JPH04235987A - 縮合ピリダジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規かつ医薬として有
用な縮合ピリダジノン化合物およびその合成中間体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】ジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピ
ン（ＢＺＰ）誘導体は、古くから抗不安薬あるいは睡眠
障害の治療薬として用いられている。近年の薬理学的研
究等により、ＢＺＰ誘導体に特異的な親和性を示す受容
体が中枢神経系に存在することが判明した〔Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，　ｖｏｌ．　１９８，８４８（１９７７）　〕。 以来、多くの研究がなされ、ＢＺＰ誘導体に加えて、Ｂ
ＺＰとは異なる構造を有し、かつＢＺＰ受容体に高い親
和性を示し、選択的に抗不安作用を示す化合物（ＢＺＰ
受容体アゴニスト）、ＢＺＰ受容体に高い親和性を示す
が、逆の薬理作用を示す化合物（ＢＺＰ受容体インバー
ス・アゴニスト）およびＢＺＰ受容体に高い親和性を示
すにもかかわらず、それ自身何ら薬理作用を示さずアゴ
ニストまたはインバース・アゴニストの作用に拮抗する
作用を示す化合物（ＢＺＰ受容体アンタゴニスト）が研
究開発されるようになった〔Ａｄｖａｎｃｅ　ｉｎ　Ｄ
ｒｕｇ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　ｖｏｌ．　１４，１６５
（１９８５）　〕。

【０００３】ここで、ＢＺＰ誘導体は抗不安作用以外に
、鎮静作用、筋弛緩作用、睡眠・アルコール増強作用な
どを併せ持ち、ふらつき、眠気などの副作用が問題とな
ることが多く、これら副作用の少ない選択的抗不安薬の
開発を目指して非ＢＺＰ系化合物の研究が盛んであるが
、いまだ満足すべきものはない。

【０００４】また近年、ＢＺＰ受容体アゴニストによる
健忘誘発作用が知られるようになり〔Ｎａｔｕｒｅ，　
ｖｏｌ．　３２１，８６４（１９８６）〕、その作用に
拮抗するアンタゴニストおよび逆の作用を示すインバー
ス・アゴニストの脳機能賦活薬としての可能性を示唆す
る報告がなされている〔Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，　ｖｏｌ．　１１，１３（１９８
８）〕。

【０００５】ところで、特開昭６２−２５２７８９号公
報には抗不安薬として有用なベンゾチオピラノ〔４，３
−ｃ〕ピリダジン化合物が、特開平１−２５０３８３号
公報には選択的な抗不安薬として有用なベンゾチエピノ
〔５，４−ｃ　〕ピリダジン化合物が、また特開平１−
６２７８号公報には抗不安薬あるいは抗痴呆薬として有
用なチエノシンノリン化合物がそれぞれ開示されている
。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、医薬と
して有用な非ＢＺＰ骨格を有するＢＺＰ受容体アゴニス
ト、インバース・アゴニストまたはアンタゴニストの開
発を目的とし、有効な化合物および医薬を提供すべく鋭
意検討を行なった。

【０００７】

【課題を解決するための手段】その結果、本発明者らは
新規な縮合ピリダジノン化合物がベンゾジアゼピン誘導
体に高い親和性を示すことから、抗不安薬としての可能
性を有し、さらに抗健忘作用を有することを見出して本
発明を完成させるに至った。

【０００８】本発明は、一般式

【化５】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　は同一または異なって、水素、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシルまたはアルキルを、
Ａｒはアリール、ヘテロアリール、または置換基として
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒ
ドロキシ、トリフルオロメチル、アルカノイルアミノを
少なくとも１個有しているアリールもしくはヘテロアリ
ールを、４位と４ａ　位との間の結合は単結合または二
重結合を示し、ｎは１または２を、Ａ環は

【化６】

【化７】 ピロール環もしくはそのＮ−置換体またはフラン環を示
す。）により表わされる縮合ピリダジノン化合物および
その合成中間体である一般式

【化８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸化合物に関する。

【０００９】一般式（Ｉ）および各一般式における各記
号を定義により説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、
フッ素、ヨウ素を、アシルとはアセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリルなどの低級アルカノイル基、
フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、２−フ
ェニルプロピオニルなどのアラルカノイル基、ベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどのアリールカ
ルボニル基、２−、３−または４−ニコチノイル、２−
または３−テノイル、２−または３−フロイルなどのヘ
テロアリールカルボニル基、または芳香環上にハロゲン
、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ア
ルコキシおよびカルボキシから選ばれる置換基を少なく
とも１個有している置換アリールカルボニル基または置
換ヘテロアリールカルボニル基を、アルキルとはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチルなどの炭素数１〜８個のアルキルを、
アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ
などの炭素数１〜８個のアルコキシを、アルカノイルア
ミノとはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、ピバロイルアミノなどの炭素数２〜８個のア
ルカノイルアミノを、アリールとはフェニル、ナフチル
などを、ヘテロアリールとは２−、３−または４−ピリ
ジル、２−または３−チエニル、３−または４−ピラゾ
リル、１−または２−イミタゾリル、２−、４−または
５−ピリミジニル、３−、４−または５−ピリダジニル
、２−、４−または５−ベンズイミダゾリルなどの５員
環、６員環またはこれらの縮合環であって、１〜３個（
好適には１〜２個）のヘテロ原子（たとえば、窒素、酸
素、硫黄原子）を有するものを示す。

【００１０】また、ピロール環のＮ−置換体とは、Ｎ位
にアルキル（前記と同義）、アシル（前記と同義）、ア
リールスルホニル（フェニルスルホニル、ナフチルスル
ホニルなど）、ヘテロアリールスルホニル（ピリジルス
ルホニル、チエニルスルホニル、フリルスルホニルなど
）、または置換基としてハロゲン（前記と同義）、アル
キル（前記と同義）、アルコキシ（前記と同義）、ニト
ロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルカ
ノイルアミノ（前記と同義）を少なくとも１個有してい
るアリールスルホニルもしくはヘテロアリールスルホニ
ルを有するピロール環を意味する。

【００１１】本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場
合には、ラセミ体混合物または光学活性体の形で得るこ
とができ、さらに少なくとも２個の不斉炭素を有する場
合には個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物と
して得られる。本発明はこれらの混合物および個々の異
性体をも包含する。また、本発明は立体異性体をも包含
する。

【００１２】本発明化合物の合成法は次の通りである。 方法（１） 一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物と一
般式 ＡｒＮＨＮＨ２　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、
Ａｒは前記と同義である。）により表わされるヒドラジ
ン誘導体またはその酸付加塩とを反応させ、得られる一
般式

【化９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を閉環反応に付すことによって得ることができ
る。

【００１３】反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒中、
５〜２０時間反応することにより進行し、一般式（Ｉ）
および一般式（ＩＶ）の化合物を生ずる。一般式（ＩＩ
Ｉ）のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場合、脱酸剤（酢
酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミンなど）
の存在下に反応させる。一般式（ＩＶ）の化合物が得ら
れた場合には、酢酸中１〜１０時間加熱還流することに
より、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

【００１４】方法（２） 一般式（Ｉ）において４位と４ａ位との間の結合が二重
結合である化合物は、その結合部位が単結合である化合
物に、２０〜７０℃で酢酸中、１〜１．５倍モル量の臭
素を滴下する〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（　Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　　第１４巻、
２６２頁（１９７１年）〕、ナトリウム−ｍ−ニトロベ
ンゼンスルホナート（Ｂａｃｈｍａｎｎ　法、英国特許
第１１６８２９１号明細書）と反応させる、または酸性
溶媒中、好ましくは臭化水素−酢酸中、ジメチルスルホ
キシドを用いる方法によって合成することができる。

【００１５】方法（３） 一般式（Ｉ）においてＡ環がピロール環である化合物は
Ｎ−位がアシル、アリールスルホニル、ヘテロアリール
スルホニルにより置換された化合物を脱アシル化または
脱スルホニル化することによって得ることができる。反
応はメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒ
ドロフランなどの反応を阻害しない溶媒中、アルカリ（
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）または酸（塩酸、硫酸、硝酸、燐酸など）の存在下
、加水分解するか、あるいはソジウムナフタレンなどの
還元的手法によって行うことができる。

【００１６】方法（４） ピロール環のＮ−位がアルキル、アシル、アリールスル
ホニル、ヘテロアリールスルホニルにより置換された化
合物は、Ａ環が未置換のピロール環である一般式（Ｉ）
の化合物と一般式 Ｒ３　Ｘ　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中、Ｒ３
　はアルキル、アシル、アリールスルホニル、ヘテロア
リールスルホニルを、Ｘはハロゲン、パラトルエンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシなどの脱離基を示す。）により
表わされる化合物とを反応させることによって得ること
ができる。反応は適当な溶媒、たとえばベンゼン、トル
エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、メタノール、エタノール、プロパノールなどの反
応を阻害しない溶媒中、適当な脱酸剤（水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
）の存在下、−２０〜１５０℃にて進行する。このよう
にして製造される一般式（Ｉ）の化合物はカラムクロマ
トグラフィー、再結晶などの常法により単離精製するこ
とができる。

【００１７】本化合物における一般式（ＩＩ）の化合物
は文献未載の新規化合物であり、たとえば一般式

【化１
０】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその酸付加塩にヨウ化メチルを加え、室
温で２〜５時間保持することにより第４級アンモニウム
化合物とし、これを含水アルコール中、シアン化カリウ
ムまたはシアン化ナトリウムを加えて１０〜６０℃で１
〜１０時間反応させて、一般式

【化１１】 （式中、各記号は前記と同義である。）のシアノ体とし
、次いで一般式（ＶＩＩ）の化合物を酢酸および濃塩酸
中に加え、２〜１０時間加熱還流することにより製造す
ることができる。

【００１８】一般式（ＩＩ）の代表例は次の通である。 （１）　　４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジ
メチル−４−オキソベンゾ〔ｃ〕チオフェン−５−酢酸
、融点１３４〜１３６℃ （２）　　２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ
−７−オキソベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−酢酸、融点
１０６〜１１３℃ （３）　　４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル
−４−オキソ−１−トシルインドール−５−酢酸、融点
１５３〜１５６℃ （４）　　５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジ
メチル−４−オキソ−４Ｈ−シクロヘプタ〔ｃ〕チオフ
ェン−５−酢酸、融点１４１〜１４５℃ （５）　　４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソ
ベンジゾ〔ｂ〕フラン−５−酢酸

【００１９】

【作用】本発明の一般式（Ｉ）の化合物はＢＺＰ受容体
に対して高い親和性を示し、ビククリン、ペンチレンテ
トラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を
有する。

【００２０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物を医薬とし
て用いる場合には、治療上有効量の化合物と薬理学上許
容される適宜の賦形剤、担体、稀釈剤などの添加剤と混
合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、
坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量は、た
とえば経口投与の場合、通常成人１日当り５〜５００ｍ
ｇ程度であり、これを１回または数回に分けて投与する
ことができる。

【００２１】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。

【００２２】実施例１ ４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−４
−オキソベンゾ〔ｃ〕チオフェン−５−酢酸５．０ｇ　
のトルエン１００ｍｌ懸濁液に４−クロロフェニルヒド
ラジン４．５ｇ　を加え、反応系より水を除去しながら
９時間加熱還流させる。のち、反応液を減圧濃縮し、残
査を酢酸３０ｍｌに溶解後、さらに２時間還流させる。 冷後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルより、抽出、水
洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。濃縮後、得られ
た残査をシリカゲルカラムクロマト（ＳｉＯ２：１００
ｇ）に付し、クロロホルムより溶出する画分から得られ
る結晶をメタノールより再結晶を行うと、融点１４６〜
１４７．５℃の白色結晶として２−（４−クロロフェニ
ル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７，９−ジメ
チルチエノ〔３，４−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ン４．３ｇ　が得られる。

【００２３】実施例２ 実施例１で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りに４−メチルフェニルヒドラジンを用いて同様の反応
および処理を行うと、融点１４８〜１５０℃の白色結晶
として４、４ａ，５，６−テトラヒドロ−７，９−ジメ
チル−２−（４−メチルフェニル）チエノ〔３，４−ｈ
〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンが得られる。

【００２４】実施例３ 実施例１で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りにフェニルヒドラジンを用いて同様の反応および処理
を行うと、融点１４１〜１４３．５℃の白色結晶として
４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−７，９−ジメチル−
２−フェニルチエノ〔３，４−ｈ〕シンノリン−３（２
Ｈ）−オンが得られる。

【００２５】実施例４ 実施例１で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りに４−メトキシフェニルヒドラジンを用いて同様の反
応および処理を行うと融点１３０．５〜１３１．５℃の
白色結晶として４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２−
（４−メトキシフェニル）−７，９−ジメチルチエノ〔
３，４−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンが得られる
。

【００２６】実施例５ ２−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキ
ソベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−酢酸５．０ｇのエタノ
ール１００ｍｌ懸濁液に４−クロロフェニルヒドラジン
３．５ｇを加え、２０時間加熱還流させる。冷後、析出
する結晶を濾取し、メタノールより再結晶を行うと、融
点１４３〜１４４．５℃の淡黄色結晶として８−クロロ
−２−（４−クロロフェニル）−４，４ａ，５，６−テ
トラヒドロチエノ〔３，２−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ
）−オン３．６ｇが得られる。

【００２７】実施例６ 実施例５で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りに４−メチルフェニルヒドラジンを用いて同様の反応
および処理を行うと、融点１８３〜１８５℃の淡黄色結
晶として８−クロロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ
−２−（４−メチルフェニル）チエノ〔３，２−ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オンが得られる。

【００２８】実施例７ 実施例５で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りにフェニルヒドラジンを用いて同様の反応および処理
を行うと、融点１４３〜１４４℃の淡黄色結晶として８
−クロロ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２−フェ
ニルチエノ〔３，２−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ンが得られる。

【００２９】実施例８ ４，５，６，７−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−１−トシルインドール−５−酢酸２．１ｇの酢酸２
５ｍｌ溶液に４−クロロフェニルヒドラジン１．０ｇを
加え、７時間加熱還流させる。冷後、析出結晶を濾取し
、クロロホルム−エタノールの混合溶媒より再結晶する
と、融点１７９〜１８０℃の白色結晶として２−（４−
クロロフェニル）−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−
８−メチル−７−トシルピロロ〔２，３−ｈ〕シンノリ
ン−３（２Ｈ）−オン１．９ｇが得られる。

【００３０】実施例９ 実施例８で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りにフェニルヒドラジンを用いて同様の反応および処理
を行うと、融点２１１〜２１３℃の白色結晶として２−
フェニル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−８−メチ
ル−７−トシルピロロ〔２，３−ｈ〕シンノリン−３（
２Ｈ）−オンが得られる。

【００３１】実施例１０ 実施例８で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りに４−メトキシフェニルヒドラジンを用いて同様の反
応および処理を行うと、融点２００〜２０１．５℃の白
色結晶として４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２−（
４−メトキシフェニル）−８−メチル−７−トシルピロ
ロ〔２，３−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンが得ら
れる。

【００３２】実施例１１ ナフタレン２．５ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液
に金属ナトリウム０．５ｇを加え、２時間攪拌する。の
ち、−４０℃に冷却下、２−フェニル−４，４ａ，５，
５−テトラヒドロ−８−メチル−７−トシルピロロ〔２
，３−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オン３．０ｇを加
え、徐々に室温まで昇温させる。１時間後、反応液にメ
タノールを加えた後、減圧濃縮し、残査に水を加え、ク
ロロホルムにて抽出する。水洗し、硫酸マグネシウムに
て乾燥後、濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマト（ＳｉＯ２：６０ｇ）　に付し、クロロホルム
にて溶出する画分より得られる結晶をクロロホルム−エ
タノールの混合溶媒より再結晶すると、融点２３６〜２
３８℃の白色結晶として４，４ａ，５，６−テトラヒド
ロ−８−メチル−２−フェニルピロロ〔２，３−ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オン０．３５ｇが得られる。

【００３３】実施例１２ 実施例１１で用いた２−フェニル−４，４ａ，５，６−
テトラヒドロ−８−メチル−７−トシルピロロ〔２，３
−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンの代わりに４，４
ａ，５，６−テトラヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−８−メチル−７−トシルピロロ〔２，３−ｈ〕シ
ンノリン−３（２Ｈ）−オンを用いて同様の反応および
処理を行うと、融点２５０〜２５１℃の白色結晶として
４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−８−メチルピロロ〔２，３−ｈ〕シンノリ
ン−３（２Ｈ）−オン０．３５ｇが得られる。

【００３４】実施例１３ ４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２−（４−メトキシ
フェニル）−８−メチルピロロ〔２，３−ｈ〕シンノリ
ン−３（２Ｈ）−オン０．６５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌ溶液に氷冷下、６０％水酸化ナトリ
ウム０．１ｇを加え、次いでヨウ化メチル０．２ｍｌを
入れ室温下に３０分間反応させる。のち、反応液に水を
加え、析出する結晶をクロロホルム−エタノールの混合
溶媒より再結晶すると、融点２５３〜２５６℃の白色結
晶として４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）−７，８−ジメチルピロロ〔２，３
−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オンが得られる。

【００３５】実施例１４ ４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ〔ｂ
〕フラン−５−酢酸３．０ｇのブタノール５０ｍｌ溶液
に４−クロロフェニルヒドラジン２．６ｇを加え、８時
間加熱還流させる。冷後、反応液を減圧濃縮し、残査を
シリカゲルカラムクロマト（ＳｉＯ２：５０ｇ）　に付
し、クロロホルムにて溶出する画分より得られる結晶を
エタノールより再結晶を行うと、融点１７５〜１７７℃
の白色結晶として２−（４−クロロフェニル）−４，４
ａ，５，６−テトラヒドロフラノ〔２，３−ｈ〕シンノ
リン−３（２Ｈ）−オン１．８ｇが得られる。

【００３６】実施例１５ 実施例１４で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代
わりに４−メトキシフェニルヒドラジンを用いて同様の
反応および処理を行うと融点２０１〜２０３℃の白色結
晶として４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２−（４−
メトキシフェニル）フラノ〔２，３−ｈ〕シンノリン−
３（２Ｈ）−オンが得られる。

【００３７】実施例１６ 実施例１４で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代
わりに２−ピリジルヒドラジンを用いて同様の反応およ
び処理を行うと、融点１４７〜１５０℃の白色結晶とし
て４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２−（２−ピリジ
ル）フラノ〔２，３−ｈ〕シンノリン−３（２Ｈ）−オ
ンが得られる。

【００３８】実施例１７ ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−４
−オキソ−４Ｈ−シクロヘプタ〔ｃ〕チオフェン−５−
酢酸３．０ｇのエタノール５０ｍｌ溶液に４−クロロフ
ェニルヒドラジン２．０ｇを加え、２０時間加熱還流さ
せる。のち、反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸３０ｍｌ
に溶解し、さらに４時間加熱還流させる。冷後、反応液
に水を加え酢酸エチルにて抽出する。水洗し、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマト（ＳｉＯ２：１００ｇ）　に付す。 クロロホルムにて溶出する画分より得られる結晶をメタ
ノールより再結晶を行うと、融点１３８〜１３９℃の白
色結晶として２−（４−クロロフェニル）−４ａ，５，
６，７−テトラヒドロ−８，１０−ジメチル−２Ｈ−チ
エノ〔３’　，４’　：６，７〕シクロヘプタ〔１，２
−ｃ〕ピリダジン−３（４Ｈ）−オン２．２ｇが得られ
る。

【００３９】

【発明の効果】本発明化合物の薬理作用を以下の実験方
法により確認した。

【００４０】実験例１：ベンゾジアゼピンに対する置換
能 特異的ベンゾジアゼピン受容体結合力試験をライフ・サ
イエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎ−ｃｅ）第２０巻、２
１０１頁（１９７７年）に記載の方法に準じて行った。 ９〜１０週令のウイスターラットの大脳皮質より粗シナ
プトソーム分画を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリウムお
よび５ｍＭ塩化カリウムを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して実験に用いた。次にシナ
プトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチ
ウム化ジアゼパム（最終濃度２ｎＭ）を加え、０℃で２
０分間インキュベートする。その後、この懸濁液をホワ
ットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂのグラスファイバ
ーフィルターで濾過し、上記緩衝液でフィルターを洗っ
た後、フィルター上に残った放射能活性を液体シンチレ
ーションカウンターで測定した。以上の試験方法により
、本発明化合物のベンゾジアゼピンに対する結合力は、
トリチウム化ジアゼパムをその部位から置換する能力に
よって評価されるものであり、Ｋｉ値（ｎＭ）で表わさ
れる。

【００４１】実験例２：抗ビククリン作用ライフ・サイ
エンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２１巻、１７７
９頁（１９７７年）の方法に準じて抗ビククリン作用試
験を行った。体重２０〜２８ｇ　の雄性ｄｄＹマウスを
１群７〜１４匹として使用した。試験化合物を経口投与
して１時間後に、（＋）ビククリン０．６ｍｇ／ｋｇを
静脈内投与し、５分以内の強直性伸展痙攣（ＴＥ）の発
現の有無を調べ、５０％の動物にＴＥを消失させる試験
化合物の投与量を５０％有効濃度（ＥＤ５０値）として
プロビット法により求めた。

【００４２】実験例３：筋弛緩作用 １群１０匹の雄性マウスに試験化合物を経口投与し、１
時間後に毎分１１回の速さで回転する直径２．８ｃｍの
回転棒にのせ、１分以内に落下する動物の匹数を数えた
。 ５０％の動物を落下させる試験化合物の投与量を５０％
有効投与量（ＥＤ５０　，　　ｍｇ／ｋｇ）としてプロ
ビット法により求めた。

【００４３】実験例４：実験的アムネジア（健忘）に対
する作用 雄性ｄｄＹマウスを１群２０匹として使用し、ステップ
スルー（Ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ）　式受動的回避反
応を指標にアムネジア（ａｍｎｅｓｉａ）負荷マウスの
学習・記憶に対する作用を検討した。アムネジア負荷動
物は、獲得試行直後に電撃痙攣シヨック（ＥＣＳ）を負
荷することにより作成し、保持試験は獲得試行の２４時
間後に行った。試験化合物は獲得試行の３０分前に腹腔
内（ｉ．ｐ．）　投与した。

【００４４】以上の実験を含む種々の薬理学的研究から
、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はＢＺＰ受容体に高い
親和性を有しており、ビククリン、ペンチレンテトラゾ
ールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を示す反
面、筋弛緩作用などの体性機能に対する影響が少ないこ
とが示され、選択的な抗不安薬として有用である。また
、電撃痙攣シヨックにより誘発される健忘を抑制する作
用を有することから、健忘症治療薬、脳機能賦活薬とし
て有用である。さらに、ジアゼパムなどの既存の抗不安
薬の過剰投与あるいは中毒に対する中和剤（解毒剤）と
しても有用である。また、一般式（ＩＩ）の化合物はそ
の合成中間体として有用である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　は同一または異なって、水素、
   ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシルまたはアルキルを、
   Ａｒはアリール、ヘテロアリールまたは置換基としてハ
   ロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル、アルカノイルアミノを少
   なくとも１個有しているアリールもしくはヘテロアリー
   ルを、４位と４ａ位との間の結合は単結合または二重結
   合を示し、ｎは１または２を、Ａ環は 【化２】 【化３】 ピロール環もくしはそのＮ−置換体、またはフラン環を
   示す。）により表わされる縮合ピリダジノン化合物。
2. 【請求項２】　　一般式 【化４】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　，ｎおよびＡ環は請求項１で定
   義した通りである。）により表わされるカルボン酸化合
   物。