KR930002730B1 - 티오펜 화합물 및 그의 의약용도 - Google Patents

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요시또미세이야꾸 가부시끼 가이샤
마사시 고야
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

내용 없음.

Description

티오펜 화합물 및 그의 의약용도
본 발명은 의약으로서 유용한 신규의 티오펜 화합물과 그의 의약용도, 및 그의 중간체에 관한 것이다.
디아제팜으로 나타내어지는 벤조디아제핀(BZP) 유도체는 항불안제 또는 수면장에 치료약물로서 오랫동안 사용되어 왔다. 최근에 약리학 연구 결과로서, 중추신경계 내에 BZP 유도체에 대한 특별한 친화력을 보이는 수용체가 존재함이 밝혀졌다[Science, vol, 198,848(1977)]. 계속하여 수행된 연구에서, BZP 유도체뿐만 아니라 BZP와 상이한 구조를 가지나 BZP수용체에 대한 높은 친화력과 BZP와 같은 작용을 나타내는(BZP 아고니스트), BZP수용체에 대한 높은 친화력을 보이나 BZP와 반대의 약리학적 작용을 나타내는 화합물(BZP역-아고니스트(inverse-agonist)) 및 BZP 수용체에 대한 높은 친화력을 나타내나 아고니스트 또는 역-아고니스트의 작용에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물(BZP 길항제)들이 탐구 및 개발되었다[Advance in Drug Research, vol.14, 165(1985)].
항불안제로서 사용되는 BZP유도체는 항불안 작용에 덧붙여 진정 작용, 근육이완 효과와 마취 및 알코올 효과의 상승작용을 갖기 때문에, 이들은 종종 현기증 및 졸리움과 같은 부작용 형태로 곤란을 야기한다. 즉, 부작용이 적은 선택성 항불안제를 개발하는 것을 목적으로 하는 비 BZP계 화합물에 대한 연구가 성행하고 있다.
또한, 최근에 BZP 아고니스트에 의한 건망증-유도 작용이 발견 되었고[Nature, vol.321, 864(1986)], BZP 아고니스트에 의해 유도되는 기억상실 작용에 대하여 길항작용을 나타내는 BZP-길항제와 BZP 이고니스트에 의한 기억상실작용과 반대의 작용을 나타내는 BZP-역-아고니스트가 뇌기능 활성화제로서 유용하다는 가능성을 제시하는 보고가 있었다[Trends in Neurosciences, Vol.11, 13(1988)].
한편, 미합중국 특허 제4,843,075호의 명세서에 항불안제로서 유용한 벤조티오피라노[4, 3-c] 피리다진 화합물이 발표되어 있다. 미합중국 특허 제4,849,421호에는 선택적 항불안 활성을 나타내는 벤조티에피노[5, 4-c] 피리다진 화합물이 발표되어 있다. 특히, 이 미합중국 특허 명세서에 기재된 2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로 [1]벤조티에피노 [5, 4-c] 피라다진-3(2H)-온은 BZP 수용체에 대한 부분적 길항 활성을 나타내고 선택적 항불안제로서 임상적으로 기대된다. 또, 유럽 특허 출원 제308,515호에는 항불안제 또는 항치매제로서 유용한 티에노신놀린 화합물이 발표되어 있다.
본 발명은 하기 식(I)의 티오펜 화합물
(상기식에서 R1은 수소, 니트로, 아미노, 할로겐 또는 C1∼4알킬이며; R2는 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, C1∼4알킬, C1∼4할로알킬, 아실, C2∼5알콕시카르보닐, C1∼4알콕시-C1∼4알킬, 아릴옥시-C1∼4알킬, 아실옥시-C1∼4알킬, 히드록시-C1∼4알킬, 아실옥시-C2∼5알카노일, C1∼4알콕시-C2∼5알카노일, 히드록시-C2∼5알카노일, 아릴옥시-C2∼5알카노일 또는 C2∼5할로알카노일이며; R3은 수소, C1∼8알킬, 히드록시-C1∼4알킬, C2∼5알카노일옥시-C1∼4알킬, 아릴, 아릴-C1∼4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1∼4알킬, 또는 방향족 고리상에 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, C2∼5알카노일아미노, C1∼4할로알킬, 아실옥시, C2∼5알콕시카르보닐 및 카르복실로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로써 치환된 아릴, 아릴 -C1∼4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1∼4알킬이며; m은 0.1 또는 2이고; n은 1 또는 2이고;----표시되는 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다) 및 식(I)의 화합물의 합성 중간체인 하기식(II)의 티오펜 화합물
(상기식에서 각 부호는 앞에 정의된 바와 같다)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식(I)의 화합물을 함유한 의약조성물 및 항불안제, 최면약, 항간질제, 건망증치료제, 뇌기능 활성화제 또는 항치매제용의 이들의 용도를 제공한다.
상기 부호들의 정의 및 본 명세서에서, 할로겐은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미하고; C1∼4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t-부틸 등의 탄소원자수 1∼4의 알킬을 의미하고; C1∼4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 또는 t-부톡시등의 탄소원자수 1∼4의 알콕시를 의미하고; 아실로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 또는 피발로일 등의 탄소원자수 2∼5의 C2∼5알카노일기, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 또는 2-페닐프로피오닐 등의 아랄카노일기, 벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일 등의 아릴카르보닐기, 니코티노일, 이소니코티노일, 2- 또는 3-테노일 또는 2- 또는 3-푸로일 등의 헤테로아릴 카르보닐기 또는 방향족 고리상에 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1∼4알킬, C1∼4알콕시 및 카르보닐로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 치환된 아릴카르보닐기 또는 치환된 헤테로 아릴카르보닐기가 포함되고; C2∼5알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 등의 탄소원자수 2∼5의 알콕시카르보닐을 의미하고; C1∼4알콕시-C1∼4알킬은 예컨데, 메톡시메틸, 1- 또는 2-메톡시 에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 에톡시메틸, 1- 또는 2-에톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-에톡시프로필 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸을 의미하고; 아릴옥시-C1∼4알킬은 페녹시메틸, 1- 또는 2-페녹시에틸, 1-, 2- 또는 3-페녹시프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-페톡시부틸, 1-나프톡시메틸, 1-나프톡시-1 또는 2-에틸, 1-나프톡시-1, 2 또는 3-프로필, 1-나프톡시-1, 2, 3- 또는 4-부틸, 2-나프톡시메틸, 2-나프톡시-1 또는 2-에틸, 2-나프톡시-1, 2- 또는 3-프로필 또는 2-나프톡시-1-, 2-, 3- 또는 4-부틸을 의미하고; 아실옥시-C1∼4알킬은 예컨데, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 1- 또는 2-아세톡시에틸, 1- 또는 2-프로피오닐옥시에틸, 3-아세톡시프로필, 3-프로피오닐옥시프로필, 벤조일옥시메틸, 2-벤조일옥시에틸, 3-벤조일옥시프로필 또는 4-벤조일옥시부틸을 의미하고; 히드록시-C1∼4알킬은 히드록시메틸, 1- 또는 2-히드록시에틸, 1-, 2- 또는 3-히드록시프로필 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸을 의미하고; 아실옥시-C2∼5알카노일은 예컨데, 아세톡시아세틸, 3-아세톡시프로피오닐, 4-아세톡시부티릴, 벤조일옥시아세틸, 3-벤조일옥시프로피오닐 또는 4-벤조일옥시부티릴을 의미하고; C1∼4알콕시-C2∼5알카노일은 예컨데, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 프로폭시아세틸, 부톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 3-에톡시프로피오닐, 3-프로폭시프로피오닐 또는 3-부톡시프로피오닐을 의미하고; 히드록시-C1∼4알칸노일은 예컨데, 히드록시아세틸, 3-히드록시시프로피오닐 또는 4-히드록시부티릴을 의미하고; 아릴옥시-C2∼5알카노일은 예컨데, 페녹시아세틸, 3-페녹시프로피오닐 또는 4-페녹시부티릴을 의미하고; C2∼5할로알카노일은 브로모아세틸, 클로로아세틸, 3-브로모프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 4-브로모부티릴 또는 4-클로로부티릴과 같이 할로겐으로 치환된 탄소원자수 2∼5의 알카노일을 의미하고; C1∼8알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 또는 2-에틸헥실등의 탄소원자수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하고; C2∼5알카노일옥시-C1∼4알킬은 예컨데, 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸, 3-아세톡시프로필, 4-아세톡시부틸, 프로피오닐옥시메틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 3-프로피오닐옥시프로필 또는 4-프로피오닐옥시부틸을 의미하고; 아릴은 페닐 또는 나프틸을 의미하고; 아릴-C1∼4알킬은 벤젠, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 나프틸메틸, 2-나프틸에틸, 3-나프틸 프로필 또는 4-나프틸부틸 등의 알킬 부분 탄소원자수가 1∼4인 아랄킬을 의미하고; 헤테로아릴은 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 벤조아미다졸릴을 의미하고; 헤테로아릴-C1∼4알킬은 예컨데, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2- 또는 3-푸릴메틸 또는 2- 또는 3-티에닐을 의미하고; 아실옥시는 예컨데, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티틸옥시, 이소부티릴옥시 또는 벤조일옥시를 의미하고; C1∼4할로알킬은 플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 요오드메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2, 2-디플루오로에틸 또는 2, 2, 2-트리헒오로에틸과 같이 1∼3할로겐으로써 치환된 탄소원자수 14의 알킬을 의미하고; C2∼5알콕시카르보닐은 예컨데, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐을 의미하고; C2∼5알카노일아미노는 예컨데, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부틸릴아미노 또는 피발로일아미노를 의미한다.
비대칭 탄소원자를 갖는 식(I) 또는 (II)의 화합물은 라세미체 또는 광학 활성 이성질체로서 제조할 수 있고, 2이상의 비대칭 원자를 갖는 화합물(I) 또는 (II)는 개별적 부분 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 수득할 수 있다. 본 발명에는 또한 이들의 혼합물과 개별적 이성질체들이 포함된다. 나아가, 본 발명은 입체 이성질체를 역시 포함한다.
카르복실기를 갖는 화합물은 이 화합물을 수산화알칼리 등으로 처리함에 의해 상응하는 그의 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 또는 알루미늄염)으로 전환될 수 있다. 이들도 역시 본 발명의 범위내에 포함된다.
식 (I)의 바람직한 화합물은 2-(4-클로로페닐)-8-메틸-4a, 5-디히드로-2H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c] 피리다진-3(4H)-온, 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온, 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드, 9-브로모-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드, 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로 티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 9-에틸-2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온, 9-에틸-2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 9-브로모-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 2-(4-클로로페닐)-9-프로필-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노 [4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드 및 2-(4-클로로페닐)-9-(1-히드록시에틸)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드로 구성되는 군에서 선택되는 화합물이다.
식(II)의 바람직한 화합물은 4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b] 티오피란-5-아세트산, 2-메틸-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노 [2, 3-b] 티오피란-5-아세트산, 2-브로모-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노 [2, 3-b] 티오피란-5-아세트산, 4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노 [2, 3-b] 티에핀-5-아세트산, 2-메틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b] 티에핀-5-아세트산, 2-에틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b] 티에핀-5-아세트산, 2-브로모-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b] 티에핀-5-아세트산, 4-옥소-2-프로필-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b] 티에핀-5-아세트산 및 2-에틸-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노 [2, 3-b] 티오피란-5-아세트산이다.
본 발명 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
[방법 1]
식(I)의 화합물은 하기 식(IV)의 화합물
(식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)을 고리폐쇄반응시킴으로써 제조할 수 있으며, 식(IV) 화합물은 식(II)의 화합물을 식 R3-NHNH2(III)의 히드라진 유도체(식에서 R3은 앞에서 정의된 바와 같다) 또는 그의 산부가염과 반응시키는 것에 의해 수득할 수 있다.
고리폐쇄반응은 적당한 용매, 예컨데 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 같은 알코올용매나 벤젠 또는 톨루엔 같은 불활성 용매내에서 5∼20시간 동안 가열 환류시켜 진행되어 식(I)의 화합물과 식(IV)의 화합물을 수득한다.
식(III)의 히드라진 유도체의 산부가염을 사용하는 경우, 산 스캐빈져(아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민 등) 존재하에 반응을 수행한다.
상기 반응으로 식(IV) 화합물이 수득되는 경우, 수득된 식(IV) 화합물을 아세트산 내에서 5∼10시간 동안 가열환류시킴으로써 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
m=1 또는 2인 식(I) 화합물은 m=0인 식(I) 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 적당한 용매(아세트산, 포름산, 클로로포름 및 메틸렌클로라이드 등의 불활성 용매)내에서 산화제(예 : 과산화수소, 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 또는 차아브롬산나트륨) 존재하에 반응시스템을 -10°∼100℃에 5분∼10시간 동안 유지함으로써 수행된다. 용매로서 아세트산 내에서 과산화수소 존재하에 실온에 1∼5시간동안 유지하면, m=1인 화합물(I)이 우선적으로 제조되는 한편, 반응시스템을 30°∼100℃에 2∼10시간 동안 유지하면 m=2인 화합물(I)을 수득할 수 있다.
[방법 2]
R3이 C1∼8알킬, 히드록시-C1∼4알킬, C2∼5알카노일옥시-C1∼4알킬, 아릴-C1∼4알킬, 헤테로아릴-C1∼4알킬, 또는 방향족 고리상에 치환기(들)을 갖는 아릴-C1∼4알킬, 헤테로아릴-C1∼4알킬인 식(I)의 화합물은 R3이 수소인 식(I) 화합물을 하기 식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[상기식에서, R4는 C1∼8알킬, 히드록시-C1∼8알킬, C2∼5알카노일옥시-C1∼4알킬, 아릴-C1∼4알킬, 헤테로아릴-C1∼4알킬 또는 방향족 고리상에 치환기(들)을 갖는 아릴-C1∼4알킬, 헤테로아릴-C1∼4알칼이고, X1은 반응성 원자 또는 기(예 : 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 또는 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시)이다.]
이 반응은 산 스캐빈져(예 : 수소화나트륨, 소디움아미드, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨) 존재하에 비극성 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌) 또는 극성 용매(예 : N, N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴) 존재하에 0∼50℃에 1∼10시간 동안 유지함으로써 수행된다.
[방법 3]
----결합이 이중결합인 식(I) 화합물은 또한, 20∼60℃에서 용매로서 아세트산 내에서 상기 결합이 단일 결합인 상응하는 식(I) 화합물에 1∼1.5배몰량의 브롬을 적가하는 것에 의해[Journal of Medichinal Chemistry, vol.14, 262(1971)] 또는 이 결합이 단일 결합인 식(I) 화합물을 소디움-m-니트로벤젠술포네이트와 반응시키는 것에 의해(bachmann method, The specification of United Kingdom Patent No. 1168291)합성할 수 있다.
또 다르게는,----결합이 이중 결합인 식(I) 화합물은 상기 결합이 단일 결합인 식(I) 화합물을 필요하다면 술폭사이드(예 : 디메틸술폭사이드, 디페닐술폭사이드, 페닐비닐술폭사이드, 디벤질술폭사이드, p-톨릴술폭사이드, 메틸페닐술폭사이드 또는 레소르시놀술폭사이드) 존재하에 적당한 산(예 : 브롬화수소산, 염산 또는 요오드화수소산 등의 할로겐화수소산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산 등의 알킬술폰산, 아세트산, 포름산 또는 트리플루오로 아세트산 등의 지방족 카르복실산, p-톨루엔 술폰산 등의 아릴 술폰산 또는 이들의 혼합물)과, 0℃∼사용되는 산의 비점에서 30분∼30시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[방법 4]
R2가 아실, C1∼4알콕시-C2∼5알카노일, 아릴옥시-C2∼5알카노일 또는 C2∼5할로알카노일인 식(I)의 화합물은 하기 식(VI)의 화합물
(상기식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)을 하기 식(VII)의 화합물
(상기식에서 R5는 C1∼4알킬, C1∼4할로알킬, C1∼4알콕시-C1∼4알킬, 아릴옥시-C1∼4알킬, 아릴, 아릴-C1∼4또는 헤테로아릴이다) 또는 반응성 유도체(예 : 산할로겐화물 또는 산무수물)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식(VII)의 유리카르복실산 화합물을 사용하는 경우, 실온∼150℃에서 탈수제(예 : 폴리인 산) 존재하에 반응을 수행한다.
식(VII)의 반응성 유도체로서 산할로겐 화물을 사용하는 경우, 적당한 불활성 용매(예 : 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 디클로로에탄)내에서 루이스산 (예 : 염화알루미늄, 염화주석 또는 염화철) 존재하에 -10℃∼100℃에서 5분∼20시간 동안 반응을 수행한다.
[방법 5]
하기 일반식(IX)의 화합물
(상기 식에서 Y는 -CH(OH)- 또는 -CH2-이고 다른 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)은 상기 방법 4에서 수득한 하기 식(VIII)의 화합물
(상기식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)을 -10∼150℃에서 5분∼20시간 동안 적당한 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 아세트산) 내에서 붕수소화나트륨, 리튬 알루미늄 붕수소화물 또는 트리에틸실란과 같은 환원제로 환원시키거나, 팔라듐, 로듐 또는 플라티늄 존재하에 촉매적 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
[방법 6]
상기 방법 4에서 수득한 하기 식(X)의 할로알카노일 화합물
(상기식에서 X2는 할로겐이며, p는 1∼3이고 다른 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)을 식
(식에서 R6는 C1∼4알킬, 아릴, 아릴-C1∼4알킬 또는 헤테로아릴이다)의 카르복실산의 금속염(예 : 나트륨, 칼륨 또는 리튬)과 반응시켜, 하기식(XII)의 화합물을 제조한다.
(상기 식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)
반응은 적당한 용매(예 : 아세트산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 벤젠, 톨루엔 또는 N, N-디메틸포름아미드 등의 불활성용매)내에서 실온∼150℃에서 1∼20시간 동안 진행된다.
[방법 7]
식(X)의 화합물 식
(식에서 R6는 앞에서 정의된 바와 같다)의 알코올 화합물의 금속염(예 : 나트륨, 칼륨 또는 리튬)과 반응시켜, 하기 식(XIV)의 화합물을 제조한다.
(상기 식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다.)
반응은 적당한 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 또는 N, N-디메틸포름아미드)내에서 실온∼150℃에서 1∼20시간 동안 진행된다.
[방법 8]
하기식(XV)의 화합물
(상기 식에서 Z는 -CH2-, -CH(OH)- 또는 -CO-이고 다른 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)을 산(예 : 염산, 황산, 인산 또는 질산) 또는 알칼리(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 또는 탄산칼륨)의 적당한 용매(예 : 아세트산, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 물)내 용액존재하에 -10∼150℃에서 1∼20시간 동안 가수분해시켜 하기식(XVI)의 화합물을 제조한다.
(상기 식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다.)
[방법 9]
식 (XVI)의 화합물과 식
의 화합물(식에서 R7은 C1∼4알킬 또는 아릴-C1∼4알킬이고 X2는 할로겐이다)을 산스캐빈져(예; 수소화나트륨, 소디움아미드, 소디움메톡사이드, 소디움에톡사이드, 수산화칼륨 도는 수산화나트륨)존재하에 적당한 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, N, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매)내에서 실온∼150℃에서 1∼20시간 동안 반응시켜 하기 식(XVII)의 화합물을 제조한다.
(상기식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다.)
식(II)의 화합물을 제조하는 방법은 다음과 같다 :
[방법 10]
상응하는 하기식(XIX)의 화합물
(상기식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다) 또는 그의 산부가염을 아세톤 내에서 여기에 메틸요오다이드를 가하고 혼합물을 실온에서 2∼5시간 동안 유지함으로써, 그의 4차 암모늄 화합물로 전환시킨 후, 이 4차 암모늄 화합물을 수성 메탄올 내에서 여기에 시안화 칼륨 또는 시안화나트륨을 가하고 혼합물을 30∼50℃에서 4∼10시간 동안 반응시킴으로써 상응하는 하기식(XX)의 시아노 화합물의 시아노 화합물.
(상기식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)로 전환시킨 다음, 이렇게 수득한 식(XX)의 화합물을 아세트산과 농염산에 가하고 혼합물을 2∼5시간 동안 가열 환류시키는 것에 의해 식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.
----로 표시되는 결합이 단일 결합인 식(XIX)의 화합물은 하기식(XXI)의 화합물
(상기식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)을 만니히(Mannich) 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 한편, 상기 결합이 이중결합인 식(XIX)의 화합물은 식(XXI)의 화합물을 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세틸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[방법 11]
하기 식(II-1)의 화합물
(상기식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)은 예를 들어, 식(XXI)화합물과 글리옥실산을 에탄올 내에서 염기(예 : 수산화나트륨 용액) 존재하에 빙냉하 교반하면서 2시간 동안 반응시키고 혼합물을 실온∼50℃에서 1∼5시간 동안 더 교반함으로써 제조할 수 있다.
하기 식(II-2)의 화합물
(상기식에서 각 부호는 앞에서 정의된 바와 같다)은 식(II-1)의 화합물을 알코올 용매(예 : 메탄올) 내에서 환원제(예 : 붕수소화나트륨, 리튬알루미늄수소화물 또는 아연) 존재하에서 실온에서 1∼수시간 동안 교반하면서 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
m=1 또는 2인 식(II)의 화합물, 즉 옥사이드 또는 디옥사이드 화합물은 m=0인 상응하는 식(II) 화합물을 산화반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 방식으로 제조할 수 있는 본 발명의 화합물을 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화 등의 통상적 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
수득된 생성물이 라세미체인 경우, 광학 활성산에 의한 염의 분별 재결정에 의해 또는 광학 활성 담체로 충전된 컬럼 크로마토그래피에 의해 소망의 광학 활성 이성질체로 나뉠 수 있다. 개별적 부분 입체 이성질체를 분별 결정 또는 크로마토그래피 등의 방법으로 분리할 수 있다. 이러한 화합물들은 광학활성 출발물질을 사용함에 의해서도 수득할 수 있다. 나아가, 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피 등의 방법으로 입체 이성질체를 분리할 수 있다.
식(I)의 화합물은 벤조디아제핀(BZP) 수용체에 대해 10-9∼10-10M의 높은 친화력을 나타내고 비쿠쿨린 펜틸렌테트라졸 등의 화학적 경련 발현제에 대해 길항작용을 갖는다. 이들은 또한 전기 경련성 쇼크에 의해 유도되는 건만증에 대하여 억제작용을 갖는다. 나아가, 이들은 최대 전기 쇼크에 대해 억제작용이 인지되므로 항간질작용을 갖는다.
본 발명 화합물의 약리학적 작용을 하기의 실험법에 의해 나타낸다.
[실험 1 : 벤조디아제핀에 대한 치환 능력]
문헌[Life Science, vol.20, 2101(1977)]에 기재된 방법에 따라서 벤조디아제핀 수용체에 대한 특정 친화력의 실험을 수행한다.
생후 9∼10주된 위스타(Wistar) 쥐의 대뇌 피질로부터 조(crude) 시납토좀 분획을 분리하고, 이것을 120mM 염화나트륨과 5mM 염화칼륨이 함유된 50mM 트리스-염산 완충액(pH 7.4)에 현탁시킨다. 이들 현탁액을 실험에 사용한다.
상이한 여러 농도의 시험 화합물과 삼중수소 표지된 디아제팜(최종 농도 2mM)을 시납토좀 현탁액에 가하고, 혼합물을 0℃에 20분간 항온 유지한다. 이들 현탁액을 와트만(Whatman) GF/B 유리섬유 필터로 여과한다. 필터를 상기 완충액으로 씻은 후, 필터에 남은 방사능을 액체 섬광계수기를 사용하여 측정한다.
상기 실험법에 의거하여, 결합 부위에서 삼중수소표지된 디아제팜에 대한 치환 능력으로부터 본 발명 화합물의 벤조디아제핀 수용체에 대한 결합력을 평가하며, Ki 값(mM)으로 나타낸다.
실험 결과가 표 1에 나와 있다.
[실험 2 : 항-비쿠쿨린 작용]
시험 화합물의 항-비쿠쿨린 작용을 문헌[Life Science, vol.21, 1779(1977)]에 보고된 방법에 따라서 시험한다.
체중 20∼28g의 수컷 ddy 생쥐를 7∼14마리를 각 집단으로 하여 사용한다. 시험 화합물을 경구 투여한지 1시간 후에, (+) 비쿠쿨린을 0.6mg/kg의 투여량으로 정맥내 투여하고, 5분이내에 긴장확대(tonic extension)가 일어나는지를 조사한다. 50% 유효 투여량 ED50수치), 즉 50%의 동물에서 긴장확대를 방치하는 시험 화합물의 투여량을 시험법에 따라서 결정한다. 실험 결과가 표 1에 주어진다.
[표 1]
[실험 3 : 최대 전기 쇼크에 의해 유도되는 간질발작에 대한 효능(항-MES 작용)]
체중 20∼28g의 수컷 ddy 생쥐를 5마리를 각 집단으로하여 사용한다. 시험 화합물을 경구 또는 복강내 투여한지 1시간 후에, 우드베리와 다벤포트(Woodbyry and Davenport)의 장치를 이용하여 쌍극 은전극을 통해 동물의 각막에 2000V, 12.5mA의 교류를 충전한다. 긴장확대가 일어나는지를 조사하고 긴장확대 발생에 대한 억제 비율을 결정한다.
결과가 표 2에 주어진다.
[표 2]
[실험 4 : 급독성]
5마리의 수컷 ddy 생쥐를 각 집단으로 사용한다. 생쥐에게 실시예 22의 화합물 300mg/kg을 복강내 투여하였으나, 모든 생쥐들은 투여후 5일간 생존하였다. 비슷하게, 생쥐에게 이 화합물 1000mg/kg을 투여하였으나, 투여후 5일간 생존하였다.
이상과 같은 실험을 포함한 다양한 약리학적 연구로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 BZP 수용체에 대해 10-9∼10-10M의 높은 친화력을 가지며 비쿠쿨린 및 펜틸렌테트라졸과 같은 화학적 경련 유도제에 대하여 길항작용을 갖는 한편, 근육이완 작용과 같은 신체 기능에 낮은 정도로 영향을 미친다. 따라서, 이들은 선택성 항불안제로서 유용하다. 또한, 이들은 항-MES 작용을 나타내고 항간질제로서 유용하다. 나아가, 이들은 전기 경련성 쇼크에 의해 유도되는 건망증에 대해 억제작용을 가지므로, 건망증 치료제, 뇌기능활성화제 및 항치매제로서 유용하다. 이들은 또한 디아제팜과 같은 현존 항불안제의 과량 투여에 의한 중독증의 해독제, 또는 최면약으로서도 유효하다. 그밖에, 식(II)의 화합물은 합성중간체로서 유용하다.
식(I) 화합물을 약제로서 사용할때, 치료적 유효량의 이 화합물과 부형제, 담체, 희석제 등과 같은 적절한 약리학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 주사용액, 좌약, 분산성 분말 등의 형태로 배합하고 이 형태로 투여한다. 투여량은 예를들어 경구투여인 경우, 일반적으로 성인에게 1일 약 5∼500mg이며, 이것을 하루에 1번 또는 하루에 여러번의 용량으로 나누어 투여한다.
[배합예]
본 발명의 화합물(I) 10mg을 함유하는 정제를 하기 조성으로 제조한다.
화합물(I) 10.0mg
락토오스 58.5mg
코온스타치 25.0mg
결정질 셀룰로오스 20.0mg
폴리비닐피롤리돈 K-30 2.0mg
활설 4.0mg
스테아르산마그네슘 0.5mg
120.0mg
화합물(I)을 분무기로 분쇄하여 평균입자 크기가 10μ 이하인 미세분말로 만들었다. 화합물(I)의 미세분말, 락토오즈, 코온스타아치 및 결정질 셀룰로오스를 혼련기 내에서 잘 혼합한 다음, 폴리비닐피롤리돈으로 제조한 결합제와 함께 혼련한다. 축축한 덩어리를 200메쉬 체에 통과시킨 다음, 50℃ 오븐 내에서 건조시킨다. 물함량 3∼4%의 건조 과립을 24메쉬 체를 통해 가압한다. 활석과 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 8mm 직경의 플랫펀치(flat punch)를 갖는 회전성 정제화기를 사용하여 정제로 압착한다.
본 발명을 하기 실시예로써 더 상세히 설명할 것이나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[참고예 1]
디메틸아민 히드로클로라이드 18g과 37% 포르말린 18g의 혼합물을 30분간 교반하고 혼합물의 온도를 70℃까지 올린다. 혼합물에 아세트산 무수물 80ml를 70∼80℃에서 20분간 적가하고 약 20분간 같은 온도에 유지시킨다. 이 혼합물에 5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-4-온 32.6g을 가한다. 혼합물을 같은 온도에 4시간 동안 유지한 다음, 용매를 감압하에 증류로써 제거한다. 잔사에 아세톤을 가하고, 침전된 결정을 여과로써 수집하고 에탄올과 이소프로필에테르의 혼합 용매로부터 재결정하여, 35g의 5-디메틸아미노메틸-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-4-온 히드로클로라이드를 백색결정으로 수득한다. 융점 163∼165℃.
상기 참고예 1에서와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조한다.
[참고예 2]
2-메틸-5-디메틸아미노메틸-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-4-온 히드로클로라이드, 융점 164∼166℃.
[참고예 3]
2-메틸-5-디메틸아미노메틸-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-4-온 히드로클로라이드, 융점 182∼183℃.
[참고예 4]
2-에틸-5-디메틸아미노메틸-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-4-온 히드로클로라이드, 융점 173∼179℃.
[참고예 5]
10g의 2-메틸-5-디메틸아미노메틸-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-4-온 히드로클로라이드를 물 50ml에 용해시킨 용액에 28% 암모니아수 3ml를 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음에 클로로포름을 증류제거한다. 얻어진 잔사를 아세톤 100ml에 용해시키고 이 아세톤 용액에 메틸요오다이드 2.3ml를 가한다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고 에탄올 수용액으로 재결정하여 12.4g의 N, N, N-트리메틸-N-[(2-메틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-일)]메틸암모늄 요오다이드를 백색결정으로 수득한다. 융점 193∼194℃.
상기 참고예 5에서와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.
[참고예 6]
N, N, N-트리메틸-N-(4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-일)메틸 암모늄 요오다이드, 융점 190∼192℃.
[참고예 7]
N, N, N-트리메틸-N-(2-에틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-일)메틸 암모늄 요오다이드, 융점 181∼182℃.
[참고예 8]
시안화칼륨 25.3g을 물 100ml에 용해시킨 용액에 메탄올 400ml를 가하고 이 용액에 41g의 5-디메틸아미노메틸-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-4-온 히드로클로라이드를 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 45∼50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 농축한다. 잔사에 물을 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시키고 클로로포름을 증류제거한다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피시키고, 클로로포름으로 용출하여 28g의 4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세토니트릴을 엷은 갈색 오일로서 수득한다.
상기 참고예 8에서와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.
[참고예 9]
2-메틸-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세토니트릴, 융점 94∼95.5℃.
[참고예 10]
59.5g의 N, N, N-트리메틸-N-(4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-일)메틸암모늄 요오다이드를 메탄올 400ml에 현탁시킨 현탁액에, 25.2g의 시안화칼륨을 물 100ml에 용해시킨 용액을 실온에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 물 500ml에 부은 다음, 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고 클로로포름을 증류제거한다. 얻어진 결정을 에탄올로 재결정하여 32g의 4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트니트릴을 백색결정으로 수득한다. 융점 68∼70℃.
상기 참고예 10에서와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.
[참고예 11]
2-메틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세토니트릴, 융점 102∼103℃.
[참고예 12]
2-에틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세토니트릴, 융점 84∼86℃.
[실시예 1]
25g의 4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세토니트릴을 아세트산 100ml에 용해시킨 용액에 농염산 50ml를 가하고 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 그다음, 혼합물을 얼음 냉각수 500ml 속에 붓는다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 물로 씻고 톨루엔과 이소프로필에테르의 혼합용매로 재결정하여, 16.5g의 4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산을 백색 결정으로 수득한다. 융점 124∼127℃.
상기 실시예 1에서와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
[실시예 2]
2-메틸-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산, 융점 133∼135℃.
[실시예 3]
2-브로모-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산, 융점 158∼160℃.
[실시예 4]
4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산, 융점 151∼152℃.
[실시예 5]
2-메틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산, 융점 183∼186℃.
[실시예 6]
2-에틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산, 융점 180∼182℃.
[실시예 7]
2-브로모-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산, 융점 164∼166℃.
[실시예 8]
4-옥소-2-프로필-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산, 융점 177∼179℃.
[실시예 9]
2-에틸-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산, 융점 102∼104℃.
[실시예 10]
4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산 4.0g과 4-클로로페닐히드라진 3.3g 및 에탄올 70ml의 혼합물을 6.5시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 잔사를 아세트산 50ml에 용해시키고 용액을 2시간 동안 가열 환류시킨다. 그 다음, 얻어진 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔에 크로마토그래피시키고 클로로포름으로 용출한다. 분획으로부터 얻어진 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합용매로 재결정하여 4.3g의 2-(4-클로로페닐)-4a, 5-디히드로-2H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(4H)-온을 엷은 갈색 결정으로 수득한다. 융점 162∼164℃.
[실시예 11]
2-브로모-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산 2.4g 4-클로로페닐히드라진 1.3g 및 에탄올 40ml의 혼합물을 14시간 동안 가열환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과로써 수집하고 에탄올로 씻은 다음, 클로로포름과 에탄올의 혼합용매로 재결정하여 1.3g의 8-브로모-2-(4-클로로페닐)-4a, 5-디히드로-2H-티오네[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(4H)-온을 엷은 갈색 결정으로 수득한다. 융점 169∼170℃.
[실시예 12]
2-메틸-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산 3.0g, 4-클로로페닐히드라진 2.0g 및 에탄올 50ml의 혼합물을 9시간 동안 가열환류시킨다. 냉각후, 혼합물을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 클로로포름으로 용출시킨다. 분획으로부터 얻어진 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합 용매로 재결정하여 2.0g의 2-(4-클로로페닐)-8-메틸-4a, 5-디히드로-2H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(4H)-온을 엷은 갈색 결정으로 수득한다. 융점 142∼144℃.
[실시예 13]
실시예 12에 사용된 4-클로로페닐 히드라진 대신에 메틸 3-히드라지노-5-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 12에서와 같은 방식으로 반응 공정을 수행하여, 2-(2-메톡시카르보닐-5-메틸-3-티에닐)-8-메틸-4a, 5-디히드로-2H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(4H)-온을 수득한다. 융점 164∼166℃.
[실시예 14]
4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산 3.7g, 4-클로로페닐히드라진 2.6g 및 에탄올 50ml의 혼합물을 6.5시간 동안 가열환류시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물을 감압농축한다. 얻어진 잔사를 아세트산 40ml에 용해시키고 혼합물을 1.5시간 동안 더 가열 환류시킨다. 냉각후, 혼합물을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 클로로포름으로 용출시킨다. 분획으로부터 얻은 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합 용매로 재결정하여 1.7g의 2-(4-클로로페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 엷은 갈색 결정으로 수득한다. 융점 134∼135℃.
상기 실시예 14와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
[실시예 15]
2-(4-클로로페닐)-9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 153∼154℃.
[실시예 16]
9-메틸-2-(4-메틸페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 131∼132℃.
[실시예 17]
9-메틸-2-페닐-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 144∼146℃.
[실시예 18]
2-(6-클로로-2-피리딜)-9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 155∼157℃.
[실시예 19]
9-브로모-2-(4-클로로페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 121∼123℃.
[실시예 20]
2-(4-클로로페닐)-9-에틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 101∼104℃.
[실시예 21]
3.6g의 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 아세트산 50ml에 용해시킨 용액에 브롬 1.7g을 아세트산 15ml에 용해시킨 용액을 40∼45℃에서 15분간 교반하면서 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 20분간 교반한 다음, 물 200ml 속에 붓는다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고 물로 씻는다. 얻어진 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 클로로포름으로 용출한다. 분획으로부터 얻은 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합 용매로 재결정하여 2.2g의 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 엷은 갈색 결정으로 수득한다. 융점 150∼151℃.
[실시예 22]
실시예 21에 사용된 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 대신에 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 사용하여 실시예 21에서와 같은 방식으로 반응공정을 수행하여, 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 수득한다. 융점 127∼128℃.
[실시예 23]
실시예 21에 사용된 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 대신에 9-브로모-2-(4-클로로페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 사용하여 실시예 21과 같은 방식으로 반응공정을 수행하여, 9-브로모-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 수득한다. 융점 148∼151℃.
[실시예 24]
1.0g의 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 포름산 50ml에 용해시킨 용액에 5℃에서 교반하면서 35%과산화수소 0.3ml을 가하고 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반한다. 이 혼합물에 과산화수소 0.3ml를 더 가하고 혼합물을 20분간 교반한다. 그 다음, 혼합물을 물 속에 붓고, 클로로포름으로 3번 추출하고 추출액을 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 클로로포름을 감압하에 증류제거하고, 얻어진 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합 용매로 재결정하여 1.0g의 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드를 백색결정으로 수득한다. 융점 174∼175℃, 분해.
[실시예 25]
실시예 24에 사용된 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 대신에 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 사용하여 실시예 24와 같은 방식으로 반응 공정을 수행하여, 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드를 수득한다. 융점 173∼174℃, 분해.
[실시예 26]
실시예 24에 사용된 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 대신에 9-브로모-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 사용하여 실시예 24에서와 같은 방식으로 반응공정을 수행하여, 9-브로모-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드를 수득한다. 융점 184∼185℃, 분해.
[실시예 27]
0.9g의 2-(4-메톡시페닐)-9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 포름산 10ml에 용해시킨 용액에 실온에서 교반하면서 35% 과산화수소 수용액 1.0ml를 가하고 혼합물을 같은 온도에서 3시간 더 교반한 다음, 물을 여기에 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 3번 추출하고, 추출액을 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 클로로포름을 증류제거하고, 얻어진 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합용매로 재결정하여, 2-(4-메톡시페닐)-9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드를 백색결정으로 수득한다. 융점 190∼191℃.
상기 실시예와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
[실시예 28]
2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 융점 229∼231℃.
[실시예 29]
10-브로모-2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 230∼233℃.
[실시예 30]
에탄올 20ml에 4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산 2.0g 및 히드라진 수화물 0.6g을 현탁시킨 현탁액을 5시간 동안 가열환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과로써 수집하고 클로로포름과 에탄올의 혼합 용매로 재결정하여 1.4g의 4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 215∼217℃.
상기 실시예 30과 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
[실시예 31]
9-에틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 185∼187℃.
[실시예 32]
9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 192∼193℃.
[실시예 33]
3.7g의 9-에틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 아세트산 40ml에 용해시킨 용액에, 브롬 2.3g을 아세트산 10ml에 용해시킨 용액을 45∼50℃에서 15분간 교반하면서 적가하고 혼합물을 같은 온도로 30분간 교반한다. 그 다음, 혼합물을 얼음 냉각수에 붓고 침전된 결정을 여과로써 수집하고 물로 씻는다. 얻어진 조결정을 클로로포름에 녹여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 클로로포름과 에탄올의 혼합용매(100 : 0.5)로 용출시킨다. 분획으로부터 얻은 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합 용매로 재결정하여, 1.8g의 9-에틸-5, 6-디히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 256∼258℃.
상기 실시예 33과 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조할 수 있다.
[실시예 34]
9-메틸-5, 6-디히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 268∼270℃.
[실시예 35]
9-브로모-5, 6-디히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 239∼240℃, 분해.
[실시예 36]
0.69g의 9-메틸-5, 6-디히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 N, N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시킨 용액에 빙냉하에 교반하면서 60% 수소화나트륨 0.11g을 가하고 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 혼합물에 메틸요오다이드 0.39g을 가하고, 혼합물을 20분간 더 교반한 다음, 얼음 냉각수에 붓는다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 물로 씻고 에탄올로 재결정하여, 0.3g의 9-에틸-2-메틸-5, 6-디히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 168∼170℃.
[실시예 37]
실시예 36에 사용된 메틸요오다이드 대신에 벤젠브로마이드를 사용하여 실시예 36과 같은 방식으로 반응공정을 수행하여, 2-벤질-9-에틸-5, 6-디히드로티에노-[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 미황색 오일로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm) ; 1.34(3H, t), 2.76(2H, t), 2.84(2H, q), 3.28(2H, t), 5.33(2H, s), 6.81(1H, s), 6.94(1H, s), 7.1∼7.6(5H, m).
MS m/e : 354(M+)
IR ν(neat)cm-1: 1670(c=0)
[실시예 38]
실시예 36에 사용된 메틸요오다이드 대신에 에틸브로마이드를 사용하고 9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 대신에 9-브로모-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 사용하여 실시예 36과 같은 방식으로 반응 공정을 수행하여, 9-브로모-2-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 149∼151℃
[실시예 39]
실시예 36에 사용된 메틸 요오다이드 대신에 4-클로로벤질 클로라이드를 사용하고 9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 대신에 9-브로모-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 사용하여 실시예 36과 같은 방식으로 반응 공정을 수행하여, 9-브로모-2-(4-클로로벤질)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 152∼154℃
[실시예 40]
4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산 1.4g, 2-히드록시에틸히드라진 1.5g 및 에탄올 50ml의 혼합물을 10시간 동안 가열환류 시킨다. 혼합물을 농축한 후, 잔사에 물을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 물로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 잔사에 이소프로필에테르를 가하고 용액을 정지시켜둔다. 침전된 결정을 여과로써 수집하고 이소프로필에테르로 재결정하여, 1.7g의 9-(2-히드록시에틸)-4. 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 비황색 결정으로 수득한다. 융점 : 165∼167℃
[실시예 41]
9-(2-히드록시에틸)-4, 4a-5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 1.0g, 트리에틸아민 2ml, 아세트산 무수물 2ml 및 톨루엔 20ml의 혼합물을 80∼85℃ 수욕에 3시간 동안 유지한다. 냉각 후, 혼합물에 물을 가하고, 분리 깔때기로 유기층을 수집하고 농축한다. 잔사에 헥산을 가하고 침전물을 여과로써 수집한다. 얻어진 결정을 이소프로필에테르로 재결정하여, 0.5g의 9-(2-아세톡시에틸)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 106∼108℃
[실시예 42]
에탄올 50ml에 3.7g의 4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산 및 2.6g의 4-클로로페닐히드라진을 용해시킨 용액을 6.5시간 동안 가열환류 시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 아세트산 40ml에 용해시키고 1.5시간 동안 가열환류시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피시키고 클로로포름으로 용출시킨다. 분획으로 부터 수득한 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합 용매로 재결정하여 1.7g의 2-(4-클로로페닐)-, 4a-5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 엷은 갈색 결정으로 수득한다. 융점 : 134∼135℃.
[실시예 43]
5.4.g의 2-(4-클로로페닐)-4, 4a-, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 아세트산 60ml에 용해시킨 용액에 30% 과산화수소 수용액 3.5ml를 빙냉하면서 가하고 같은 온도로 3시간 동안 교반한다. 또한, 이 용액에 30% 과산화수소 수용액 2ml를 가하고 2시간 동안 교반한다. 이 용액에 30% 과산화수소 수용액 2ml를 더 가하고 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 얼음 냉각수 속에 붓는다. 혼합물을 클로포름으로 3번 추출하고, 추출액을 물 및 염수로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 클로포름을 증류 제거하여 7g의 2-(4-클로로페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드를 엷은 갈색 오일로서 수득한다.
[실시예 44]
5.6g의 2-(4-클로로페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드를 메탄술폰산 50ml에 용해시킨 용액을 60℃에서 2시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 얼음 냉각수에 붓고 클로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고 클로로포름을 증류제거한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 시키고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(100 : 1)로 용출시킨다. 분획으로 부터 얻은 조결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 2.2g의 2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 140∼142℃
[실시예 45]
메틸렌클로라이드 50ml 및 염화알루미늄 1.9g의 혼합물에 아세틸클로라이드 1.0ml를 빙냉하에 교반하면서 가한 다음에 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 혼합물에 빙냉하면서 2.0g의 2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 또 가하고 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물에 물을 가하고 용액을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 얻어진 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합용매로 재결정하여 2.0g의 9-아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 248∼250℃
[실시예 46]
실시예 45에 사용된 아세틸클로라이드 대신에 벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 45와 유사한 방식으로 반응 공정을 수행하여 9-벤조일-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 180∼182℃
[실시예 47]
실시예 45에 사용된 아세틸클로라이드 대신에 클로로아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 45와 유사한 방식으로 반응 공정을 수행하여, 9-클로로아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 178∼180℃
[실시예 48]
실시예 45에서 수득한 9-아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 0.7g을 포름산 100ml에 용해시킨 실온에서 교반하면서 과산화수소 0.7ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 냉각수에 붓고, 클로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고 건조시키고, 감압 농축한다. 얻어진 결정을 클로포름과 메탄올의 혼합 용매로 재결정하여 0.6g의 9-아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드를 수득한다. 융점 : 272∼273℃, 분해.
[실시예 49]
실시예 48에 사용된 9-아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 대신에 실시예 46에서 수득한 9-벤조일-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 사용하여 실시예 48과 유사한 방식으로 반응 공정을 수행하여, 9-벤조일-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드를 백색결정으로 수득한다. 융점 : 254∼256℃, 분해.
[실시예 50]
실시예 48에서 수득한 9-아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드 0.5g의 메탄올 40ml와 클로로포름 30ml의 혼합용매에 용해시킨 용액에, 얼음 냉각하면서 붕수소화나트륨 0.1g을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 완결후, 혼합물에 물을 가하고 용액을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고 건조시키고 감압농축한다. 얻어진 결정을 에탄올로 재결정하여 0.25g의 2-(4-클로로페닐)-9-(1-히드록시에틸)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드를 백색결정으로 수득한다. 융점 : 233∼235℃
[실시예 51]
실시예 47에서 수득한 9-클로로아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 3.2g을 아세트산 40ml에 현탁시킨 현탁액에 아세트산 칼륨 6.0g을 가하고 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 가열환류시킨다. 냉각 후, 혼합물에 물을 가하고 용액을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고 건조시키고, 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(99 : 1)로 용출시킨다. 분획으로 부터 수득한 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합용매로 재결정하여 9-아세틸옥시아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 172∼174℃.
[실시예 52]
실시예 51에서 수득한 9-아세틸옥시아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3-온 2.8g을 트리플루오로아세트산 40ml에 용해시킨 용액에 트리에틸실란 3.0ml를 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 혼합물에 물을 가하고 용액을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 씻고 건조시키고, 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 클로로포름과 메탄올의 혼합용매(99 : 1)로 용출시킨다. 분획으로 부터 얻은 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합용매로 재결정하여 1.0g의 9-(2-2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 115∼117℃.
[실시예 53]
실시예 48에 사용된 9-아세틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 대신에 실시예 52에서 수득한 9-(2-아세톡시에틸)-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 사용하여 실시예 48과 같은 방식으로 반응 공정을 수행하여 9-(2-아세톡시에틸)-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드를 수득한다. 융점 : 137∼140℃.
[실시예 54]
10g의 2-에틸-5-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산을 톨루엔 150ml에 현탁시킨 현탁액에 4-클로로페닐히드라진 6.7g을 가하고 혼합물을 15시간 동안 물을 제거하면서 가열환류시킨다. 냉각 후, 혼합물을 감압농축한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시키고 클로로포름으로 용출시킨다. 분획으로부터 얻은 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합용매로 재결정하여 10g의 2-(4-클로로페닐)-8-에틸-4a, 5-디히드로-2H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(4H)-온을 미황색 결정으로 수득한다. 융점 : 138∼141℃.
[실시예 55]
30% 브롬화 수소의 아세트산 용액에 5g의 2-(4-클로로페닐)-8-에틸-4a, 5-디히드로-2H-티에노[2', : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(4H)-온을 용해시킨 용액에 실온에서 디메틸술폭사이드 2ml를 가한다.
혼합물을 같은 온도로 1시간 동안 교반한 뒤, 혼합물을 얼음냉각수에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한다. 얻어진 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합용매로 재결정하여, 3.5g의 2-(4-클로로페닐)-8-에틸-5H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 황색 침상으로 수득한다. 융점 : 161∼163℃.
[실시예 56]
1.5g의 2-(4-클로로페닐)-8-에틸-5H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 포름산 30ml 및 클로로포름 30ml의 혼합용매에 용해시킨 용액에 30% 과산하수소 1.5ml를 가하고 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 혼합물에 물을 가하고 용액을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 시키고 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매(98 :2)로 용출시킨다. 분획으로 부터 얻은 결정을 클로로포름과 에탄올의 혼합 용매로 재결정하여 0.75g의 2-(4-클로로페닐)-8-에틸-5H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 6, 6-디옥사이드를 미황색 침상으로 수득한다. 융점 : 189∼191℃.
[실시예 57]
실시예 44에 사용한 2-(4-클로로페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드를 사용하여 실시예 44와 같은 방식으로 반응 공정을 수행하여, 9-브로모-2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 148∼150℃.
[실시예 58]
실시예 44에 사용된 2-(4-클로로페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드 대신에 9-에틸-2(4-메톡시페닐)-4, 4a-, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드를 사용하여 실시예 44와 같은 방식으로 반응 공정을 수행하여 9-에틸-2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 141∼143℃.
[실시예 59]
실시예 44에 사용한 2-(4-클로로페닐)-4, 4a-, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드 대신에 2-(4-메톡시페닐)-9-메틸-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드를 사용하여 실시예 44와 같은 방식으로 반응 공정을 수행하여, 2-(4-메톡시페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-(3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 145∼146℃.
[실시예 60]
14.8g의 2-(4-메톡시페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 100ml의 30% 브롬화수소-아세트산에 용해시킨 용액에 실온에서 교반하면서 디메틸술폭사이드 6.1ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 얼음물에 부어 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 씻고 건조시키고, 감압 농축한다. 얻어진 결정을 톨루엔과 이소프로필에테르의 혼합용매로 재결정하여 10g의 2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온을 백색결정으로 수득한다. 융점 : 126∼128℃.
[실시예 61]
2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드, 융점 : 184∼186℃, 분해.
[실시예 62]
2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 융점 : 277∼279℃
[실시예 73]
2-(4-클로로페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 융점 : 241∼243℃.
[실시예 64]
9-에틸-2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-은 7, 7-디옥사이드, 융점 : 221∼223℃.
[실시예 65]
9-브로모-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 융점 : 235∼237℃.
[실시예 66]
2-(4-메톡시페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드, 융점 : 159∼161℃.(분해)
[실시예 67]
2-(4-메톡시페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 융점 : 242∼244℃.
[실시예 68]
2-(4-메톡시페닐)-4, 4a, 5, 6-테트라히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 : 144∼146℃.
[실시예 69]
2-(4-클로로페닐)-9-프로필-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 : 136∼137℃.
[실시예 70]
2-(4-클로로페닐)-9-프로필-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7옥사이드, 융점 : 149∼151℃.
[실시예 71]
2-(4-클로로페닐)-9-프로필-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 융점 : 222∼224℃.
[실시예 72]
9-부틸-2(4-크로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 융점 : 125∼130℃.
[실시예 73]
9-부틸-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 융점 : 184∼186℃.

Claims (5)

  1. 하기식의 티오펜 화합물.
    (상기식에서 R1은 수소, 니트로, 아미노, 할로겐 또는 C1∼4알킬이며; R2은 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, C1∼4알킬, C1∼4할로알킬, 아실, C2∼5알콕시카르보닐, C1∼4알콕시 -C1∼4알킬, 아릴옥시 -C1∼4알킬, 아실옥시-C1∼4알킬, 히드록시-C1∼4알킬, 아실옥시-C2∼5알카노일, C1∼4알콕시-C2∼5알카노일, 히드록시-C2∼5알카노일, 아릴옥시-C2∼5알카노일 또는 C2∼5할로알카노일이며; R3은 수소, C1∼8알킬, 히드록시-C1∼4알킬, C2∼5알카노일옥시 -C1∼4알킬, 아릴, 아릴 -C1∼4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 -C1∼4알킬 또는 방향족 고리상에 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1∼4알킬, C1∼4알콕시, C2∼5알카노일아미노, C1∼4할로알킬, 아실옥시, C2∼5알콕시카보닐 및 카르복실로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된 아릴, 아릴-C1∼4알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1∼4알킬이며; m은 0, 1 또는 2이고; n은 1 또는 2이며;----으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물; 2-(4-클로로페닐)-8-메틸-4a, 5-디히드로-2H-티에노[2', 3' : 2, 3]티오피라노[4, 5-c]피리다진-3(4H)-온, 2-(4-클로로페닐)-9-메틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 2-(4-크로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진 -3(2H)-온 7-옥사이드, 9-브로모-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로테이노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드, 2-(4-클로로페닐)-9-에틸-5, 6-디히드로테이노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 9-에틸-2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3] 티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온, 9-에틸-2-(4-메톡시페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드, 9-브로모-2-(4-클로로페닐)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드 2-(4-클로로페닐)-9-프로필-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c]피리다진-3(2H)-온 7-옥사이드 및 2-(4-클로로페닐)-9-(1-히드록시에틸)-5, 6-디히드로티에노[2', 3' : 2, 3]티에피노[4, 5-c] 피리다진-3(2H)-온 7, 7-디옥사이드.
  3. 하기식의 티오펜 화합물.
    (상기식에서 R1은 수소, 니트로, 아미노, 할로겐 또는 C1∼4알킬이며; R2는 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, C1∼4알킬, C1∼4할로알킬, 아실, C2∼5알콕시카르보닐, C1∼4알콕시-C1∼4알킬, 아릴옥시-C1∼4알킬, 아실옥시-C1∼4알킬, 히드록시-C1∼4알킬, 아실옥시-C2∼5알카노일, C1∼4알콕시-C2∼5알카노일 히드록시-C2∼5알카노일, 아릴옥시-C2∼5알카노일 또는 C2∼5할로알카노일이며; m은 0, 1 또는 2이고; n은 1 또는 2이며;----으로 표시되는 결합은 단일 결합 또는 이중결합이다.)
  4. 제 3 항에 있어서, 다음으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물; 4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산, 2-메틸-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산, 2-브로모-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산, 4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티오핀-5-아세트산, 2-메틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산, 2-에틸-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산, 2-브로모-4-옥소-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산, 4-옥소-2-프로필-4, 5, 6, 7-테트라히드로티에노[2, 3-b]티에핀-5-아세트산 및 2-에틸-4-옥소-5, 6-디히드로-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-5-아세트산.
  5. 제 1 항에 청구된 화합물 및 약학적 부가제로 구성되고, 벤조디아제핀 수용체에 높은 친화도를 가지고 벤조디아제핀 수용체에 대해서 아고니스트 작용을 나타내는 비벤조디아제핀계 의약조성물.
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