CN1177356A - 用作加压素拮抗剂的双环苯并吖庚因衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的通式(Ⅰ)双环非肽加压素拮抗剂,该拮抗剂用于治疗需要降低加压素水平的疾病如用于充血性心力衰竭、用于过剩的肾水重吸收的疾病,和用于增加血管阻力和冠状血管收缩的疾病。

Description

用作加压素拮抗剂的 双环苯并吖庚因衍生物
1、发明领域
本发明涉及新双环非肽加压素拮抗剂，该拮抗剂用于治疗需要降低加压素水平的疾病如用于充血性心力衰竭、用于过剩的肾水重吸收的疾病，和用于增加血管阻力和冠状血管收缩的疾病。
2、发明背景
在对于由大脑渗压感受器察觉到的血浆克分子渗透压浓度的增加或者对于由低压体积感受器和动脉压力感受器感觉的血容量减少和血压降低的应答中，垂体后叶释放加压素。该激素通过两种清楚定义的亚型(血管V1和肾上皮V2感受器)发挥作用。加压素诱导的抗多尿作用，它是由肾上皮V2感受器调节的，可帮助维持正常血浆g分子渗透压浓度、血容量和血压。
加压素与外周阻力增加的某些充血性心力衰竭有关，V1拮抗剂可以降低系统血管阻力，增加心脏输出和防止加压素诱导的冠状血管收缩。因此，在加压素诱导总的外周阻力增加和改变局部血液流通的情况下，V1拮抗剂可以是治疗剂，V1拮抗剂可以降低血压，即诱导的低血压作用，因此，在治疗学中，用于治疗某些类型的高血压。
V2受体的阻断可用于治疗以过剩的肾游离水重吸收为特征的疾病。通过下丘脑释放的加压素(抗利尿激素)调节抗多尿，该加压素是与肾集合小管细胞特异性受体结合的。这种结合刺激腺嘌呤基(adenylyl)环酶(cyclase)并促使cAMP-调节的水微粒结合到这些细胞的腔表面，V2拮抗剂可以排除充血性心力衰竭，肝硬变，肾变病综合症，中枢神经系统损伤，肺病和低钠血中的阻滞液。
加压素水平的升高通常发生在患有慢性心脏病老人的充血性心力衰竭中，在患有充血性心力衰竭和加压素水平升高的病人中，V2拮抗剂可以通过抗利尿激素的拮抗作用有益于促进游离水的排泄。基于激素的生化和药理作用，在治疗学中，加压素的拮抗剂有希望用于治疗和/或预防高血压，心肌能不全，冠心血管痉挛，心脏局部缺血，肾血管痉挛，肝硬变，充血性心力衰竭，肾变病综合症，脑水肿，大脑缺血，大脑出血性休克，出血性血栓郁血，和水阻滞的异常状态。
下列现有技术参考文献描述了肽加压素拮抗剂：M.Manning et al.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；M.Manning et al.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，US专利5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，U.S.专利5,055,448(1991)；F.E.Ali，US专利4,766,108(1988)；R.R.Ruffolo et al.，Drug News andPerspective，4(4)，217，(五月)(1991)。P.D.Williams等报道了强有效的六肽催产素拮抗剂[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，该拮抗剂还显示与V1和V2受体结合时微弱的加压素拮抗剂活性。肽加压素拮抗剂缺乏口服活性，并且，这些肽中许多都不是选择性拮抗剂，因此，它们还显示部分激动剂活性。
非肽加压素拮抗剂已于近期公开，Y.Yamamura et al.，Science 252，579(1991)；Y.Yamamura et al.，Br.J.Pharmacol，105，787(1992)；Ogawa et al.，(Otsuka Pharm Co.，LTD)EP 0514667-Al；JP04154765-A；EPO 382185-A2；WO 9105549和U.S.5,258,510；WO9404525 Yamanouchi Pharm.Co.Ltd.，WO 9420473；WO 9412476；WO9414796；Fujisawa Co.LTD.，Ep 620216-A1 Ogawa et al，(OtsukaPharm.Co.)EP 470514A公开了喹诺酮衍生物和含有它的药物组合物，由Merck和Co.；Bock和P.D.Willams，EP 0533242A；M.G.Bock et al.，EP0533244A；J.M.Erb，D.F.Verber，P.D.Williams，EP 0533240A；K.Gilbert et al.，EP 0533243A.公开了非肽催产素和加压素拮抗剂。
早产导致婴儿的健康和死亡问题，分娩机制中的关键介质是肽激素催产素。根据催产素的药理作用，该激素拮抗剂用于预防早期(perterm)分娩(B.E.Evans et al.，J.Med.Chem.，35，3919(1992)，J.Med.Chem.，36，3993(1993)和本文的参考文献)。本发明化合物是肽激素催产素拮抗剂，并用于控制早产。
本发明涉及新的三环衍生物，该衍生物对V1和/或V2受体显示拮抗活性，和显示体内加压素拮抗活性，该化合物还显示催产素受体拮抗剂活性。
发明概述本发明涉及选自通式I的新化合物和其可成药盐：其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600752
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、
Figure A9619235600754
-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；基团代表：(1)含2个氮原子的稠合的不饱和6-元杂芳环，其可选择性地被1个或2个取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；(2)含1个选自O、N或S的杂原子的稠合的5-元芳(不饱和)杂环；(3)含2个氮原子的5-元芳(不饱和)杂环；(4)含1个氮原子及1个氧原子或硫原子的5-元芳(不饱和)杂环；其中，5或6-元杂环可选择性地被(C1-C3)低级烷基、卤原子或(C1-C3)低级烷氧基取代；R3为-COAr，其中Ar选自：其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600771
Figure A9619235600772
直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级链烯基，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600783
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600793
低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure A9619235600794
其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：
Figure A9619235600802
其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。发明详述
由式I定义的化合物组中，更优选某些亚组化合物。优选的化合物为如下的化合物：其中R3为Ar选自基团：
Figure A9619235600812
其中Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R7定义如前。
特别优选的化合物为如下的化合物：其中R3为Ar选自：R6为其中环烃基定义为C3-C6的环烷基、环己烯基、环戊烯基；Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R7定义如前；Ar′选自：
Figure A9619235600821
其中R8、R9和W′定义如前。
同样特别优选的化合物为如下的化合物，其中在式I中的Y为CH2，E为-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低级烷基(C1-C3)、-CHN[低级烷基(C1-C3)]2和-CHO-低级烷基(C1-C3)；Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R7定义如前。
最优选的式I化合物为如下的化合物：其中Y为CH2，E为-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低级烷基(C1-C3)、-CHN[低级烷基(C1-C3)]2和-CHO-低级烷基(C1-C3)；R3为基团
Figure A9619235600822
Ar选自：
Figure A9619235600823
R6为
Figure A9619235600824
(CH2)n环烃基，其中环烃基定义为(C3-C6环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra、Rb、R1、R2、R5、R7定义如前；Ar′为
Figure A9619235600831
其中R8和R9定义如前。
首选的式I化合物为如下的化合物：其中Y为CH2，E为-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低级烷基(C1-C3)、-CHN[低级烷基(C1-C3)]2和-CHO-低级烷基(C1-C3)；其中基团为稠合的未取代或取代的噻吩、呋喃、吡咯、吡唑或吡啶环；Ra、Rb、R1、R2、R4、R5、R7、R8和R9定义如前；R3为基团：
Figure A9619235600833
其中Ar选自：
Figure A9619235600834
R6选自：其中Ar′选自：
Figure A9619235600842
W′和环烃基定义如前。
特别优选的化合物为下式的化合物：
Figure A9619235600843
E选自：-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低级烷基(C1-C3)、-CHN[低级烷基(C1-C3)]2和-CHo-低级烷基(C1-C3)；R3为基团：
Figure A9619235600844
其中Ar选自：
Figure A9619235600851
R6为
Figure A9619235600852
Ar′选自
Figure A9619235600853
其中Ra、Rb、R1、R2、R5、R7、R8和R9、W′和环烷基定义如前。
同样特别优选的化合物是如下式的化合物：其中，E选自：-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低级烷基(C1-C3)、-CHN[低级烷基(C1-C3)]2和-CH O-低级烷基(C1-C3)；R3为基团：其中Ar选自：
Figure A9619235600862
R6为Ar′选自：其中Ra、Rb、R1、R2、R5、R6、R8和R9、W′和环烷基定义如前。
最特别优选的化合物为如下式的化合物：
Figure A9619235600865
其中，E选自：-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低级烷基(C1-C3)、-CHN[低级烷基(C1-C3)]2和-CHo-低级烷基(C1-C3)；R3为基团：
Figure A9619235600871
其中Ar选自：
Figure A9619235600872
R6为其中Ra分别选H或-CH3；Ar′选自：
Figure A9619235600874
其中R1、R2、R5、R7、R8、R9、W′定义如前。
同样特别优选的化合物是下式的化合物：
Figure A9619235600875
其中，E选自：-CH2、-CHOH、-CHNH2、-CHNH-低级烷基(C1-C3)、-CHN[低级烷基(C1-C3)]2和-CHO-低级烷基(C1-C3)；R3为基团：其中Ar选自：R6为其中Ra独立选H或-CH3或C2H5；Ar′选自：
Figure A9619235600884
其中R1、R2、R5、R7、R8、R9定义如前。
本发明的化合物可如反应路线I进行制备，使式3的吖庚因衍生物与取代或未取代的4-硝基苯甲酰氯4a或取代或未取代的6-硝基烟酰氯4b反应得到中间体5a和5b。还原中间体5中的硝基得到4-氨基苯甲酰衍生物6a和6-氨基烟酰衍生物6b。中间体5中硝基的还原过程可以在催化还原条件(氢-Pd/C；Pd/C-肼-乙醇)下进行，或者在化学还原条件(SnCl2-乙醇；乙酸锌TiCl3)下进行，相关的还原条件是本领域中公知的转化硝基成氨基的条件。根据与分子中其它官能团的保存的相容性来选择将硝基转化为氨基的条件。
在溶剂如氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、甲苯中在叔碱如三乙胺和二异丙基乙基胺或吡啶存在下，式6化合物与芳酰氯或相应的活性芳基羧酸的反应得到化合物8加压素拮抗剂。
                       反应路线1
         反应路线1(续)
Figure A9619235600901
式6的双环衍生物与氨基甲酰基衍生物9或异氰酸酯衍生物10反应得到式11的化合物(反应路线2)，其为式I的加压素拮抗剂，其中R6为
Figure A9619235600911
            反应路线2
Figure A9619235600912
式6的双环衍生物与活化为酰氯12、酸酐、混合酸酐或用公知活化剂活化的芳基乙酸反应，得到化合物13(反应路线3)。
                    反应路线3
如下反应路线4可以制备其中E、Y、R1、R2、R3、R4如前定义及R3的芳基(-COAr)为
Figure A9619235600922
的式I化合物，即使吲哚-5-甲酸14的活性酯与双环衍生物3a和3b反应。该吲哚-5-甲酸14可通过制备酸酐、混合酸酐而活化，或者通过与氰基膦酸二乙酯、N、N-羰基二咪唑或相应的肽偶合剂反应而活化。例如，可以在四氢呋喃中使酸14与N、N-羰基二咪唑反应制备衍生物15；除去溶剂，该衍生物与3在无溶剂下在100-120℃下反应。或者，可以在回流温度下在溶剂如甲苯或二甲苯中3可与15反应。吲哚酸14的活化剂根据其与R4基团的相容性及其与肽衍生物3的反应性选择，得到加压素拮抗剂16。
                         反应路线4
Figure A9619235600931
按照反应路线5可制备如下的式I化合物，其中E、Y、R1、R2、R3、R5、R7如前定义，R3(-COAr)芳基为
Figure A9619235600941
其中R6为-M-Rd，M为O、S、NH、N-CH3，Rd如前定义，该路线首先将吖庚因衍生物3转化成中间体17，然后使这些烟酰基中间体与式HM-Rd在非亲核碱如N，N-二异丙基乙基胺存在下进行反应得到产物18。当卤原子为氟时，替换烟酰基中间体中的卤可得到最好的结果。采用亲核胺(M＝NH，NCH3)，在(1)不存在非亲核碱；(2)在非亲核溶剂中；或(3)采用过量的胺和不用溶剂，用6-氯、溴或氟衍生物17可进行反应。为将17满意地转化成18，对衍生物HO-Rd，需要采用6-氟衍生物17。
                        反应路线5
Figure A9619235600951
或者，产物18也可这样制备：首先形成式19的衍生物，然后用吖庚因化合物3来偶合这些衍生物(反应路线6)。通过与肽偶合剂反应，通过转化成酰氯、酸酐或混合酸酐，羧酸中间体被活化而偶合于吖庚因化合物3。
                          反应路线6
采用吖庚因衍生物3偶合芳基羧酸20是一种合成本发明化合物的替换方法(反应路线7)，所说的化合物如式I所示，其中Ra、Rb、R1、R2、R5、R7、A、E和Y如前定义，R3为。
Figure A9619235600962
通过转化为酰氯、溴或酸酐或者通过首先与活化剂如N，N-二环碳化二亚胺、氰基膦酸二乙酯及相应的“肽型”活化剂反应而将芳基羧酸活化而偶合。活化酸20以偶合吖庚因衍生物3的方法可根据其与分子中其它取代基的相容性选择。选择的方法是将芳基羧酸20转化为相应的芳酰氯。芳酰氯21可通过本领域公知的标准流程进行制备，如与亚硫酰氯、草酰氯等反应。偶合反应在溶剂如卤代烃、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷中，在吡啶或叔碱如三乙胺等存在下进行(反应路线7)。或者，可在吡啶中在4-(二甲氨基)吡啶存在或不存在下，芳基羧酸20与衍生物3反应得到衍生物22。
通常，当芳基羧酸用N，N-羰基二咪唑和其它的“肽型”活化剂活化时，较使用芳酰氯时需要较高的温度。反应可在高沸点溶剂二甲苯或无溶剂中(100-150℃)下进行。
由于更多的活性芳酰氯给出更好的产率，优选通过采用亚硫酰氯或草酰氯将芳基羧酸转化为酰氯而将其活化。在反应路线7中示出了选择的合成实例。
                              反应路线7
Figure A9619235600981
按照反应路线8可以合成式I的化合物，该化合物中R3为；Ar基团为R6为
Figure A9619235600993
且其中Ar′如前定义。在叔碱如三乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、甲苯等溶剂中使吖庚因化合物与对苯二酰氯一甲酯23(由对苯二甲酸一甲酯和亚硫酰氯制备)反应得到衍生物24。这些酯中间体24用2-10当量的氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钠在含水甲醇或乙醇中水解，经酸化和处理后得到相应的酸。用亚硫酰氯将游离酸转化成酰氯，这些酰氯中间体25与下式的氨基芳基衍生物反应
Ar1-NHRa
       26其中Ar′和Ra如前定义，得到化合物27。
              反应路线8
根据反应路线9可以合成一些吖庚因如化合物34和35，它们可用于制备本发明E为杂原子、氧、硫或氮的化合物。在适宜的碱存在下，使含相邻硝基的卤代杂环如式28与α-取代的丙酸或酯反应得到中间体30。还原硝基和环闭合得到吖庚因32。还原内酰胺32得到吖庚因33，其包含稠合的杂环。这些中间体33再用适宜的芳酰氯或活性芳基羧酸进行酰化直接得到本发明的上述化合物或可转化为最终产物的中间体。根据反应路线9可以合成的代表性实例如结构式34和35。
反应路线10可制备具有稠合杂环的中间体吖庚因，如式45、46和47，其为代表性实例。
                            反应路线9
如反应路线10所示，通过酮衍生物36与羟基胺反应使6元环扩展为7元环内酰胺而给出肟衍生物，在大多数情形下其以顺和反式的混合物存在(结构式37和38)。肟混合物与4-甲基苯磺酰氯反应得到肟O-甲苯磺酸盐的混合物，或者在某些情形下形成单一的O-甲苯碳酸盐39。在醇-水混合物中(如乙醇-水或正丁醇-水)中使肟O-甲苯磺酸盐与乙酸钾一起加热得到7-元内酰胺衍生物41。用二硼烷或氢化铝锂(LAH)还原内酰胺得到稠合的杂环吖庚因42。该吖庚因42可被转化成中间休43和44，其可用于制备本发明的新化合物。如前所述，由式45-55所示的结构类型的杂环吖庚因可用反应路线10例举的方法制备，或采用对吖庚因环封闭的现有技术方法制备。
                               反应路线10
Figure A9619235601041
                                   反应路线10(续)
Figure A9619235601051
如反应路线11所示，通过在最后步骤或在倒数第二步引入Ra而制备Ra如前定义的本发明的一些化合物。在最后步骤中，首先通过形成衍生物56酰胺官能团的阴离子，再通过适宜的对氮原子进行烷基化而向衍生物56引入Ra取代基(Ra非H)，得到产物57。对于需要保护-去保护的衍生物，衍生物56被转化成保护的中间体57a和57b，其经去保护得到化合物57。R21可以是叔丁氧羰基、乙酰基或其它胺保护基。R22可以是叔丁羰基、乙酰基或其它已知羟基保护基。
                       反应路线11
Figure A9619235601061
Figure A9619235601071
如反应路线12所示，由式59表示的化合物可制备由60表示的本发明的化合物。6-氯、溴或氟中间体17与式RaNH2的氨基衍生物(Ra如前定义)反应，得到式59的化合物。6-氨基烟酰基衍生物59与R20氯(R20如反应路线12所示)进行反应得到例举为式60的本发明的化合物。
                             反应路线12-CO2-低级烷基(C3-C8)-CO低级烷基(C3-C8)-SO2-低级烷基(C3-C8)-CO2-低级链烯基(C3-C8)-CO低级链烯基(C3-C8)-SO2-低级链烯基(C3-C8)
                        参考实施例1
            6，7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟
将27.4g的羟基胺盐酸盐加到4-氧代-4，5，6，7-硫茚的260ml乙醇溶液中，将16.5g乙酸钠和66ml水加到该溶液中，然后，将该混合物回流3.5小时；在冰浴中冷却并过滤，用水和乙醇洗涤固体，得到13g固体，在65℃于真空中干燥得到11.7g结晶，m.p124℃-126℃(主要是顺或反异构体)。在真空下浓缩滤液，用250ml的二氯甲烷萃取。各用100ml水、盐水洗涤萃取液，然后干燥(硫酸钠)。除去溶剂，在65℃于真空下干燥固体，得到32g结晶，m.p.106-109℃(主要是顺或反异构体)。
                        参考实施例2
      6，7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟-0-甲苯磺酸酯
将15.3g对甲苯磺酰氯(一次性)加到搅拌着的12.2g 6，7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟(异构体混合物)的26ml冷却至0℃的干燥的吡啶溶液中，5分钟后，固体析出，在0℃搅拌混合物1小时，将195ml 2N盐酸加到冷却的混合物中，过滤混合物得到固体，用水洗涤并干燥(真空)得到21.5g结晶产物，m.p.117-120℃。
                        参考实施例3
          5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮
使21.45g 6，7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟-O-甲苯磺酸酯，136.1g乙酸钾，528ml乙醇和904ml水混合物回流22小时，真空下浓缩混合物(至除去乙醇)，冷却并过滤，得到固体，用水洗涤固体，干燥(在空气中)，并通过溶解在热乙酸乙酯中，重结晶，用己烷稀释溶液，冷却并过滤，得到7.1g结晶，m.p.128-132℃。
                        参考实施例4
          5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
(1)将10.0g 5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮的200ml四氢呋喃溶液滴加到4.54g氢化锂铝的400ml干燥的四氢呋喃混合物中，加料后，将混合物在45-50℃加热(放热反应)，并将其冷却至室温，在冰浴(0℃)中冷却混合物，在1小时以上滴加4.5ml水，继之，滴加4.5ml 2N氢氧化钠并滴加14ml水，通过硅藻土过滤混合物，用四氢呋喃洗涤滤饼，浓缩滤液得到固体，固体从己烷中结晶出，得到5.5g灰白色结晶，m.p.66-68℃。
(2)将25.2ml、10.0M硼化氢-甲硫醚的四氢呋喃溶液加到氩气氛下的、冷却至0℃的21.2g 5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮的100ml四氢呋喃混合物中，在室温下，搅拌该溶液16小时，并使其回流5小时，使混合物冷却至室温，滴加85ml甲醇(放热)，除去溶剂，加入100ml甲醇(2次)，之后，除去每次加入的溶剂，将126ml 2N氢氧化钠加到残余的固体(真空干燥)中，并使混合物回流3小时，冷却混合物(2小时)并用二氯甲烷萃取，干燥萃取液(硫酸钠)，除去溶剂，得到15.4g棕色固体，m.p.55-57℃，使该样品升华，得到2.6g结晶，m.p.64-65℃。
                          参考实施例5
4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将4-硝基苯甲酰氯按一小部分分配加到氩气氛下的10.71g5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和19.4ml三乙胺在150ml的二氯甲烷溶液中(放热)，在25℃下，搅拌该溶液3小时，然后用水、碳酸氢钠、盐水洗涤并干燥(硫酸钠)，除去溶剂，真空下，干燥残余物，通过将其溶解在热乙酸乙酯并用己烷稀释进行重结晶，冷却过夜，过滤，得到得到16g浅棕色结晶，m.p.141-142℃。
                        参考实施例6
4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
将6.74gMgSO4和351ml水加到9.0g 4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的713ml丙酮溶液中，继之，加入8.2gKMnO4并在70℃加热18小时，再次加入6.24gMgSO4和8.2gKMnO4，在70℃继续加热8小时，再加入6.24gMgSO4和8.2gKMnO4，在70℃继续加热18小时，通过硅藻土过滤反应混合物，用丙酮和500ml二氯甲烷洗涤滤饼，真空下，蒸发合并的滤液至残余物，用水洗涤残余物，空气干燥，得到5.7g固体，固体从乙酸乙酯中结晶出来，得到5.1g灰白色固体，m.p.184-186℃。
                         参考实施例74-(4-氨基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
将20ml 6N盐酸加到2.0g 4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮在40ml冰醋酸的混合物中，冷却该混合物，分批加入3.53g铁粉，使混合物温至室温，在70-80℃，将其加热1小时，然后，使其冷却至0℃，用10N氢氧化钠(pH14)碱化混合物，并用200ml乙酸乙酯萃取，水层再用200ml乙酸乙酯萃取，并合并萃取液，各用100ml水和盐水洗涤合并的萃取液并干燥，用含水硅酸镁薄板过滤萃取液，浓缩滤液，得到固体，该固体从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到1.24g结晶，m.p.216-218℃。
                      参考实施例82-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将6.04g 4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的40ml四氢呋喃溶液冷却至0℃，并分批加入5.34g N-氯代琥珀酰亚氨，加入后，在70℃，将混合物加热过夜，浓缩混合物，用300ml二氯甲烷稀释，各用100ml饱和K2CO3溶液，水，1N盐酸和盐水洗涤混合物，干燥有机层(硫酸钠)，并用含水硅酸镁薄板过滤，浓缩滤液，用Waters-制备-500型仪器，使残余物通过用含有2％二乙醚的乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)溶剂系统的硅胶(2-柱)HPLC层析色谱，合并中间截取物并将其浓缩，得到0.1352，3-二氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因，m.p.140-142℃，合并最后截取物，并将其浓缩，残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到2.8g结晶，m.p.119-120℃。
                          参考实施例92-氯-4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将4.32g的铁粉分小批加至已冷却至0℃的2.6g的2-氯-4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因52ml乙酸与26ml 6N盐酸的溶液中。加入后，将混合物在70-80℃下加热2小时。将混合物在冰浴(0℃)中冷却，用10N氢氧化钠调成碱性(pH14)。用250ml乙酸乙酯对混合物萃取，再用150ml的乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液用100ml的水和盐水洗涤。干燥萃取液(硫酸钠)，用含水硅酸镁薄板过滤萃取液，浓缩滤液至干残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到1.7g灰白色结晶，m.p.146-149℃。
                        参考实施例10
            2-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7
-四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮
将0.21g无水硫酸镁和0.275g高锰酸钾加到搅拌着的0.336g 4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮的36ml丙酮-水(2∶1)溶液中，在70℃，将混合物加热过夜，再加入0.275g高锰酸钾和0.21g无水硫酸镁，在70℃，将混合物加热6小时，再加入0.275g高锰酸钾和0.21g无水硫酸镁，搅拌混合物，在70℃，将混合物加热24小时，将热混合物加热，蒸发滤液，在几ml的乙酸乙酯中，加热残余物、冷却并过滤，得到0.20g固体产物，以10倍规模重复反应，共得到1.3g灰白色晶体，m.p.165-168℃。
                          参考例114-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因
在parr氢化器中于30-50lb.的压力下，对于110ml冰醋酸中的9.97g4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因的溶液与0.997g的10％钯/碳进行氢化处理4.5小时。通过硅藻土垫过滤混合物，真空浓缩滤液至干。将粘残余物(8.1g)采用HPLC进行硅胶色谱纯化(Waters-制备-500型仪器)，溶剂为乙酸乙酯-己烷(1∶1)。合并包含产物的馏分，除去溶剂。残余物经结晶得到4.0g的结晶，m.p.168-172℃。
                    参考实施例12
    4-[2-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酸甲酯
用己烷洗涤在油中的60％氢化钠的0.876g样品，继之，加入60ml无水N，N-二甲基甲酰胺，在加入4.73gα-(2-氯苯基)-4-吗啉乙腈之后，在室温下、氩气氛中将反应混合物搅拌1小时，将4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯加到反应混合物中，并继续搅拌3小时，将几滴乙酸滴加到冰水中，以使反应骤冷，pH是3-4，并加入饱和碳酸氢钠，将pH调至6-7，过滤冷却成固体的形成物，用水洗涤，并干燥，得到5.92g黄色固体，使其从二氯甲烷-己烷中结晶出来，得到2.10g所需的结晶固体产物，m.p.116-118℃。
                        参考实施例13
        4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯
将1.0g[4-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-吗啉基)乙基]苯甲酸甲酯、14ml乙酸和6ml水的混合物回流加热20分钟，然后，倾入碎冰，搅拌15分钟以后，收集产生的固体，用水洗涤，空气干燥，得到0.63g固体，m.p.40-42℃。
                      参考实施例14
            4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸
使18.78g的4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯在288.8ml甲醇，72.2ml水和5.2g氢氧化钠中的混合物回流3小时，然后，用2N柠檬酸酸化，在真空中蒸发反应混合物除去甲醇，用二氯甲烷萃取水相并用1N盐酸酸化，收集产生的固体，真空干燥，得到17.27g所需产物，m.p.168-172℃。
                        参考实施例15
          4，5，6，7-四氢-4-氧代-3-苯并呋喃甲酸甲酯
将202mg对-甲苯磺酸水合物加到2.11g 4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-3-甲酸在100ml的甲醇溶液中，将混合物回流加热24小时，将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩甲醇至残余物，将残余物溶解在100ml乙酸乙酯中并用30ml饱和碳酸氢钠和30ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层并过滤，在真空中浓缩滤液至残余物，该残余物从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到1.75g所需的白色结晶固体产物，m.p.100-102℃。
                      参考实施例16
5，6，7，8-四氢-5-氧代-4H-呋喃并[3，2-b]吖庚因-3-甲酸甲酯
在32-36℃，于氩气氛中，将1.4ml硫酸滴加到1.0g的4，5，6，7-四氢-4-氧代-3-苯并呋喃甲酸甲酯和502mg的叠氮钠在5ml氯仿混合物中，在室温下，将混合物搅拌24小时，用14ml水稀释反应混合物，用NH4OH碱化，用氯仿萃取，用水、盐水洗涤分离的有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到1.0g所需的白色固体产物。
                     参考实施例17(E)-4，5，6，7-四氢-4-[[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧基]亚氨基]-3-苯并
                     呋喃甲酸
在0℃，于氩气氛中，将3.01g对甲苯磺酰氯滴加到2.8g的(E)-4，5，6，7-四氢-4-(羟亚氨基)-3-苯并呋喃甲酸在7ml吡啶的不完全溶液中，将混合物搅拌1小时，用40ml冷的1N盐酸稀释反应混合物，过滤，用水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩滤液，得到4.78g所需的灰白色固体产物，m.p.155-165℃。
                    参考实施例18
5，6，7，8-四氢-5-氧代-4H-呋喃并[3，2-b]吖庚因-3-甲酸
将1.0g(E)-4，5，6，7-四氢-4-[[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧基]亚氨基]-3-苯并呋喃甲酸、5.9g乙酸钾、23ml乙醇和39ml水混合物回流加热48小时，在真空中浓缩反应混合物，加入80ml二氯甲烷，用水、盐水洗涤分离的有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩有机层至固体，通过用在乙酸乙酯中的0.5％乙酸作洗脱剂，在制备硅胶板上进行层析色谱纯化该固体，用在乙酸乙酯中的1％乙酸洗涤洗脱带，用硫酸钠干燥有机层，真空干燥，得到200mg所需的灰白色固体，该固体从乙酸乙酯-己烷中结晶出来，得到165mg所需的白色结晶固体产物。
                      参考实施例19
(E)-和(Z)-4，5，6，7-四氢-4-(羟亚氨基)-3-苯并呋喃甲酸
将22.97g羟基胺盐酸盐加到30.0g4，5，6，7-四氢-4-氧代-3-苯并呋喃甲酸在225ml乙醇的溶液中，继之加入18.10g乙酸钠和55ml水，将反应混合物回流加热2.5小时，真空浓缩至残余物，用600ml乙酸乙酯稀释该残余物，用2×200ml水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩有机层至残余物，真空干燥该残余物，得到31.0g所需的固体产物。
                      参考实施例20(E)-和(Z)-6，7-二氢-4-(5H)苯并呋喃酮，0-[(4-甲基苯基)磺酰基]
                          肟
在0℃，于氩气氛中，将38.8g对甲苯磺酰氯滴加到28.0g的(E)-和(Z)-4，5，6，7-四氢-4-(羟亚氨基)苯并呋喃在54ml吡啶的不完全溶液中，将混合物搅拌1小时，然后用600ml乙酸乙酯和400ml冷的2N盐酸稀释反应混合物，用200ml水和200ml盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩滤液，得到50g所需的固体产物，用乙醇结晶，在室温下静置，得到19.9g所需的灰白色针状产物，m.p.123-125℃。使滤液静置，并收集结晶，干燥，得到10.0g所需的灰白色固体，m.p.83-85℃。
                     参考实施例214-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将27.2ml三乙胺加到冷却至0℃的15.0g 5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在150ml二氯甲烷溶液中，搅拌5分钟以后，缓慢加入28.0g 2-氯-4-硝基苯甲酰氯在140ml的二氯甲烷溶液中，在室温下，搅拌该溶液过夜，用450ml二氯甲烷稀释，并各用200ml水、2N柠檬酸、1M碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液，用硫酸钠干燥有机层，通过含水硅酸镁薄板过滤，真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯结晶残余物，得到24.3g灰白色结晶，m.p.131-134℃。
                        参考实施例224-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
在氩气氛下，于80℃下，将5.0g的4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因、16.8g的氯化亚锡二水合物在184ml乙醇的混合物加热1小时。在冰浴中将溶液冷却，通过缓慢加入1M的碳酸氢钠(约380ml)使溶液碱化。在室温下继续搅拌1小时，用400ml乙酸乙酯萃取。水层再用250ml的乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用300ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，通过含水硅酸镁薄板过滤。真空浓缩滤液，得到白色固体，将其从乙酸乙酯中重结晶，得到4.23g的灰白色结晶，m.p.176-179℃。
                         参考实施例234-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[32-b]吖庚因-
                             8-酮
将1.56g硫酸镁、72ml水和1.89g高锰酸钾加到2.02g 4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在144ml丙酮的溶液中，搅拌混合物，在70-75℃，将混合物加热4小时，再加入硫酸镁(1.56g)和高锰酸钾(1.89g)，搅拌混合物，在75℃，将混合物加热16小时，再加入硫酸镁(1.56g)和高锰酸钾(1.89g)，搅拌混合物，在75℃，将混合物加热5小时，通过硅藻土过滤混合物，并用丙酮和二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，在乙酸乙酯中加热残余物(1.4g)，冷却混合物(具有不溶性固体)并过滤，得到1.0g固体产物，用水洗涤固体并干燥，得到晶体，m.p.180-185℃。
                    参考实施例24
          4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-8-羟基-
         5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将1ml乙醇加至1.0g的4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮的10ml四氢呋喃溶液中，将混合物冷却至0℃。分批向混合物中加入0.129g的硼氢化钠，将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向混合物中缓慢加入4.2ml的饱和氯化铵溶液。在室温下搅拌10分钟后，真空除去溶剂，向残余物中加入80ml的乙酸乙酯。混合物各用20ml水、2N柠檬酸、1M碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，通过含水硅酸镁薄板过滤。真空浓缩滤液，得到白色玻璃态产物。
                        参考实施例254-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
在氩气氛下，将533μl的三乙胺加至已冷却至-10℃的0.90g的4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-8-羟基-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的5ml二氯甲烷溶液中，再滴加入296μl的甲磺酰氯。1小时后，除去冷却浴，使混合物在室温下放置过夜。用10ml的二氯甲烷和5ml的水稀释混合物。分离出有机层，干燥(硫酸钠)，通过含水硅酸镁薄板过滤。真空浓缩滤液，得到一种油，加入己烷使其结晶。过滤得到浅黄色结晶(0.80g)。
                       参考实施例26
                    5-氟-2-甲基苯甲酰氯
在蒸汽浴中，将8.0g 5-氟-2-甲基苯甲酸和52ml亚硫酰氯混合物加热1小时，在真空下除去挥发物，加入50ml甲苯两次，并在真空下除去溶剂，得到8.5g胶状产物。
                        参考实施例27
                   2-氯-5-(甲基硫基)苯甲酰氯
在蒸汽浴中，将2.03g 2-氯-5-(甲基硫基)苯甲酸和10ml亚硫酰氯混合物加热1小时，在真空下除去挥发物，加入20ml甲苯，并在真空下除去溶剂(2次)，得到2.2g棕色针状物。
                       参考实施例28
                   2-氯-4-硝基苯甲酰氯
参考实施例26所述，使25g 2-氯-4-硝基苯甲酸与亚硫酰氯(124ml)反应，得到棕色油状物(27g)。
                       参考实施例29
                     2-氯-5-硝基苯甲酰氯
参考实施例26所述，使5.0g 2-氯-5-硝基苯甲酸与50ml亚硫酰氯反应，得到5.6g灰白色固体产物。
                         参考实施例30
                       2，3-二甲基苯甲酰氯
参考实施例26所述，使3.0g 2，3-二甲基苯甲酸与40ml亚硫酰氯反应，得到3.32g无色油状物。
                          参考实施例31
                         2-氯-苯甲酰氯
参考实施例26所述，使3.13g 2-氯苯甲酸与40ml亚硫酰氯反应，得到3.32g灰白色半固体产物。
                          参考实施例324-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将0.70g的4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因加至2.36g的SnCl2.2H2O的13ml乙醇溶液中。将混合物在75℃下加热1小时，冷却至室温，真空浓缩至10ml。将混合物在冰浴中骤冷，缓慢加入1M的碳酸氢钠。用100ml的乙酸乙酯萃取混合物，再用80ml的乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。使萃取液通过含水硅酸镁薄板，该板用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液得到一种固体，由乙酸乙酯结晶，得到白色结晶，m.p.192-200℃。
                      参考实施例33
               4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
在冰浴中，使43.42g(0.26mol)4-氨基苯甲酸乙酯和40.8g(0.26mol)2-甲基苯甲酰氯在150ml二氯甲烷中的混合物冷却，并滴加26.56g(0.26mol)三乙胺，加料后，在室温下，搅拌该溶液过夜，将混合物倾入水中，分离有机层，用水、1N盐酸、1M碳酸氢钠洗涤有机层并将其干燥(硫酸钠)，除去溶剂，用乙酸乙酯使固体淤浆化，过滤，得到针状57g 4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯，m.p.110-115℃。
使50.7g(0.20mol)制备产物、280ml乙醇和55ml 10N氢氧化钠回流5分钟，将混合物冷却至室温，用200ml水稀释，并用浓盐酸(pH1-2)将其酸化，过滤混合物，用水洗涤固体，得到白色结晶产物，m.p.270-275℃。
                        参考实施例34
               4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯
使10.3g 4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸和32ml亚硫酰氯混合物回流1.5小时，在真空下浓缩该溶液，加入甲苯，并在真空下除去溶剂，加入甲苯，冷却并过滤混合物，得到黄色固体，m.p.135-141℃。
                         参考实施例35
             4-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
使2g(10mmol)4-2，6-二甲氧基苯甲酰氯、1.65g(10mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、1.11g三乙胺和61mg 4-二甲基氨基吡啶混合物回流20小时，用水稀释混合物，分离有机层，用水、1N盐酸、1M碳酸氢钠、盐水洗涤有机层并将其干燥(硫酸钠)，除去溶剂，得到从乙酸乙酯中结晶的固体，即1.22g 4-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯结晶，m.p.183-185℃。
室温下，将3.88g(11.79mmol)制备产物、17.3ml 2N氢氧化钠和20ml甲醇混合物搅拌过夜，加入甲醇(30ml)和水(10ml)，并使溶液回流1/2小时，真空下除去溶剂，用醚研制残余物固体，并倾析醚，将固体溶解在30ml水中，并用2N盐酸(pH3)将其酸化，过滤混合物，用水洗涤固体，于60℃真空干燥，得到3.0固体，m.p.236-240℃。
                         参考实施例36
             4-[(4-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸
将2.52g(0.025mol)三乙胺加到1.78g(0.01mol)异烟酰氯盐酸盐在5ml二氯甲烷的冷混合物中，将1.65g 4-氨基苯甲酰乙酯在5ml二氯甲烷中的溶液加到该溶液中，室温下搅拌过夜后，加入50mg 4-二甲基氨基吡啶，使该混合物回流24小时，将混合物倾入水中，并过滤，得到3.4g棕色固体，用乙酸乙酯研制0.50g样品，得到0.37g 4-[(4-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸乙酯黄色结晶，m.p.143-145℃。
                      参考实施例37
                   2-甲基呋喃-3-碳酰氯
使4.0g 2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯、30ml 2N氢氧化钠和15ml甲醇混合物回流1.5小时，真空下除去溶剂，得到固体，固体用二氯甲烷提取(弃去)，将固体溶解在水中，用2N柠檬酸酸化溶液，得到固体，用水洗涤该固体，干燥，得到1.05g 2-甲基呋喃-3-甲酸结晶，使制备的产物(0.95g)和3ml亚硫酰氯回流1小时，除去溶剂，加入甲苯(20ml，三次)并除去溶剂，得到油状产物。
                        参考实施例38
               4-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
在氩气氛下，用己烷洗涤1.51g氢化钠(60％于油中)样品以除去油，将5ml N，N-二甲基甲酰胺加到洗涤过的氢化钠中，将8.69g 4-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯的20ml二甲基甲酰胺溶液滴加到该混合物中，室温下搅拌该混合物0.5小时，然后，加入5.23g碘甲烷，室温下搅拌该混合物16小时，用水稀释该混合物并用二氯甲烷萃取干燥萃取液(硫酸钠)，浓缩以减少体积，通过含水硅酸镁薄板过滤该溶液，真空下浓缩滤液，得到11g油状物(1∶1的产物与N，N-二甲基甲酰胺的混合物)。将制备的产物、4-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸乙酯(11g)溶解在30ml甲醇中，并加入25ml 2N氢氧化钠，使混合物回流2小时，以除去溶剂，残余物用乙醚萃取(弃去)，将剩余的残余物溶解在50ml水中，用2N柠檬酸酸化该碱溶液，滤去固体，并用水洗涤，于空气中干燥产物，得到6.72g结晶，m.p.187-190℃。
                       参考实施例39
           4-[N-甲基-N-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯
将6.72g 4-[N-甲基-N-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸的20ml亚硫酰氯溶液回流1小时，在真空下除去挥发物(重复几次)，将甲苯加到残余物中，得到7.3g棕色油状物。
如参考实施例32所述制备下列化合物，但是，代替了相应的4-[(N-芳酰基)氨基]苯甲酸乙酯。
                      参考实施例40
          4-[N-甲基-N-(2-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                       参考实施例41
          N-[N-甲基-N-(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                       参考实施例42
         N-[N-甲基-N-(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                        参考实施例43
         4-[N-甲基-N-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                         参考实施例44
         4-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                         参考实施例45
         4-[N-甲基-N-(2，4-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                         参考实施例46
         4-[N-甲基-N-(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                          参考实施例47
          4-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                          参考实施例48
          4-[N-甲基-N-(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                          参考实施例49
          4-[N-甲基-N-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                          参考实施例50
          4-[N-甲基-N-(2-甲氧基-4-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                          参考实施例51
          4-[N-甲基-N-(2-甲基硫基苯甲酰基)氨基]苯甲酸
                          参考实施例52
          4-[N-甲基-N-(2-甲基噻吩-3-基羰基)氨基]苯甲酸
                参考实施例53
4-[N-甲基-N-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基]苯甲酸
                 参考实施例54
4-[N-甲基-N-(2-甲基呋喃-3-基羰基)氨基]苯甲酸
                 参考实施例55
4-[N-甲基-N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)氨基]苯甲酸
                 参考实施例56
4-[N-甲基-N-(苯基乙酰基)氨基]苯甲酸
                  参考实施例57
4-[N-甲基-N-(2-氯苯基乙酰基)氨基]苯甲酸
                  参考实施例58
4-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯基乙酰基)氨基]苯甲酸
                  参考实施例59
4-[N-甲基-N-(2-甲基苯基乙酰基)氨基]苯甲酸
                  参考实施例60
4-[N-甲基-N-(环己基羰基)氨基]苯甲酸
                  参考实施例61
4-[N-甲基-N-(3-环己烯基羰基)氨基]苯甲酸
                  参考实施例62
4-[N-甲基-N-(环己基乙酰基)氨基]苯甲酸
                  参考实施例634，5，6，7-四氢-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-
                    酮，8-肟
将0.681g的羟基胺盐酸盐、0.400g的乙酸钠和2ml的水加至2.0g的4，5，6，7-四氢-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮的7ml乙醇悬浮液中。混合物回流2小时，骤冷，过滤，固体用水洗涤。固体在室温下真空干燥，得到2.0g的黄色固体。
                   参考实施例64
4，5，6，7-四氢-4-(4-氨基苯甲酰基)
-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟
将1.0g的4，5，6，7-四氢-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟、6.8g SnCl2.2H2O和14ml的乙醇的混合物回流2小时。将混合物骤冷(冰浴)，加入1M的碳酸氢钠直至pH约为8。将混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空除去溶剂。残余物在制备硅胶板上色谱纯化(溶剂∶乙酸乙酯-己烷＝2∶1)，得到一种固体。由乙酸乙酯结晶得到0.37g的灰白色结晶，m.p.156-160℃。
                       参考实施例658-氨基-4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
过程如下，来自：Synthetic Communications 18(8)777-782(1988)。
边搅拌边将2.54ml的三氯化钛(20％水溶液)滴加至0.50g的4，5，6，7-四氢-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟、0.50g的乙酸铵和0.283g的氰硼氢化钠在25ml乙醇中的混合物中。将混合物处理，过程重复数次，得到固体产物。
                      参考实施例66N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-[[(2-甲基苯甲酰基)氧基]亚氨基]-4H-噻吩
并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺
将204μl的2-甲基苯甲酰氯加至已冷却至0℃的0.18g的4，5，6，7-四氢-4-(4-氨基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]-吖庚因-8-酮，8-肟和261μl的三乙胺的4ml二氯甲烷溶液中。在氩气氛下将混合物搅拌16小时，用40ml二氯甲烷稀释。各用20ml的水、2N柠檬酸、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶液，残余用经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯-己烷作溶剂)，得到0.22g的白色无定形固体。
                         参考实施例67N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]
苯基]-2-甲基苯甲酰胺，8-肟将0.93ml的1N氢氧化钠加至搅拌中的参考实施例66中化合物(0.20g)的4ml甲醇溶液中。将混合物搅拌过夜，真空浓缩。残余物用水和乙酸乙酯分层。有机层用盐水洗涤，真空浓缩。骤冷，得到结晶产物(0.10g)。
                         参考实施例68
               5-(2-吡啶基)噻吩-2-碳酰氯将1.0g的5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酸和5ml的亚硫酰氯回流2.5小时。真空将混合物浓缩至干。加入甲苯(2次)，真空除去溶剂，得到灰白色固体产物。
                         参考实施例69
               6-[(环己烷羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
在氩气氛下，将9.7ml的环己烷碳酰氯的10ml二氯甲烷溶液加至已冷却至0℃的5.0g的6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯和12.6ml的二异丙基乙基胺的50ml二氯甲烷溶液中。室温下过夜搅拌混合物，用200ml二氯甲烷和60ml的水稀释。分离有机层，用60ml盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。通过含水硅酸镁薄板过滤溶液，真空浓缩溶液，得到12.8g的固体。将在150ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)的混合物中的上述固体(12.0g)骤冷(0℃)，加入62ml的2N氢氧化钠。在室温下搅拌混合物3小时，用10ml的冰醋酸中和，真空浓缩。用1N的盐酸酸化混合物(含固体)至pH1，用250ml的乙酸乙酯萃取，用100ml的乙酸乙酯再次萃取。合并后的萃取液用100ml的盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至白色固体。用己烷研制，得到6.5g的白色固体产物。
                      参考实施例70
                   6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯
在冰浴中，冷却无水甲醇(400ml)，将盐酸气导入混合物中25分钟，将30g 6-氨基吡啶-3-甲酸加到甲醇-盐酸中，然后搅拌混合物，在90℃，将其加热2小时(所有的固体均溶解)，真空下除去溶剂，将残余固体溶解在100ml水中，用饱和碳酸氢钠中和酸性溶液(分离固体)，冷却混合物并过滤，得到30g白色晶体，m.p.150-154℃。
                         参考实施例71
             6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
将6.38g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷加到4.5g 6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯和5.53ml三乙胺的40ml二氯甲烷(在冰浴中冷却的)混合物中，在氩气氛中，室温下，搅拌混合物18小时，再次加入3.4g 5-氟-2-甲基苯甲酰氯，室温下，搅拌混合物3小时后，过滤混合物，得到3.0g 6-[双(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯，将其浓缩过滤至干，用己烷和乙酸乙酯研制残余物，进一步得到双9.0酰化化合物。
在室温下，搅拌12.0g 6-[[双(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯、60ml甲醇-四氢呋喃(1∶1)和23ml 5N氢氧化钠混合物16小时，真空下浓缩混合物，将其用25ml水稀释、冷却和用1N盐酸酸化，过滤混合物，用水洗涤固体，得到6.3g白色固体产物。
如参考实施例71所述制备6-[(芳酰氨基]吡啶-3-甲酸、6-[(杂芳酰基)氨基]吡啶-3-甲酸和有关6-[(酰化的)氨基]吡啶-3-甲酸，但是代替了相应的芳酰氯、杂芳酰氯、环烷酰氯、苯基乙酰氯、和有关相应的酸氯。
                       参考实施例72
          6-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                        参考实施例73
          6-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                        参考实施例74
          6-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                         参考实施例75
          6-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                         参考实施例76
          6-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                         参考实施例77
          6-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                         参考实施例78
          6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                         参考实施例79
          6-[(2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                         参考实施例80
          6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                         参考实施例81
          6-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
                         参考实施例82
6-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例836-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例84
6-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例85
6-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例86
6-[(2-氯-4-硝基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例87
6-[(四氢呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例88
6-[(四氢噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例89
6-[(环己基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例90
6-[(环己-3-烯羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例91
6-[(5-氟-2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例92
6-[(2-氯苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例93
6-[(环戊基羰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例94
6-[(环己基乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例95
6-[(3-甲基-2-噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例96
6-[(2-甲基-3-噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例97
6-[(3-甲基-2-呋喃乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例98
6-[(2-甲基-3-呋喃乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例99
6-[(3-甲基-2-四氢噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例100
6-[(2-甲基-3-四氢噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例101
6-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例102
6-[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
             参考实施例103
6-[(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例104
6-[(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例105
6-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例106
6-[(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例107
6-[(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例108
6-[[(2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-3-甲酸
             参考实施例109
6-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例110
6-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例111
6-[(2-甲基硫基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例1126-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
             参考实施例113
6-[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
          参考实施例114
6-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
          参考实施例115
6-[(2，3，5-三氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
           参考实施例116
6-[(5-氟-2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例117
6-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
            参考实施例118
6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
使6.2g 6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-甲酸和23ml亚硫酰氯混合物回流1小时，再次加入12ml亚硫酰氯并使混合物回流0.5小时，真空下浓缩混合物至干，将30ml甲苯加到残余物中，真空下除去甲苯，重复该过程(加入和除去甲苯)，得到7.7g固体粗产品。
如参考实施例118所述制备下列6-[(酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯。
             参考实施例119
6-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例120
6-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例121
6-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例122
6-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例123
6-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例124
6-[(2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例125
6-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯，白色结晶
              参考实施例126
6-[(2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例127
6-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例128
6-[(2，4-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例129
6-[(4-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例1306-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例131
6-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例132
6-[(2-溴苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例133
6-[(2-氯-4-硝基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例134
6-[(四氢呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例135
6-[(四氢噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例136
6-[(环己基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
               参考实施例137
6-[(环己-3-烯基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
               参考实施例138
6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
               参考实施例139
6-[(2-氯苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例140
6-[(环戊基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例141
6-[(环己基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
           参考实施例1426-[(3-甲基-2-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例1436-[(2-甲基-3-噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例1446-[(3-甲基-2-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例1456-[(2-甲基-3-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例1466-[(2-甲基-5-氟苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例1476-[(3-甲基-2-四氢噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例1486-[(2-甲基-3-四氢噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例149
6-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例150
6-[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例151
6-[(2-甲基-4-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
              参考实施例152
6-[(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例153
6-[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例154
6-[(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例155
6-[(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例156
6-[(2-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例157
6-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例158
6-[(2，6-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例159
6-[(2-甲基硫基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例160
6-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
            参考实施例161
6-[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例162
6-[(4-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例163
6-[(2，3，5-三氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例164
6-[(5-氟-2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
             参考实施例165
6-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
如参考实施例71所述制备下列双酰基产物(表A)，并通过硅胶层析纯化它们，然后如实施例71(表B)所述将这些化合物水解。
          表A
  参考实施例号     R1     R2     R3     R4     X     M+
    166     CH3     H     H     H     H     388
    167     CH3     H     H     F     H     424
    168     CH3     F     H     H     H     426
    169     H     OCH3     OCH3     OCH3     H     54O
    170     Cl     H     H     H     H     430
    171     F     H     F     H     H     396
    172     Br     H     H     H     H     520
    173     Cl     H     F     H     H     412
    174     Ph     H     H     H     H     512
    175     Cl     H     H     Br     H     474
    176     CH3     H     H     F     Br
    177     CH3     H     H     H     Br     468
M+是从FAB质谱中实测的分子离子。
             表B
Figure A9619235601331
  参考实施例号     R1     R2     R3     R4     X     M+
    178     CH3     H     H     H     H     256
    179     CH3     H     H     F     H     274
    180     CH3     F     H     H     H     274
    181     H     OCH3     OCH3     OCH3     H     332
    182     Cl     H     H     H     H     276
    183     F     H     F     H     H     278
    184     Br     H     H     H     H     322
    185     Cl     H     F     H     H     294
    186     Ph     H     H     H     H     318
    187     Cl     H     H     Br     H     356
    188     CH3     H     H     F     Cl
    189     CH3     H     H     H     Br     336
M+是从FAB质谱中实测的分子离子。
                 参考实施例190
            6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸
将溶在乙酸(20ml)中的溴(16g，5ml，0.1mole)缓慢加到搅拌着的6-氨基烟酸(13.8g，0.1mole)的冰醋酸(100ml)中，室温下搅拌混合物8小时，减压下除去乙酸，将黄色固体残余物溶解在水中，用30％NH4OH小心中和，过滤分离的固体，用水洗涤，得到18g固体，质谱：218(M+)。
                 参考实施例191
            6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸甲酯
将6-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸(10g，50mmol)溶解在饱和甲醇盐酸(100ml)中，将其回流24小时，减压下，反复除去溶剂、甲醇，将残余物溶解在冰冷水中，用0.1N氢氧化钠中和该溶液，过滤固体分离物，用水洗涤并在空气中干燥，得到10g固体产物，质谱：231(M+)。
                参考实施例192
         6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸
将12.2g 2-甲基苯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液加到冷的(0℃)5.0g 6-氨基-吡啶-3-甲酸甲酯、12.6ml N，N-二异丙基-乙胺的40ml二氯甲烷混合物中，氩气氛中、室温下搅拌混合物过夜，用200ml二氯甲烷和50ml水稀释混合物，分离有机层，各用500ml 1M碳酸氢钠，盐水洗涤有机层并将其干燥(硫酸钠)，通过含水硅酸镁薄板饼过滤溶液，浓缩滤液至干，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)为洗脱剂，对残余物进行硅胶柱层析，得到8.6g固体，将该固体-主要是6-[[双(2-甲基苯乙酰基)]氨基]吡啶-3-甲酸甲酯溶解在60ml四氢呋喃-甲醇(1∶1)中，将23ml 5N氢氧化钠加到该溶液中，室温下搅拌混合物过夜，真空下浓缩混合物，加入水(25ml)，搅拌混合物，用1N盐酸进行酸化，冷却混合物，过滤并用水洗涤固体，得到5.9g灰白色固体。
                 参考实施例193
      6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯
使4.5g 6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-甲酸和25ml亚硫酰氯混合物回流1小时，在真空下浓缩至干，将20ml甲苯加到残余物中，真空下除去溶剂，重复加入和除去甲苯的过程，真空中、室温下干燥残余固体，得到5.3g黑棕色固体。
                参考实施例194
             2-(2-吡啶基)苯甲酸
使2-碘苯甲酸甲酯(12g，47mmol)、2-吡啶基-三-正丁基锡烷(20g，55mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(2g)在甲苯中回流48小时，真空下浓缩反应混合物，用50％乙酸乙酯：己烷为洗脱剂，对残余物进行硅胶柱层析，弃去最初部分(2L)，洗脱下最后的产物-2-(2-吡啶基)苯甲酸甲酯，并分离出油状物(产率：5.5g)，质谱：213(M+)。
使制备的化合物(3.0g，14mmol)和氢氧化钠(600mg，15mmol)混合物在甲醇∶水(9∶1)(50ml)中回流4小时，当反应完成时，将其在真空下浓缩，将残余物溶解在50ml的冷水中，将其用冰醋酸中和，过滤得到固体并用水洗涤，得到2.5g棕色固体，微溶于水，质谱(CI)：200(M+1)。
                          实施例1N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-
                      3，4-二氯苯甲酰胺
在氩气氛下，向于10ml二氯甲烷中的0.30g 4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和0.208ml的三乙胺中加入0.251g的3，4-二氯苯甲酰氯。将混合物过夜搅拌，真空下浓缩至干。将残余物溶解于乙酸乙酯中，溶液用水、2N柠檬酸、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶剂，经乙酸乙酯-己烷对残余的黄色固体结晶处理，得到0.254g的结晶，m.p.154-160℃。
                            实施例2N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-
                          氯苯乙酰胺
在室温下，将0.307g的2-氯苯乙酸于3ml亚硫酰氯中的溶液搅拌2小时。真空除去过量的亚硫酰氯，加入5ml甲苯，分三次去除(真空)。残余物溶解于5ml的二氯甲烷和0.3ml的三乙胺中。向该溶液中加入(氩气氛下)0.49g的4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因，混合物搅拌过夜。真空除去挥发性成分，将残余物溶解于乙酸乙酯中。溶液用1N盐酸、碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶剂，经乙酸乙酯-己烷对残余的固体结晶处理，得到0.36g的结晶，m.p.178-180℃。
                              实施例3N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-
                            甲基苯甲酰胺
如实施例1，4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因(0.001ml)和2-甲基苯甲酰氯在二氯甲烷中反应得到产物。经乙酸乙酯-己烷结晶处理，得到结晶，m.p.181-182℃。
下述化合物如实施例1所述进行制备。实施例号
4N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯
基]-2-呋喃甲酰胺，beige固体
5N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯
基]-4-叔丁基苯甲酰胺，m.p.182-184℃
6N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯
基]-4-正丁基苯甲酰胺，m.p.152-154℃
7N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯
基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺，m.p.185-187℃
8N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯
基]-2，5-二甲基苯甲酰胺，m.p.170-172℃
9N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯
基]-2，5-二氯苯甲酰胺，m.p.166-168℃
10 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]
苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺，m.p.216-220℃
11  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]
苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺，m.p.202-204℃12  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]苯乙酰胺，m.p.148-150℃13  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺，m.p.60-63℃(白色泡沫)14  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.198-200℃15  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-环己烯甲酰胺，m.p.194-196℃16  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺17  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺18  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺19  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟苯甲酰胺20  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟苯甲酰胺21  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺22  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺23  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺24  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺25  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺26  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺27  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺28  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺29  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺30  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺31  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺32  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺33  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺34  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺35  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺36  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二甲基苯甲酰胺37  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺38  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，4-二甲基苯甲酰胺39  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4，6-三氯苯甲酰胺40  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氟苯甲酰胺41  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氟苯甲酰胺42  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二氟苯甲酰胺43  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺44  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺45  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺46  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺47  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺48  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺49  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺50  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺51  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺52  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺53  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基-3-氟苯甲酰胺54  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基-5-氟苯甲酰胺55  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺56  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]苯甲酰胺57  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺58  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺59  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲基苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺60  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基]-2-甲基苯甲酰胺61  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲氧基苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺62  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲基苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺63  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-甲基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺64  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺65  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺66  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺67  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯甲酰胺68  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.256-260℃69  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺70  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，m.p.188-191℃71  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺72  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺73  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺74  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺75  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺76  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-噻吩甲酰胺77  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-呋喃甲酰胺78  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3，5-二氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺79  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3，5-二氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺80  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3，5-二氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺81  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺82  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯乙酰胺83  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)-苯甲酰胺84  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺85  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺86  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)-苯甲酰胺87  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺88  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3，5-二甲基苯甲酰胺89  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯-2，3，5-三氯苯甲酰胺90  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺91  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
92  N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰
基]-3-氯苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
                       实施例932，4-二氯-N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
                  羰基]苯基]苯甲酰胺
向于5ml二氯甲烷中的0.245g(0.8mmol)的2-氯-4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和167μl(1.2mmol)的冷(冰浴)溶液中加入140μl(1mmol)的2，4-二氯苯甲酰氯。在氩气氛及室温下过夜搅拌该混合物，用60ml二氯甲烷稀释。混合物各用20ml 2N柠檬酸、水、1M碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶剂，经乙酸乙酯-己烷对残余物结晶处理，得到0.315g的结晶，m.p.187-189℃。
下述化合物如实施例93所述进行制备。实施例号
94  N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺，m.p.186-188℃
95  N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺，m.p.245-248℃
96  N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺，m.p.169-170℃
97  N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺
98  N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]苯基]-3，5-二氯苯甲酰胺99  N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺100 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟苯甲酰胺101 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-4-甲基苯甲酰胺102 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-4-氯苯甲酰胺103 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺104 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺105 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺106 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺107 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺108 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二甲氧基苯甲酰胺109 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲氧基-4-氯苯甲酰胺110 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺111 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺112 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺113 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二甲基苯甲酰胺114 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲硫基苯甲酰胺115 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-噻吩甲酰胺116 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺117 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-呋喃甲酰胺118 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-呋喃甲酰胺119 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺120 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺121 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-3-噻吩乙酰胺122 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺123 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺124 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺125 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二甲基苯甲酰胺126 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺127 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，4-二甲基苯甲酰胺128 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4，6-三氯苯甲酰胺129 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氟苯甲酰胺130 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氟苯甲酰胺131 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3，5-二氟苯甲酰胺132 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺133 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺134 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二氟苯甲酰胺135 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺136 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺137 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3，5-三氯苯甲酰胺138 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺139 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺140 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺141 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺142 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺143 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二氯苯甲酰胺144 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺145 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-二甲基苯甲酰胺146 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺147 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺148 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺
149 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-氯苯甲酰胺
150 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-氯苯基]-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
151 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
152 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺
153 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲氧苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
154 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲氧苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺
                            实施例155N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]
                   苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺
向于3ml二氯甲烷中的287mg的4，5，6，7-四氢-4-(4-氨基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮的混合物中加入209μl的三乙胺。将其冷却至0℃，加入207.1mg的2-甲基-3-氟苯甲酰氯。去除冷却浴，在氩气氛及室温下搅拌该混合物18小时。再加入50ml的二氯甲烷和20ml的水，分离出的有机相用2N柠檬酸、1M碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层经干燥(硫酸钠)，通过含水硅酸镁薄板，滤液经真空蒸发得到一种白色泡沫，经乙酸乙酯-己烷结晶处理，得到305mg的白色固体目的产物，m.p.200-202℃。
下述化合物如实施例155所述进行制备。实施例号
156 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺，m.p.233-235℃
157 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺
158 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]苯基]-2-(三氟甲基)-4-氟苯甲酰胺
159 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺
160 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
161 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺
162 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺
163 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]-3-氯苯基]-2，3-氯苯甲酰胺
164 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
165 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]-3-氯苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺166 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺167 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺168 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-呋喃甲酰胺169 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-氯苯甲酰胺170 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲氧基苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺171 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲氧基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺172 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺173 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基苯甲酰胺174 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺175 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
176 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]-2-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
177 N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-
基)羰基]-2-氯苯基]-2-甲基-4-氟苯甲酰胺
                     实施例1784-[(2-(3-吡啶基)噻唑-4-基羰基]5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]
                      吖庚因
向于8ml二氯甲烷中的2mmol的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因及6mmol的N，N-二异丙基乙基胺的冷溶液(0℃)中加入2.2mmol的2-(3-吡啶基)噻唑-4-碳酰氯。室温下搅拌该混合物16小时，用50ml二氯甲烷和25ml水稀释。分离出的有机层用水、1N碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。真空除去溶液，残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯作溶剂)处理，得到固体产物。
                          实施例179N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]-4-基)羰基]苯基]-4-氧代-
               4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-3-甲酰胺
将于3ml二氯甲烷中的240mg 4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-3-碳酰氯的溶液冷却至0℃，在搅拌下，加入209μl的三乙胺。再加入273mg的4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因。在氩气氛及室温下搅拌该混合物18小时。再加入于1ml的二氯甲烷中的240mg的酰氯和209μl的三乙胺。继续搅拌2小时，加热回流3小时，室温下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，用30ml乙酸乙酯稀释，各用2N柠檬酸、1M碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。有机层真空浓缩成泡沫，残余物用硅胶制备柱色谱处理(1∶1的乙酸乙酯-己烷作溶剂)，得到60mg的白色固体目的产物，m.p.188-192℃。
                          实施例180N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]-4-基)羰基]苯基]-吲哚-5-
                           甲酰胺
将于0℃ 5ml四氢呋喃中的250mg的吲哚-5-甲酸的溶液中加入327mg的N，N-羰基二咪唑，将其搅拌2小时。真空蒸发挥发性成分得到残余物。向残余物中加入352mg的4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因，在100℃下搅拌该混合物18小时。将温度升至120℃，继续加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用40ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物。残余物用硅胶制备柱色谱处理(1∶1的乙酸乙酯-己烷作溶剂)，得到175mg的白色固体目的产物(来自乙酸乙酯)。
                            实施例181N-[5-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-吡啶
                      基]-2-甲基呋喃-3-甲酰胺
向于10ml二氯甲烷中的2mmol的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因及5mmol的N，N-二异丙基乙基胺和2.2mmol的6-[(3-甲基-2-呋喃基乙酰基)-氨基]吡啶-3-碳酰氯的溶液在室温下搅拌16小时。用50ml二氯甲烷和25ml水稀释。分离出的有机层用水、1N碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。除去溶液，残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷作溶剂)处理，得到固体产物。
                            实施例182N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-
                     (二甲基氨基)-吡啶-3-甲酰胺
在100℃下，将于25ml二甲亚砜中的1.0g的N-[4-(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺、1g的碳酸钾、10ml的二甲胺(40wt％水溶液)的混合物加热8小时。将混合物倒入冰水中，过滤。固体用水洗涤，干燥，经硅胶色谱处理(乙酸乙酯-甲醇为溶剂)，得到固体产物。
                               实施例183N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯
                            基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
将冷却至0℃于3.5ml二氯甲烷中的0.5g的4-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和342μl的三乙胺的溶液中加入于1.5ml二氯甲烷中的0.394g的2-氯-4-氟苯甲酰氯的溶液。在氩气氛及室温下过夜搅拌该混合物。再加入于50ml的二氯甲烷和20ml的水。分离出二氯甲烷后，各用20ml的2N柠檬酸、1M碳酸氢钠、盐水洗涤。除去二氯甲烷，得到0.59g的白色结晶，m.p.219-221℃。
                        实施例184N-[4-[(5，6-二氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-
                    5-氟-2-甲基苯甲酰胺
向冷却的于3ml二氯甲烷中的0.20g的4-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和137μl的三乙胺的溶液中加入于1ml二氯甲烷中的0.142g的5-氟-2-甲基苯甲酰氯的溶液。在氩气氛搅拌该混合物2天。再加入于30ml的二氯甲烷和15ml的水稀释。分离出有机层后，各用15ml的2N柠檬酸、1M碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。通过含水硅酸镁薄板过滤溶液，滤垫用二氯甲烷洗涤，将滤液蒸发。残余物由乙酸乙酯结晶处理，得到0.215g的白色结晶，m.p.125-132℃。
下述化合物如实施例184所述进行制备。实施例号
185 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-
氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺
186 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-
氯苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
187 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-
氯苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺
188 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-
氯苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺
189 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-
氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺190 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺191 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺192 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(甲氧基)苯甲酰胺193 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯甲酰胺194 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺195 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺196 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺197 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰胺198 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-4-氟-2-甲基苯甲酰胺199 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基-3-噻吩甲酰胺200 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺201 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基苯乙酰胺202 N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯苯乙酰胺203 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺204 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺205 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺206 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺207 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺208 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺209 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺210 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺211 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺212 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺213 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺214 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-(甲硫基)苯甲酰胺215 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺216 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺217 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺218 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基-4-氟苯甲酰胺219 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺
220 N-[4-[(2-氯-5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰
基]苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺
下述化合物如实施例183所述进行制备。实施例号
221 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺
222 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
223 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺
224 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺
225 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺
226 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺
227 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
228 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2-氯苯甲酰胺
229 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2-氯-5-氟苯甲酰胺
230 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
231 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯乙酰胺
232 N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)
羰基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺
                    实施例2334-[4-(正丁氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
向冷却(0℃)的0.306g的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和417μl的三乙胺的溶液中加入474μl的4-(正丁氧基)苯甲酰氯。在室温下搅拌该混合物3天。再加入于50ml的二氯甲烷和20ml的水稀释。分离出有机层后，各用20ml的2N柠檬酸、1M碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。通过含水硅酸镁薄板过滤溶液，滤垫用二氯甲烷洗涤，将滤液蒸发。残余物由含少量乙酸乙酯的己烷结晶处理，晶体通过硅胶板进行色谱纯化(2∶1的己烷-乙酸乙酯作溶剂)，得到0.40g的结晶(来自乙酸乙酯-己烷)，m.D.87-90℃。
下述化合物如实施例233所述进行制备。实施例号
234 4-[4-(2-甲基丁氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并
[3，2-b]吖庚因
235 4-[4-(3-甲基丁氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并
[3，2-b]吖庚因
236 4-[4-(苄氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]
吖庚因
237 4-[4-(2-氯苄氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并
[3，2-b]吖庚因
238 4-[4-(2-(环戊基)乙氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻
吩并[3，2-b]吖庚因
239 4-[4-(2-(环己基)乙氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻
吩并[3，2-b]吖庚因
240 4-[4-(环戊基)甲氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并
[3，2-b]吖庚因
241 4-[4-(环己基)甲氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并
[3，2-b]吖庚因
242 4-[4-(3-二甲基丁氧基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩
并[3，2-b]吖庚因
                     实施例243
N-[5-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-
             吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
向冷却(0℃)的于5ml二氯甲烷中的0.306g的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和1.11μl的三乙胺的混合物中加入1.17g的6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯。在氩气氛及室温下过夜搅拌该混合物。再加入50ml的二氯甲烷和20ml的水稀释。分离出有机层后，各用20ml的1M碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。通过含水硅酸镁薄板过滤溶液，滤垫用二氯甲烷洗涤，将滤液蒸发，真空浓缩至干得到一种玻璃状物。经乙酸乙酯-己烷结晶处理，得到0.35g的白色结晶，m.p.178-180℃。
如实施例243，制备下述化合物(表A)。
            表AA
Figure A9619235601631
实施例号     R1     R2     R3     R4     R5     X
272 -CF3 H H H H H
    273     Cl     Cl     H     Cl     H     H
    274   -SCH3     H     H     H     H     H
    275     Cl     H     NO2     H     H     H
    276     CH3     H     H     CH3     H     H
    277     F     H     H     Cl     H     H
    278     Cl     H     H     NH2     H     H
    279     F     CF3     H     H     H     H
    280   -OCH3     H     H     Cl     H     H
    281     Cl     H     H   -SCH3     H     H
    282     F     H     H     H     CF3     H
    283     F     H     CF3     H     H     H
    284     CF3     H     F     H     H     H
    285     NO2     H     H     H     H     H
    286     F     H     H     H     H     H
    287     Cl     H     NH2     H     H     H
                   实施例288
N-[5-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-
              吡啶基]-2-甲基苯乙酰胺
向冷却(0℃)的于5ml二氯甲烷中的0.306g的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和1.11μl的三乙胺的混合物中加入1.2g的6-[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯。在室温下过拌该混合物16小时。再加入50ml的二氯甲烷稀释。混合物各用水、1M碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。真空浓缩至干。残余物经硅胶色谱处理固体产物。
如实施例288，制备下述化合物(表B)。
         表B
实施例号     R1     R2     R3     R4     R5     X
    289     CH3     H     H     H     H     H
    290     CH3     H     H     H     H     Br
    291     CH3     H     H     H     H     Cl
    292     Cl     H     H     H     H     H
    293     Cl     H     H     H     H     Br
    294     Cl     H     H     H     H     Cl
    295     Cl     H     Cl     H     H     H
    296     Cl     H     Cl     H     H     Br
    297     Cl     H     Cl     H     H     Cl
    298   -OCH3     H     H     H     H     H
    299   -OCH3     H     H     H     H     Br
    300   -OCH3     H     H     H     H     Cl
    301   -OCH3     H     H   -OCH3     H     H
    302   -OCH3     H     H   -OCH3     H     Br
    303   -OCH3     H     H   -OCH3     H     Cl
    304     H   -OCH3   -OCH3     H     H     H
    305     H   -OCH3   -OCH3     H     H     Br
    306     H   -OCH3   -OCH3     H     H     Cl
    307     H     Cl     H     H     H     H
    308     H     Cl     H     H     H     Br
    309     H     Cl     H     H     H     Cl
    310     H     H     Cl     H     H     H
    311     H     H     Cl     H     H     Br
    312     H     H     Cl     H     H     Cl
    313     F     H     H     H     H     H
    314     F     H     H     H     H     Br
    315     F     H     H     H     H     Cl
    316     H     F     H     H     H     H
    317     H     F     H     H     H     Br
    318     H     F     H     H     H     Cl
    319     H     H     F     H     H     H
实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X
    320     H     H     F     H     H     Br
    321     H     H     F     H     H     Cl
    322     H     CH3     H     H     H     H
    323     H     CH3     H     H     H     Br
    324     H     CH3     H     H     H     Cl
                    实施例325
5，6，7，8-四氢-4-[4-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]苯甲酰
          基]-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因
将于2ml四氢呋喃中的0.409g的4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和0.60g的异氰酸2-甲基苯基酯的混合物在油浴中于110℃下加热16小时。将混合物真空浓缩，残余物经制备硅胶板色谱处理(1∶1乙酸乙酯-己烷作溶剂)得到一种固体。由乙酸乙酯-己烷结晶处理，得到0.33g的白色结晶，m.p.179-182℃。
如实施例325，制备下述化合物(表C)。
               表C
Figure A9619235601691
实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X
326 CH3 CH3 H H H H
327  CH3  H  H  H  H  Cl
328  CH3  H  H  H  H  CH3
329  CH3  H  Cl  H  H  H
330  CH3  H  H  CH3  H  Cl
331  CH3  H  H  F  H  Cl
332  CH3  F  H  H  H  H
333  Cl  H  H  H  H  Cl
334  Cl  H  H  F  H  Cl
335  Cl  H  H  H  H  H
336  Cl  H  F  H  H  Cl
337  Cl  Cl  H  H  H  Cl
338  CH3  H  H  H  Cl  H
339  CF3O  H  H  H  H  Cl
340  CH3S  H  H  H  H  Cl
341  Cl  Cl  H  Cl  H  CH3
342  Cl  H  H  H  F  Cl
343  H  CF3  H  H  H  Cl
344  H  CF3  H  H  H  H
345  CF3  H  Cl  H  H  Cl
346  CH3O  H  Cl  H  H  Cl
347  Cl  H  H  H  Cl  H
348  Cl  H  H  H  Cl  Cl
349   _  H  H  H  H  Cl
350   _  H  H  H  H  H
351  CH3  F  H  H  H  CH3
352  CH3  F  H  H  H  Cl
353  CH3  H  H  F  H  H
354  CH3  H  H  F  H  CH3
355  CH3  H  H  F  H  Cl
356  F  H  Cl  H  H  H
实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 X
  357   F   H   H   Cl   H   Cl
  358   F   H   H   H   Cl   Cl
                    实施例359
5，6，7，8-四氢-4-[4-[[(甲基苯基氨基)羰基]氨基]苯甲酰基]-4H-
               噻吩并[3，2-b]吖庚因
在氩气氛下将于5ml二氯甲烷中的0.409g的4-(4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和432μl的N，N-二异丙基乙基胺的冷却溶液(0℃)中加入0.336g的N-苯基-N-甲基氨基甲酰基氯。将混合物过夜搅拌，再加入0.672g的N-苯基-N-甲基氨基甲酰基氯和864μl的N，N-二异丙基乙基胺及10ml甲苯。混合物回流16小时，真空除去溶剂。残余物经硅胶色谱处理(1∶1乙酸乙酯-己烷作溶剂)得到一种固体。由乙酸乙酯-己烷结晶处理，得到0.34g的浅白色结晶，m.p.160-162℃。
                             实施例360
N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-
                   氯苯基][1，1′-联苯基]-2-甲酰胺
如实施例1所述，在氩气氛及室温下使于10ml二氯甲烷中的2mmol的4-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和5mmol三乙胺与[1，1′-联苯基]-2-碳酰氯反应16小时，得到固体产物。
                   实施例361
4-[5-(2-吡啶基)噻吩-2-基羰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-
                   b]吖庚因
将于5ml二氯甲烷中的0.23g的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因、523μl的N，N-二异丙基乙基胺的冷却溶液(0℃)中加入0.436g的5-(2-吡啶基)噻吩-2-基碳酰氯。在氩气氛下将混合物在室温下搅拌16小时，用40ml二氯甲烷和20ml水。混合物各用20ml 1M碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。通过含水硅酸镁薄板过滤溶液，将滤液浓缩至干。残余物由乙酸乙酯及少量的己烷结晶处理，得到0.485g的褐色结晶，m.p.150-154℃。
                        实施例362
4-[(1，1′-联苯基)-4-基羰基]-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]
                         吖庚因
如实施例1所述，在室温下搅拌于10ml二氯甲烷中的2mmol的5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和5mmol三乙胺与2.1mmol的[1，1′-联苯基]-4-碳酰氯的溶液16小时，得到固体产物。
以下对本发明的主要化合物进行生物活性实验。对大鼠肝V1受体的结合试验
根据Lesko等(1973)所述的方法通过蔗糖密度梯度，将表达了加压素V1受体亚型的大鼠肝细胞质膜分离。将此膜快速悬浮于含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)和0.1mM苯基甲基磺酰基氟(PMSF)的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)中并在-70℃下冷冻直到用于下面的结合试验。在结合试验中，将下述物质加到96-孔甲酸酯微量滴定平板的各孔中：含有10.0mMMgCl2的100μl 100.0mM Tris.HCl缓冲液，0.2％加热不活化的BSA和蛋白酶抑制剂的混合物：leupeptin，1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10.0mg％和0.1mMPMSF，0.8nM的20.0μl[苯丙氨酰基-3，4，5-3H]加压素(S.A.45.1Ci/mmol)，通过加入含有20μg组织蛋白的80μl组织膜使反应开始。室温下将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡。非特异性样品在0.1μM未标记拮抗剂苯基丙酰基加压素的存在下进行实验，以20.0μl体积加入直到最后的孵育体积为200.0μl。结合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘中，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析IC50数据(LUNDON SOFTWARE，OH)。对大鼠肾髓V2受体的结合试验
分离大鼠肾髓组织，切成小片并在含有1.0mM EDTA的0.154mM氯化钠溶液中浸润，这时液相发生了许多变化，直到溶液中不含有血液。采用Potter-Elvehjem匀浆器用特氟隆研棒在含有1.0mM EDTA和0.1mMPMSF的0.25M蔗糖溶液中均化组织。通过几层(4层)奶酪布过滤匀浆。采用紧压研棒，通过dounce匀浆器再均化滤液。在1500×g离心最后达到的匀浆15分钟。弃去核心的小丸并在40,000×g离心上清液30分钟，所形成的小丸含有黑的核心，和浅粉色外壳。将粉红色外壳部分悬浮于少量50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)中。通过Lowry方法(Lowry et al.，J.Biol.Chem.，1953)测定蛋白质含量。将膜悬浮液在-70℃贮存在含有0.2％不活化BSA的50.0mM Tris.HCl缓冲液和含有每ml悬浮液10.0mg蛋白质的1.0ml水溶液中，直到用于后面的结合试验。
对于结合试验，将下列物质以μl体积加到96孔微量滴定板的小孔中：含有0.2％热不活化BSA，10.0mM MgCl2的1000μl的1000mM Tris.HCl缓冲液和蛋白酶抑制剂的混合物：抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10.0mg％和0.1mM PMSF，和0.8nM的20.0μl[3H]精氨酸8，加压素(S.A.75.0Ci/mmol)，通过加入80.0μl组织膜(200.0μg组织蛋白质)启动反应。将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，在1.0μM未标记的配体存在下进行非特异性结合，加入体积为20.0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)中，并加入20.0μl体积达到最后的孵育体积200μl。结合完成后，采用Brandel，cell Harvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘中，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析IC50数据(LUNDON SOFTWARE，OH)。人血小板膜的放射配体结合试验血小板来源：Hudson Valley Blood Services Westchester MedicalCenter，Valhalla，NY。血小板膜的制备
使来自于Hudon Vaelley Blood Services的富含血小板的冰冻血浆(PRP)在室温下解冻。在4℃下，于16,000×g将含有PRP的试管离心10分钟，弃去上清液。将血小板悬浮在等体积的含有120mM NaCl和20.0mM EDTA的50.0mMTris.HCl缓冲液(PH7.5)中。将悬浮液再次于16,000×g离心10分钟。将洗涤步骤进行一次以上，弃去洗液，使溶化的血小板在低离子强度含有5.0mMEDTA的5.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.5)中均浆化，于39,000×g将均浆物离心10分钟，将得到的小丸再悬浮在70.0mM Tris.HCl缓冲液(pH7.5)并在39,000×g再次离心10分钟。将最后的小丸再悬浮于含有120mM NaCl和5.0mM KCl的50.0mMTris.HCl缓冲液(PH7.4)中，得到1.0-2.0mg蛋白质/ml悬浮液。与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合
将含有0.2％BSA和蛋白酶抑制剂(抑蛋白酶肽，抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)等等)的100μl 50.0mMTris.HCl缓冲液加到96孔微量滴定板的小孔中，然后，加入20μl[3H]配体：(Manning或Arg8加压素)，得到最终浓度范围0.01-10.0nM。通过加入80.0μl血小板悬浮液(大约100.0μg蛋白质)启动结合反应。通过吸取混合物，将所有试剂反复混合几次，在1.0μM未标记的配体(Manning或Arg8加压素)存在下测定非特异性结合，使混合物在室温下静止90分钟。这时采用Brandel_Harvester，通过GF/B真空抽吸滤器迅速过滤孵育物。通过加入液体闪烁物在液体闪烁器对过滤盘上得到的放射活性进行计数。对用cDNA(表达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
通过抽吸清除175ml烧瓶中的培养介质，该烧瓶含有生长至会合的贴壁细胞，用2×5ml的磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗含有连接细胞的烧瓶，并每次抽吸液体，最后，加入5ml无酶的解离Hank′s基础液(Specialty Media，Inc.，Lafayette，NJ)，并静置烧瓶2分钟。将烧瓶中所有内容物倾入离心管中，在300×g下，使细胞成丸15分钟，抽吸Hank′s基础液，用Polytron，#6档均化细胞10秒钟，上述均化是在含有0.25M蔗糖和1.0mMEDTA的10.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)中进行的，在1500×g下离心均化物10分钟，以除去空胞膜。在100,000×g下，离心上清液60分钟，使受体蛋白质成丸。完成后，将该丸再悬浮于小体积的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)，通过Lowly方法测定蛋白质含量，并将受体膜悬浮于含有0.1mM苯基甲基磺酰基氟化物(PMSF)和0.2％牛血清白蛋白(BSA)的50.0mM Tris.HCl缓冲液(PH7.4)，得到2.5mg受体蛋白质/ml悬浮液。受体结合试验
对于结合试验，将下列物以μl体积加到96孔微量滴定板的小孔中：含有0.2％热不活化BSA的100.0μl的100.0mMTris.HCl缓冲液，10.0mMMgCl2和蛋白酶抑制剂的混合物：抗纤维蛋白溶酶抑制剂(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制剂，10.0mg％和0.1mM PMSF，和在0.8nM中的20.0μl[3H]精氨酸8，加压素(S.A.75.0Ci/mmol)，通过加入80.0μl组织膜(200.0μg组织蛋白质)启动反应。将平板在平台顶部静置120分钟以达到平衡，在1.0μM未标记的配体存在下进行非特异性结合，加入体积为20.0μl。将试验化合物溶于50％二甲亚砜(DMSO)中，并加入20.0μl体积达到最后的孵育体积200μl。结合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)过滤各孔的内容物。通过配体-受体复合物使放射活性留存在过滤盘中，在Packard LS计数器上通过液体闪烁计数进行评估，氚的效率为65％，通过LUNDON-2竞争图表分析IC50数据(LUNDON SOFTWARE，OH)并且数据列于表1中。有知觉的Hydrated大鼠内的加压素V2拮抗剂活性
用所研究的化合物或赋型剂处理有知觉的Hydrated大鼠，口服0.1mg-100mg/kg。用每种化合物处理2-4只大鼠，1小时后，用溶于花生油中的精氨酸加压素(AVP，antidiuretic hormone，ADH)以0.4μg/kg的量腹膜内施用。在每个试验中，有两只鼠不给予精氨酸加压素，而只给予载体(花生油)作为加水对照。20分钟后，通过管饲法给每只大鼠口服施用30ml/kg的去离子水，并单独放置在装备有管道和刻度玻璃量筒的新陈代谢笼中，以收集尿液4小时。测量尿液体积并采用Fiske 1-10渗压计(Fiske Asscc.，Norwood，MA，USA)分析渗透压度。用离子-特异电极在Beckman E3(电极)分析仪分析尿液中的钠，钾和氯。
在下列结果中，AVP-控制的尿液体积的减少和渗透压度的降低标志着具有活性。有知觉的大鼠内的加压素V1拮抗剂活性
用弹性夹将有知觉的大鼠限制在仰卧的姿势，通过2％的普鲁卡因(0.2ml)皮下渗透，使尾部下面局部麻醉，采用无菌技术分离腹尾动脉，将PE10和20管构成的套管(热-融)插进下腹主动脉。将套管固定，肝素化(1000i.u./cc)，密封并用1或2针Dexon 4-0缝合，对静脉施药，也按同样的方式将尾静脉制成套管。手术的时间大约是5分钟，如果需要可提供另外的局部麻醉(2％普鲁卡因或利度卡因)。
将动物以直立的姿势置于塑料限制笼中，将套管接到StatcamP23Db压力转换器，记录搏动血压。在施用任何药物(化合物)之前，记录对注射精氨酸加压素0.01和0.2国际单位(I.U.)(350I.U.＝1mg)产生的收缩压的增加，之后，给每只大鼠口服所研究化合物0.1-100mg/kg(10cc/kg)或静脉施用0.1-30mg/kg(1cc/kg)。在30，60，90，120。180，240和300分钟时，重复注射加压素。之后，采用前药加压素加压剂反应作为100％计算化合物的拮抗作用的百分比。
表4示出了本发明的代表性化合物的实验结果。
                           表1对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
Figure A9619235601771
                                           IC50(μM)实施例号     R            Ar                   V1      V2
    3    H                 0.077    0.023
    4    H                      0.40     1.8
    5    H         19％(50μM)  21.4
    6    H     
Figure A9619235601775
50     3.4
    7    H                         0.059  0.138
                     表1(续)对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
                                                             IC50(μM)实施例号    R                   Ar                            V1             V21           H                           1.65            0.449           H         
Figure A9619235601783
                      0.21            0.03410          H         
Figure A9619235601784
                   0.23            0.052
                    表1(续)对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
                                            IC50(μM)实施例号R              Ar                       V1    V211      H       
Figure A9619235601791
      0.28    0.06096      Cl      
Figure A9619235601792
                0.088   0.010180     H       
Figure A9619235601793
           8.0     0.3712      H                  0.26    0.036179     H       
Figure A9619235601795
                 1.30    5.5
                  表1(续)对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
                                          IC50(μM)实施例号R                 Ar                 V1     V299      Cl            0.020    0.003313      H     
Figure A9619235601802
       0.014    0.01014      H             0.12     0.0315      H                     0.065    0.05593      Cl            0.23     0.019
                     表1(续)对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDNA(表达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合
                              lC50(μM)实施例号R            Ar           V1    V294      Cl       0.16   0.01095      Cl    
Figure A9619235601812
    0.19* 0.004**
                         表2对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDNA表达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合对大鼠肝V1受体的结合试验
实施例号    结构                              V1            V2
                                              IC50(μM)     IC50(μM)157156
                    表2(续)对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠，肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDN表达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合对大鼠肝V1受体的结合试验实施例号    结构                             V1           V2
                                         IC50(μM)    IC50(μM)155
Figure A9619235601831
184
Figure A9619235601832
70
Figure A9619235601833
                           表2(续)对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDN臁达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合对大鼠肝V1受体的结合试验实施例号    结构                                  V1            V2
                                              IC50(μM)     IC50(μM)18368
                       表2(续)对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压紊V1受体亚型的结合和**对用cDN婊达人V2加压素受体)转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合对大鼠肝V1受体的结合试验实施例号    结构                               V1                  V2
                                           IC50(μM)           IC50(μM)233243
Figure A9619235601852
                           表2(续)对大鼠肝V1受体的结合试验和对大鼠肾髓V2受体的结合试验或*与人血小板膜加压素V1受体亚型的结合和**对用cDNA表达人V2加压素受体转染的小鼠成纤维细胞系(LV-2)膜的结合对大鼠肝V1受体的结合试验实施例号                  结构                          V1            V2
                                                    IC50(μM)     IC50(μM)252
Figure A9619235601861
                            表3
        有知觉的Hydrated大鼠内的加压素V2拮抗剂活性
实施例号      剂量P.O.mg/kg N 尿体积ml/4小时   渗透压度mosm/kg
    3     100     2     10     1081
    7     100     2     6.2
2 10 4 2.8
    11     30     2     5     1420
    96     30     2     16.1     465
    99     30     2     10     1135
    13     30     2     9.5     516
    14     30     2     3.5     1432
    15     30     2     4.6     1397
    93     10     2     7.6     1056
    94     10     2     8.8     910
    157     10     2     6.5     1070
    156     10     2     3.8     1266
    155     10     2     4.5     1053
    95     10     2     5     1122
    70     10     2     4     1070
    183     10     2     8.3     512
    68     10     2     10.3     647
                              表4
                     加压素(VAS)拮抗剂应答
实施例号 剂量(mg/kg) 最大抑制率％Inhibition 时间(分钟)
    2     10iv     7.6     60
    9     30po     17     180
10 30po i i
    96     10iv     65     90
    99     10iv     58     90
    13     10iv     80     60
    14     20iv     61     120
    15     10iv     69     30
    93     20iv     77     90
    94     20iv     74     90
    157     20iv     66     60
    156     20iv     63     240
    155     20iv     62     60
    95     10iv     61     30
    70     20iv     67     120
    183     30iv     78     120
    68     20iv     50     120
催产素受体结合(a)膜的制备
给体重约200-250g的雌性Sprague-Dawley肌内注射(i.m.)0.3mg/kg体重的二乙基己烯雌酚(DES)。用戊巴比妥麻醉18个小时后，杀死大鼠。分离子宫，清除脂肪和结缔组织，并用50ml生理盐水漂洗。在含有0.5mM二硫苏糖醇和1.0mMEDTA的50ml 0.01mMTris.HCl(PH7.4)中，采用具有3个通道各10秒钟第6档的Polytron，均化6只大鼠中得到的集合组织。使均化物通过二(2)层奶酪布，并在1000×g下，离心滤液10分钟。除去澄清的上清液，并在165，000×g下再离心30分钟。将所得的含有催产素受体的小丸再次悬浮于含有5.0mM氯化镁的50.0mM MThis.HCl(PH7.4)中，得到蛋白质浓度为2.5mg/ml的组织悬浮液。该制备液可用于下面的[3H]催产素的结合试验。(b)放射配体结合
3，5-[3H]催产素([3H]OT)与其受体的结合是在微量滴定盘中采用[3H]OT，在各种浓度下，在每100ml缓冲液中含有50.0mM MgCl2的和蛋白酶抑制剂的混合物：BSA0.1mg；抑蛋白酶肽1.0mg；1，10-phenanthreline，2.0mg；胰蛋白酶10.0mg和PMSF0.3mg的50mMTris.HCl缓冲液(PH7，4)中进行的。在1.0μM未标记的OT存在下测定非特异性结合。采用Brandel_细胞收集器(Biomedicl Research and Developmentlaboratories，Inc.，Gaithersburg，MD)通过快速过滤于22℃ 60分钟后终止结合反应。采用1.0nM[3H]OT和改变取代试剂的浓度，在平衡条件下进行比较试验。在其位点取代50％[3H]OT的取代试剂浓度(IC50)通过计算机辅助的LUNDON-2程序(LUNDON SOFT WARE INC.，ohio，USA)计算的。代表性实施例在该试验中的结果列于表5中。
                             表5
                         催产素结合试验
    实施例号     浓度(μM)     抑制率％   IC50(μM)
    9     10     60     5.2
    13     10     95     0.68
    68     10     55
    70     10     97     0.51
    93     10     83     1.8
    94     10     97     0.95
    95     10     85     1.38
    96     1.25     58     0.27
    155     10     16
    156     10     0
    157     10     29
    183     10     86     0.6
    184     10     76
    233     10     93     0.95
    243     10     96     0.34
    252     2.5     93     0.17
本发明化合物可以其药学上或生理上可接受的酸或碱的盐的形式使用，这些盐包括但不限于与无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸形成的盐，与有机酸如乙酸，草酸，琥珀酸，和马来酸形成的盐。其他的盐包括与碱金属或碱土金属如钠，钾，钙或镁形成的盐，或与有机碱形成的盐。本发明化合物还可以酯，氨基甲酸酯的形式和其他方便的“前药”形式使用，当以前药的形式使用时，它可在体内转化成活性形式。
在上述应用中本发明化合物可与一种或多种药学上可接受的载体如溶剂，稀释剂，结合使用，以及可以以片剂，胶囊，可分散的粉剂，粒剂或含有大约0.05％-5％悬浮剂的悬浮液形式口服，或用含有例如大约10-50％蔗糖的糖浆口服，或用含有例如大约20-50％乙醇的酏剂等等；或以无菌注射溶液或在等渗介质中含有大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液的形式肠胃外给药。这些药物制剂可含有例如，从约25-约90％活性成分与载体，更通常的含有约5％和60％重量的活性成分。
所采用的活性成分的有效剂量取决于使用的具体化合物，施用的方式以及所治疗情况的严重程度。但是总的来说，当以日剂量约0.5-约500mg/kg动物体重施用本发明化合物时可获得满意的结果，优选以分割的剂量每天2-4次，或以缓释的形式。对绝大多数哺乳动物来说，总的日剂量是约1-100mg，优选约2-80mg范围内。适合肠道适用的剂型中含有与固体或液体可药用载体紧密混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调整该剂量处方以达到理想的治疗效果。例如每天可按几个分割剂量施用或根据治疗情况的迫切需要按比例消减剂量。
这些活性化合物可口服施用或通过静脉，肌内或皮下的途径施用。固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸氢二钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，非离子表面活性剂和食用油如玉米油，花生油和芝麻油，这些适于活性成分的性质和所需的具体施用形式，在药物组合物的制备中，常用的辅剂优选包括，例如，增味剂，着色剂，防腐剂，和抗氧化剂，如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。
从制备和施用的容易程度来看，优选的药物组合物是固体组合物，优选是片剂和硬-填充或液体-填充的胶囊。口服化合物是优选的。
这些化合物也可肠胃外或腹膜内使用。以游离碱或可药用盐形式存在的活性化合物的溶液或悬浮液的制备可在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合进行。分散剂也在甘油，液体，聚乙二醇和其油中的混合物中制备。在通常情况下贮存和使用时，这些制剂中含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适合注射用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于无菌注射溶液或分散液的临时制剂的无菌粉末。在所有的情况下，所有的剂型都必须是无菌的，并且，流动性达到具有易注射性。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，必须能够防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或含有例如水、醇(如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)、上述物质的合适的混合物、以及植物油的分散介质。
本发明新的三环非肽加压素拮抗剂可用于治疗需要降低加压素水平的情况，如，充血性心力衰竭、过量的肾水重吸收的疾病症状、和血管阻塞增加的症状和冠状血管收缩。
本发明加压素拮抗剂特别用于治疗和/预防高血压、心肌能不全、冠状血管痉挛、心脏局部缺血、肾血管痉挛、肝应变、充血性心力衰竭、肾综合症、脑水肿、大脑局部缺血、大脑出血性休克、血栓形成性出血和异常水潴留。
具体的，本发明催产素拮抗剂可用于防止preterm分娩和早产，这些是造成婴儿的健康问题和死亡率最重要的原因。

Claims (58)

1、一种选自通式I的化合物和其可成药盐：其中，E-Y选自：-CH＝CH-、 、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：
Figure A9619235600023
-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、
Figure A9619235600024
-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；
Figure A9619235600026
代表：(1)含2个氮原子的稠合的不饱和6-元杂芳环，其可选择性地被1个或2个取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；(2)含1个选自O、N或S的杂原子的5-元芳(不饱和)杂环；(3)含2个相邻氮原子的5-元芳(不饱和)杂环；(4)含1个氮原子及1个氧原子或硫原子的5-元芳(不饱和)杂环；其中，5或6-元杂环可选择性地被(C1-C3)低级烷基、卤原子或(C1-C3)低级烷氧基取代；R3为-COAr，其中Ar选自：
Figure A9619235600031
其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、
Figure A9619235600032
-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600041
Figure A9619235600042
低级烷基(C3-C8)直链或支链，
Figure A9619235600043
低级烷基(C3-C8)直链或支链，低级烷基(C3-C8)直链或支链，
Figure A9619235600045
低级链烯基(C3-C8)直链或支链，
Figure A9619235600046
其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：
Figure A9619235600052
其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600053
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600061
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基取代，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：
Figure A9619235600062
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600063
其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：
Figure A9619235600072
其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9分别选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CH3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
2、根据权利要求1的化合物，其中基团为不饱和的6-元芳族嘧啶杂环。
3、根据权利要求1的化合物，其中基团
Figure A9619235600082
为不饱和的6-元芳族哒嗪杂环。
4、根据权利要求1的化合物，其中基团
Figure A9619235600083
为不饱和的5-元芳族吡咯杂环。
5、根据权利要求1的化合物，其中基团为不饱和的5-元芳族呋喃杂环。
6、根据权利要求1的化合物，其中基团为不饱和的5-元芳族噻吩杂环。
7、根据权利要求1的化合物，其中基团为不饱和的5-元芳族吡唑杂环。
8、根据权利要求1的化合物，其中基团
Figure A9619235600091
为不饱和的5-元芳族噁唑杂环。
9、根据权利要求1的化合物，其中基团
Figure A9619235600092
为不饱和的5-元芳族异噁唑杂环。
10、根据权利要求1的化合物，其中基团
Figure A9619235600093
为不饱和的5-元芳族噻唑杂环。
11、一种选自下式的化合物和其可成药盐：其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600095
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：
Figure A9619235600096
-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；基团：
Figure A9619235600103
代表：(1)不饱和6-元芳族嘧啶杂环，其可选择性地被1个或2个取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：
Figure A9619235600104
其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600112
Figure A9619235600121
低级烷基(C3-C8)直链或支链，低级烷基(C3-C8)直链或支链，
Figure A9619235600123
低级烷基(C3-C8)直链或支链，低级链烯基(C3-C8)直链或支链，
Figure A9619235600125
其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、
Figure A9619235600126
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600131
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600132
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基取代，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：
Figure A9619235600133
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600134
低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure A9619235600135
其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：
Figure A9619235600141
其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：
Figure A9619235600142
其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
12、一种选自下式的化合物和其可成药盐：
Figure A9619235600151
其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600152
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；基团：代表：(1)不饱和6-元芳族哒嗪杂环，其可选择性地被1个或2个取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：
Figure A9619235600162
其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、
Figure A9619235600163
-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600171
Figure A9619235600172
低级烷基(C3-C8)直链或支链，低级烷基(C3-C8)直链或支链，低级烷基(C3-C8)直链或支链，
Figure A9619235600175
低级链烯基(C3-C8)直链或支链，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、
Figure A9619235600181
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：
Figure A9619235600182
其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600183
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600191
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：
Figure A9619235600192
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600193
低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自下式基团：其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、和NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
13、一种选自下式的化合物和其可成药盐：
Figure A9619235600211
其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600212
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：
Figure A9619235600213
-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、
Figure A9619235600215
S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；和基团
Figure A9619235600216
代表：(1)不饱和5-元芳族吡咯杂环，其可选择性地被1个或2个取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：
Figure A9619235600221
其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、
Figure A9619235600222
-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600231
Figure A9619235600232
直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600235
直链或支链(C3-C8)链烯基，
Figure A9619235600236
其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、
Figure A9619235600241
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：
Figure A9619235600242
其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600243
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，O-低级烷基(C1-C3)，OH，低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure A9619235600254
其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、和NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
14、一种选自下式的化合物和其可成药盐：其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600272
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：
Figure A9619235600273
-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、
Figure A9619235600275
S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；和基团代表：(1)不饱和5-元芳族呋喃杂环，其可选择性地被1个或2个取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：
Figure A9619235600281
其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、
Figure A9619235600282
-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600291
Figure A9619235600292
直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600293
直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级链烯基，
Figure A9619235600295
其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、
Figure A9619235600301
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600303
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600311
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：
Figure A9619235600312
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600313
低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：
Figure A9619235600322
其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
15、一种选自下式的化合物和其可成药盐：
Figure A9619235600331
其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600332
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、
Figure A9619235600335
S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；和基团：代表：(1)不饱和5-元芳族噻吩杂环，其可选择性地被1个或2个取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、
Figure A9619235600342
-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600352
直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600353
直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级链烯基，
Figure A9619235600355
其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、
Figure A9619235600361
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：
Figure A9619235600362
其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600363
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600371
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：
Figure A9619235600372
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600373
低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure A9619235600374
其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：
Figure A9619235600381
其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：
Figure A9619235600382
其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
16、一种选自下式的化合物和其可成药盐：
Figure A9619235600391
其中，E-Y选自：-CH＝CH-、 、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、
Figure A9619235600394
-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、
Figure A9619235600395
S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；基团：代表：(1)不饱和5-元芳族噁唑杂环，其可选择性地被取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600411
直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600413
直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)链烯基，
Figure A9619235600416
其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：
Figure A9619235600422
其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600431
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基取代，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，OH，低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure A9619235600434
其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：
Figure A9619235600441
其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：
Figure A9619235600442
其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
17、一种选自下式的化合物和其可成药盐：其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600452
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：
Figure A9619235600453
-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、
Figure A9619235600454
-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、
Figure A9619235600455
S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；基团代表：(1)不饱和5-元芳族异噁唑杂环，其可选择性地被取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、
Figure A9619235600462
-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600471
直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600474
直链或支链低级链烯基(C3-C8)，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、
Figure A9619235600481
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：
Figure A9619235600482
其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600483
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600491
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基取代，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：
Figure A9619235600492
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600493
低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：
Figure A9619235600501
其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：
Figure A9619235600502
其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
18、一种选自下式的化合物和其可成药盐：其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600512
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：
Figure A9619235600513
-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；基团：
Figure A9619235600516
代表：(1)不饱和5-元芳族异噁唑杂环，其可选择性地被取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：
Figure A9619235600521
其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600531
直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600535
直链或支链(C3-C8)低级链烯基，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、
Figure A9619235600541
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600553
低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：
Figure A9619235600561
其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：
Figure A9619235600562
其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
19、一种选自下式的化合物和其可成药盐：其中，E-Y选自：-CH＝CH-、
Figure A9619235600572
、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：
Figure A9619235600573
-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；基团：
Figure A9619235600576
代表：(1)不饱和5-元芳族噻唑杂环，其可选择性地被取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；R3为-COAr，其中Ar选自：
Figure A9619235600581
其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600591
Figure A9619235600592
直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600593
直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600594
直链或支链(C3-C8)低级烷基，直链或支链(C3-C8)低级链烯基，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、
Figure A9619235600601
-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：
Figure A9619235600602
其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600603
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基取代、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600611
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基取代，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：
Figure A9619235600612
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，OH，
Figure A9619235600613
低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure A9619235600614
其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)、NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)。
20、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]庚因-4-基)羰基]苯基]-3，4-二氯苯甲酰胺。
21、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺。
22、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺。
23、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-呋喃甲酰胺。
24、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-叔丁基苯甲酰胺。
25、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯甲酰胺。
26、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-4-正丁基苯甲酰胺。
27、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-甲基-2-噻吩甲酰胺。
28、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二甲基苯甲酰胺。
29、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，5-二氯苯甲酰胺。
30、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，3-二甲基苯甲酰胺。
31、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二甲基苯甲酰胺。
32、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]苯乙酰胺。
33、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺。
34、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺。
35、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-环己烯甲酰胺。
36、根据权利要求1的化合物，2，4-二氯-N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]苯甲酰胺。
37、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。
38、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，6-二氯苯甲酰胺。
39、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺。
40、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺。
41、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
42、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
43、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(2-氯-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-甲氧基苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
44、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。
45、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺。
46、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-5-氟-甲基-苯甲酰胺。
47、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。
48、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
49、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(3，4-二氢吡啶并[2，3-b][1，4]硫杂吖庚因(thiazepin)-1(2H)-基)羰基]苯基]-2-氯苯乙酰胺。
50、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]-4-基)羰基]苯基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-3-甲酰胺。
51、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(3，4-二氢吡啶并[2，3-b][1，4]硫杂吖庚因-1(2H)-基)羰基]苯基]-2-噻吩甲酰胺。
52、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(3，4-二氢吡啶并[2，3-b][1，4]硫杂吖庚因-1(2H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺。
53、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺。
54、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6-二氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
55、根据权利要求1的化合物，N-[4-[(5，6-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-3-氯苯基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。
56、根据权利要求1的化合物，N-[5-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
57、根据权利要求1的化合物，N-[5-[(5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]-2-吡啶基][1，1′-联苯]-2-甲酰胺。
58、一种通式I的化合物的制备方法，
Figure A9619235600651
其中，E-Y选自：-CH＝CH-、 、-CH2-CH2-，当Y为-CH2-时，E选自：
Figure A9619235600662
-CHOH、-CHO-低级烷基(C1-C6)、-CH-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH2、-CHN-低级烷基(C1-C6)、-C[N-低级烷基(C1-C6)]2、
Figure A9619235600663
-CHOCO-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)m-NH-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-N[低级烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低级烷基(C1-C6)、-CHNH(CH2)m-O-低级烷基(C1-C6)、S、O、-NH、-N-低级烷基(C1-C6)、-NCO-低级烷基(C1-C6)，m为整数2-6；基团：代表：(1)含2个氮原子的不饱和6-元杂芳环，其可选择性地被1个或2个取代基取代，取代基选自：(C1-C3)低级烷基、卤原子、氨基、(C1-C3)低级烷氧基或(C1-C3)低级烷氨基；(2)含1个选自O、N或S的杂原子的5-元芳(不饱和)杂环；(3)含2个相邻氮原子的5-元芳(不饱和)杂环；(4)含1个氮原子及1个氧原子或硫原子的5-元芳(不饱和)杂环；其中，5或6-元杂环可选择性地被(C1-C3)低级烷基、卤原子或(C1-C3)低级烷氧基取代；R3为-COAr，其中Ar选自：
Figure A9619235600671
其中，X选自：O、S、-NH、-NCH3和-NCOCH3；R4选自：H、低级烷基(C1-C3)、-CO-低级烷基(C1-C3)、
Figure A9619235600672
-SO2-低级烷基(C1-C3)；R1和R2选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R5选自：H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤原子；R6选自：(a)如下式的基团：
Figure A9619235600681
Figure A9619235600682
直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600683
直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600684
直链或支链(C3-C8)低级烷基，
Figure A9619235600685
直链或支链(C3-C8)低级链烯基，其中环烃基定义为：(C3-C6)环烷基、环己烯基或环戊烯基；Ra独立选自H、-CH3或-C2H5、-(CH2)q-O-低级烷基(C1-C3)、-CH2CH2OH，q为1、2或3；Rb独立选自：H、-CH3或-C2H5，(b)如下式的基团：其中J为Ra，支链或直链的低级烷基(C3-C8)、支链或直链的低级链烯基(C3-C8)、支链或直链的O-低级烷基(C3-C8)、支链或直链的O-低级链烯基(C3-C8)、四氢呋喃、四氢噻吩，和基团：
Figure A9619235600693
或-CH2-K′，其中K′为(C1-C3)低级烷氧基、卤原子、四氢呋喃、四氢噻吩或杂环基：
Figure A9619235600701
其中D、E、F和G选自碳或氮，其中碳原子可以选择性地被卤原子、(C1-C3)低级烷基、羟基、-CO(C1-C3)低级烷基、CHO、(C1-C3)低级烷氧基、CO2-(C1-C3)低级烷基取代，Ra和Rb定义如前；(c)如下式的基团：
Figure A9619235600702
其中Rc选自卤素，(C1-C3)低级烷基，-O-低级烷基(C1-C3)，OH，低级烷基(C1-C3)，-S-低级烷基(C1-C3)，
Figure A9619235600704
其中Ra和Rb定义如前；(d)如下式的基团：-M-Rd其中Rd为低级烷基(C3-C8)、低级链烯基(C3-C8)或-(CH2)p-环烷基(C3-C6)，其中M为O、S，NH、NCH3，及基团-M-Rd，其中Rd选自基团：其中p为0-4，M为键或M选自O、S、NH、NCH3；其中R1、R2和Ra定义如前；其中Ar′选自：其中，W′选自：O、S、NH、N-低级烷基(C1-C3)NHCO-低级烷基(C1-C3)和NSO2低级烷基(C1-C3)；R7选自：H、低级烷基(C1-C3)、卤原子、O-低级烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9独立选自：H、低级烷基(C1-C3)、S-低级烷基(C1-C3)、卤原子、-NH-低级烷基(C1-C3)、-N-[低级烷基(C1-C3)]2、-OCF3、-OH、-CN、-S-CF3、-NO2、-NH2、O-低级烷基(C1-C3)、NHCO低级烷基(C1-C3)、-O-CO-低级烷基(C1-C3)、-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2和CF3；R10选自：H、卤原子和低级烷基(C1-C3)；该方法包括使下式的化合物
Figure A9619235600721
与下式的化合物
Figure A9619235600722
反应，其中Q为卤原子或活性基团，其是通过将芳基羧酸转化为酰氯、混合酸酐而形成的，或者用肽偶合剂活化而形成式I的化合物。
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