NO309035B1 - Ny fremgangsmÕte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat - Google Patents
Ny fremgangsmÕte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat Download PDFInfo
- Publication number
- NO309035B1 NO309035B1 NO975220A NO975220A NO309035B1 NO 309035 B1 NO309035 B1 NO 309035B1 NO 975220 A NO975220 A NO 975220A NO 975220 A NO975220 A NO 975220A NO 309035 B1 NO309035 B1 NO 309035B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- acetone
- base
- catalyst
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N (S)-ropivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims description 13
- 229960003691 ropivacaine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-DTPOWOMPSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILRCGDPZGQJOQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Pipecoloxylidide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1NCCCC1 SILRCGDPZGQJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat.
Problemet som danner grunnlag for foreliggende oppfinnelse var å tilveiebringe en ny fremgangsmåte tilpasset for fabrikkproduksjon hvorved det oppnås et reproduserbart høyt enantiomert utbytte og en høy optisk renhet.
Ropivacainhydrokloridmonohydrat er det generiske navnet for forbindelsen (S)-(-)-l-propyl-2',6'-pipecoloksylididhydrokloirdmonohydrat, og denne forbindelsen er et lokalanestetisk middel beskrevet i EP 0 239 710. Den fremstilles ved tilsetning av vann og varm aceton til ropivacainhydroklorid hvoretter det ønskede produktet krystalliseres. Fremgangsmåten for fremstilling av utgangsmaterialet, ropivacainhydroklorid, er beskrevet i EP 0 151 110.
GB patent 1.180.712 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av levo-l-n-butyl-2',6'-pipecoloksylidid. Denne fremgangsmåten innbefatter et første trinn med resolvering av dl-2',6'-pipecoloksylidid, hvorved dl-2',6'-pipecoloksylidid omsettes med 0,0-dibenzoyl-d-vinsyre og deretter omsettes den resulterende blandingen av diastereomere 0,0-dibenzoyl-d-tartrater med kokende aceton, det acetonuoppløselige dekstro-2',6'-pipecoloksylididsaltet separeres og levo-2',6'-pipecoloksylididsaltet isoleres fra acetonoppløsningen. Den beskrevne fremgangsmåten er imidlertid inviklet og innbefatter isolering av produktet fra varm aceton, dvs det er en ren fremgangsmåte for laboratorier som ikke kan benyttes for fabrikkproduksjon.
Ideen med bruk av en resolusjonsmetode for oppnåelse av de lengervirkende enkelt-enantiomerene av de lokalanestetiske midlene metivacain og bupivacain ble publisert i J. Med. Chem. 14:981-892, 1971. En blanding av 2',6'-pipecoloksylidid ble behandlet med dibenzoyl-L-vinsyremonohydrat hvorved isopropanol ble tilsatt hvorved den isopropanoluoppløselige enantiomeren ble utskilt, hvoretter den ønskede enantiomeren ble isolert. Anvendelse av isopropanol gir ikke et krystallisasjonssystem som er stabilt i løpet av den tid som er nødvendig for fabrikkproduksjon. Grunnen til dette er at opp-løsningen er overmettet med den uønskede enantiomeren og en krystallisasjon av den gale formen kan således lett starte ved små forstyrrelser hvilket betyr at isopropanol ikke er egnet for bruk for produksjon i stor målestokk.
I Acta. Chem. Scand. B41:757-761, 1987 beskrives bruk av isopropanol i kombinasjon med forskjellige vanninnhold for resolusjonstrinnet. Disse kombinasjonene ga varierende utbytte og kvalitet. Kombinasjonen av isopropanol og vann ga også et krystallisasjonssystem som ikke var stabilt nok for fabrikkproduksjon.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte som er egnet for fremstilling i stor målestokk av ropivacainhydrokloridmonohydrat, som er en forbindelse av formel (I):
Denne nye fremgangsmåten omfatter tre trinn, hvor det første trinnet er et resolusjons-trinn.
Det har blitt funnet at ved bruk av et resolveringsmiddel som danner et stabilt krystallisasjonssystem med vann, fortrinnsvis en kombinasjon av et keton og vann, er det mulig å separere det uønskede (R)-pipecoloksylidid og isolere (S)-pipecoloksylididet i det første trinnet. Et krystallisasjonssystem som er stabilt i opptil 24 timer blir således oppnådd hvilket er tilstrekkelig for fabrikkproduksjon.
Det er ikke mulig å øke det enantiomere utbyttet i noen av de to etterfølgende trinnene, hvilket betyr at det første trinnet er av største viktighet. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse var således å oppnå et reproduserbart høyt enantiomert utbytte og en høy optisk renhet i det første trinnet. Dette ble oppnådd ved anvendelse av kombinasjonen av et keton, som sammen med vann danner et stabilt krystallisasjonssystem, og vann.
Den nye fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av forbindelsen (I) er kjennetegnet ved følgende trinn: Trinn 1: (i) det racemiske utgangsmaterialet pipcoloksylididhydroklorid av formel (II) frigjøres fra dets HC1 salt ved ekstraksjon til et organisk oppløsningsmiddel med fortynnet base; (ii) pipecoloksylididet resolveres ved krystallisasjon med et resolveringsmiddel under dannelse av et stabilt krystallisasjonssystem med vann, og det krystallinske produktet frigjøres fra dets salt ved ekstraksjon i et organisk oppløsningsmiddel som oppløser et minium av ca 1 % (vekt/vekt) av vann med fortynnet base, hvilket gir forbindelsen (S)-pipecoloksylidid av formelen (III) Trinn 2: (i) S-pipecoloksylidid av formel (III) alkyleres med en 1-halogenpropanfor-bindelse, fortrinnsvis 1-brompropan eller 1-iodpropan, i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalysator, reaksjonen fullføres ved oppvarming, fortrinnsvis til tibake-løpstemperatur, eller eventuelt ved en lavere temperatur hvilket imidlertid betyr at reaksjonen fullføres langsommere, hvoretter de uorganiske saltene fjernes ved ekstraksjon med vann; (ii) oppløsningen oppnådd i trinn 2 (i) blir eventuelt fortynnet og produktet utfelles som ropivacainhydroklorid av formel (IV)
som deretter isoleres;
Trinn 3: produktet (IV) oppnådd i trinn 2 (ii), oppløses i vandig aceton, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, produktet (I) utfelles ved tilsetning av aceton, og produktet blir til slutt isolert og tørket.
Resolveringsmidler som kan benyttes i trinn 1 (ii) er L-(-)-dibenzoylvinsyre eller L-(-)-ditoluoylvinsyre, idet L-(-)-dibenzoylvinsyre er det foretrukne resolveringsmidlet.
Den fortynnede basen i trinn 1 (i) velges fortrinnsvis fra natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat.
Foretrukne oppløsningsmidler for krystallisasjonen i trinn 1 (ii) er ketoner som danner et stabilt krystallisasjonssystem sammen med vann. Foretrukne oppløsningsmidler for denne krystallisasjonen er aceton eller etylmetylketon, idet det mest foretrukne er aceton.
Vanninnholdet i det organiske oppløsningsmidlet som benyttes i krystallisasjonstrinnet 1 (ii) er fortrinnsvis 15-25 %, mest foretrukket 20 %.
Det organiske oppløsningsmidlet som benyttes i ekstraksjonstrinnet 1 (ii) bør oppløse et minimum av ca 1 % (vekt/vekt) vann. Hvis ikke utføres reaksjonen i et tofasesystem. Videre bør en ytterligere mengde vann, ca 5 %, fortrinnsvis være tilstede under reaksjonen.
En fagmann vil kunne forstå hvilket organisk oppløsningsmiddel for benyttelse i ekstraksjonen i trinn 1 (ii) som skal velges. Det organiske oppløsningsmidlet velges imidertid fortrinnsvis fra isobutylmetylketon, acetonitril, etanol, butanol eller toluen, men andre oppløsningsmidler kan også anvendes. Isobutylmetylketon er særlig foretrukket. Alkyleringsreaksjonen i trinn 2 (i) utføres i nærvær av en base og fortrinnsvis i nærvær av en katalysator. Dersom 1-iodpropan anvendes som alkyleringsreagens er anvendelse av en katalysator ikke nødvendig for at reaksjonen skal kunne utføres. Reaksjonen kan imidlertid være meget tidskrevende hvis ingen katalysator benyttes.
En fagmann vil kunne innse hvilke baser som kan benyttes i reaksjonstrinn 2 (i). Karbonater, spesielt kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, eller aminer, spesielt trietylamin, er imidlertid foretrukket. Mest foretrukket er kaliumkarbonat som den base som velges.
Katalysatoren som benyttes i trinn 2 (i) er en iodidkatalysator, fortrinnsvis natriumiodid.
Oppløsningen som oppnås i trinn 2 (i) blir fortrinnsvis fortynnet med aceton i trinn 2 (ii).
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert i de følgende eksemplene.
Eksempel 1: Trinn 1, resolusjon
Pipecoloksyiodidhydroklorid (1,0 kg), aceton (3,75 1) og vann (0,85 1) ble sammenført. NaOH (vandig) ble tilsatt til pH >11. De således dannede fasene ble separert og den organiske fasen ble fortynnet med vann (1,4 1). L-(-)-dibenzoylvinsyre (0,67 kg), oppløst i aceton (3,75 1), ble tilsatt. Oppløsningen ble kimsatt. Krystalloppslemmingen ble avkjølt til 2°C. Krystallene ble oppsamlet ved sentrifugering og ble vasket med aceton fulgt av isobutylmetylketon. Produktet ble ikke tørket. Det fuktige krystallinske produket ble ekstrahert med isobutylmetylketon (3,60 1) og fortynnet NaOH (2,60 1) ved pH >11. Fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (0,6 1) og ble benyttet direkte i detn este trinnet: Utbytte (beregnet på tørrbasis):~0,39 kg av (S)-pipcoloksylidid (~90 %).
Eksempel 2: Trinn 2, alkylering og saltutfelling
Eksempel 2A:
K2C03(0,32 kg), Nal (katalytisk mengde), og 1-brompropan (0,28 kg) og ca 5 % vann, ble tilsatt til den organiske fasen fra det foregående trinnet. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp for å fullføre reaksjonen. Overskuddet av brompropan ble fjernet ved destillasjon. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med vann (1,701). Aceton (1,701) ble tilsatt til den organiske fasen fulgt av Hel (vandig) til pH~2. Oppløsningen ble kimsatt. Krystalloppslemmingen ble avkjølt til 9°C. Krystallene ble oppsamlet ved sentrifugering og ble vasket med aceton. Produktet ble benyttet direkte i det neste trinnet og ble ikke tørket.
Utbytte (beregnet på tørrbasis): 0,47 kg ropivacainhydroklorid (~0.90 %).
Eksempel 2B
Som et alternativ ble følgende prosedyre fulgt.
K2C03(0,32 kg), Nal (katalytisk mengde), 1-brompropan (0,28 kg) og vann (1,70 1) ble tilsatt til den organiske fasen fra det foregående trinnet. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp for å fullføre reaksjonen. Overskuddet av brompropan ble fjernet ved destillasjon. Reaksjonsblandingen ble separert. Aceton (1,701) ble tilsatt til den organiske fasen fulgt av HC1 (vandig) til pH~2. Oppløsningen ble kimsatt. Krystalloppslemmingen ble avkjølt til 9°C. Krystallene ble oppsamlet ved sentrifugering og ble vasket med aceton. Produktet ble benyttet direkte i det neste trinnet og ble ikke tørket.
Utbytte (beregnet på tørrbasis): 0,47 kg ropivacainhydroklorid (~0,90 %).
Eksempel 3: Trinn 3, omkrystallisering
Ropivacainhydroklorid, fra det foregående trinnet, ble oppslemmet i aceton (1,0 1) ved tilbakeløpstemperatur. Vann (0,60 1) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble filtrert og aceton (7,6 1) ble tilsatt ved > 40°C. Oppløsningen ble kimsatt. Oppslemmingen av krystaller ble avkjølt til 3°C. Krystallene ble oppsamlet ved sentrifugering og ble vasket med aceton. Krystallene ble tørket ved 30-40°C i vakuum (< 20 kPa).
Utbytte:~0,42 kg ropivacainhydrokloridmonohydrat (~80 %).
Den kjemiske analysen av sluttproduktet ble utført ved NMR-analyse som angitt i det nedenstående.
NMR-spektra ble oppnådd fra en oppløsning av 22 mg i 0,7 ml deuteriumoksyd (99,95) % ved 23°C. t-butanol ble benyttet som intern referanse (i.r.). Instrumentet som ble benyttet var et Varian Gemini 300.
Tallene i tildelingslisten refererer til strukturen og nummereringen som gitt i nedenstående formel. Resultatene er angitt både i et protonspektrum (tabell 1) og i et C<13->spektrum (tabell 2).
Claims (20)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat av formel (I)
karakterisert vedfølgende reaksjonstrinn: Trinn 1: (i) det racemiske utgangsmaterialet pipcoloksylididhydroklorid av formel (II) frigjøres fra dets HC1 salt ved ekstraksjon til et organisk oppløsningsmiddel med fortynnet base; (ii) pipecoloksylididet resolveres ved krystallisasjon med et resolveringsmiddel som danner et stabilt krystallisasjonssystem med vann, og det krystallinske produktet frigjøres fra dets salt ved ekstraksjon i et organisk oppløsningsmiddel som oppløser et minium av ca 1 % (vekt/vekt) av vann med fortynnet base, hvilket gir forbindelsen (S)-pipecoloksylidid av formelen (III) Trinn 2: (i) S-pipecoloksylidid av formel (III) alkyleres med en 1-halogenpropanfor-bindelse, i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalysator, reaksjonen fullføres ved oppvarming, hvoretter de uorganiske saltene fjernes ved ekstraksjon med vann; (ii) oppløsningen oppnådd i trinn 2 (i) blir eventuelt fortynnet og produktet utfelles som ropivacainhydroklorid av formel (IV) som deretter isoleres; Trinn 3: produktet (IV) oppnådd i trinn 2 (ii), oppløses i vandig aceton, produktet (I) utfelles ved tilsetning av aceton, og produktet blir til slutt isolert og tørket.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat resolveringsmidlet som danner et stabilt krystallisasjonssystem sammen med vann i trinn 1 (ii) er et keton.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat ketonet velges fra aceton og etylmetylketon.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert vedat ketonet er aceton.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat vanninnholdet i det organiske oppløsningsmidlet som benyttes i krystallisasjonstrinn 1 (ii) er 15-25 %.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat vanninnholdet er 20 %.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den fortynnede basen i trinn 1 (i) velges fra natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat og kaliumkarbonat.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat resolveringsmidlet i trinn 1 (ii) er L-(-)-dibenzoylvinsyre eller L-(-)-ditoluoylvinsyre.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat resolveringsmidlet er L-(-)-dibenzoylvinsyre.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det organiske oppløsningsmidlet som benyttes for ekstraksjonen i trinn 1 (ii) velges fra isobutylmetylketon, acetonitril, etanol, butanol eller toluen.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10,karakterisert vedat det organiske oppløsningsmidlet som benyttes for ekstraksjonen er isobutylmetylketon.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat alkyleringen i trinn 2 (i) utføres i nærvær av en katalysator og ved tilbakeløpstemperatur.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat alkyleringsreagensen i trinn 2 (i) er 1-brompropan eller 1-iodpropan.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat basen i trinn 2 (i) er et karbonat eller et amin.
15.
Fremgangsmåte ifølge krav 14,karakterisert vedat basen i trinn 2 (i) velges fra kaliumkarbonat, natriumkarbonat og trietylamin.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 15,karakterisert vedat basen i trinn 2 (i) er kaliumkarbonat.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat katalysatoren i trinn 2 (i) er en iodidkatalysator.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisert vedat katalysatoren er natriumiodid.
19.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat reaksjonen i trinn 1 (ii) utføres i et tofasesystem.
20.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat en ytterligere mengde vann på ca 5 % er tilstede under reaksjonen i trinn 1 (ii).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9501808A SE9501808D0 (sv) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | New process |
| PCT/SE1996/000563 WO1996036606A1 (en) | 1995-05-16 | 1996-04-30 | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975220L NO975220L (no) | 1997-11-13 |
| NO975220D0 NO975220D0 (no) | 1997-11-13 |
| NO309035B1 true NO309035B1 (no) | 2000-12-04 |
Family
ID=20398325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO975220A NO309035B1 (no) | 1995-05-16 | 1997-11-13 | Ny fremgangsmÕte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5959112A (no) |
| EP (1) | EP0828711B1 (no) |
| JP (1) | JP3079112B2 (no) |
| KR (1) | KR100425232B1 (no) |
| CN (1) | CN1121388C (no) |
| AR (1) | AR002737A1 (no) |
| AT (1) | ATE207900T1 (no) |
| AU (1) | AU696875B2 (no) |
| BR (1) | BR9608820A (no) |
| CA (1) | CA2219308C (no) |
| CZ (1) | CZ290576B6 (no) |
| DE (1) | DE69616543T2 (no) |
| DK (1) | DK0828711T3 (no) |
| EE (1) | EE03394B1 (no) |
| ES (1) | ES2166888T3 (no) |
| HK (1) | HK1009805A1 (no) |
| HU (1) | HU221793B1 (no) |
| IL (1) | IL118178A (no) |
| IN (1) | IN185146B (no) |
| IS (1) | IS1832B (no) |
| MY (1) | MY115018A (no) |
| NO (1) | NO309035B1 (no) |
| NZ (1) | NZ308249A (no) |
| PL (1) | PL184767B1 (no) |
| PT (1) | PT828711E (no) |
| RU (1) | RU2167153C2 (no) |
| SA (1) | SA96160764B1 (no) |
| SE (1) | SE9501808D0 (no) |
| SK (1) | SK281812B6 (no) |
| TR (1) | TR199701362T1 (no) |
| TW (1) | TW340841B (no) |
| UA (1) | UA46770C2 (no) |
| WO (1) | WO1996036606A1 (no) |
| ZA (1) | ZA963545B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2222614T3 (es) | 1997-11-12 | 2005-02-01 | Mitsubishi Chemical Corporation | Derivados de purina y medicina que los contiene como ingrediente activo. |
| DE60006663T2 (de) | 1999-05-11 | 2004-10-07 | Mitsubishi Chem Corp | Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung |
| AU1037701A (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters |
| BRPI0104491B8 (pt) * | 2001-10-10 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica. |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| WO2009044404A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Ramniwas Goel | Process for the preparation of (s)-ropivacaine hydrochloride monohydrate |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
| WO2014009964A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Neon Laboratories Limited | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide |
| CN103086954A (zh) * | 2013-02-04 | 2013-05-08 | 山东省医药工业研究所 | 一种制备罗哌卡因的方法 |
| CN104003930B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-06-08 | 山东金诃药物研究开发有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因的制备方法 |
| CN113105386B (zh) * | 2021-04-10 | 2022-11-25 | 河北一品制药股份有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE341404B (no) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc | |
| EP0151110B1 (en) * | 1983-08-01 | 1989-03-01 | Astra Läkemedel Aktiebolag | L-n-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide and method for preparing the same |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
-
1995
- 1995-05-16 SE SE9501808A patent/SE9501808D0/xx unknown
-
1996
- 1996-04-19 IN IN837DE1996 patent/IN185146B/en unknown
- 1996-04-30 SK SK1512-97A patent/SK281812B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 RU RU97120751/04A patent/RU2167153C2/ru active
- 1996-04-30 EP EP96914488A patent/EP0828711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 WO PCT/SE1996/000563 patent/WO1996036606A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-30 BR BR9608820A patent/BR9608820A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-30 AU AU57832/96A patent/AU696875B2/en not_active Expired
- 1996-04-30 HU HU9900327A patent/HU221793B1/hu active IP Right Grant
- 1996-04-30 AT AT96914488T patent/ATE207900T1/de active
- 1996-04-30 EE EE9700301A patent/EE03394B1/xx unknown
- 1996-04-30 CN CN96195279A patent/CN1121388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 DK DK96914488T patent/DK0828711T3/da active
- 1996-04-30 US US08/647,994 patent/US5959112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 NZ NZ308249A patent/NZ308249A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 CA CA002219308A patent/CA2219308C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-30 ES ES96914488T patent/ES2166888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 DE DE69616543T patent/DE69616543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 CZ CZ19973452A patent/CZ290576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 PL PL96323461A patent/PL184767B1/pl unknown
- 1996-04-30 JP JP08534738A patent/JP3079112B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 PT PT96914488T patent/PT828711E/pt unknown
- 1996-04-30 KR KR1019970708171A patent/KR100425232B1/ko active IP Right Grant
- 1996-04-30 TR TR97/01362T patent/TR199701362T1/xx unknown
- 1996-04-30 UA UA97126021A patent/UA46770C2/uk unknown
- 1996-05-03 ZA ZA963545A patent/ZA963545B/xx unknown
- 1996-05-05 SA SA96160764A patent/SA96160764B1/ar unknown
- 1996-05-06 TW TW085105371A patent/TW340841B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 IL IL11817896A patent/IL118178A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 AR ARP960102486A patent/AR002737A1/es unknown
- 1996-05-16 MY MYPI96001857A patent/MY115018A/en unknown
-
1997
- 1997-11-04 IS IS4607A patent/IS1832B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO975220A patent/NO309035B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-17 HK HK98110674A patent/HK1009805A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008526728A (ja) | ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた還元による、プラミペキソール及びその光学異性体混合物の新規製造方法 | |
| EP0923554A1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
| EP0828735A1 (en) | Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives | |
| NO309035B1 (no) | Ny fremgangsmÕte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat | |
| US20100174085A1 (en) | crystalline polymorphic forms of fexofenadine | |
| AU2001278094B2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| RU2163235C1 (ru) | Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты | |
| US5668280A (en) | Chemical synthesis of a chiral oxazinone | |
| JPH0521105B2 (no) | ||
| JPS6148839B2 (no) | ||
| WO2001085688A1 (en) | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS | |
| MXPA97008494A (en) | New process for the preparation of clorhidratode ropivacain monohidrat | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| JP4441260B2 (ja) | ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法 | |
| HRP960445A2 (en) | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate | |
| EP2234975A1 (en) | Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |