CS211326B1 - 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli - Google Patents
3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS211326B1 CS211326B1 CS652880A CS652880A CS211326B1 CS 211326 B1 CS211326 B1 CS 211326B1 CS 652880 A CS652880 A CS 652880A CS 652880 A CS652880 A CS 652880A CS 211326 B1 CS211326 B1 CS 211326B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiepine
- benzene
- mixture
- water
- dihydrodibenzo
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 abstract description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 abstract description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QBCQSMSJCKUZOY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-6h-benzo[b][1]benzothiepin-5-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 QBCQSMSJCKUZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 abstract 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 4-methylpiperazino Chemical group 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XXXQPFMTMGRVBQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-[2-(chloromethyl)phenyl]sulfanylbenzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1Cl XXXQPFMTMGRVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QGRKONUHHGBHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOKYSJGJDVTA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dichlorophenyl)sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1Cl CVKOKYSJGJDVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBQYUWWOBWTUPV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 DBQYUWWOBWTUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových 3,4-dichlor-
-1 1-piperazinodibenzo(b,f)thiepinii. Zahrnuje
jak látky s 10,11-dvojnou vazbou, tj.
enaminy, tek i 10,11-dihydroderiváty. Jako
N-sub§títuent v piperazinovém zbytku se
uplatňuje methyl nebo 2-hydroxyethyl. Vynález
zahrnuje též farmaceuticky nezávadné
soli. Látky podle vynálezu jsou jednak neuroleptika
s nízkou centrálnš tlumivou účinností,
jednak trankvilizéry s velmi nízkou
kateleptickou účinností; jsou použitelné
v terapii schizofrenních psychos i neuros.
Připravují se jednak substitučními reakcemi
3,4-11-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)-
thiepinu s 1-methylpiperazinem nebo 1 — í2—
-hydroxyethyDpiperazinem, jednak reakcí
7,8-dichlordibenzo(b,f)thiepin-1 0(11 H)-
-onu s uvedenými piperazinbvými deriváty
a chloridem titaničitým ve vroucím benzenu.
Description
Tento vynález se týká nových 3,4-dichlor-11-piperazinodibenzo(b,f)thiepinň obecného vzorce I,
Cl
(I) ve kterém značí methyl nebo 2-hydroxyethyl a X a Y jsou buď atomy vodíku nebo spolu dohromady značí další vazbu, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky podle vynálezu jsou neuroleptika s mírnou centrálně tlumivou účinností, která jsou použitelná v léčbě psychos schizofrenního okruhu. Pokud si zachovávají jen centrálně tlumivou komponentu, jsou to trankvilizéry použitelné v léčbě neuros, zvi. stavů neklidu a anxiosity.
Farmakologické testy na zvířatech prokázaly pro jednotlivé látky tyto vlastnosti:
3.4- Dichlor-l1-(4-methylpiperazino)-l0,I1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován ve formě maleinátu. Akutní toxicita na myších při orálním podání, LD^q = 260 mg/kg. V testu rotující tyčky na myších vyvolává látka poruchu koordinace pohybů, která vede k ataxii, střední účinná dávka ED^g = 2,0 mg/kg i. v, V testu katalepsie na krysách je střední účinná dávka vyšší než 50 mg/kg při orálním podání (tato dávka vyvolává katalepsii u 30 % zvířat). Látka je tedy trankvilizérem se slabou kataleptickou účinností.
3.4- Dichlor-11-(4-/2-hydroxyethyl/piperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován rovněž ve formě maleinátu. Jeho aktuní toxicita je LD^q = 50 mg/kg při i. v. podání. V testu rotující tyčky je střední účinná dávka vyvolávající ataxii ED^g =5,0 mg/kg
i. v. V testu katalepsie u krys je střední účinná dávka Εϋ^θ = 8,7 mg/kg orálně. V subkutánní dávce 10 mg/kg látka signifikantně tlumí spontánní motilitu myší ve známém prostředí.
V dávkách 5 až 10 mg/kg i. v. prodlužuje thiopentalový spánek myší na dvojnásobek kontrolní hodnoty
V dávce 10 mg/kg i. v. vykazuje signifikantní antiamfetaminový účinek u myší (tato dávka chrání 100 % myší před letélním efektem standardní dávky amfetaminu). Látka působí též antihistaminově: dávka 5 mg/kg s. c. chrání 50 % morčat před letálním efektem 5 mg/kg histaminu, podaného intrajugulárně. Má též velmi význačný antiarytmický efekt: dávka 0,5 mg/ /kg i. v. prodlužuje statisticky významně latenci komorových extrasystol u kry3 vyvolávaných akonitinem (pro chinidin jako standard je pro dosažení téhož efektu zapotřebí desetinásobné dávky). Látka je neuroleptikem s mírným trankvilizačním efektem.
3,4rDichlor-11-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepin byl rovněž testován jako malei' nát. Akutní toxicita, LD^0 = 228 mg/kg orálně. Rotující tyčka, ED^q = 3,1 mg/kg i. v. Katalepsie, ED^q = 12,5 mg/kg orálně. Látka je neuroleptikem s mírnou trankvilizační. účinností
Látky podle vynálezu obecného vzorce I lze připravit způsoby, které jsou podrobně popsá ny v příkladech provedení. V podstatě jde o dva způsoby přípravy, které přicházejí v úvahu:
Při .prvním se 3,4,11-trichlor-10,11~dihydrodibenzo(b,f)thiepin vzorce II
Cl
Cl
Cl (IX) podrobí substituční reakci s 1-methylpiperazinem nebo 1-(2-hydroxyethyl)piperazinem při teplotách 60 až 100 °C. Je možné buď směs chloridu vzorce II s příslušným aminem (1.00% přebytek) zahřívat bez prostředí, nebo lze pracovat v prostředí vhodného netečného rozpouštědla. Osvědčeným prostředím pro tuto reakci je vroucí chloroform. Výchozí triehlorderivát vzorce II je látka nová, v literatuře dosuď nepopsaná; jeho příprava je popsána v přikladu provedení. Tímto způsobem se získají látky obecného vzorce I, kde Χ=Ϊ=Η.
Při druhé metodě je výchozí látkou 6,7-dichlordibenzo(b,f)thiepin-10(11 H)-on vzorce III
Cl
Tento keton se přivede k reakci s 1-methylpiperazinem nebo 1-(2-hydroxyethyl)piperazinem ve vroucím benzenu za přítomnosti chloridu titaničitého jako prostředku, který z reakční směsi odstraňuje vodu, vznikající současně s tvorbou enaminu. Tímto způsobem jsou totiž přístupné létky obecného vzorce I, kde X a Y spolu dohromady značí další vazbu. Tyto látky obecného vzorce I. mají tedy enaminový charakter. Keton vzorce III je látka nová, v literatuře dosud nepopsaná. Způsob jeho přípravy je popsán v příkladu provedení.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou bazické povahy; neutralisací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami je lze převést na krystalické soli, které jsou součásti předmětu vynálezu a které jsou výhodnější než báze k provádění farmakologickýoh testů a k přípravě lékových forem.
Identita všech látek ve vynálezu popisovaných byla zajištěna analysami a spektry (UF, IČ, 'h-nmr).
Příklady provedení
1. 3,4-Dichlor-11-(4-methylpiperazino)-1 0,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin
Směs 10,0 g 3,4,11-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 1.2 g 1-methylpiperazinu a 15 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 170 ml vody a extrahuje se benzenem. Benzenový roztok se promyje vodou a potom se protřepe se 75 ml 3M-HC1. Vyloučený pevný hydrochlorid se odsaje, promyje benzenem a rozloží vodným amoniakem. Uvolněná báze se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší a odpaří. Získá se 7,3 g (61 %) báze, která zvolna krystaluje z petroletheru. Analytický vzorek taje při 126 °C (90% vodný ethanol). Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu se získá krystalický maleinát, t. t. ,78 až 179 °C.
Výchozí 3,4,11-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin zatím nebyl v literatuře popsán. Lze jej získat dále popsanou synthesou ze známých surovin:
K roztoku lOO.g hydroxidu draselného ve 1 200 ml vody se při 55 °C za míchání přidá 98,8 g 2,3-dichlorthiofenolu (C. S, Mahajanshetti a spol., J. Karnatek Univ. 6, 9, 1961; Chem. Abstr. 59. 8636 1963: Eli Lilly and Co., Fr. 1 481 052). Směs se míchá 10 min a potom se přidá 137 g kyseliny 2-jodbenzoové (W. Wachter. Ber. Deut. Chem. Ges. £6, 1744 1893) a 5 g mědi jako katalysátoru; směs se potom míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem.
Ještě za horka se zfiltruje a filtrát se po ochlazení okyselí 100 ml kyseliny solné.
Po stání přes noc se vyloučený produkt isoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší ve vakuu.
Získá se 165 g (téměř teoretický výtěžek) surové kyseliny 2-(2,3-dichlorfenylthio)benzoové s t. t. 235 až 237 °C. Krystalisací z ethanolu se získá analyticky čistá látka, tající při 239 až 240 °C.
K míchané suspensi 22,1 g hydridu lithnohlinitého v 300 ml etheru se zvolna přikape suspense 130 g předešlé kyseliny ve 200 ml tetrahydrofuranu a 1 900 ml ehteru. Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 500 ml vlhkého etheru, 300 ml vody a konečně 900 ml zředěné kyseliny solné 1:3· Organická vrstva se oddělí, promyje se 900 ml 10% roztoku uhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Stáním zbytku zvolna vykrystaluje 96,1 g (78 %) 2-(2,3-dichlorfenylthio)benzylakoholu tajícího při 54 až 57 °C. Krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru se získá analyticky čistá látka s t. t. 64 °C.
Pod zpětným chladičem se vaří roztok 96 g předešlého alkoholu ve 220 ml benzenu a během 45 min se přikape 60 g thionylchloridu. Směs se vaří ještě 30 min zpětným chladičem a potom se těkavé složky reakční směsi odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (99,1 g, 97 %), který je podle chromatografie ňa tenké vrstvě homogenní a představuje žádaný 2-(2,3-dichlorfenylthio)benzylchlorid, se použije bez charakterisace do dalšího stupně.
Roztok 91 g právě pospaného surového chloridu ve 200 ml dimethylformamidu se míchá a přidá se 44,5 g kyanidu sodného. Směs se zahřívá 8 h na 100 až 110 °C. Dimethylformamid se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí 150 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší chloridem vápenatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v benzenu a roztok se zfiltruje přes kolonu 1 kg neutrálního kysličníku hlinitého (akt. II). Odpařením filtrátu se získá 78 g (89 %) krystalického (2-/2,3-dichlorfenylthio/fenyl)acetonitrilu, tajícího při 68 áž 71 °C. Krystalisací z cyklohexanu se Získá analyticky čistý vzorek s t. t. 178 °C.
K roztoku 70,8 g předešlého nitrilu v 375 ml ehtanolu se přidá roztok 68 g hydroxidu draselného v 300 ml vody a směs se míchá a vaří 18 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí vodou a získaný roztok se promyje benzenem a zfiltruje š uhlím. Filtrát se za chlazení okyselí 3M-HC1. Vyloučený olejovitý produkt zkrystaluje po krátké době míchání emulse. Po stání přes noc se zfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 60,3 g (80 %) kyseliny (2-/2,3-dichlorfenylthio/fenyl)octové, t. t. 137 až 141 °C. Krystalisací ze směsi benzenu á petroletheru se získá analyticky čistá látka s t. t. 14.4 až.
146 °C.
Směs 60,3 g předešlé kyseliny, 400 g kyseliny polyfosforečné a 180 ml toluenu se za prudkého míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem (teplota lázně 130 až 135 °C). Po částečném ochlazení se směs rozloží 2,5 1 ledové vody a extrahuje se toluenem. Organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem hydroxidu sodného a znovu vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Stáním zbytek krystaluje a poskytne 56,1 g (99 56) surového 6,7-dichlordibenzo(b,f)thiepin-10(1,H)-onu, t. t. 154 až 158 °C. Krystalisací z ethanolu se získá analyticky čistá látka s t. t. 160 až 161 °C.
K míchanému roztoku 35,5 g předešlého ketonu ve směsi 150 ml benzenu a 1 000 ml ethanolu se při 70 °C zvolna přikape roztok 13,5 g borohydridu sodného ve 150 ml vody, obsahující 1 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří, zbytek se zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří. Získá se 34 g (95 %) surového 6,7-dichlor-10·, 11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu, t. t. 117 až 120 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá analyticky čistá látka s t. t. 127 °C.
K roztoku 26,5 g předešlého alkoholu ve 300 ml benzenu se přidá 25 g práškovitého bezvodého chloridu vápenatého a míchaná suspense se 30 min sytí bezvodým chlorovodíkem. Po 2 h stání se směs zfiltruje s karborafinem a filtrát se odpaří. Získá se 27,0 g (96 %) surového 3,4,1l-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, t. t. 100 až 101 °C. Krystalisací z cyklohexanu se získá analyticky čistý produkt s t. t. 106,5 °C.
O
2. 3,4-Dichlor-11-(4-/2-hydroxyethyl/piperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin
211326 4
Směs ,20 g 3,4,1 l-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thieplnu (popsán v předchozím příkladu provedení), 20 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 40 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně, jak je to popsáno v předchozím příkladu. Získá se 18,8 g (73 %) olejoví té báze, která krystaluje z cyklohexanu jako solvát s polovinou molekuly, tohoto rozpouštědla, t. t. 87 až 88 °C. Neutralisaci kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát, t. t. 145 až 146 °C (aceton).
3. 3,4-Dichlor-11-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepin
K míchanému roztoku 12,4 g 6,7-dichlordibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu (viz. 1. příklad provedení) a 2, g 1-methylpiperazinu ve 100 ml benzenu se během 5 min přikape roztok 4,0 g chloridu titaničitého v 25 ml benzenu. Směs se míchá a vaří 24 h pod zpětným chladičem. Potom se ochladí a po kapkách rozloží 125 ml vody. Po 40 min míchání se vyloučená pevné látka odfiltruje a promyje benzenem. Filtrát se rozdělí, benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystaluje po smísení s trochou petroletheru. Získá se 12,0 g (76 %) surové báze, t. t. 135 až 139 °C. Krystalisaeí z ethanolu se získá analyticky čistá látka s t. t. 143 až 144 °C. Neutralisaci kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický maleinát, t. t. 224 °C (90% vodný ethanol).
Claims (1)
- 3,4-Dichlor-11-piperazinodibenzo(b,f)thiepiny obecného vzorce I, ve kterém R značí methyl nebo 2-hydroxyethyl a X a Y buď jsou atomy vodíku, nebo spolu dohromady značí další vazbu, a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652880A CS211326B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652880A CS211326B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211326B1 true CS211326B1 (cs) | 1982-02-26 |
Family
ID=5412525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS652880A CS211326B1 (cs) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS211326B1 (cs) |
-
1980
- 1980-09-29 CS CS652880A patent/CS211326B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gubin et al. | Novel heterocyclic analogs of the new potent class of calcium entry blockers: 1-[[4-(aminoalkoxy) phenyl] sulfonyl] indolizines | |
| DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE3834204A1 (de) | 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff | |
| JPS626703B2 (cs) | ||
| US3351599A (en) | 10, 11-dihydro dibenzo [b, f] thiepins | |
| US4672063A (en) | Antiallergic 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-one compounds | |
| Erickson et al. | (Aminoalkoxy) chromones. Selective. sigma. receptor ligands | |
| Ueda et al. | The synthesis of 10-(4-methylpiperazino) dibenzo [b, f] thiepin and related compounds. Neurotropic and psychotropic agents | |
| JPS6036436B2 (ja) | １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法 | |
| SU1169538A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| SU512704A3 (ru) | Способ получени замещенных в 5-ом положении 5,10-дигидро-11 н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-онов | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| CS211326B1 (cs) | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli | |
| US4086244A (en) | Amidines | |
| SU1376941A3 (ru) | Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей | |
| US3557098A (en) | Substituted-7,12-dihydropleiadene derivatives | |
| US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines | |
| US3673176A (en) | Substituted -7,12, dihydropleialine derivatives | |
| CS245900B1 (cs) | Způsob přípravy nových benzylpiperazinových derivátů dibenzo(b,i)thiepinově řady | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 | |
| EP0321100A2 (en) | Piperazine derivatives, their acid addition salts and a process for the preparation of same | |
| JPS61204181A (ja) | Ｎ−置換された２−クロロ−７−フルオロ−１０−ピペラジノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン，酸付加塩類及びそれらの調製法 | |
| DE1228272B (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Aminoalkyldibenzo[b, f]thiepinen | |
| US4035503A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof | |
| CS247595B1 (cs) | 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli |