema 8. Los compuestos
de azepina se hacen reaccionar con cloruro de
mono-metil tereftalilo 23 (preparado a partir del
tereftalato de monometilo y cloruro de tionilo) en presencia de una
base terciaria tal como trietilamina en disolventes tales como
diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno y similares para
dar los derivados 24. Estos compuestos intermedios 24 de éster se
hidrolizan con dos a diez equivalentes de un hidróxido alcalino tal
como el hidróxido de potasio o de sodio en metanol o etanol acuosos
para dar los ácidos correspondientes después de la acidificación y
absorción. Los ácidos libres se convierten en los cloruros de ácido
con cloruro de tionilo y estos compuestos intermedios 25 del
cloruro de ácido, se hacen reaccionar con derivados de aminoarilo de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar' y R_{a} son como se
han definido anteriormente para dar los compuestos
27.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
8
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Determinadas azepinas tricíclicas como las
ejemplificadas por los compuestos 35 se preparan mediante un cierre
inicial del anillo de los derivados 30 acíclicos intermedios seguido
de la formación del tercer anillo mediante la utilización de los
procedimientos de la bibliografía (Esquema 9). El cierre del anillo
de los derivados acíclicos del tipo de estructura 30 en el que el
átomo de nitrógeno está protegido con un grupo
p-toluensulfonilo puede cerrarse el anillo para dar
los ésteres \beta-ceto 31 que existen en la forma
enol como se muestra (estructura 31). La descarboxilación da los
compuestos intermedios 32, que por los procedimientos de la
bibliografía se convierten en las azepinas tricíclicas protegidas
con tosilo 35. El grupo protector tosilo en los derivados, tal como
está ejemplificado por las azepinas tricíclicas 35, puede separarse
como se describe en la bibliografía (P.P. Carpenter y M. Lennon,
J. Chem. Soc. Chem. Comm.; 665, 1979) para la escisión por
sulfonamida de los derivados de benzazepina.
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Esquema
9
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Esquema 9
(continuación)
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Determinadas azepinas intermedias con un anillo
heterocíclico condensado, tal como se ejemplifica mediante la
estructura 44, que son útiles en la preparación de las azepinas
tricíclicas intermedias necesarias para la síntesis de los
antagonistas de vasopresinoxitocina de la presente invención pueden
prepararse tal como se ilustra en el Esquema 10. Se utilizan
reacciones químicas y condiciones clásicas para convertir las
azepinonas de tipo de estructura 44 en las azepinas tricíclicas de
fórmulas 47 a 50 (mediante los compuestos intermedios 45 y 46).
Como se muestra en el Esquema 10, la expansión
de un anillo de seis eslabones en una lactama de siete eslabones se
realiza por reacción del derivado 36 de la cetona con hidroxilamina
para dar el derivado de la oxima que en la mayoría de los casos
existe como mezcla de las formas syn y anti (estructuras 37 y 38).
La mezcla de oximas en la reacción con el cloruro de
4-metilbencenosulfonilo da una mezcla de
O-tosilatos de oxima o en algunos casos un solo
O-tosilato 39. El calentamiento de los O-tosilatos de
oxima con acetato potásico en una mezcla de alcohol y agua (tal
como etanol y agua o n-butanol y agua) da los
derivados 41 de la lactama de 7 eslabones. La reducción de la
lactama con borano, o con hidruro de litio y aluminio (LAH)
proporciona las azepinas heterocíclicas condensadas 42. Las azepinas
42 pueden convertirse en compuestos intermedios 43 y 44, que son
útiles en la preparación del nuevo compuesto de la presente
invención. Tal como se indicó anteriormente en la presente memoria,
las azepinas heterocíclicas de los tipos estructurales ilustrados
por las fórmulas 45 a 47 y 50 a 55 pueden prepararse por los
métodos dados como ejemplos en el Esquema 10 o los métodos de la
bibliografía para los cierres de anillo a azepinas.
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Esquema
10
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Esquema 10
(continuación)
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Esquema 10
(continuación)
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en la
que
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representa el
anillo
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Determinados compuestos de la presente invención
en los que R_{a} es como se ha definido anteriormente se preparan
por introducción del grupo R_{a} en una etapa final o en la
penúltima etapa como se muestra en el Esquema 11. En los derivados
51 la introducción del sustituyente R_{a} (R_{a} no H) puede
llevarse a cabo en la etapa final formando en primer lugar el anión
de la función amida del derivado 51 seguido de alquilación
apropiada del átomo de nitrógeno para dar los productos 52. En los
derivados en los que se necesita
protección-desprotección los derivados 51 se
convierten en los compuestos intermedios 52a y 52b protegidos que
en la desprotección proporcionan los compuestos 52. El grupo
R^{27} puede ser un grupo butoxicarbonilo terciario, un grupo
acetilo u otros restos amina protectores conocidos. El grupo
R^{28} puede ser un grupo butilcarbonilo terciario, un grupo
acetilo u otros restos hidroxi protectores conocidos.
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Esquema
11
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Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula 59 pueden prepararse a partir de los
compuestos representados por los de la fórmula 58 como se muestra en
el Esquema 12. El compuesto intermedio de 6-cloro,
bromo o fluoro 17 se hace reaccionar con el derivado amínico de
fórmula R_{a}NH_{2} en la que R_{a} es tal como se ha
definido anteriormente en la presente memoria para dar los
compuestos de fórmula 58. La reacción del derivado de
6-aminonicotinoíl 58 con un cloruro de R^{26} en
el que R^{26} se define como se muestra en el Esquema 12
proporciona los compuestos de la presente invención ejemplificados
por la fórmula 59.
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Esquema
12
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Ejemplo de referencia
1
A una solución de
4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotionaftaleno
en 260 ml de etanol se añaden 27,4 g de hidrocloruro de
hidroxilamina. A la mezcla se añaden 16,5 g de acetato sódico de 66
ml de agua y a continuación la mezcla se calienta a reflujo durante
3,5 horas; se enfría en un baño de hielo y se filtra. Se lava el
sólido con agua y etanol para dar 13 g de sólido que se seca a 65ºC
al vacío para dar 11,7 g de cristales, p.f.
124-126ºC (principalmente un isómero syn o anti).
Se concentra el filtrado al vacío y se extrae con 250 ml de
diclorometano. El extracto se lava con 100 ml cada uno de agua,
salmuera y a continuación se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el
disolvente y el sólido secado a 65ºC al vacío para dar 32 g de
cristales, p.f. 106-109ºC (principalmente un
isómero syn o anti).
\newpage
Ejemplo de referencia
2
A una solución agitada de 12,2 g de oxima de
6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4(5H)-ona
(mezcla de isómeros) en 26 ml de piridina anhidra enfriada a 0ºC,
se añaden 15,3 g de cloruro de p-toluensulfonilo
(todo a la vez). Después de 5 minutos, se separa un sólido y se
agita la mezcla a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla fría se añaden 195
ml de HCl 2 N y la mezcla se filtra para dar un sólido que se lava
con agua y se seca (al vacío) para dar 21,5 g del producto en forma
de cristales, p.f. 117º-120ºC.
Ejemplo de referencia
3
Una mezcla de 21,45 g de oxima-O-tosilato
de
6,7-dihidrobenzo-[b]tiofen-4(5H)-ona,
136,1 g de acetato potásico, 528 m de etanol y 904 ml de agua se
calienta a reflujo durante 22 horas. La mezcla se concentra al
vacío (para separar el etanol), se enfría y se filtra para dar un
sólido. El sólido se lava con agua, se seca (en aire) y se
recristaliza disolviéndolo en acetato de etilo caliente y diluyendo
la solución con hexano. El enfriamiento y el filtrado proporcionan
7,1 g de cristales, p.f. 128º-132ºC.
Ejemplo de referencia
4
(1) A una mezcla de 4,54 g de hidruro de litio
de aluminio en 400 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo argón se
añade gota a gota una solución de 10,0 g de
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-5-ona
en 200 ml de tetrahidrofurano. Tras la adición, la mezcla se
calienta entre 45º y 50ºC (reacción exotérmica) y se enfría hasta
la temperatura ambiente. La mezcla se enfría en un baño con hielo
(0ºC) y 4,5 ml de agua se añaden gota a gota durante 1 hora,
seguido de la adición gota a gota de 4,5 ml de hidróxido sódico 2 N
y la adición gota a gota de 14 ml de agua. La mezcla se filtra a
través de tierra de diatomeas y la torta filtrante se lava con
tetrahidrofurano. El filtrado se concentra para dar un sólido. El
sólido se cristaliza en hexano para dar 5,5 g de cristales de color
blanco desvaído, p.f. 66-68ºC.
(2) A una mezcla de 21,2 g de
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepin-5-ona
en 100 ml de tetrahidrofurano bajo argón, enfriados a 0ºC se añaden
25,2 ml de una solución 10,0 molar de borano-sulfuro
de dimetilo en tetrahidrofurano. La solución se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas y se calienta a reflujo durante 5 horas.
La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añaden gota a gota
85 ml de metanol (exoterma). El disolvente se elimina y se añaden
100 ml de metanol (2 veces) y después de cada adición se elimina el
disolvente. Al sólido residual (secado al vacío) se añaden 126 ml
de NaOH 2 N y la mezcla se calienta a reflujo 3 horas. Se enfría la
mezcla (2 horas) y se extrae con diclorometano. El extracto se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se elimina el disolvente para dar 15,4 g de un
sólido marrón, p.f. 55º-57ºC. Se sublima una muestra (3 g) para dar
2,6 g de cristales, p.f. 64º-65ºC.
Ejemplo de referencia
5
A una solución de 10,71 g de
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
y 19,4 ml de trietilamina en 150 ml de diclorometano bajo argón se
añade en pequeñas cantidades cloruro de
4-nitrobenzoílo (exotérmica). La mezcla se agita
durante 3 horas a 25ºC y a continuación se lava con agua, solución
de bicarbonato sódico, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se
elimina el disolvente, se seca el residuo al vacío y se recristaliza
disolviendo en acetato de etilo caliente y diluyendo con hexano.
Enfriando durante la noche y filtrando proporciona 16 g de
cristales de color marrón claro, p.f. 141º-142ºC.
Ejemplo de referencia
6
A una solución de 9,0 g de
4-(4-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
en 713 ml de acetona se añaden 6,74 g de MgSO_{4} y 351 ml de
agua seguido de 8,2 g de KMnO_{4} y se calienta a 70ºC durante 18
horas. Se añaden otros 6,24 g de MgSO_{4} y 8,2 g de KMnO_{4} y
se continúa calentando a 70ºC durante 8 horas. Se añaden 6,24 g
adicionales de MgSO_{4} y 8,2 g de KMnO_{4} y se continúa
calentando a 70ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra
a través de tierra de diatomeas y se lava la torta con acetona y
500 ml de cloruro de metileno. Los filtrados combinados se evaporan
al vacío hasta un residuo que se lava con agua y se seca con aire
para dar 5,7 g de un sólido. El sólido se cristaliza en acetato de
etilo para dar 5,1 g del sólido de color blanco desvaído, p.f.
184-186ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia
7
A una mezcla de 2,0 g de
4-(4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
en 40 ml de ácido acético glacial se añaden 20 ml de ácido
clorhídrico 6 N. Se enfría la mezcla y se añaden en porciones 3,53
g de hierro en polvo. La mezcla se deja calentar hasta la
temperatura ambiente y se seca entre 70 y 80ºC durante 1 hora y a
continuación se enfría hasta 0ºC. Se basifica la mezcla con NaOH 10
N (pH 14) y se extrae con 200 ml de acetato de etilo. La capa
acuosa se extrae otra vez con 200 ml de acetato de etilo y extractos
combinados. El extracto combinado se lava con 100 ml de H_{2}O y
salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). El extracto se filtra a
través de un lecho filtrante fino de silicato de magnesio hidratado
y el filtrado se concentra para dar un sólido que se cristaliza en
acetato de etilo-hexano para dar 1,24 g de
cristales, p.f. 216-218ºC.
Ejemplo de referencia
8
Una solución de 6,04 g de
4-(4-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
en 40 ml de tetrahidrofurano se enfría a 0ºC y se añaden en
porciones 5,34 g de
N-cloro-succinimida. Después de la
adición, la mezcla se calienta a 70ºC durante la noche. Se
concentra la mezcla, se diluye con 300 ml de diclorometano y se lava
la mezcla con 100 ml de solución saturada de K_{2}CO_{3},
H_{2}O, HCl 1 N y 100 ml de salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4})
la capa orgánica y se filtra a través de un lecho filtrante fino de
silicato de magnesio hidratado. Se concentra el filtrado y se
cromatografía el residuo por HPLC en gel de sílice (2 columnas) con
el instrumento Waters-Prep-500 y el
sistema disolvente acetato de etilo-diclorometano
(1:1) que contiene 2% de éter dietílico. Los cortes medios se
combinan y se concentran para dar 0,135 g de
2,3-dicloro-4-(4-nitrobenzoíl)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina,
p.f. 140º-142ºC. Los últimos cortes se combinan, se concentran y el
residuo se cristaliza en acetato de etilo-hexano
para dar 2,8 g de cristales, 119ºC-120ºC.
Ejemplo de referencia
9
A una solución agitada de 0,336 g de
2-cloro-4-(4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
en 36 ml de acetona-agua (2:1) se añaden 0,21 g de
sulfato magnésico anhidro y 0,275 g de permanganato potásico. Se
calienta la mezcla a 70ºC durante la noche. Se añaden 0,275 g
adicionales de permanganato potásico y 0,21 g de sulfato de
magnesio a la mezcla calentada a 70ºC durante 6 horas. Se añaden
unos 0,275 g adicionales de permanganato potásico y 0,21 g de
sulfato de magnesio y la mezcla se agita y se calienta a 70ºC
durante 24 horas. La mezcla caliente se filtra y se evapora el
filtrado. El residuo se calienta en unos pocos ml de acetato de
etilo, se enfría y se filtra para dar 0,20 g del producto en forma
de sólido. La reacción se repite 10 veces y se pesa para dar 1,3 g
de cristales de color blanco desvaído, p.f. 165º-168ºC.
Ejemplo de referencia
10
Una muestra de 0,876 g de hidruro de sodio al
60% en aceite se lava con hexano seguido de la reacción de 60 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción
se agita durante 1 hora bajo argón a temperatura ambiente después
de la adición de 4,73 g de
\alpha-(2-clorofenil)-4-morfolinoacetonitrilo.
A la mezcla de reacción se añaden 4,58 g de benzoato de
4-(bromometilo) y se continúa agitando durante 3 horas. Se añaden
varias gotas de ácido acético a agua con hielo y se enfría la
reacción. El pH está comprendido entre 3 y 4 y se añade NaHCO_{3}
saturado para ajustar el pH entre 6 y 7. Durante el enfriamiento se
forma un sólido que se filtra, se lava con agua y se seca para dar
5,92 g de un sólido amarillo. La cristalización en cloruro de
metileno hexano da 2,10 g del producto deseado como un sólido
cristalino, p.f. 116-118ºC.
Ejemplo de referencia
11
Se calienta a reflujo durante 20 minutos una
mezcla de 1,0 g de
[4-(2-cloro-fenil)-2-ciano-2-(4-morfolinil)etil]benzoato
de metilo y 14 ml de ácido acético y 6 ml de agua durante 20
minutos, a continuación se vierte sobre hielo machacado. Después de
agitar durante 15 minutos, se recoge el sólido resultante, se lava
con agua y se seca con aire para dar 0,63 g de un sólido de color
marrón claro, p.f. 40-42ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia
12
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla
de 18,78 g de
4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetil]benzoato
de metilo en 288,8 ml de CH_{3}OH, 72,2 ml de agua y 5,2 g de
NaOH y a continuación se acidifica con ácido cítrico 2 N. Se
evapora al vacío la mezcla de reacción para eliminar el CH_{3}OH.
Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se acidifica con
HCl 1 N. Se recoge el sólido resultante y se seca al vacío para dar
17,27 g del producto deseado, p.f. 168-172ºC.
Ejemplo de referencia
13
A una solución de 2,11 g de ácido
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]furan-3-carboxílico
en 100 ml de metanol se añaden 202 mg de ácido
p-toluensulfónico hidratado y se calienta a reflujo
la mezcla durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente y se concentra el metanol al vacío hasta un
residuo. Se disuelve el residuo en 100 ml de acetato de etilo y se
lava con 30 ml de bicarbonato sódico saturado y 30 ml de salmuera.
Se seca la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra al vacío el filtrado hasta un residuo que se cristaliza
en acetato de etilo-hexano para dar 1,75 g del
producto deseado como sólido cristalino blanco, p.f.
100-102ºC.
Ejemplo de referencia
14
A una mezcla de 1,0 g de
4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-3-benzofurancarboxilato
de metilo y 502 mg de azida sódica en 5 ml de cloroformo se añade
gota a gota entre 32 y 36ºC bajo argón 1,4 ml de ácido sulfúrico. Se
agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24
horas. Se diluye la mezcla de reacción con 14 ml de agua, se
alcaliniza con NH_{4}OH y se extrae con cloroformo. La capa
orgánica separada se lava con agua y salmuera, se seca con
Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para dar 1,0 g del producto
deseado como sólido blanco.
Ejemplo de referencia
15
A una solución parcial de 2,8 g de ácido
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(hidroxiimino)-3-benzofurancarboxílico
en 7 ml de piridina se añaden en porciones a 0ºC, 3,01 g de cloruro
de p-toluensulfonilo bajo argón. Se agita la mezcla
durante 1 hora, a continuación se diluye con 40 ml de HCl 1 N frío,
se filtra, se lava con agua y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se
concentra el filtrado al vacío para dar 4,78 g del producto deseado
como un sólido blanco desvaído, p.f. 155-165ºC.
Ejemplo de referencia
16
Se calienta a reflujo durante 48 horas una
mezcla de 1,0 g de ácido
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]imino]-3-benzofurancarboxílico,
5,9 g de acetato potásico, 23 ml de etanol y 39 ml de agua. La
mezcla de reacción se concentra al vacío, se añaden 80 ml de
cloruro de metileno y la capa orgánica separada se lava con agua,
salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se
concentra al vacío hasta un sólido que se purifica por cromatografía
sobre una placa de gel de sílice de preparación mediante elución
con ácido acético al 0,5% en acetato de etilo. La banda eluida se
lava con ácido acético al 1% en acetato de etilo. La capa orgánica
se seca con Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío para dar 200
mg de un sólido blanco desvaído que se cristalina en acetato de
etilo-hexano para dar 165 mg del producto deseado
como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia
17
A una solución de 30,0 g de ácido
4,5,6,7-tetrahidro-4-oxo-3-benzofurancarboxílico
en 225 ml de etanol se añaden 22,97 g de hidrocloruro de
hidroxilamina, seguido de 18,10 g de acetato sódico y 55 ml de agua.
La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2,5 horas y se
concentra al vacío hasta un residuo que se diluye con 600 ml de
acetato de etilo, se lava dos veces con 200 ml de agua, salmuera y
se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se concentra al
vacío hasta un residuo que se seca al vacío para dar 31,0 g del
producto deseado como un sólido.
\newpage
Ejemplo de referencia
18
A una solución parcial de 28,0 g de (E) y
(Z)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(hidroxiimino)benzofurano
en 54 ml de piridina se añaden en porciones a 0ºC, 38,8 g de
cloruro de p-toluensulfonilo bajo argón. La mezcla
se agita durante 1 hora, a continuación se diluye con 600 ml de
acetato de etilo y 400 ml de HCl 2 N frío. Se lava la capa orgánica
con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se concentra al vacío el filtrado para dar 50 g
del producto deseado como sólido. La cristalización en alcohol
etílico dejando en reposo a temperatura ambiente da 19,9 g de
agujas de color blanco desvaído, p.f. 123-125ºC. El
filtrado se deja en reposo, se recogen los cristales y se secan
para dar 10,0 g del producto deseado como un sólido de color blanco
desvaído, 83-85ºC.
Ejemplo de referencia
19
A una solución de 15,0 g de
5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]azepina
en 150 ml de diclorometano enfriada a 0ºC, se añaden 27,2 ml de
trietilamina. Después de agitar 5 minutos, se añade lentamente una
solución de 28,0 g de cloruro de
2-cloro-4-nitrobenzoílo
en 140 ml de diclorometano. Se agita la solución a temperatura
ambiente durante la noche, se diluye con 450 ml de diclorometano y
la solución se lava con 200 ml de agua, ácido cítrico 2 N y
bicarbonato sódico 1 M y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra a través de un lecho filtrante fino de
silicato magnésico hidratado y se concentra el filtrado al vacío.
Se cristaliza el residuo en acetato de etilo para dar 24,3 g de
cristales blancos desvaídos, p.f. 131-134ºC.
Ejemplo de referencia
20
A una solución de 2,02 g de
4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-4,5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2-b]-azepina
en 144 ml de acetona se añaden 1,56 g de sulfato de magnesio, 72 ml
de agua y 1,89 g de permanganato potásico. Se agita la mezcla y se
calienta entre 70 y 75ºC durante 4 horas. Se añade una cantidad
adicional de sulfato de magnesio (1,56 g) y permanganato potásico
(1,89 g) y se agita la mezcla y se calienta a 75ºC durante 16
horas. Se añaden sulfato de magnesio (1,56 g) y permanganato
potásico (1,89 g) y se agita y se calienta la mezcla a 75ºC durante
5 horas. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y la
torta filtrante se lava con acetona y diclorometano. Se concentra
el filtrado y se calienta el residuo (1,4 g) con acetato de etilo,
se enfría la mezcla (con el sólido insoluble) y se filtra para dar
1,0 g de producto en forma de sólido. Se lava el sólido con agua y
se seca para dar cristales, p.f. 180º-185ºC.
Ejemplo de referencia
21
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora
una mezcla de 8,0 g de ácido
5-fluoro-2-metilbenzoico
y 52 ml de cloruro de tionilo. Se eliminan los volátiles al vacío y
se añaden dos veces 50 ml de tolueno y se elimina el disolvente al
vacío para dar 8,5 g del producto en forma de una goma.
Ejemplo de referencia
22
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora
una mezcla de 2,03 g de ácido
2-cloro-5-(metilito)benzoico
y 10 ml de cloruro de tionilo. Se eliminan los volátiles al vacío y
se añade tolueno y se elimina al vacío (2 veces) para dar 2,2 g de
agujas de color marrón.
Ejemplo de referencia
23
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de
referencia 21, se hacen reaccionar 25 g de ácido
2-cloro-4-nitrobenzoico
con cloruro de tionilo (124 ml) para dar el producto (27,0 g) como
un aceite marrón.
Ejemplo de referencia
24
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de
referencia 21, se hacen reaccionar 5 g de ácido
2-cloro-5-nitrobenzoico
con 50 ml de cloruro de tionilo para dar 5,6 g del producto como un
sólido blanco desvaído.
\newpage
Ejemplo de referencia
25
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de
referencia 21, se hacen reaccionar 3,0 g de ácido
2,3-dimetilbenzoico con 40 ml de cloruro de tionilo
para dar 3,2 g del producto como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia
26
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de
referencia 21, se hacen reaccionar 3,13 g de ácido
2-clorobenzoico con 40 ml de cloruro de tionilo
para dar 3,32 g del producto como un semisólido blanco desvaído.
Ejemplo de referencia
27
Se enfría en un baño con hielo una mezcla de
43,42 g (0,26 moles) de 4-aminobenzoato de etilo y
40,8 g (0,26 moles) de cloruro de 2-metilbenzoílo
en 150 ml de diclorometano y se añaden gota a gota 26,56 g (0,26
moles) de trietilamina. Tras la adición, se agita la solución a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vierte en agua
y se separa la capa orgánica. Se lava la capa orgánica con agua, HCl
1 N, NaHCO_{3} 1 N y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el
disolvente y el sólido se pone en suspensión con acetato de etilo y
se filtra para dar 57 g de
4-[(2-metilbenzoíl)amino]benzoato de
etilo en forma de cristales, p.f. 110-115ºC.
Una mezcla de 50,7 g (0,20 moles) del compuesto
anterior, 280 ml de etanol y 55 ml de NaOH 10 N se calienta a
reflujo durante 5 minutos. Se enfría la mezcla a temperatura
ambiente, se diluye con 200 ml de agua y se acidifica con ácido
clorhídrico concentrado (pH 1-2). Se filtra la
mezcla, se lava el sólido con agua y se seca para dar 51 g de
producto en forma de cristales blancos, p.f.
270-275ºC.
Ejemplo de referencia
28
Una mezcla de 10,3 g de ácido
4-[(2-metilbenzoíl)-amino)benzoico
y 32 ml de cloruro de tionilo se calienta a reflujo durante 1,5
horas. Se concentra la solución al vacío. Se añade tolueno y se
elimina el disolvente al vacío. Se añade tolueno, se enfría la
mezcla y se filtra para dar un sólido amarillo, p.f.
135-141ºC.
Ejemplo de referencia
29
Se calienta a reflujo durante 20 horas una
mezcla de 2 g (10 mmoles) de cloruro de
2,6-dimetoxibenzoílo, 1,65 g (10 mmoles) de
4-aminobenzoato de etilo, 1,11 g de trietilamina y
61 mg de 4-dimetilaminopiridina en 10 ml de
diclorometano. Se diluye la mezcla con agua y se separa la capa
orgánica. Se lava la capa orgánica con agua, HCl 1 N,
Na_{2}CO_{3} 1 N, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se
elimina el disolvente para dar un sólido que se cristaliza en
acetato de etilo para dar 1,22 g de
4-[(2,6-dimetoxibenzoíl)amino]benzoato
de etilo en forma de cristales, p.f. 183-185ºC.
Se agita a temperatura ambiente toda la noche
una mezcla de 3,88 g (11,79 mmoles) del compuesto anterior, 17,3 ml
de NaOH 2 N y 20 ml de metanol. Se añaden metanol (30 ml) y agua (10
ml) y la solución se calienta a reflujo durante 1/2 hora. Se
eliminan al vacío los disolventes, se disgrega el sólido residual
con éter y se decanta el éter. Se disuelve el sólido en 30 ml de
agua y se acidifica con HCl 2 N (pH 3). Se filtra la mezcla, se
lava el sólido con agua y se seca a 60ºC al vacío para dar 3,0 g de
sólido, p.f. 236-240ºC.
Ejemplo de referencia
30
A una mezcla enfriada de 1,78 g (0,01 moles) de
hidrocloruro del cloruro de isoniconinoílo en 5 ml de diclorometano
se añaden 2,52 g (0,025 moles) de trietilamina. A la solución se
añade una solución de 1,65 g de 4-aminobenzoato de
etilo en 5 ml de diclorometano. Después de agitar a temperatura
ambiente durante la noche, se añaden 50 mg de
4-dimetilaminopiridina y la mezcla se calienta a
reflujo durante 24 horas. Se vierte la mezcla en agua y se filtra
para dar 3,4 g de un sólido marrón. Una muestra de 0,50 g se
disgrega con acetato de etilo para dar 0,37 g de
4-[(4-piridinilcarbonil)amino]benzoato
de etilo en forma de cristales amarillos, p.f.
143-145ºC.
\newpage
Ejemplo de referencia
31
Se calienta a reflujo durante 1,5 horas una
mezcla de 4,0 g de
2-metilfurano-3-carboxilato
de metilo, 30 ml de NaOH 2 N y 15 ml de metanol. Se elimina el
disolvente al vacío para dar un sólido. Se extrae el sólido con
diclorometano (se descarta). Se disuelve el sólido en agua y la
solución se acidifica con ácido cítrico 2 N para dar un sólido. Se
lava el sólido con agua y se seca para dar 1,05 g de cristales de
ácido
2-metilfuran-3-carboxílico.
El compuesto anterior (0,95 g) y 3 ml de cloruro de tionilo se
calientan a reflujo durante 1 hora. Se elimina el disolvente, se
añade tolueno (tres veces 20 ml) y se elimina el disolvente para dar
el producto en forma de aceite.
Ejemplo de referencia
32
Una muestra de 1,51 g de hidruro sódico (60% en
aceite) se lava con hexano bajo argón para eliminar el aceite. Al
hidruro sólido lavado se añaden 5 ml de
N,N-dimetilformamida. A esta mezcla se añade gota a
gota una solución de 8,69 g de
4-[(2-metilbenzoíl)amino]-benzoato
de etilo en 20 ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 0,5 horas y a continuación se añaden
5,23 g de yoduro de metilo. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla con agua y se extrae
con diclorometano. El extracto se seca (Na_{2}SO_{4}), se
concentra para reducir el volumen y se filtra la solución a través
de un lecho filtrante fino de silicato magnésico hidratado. Se
concentra el filtrado al vacío para dar 11 g de un aceite (mezcla
1:1 del producto y N,N-dimetilformamida). El
producto anterior,
4-(N-metil-N-(2-metilbenzoíl)amino]-benzoato
de etilo (11 g) se disuelve en 30 ml de metanol y se añaden 25 ml
de NaOH 2 N. Se calienta a reflujo la mezcla durante 2 horas y se
elimina el disolvente. Se extrae el residuo con éter (se descarta) y
se disuelve el residuo restante en 50 ml de agua. Se acidifica la
solución básica con ácido cítrico 2 N y se filtra el sólido y se
lava con agua. El producto se seca con aire para dar 6,72 g de
cristales, p.f. 187-190ºC.
Ejemplo de referencia
33
Se calienta a reflujo durante una hora una
solución de 6,72 g de ácido
4-[N-metil-N-(2-metilbenzoíl)amino]benzoico
en 20 ml de cloruro de tionilo. Se eliminan los volátiles al vacío.
Se añade tolueno al residuo y a continuación se elimina el tolueno
al vacío (se repite varias veces) para dar 7,3 g de producto en
forma de aceite marrón.
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de
referencia 32, pero sustituyendo el
4-[(N-aroíl)amino]benzoato de etilo
apropiado, se preparan los compuestos siguientes.
Ejemplo de referencia
34
Ejemplo de referencia
35
Ejemplo de referencia
36
Ejemplo de referencia
37
Ejemplo de referencia
38
Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
55
Ejemplo de referencia
56
Ejemplo de referencia
57
Una mezcla de 57,93 g de
3-amino-2-ciclohexeno-1-ona,
76,8 g de 3-(dimetilamino)-acroleína, 62,5 ml de
ácido acético glacial y 270 ml de tolueno se calienta a reflujo
bajo argón durante 16 horas y se concentran al vacío a sequedad. Se
añade tolueno (200 ml) y se elimina el disolvente al vacío. Al
residuo se añade un litro de diclorometano, a continuación se
añaden lentamente 200 ml de NaHCO_{3} saturado y se añade
NaHCO_{3} sólido para llevar el pH a 8. La mezcla se filtra y se
separa la capa de CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} se
pasa a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico
hidratado y se concentra el filtrado a sequedad. El aceite negro
residual se extrae con hexano caliente y se decanta el hexano. Este
proceso se repite hasta que no se extrae más producto en el hexano.
Los extractos en hexano se combinan y se elimina el disolvente para
dar 17,3 g de producto en forma de aceite.
Ejemplo de referencia
64
A una mezcla de 3,78 g de
7,8-dihidro-5(6H)quinolona
en 20 ml de etanol se añaden 2,68 g de hidrocloruro de
hidroxilamina, 3,23 g de acetato sódico y 5 ml de agua. La mezcla se
calienta a reflujo bajo argón durante 4,5 horas, se enfría y se
filtra. Se lava el sólido con 30 ml de etanol/agua (1:1) y se seca
al vacío para dar 3,58 g de sólido, p.f. 232-236ºC.
La recristalización en etanol proporciona cristales, p.f.
234-236ºC.
Ejemplo de referencia
65
A una mezcla de 2,30 g de la oxima de
7,8-dihidro-5(6H)-quinolinona,
3,59 g de cloruro de 4-metilfenilsulfonilo en 32 ml
de acetona se añade una solución de 0,84 g de hidróxido potásico en
10 ml de agua. La mezcla se calienta a reflujo durante 0,5 horas
bajo argón y se eliminan los volátiles al vacío. Se añade agua al
residuo y la mezcla se filtra y se lava el sólido con agua y
NaHCO_{3} 1 N. Se disuelve el sólido en diclorometano, se seca y
se elimina el disolvente para dar 3,83 g de sólido. La
recristalización en éter dietílico proporciona cristales, p.f.
102-104ºC.
Ejemplo de referencia
66
Se calienta a reflujo durante 20 horas una
mezcla de 8,26 g de
O-[(4-metilfenil)sulfonil]-oxima
de
7,8-dihidro-5(6H)-quinolinona,
54,63 g de acetato potásico, 193 ml de etanol y 354 ml de agua. La
mezcla se concentra al vacío para eliminar los volátiles y al
residuo acuoso (contiene sólidos) se añade cloroformo. Se filtra la
mezcla a través de tierra de diatomeas, se lava el lecho filtrante
con cloroformo y se concentra el filtrado a sequedad. El sólido
residual se recristaliza en acetona para dar 2,81 g de cristales,
p.f. 156-159ºC.
Ejemplo de referencia
67
Se calienta a reflujo durante 4 horas una mezcla
de 1,56 g de
5,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[3,2-b]azepina-6-ona,
3,31 g de hidruro de litio y aluminio en 40 ml de tetrahidrofurano.
Se enfría (0ºC) la mezcla y se añaden gota a gota 25 ml de metanol.
Se filtra la mezcla a través de tierra de diatomeas, se lava la
torta del filtro con tetrahidrofurano y se concentra el filtrado a
sequedad al vacío. Se añade agua (50 ml) al residuo y se extrae la
mezcla con éter dietílico. Se seca (Na_{2}SO_{4}) el extracto y
se filtra a través de un lecho filtrante fino de silicato de
magnesio hidratado (se lava el lecho filtrante con) éter dietílico.
Se concentra el filtrado al vacío para dar 1,01 g de cristales,
p.f. 70-71ºC.
Ejemplo de referencia
68
A una mezcla de 2,90 g de
6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina,
2,37 g de trietilamina en 40 ml de diclorometano se añaden 516 g de
cloruro de
2-cloro-4-nitrobenzoílo
en 50 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente bajo argón durante 3 horas y a continuación se vierte en
agua. Se separa la capa orgánica y se lava con NaHCO_{3} 1 N,
H_{2}O, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la
solución a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico
hidratado, se lava el lecho filtrante con CH_{2}Cl_{2} y
acetato de etilo y se concentra el filtrado a sequedad. El sólido
residual (7,13 g) se disgrega con acetato de etilo para dar 4,41 g
de cristales de color blanco desvaído, p.f.
143-145ºC.
Ejemplo de referencia
69
Se calienta a reflujo durante 2 horas bajo argón
una mezcla de 3,31 g de
6,7,8,9-tetrahidro-5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[3,2-b]azepina
y 6,78 g de cloruro de estannoso dihidratado
(SnCl_{2}\cdot2H_{2}O) en 200 ml de metanol. Se elimina el
disolvente al vacío y se añaden 5 ml de solución saturada de
NaHCO_{3} y NaHCO_{3} sólido para llevar el pH hasta 7. Se
extrae la mezcla con acetato de etilo, se filtra el extracto a
través de tierra de diatomeas y se lava el filtrado con NaHCO_{3}
saturado, H_{2}O, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). El
filtrado se pasa a través de un lecho filtrante fino de silicato
magnésico hidratado y se concentra el filtrado a sequedad para dar
2,58 g de un sólido amorfo. Anal. calc. para
C_{16}H_{16}ClN_{3}O; C, 59,9; H, 5,7;
N, 13,1; Cl, 11,1 Obtenido:
C, 60,5; H, 5,0; N, 12,9;
Cl, 11,6.
Ejemplo de referencia
70
Se enfría metanol anhidro (400 ml) en un baño
con hielo y se barbotea gas HCl en la mezcla durante 25 minutos. A
la mezcla MeOH-HCl se añaden 30 g de ácido
6-aminopiridin-3-carboxílico
y a continuación se agita la mezcla y se calienta a 90ºC durante 2
horas (se disuelven todos los sólidos). Se elimina al vacío el
disolvente y se disuelve el sólido residual en 100 ml de agua. Se
neutraliza la solución ácida con bicarbonato sódico saturado (se
separan los sólidos) y se enfría la mezcla y se filtra para dar 30 g
de cristales blancos, p.f. 150º-154ºC.
Ejemplo de referencia
71
A una mezcla de 4,5 g de
6-amino-piridina-3-carboxilato
de metilo y 5,53 ml de trietilamina en 40 ml de diclorometano
(enfriado en un baño con hielo) se añaden 6,38 g de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
en 10 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente bajo argón durante 18 horas y se añaden 3,4 g adicionales
de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtra
la mezcla para dar 3,0 g de
6-[[bis(5-fluoro-2-metilbenzoíl)]amino]piridin-3-carboxilato
de metilo. Se concentra el filtrado a sequedad y se disgrega el
residuo con hexano y acetato de etilo para dar 9,0 g adicionales de
un compuesto bisacetilado.
Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas
una mezcla de 12,0 g de
6-[[bis-(5-fluoro-2-metilbenzoíl)]amino]piridin-3-carboxilato
de metilo, 60 ml de metanol-tetrahidrofurano (1:1)
y 23 ml de NaOH 5 N. Se concentra la mezcla al vacío, se diluye con
25 ml de agua, se enfría y se acidifica con HCl 1 N. Se filtra la
mezcla y se lava el sólido con agua para dar 6,3 g del producto
como un sólido blanco.
Tal como se ha descrito en el Ejemplo de
referencia 71, pero sustituyendo el cloruro de aroílo, cloruro de
heteroaroílo, cloruros de cicloalcanoílo, cloruros de fenilacetilo y
los cloruros de ácido apropiados relacionados, se preparan los
siguientes ácidos
6-[(aroílamino)-piridina-3-carboxílicos,
ácidos
6-[(heteroaroíl)amino]piridina-3-carboxílicos
y ácidos
6-[(acilado)amino]piridina-3-carboxílico
relacionados.
Ejemplo de referencia
72
Ejemplo de referencia
73
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Ejemplo de referencia
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Ejemplo de referencia
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101
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110
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111
Ejemplo de referencia
112
Ejemplo de referencia
113
Ejemplo de referencia
114
Ejemplo de referencia
115
Ejemplo de referencia
116
Ejemplo de referencia
117
Ejemplo de referencia
118
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 6,2 g de ácido
6-[(5-fluoro-2-metil-benzoíl)amino]piridina-3-carboxílico
y 23 ml de cloruro de tionilo. Se añaden 12 ml adicionales de
cloruro de tionilo y la mezcla se calienta a reflujo durante 0,5
horas. Se concentra la mezcla a sequedad al vacío y se añaden 30 ml
de tolueno al residuo. El tolueno se elimina al vacío y se repite
el proceso (se añade tolueno y se elimina) para dar 7,7 g del
producto en bruto como un sólido.
Tal como se describe para el Ejemplo de
referencia 118, se preparan los siguientes cloruros de
6-(acil)amino)piridin-3-carbonilo.
Ejemplo de referencia
119
Ejemplo de referencia
120
Ejemplo de referencia
121
Ejemplo de referencia
122
Ejemplo de referencia
123
Ejemplo de referencia
124
Ejemplo de referencia
125
Ejemplo de referencia
126
Ejemplo de referencia
127
Ejemplo de referencia
128
Ejemplo de referencia
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130
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131
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150
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151
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155
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156
Ejemplo de referencia
157
Ejemplo de referencia
158
Ejemplo de referencia
159
Ejemplo de referencia
160
Ejemplo de referencia
161
Ejemplo de referencia
162
Ejemplo de referencia
163
Ejemplo de referencia
164
Ejemplo de referencia
165
Tal como se describe para el Ejemplo de
referencia 71, se preparan los siguientes productos bisacilados
(Tabla A) y se purifican por cromatografía en gel de sílice. Estos
compuestos se hidrolizan a continuación a los ácidos tal como se
describe en el Ejemplo 71 (Tabla B).
Ejemplo de referencia
190
A una solución agitada de ácido
6-aminonicotínico (13,8 g, 0,1 moles) en ácido
acético glacial (100 ml), se añade lentamente bromo (16 g, 5 ml,
0,1 moles) en ácido acético (20 ml). Se agita la mezcla de reacción
durante 8 horas a temperatura ambiente y se elimina el ácido
acético a presión reducida. Se disuelve el residuo sólido amarillo
en agua y se neutraliza con cuidado con NH_{4}OH al 30%. Se filtra
el sólido separado y se lava con agua para dar 18 g de sólido;
espectro de masas: 218 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
191
Se disuelve ácido
6-amino-5-bromopiridina-3-carboxílico
(10 g, 50 mmoles) en HCl metanólico saturado (100 ml) y se calienta
a reflujo durante 24 horas. Se elimina a presión reducida el
disolvente, metanol, y se disuelve el residuo en agua enfriada con
hielo. Se neutraliza la solución acuosa con NaOH 0,1 N y se filtra
el sólido que se separa. Se lava bien con agua y se seca con aire
para proporcionar 10 g del producto como un sólido; espectro de
masas 231 (M^{+}).
Ejemplo de referencia
192
A una mezcla enfriada (0ºC) de 5,0 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo, 12,6 ml de N,N-diisopropiletilamina en
40 ml de diclorometano se añade una solución de 12,2 g de cloruro de
2-metilbencenoacetilo en 10 ml de diclorometano. Se
agita la mezcla bajo argón a temperatura ambiente durante la noche.
Se diluye la mezcla con 200 ml de diclorometano y 50 ml de agua y
se separa la capa orgánica. Se lava la capa orgánica con 50 ml de
NaHCO_{3} 1 M, 50 ml de salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se
filtra la solución a través de un lecho filtrante fino de silicato
magnésico hidratado y se concentra el filtrado a sequedad. Se
cromatografía el residuo (9,0 g) en una columna de gel de sílice
con hexano-acetato de etilo (3:1) como eluyente para
dar 8,6 g de sólido. Este sólido, principalmente
6-[(bis(2-metilbencenoacetil)]-amino]piridina-3-carboxilato
de metilo, se disuelve en 60 ml de
tetrahidrofurano-metanol (1:1) y 23 ml de NaOH 5 N
se añaden a la solución. Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante la noche y se concentra la mezcla al vacío. Se añade agua
(25 ml) y se agita la mezcla y se acidifica con HCl 1 N frío. Se
enfría la mezcla y se filtra y se lava el sólido con agua para dar
5,9 g de un sólido blanco desvaído.
Ejemplo de referencia
193
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla
de 4,5 g de ácido
6-[(2-metilbencenoacetil)amino]piridina-3-carboxílico
y 25 ml de cloruro de tionilo y a continuación se concentra a
sequedad al vacío. Se añaden al residuo 20 ml de tolueno y se
elimina el disolvente al vacío. Se repite la adición y eliminación
de tolueno y se seca el residuo sólido a temperatura ambiente al
vacío para dar 5,3 g de un sólido marrón oscuro.
Ejemplo de referencia
194
Se calienta a reflujo en tolueno (desgasificado)
durante 48 horas una mezcla de
2-yodo-benzoato de metilo (12 g, 47
mmoles),
2-piridinil-tri-n-butil
estannano (20 g, 55 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio
(0) (2 g). Se concentra al vacío la mezcla de reacción y se
cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con
acetato de etilo:hexano al 50% como eluyente. Se descartan las
fracciones iniciales (2 litros) y por último se eluye el producto
2-(2-piridinil)benzoato de metilo y se aísla
como un aceite. (Rendimiento: 5,5 g): espectro de masas, 213
(M^{+}).
Se calienta a reflujo en MeOH:agua (9:1) (50 ml)
durante 4 horas una mezcla del compuesto anterior (3,0 g, 14
mmoles) y NaOH (600 mg, 15 mmoles). Cuando se completa la reacción,
se concentra al vacío y se disuelve el residuo en 50 ml de agua
fría. La neutralización con ácido acético glacial proporciona un
sólido que se filtra y se lava con agua para dar 2,5 g de un sólido
marrón; ligeramente soluble en agua; espectro de masas (CI) 200
(M^{+}1).
Ejemplo de referencia
195
Se calienta a 110ºC bajo argón durante 6 horas
una mezcla de 13,4 g de
2-[(4-metilfenilsulfonil)amino]piridina-3-carboxilato
de etilo, 23,1 g de carbonato potásico anhidro y 20,4 g de
3-bromobutano-1-carboxilato
de etilo en 300 ml de N,N-dimetilformamida. Se
concentra a sequedad la mezcla a alto vacío y se añade
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O al residuo. Se separa la capa orgánica
y se lava con agua (3 veces), se trata con carbón activado y se seca
(MgSO_{4}). Se elimina el disolvente y se cromatografía el
residuo en una columna corta de gel de sílice. Se eluye la columna
con 1.900 ml de CH_{2}Cl_{2}, a continuación 1.300 ml de
CH_{2}Cl_{2} y por último con 4 l de acetato de etilo al 5% en
CH_{2}Cl_{2}. Se combinan el acetato de etilo al 5% en
fracciones de CH_{2}Cl_{2} y la fracción combinada se seca
(MgSO_{4}) y se elimina el disolvente para dar 16,9 g de
cristales blancos. Se recristaliza una muestra de 0,5 g en tolueno
para dar cristales blancos (lavados con hexano) (0,39 g) p.f.
129,5-130ºC.
Ejemplo de referencia
196
A una solución de 7,85 g (70,0 mmoles) de
terc-butóxido de potasio en 150 ml de tetrahidrofurano,
enfriada en un baño con hielo, se añaden 15,2 g (35,0 mmoles) de
3-[N-(3-carbetoxi-2-piridinil)-N-(4-metil-fenilsulfonil)]aminobutano-1-carboxilato
de etilo en 150 ml de tetrahidrofurano anhidro gota a gota durante
50 min. Se agita la mezcla en un baño con hielo durante 5 horas y
se vierte en 500 ml de agua con hielo. La mezcla se lleva a pH 5 con
HCl al 10% y se extrae con acetato de etilo (4 veces). Se seca
(MgSO_{4}) el extracto y se elimina el disolvente al vacío. Se
cromatografía en residuo en gel de sílice con acetato de etilo al
10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Se combinan las fracciones
que contienen el producto y se elimina el disolvente para dar 12,8 g
de una goma de color amarillo pálido; espectro de masas (FAB) 389
(M+H); 411 (M+Na).
Ejemplo de referencia
197
Se calienta a 150ºC durante 16,5 horas una
mezcla de 13,2 g de
8,9-dihidro-5-hidroxi-9-[(4-metilfenilslfonil)]-7H-pirido[2,3-b]-azepina-6-carboxilato
de etilo, 265 ml de sulfóxido de dimetilo y 1,52 ml de agua bajo
argón. Se vierte la mezcla en 2.700 ml de agua con hielo y se
enfría la mezcla durante 16 horas. Se filtra la mezcla y se lava el
sólido con agua y se seca. El sólido de color marrón claro se
disuelve en acetato de etilo y se lava la solución (4 veces) con 50
ml de agua. Se añade carbón activado a la solución y se filtra la
mezcla a través de sulfato de magnesio. Se concentra a sequedad al
vacío el filtrado para dar 10,4 g de un sólido. Se filtra el sólido
(9,24 g) a través de gel de sílice con acetato de etilo al 5% en
diclorometano como disolvente. Se concentra al vacío el filtrado
para dar 6,7 g de un sólido blanco desvaído; espectro de masas (CI)
(M^{+}+H) 317.
Ejemplo de referencia
198
A una solución de 0,497 g de
6,7,8,9-tetrahidro-5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[3,2-b]azepina
en 7 ml de cloroformo se añaden 1,04 g de ácido
3-cloro-perbenzoico. Se calienta a
reflujo la mezcla durante la noche y se elimina al vacío el
disolvente. Se añaden al residuo 100 ml de agua y se extrae la
mezcla con diclorometano. Se lava el extracto con H_{2}O,
NaHCO_{3} 1 N, H_{2}O y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra
la solución a través de un lecho filtrante fino de silicato de
magnesio hidratado. El lecho filtrante se lava con metanol al 10%
en acetato de etilo para dar 0,49 g de producto como un cristal
(espuma), p.f. 110-125ºC.
Ejemplo de referencia
199
Se calienta a 60ºC durante 11 horas una solución
de 5,00 g de
6,7,8,9-tetrahidro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
en 60 ml de ácido sulfúrico al 40% (v/v) en ácido acético. La
mezcla se enfría y se vierte en 350 ml de agua con hielo (enfriada
en un baño con hielo) con agitación a fondo. A la mezcla fría se
añade NaOH sólido hasta que el pH sea 8 mientras se mantiene la
temperatura por debajo de 30ºC. Se filtra la mezcla y se lava el
sólido con acetato de etilo. Se separa la capa orgánica del
filtrado y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se
combinan la capa orgánica y los extractos y se tratan con carbón
activado. Se filtra la mezcla a través de MgSO_{4} y se elimina
el disolvente al vacío para dar 2,0 g de cristales amarillos.
Ejemplo de referencia
200
A una solución de
6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
y 0,234 g de trietilamina en 6 ml de diclorometano se añaden 0,506
g de cloruro de
2-cloro-4-nitrobenzoílo
en 2 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante la noche bajo argón. Se lava la solución con H_{2}O,
NaHCO_{3} al 10% y se seca (MgSO_{4}). Se elimina el disolvente
para dar un aceite marrón que cristaliza. Se cromatografía la
mezcla en sílice con un instrumento Prep-500 de
Waters con acetato de etilo-hexano (1:1) como
disolvente para dar 2,4 g de cristales de color blanco desvaído,
p.f. 162-164ºC (identificado como derivado de
O-2-cloro-4-nitrobenzoílo
(enolato de
2-cloro-4-nitrobenzoílo
del producto) y 0,80 g del producto en forma de cristales, p.f. se
descompone lentamente entre 160 y 220ºC.
Ejemplo de referencia
201
Una mezcla de 2,0 g de
6-(4-nitrobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepina
en 40 ml de etanol absoluto se agita bajo argón mientras se añaden
1,6 ml de hidrazina. Se calienta la mezcla de reacción a 60ºC
durante 1,5 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se añaden 400 mg de Pd/C al 10% y la mezcla de reacción
se calienta a 100ºC durante 1,5 horas. Se filtra la mezcla de
reacción a través de tierra de diatomeas y se lava la torta con
cloruro de metileno. Se concentra al vacío el filtrado hasta un
resto que se cristaliza en acetato de etilo:hexano para dar 1,4 g
del producto deseado en forma de cristales amarillos,
242-260ºC.
Ejemplo de referencia
202
Una mezcla de 3,0 g de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
y 20 ml de terc-butoxi-bis
(dimetilamino)metano se calienta en un baño de vapor durante
2 horas seguido de adición de 10 ml de cloruro de metileno. La
mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. Se evapora
al vacío la mezcla de reacción hasta un residuo que se diluye con
100 ml de cloruro de metileno y se filtra a través de un lecho
filtrante de silicato magnésico hidratado. Se filtra el filtrado a
través de una columna corta de gel de sílice para dar 2,45 g del
producto deseado en forma de una espuma amarilla.
Ejemplo de referencia
203
A una mezcla de 2,2 g de
7-[(dimetilamino)metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepina
en 40 ml de etanol se añaden 341 \mul de hidrazina seguido de
calentamiento a 60ºC durante 1,5 horas. Se evaporan al vacío los
volátiles hasta un residuo que se disuelve en 100 ml de acetato de
etilo y se filtra a través de un lecho filtrante de silicato
magnésico hidratado. Se evapora el filtrado al vacío para dar 1,85
g del producto deseado en forma de un sólido amarillo
anaranjado.
Ejemplo de referencia
204
A una mezcla de 1,8 g de
6-(2-cloro-4-nitro-benzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]-azepina
en 35 ml de etanol absoluto se añaden 5,42 g de cloruro de estaño
(II) seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora a 80ºC. Se
evaporan al vacío los volátiles hasta un residuo que se divide entre
150 ml de acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado, los
reactivos se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora y se
filtran. Se separa la capa orgánica y se lava con 30 ml de salmuera,
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de un lecho
filtrante de silicato magnésico hidratado. Se evapora al vacío el
filtrado para dar 1,55 g de una espuma de color amarillo
anaranjado.
Ejemplo de referencia
205
Se calienta en un baño de vapor durante 3,5
horas una mezcla de 3,2 g de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
y 32 ml de
terc-butoxibis-(dimetilamino)metano. Se deja
reposar la mezcla de reacción durante 48 horas. Se evapora al vacío
la mezcla de reacción y se disuelve el concentrado en 150 ml de
cloruro de metileno y se filtra dos veces a través de silicato
magnésico hidratado. Se evaporan al vacío los volátiles hasta un
residuo que se disuelve en 25 ml de acetato de etilo y se filtra.
El filtrado se enfría para dar 3,2 g del producto deseado en forma
de un sólido de color naranja claro, p.f.
214-216ºC.
Ejemplo de referencia
206
Se calienta a 50ºC durante 1 hora una mezcla de
100 mg de
N-[4-[(5,6,7,8-tetrahidro-8-oxo-4H-tieno[3,2-b]azepin-4-il)carbonil]-fenil]-2-metilbenzamida
y 1 ml de
terc-butoxibis-(dimetilamino)metano. A la
mezcla de reacción se añaden 3 ml de cloruro de metileno y se
continúa calentando durante 2 horas más entre 60 y 70ºC. Se evaporan
los volátiles hasta un residuo que se disuelve en 25 ml de cloruro
de metileno y se filtra a través de un lecho filtrante de silicato
magnésico hidratado. Se evapora al vacío el filtrado hasta un
residuo que se purifica por cromatografía sobre placas de gel de
sílice de capa gruesa de preparación por elución con acetato de
etilo para proporcionar 20 mg del producto deseado en forma de un
sólido de color amarillo claro.
Ejemplo de referencia
207
Una mezcla de 1,1 g de
2-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
y 11 ml de
tercbutoxi-bis(dimetilamino)metano se
calienta a reflujo durante 3,5 horas. Se deja reposar la mezcla de
reacción durante 24 horas. Se evapora al vacío la mezcla de reacción
y se purifica el concentrado por cromatografía en columna sobre gel
de sílice para dar 520 mg del producto deseado en forma de un sólido
no cristalino.
Ejemplo de referencia
208
Una mezcla de 500 mg de
2-cloro-7-[(dimetilamino)metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona
en 15 ml de metano absoluto se agita bajo argón mientras se añaden
131 \mul de N-metilhidrazina. Se calienta a 80ºC
durante 18 horas la mezcla de reacción. Se enfría la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se concentra al vacío para dar
420 mg del producto deseado como un sólido.
Ejemplo de referencia
209
Tal como se describe para el Ejemplo de
referencia 204, la
6-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo-[3,4-d]pirido[3,2-b]azepina
se reduce con cloruro estannoso (SnCl_{2}) en etanol para dar el
producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia
210
Tal como se describe para el Ejemplo de
referencia 204, la
5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-4,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno[2,3-e]azepina
se reduce con cloruro estannoso (SnCl_{2}) en etanol para dar el
producto en forma sólida.
\newpage
Ejemplo de referencia
211
Tal como se describe para el Ejemplo de
referencia 204, la
5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-6,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno[3,2-e]azepina
se reduce con cloruro estannoso (SnCl_{2}) en etanol para dar el
producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia
212
Una solución de 2,96 g de
6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina,
3,03 g de trietilamina y 4,45 g de cloruro de
4-nitrobenzoílo en 30 ml de diclorometano se agita
bajo argón a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se
vierte en agua y se separa la capa orgánica y se lava con
NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de un lecho filtrante fino
de silicato magnésico hidratado. Se concentra el filtrado a
sequedad para dar 6,35 g de sólido. La disgregación con 25 ml de
diclorometano proporciona 5,50 g de un sólido amarillo claro. Una
muestra de una operación anterior en disgregación da cristales
amarillos, p.f. 231-233ºC.
Ejemplo de referencia
213
Una mezcla de 1,18 g de
5-(4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
y 1,37 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico en 10 ml de
diclorometano se agita bajo argón a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla se diluye con 15 ml de diclorometano y la solución
se lava con NaHCO_{3} 1 N, H_{2}O, salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). Se filtra la solución a través de un lecho
filtrante fino de silicato magnésico hidratado. El lecho filtrante
se lava con 50 ml de acetato de etilo. A continuación el lecho
filtrante se lava con acetato de etilo-metanol
(5:1), se recoge el acetato de etilo-metanol y se
elimina el disolvente para dar 0,86 g de cristales, p.f.
231-233ºC.
Ejemplo de referencia
214
Una mezcla de 0,497 g de
5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
y 0,38 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico en 7 ml de
diclorometano se calienta a reflujo bajo argón durante 16 horas. Se
elimina el disolvente bajo argón y se añade agua al residuo. La
mezcla se extrae con diclorometano y el extracto se lava con
NaHCO_{3} 1 N, H_{2}O y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la
solución a través de un lecho filtrante fino de silicato magnésico
hidratado. El lecho filtrante se lava con acetato de etilo y
continuación con acetato de etilo-metanol (9:1). El
lavado de acetato de etilo-metanol se recoge aparte
y se elimina el disolvente para dar el producto en forma de
cristales, p.f. 110-125ºC.
Ejemplo de referencia
215
Se calienta en un baño de aceite a 90ºC durante
36 horas una mezcla de 0,49 g de 1-óxido de
5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
en 5 ml de anhídrido acético. Se añade tolueno (25 ml) y se
concentra la mezcla a alto vacío. Se repite el procedimiento y se
cromatografía el residuo en placas de gel de sílice de preparación
con acetato de etilo como disolvente para dar 0,24 g de cristales,
p. f. 162-165ºC.
Anal. calc. para
C_{18}H_{15}ClN_{3}O_{5}; C, 55,5; H, 4,1; N, 10,8;
Obtenido: C, 55,5; H, 4,0; N, 10,6
Ejemplo de referencia
216
Se calienta a reflujo durante 2 días una mezcla
de 0,58 g de 1-óxido de
5-(4-nitrobenzoíl)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
y 5 ml de anhídrido acético en 10 ml de diclorometano. Se añaden 2
ml adicionales de anhídrido acético y la mezcla se calienta a
reflujo durante 2 días. A la mezcla se añade tolueno (30 ml dos
veces) y se elimina el disolvente a alto vacío. Se cromatografía el
residuo en placas de preparación de gel de sílice con acetato de
etilo como disolvente para dar 0,37 g de cristales, p.f.
135-137ºC.
Ejemplo de referencia
217
A una mezcla de 0,5 g de O-acetato de
5-(4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
en 10 ml de metanol-agua (8:2) se añade KHCO_{3}
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
concentra al vacío la mezcla, se diluye con 10 ml de agua y se
extrae con acetato de etilo. Se seca (Na_{2}SO_{4}) el extracto
y se elimina el disolvente para dar el producto en forma sólida. La
cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo como disolvente
proporciona cristales, p.f. 182-185ºC.
Ejemplo de referencia
218
Una mezcla de 0,5 g de
5-(4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
en 5 ml de sulfóxido de dimetilo y 1 ml de anhídrido acético se
agita a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se
añaden 10 ml de agua y NaHCO_{3} 1 N. La mezcla se extrae con
acetato de etilo y el extracto se lava con agua, NaHCO_{3} 1 N,
salmuera y se seca. Se elimina el disolvente para dar un sólido. La
cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como
disolvente da el producto en forma sólida, p.f.
188-190ºC.
Ejemplo de referencia
219
Como se ha descrito para el Ejemplo de
referencia 218, la
5-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepina
se hace reaccionar con sulfóxido de
dimetilo-anhídrido acético para dar el producto en
forma sólida.
Ejemplo de referencia
220
A una solución de 2,11 g de
6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-d]azepin-5-ona
en 40 ml de diclorometano se añaden 3,28 g de NaHCO_{3} sólido. A
la mezcla agitada bajo argón se añaden gota a gota 3,14 g de cloruro
de 4-nitrobenzoílo en 30 ml de diclorometano que
contiene 2 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agita durante la
noche. A la mezcla se le añade tetrahidrofurano y agua y se filtra
la mezcla. Se lava el sólido con cloroformo (sólido disuelto) y se
separa la capa orgánica del filtrado. Se filtra la capa orgánica a
través de MgSO_{4} y se concentra a sequedad el filtrado para dar
un sólido blanco. El sólido procedente de dos operaciones se
disuelve en acetato de etilo-CH_{2}Cl_{2} (2:8)
y se filtra a través de una columna corta de gel de sílice y se
recoge la fracción del producto. Se elimina el disolvente y se
disuelve el sólido en cloroformo-metanol caliente y
se trata la solución con carbón activado. Se filtra la mezcla a
través de tierra de diatomeas y se concentra el filtrado a sequedad
al vacío para dar 7,73 g de cristales blancos; espectro de masas
(CI) (CH_{4}): 312 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia
221
A una suspensión de 0,50 g de
6,7,8,9-tetrahidro-9-(4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
en 10 ml de tetrahidrofurano bajo argón se añaden 0,70 g de
terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano
y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se
eliminan al vacío los volátiles y se filtra el residuo en acetato
de etilo-CH_{2}Cl_{2} (2:8) a través de una
columna corta de gel de sílice. Se lava el gel de sílice con
acetato de etilo (se descarta) y a continuación con cloroformo que
contiene 3% de metanol para dar 0,51 g del producto como un sólido
amarillo.
Ejemplo de referencia
222
A una solución de 0,20 g de
6,7,8,9-tetrahidro-9-(2-cloro-4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
en 2 ml de dioxano se añaden 0,504 g de
terc-butoxibis(dimetilamino)metano y
la mezcla se agita a temperatura ambiente. Se eliminan los
volátiles a alto vacío. Se disuelve el residuo en acetato de
etilo-CH_{2}Cl_{2} (3:7) y la solución se pasa
a través de una columna corta de gel de sílice (acetato de etilo
-CH_{2}Cl_{2}) se descarta el eluido). La elución con acetato
de etilo-CH_{2}Cl_{2} (8:2) proporciona el
producto en forma de cristales amarillos (0,19 g); espectro de
masas (CI) (CH_{4}); 401 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia
223
A una suspensión de 0,51 g de
6-[(dimetilamino)-metileno]-6,7,8,9-tetrahidro-9-(4-nitrobenzoíl)-5H-pirido[2,3-b]azepin-5-ona
en 17 ml de metanol bajo argón se añaden 0,14 g de hidrazina
hidratada. Se agita la mezcla durante la noche y se elimina el
disolvente al vacío. Se disuelve el residuo en
cloroformo-metanol (95:5) caliente y se filtra a
través de gel de sílice y se lava el lecho filtrante con
cloroformo-etanol (95:5). Se concentra a sequedad
el filtrado para dar 0,48 g de un sólido amarillo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo de referencia
224
A una suspensión de 0,170 g de
1,4,5,6-tetrahidro-6-(4-nitrobenzoíl)pirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]azepina
en 8 ml de etanol bajo argón se añaden 0,573 g de cloruro estannoso
dihidratado (SnCl_{2}\cdot2H_{2}O). Se calienta a reflujo la
mezcla durante 1 hora, se diluye con agua con hielo y se basifica
con una solución al 10% de NaHCO_{3}. Se agita la mezcla durante
3,5 horas y se extrae con cloroformo (3 veces). Se seca
(MgSO_{4}) el extracto y se elimina el disolvente al vacío. La
cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo como eluyente
proporciona 0,10 g de cristales de color blanco desvaído.
Ejemplo de referencia
225
Tal como se ha descrito en el Ejemplo de
referencia 221, la
5,6,7,8-tetrahidro-5-(4-nitrobenzoíl)-9H-pirido[3,2-b]-azepin-9-ona
se hace reaccionar con
terc-butoxibis-(dimetilamino)metano para dar
el producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia
226
Tal como se ha descrito para el Ejemplo de
referencia 223, la
8-[(dimetilamino)-metileno]-5,6,7,8-tetrahidro-5-(4-nitrobenzoíl)-9H-pirido[3,2-b]azepin-9-ona
se hace reaccionar con hidrazina hidratada para dar el producto en
forma sólida, p.f. 255-256ºC.
Ejemplo de referencia
227
Una mezcla de 0,50 g de
7-[(dimetilamino)-metileno]-4,5,6,7-tetrahidro-4-(4-nitrobenzoíl)-8H-tieno[3,2-b]azepin-8-ona,
0,234 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 16 ml de metanol se
calienta a reflujo durante 4 horas. Se enfría la mezcla y se filtra
y se lava el sólido con una pequeña cantidad de metanol frío y
acetato de etilo frío para dar 0,41 g de cristales de color marrón
claro, p.f. 218-222ºC. El compuesto anterior en
etanol se calienta a reflujo con SnCl_{2}\cdotH_{2}O durante
una hora, se enfría y se diluye con agua con hielo. Se basifica la
mezcla con NaHCO_{3} al 10% y se agita durante 3,5 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se
lava el extracto con salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4}) el
extracto y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía en
gel de sílice con acetato de etilo-hexano como
disolvente para dar el producto en forma sólida.
Ejemplo de referencia
228
Se enfría a -25ºC una mezcla de 0,313 g de
5-(4-nitrobenzoíl)-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]azepi-
na, 4 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,75 ml de sulfóxido de dimetilo y se añaden 0,405 g de cloruro cianúrico. Se deja reposar la mezcla a -25ºC durante 6,5 horas y se añaden 0,41 g de trietilamina. Se agita la mezcla durante 10 minutos y se vierte en agua. Se extrae la muestra con diclorometano y se lava el extracto con agua, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente para dar 0,39 g de sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como disolvente da 0,17 g de cristales, p.f. 188-190ºC.
na, 4 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,75 ml de sulfóxido de dimetilo y se añaden 0,405 g de cloruro cianúrico. Se deja reposar la mezcla a -25ºC durante 6,5 horas y se añaden 0,41 g de trietilamina. Se agita la mezcla durante 10 minutos y se vierte en agua. Se extrae la muestra con diclorometano y se lava el extracto con agua, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el disolvente para dar 0,39 g de sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como disolvente da 0,17 g de cristales, p.f. 188-190ºC.
Ejemplo de referencia
229
Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas
una mezcla de 10,0 g de ácido
[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
en 75 ml de cloruro de metileno y 12,52 g de cloruro de oxalilo. Se
evaporan al vacío los volátiles para dar 11,06 g de un aceite. Una
porción de 2,16 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de
metileno se hace reaccionar con 1,81 g del
4-amino-3-metoxibenzoato
de metilo y 1,30 g de N,N-diisopropiletilamina
agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lava la mezcla
de reacción con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca
(Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. Se pasa la capa orgánica a
través de silicato magnésico hidratado y se añade hexano al filtrado
a ebullición para dar 3,20 g del producto deseado como un sólido
cristalino, p.f. 115-117ºC.
Ejemplo de referencia
230
Una solución de 2,37 g de cloruro de
[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución
enfriada en hielo de 1,84 g de
4-amino-2-clorobenzoato
de metilo y 1,49 g de N,N-diisopropiletilamina en
50 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua,
NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa
orgánica. Se pasa la capa orgánica a través de un lecho filtrante
de silicato magnésico hidratado y se añade hexano a ebullición para
dar 1,1 g del producto deseado como sólido cristalino, p.f.
132-134ºC. M^{+}H=365.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
231
Una mezcla de 3,0 g de
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-2-clorobenzoato
de metilo en 75 ml de alcohol absoluto y 2,0 ml de hidróxido sódico
10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se añade agua
para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se
acidifica la fase acuosa con ácido acético y el sólido resultante
se recoge y se seca al vacío a 80ºC para dar 0,1 g del producto
deseado como sólido cristalino, p.f. 217-219ºC.
Ejemplo de referencia
232
A una solución de 2,69 g de ácido
4-[([1,1'-bifenil)-2-carbonil)amino]-3-metoxi
benzoico en 5 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de
vapor durante 1 hora bajo argón. Se eliminan los volátiles al vacío
para dar un residuo que se agita con etano para dar 2,58 g de un
sólido cristalino, p.f. 121-123ºC. M+=361.
Ejemplo de referencia
233
Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas
una mezcla de 10,0 g de ácido
[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
en 75 ml de cloruro de metileno y 12,52 g de cloruro de oxalilo. Se
evaporan al vacío los volátiles para dar 11,66 g de un aceite. Una
porción de 7,5 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de metileno
se añade gota a gota a una solución de 4,53 g de
metil-4-aminobenzoato y 4,3 g de
N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de cloruro de
metileno a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 18 horas y se lava con agua, y NaHCO_{3} acuoso
saturado y se seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). Se pasa la
capa orgánica a través de silicato de magnesio hidratado y se añade
hexano al filtrado a ebullición para dar 8,38 g del producto
deseado en forma de sólido cristalino, p.f.
163-165ºC.
Ejemplo de referencia
234
Se calienta a reflujo durante 8 horas una
muestra de 3,15 g de
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoato
de metilo en 100 ml de alcohol etílico y 2,5 ml de hidróxido sódico
10 N. La mezcla de reacción enfriada se acidifica con [(ácido ?)] y
se recoge el producto deseado y se seca para dar 2,9 g del producto
deseado en forma de sólido p.f. 246-249ºC.
M+H=318.
Ejemplo de referencia
235
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora
una mezcla de 1,39 g de ácido
4-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
en 2,0 ml de cloruro de tionilo. Se añade hexano frío y se recoge
el sólido cristalino y se seca para dar 1,34 g del producto
deseado, p.f. 118-120ºC.
Ejemplo de referencia
236
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora
una mezcla de 5,0 g de ácido 2-(fenilmetil)benzoico en 5,0
ml de cloruro de tionilo. Se evaporan al vacío los volátiles para
dar 5,74 g del producto deseado en forma de aceite. M^{+}=227
como éster metílico.
Ejemplo de referencia
237
A 3,03 g de 4-aminobenzoato de
metilo y 3,12 g de N,N-diisopropiletilamina en 75 ml
de cloruro de metileno se añaden 5,54 g de cloruro de
2-(fenilmetil)benzoílo y los reactivos se agitan a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca
(Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. Se pasa la capa orgánica a
través de silicato magnésico hidratado dos veces y se añade hexano
al filtrado a ebullición para dar 5,04 g del producto deseado en
forma de un sólido cristalino, p.f. 138-139ºC.
Ejemplo de referencia
238
Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas
una mezcla de 4,90 g de
4-[[2-(fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato de
metilo en 100 ml de etanol absoluto y 3,50 ml de hidróxido sódico 10
N. Se filtra la fase acuosa y se recoge el sólido resultante y se
seca para dar 4,25 g del producto deseado, p.f.
340-346ºC.
Ejemplo de referencia
239
Una mezcla de 4,0 g de
4-[[2-(fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato de
sodio se pone en suspensión en agua y se ajusta el pH a 5 con ácido
acético. Se recoge el sólido por filtración y se seca a 80ºC al
vacío para dar 3,75 g del producto deseado.
246-247ºC, M^{+}=332.
Ejemplo de referencia
240
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora
una mezcla de 2,0 g de ácido
4-[[2-(fenilmetil)-benzoíl]amino]benzoico
en 2,0 ml de cloruro de tionilo. Se evaporan los volátiles al vacío
para dar 1,53 g del producto deseado en forma de aceite.
M^{+}=346 como éter metílico.
Ejemplo de referencia
241
Se calienta en un baño de vapor durante 1 hora
una mezcla de 5,0 g de ácido 2-(fenilmetil)benzoico. Se
evaporan al vacío los volátiles para dar 5,70 g de un aceite. Una
porción de 2,85 g del aceite anterior en 25 ml de cloruro de
metileno se añade a una solución de 50 ml de cloruro de metileno que
contiene 1,85 g de
4-amino-2-clorobenzoato
de metilo y 1,65 g de N,N-diisopropiletilamina
agitando a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lava la mezcla
de reacción con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca
(Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. Se pasa la capa orgánica a
través de silicato magnésico hidratado dos veces y se añade hexano
al filtrado a ebullición para dar 2,96 g del producto deseado como
un sólido cristalino, p.f. 133-135ºC.
M^{+}=380.
Ejemplo de referencia
242
Se añade gota a gota a una solución enfriada en
hielo de 1,84 g de
4-amino-3-metoxibenzoato
de metilo y 1,61 g de N,N-diisopropiletilamina en
50 ml de cloruro de metileno, una solución de 2,85 g de cloruro de
2-(fenilmetil)-benzoílo en 25 ml de cloruro de
metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 13 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y
se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. La capa orgánica se
pasa a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado
y se añade hexano a ebullición para dar 2,2 g del producto deseado
como un sólido cristalino, p.f. 129-131ºC.
M^{+}=376.
Ejemplo de referencia
243
Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas
una mezcla de 2,8 g de
2-cloro-4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]benzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 1,84 ml de hidróxido sódico
10 N. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con
cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y
se recoge el sólido resultante y se seca al vacío a 80ºC para dar
2,6 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f.
184-187ºC. M^{+}H=366.
Ejemplo de referencia
244
Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas
una mezcla de 2,05 g de
4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]-3-metoxibenzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 1,4 ml de hidróxido sódico
10 N. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con
cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y
se recoge el sólido resultante y se seca al vacío a 80ºC para dar
1,87 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f.
176-178ºC. M^{+}H=362.
Ejemplo de referencia
245
Una mezcla de 1,71 g de ácido
3-metoxi-4-[[(2-fenilmetil)benzoíl]amino]benzoico
en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor
bajo argón durante 1 hora y se añade hexano. El sólido resultante
se recoge y se seca para dar 1,71 g del producto deseado como un
sólido cristalino, p.f. 130-135ºC. M^{+}=376 como
éster metílico.
Ejemplo de referencia
246
Una mezcla de 5,0 g de ácido
4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil]-2-carboxílico
en 5,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor
bajo argón durante 1 hora y se añade hexano. El sólido resultante se
recoge y se seca para dar 5,36 g del producto deseado como un
aceite incoloro. M^{+}=280 como éster metílico.
Ejemplo de referencia
247
Se añade gota a gota una solución de 3,13 g de
cloruro de
[4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 25 ml de cloruro de metileno a una solución enfriada con hielo
de 1,84 g de 4-aminobenzoato de metilo y 1,43 g de
N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de cloruro de
metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y
se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. La capa orgánica se
pasa a través de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado
y se añade hexano en ebullición para dar 3,36 g del producto deseado
como un sólido cristalino, p.f. 164-165ºC.
M^{+}=396.
Ejemplo de referencia
248
Una mezcla de 2,0 g de ácido
3-metoxi-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]benzoico
en 20 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor bajo
argón durante 1 hora y se añade hexano. El sólido resultante se
recoge y se seca para dar 1,92 g del producto deseado como un sólido
cristalino, p.f. 136-138ºC.
Ejemplo de referencia
249
Se calienta en un baño de vapor durante 3 horas
una mezcla de 3,78 g de
3-metoxi-4-[([4'-trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino)-benzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,20 ml de hidróxido sódico
10 N. Se añade agua para obtener una solución que se extrae con
cloruro de metileno. Se acidifica la fase acuosa con ácido acético y
se recoge el sólido resultante y se seca al vacío a 80ºC para dar
3,49 g del producto deseado como un sólido cristalino, p.f.
213-215ºC.
Ejemplo de referencia
250
Se añade gota a gota una solución de 3,56 g de
cloruro de
[4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 25 ml de cloruro de metileno a una solución enfriada con hielo
de 1,81 g de
4-amino-3-metoxibenzoato
y 1,62 g de N,N-diisopropiletilamina en 50 ml de
cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 18 horas y se lava con agua, NaHCO_{3} acuoso
saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa orgánica. La capa
orgánica se pasa a través de un lecho filtrante de silicato
magnésico hidratado y se añade hexano en ebullición para dar 3,9 g
del producto deseado como un sólido cristalino, p.f.
112-113ºC.
Ejemplo de referencia
251
Una mezcla de 1,39 g de ácido
2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]-benzoico
en 2,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en un baño de vapor
bajo argón durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción al
vacío hasta un residuo. Se añade hexano frío al residuo y se recoge
el sólido y se seca para dar 1,39 g del producto deseado.
\newpage
Ejemplo de referencia
252
Una mezcla de 3,83 g de
2-cloro-4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]benzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,20 ml de hidróxido sódico
10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se añade agua
para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se
acidifica la fase acuosa con ácido acético y el sólido resultante
se recoge y se seca al vacío a 80ºC para dar 3,42 g del producto
deseado como un sólido cristalino, p.f.
187-189ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
253
Una solución de 3,56 g de cloruro de
[4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en 10 ml de cloruro de metileno se añade gota a gota a una solución
enfriada con hielo de 1,86 g de
2-cloro-4-aminobenzoato
de metilo y 1,6 g de N,N-diisopropiletilamina en 50
ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas y se lava con agua,
NaHCO_{3} acuoso saturado y se seca (Na_{2}SO_{4}) la capa
orgánica. Se pasa la capa orgánica a través de un lecho filtrante de
silicato magnésico hidratado (3 veces) y se añade hexano al
filtrado a ebullición para dar 4,0 g del producto deseado en forma
de un sólido cristalino, p.f. 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
254
Una mezcla de 3,0 g de
4-[([4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-amino]benzoato
de metilo en 75 ml de etanol absoluto y 2,0 ml de hidróxido sódico
10 N se calienta en un baño de vapor durante 3 horas. Se añade agua
para obtener una solución que se extrae con cloruro de metileno. Se
acidifica la fase acuosa con ácido acético y el sólido resultante
se recoge y se seca al vacío a 80ºC para dar 2,93 g del producto
deseado como un sólido cristalino, p.f. 243-245ºC.
M^{+}=385.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
255
A una solución agitada de 3 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo y 4 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100
ml de cloruro de metileno se añade gota a gota una solución de 6,4 g
de cloruro de
2-metilpiridina-3-carbonilo
en 25 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas y se enfría con agua. Se lava
la capa orgánica con agua, se seca (MgSO_{4}), se filtra y se
evapora al vacío hasta un residuo que se agita con éter y se recoge
el sólido resultante y se seca con aire para dar 6,8 g del producto
deseado. M^{+}=390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
256
A una solución de 6,5 g de
6-[[3-(2-metilpiridinil)carbonil]amino]piridina-3-carboxilato
de metilo en 100 ml de tetrahidrofurano:alcohol metílico 1:1 se
añaden 20 ml de NaOH 5 N. La mezcla de reacción se agita durante la
noche y se evapora al vacío hasta un residuo. Se disuelve el residuo
en agua y se neutraliza con ácido acético. El sólido separado se
filtra y se seca con aire para dar 3,0 g del producto deseado.
M^{+}=257.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
257
A una solución de 1,5 g de
6-aminopiridina-3-carboxilato
de metilo en 100 ml de cloruro de metileno se añaden 3 ml de
N,N-diisopropiletilamina a temperatura ambiente. A
la mezcla de reacción agitada se añade lentamente una solución de
2,5 g de cloruro de
[1,1'-bifenil]-2-carbonilo.
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4
horas y a continuación se enfría con agua. Se lava bien la capa
orgánica con agua y se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y
se evapora al vacío hasta un residuo sólido. El residuo se agita
con éter, se filtra y se seca para dar 3,0 g del producto deseado:
M^{+}=332.
\newpage
Ejemplo de referencia
258
A una solución agitada de 2,5 g de
6-[([1,1'-bifenil]-2-carbonil)amino]piridina-3-carboxilato
de metilo en 50 ml de tetrahidrofurano:metanol 1:1 se añaden 10 ml
de hidróxido sódico 5 N y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío hasta
un residuo que se disuelve en agua y se neutraliza con ácido
acético. El sólido incoloro separado se filtra y se seca con aire
para dar 2,0 g del producto deseado: M^{+}=318.
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de
296 mg de
6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
en 3,5 ml de cloruro de metileno se añaden 417 \mul de
trietilamina seguido de una solución de 483 mg de cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se añaden 40 ml
adicionales de cloruro de metileno seguido de 20 ml de agua. La
capa orgánica se lava con 20 ml de ácido cítrico 2 N, 20 ml de
NaHCO_{3} 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca
(MgSO_{4}), se filtra a través de silicato magnésico hidratado y
el filtrado se evapora al vacío para dar un residuo que se
cristaliza en acetato de etilo:hexano para dar 520 mg de un sólido
blanco. A una solución de 340 mg del compuesto anterior en 5 ml de
metanol se añaden 1,2 ml de NaOH 1 N. Se agitan los reactivos a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se evapora al vacío la mezcla
de reacción hasta un residuo que se diluye con 100 ml de acetato de
etilo y se filtra. Se lava el filtrado con 30 ml de agua, 30 ml de
salmuera y se seca (NaSO_{4}). La capa orgánica se pasa a través
de un lecho filtrante de silicato magnésico hidratado. Se evapora
el filtrado al vacío hasta un residuo que se agita con acetato de
etilo:hexano para dar 255 mg de un sólido cristalino blanco, p.f.
258-266ºC.
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de
297 mg de
6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
en 3,5 ml de cloruro de metileno se añaden 417 \mul de
trietilamina seguido de una solución de 432 mg de cloruro de
2-metil-5-fluorobenzoílo
en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se añaden 50 ml
adicionales de cloruro de metileno seguido de 20 ml de agua. La
capa orgánica se lava con 20 ml de ácido cítrico 2 N, 20 ml de
NaHCO_{3} 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra a través de silicato magnésico
hidratado y el filtrado se evapora al vacío para dar 570 mg de un
residuo espumoso. A una suspensión de 564 mg del compuesto anterior
en 4 ml de metanol y 4 ml de tetrahidrofurano se añaden 2,0 ml de
NaOH 1 N. Se agitan los reactivos a temperatura ambiente durante 2
horas. Se diluye la mezcla de reacción con 2 ml de HCl 1 N y se
evapora al vacío hasta un residuo que se reparte entre 50 ml de
acetato de etilo y 20 ml de agua. Se lava el filtrado con 30 ml de
agua, 30 ml de salmuera y se seca (NaSO_{4}). Se recoge el
residuo, se lava con acetato de etilo y se seca para dar 305 mg del
producto deseado como cristales blancos, p.f.
310-312ºC.
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de
345 mg de
6-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
en 3,5 ml de cloruro de metileno se añaden 417 \mul de
trietilamina seguido de una solución de 432 mg de cloruro de
2-metil-5-fluorobenzoílo
en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se añaden 40 ml
adicionales de cloruro de metileno seguido de 20 ml de agua. La
capa orgánica se lava con 20 ml de ácido cítrico 2 N, 20 ml de
NaHCO_{3} 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra a través de silicato magnésico
hidratado y el filtrado se evapora al vacío para dar un residuo
espumoso. A una solución de 800 mg del compuesto anterior en 4 ml
de metanol y 4 ml de tetrahidrofurano se añaden 2,7 ml de NaOH 1 N.
Se agitan los reactivos a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Se neutraliza la mezcla de reacción con HCl 1 N y se evapora al
vacío hasta un residuo que se diluye con 50 ml de cloruro de
metileno y agua y a continuación se filtra. El sólido recogido se
seca a 60ºC para dar 275 mg del producto deseado como un sólido
blanco desvaído, p.f. 310-312ºC.
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de
345 mg de
6-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
en 3,5 ml de cloruro de metileno se añaden 417 \mul de
trietilamina seguido de una solución de 482 mg de cloruro de
2-fluoro-5-clorobenzoílo
en 1,5 ml de cloruro de metileno. Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. Se añaden 40 ml
adicionales de cloruro de metileno seguido de 20 ml de agua. La
capa orgánica se lava con 20 ml de ácido cítrico 2 N, 20 ml de
NaHCO_{3} 1 M y 20 ml de salmuera. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra a través de silicato magnésico
hidratado y el filtrado se evapora al vacío para dar 650 mg del
producto deseado como un residuo sólido. A una solución de 500 mg
del compuesto anterior en 4 ml de metanol y 4 ml de tetrahidrofurano
se añaden 1,51 ml de NaOH 1 N. Se agitan los reactivos a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se neutraliza la mezcla de
reacción con HCl 1 N y se evapora al vacío hasta un residuo que se
diluye con 50 ml de cloroformo y se lava con agua, salmuera y se
seca (NaSO_{4}). La capa orgánica se pasa a través de un lecho
filtrante de silicato magnésico hidratado. Se evapora el filtrado
al vacío hasta un residuo que se cristaliza en acetato de etilo que
contiene alcohol etílico. Se seca el sólido recogido para dar 215
mg del producto deseado como un sólido blanco desvaído, p.f.
286-288ºC.
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de
290 mg de
2,4,5,6-tetrahidro-2-metil-6-(4-aminobenzoíl)-pirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
en 4,0 ml de cloruro de metileno y 2,0 ml de dioxano bajo argón se
añaden 186 \mul de trietilamina seguido de 156 \mul de cloruro
de 2,4-diclorobenzoílo. Se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. La
mezcla de reacción se evapora al vacío hasta un residuo que se
disuelve en 50 ml de cloruro de metileno y se lava con 20 ml de
agua, 20 ml de NaHCO_{3} 1 N, 20 ml de ácido cítrico 2 N y 20 ml
de salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar un residuo
espumoso que se cristaliza en acetato de etilo para dar 330 mg del
producto deseado como un sólido cristalino blanco, p.f.
265-267ºC.
A una mezcla enfriada en un baño con hielo de
260 mg de
2,4,6-tetrahidro-2-metil-6-(4-aminobenzoíl)-pirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
en 4,0 ml de cloruro de metileno y 2,0 ml de dioxano bajo argón se
añaden 168 \mul de trietilamina seguido de 134 \mul de
ciclohexano-cloruro de carbonilo. Se agita la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas bajo argón. La
mezcla de reacción se evapora al vacío hasta un residuo que se
disuelve en 60 ml de cloruro de metileno y se lava con 20 ml de
agua, 20 ml de NaHCO_{3} 1 N, 20 ml de ácido cítrico 2 N y 20 ml
de salmuera. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
filtra. El filtrado se pasa a través de un lecho filtrante de
silicato magnésico hidratado y el filtrado se concentra al vacío
para dar un residuo que se cristaliza en acetato de etilo para dar
185 mg del producto deseado como un sólido cristalino blanco, p.f.
240-242ºC.
A una solución de 400 mg de
6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepina
en 12,0 ml de dioxano bajo argón se añaden 65 mg de hidruro sódico
(60% en aceite mineral). Después de agitar durante 15 minutos, se
añaden 176 \mul de cloruro de o-toluoílo. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas
bajo argón. Se evapora al vacío la mezcla de reacción hasta un
residuo que se disuelve en 40 ml de cloruro de metileno y se lava
con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera. Se seca (Na_{2}SO_{4})
la capa orgánica y se filtra. El filtrado se concentra al vacío para
dar un residuo que se purifica por cromatografía sobre placas de
gel de sílice por elución con acetato de etilo:hexano 1:1 se
obtienen 100 mg de
N-[4-[[4,5-dihidro-2-(2-metilbenzoíl)pirazolo-[4,3-d]tieno[3,2-b]azepin-6(2H)-il]carbonil]fenil-2-metilbenzamida
como una espuma blanca y 200 mg del producto como una espuma
blanca.
Como se ha descrito en el Ejemplo 2, se hacen
reaccionar 2 mmoles de
6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepina
con 2,2 mmoles de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
para dar el producto en forma sólida.
Tal como se describe en el Ejemplo 8, se
preparan los siguientes compuestos:
\newpage
A una solución de 2 mmoles de
1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]pirido[3,2-b]azepina
y 10 mmoles de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añaden 4,2
mmoles de cloruro de
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo.
Después de agitación durante la noche se prepara la mezcla tal como
se ha descrito en el Ejemplo 1 y el sólido inicial se trata con
NaOH 1 N en metanol tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 para dar
el producto en forma sólida.
A una solución de 2 mmoles de
1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepina
y 10 mmoles de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añaden 4,2
mmoles de cloruro de
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo.
Después de agitación durante la noche se prepara la mezcla tal como
se ha descrito en el Ejemplo 1 y el sólido inicial se trata con
NaOH 1 N en metanol tal como se ha descrito en el Ejemplo 1 para dar
el producto en forma sólida.
A una solución de 2 mmoles de
5-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-4,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno-[2,3-e]azepina
y 10 mmoles de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añaden 2,1
mmoles de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo.
Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, se lava la mezcla
con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 M y salmuera. Se seca
(Na_{2}SO_{4}) la solución y se elimina el disolvente para dar
el producto en forma sólida.
A una solución de 2 mmoles de
5-(2-cloro-4-aminobenzoíl)-6,10-dihidro-5H-pirido[3,2-b]tieno-[2,3-e]azepina
y 10 mmoles de trietilamina en 25 ml de diclorometano se añaden 2,1
mmoles de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo.
Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se lava la
solución con H_{2}O, NaHCO_{3} 1 M y salmuera. Se seca
(Na_{2}SO_{4}) la solución y se elimina el disolvente para dar
el producto en forma sólida.
Tal como se describe en el Ejemplo 1, una
solución de 2 mmoles de
4-(4-aminobenzoíl)-4,5-dihidropirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina
y 10 mmoles de trietilamina se agita con 4,2 mmoles de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
en diclorometano para dar un sólido. El sólido se agita con NaOH 1
N en metanol y la mezcla se prepara como en el Ejemplo 1 para dar
el producto en forma sólida.
Tal como se describe en el Ejemplo 13, la
4,5-dihidropirazolo[3,4-d]pirido[2,3-b]-azepina
se hace reaccionar con cloruro de
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
para dar el producto en forma sólida.
Tal como se describe en el Ejemplo 1, una
solución de 2 mmoles de
4-(4-aminobenzoíl)-4,5-dihidropirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina
y 10 mmoles de trietilamina se agita con cloruro de
[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
en diclorometano a durante 16 horas temperatura ambiente. El sólido
inicial se agita con NaOH 1 N en metanol y la mezcla se prepara como
en el Ejemplo 1 para dar el producto en forma sólida. Se agita el
sólido con NaOH 1 N en metanol tal como se describe en el Ejemplo 1
para dar el producto en forma sólida.
Tal como se describe en el Ejemplo 13, una
solución de 2,0 mmoles de
4,5-dihidropirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina
y 10 mmoles de trietilamina se agita con 4,2 mmoles de cloruro de
6-[(5-fluoro-2-metilbenzoíl)amino]piridina-3-carbonilo
en diclorometano a temperatura ambiente durante 16 horas para dar
el producto en forma sólida.
Tal como se describe en el Ejemplo 2, una
solución de 2 mmoles de
4-(2-cloro-4-aminobenzoil)-4,5-dihidropirazolo[3,4-d]-pirido[2,3-b]azepina
y 10 mmoles de trietilamina se agita con 4,2 mmoles de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
en diclorometano a temperatura ambiente para dar un sólido. Se
agita el sólido con NaOH 1 N en metanol tal como se describe en el
Ejemplo 2 para dar el producto en forma sólida.
Se preparan los compuestos siguientes tal como
se ha descrito en el Ejemplo 1 (Tabla A).
Se preparan los compuestos siguientes tal como
se ha descrito en el Ejemplo 1 (Tabla B).
Se preparan los compuestos siguientes tal como
se ha descrito en el Ejemplo 2 (Tabla C).
Se preparan los compuestos siguientes tal como
se ha descrito en el Ejemplo 2 (Tabla D).
Se preparan los compuestos siguientes tal como
se ha descrito en el Ejemplo 5 (Tabla E).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan los compuestos siguientes tal como
se ha descrito en el Ejemplo 5 (Tabla F).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan los compuestos siguientes tal como
se ha descrito en el Ejemplo 2 (Tabla G).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan los compuestos siguientes tal como
se ha descrito en el Ejemplo 2 (Tabla H).
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito en el Ejemplo 5, la
2,4,5,6-tetrahidro-2-metil-6-(4-aminobenzoíl)pirazolo[3,4-d]-tieno[3,2-b]azepina
se hace reaccionar con cloruro de 2-metilbenzoílo
para dar el producto en forma de cristales (en acetato de etilo),
p.f. 257-260ºC.
Tal como se ha descrito en el Ejemplo 2, la
6-(4-aminobenzoíl)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]-azepina
(297 mg) se hace reaccionar con 0,542 g de cloruro de
[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
para dar 0,70 g del producto bisacetilado. Una mezcla de este
producto en 13 ml de tetrahidrofurano-metanol (9:4)
y 2,3 ml de NaOH 1 N se agita durante 18 horas a temperatura
ambiente. A la mezcla se añaden 2,3 ml de HCl 1 N y se elimina el
disolvente. Se disgrega la mezcla con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se
filtra y se lava el sólido con CH_{2}Cl_{2} y agua para dar
0,27 g de cristales de color blanco desvaído, p.f.
280-284ºC.
Tal como se describe en el Ejemplo 1, una
solución de 2 mmoles de
5,6-dihidro-6-(4-aminobenzoíl)-4H-isoxazolo[5,4-d]tieno[3,2-b]azepina
y 5 mmoles de trietilamina se hace reaccionar con 2,2 mmoles de
cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
en 10 ml de diclorometano en argón durante 16 horas para dar el
producto en forma sólida.
En los compuestos del asunto de la presente
invención se determina su actividad biológica.
Las membranas plasmáticas del hígado de rata que
expresan los subtipos del receptor V_{1} de vasopresina se aíslan
por el gradiente de densidad de sacarosa según el procedimiento
descrito por Lesko et al., (1973). Estas membranas se ponen
en suspensión rápidamente en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4,
que contiene albúmina de suero bovino (BSA) al 0,2% y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) 0,1 mM y se mantienen congeladas a -70ºC
hasta que se utilicen en ulteriores experimentos de fijación. Para
los experimentos de fijación, se añade lo siguiente a los pocillos
de una placa de microvaloración con formato de noventa y seis
pocillos: 100 \mul de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene
MgCl_{2} 10,0 mM, BSA inactivado térmicamente al 0,2% y una
mezcla de inhibidores de proteasa: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina,
1,0 mg %, 1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de
tripsina, 10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de
[fenilalanil-3,4,5-^{3}H]vasopresina
(S.A. 45,1 Ci/mmoles) a 0,8 nM y se inicia la reacción mediante la
adición de 80 \mul de membranas de tejido que contienen 20 \mug
de proteína tisular. Las placas se mantienen sin desestabilizar en
la parte superior de la referencia a temperatura ambiente durante
120 min. hasta que alcanzan el equilibrio. Se analizan muestras no
específicas en presencia de 0,1 \muM del antagonista no marcado
fenilalanilvasopresina, se añade en un volumen de 20,0 \mul hasta
un volumen de incubación final de 200 \mul. En el momento de la
terminación de la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo,
utilizando un equipo de recogida de células Brandel® (Gaithersburg,
MD). La reactividad atrapada en el disco filtrante por el complejo
ligando-receptor se evalúa mediante recuento por
centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del
65% para el tritio. Los datos se analizan para los valores de
IC_{50} mediante el programa LUNDON-2 para
competencia (LUNDON SOFTWARE, OH).
Se disecan los tejidos medulares de riñones de
rata, se cortan en piezas pequeñas y se dejan impregnando en una
solución de cloruro sódico 0,154 mM que contiene EDTA 1,0 mM con
muchos cambios de la fase líquida, hasta que la solución esté clara
de sangre. Se homogeniza el tejido en una solución de sacarosa 0,25
M que contiene EDTA 1,0 mM y PMSF 0,1 mM utilizando un
homogeneizador Potter-Elvehjem con una mano de
mortero de teflón. El homogeneizado se filtra a través de varias
capas (4 capas) de estopilla. El filtrado se vuelve a homogeneizar
utilizando un homogeneizador dounce, con una mano de mortero
ajustada. El homogeneizado final se centrifuga a 1.500 \times g
durante 15 min. El sedimento nuclear se descarta y el fluido
sobrenadante se vuelve a centrifugar a 40.000 \times g durante 30
min. El sedimento resultante formado contiene una parte interna
oscura con el exterior, ligeramente rosado. La parte externa rosada
se pone en suspensión en una pequeña cantidad de tampón
Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido en proteínas se
determina por el método de Lowry (Lowry et al., J. Biol.
Chem., 1953). La suspensión de membranas se almacena a -70ºC en
Tris\cdotHCl 50,0 mM, que contiene BSA inactivado al 0,2% y PMSF
0,1 mM en alícuotas de 1,0 ml que contienen 10,0 mg de proteína por
ml de suspensión hasta su utilización en ulteriores experimentos de
fijación.
Para los experimentos de fijación, se añade lo
siguiente en volúmenes de \mul a los pocillos de una placa de
microvaloración con formato de noventa y seis pocillos: 100 \mul
de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA inactivado
térmicamente al 0,2%, MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores
de proteasa: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %,
1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina,
10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H] Arginina^{8},
vasopresina (S.A. 75,0 Ci/mmoles) a 0,8 nM y se inicia la reacción
mediante la adición de 80 \mul de membranas de tejido (200 \mug
de proteína tisular). Las placas se dejan sin desestabilizar en la
parte superior de la referencia a temperatura ambiente durante 120
min. hasta que alcanzan el equilibrio. Se evalúa la fijación no
específica en presencia de 1,0 \muM de ligando no marcado,
añadido en un volumen de 20,0 \mul. Para los compuestos del
ensayo, éstos se solubilizan en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 50%
y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volmen de
incubación final de 200 \mul. En el momento de la terminación de
la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un
equipo de recogida de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La
reactividad atrapada en el disco filtrante por el complejo
ligando-receptor se evalúa mediante recuento por
centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del
65% para el tritio. Los datos se analizan para los valores de
IC_{50} mediante el programa LUNDON-2 para
competencia (LUNDON SOFTWARE, OH).
Fuente de plaquetas: Hudson Valley Blood
Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY.
Se descongela a temperatura ambiente plasma rico
en plaquetas congelado (PRP), recibido de los Hudson Valley Blood
Services. Los tubos que contienen el PRP se centrifugan a 16.000
\times g durante 10 min. a 4ºC y se descarta el fluido
sobrenadante. Las plaquetas se vuelven a poner en suspensión en un
volumen igual de Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,5 que contiene NaCl
120 mM y EDTA 20,0 mM. La suspensión se vuelve a centrifugar a
16.000 g durante 10 min. Esta etapa de lavado se repite una vez más.
Se descarta el lavado y se homogenizan los sedimentos lisados en
tampón de baja fuerza iónica de Tris\cdotHCl, 5,0 mM, pH 7,5 que
contiene EDTA 5,0 mM. El homogeneizado se centrifuga a 39.000
\times g durante 10 min. El sedimento resultante se vuelve a
poner en suspensión en tampón Tris\cdotHCl, 70,0 mM, pH 7,5 y se
vuelve a centrifugar a 39.000 \times g durante 10 min. El
sedimento final se vuelve a poner en suspensión en tampón
Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4, que contiene NaCl 120 mM y HCl 5,0
mM para dar 1,0 a 2,0 mg de proteína por ml de suspensión.
En los pocillos de una placa de microvaloración
con formato de 96 pocillos, se añaden 100 \mul de tampón
Tris\cdotHCl 50,0 mM, que contiene BSA al 0,2% y una mezcla de
inhibidores de proteasa (aprotinina, leupeptina, etc.). A
continuación se añaden 20 \mul de [^{3}H]ligando:
(Manning o Arg^{8}vasopresina), para dar concentraciones finales
que oscilan entre 0,01 y 10,0 nM. Se inicia la fijación añadiendo
80,0 \mul de suspensión de plaquetas (aprox. 100 \mug de
proteína). Se mezclan todos los reactivos pipeteando el mezclado
arriba y abajo unas pocas veces. Se mide la fijación no específica
en presencia de 1,0 \muM de ligando no marcado (Manning o
Arg^{8}vasopresina). Se deja reposar la mezcla no desestabilizada
a temperatura ambiente durante noventa (90) min. Durante este
tiempo, se filtra rápidamente el incubado por aspiración al vacío
sobre filtros GF/B, utilizando un equipo de recogida Brandel®. Se
determina la reactividad atrapada en los discos filtrantes mediante
la adición de líquido centelleante y recuento en un contador de
centelleo de líquido.
Matraces de 175 \mul de capacidad, que
contienen células adheridas desarrolladas hasta confluencia se
eliminan del medio de cultivo por aspiración. Los matraces que
contienen las células adheridas se enjuagan con 2 \times 5 ml de
solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se aspira el líquido
cada vez. Por último, se añaden 5 ml de una solución de disociación
de Hank exenta de enzimas (Specialty Media, Inc., Lafayette, NJ) y
se dejan los matraces sin desestabilizar durante 2 min. El
contenido de todos los matraces se vierte en un tubo de centrífuga
y las células se sedimentan a 300 \times g durante 15 min. Se
aspira la solución de Hank y se homogeinizan las células con un
polytron en sedimentación nº 6 durante 10 s. en tampón
Tris\cdotHCl 10,0 mM, pH 7,4 que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA
1,0 mM. Se centrifuga el homogeneizado a 1.500 \times g durante
10 min. para eliminar las membranas fantasma. El fluido sobrenadante
se centrifuga a 100.000 \times g durante 60 min. para sedimentar
la proteína del receptor. En el momento de la terminación, el
sedimento se vuelve a poner en suspensión en un pequeño volumen de
tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, pH 7,4. El contenido en proteína se
determina por el método Lowry y las membranas del receptor se ponen
en suspensión en tampón Tris\cdotHCl 50,0 mM, que contiene
fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y albúmina de suero bovino
(BSA) 0,2% para dar 2,5 mg de proteína del receptor por ml de
suspensión.
Para los experimentos de fijación, se añade lo
siguiente en volúmenes de \mul a los pocillos de una placa de
microvaloración con formato de noventa y seis pocillos: 100 \mul
de tampón Tris\cdotHCl 100,0 mM que contiene BSA inactivado
térmicamente al 0,2%, MgCl_{2} 10,0 mM y una mezcla de inhibidores
de proteasa: leupeptina, 1,0 mg %; aprotinina, 1,0 mg %,
1,10-fenantrolina, 2,0 mg %; inhibidor de tripsina,
10,0 mg % y PMSF 0,1 mM, 20,0 \mul de [^{3}H] Arginina^{8},
vasopresina (S.A. 75,0 Ci/mmoles) a 0,8 nM y se inicia la reacción
mediante la adición de 80 \mul de membranas de tejido (200,0
\mug de proteína tisular). Las placas se dejan sin desestabilizar
en la parte superior de la referencia a temperatura ambiente durante
120 min. hasta que alcanzan el equilibrio. Se evalúa la fijación no
específica en presencia de 1,0 \muM de ligando no marcado,
añadido en un volumen de 20,0 \mul. Para los compuestos del
ensayo, éstos se solubilizan en sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 50%
y se añaden en un volumen de 20,0 \mul hasta un volmen de
incubación final de 200 \mul. En el momento de la terminación de
la fijación, se filtra el contenido de cada pocillo, utilizando un
equipo de recogida de células Brandel® (Gaithersburg, MD). La
reactividad atrapada en el disco filtrante por el complejo
ligando-receptor se evalúa mediante recuento por
centelleo líquido en un contador Packard LS, con una eficacia del
65% para el tritio. Se analizan los datos para los valores de
IC_{50} mediante el programa LUNDON-2 para
competencia (LUNDON SOFTWARE, OH).
Se tratan ratas despiertas hidratadas con los
compuestos en estudio desde 0,1 hasta 100 mg/kg por vía oral o
vehículo. Se utilizan dos a cuatro ratas para cada compuesto. Una
hora después, se administra la arginina vasopresina (AVP, hormona
antidiurética, ADH) disuelta en aceite de cacahuete a razón de 0,4
\mug/kg por vía intraperitoneal. Dos ratas en cada prueba no
recibirían arginina vasopresina sino solamente el vehículo (aceite
de cacahuete) para servir como referencia de sobrecarga hídrica.
Veinte minutos después a cada rata se administran 30 ml/kg de agua
desionizada por vía oral por alimentación por sonda nasogástrica y
se colocan individualmente en una jaula metabólica equipada con un
embudo y una probeta graduada de vidrio para recoger la orina
durante cuatro horas. Se mide el volumen de orina y se analiza la
osmolalidad mediante la utilización de un osmómetro
One-Ten de Fiske (Fiske Assoc., Norwood, MA, EUA).
Se analizan el sodio, potasio y cloruro urinarios mediante la
utilización de electrodos de ión específico en un analizador E3 de
Beckman (Electrolyte 3).
En los resultados siguientes, la disminución del
volumen de orina y la disminución de la osmolalidad relativa al
control de AVP indica actividad. En la Tabla 2 se presentan los
resultados de esta prueba en los compuestos representativos de la
presente invención.
Ratas despiertas se confinan en posición supina
con una cinta elástica. El área en la base de la cola se anestesia
localmente por infiltración subcutánea con procaína al 2% (0,2 ml).
Utilizando la técnica aséptica se aísla la arteria de la cola
caudal ventral y se pasa una cánula de tubo de PE 10 y 20 (fundido
térmicamente) al interior de la aorta abdominal inferior. Se sujeta
la cánula, se hepariniza (1.000 u.i./cc), se sella y se cierra con
uno o dos puntos de sutura de Dexon 4-0. La vena
caudal se canula también de la misma manera para la administración
de fármaco por vía intravenosa. La duración de la cirugía es
aproximadamente de 5 minutos. Si es necesario se proporciona
anestesia (procaína o lidocaína al 2%) local adicional.
Se colocan los animales en jaulas de
confinamiento de plástico en posición erguida. Se conecta la cánula
a un transductor de presión P23Db de Statham y se registra la
presión sanguínea pulsátil. Los aumentos de las respuestas de la
presión sanguínea sistólica a las inyecciones de 0,01 y 0,2 unidades
internacionales (U.I.) (350 U.I.= 1 mg) de arginina vasopresina se
registran antes de cualquier administración de fármaco (compuesto),
después de lo cual a cada rata se le dosifican por vía oral los
compuestos en estudio 0,1 a 100 mg/kg (10 cc/kg) o 0,1 a 30 mg/kg
(1 cc/kg) por vía intravenosa. Las inyecciones de vasopresina se
repiten 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 min. después. Se calcula el
porcentaje de antagonismo por el compuesto utilizando la respuesta
vasopresora del prefármaco vasopresina como 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas Sprague-Dawley hembra que
pesan aproximadamente 200 a 500 g se inyectan por vía intramuscular
(i.m.) con 0,3 mg/kg de peso corporal de dietilestilbestrol (DES).
Se sacrifican las ratas 18 horas después bajo anestesia de
pentobarbital. Se disecan los úteros, se limpian de grasa y los
tejidos conectivos se enjuagan en 50 ml de solución salina normal.
El tejido agrupado de seis ratas se homogeniza en 50 ml de
Tris\cdotHCl 0,01 mM, que contiene ditiotreitol 0,5 mM y EDTA 1,0
mM, se ajusta a pH 7,4 utilizando un polytron en posición 6 con
tres pasos de 10 s. cada uno. El homogeneizado se pasa a través de
dos (2) capas de estopilla y se centrifuga el filtrado a 1.000
\times g durante 10 min. El sobrenadante transparente se elimina y
se vuelve a centrifugar a 165.000 \times g durante 30 min. El
sedimento resultante que contiene los receptores de oxitocina se
vuelve a poner en suspensión en Tris\cdotHCl 50,0 mM que contiene
MgCl_{2} 5,0 mM a pH 7,4, para dar una concentración de proteína
de 2,5 mg/ml de suspensión tisular. Esta preparación se utiliza en
ensayos de fijación ulteriores con [^{3}H]oxitocina.
La fijación de 3,5-[^{3}H]oxitocina
([^{3}H]OT) a sus receptores se realiza en placas de
microvaloración utilizando [^{3}H]OT, a varias
concentraciones, en un tampón de ensayo de Tris\cdotHCl 50,0 mM,
pH 7,4 y que contiene MgCl_{2} 5,0 mM y una mezcla de inhibidores
de proteasa: BSA, 0,1 mg; aprotinina, 1,0 mg;
1,10-fenantrolina, 2,0 mg; tripsina, 10,0 mg; y
PMSF, 0,3 mg por 100 ml de solución de tampón. Se determina la
fijación no específica en presencia de OT no marcada 1,0 \muM. La
reacción de fijación se termina tras 60 min., a 22ºC, por
filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio utilizando
un equipo de recogida de células Brandel® (Biomedical Research and
Development Laboratories, Inc., Gaithersburg, MD). Los experimentos
de competencia se realizan en equilibrio utilizando
[^{3}H]OT 1,0 nM y variando la concentración de los
agentes de desplazamiento. Las concentraciones de agente que
desplazan el 50% de [^{3}H]OT en sus sitios (IC_{50}) se
calculan con un programa informático LUNDON-2
asistido por ordenador (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, EUA).
Los resultados de este ensayo en los ejemplos
representativos se presentan en la Tabla 3.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse en forma de sales procedentes de ácidos o bases
farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen,
pero no se limitan a, las siguientes: sales con ácidos inorgánicos
tales como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y, como puede ser el caso, dichos ácidos orgánicos
tales como el ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido
maleico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con
bases orgánicas. Los compuestos pueden también utilizarse en forma
de ésteres, carbamatos y otras formas de "profármaco"
convencionales, que, cuando se administran en dicha forma,
convierten al resto activo in vivo.
Cuando los compuestos se emplean para los
servicios anteriores, pueden combinarse con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes, diluyentes y
similares, y pueden administrarse por vía oral en formas tales como
comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones
que contienen por ejemplo, desde aproximadamente 0,05 hasta 5% de
agente en suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, desde
aproximadamente 10 hasta 50% de azúcar y elixires que contienen, por
ejemplo, desde aproximadamente 20 hasta 50% de etanol, y similares,
o por vía parenteral en forma de soluciones o suspensiones
inyectables esterilizadas que contienen desde aproximadamente 0,05
hasta 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Dichas
preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde
aproximadamente 25 hasta aproximadamente 90% del ingrediente activo
en combinación con el vehículo, más frecuentemente entre
aproximadamente 5% y 60% en peso.
La dosis eficaz de ingrediente activo empleada
puede variar dependiendo del compuesto específico empleado, del
modo de administración y de la gravedad de la enfermedad en
tratamiento. Sin embargo, en general, se obtienen resultados
satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran
a una dosis diaria comprendida entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del animal,
preferentemente administradas en dosis divididas dos a cuatro veces
a día, o en una forma de liberación lenta. Para la mayoría de los
grandes mamíferos, la dosis diaria total está comprendida entre
aproximadamente 1 y 100 mg, preferentemente entre aproximadamente 2
y 80 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para la utilización
interna comprenden desde aproximadamente 0,5 a 500 mg del compuesto
activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o líquido
farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosis puede ajustarse
para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo,
pueden administrarse diariamente varias dosis divididas o la dosis
puede reducirse proporcionalmente indicadas por las exigencias de
la situación terapéutica.
Estos compuestos activos pueden administrarse
por vía oral así como por las vías intravenosa, intramuscular o
subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato
dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras
que los vehículos líquidos incluyen agua esterilizada,
polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles
tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, dado que son
apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y la forma
específica de administración deseada. Pueden incluirse con ventaja
los adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de
composiciones farmacéuticas, tales como agentes aromatizantes,
agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por
ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración
son composiciones sólidas, particularmente comprimidos y cápsulas
rellenas de sólido o rellenas de líquido. Es preferible la
administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos pueden administrarse
también por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o
suspensiones de estos compuestos activos como base libre o sal
farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua de manera
adecuada mezcladas con un tensioactivo tal como la
hidroxipropilcelulosa. Pueden prepararse también dispersiones en
glicerol, líquido, polietilenglicoles y mezclas de los mismos en
aceites. En las condiciones ordinarias de almacenamiento y
utilización, estas preparaciones contienen un conservante para
impedir el desarrollo de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para
utilización inyectable incluyen soluciones o disoluciones acuosas
esterilizadas y polvos esterilizados para la preparación improvisada
de soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas. En todos
los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida
en que tengan fácil inyectabilidad. Deben ser estables en
condiciones de preparación y almacenamiento y deben conservarse
frente a la acción contaminante de los microorganismos tales como
las bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un
medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol (p. ej.,
glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas
adecuadas de los mismos y aceite vegetal.
Los nuevos antagonistas tricíciclos de
vasopresina no peptídicos de la presente invención son útiles en el
tratamiento de enfermedades en las que se desea la disminución de
las concentraciones de vasopresina, tales como en la insuficiencia
cardíaca congestiva, en enfermedades con reabsorción hídrica renal
en exceso y en enfermedades con aumento de la resistencia vascular
y vasoconstricción coronaria.
En particular, los antagonistas de vasopresina
de la presente invención son terapéuticamente útiles en el
tratamiento y/o prevención de la hipertensión, insuficiencia
cardíaca, vasoespasmo coronario, isquemia cardíaca, vasoespasmo
renal, cirrosis hepática, insuficiencia cardíaca congestiva,
síndrome nefrítico, edema cerebral, isquemia cerebral, ictus
hemorrágico cerebral, trombosis hemorrágica y estados anormales de
retención hídrica.
En particular, los antagonistas de oxitocina de
la presente invención son útiles en la prevención del parto
prematuro y del nacimiento prematuro que es una causa significativa
de problemas de salud del lactante y de mortalidad de
lactantes.
Claims (5)
1. Compuesto de fórmula:
en la
que
D es CH o N;
R^{3} es el resto:
en la que Ar se selecciona de entre
los
grupos:
R^{6} es
\hskip2.5cm-CH_{2}COAr'
\hskip0.3cmo
\hskip0.3cm-M-R_{d}
\vskip1.000000\baselineskip
y Ar' se selecciona de entre los
restos:
\newpage
en los
que
R_{a} se selecciona independientemente de
entre hidrógeno, -CH_{3} o -C_{2}H_{5},
-(CH_{2})_{q}-O-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior, -CH_{2}CH_{2}OH, q es
uno, dos o
tres;
R_{b} se selecciona independientemente de
entre hidrógeno, -CH_{3} y -C_{2}H_{5};
R^{1} y R^{2} se seleccionan de entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior, alcoxi
C_{1}-C_{3} inferior y halógeno;
R^{5} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3} inferior, alcoxi
C_{1}-C_{3} inferior y halógeno;
R^{7} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{3} inferior, halógeno,
O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior
y CF_{3};
R^{8} y R^{9} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{3} inferior,
-S-alquilo C_{1}-C_{3} inferior,
halógeno, -NH-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior, -N-[alquilo
C_{1}-C_{3} inferior]_{2}, -OCF_{3},
-OH, -CN, -S-CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2},
O-alquilo C_{1}-C_{3} inferior,
NHCO-alquilo C_{1}-C_{3}
inferior, -O-CO-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior y CF_{3};
R^{10} se selecciona de entre hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{3} inferior,
-NH-alquilo C_{1}-C_{3}
inferior, -N-[alquilo C_{1}-C_{3}
inferior]_{2}, -O-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior,
-N(R_{b})(CH_{2})_{q}-N(R_{b})_{2}
W' se selecciona de entre O, S, NH,
N-alquilo C_{1}-C_{3} inferior,
NHCO-alquilo C_{1}-C_{3}
inferior y NSO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{3} inferior y
cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
en el que a) M es O, S, NH y NCH_{3},
y R_{d} es alquilo
(C_{3}-C_{8}) inferior, alquenilo
(C_{3}-C_{8}) inferior,
-(CH_{2})_{p}-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), o b) M es un enlace o M se
selecciona de entre O, S, NH y NCH_{3} y
R_{d} se selecciona de entre los restos:
en los que p es de cero a
cuatro;
en los que R^{1}, R^{2} y R_{a} son como
se han definido anteriormente;
y las sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre:
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]fenil]-2-cloro-4-fluoro-benzamida,
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]fenil]-5-fluoro-2-metil-benzamida,
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-fluoro-2-metil
benzamida,
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-3-clorofenil]-5-cloro-2-fluoro
benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-2-cloro-4-fluoro
benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-5-fluoro-2'-metil
benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-5-cloro-2-fluoro
benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-3-fluoro-2-metil
benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-3-cloro-2-piridinil]-5-fluoro-2-metil
benzamida,
benzamida,
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-2-cloro-6-fluoro
benzamida,
N-[4-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]fenil]-2-(dimetilamino)piridina-3-carboxamida,
y
N-[5-[(4,5-dihidropirazolo[3,4-d]tieno[3,2-b]azepin-6(1H)-il)carbonil]-2-piridinil]-2-(metilamino)piridina-3-car-
boxamida,
boxamida,
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
3. Composición farmacéutica útil para el
tratamiento de enfermedades caracterizadas porque presentan
una reabsorción hídrica renal en exceso de agua así como
insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome
nefrático, lesiones en el sistema nervioso central, la neumopatía e
hiponatriemia en un mamífero que comprende un vehículo farmacéutico
adecuado y una cantidad eficaz de un compuesto según las
reivindicaciones 1 ó 2.
4. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 ó 2 en la preparación de un medicamento destinado
al tratamiento de enfermedades caracterizadas porque
presentan una reabsorción renal en exceso de agua así como
insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome
nefrótico, lesiones en el sistema nervioso central, neumopatía e
hiponatriemia.
5. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que D, R^{1} y R^{2} son
tal como se han definido en la reivindicación 1 con un compuesto de
fórmula
en la que Q es un halógeno o un
grupo activador, que procede de la conversión de un ácido aril
carboxílico en un anhídrido mixto o de la activación con un
reactivo que acopla un péptido, para dar un compuesto deseado según
la reivindicación 1 ó
2.
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