UA46770C2 - Спосіб одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлориду та моногідрат ропівакаїну гідрохлориду, що одержаний цим способом - Google Patents
Спосіб одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлориду та моногідрат ропівакаїну гідрохлориду, що одержаний цим способом Download PDFInfo
- Publication number
- UA46770C2 UA46770C2 UA97126021A UA97126021A UA46770C2 UA 46770 C2 UA46770 C2 UA 46770C2 UA 97126021 A UA97126021 A UA 97126021A UA 97126021 A UA97126021 A UA 97126021A UA 46770 C2 UA46770 C2 UA 46770C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- stage
- differs
- water
- formula
- base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 229960003691 ropivacaine hydrochloride monohydrate Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N (S)-ropivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NDNSIBYYUOEUSV-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims abstract 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSHFRHVKMYGBJL-CKUXDGONSA-N (S)-ropivacaine hydrochloride hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VSHFRHVKMYGBJL-CKUXDGONSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- -1 ropivacaine monohydrate Chemical class 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002512 iodyl group Chemical group O=I(=O)[*] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Новий спосіб одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлориду, що придатний для промислового виробництва; цей спосіб включає три стадії.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нового способу одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлоріду. 2 Задачею даного винаходу є створення нового способу, що прийнятний для промислового виробництва, котрий забезпечує репродуктивний високий вихід енантіомерів та високу оптичну чистоту цільового продукту.
Моногідрат ропівакаіна гідрохлоріда - це родова назва для сполуки моногідрат (83-(-)-1-пропіл-2',6 -піпеколоксилідіда гідрохлоріда; ця сполука є місцевою анестезуючою речовиною, що описана у європейському патенті 0 239710. Його одержують шляхом додавання води та гарячого ацетону до 70 ропівакаіну гідрохлоріда, після чого кристалізується бажаний продукт. Спосіб одержання вихідної речовини - ропівакаіна гідрохлорід, що описаний у європейському патенті 0 151110.
У патенті США Мо 1180712 описаний спосіб одержання лівообертаючого 1-н-бутил-2,6-піпеколоксилідіда.
Вказаний спосіб включає першу стадію - розділення а1-2,6'-піпеколоксілідіда, у ході котрої а1- піпеколоксілідід реагував з 0,0-дібензоїл-4-винною кислотою, після чого взаємодією одержаної суміші т діастереоізомірних 0,0-дібензоіл-д-тартратів - адетоном, що кипить, відокремлювали нерозчинену у ацетоні сіль правообертаючого ізомеру 2,6-піпеколоксілідіда та виділяли сіль лівообертаючого ізомеру 2,6'-піпеколоксілідіда з ацетонового розчину. Але, описаний спосіб складний, та він включає виділення продукту з гарячого ацетону, тобто він є простим методом для лабораторії, але його не можна використати для промислового виробництва.
ЇІдея використати методи розділення, щоби одержати індивідуальні енантоміри місцевих анестезируючих речовин мепівакаїна та бупівакаіна з більш тривалою анестезуючою дією заявилася у публікації у У. Мед. Спет. 14: 891 - 892. 1971. Суміш 2',6'-піпеколоксілідідів оброблювали моногідратом дібензоіл-І| -винної кислоти, та шляхом додавання ізопропанолу відокремлювали нерозчинений у ізопропанолі енантомір, після чого виділяли бажаний енантомір. Використання ізопропанолу не дає кристалізаційну систему, котра була б стабільна на сч 29 протязі часу, що треба для промислового виробництва. Це обумовлено тим, що розчин, перенасичений Го) небажаним енантоміром, та таким чином кристалізація небажаної форми може легко початися у результаті малих реакцій у системі; це значить, що ізопропанол не придатний для використання у великомасштабному виробництві.
У Асіа Спет. Зсапа. 841: 757 - 761, 1987 описано використання ізопропанолу у суміші з різноманітною о кількістю води на стадії розділення. Ці суміші дають різні виходи та якість продукту. Крім того, комбінація ї- ізопропанола та води дає кристалізаційну систему, що є недостатньо стабільною для промислового виробництва. -
Даний винахід спрямований на створення способу для промислового виробництва моногідрата ропівакаіна (Се) гідрохлоріда, котрий становить собою сполуку (1) «
Н що «
М ю Фе б х НСіх ньо - с я Е () ї5» Цей новий спосіб включає три стадії, причому перша стадія є стадією розділення.
Було винайдено, що використовуючи розділяючий реагент, що утворює стабільну кристалізаційну систему з
Ме, водою, переважно комбінації кетону з водою, можно відокремити небажаний (К)-піпеколоксілідід та виділити -І (5)-піпеколоксілідід на цій першій стадії. Таким чином досягається кристалізаційна система, котра стабільна до 24 годин, що достатньо для промислового виробництва. і Неможливо збільшити вихід енантомерів на любих з двох наступних стадій; це значить, що перша стадія є о найбільш важливою. Таким чином, ще один аспект даного винаходу полягав у тому, щоб одержати репродуктивний високий вихід енантомерів та високу оптичну чистоту на першій стадії. Це було досягнуто при використанні комбінації кетону, котрий разом з водою утворює стабільну кристалізаційну систему, та води. 5Б Новий спосіб для одержання сполуки (1) згідно даного винаходу включає наступні стадії: о Стадія 1. (І) Рацемічна похідна речовина - піпеколоксілідід гідрохлорід формули (ІЇ) іме)
МН
ЗХ
"ТД МН хнсї
Я о ї (П) звільняють від утворюючої з ним сіль, НСІ шляхом екстракції органічним розчинником, що містить розбавлену бо основу.
(І) піпеколоксілідід розділяють шляхом кристалізації з розділяючим реагентом, що утворює стабільну кристалізаційну систему з водою, та кристалізаційний продукт виділяють з солі шляхом екстракції у органічному розчиннику, котрий розчиняють мінімум приблизно 195 (вага/вага) води, з розбавленою основою, одержуючи сполуку (5)-піпеколоксілідід формули (ЇЇ)
Н
МН во
Кія
Стадія 2. (І) (5)-піпеколоксілідід формули (ІІІ) алкілірують 1-галогенпропаном, переважно 1-бромпропан або 1-йодпропаном, у присутності основи та, необов'язково, у присутності каталізатору; реакція протікає до 72 кінця при нагріванні, переважно до температури кипіння, або, можливо, при більш низькій температурі, при якій, але, реакція протікає більш повільно, після чого неорганічні солі виділяють шляхом екстракції водою. (І) Розчин, що одержаний на стадії 2 (І) необов'язково розбавляють, та одержаний продукт осаджують.
Одержують ропівакаін гідрохлорід формули (ІМ)
Н
МН
М х НСі о В сч (8) (М) котрий потім виділяють; (ав)
Стадія 3. Продукт (М), що одержаний на стадії 2 (І), розчиняють у водному ацетоні, переважно при температурі кипіння, продукт (1) осаджують шляхом додавання ацетону та, накінець, цей продукт виділяють та - сушать. -
Розділяючими реагентами, котрі можно використовувати на стадії 1 (І), є І-(-)-дібензоіїлвинна кислоти або
І -(-)-дітолуоілвинна кислоти, причому 1 -(-)-дібензоілвинна кислота є переважним розділяючим реагентом. ї-о
Розбавлена основа на стадії 1 (І) переважно вибирають з гідрооксиду натрія, гідроксиду калію, карбоната «І натрію або карбоната калію.
Переважними розділяючими реагентами для кристалізації на стадії 1 (ІІ) ії кетони, що утворюють стабільну кристалізаційну систему разом з водою. Переважними розчинниками для цієї кристалізації є ацетон або « метилетилкетон, причому найбільш переважним є ацетон.
Переважно вміст води у органічному розчиннику, що використовується на стадії кристалізації 1 (1), - с складає 15 - 2595, найбільш переважно 2095. а Органічний розчинник, що використовується на стадії екстракції 71 (І), повинен розчиняти мінімум ,» приблизно 195 (вага/вага) води. Коли це не так, реакція йде у двофазній системі. Крім того, під час реакції переважно повинна бути присутня додаткова кількість води, приблизно 5905.
Вибір органічного розчинника, що використовується для екстракції на стадії 1 (ІІ), буде визначатися т» спеціалістом у даній області Але, переважно органічний розчинник вибирають з метилізобутилкетона, б ацетинітрілу, бутанолу або толуолу, але можуть бути застосовані також і інші розчинники. Особливо переважним є метилізобутилкетон. -і Реакція алкілірування на стадії 2 (І) у присутності основи та переважно у присутності каталізатору. Коли - 50 у якості алкіліруючого реагенту використовується 1-іодпропан, нема необхідності використовувати каталізатор для здійснення реакції. Але, коли не використовувати ніякого каталізатору, на реакцію може бути витрачено (42) дуже багато часу.
Основи, котрі можно використовувати на стадії реакції 2 (І), будуть визначатися спеціалістом у даній області. Але, переважними є карбонати, зокрема, карбонат калію або карбонат натрію, або аміни, зокрема, триетиламін. Найбільш переважним при виборі основи є карбонат калію.
У якості каталізатору на стадії 2 (І) використовують іоділ, переважно іодід натрію. о Розчин, одержаний на стадії 2 (І), переважно розбавляють ацетоном на стадії 2 (ІІ). іме) Винахід далі буде описано більш детально у наступних прикладах.
Приклад 1. Стадія 1, розділення. 60 У реакційний сосуд завантажували піпенколоксілідід гідрохлорід (1,0кг), ацетон (3,75бл) та воду (0,85л).
Додавали Маон (води) до рН » 11. Фази, що утворилися при цьому розділяли, та органічну фазу розбавляли водою (1,4л). Додавали І -(-)-дібензоїлвинну кислоту (0,67кг), що розчинена у ацетоні. Суспензію кристалів охолоджували до 2"С. Кристали збирали шляхом центрифугірування та промивали ацетоном та потім метилізобутилкетоном. Продукт не сушили. 65 Вологий кристалічний продукт екстрагірували метилізобутилкетоном (3,60л) та розбавляли Маон (2,6Ол) при рН о» 11. Фази розділяли, органічну фазу промивали водою (0,бл) та використовували безпосередньо на наступній стадії.
Вихід (розраховано по сухій речовині): -- 0,39кг (5)-піпеколоксилідіда (-90965).
Приклад 2. Стадія 2 - алкілірування та осадження солі.
Приклад 2А.
До органічної фази, що одержана на попередній стадії додавали КоСО»з (0,32кг), Ма! (каталітичну кількість) та І-бромпропан (0,28кг), и також приблизно 595 води. Суміш нагрівали шляхом кип'ятіння з зворотним холодильником до завершення реакції. Надлишок бромпропану видаляли шляхом дистиляції. Реакційну суміш екстрагірували водою (1,70л). До органічної фази додавали ацетон (1,7Ол) та потім НОСІ (водн.) до рН 2. У 70 розчин вносили зацькування. Суспензію кристалів охолоджували до 9"С. Кристали збирали шляхом центрифугірування та промивали ацетоном. Одержаний продукт використовувати безпосередньо на наступній стадії та не сушили.
Вихід (розрахований по сухій речовині): 0,47кг ропівакаіна гідрохлоріда (--90965).
Приклад 28.
У якості альтернативної була використана наступна методика.
До органічної фази, що одержана на попередній стадії додавали КоСО»з (0,32кг), Ма! (каталітичну кількість) та І-бромпропан (0,28кг), та воду (1,70л). Суміш нагрівали шляхом кип'ятіння з зворотним холодильником до завершення реакції. Надлишок бромпропану видаляли шляхом дистиляції. Реакційну суміш розділяли. До органічної фази додавали ацетон (1,7О0л) та потім НСІ (водн.) до рН 2. У розчин вносили зацькування. Суспензію кристалів охолоджували до 9"С. Кристали збирали шляхом центрифугірування та промивали ацетоном. Одержаний продукт використовували безпосередньо на наступній стадії та не сушили.
Вихід (розрахований по сухій речовині): 0,47кг ропівакаіна гідрохлоріда (--90965).
Приклад 3. Стадія З - перекристалізація.
Ропівакаін гідрохлорід, що був одержаний на попередній стадії, суспендирували у ацетоні (1,0л) при СМ температурі кипіння ацетону. Додавали воду (0,60л). Одержану суміш фільтрували, та додавали ацетон (7,бл) о при температурі 240"С. У розчин вносили зацькування для кристалізації, суспензію кристалів охолоджували до
З"С. Кристали сушили при 30 - 40"С у вакуумі («2- кПа).
Вихід: -0,42кг моногідрату ропівакаїна гідрохлоріда (-80905).
Хімічний аналіз одержаного кінцевого продукту проводили методом ЯМР, як наведено нище. о
Спектри ЯМР одержували для розчину 22мг досліджуємої речовини у розчині 0,7мл оксиду дейтерія (99,9590) ч- при 23"С. У якості внутрішнього стандарту використовували трет-бутанол. Спектри знімали на пристрою Магіап
Сетіпі 300. -
Номера атомів у таблицях, де дано віднесення спектрів, відносяться до структурі та нумерації атомів, Ге даної у формулі, що наведена нище. Результати наведені як для протонного спектру (таблиця 1), так і для спектру ЯМР "З С (таблиця 2). М
З Мн 13 « 4 1 М 9 10 М в с х 14 :з» 5 в Н я, 7 16 ї» 17
Ф
- -14.50 вв зн11111ию о зв о з 60 бо 17 11,20 о
Claims (21)
1. Спосіб одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлориду формули (І) ЩО) Нн сч МН М (8) х НСіх ньо Е 5 ча який відрізняється тим, що він включає наступні стадії: їм- стадія 1 (І) рацемічна похідна речовина - піпеколоксилідид гідроксид формули (ІЇ) (І) ре) о - МН хнсі ру | | - с в) ;» " звільнюють від НОСІЇ, що утворює з ним сіль, шляхом екстракції у органічному розчиннику, що містить розбавлену основу; (І) піпеколоксилідид розділяють шляхом кристалізації з розділлючим реагентом, що утворює стабільну ть кристалізаційну систему з водою, та кристалічний продукт виділяють з його солі шляхом екстракції органічним Ге») розчинником, котрий розчиняє мінімум приблизно 1 мас.95 води, з розбавленням основи, та одержують сполуку (5)-піпеколоксилідид формули (ПІ) -І (1) - 50 й о Н й Н г о іме) стадія 2 (І) (5)-піпеколоксилідид формули (І) алкілують 1-галогенпропаном у присутності основи та, 60 необов'язково, у присутності каталізатора, причому реакцію проводять при нагріванні, після чого неорганічні солі видаляють шляхом екстракції водою; (П) розчин, одержаний на стадії 2 (І), необов'язково розбавляють та осаджують продукт у вигляді ропівакаїну гідрохлориду формули (ІМ), б5
; (М) Н МН М х НСІ о 70 котрий потім виділяють; стадія З продукт (ІМ), що одержаний на стадії 2 (ІІ), розчиняють у водному ацетоні, осаджують продукт (І) шляхом додавання ацетону та цей продукт виділяють та сушать. 19 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розділяючий реагент, що утворює стабільну кристалізаційну систему разом з водою на стадії 1 (І), є кетоном.
З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що кетон вибирають з ацетону та метилетилкетону.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що кетон становить собою ацетон.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вміст води у органічному розчиннику, що використовують на стадії кристалізації 1 (Ії), складає 15-2590.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що вміст води складає 2095.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розбавлену основу на стадії 1 (І) вибирають з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату натрію або карбонату калію.
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розділяючий реагент на стадії 1 (І) є І -(-)-дибензоїлвинною с 29 кислотою або Г-(-)-дитолуоїлвинною кислотою. Ге)
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що розділяючий реагент на стадії 1 (І) є І -(-)-дибензоїлвинною кислотою.
10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що органічний розчинник, що використовують для екстракції на стадії 1 (ІЇ), вибирають з метилбутилкетону, ацетонітрилу, етанолу, бутанолу або толуолу. о
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що органічний розчинник, що використовують для екстракції, рч- становить собою метилізобутилкетон.
12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що алкілування на стадії 2 (І) проводять у присутності - каталізатора та при температурі кипіння. Ге)
13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що алкілуючий реагент на стадії 2 (І) становить собою Зо 1-бромпропан або 1-іодопропан. М
14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що основа на стадії 2 (І) становить собою карбонат або амін.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що основу на стадії 2 (І) вибирають з карбонату калію, карбонату натрію та триетиламіну. «
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що основа на стадії 2 (І) становить собою карбонат калію. -
17. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що каталізатор на стадії 2 (І) становить собою йодид. с
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що каталізатор становить собою йодид натрію. з»
19. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що рекцію на стадії 1 (Ії) здійснюють у двофазній системі.
20. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що під час реакції на стадії 1 (Ії) присутня додаткова кількість води, що дорівнює приблизно 5905.
21. Моногідрат ропівакаїну гідрохлориду формули (1). ь що Ф Н - ; МН р -1 20 М х НСІіх НЬО о о Е одержаний згідно з способом до п. 1. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних іме) мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9501808A SE9501808D0 (sv) | 1995-05-16 | 1995-05-16 | New process |
| PCT/SE1996/000563 WO1996036606A1 (en) | 1995-05-16 | 1996-04-30 | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46770C2 true UA46770C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=20398325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97126021A UA46770C2 (uk) | 1995-05-16 | 1996-04-30 | Спосіб одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлориду та моногідрат ропівакаїну гідрохлориду, що одержаний цим способом |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5959112A (uk) |
| EP (1) | EP0828711B1 (uk) |
| JP (1) | JP3079112B2 (uk) |
| KR (1) | KR100425232B1 (uk) |
| CN (1) | CN1121388C (uk) |
| AR (1) | AR002737A1 (uk) |
| AT (1) | ATE207900T1 (uk) |
| AU (1) | AU696875B2 (uk) |
| BR (1) | BR9608820A (uk) |
| CA (1) | CA2219308C (uk) |
| CZ (1) | CZ290576B6 (uk) |
| DE (1) | DE69616543T2 (uk) |
| DK (1) | DK0828711T3 (uk) |
| EE (1) | EE03394B1 (uk) |
| ES (1) | ES2166888T3 (uk) |
| HK (1) | HK1009805A1 (uk) |
| HU (1) | HU221793B1 (uk) |
| IL (1) | IL118178A (uk) |
| IN (1) | IN185146B (uk) |
| IS (1) | IS1832B (uk) |
| MY (1) | MY115018A (uk) |
| NO (1) | NO309035B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ308249A (uk) |
| PL (1) | PL184767B1 (uk) |
| PT (1) | PT828711E (uk) |
| RU (1) | RU2167153C2 (uk) |
| SA (1) | SA96160764B1 (uk) |
| SE (1) | SE9501808D0 (uk) |
| SK (1) | SK281812B6 (uk) |
| TR (1) | TR199701362T1 (uk) |
| TW (1) | TW340841B (uk) |
| UA (1) | UA46770C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996036606A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA963545B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999024432A1 (en) | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient |
| US6660745B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-12-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof |
| AU1037701A (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters |
| BRPI0104491B8 (pt) * | 2001-10-10 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | n-(2,6-dimetilfenil)-1-propil-2-piperidinocarboxamida; processo de obtenção dos enantiômeros; mistura não racêmica dos anantiômeros e seu processo de obtenção e composição farmacêutica. |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| WO2009044404A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Ramniwas Goel | Process for the preparation of (s)-ropivacaine hydrochloride monohydrate |
| CN102093284B (zh) * | 2010-12-29 | 2013-05-08 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 富集哌啶-2-甲酰苯胺类旋光化合物的方法 |
| WO2014009964A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Neon Laboratories Limited | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide |
| CN103086954A (zh) * | 2013-02-04 | 2013-05-08 | 山东省医药工业研究所 | 一种制备罗哌卡因的方法 |
| CN104003930B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-06-08 | 山东金诃药物研究开发有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因的制备方法 |
| CN113105386B (zh) * | 2021-04-10 | 2022-11-25 | 河北一品制药股份有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE341404B (uk) * | 1967-05-18 | 1971-12-27 | Sterling Drug Inc | |
| EP0151110B1 (en) * | 1983-08-01 | 1989-03-01 | Astra Läkemedel Aktiebolag | L-n-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide and method for preparing the same |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
-
1995
- 1995-05-16 SE SE9501808A patent/SE9501808D0/xx unknown
-
1996
- 1996-04-19 IN IN837DE1996 patent/IN185146B/en unknown
- 1996-04-30 AU AU57832/96A patent/AU696875B2/en not_active Expired
- 1996-04-30 CA CA002219308A patent/CA2219308C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-30 SK SK1512-97A patent/SK281812B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 UA UA97126021A patent/UA46770C2/uk unknown
- 1996-04-30 BR BR9608820A patent/BR9608820A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-30 AT AT96914488T patent/ATE207900T1/de active
- 1996-04-30 US US08/647,994 patent/US5959112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 CZ CZ19973452A patent/CZ290576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 ES ES96914488T patent/ES2166888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 TR TR97/01362T patent/TR199701362T1/xx unknown
- 1996-04-30 PL PL96323461A patent/PL184767B1/pl unknown
- 1996-04-30 HU HU9900327A patent/HU221793B1/hu active IP Right Grant
- 1996-04-30 EE EE9700301A patent/EE03394B1/xx unknown
- 1996-04-30 DK DK96914488T patent/DK0828711T3/da active
- 1996-04-30 DE DE69616543T patent/DE69616543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 JP JP08534738A patent/JP3079112B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 KR KR1019970708171A patent/KR100425232B1/ko active IP Right Grant
- 1996-04-30 CN CN96195279A patent/CN1121388C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 NZ NZ308249A patent/NZ308249A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-30 EP EP96914488A patent/EP0828711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-30 PT PT96914488T patent/PT828711E/pt unknown
- 1996-04-30 WO PCT/SE1996/000563 patent/WO1996036606A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-30 RU RU97120751/04A patent/RU2167153C2/ru active
- 1996-05-03 ZA ZA963545A patent/ZA963545B/xx unknown
- 1996-05-05 SA SA96160764A patent/SA96160764B1/ar unknown
- 1996-05-06 TW TW085105371A patent/TW340841B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-07 AR ARP960102486A patent/AR002737A1/es unknown
- 1996-05-07 IL IL11817896A patent/IL118178A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 MY MYPI96001857A patent/MY115018A/en unknown
-
1997
- 1997-11-04 IS IS4607A patent/IS1832B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO975220A patent/NO309035B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-17 HK HK98110674A patent/HK1009805A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46770C2 (uk) | Спосіб одержання моногідрату ропівакаїну гідрохлориду та моногідрат ропівакаїну гідрохлориду, що одержаний цим способом | |
| FI117438B (fi) | Menetelmä optisesti rikastetun bupivakaiinin valmistamiseksi | |
| JPS62198666A (ja) | １−ベンジル−２−／ｎ−置換／−カルバモイル−テトラヒドロイソキノリン及びその製造方法 | |
| WO2009045410A1 (en) | Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine | |
| CN104876869B (zh) | 一种手性菲诺多泮的拆分方法 | |
| EA011763B1 (ru) | Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида | |
| CZ20023694A3 (cs) | Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů | |
| MXPA97008494A (en) | New process for the preparation of clorhidratode ropivacain monohidrat | |
| EP3031800B1 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat | |
| JPH0259817B2 (uk) | ||
| JPH0470304B2 (uk) | ||
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPH0470306B2 (uk) | ||
| JPH1087636A (ja) | 光学活性なＮ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンアミドの製造方法 | |
| JP2010501487A (ja) | キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス | |
| JPH08245460A (ja) | 光学活性ビス−β−ナフトール類及び光学活性第四級アンモニウム塩類の製造方法 | |
| JPH0225455A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| JPH06271512A (ja) | 光学活性トランス−１，２−ジアミノ−４−シクロヘキセンの製造方法 | |
| JPH0435464B2 (uk) | ||
| BG98284A (bg) | Метод за получаване на .\-(3-(3-(1-пиперидинил метил) фенокси) пропил)ацетоксиацетамид хидрохлорид |