JP3079112B2 - ロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方法 - Google Patents
ロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方
法に関する。
法に関する。
従来技術と先行技術 本発明の根底にある課題は、再現性をもって高いエナ
ンチオマー収率および高い光学純度を与える工場生産に
適した新規な方法を提供することにある。
ンチオマー収率および高い光学純度を与える工場生産に
適した新規な方法を提供することにある。
ロピバカイン塩酸塩一水和物は（Ｓ）−（−）−１−
プロピル−２′,6′−ピペコロキシリジド塩酸塩一水和
物の一般名であって、この化合物はヨーロッパ特許第0
239 710号に記載されている局所麻酔剤である。水と熱
アセトンをロピバカイン塩酸塩に加え、その後に所望の
生成物を結晶化させて製造される。出発物質のロピバカ
イン塩酸塩の製造法はヨーロッパ特許第0 151 110号に
記載されている。
プロピル−２′,6′−ピペコロキシリジド塩酸塩一水和
物の一般名であって、この化合物はヨーロッパ特許第0
239 710号に記載されている局所麻酔剤である。水と熱
アセトンをロピバカイン塩酸塩に加え、その後に所望の
生成物を結晶化させて製造される。出発物質のロピバカ
イン塩酸塩の製造法はヨーロッパ特許第0 151 110号に
記載されている。
米国特許第1,180,712号は左旋性−１−ｎ−ブチル−
２′,6′−ピペコロキシリジドの製造法を開示してい
る。この方法はd1−２′,6′−ピペコロキシリジドを分
割する最初の工程を包含しており、それによるとd1−
２′,6′−ピペコロキシリジドを0,0−ジベンゾイル−
ｄ−酒石酸と反応させ、その後に得られたジアステレオ
異性体の0,0−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩混合物を沸
騰しているアセトンと反応させ、アセトン不溶性の右旋
性２′,6′−ピペコロキシリジド塩を分離し、左旋性−
２′,6′−ピペコロキシリジド塩をアセトン溶液から分
離する。しかしながら、これに記載されている方法は複
雑であって、しかも熱アセトンから生成物を分離する工
程を含んでいること、すなわち、工場での生産に使用で
きなかった実験室のための単純な方法である。
２′,6′−ピペコロキシリジドの製造法を開示してい
る。この方法はd1−２′,6′−ピペコロキシリジドを分
割する最初の工程を包含しており、それによるとd1−
２′,6′−ピペコロキシリジドを0,0−ジベンゾイル−
ｄ−酒石酸と反応させ、その後に得られたジアステレオ
異性体の0,0−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩混合物を沸
騰しているアセトンと反応させ、アセトン不溶性の右旋
性２′,6′−ピペコロキシリジド塩を分離し、左旋性−
２′,6′−ピペコロキシリジド塩をアセトン溶液から分
離する。しかしながら、これに記載されている方法は複
雑であって、しかも熱アセトンから生成物を分離する工
程を含んでいること、すなわち、工場での生産に使用で
きなかった実験室のための単純な方法である。
局所麻酔剤メピバカインおよびブピバカインの長時間
作用性の単一のエナンチオマーを得る分割方法を使用す
る発想はJ.Med.Chem.14:891−892,1971の中に公表され
ている。２′,6′−ピペコロキシリジドの混合物をジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物で処理し、その際にイソ
プロパノールをイソプロパノール不溶性のエナンチオマ
ーを分離するために添加し、その後に所望のエナチオマ
ーを分離する。イソプロパノールの使用は工場生産に必
要とする時間中に安定である結晶化システムを与えるも
のではない。これは溶液が希望しないエナンチオマーで
過飽和になっていることによるもので、したがって好ま
しくない形態の結晶化が僅かの動揺で簡単に始まり得る
ので、イソプロパノールは大規模での生産に使用するに
は不向きであることを意味している。
作用性の単一のエナンチオマーを得る分割方法を使用す
る発想はJ.Med.Chem.14:891−892,1971の中に公表され
ている。２′,6′−ピペコロキシリジドの混合物をジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物で処理し、その際にイソ
プロパノールをイソプロパノール不溶性のエナンチオマ
ーを分離するために添加し、その後に所望のエナチオマ
ーを分離する。イソプロパノールの使用は工場生産に必
要とする時間中に安定である結晶化システムを与えるも
のではない。これは溶液が希望しないエナンチオマーで
過飽和になっていることによるもので、したがって好ま
しくない形態の結晶化が僅かの動揺で簡単に始まり得る
ので、イソプロパノールは大規模での生産に使用するに
は不向きであることを意味している。
Acta Chem Scand B41:757−761,1987には分割工程の
ために種々の水分含有量を組合わせたイソプロパノール
を使用することを記載している。これらの組合わせ液は
様々の収量および品質を与えていた。このイソプロパノ
ールおよび水の組合わせも工場生産に十分安定な結晶化
系を提供するものではなかった。
ために種々の水分含有量を組合わせたイソプロパノール
を使用することを記載している。これらの組合わせ液は
様々の収量および品質を与えていた。このイソプロパノ
ールおよび水の組合わせも工場生産に十分安定な結晶化
系を提供するものではなかった。
発明の概要 本発明は式（Ｉ）の化合物であるロピバカイン塩酸塩
一水和物の大規模生産に適した製造方法を指向してい
る。
一水和物の大規模生産に適した製造方法を指向してい
る。
この新規な方法は３工程を含み、その最初の工程は分
割工程である。
割工程である。
水、好ましくはケトンと水を組み合わせたものと、安
定した結晶化システムを形成する分割剤を使用すること
によって、希望しない（Ｒ）−ピペコロキシリジドを分
離し、この最初の工程で（Ｓ）−ピペコロキシリジドを
単離することが可能であることが見出された。したがっ
て、24時間まで安定である結晶化システムが確立され、
このことは工場生産には十分である。
定した結晶化システムを形成する分割剤を使用すること
によって、希望しない（Ｒ）−ピペコロキシリジドを分
離し、この最初の工程で（Ｓ）−ピペコロキシリジドを
単離することが可能であることが見出された。したがっ
て、24時間まで安定である結晶化システムが確立され、
このことは工場生産には十分である。
それに続く２工程のいずれでもエナチオマーの収率を
向上させることは不可能で、このことは最初の工程が大
きな重要性を有している事を意味している。したがっ
て、本発明の更なる観点は再現性のあるエナチオマーの
高収率および最初の工程で高い光学純度を得ることにあ
った。このことは水と一緒になって安定した結晶化シス
テムを形成しているケトンおよび水の組み合わせを用い
ることによって達成された。
向上させることは不可能で、このことは最初の工程が大
きな重要性を有している事を意味している。したがっ
て、本発明の更なる観点は再現性のあるエナチオマーの
高収率および最初の工程で高い光学純度を得ることにあ
った。このことは水と一緒になって安定した結晶化シス
テムを形成しているケトンおよび水の組み合わせを用い
ることによって達成された。
化合物（Ｉ）の製造のための本発明による新規な方法
は以下の工程を含んでいる： 工程１ （ｉ）次の式（II） のラセミ体の出発物質ピペコロキシリジド塩酸塩を稀釈
された塩基を用いた有機溶媒への抽出により、そのHCl
塩から遊離させ； （ii） ピペコロキシリジドを水と共に安定した結晶系
を形成する分割剤を用いて結晶化によって分割し、稀釈
された、塩基を用いた最低限度約１％（w/w）の水を溶
解する有機溶媒中での抽出によってその結晶性の生成物
をその塩から遊離させて次の式（III） の化合物の（Ｓ）−ピペコロキシリジドを生ぜしめ； 工程２ （ｉ）式（III）のＳ−ピペコロキシリジドを
塩基および場合によっては触媒の存在下に１−ハロプロ
パンで、好ましくは１−ブロモプロパンまたは１−ヨー
ドプロパンでアルキル化し、この反応を加熱によって、
好ましくは還流温度にまで加熱することによって完結さ
せるか、または場合によっては反応がよりゆっくり完結
するより低い温度で完結させ、その後に無機塩を水で抽
出することによって除去し； （ii） 工程２（ｉ）で得られた溶液を場合によっては
稀釈し、そしてその生成物は次の式（IV） のロピバカイン塩酸塩として沈澱させ、これをその後に
分離し； 工程３ 工程２（ii）で得られた生成物（IV）をアセト
ン水溶液に、好ましくは還流温度で溶解し、その生成物
（Ｉ）をアセトンの添加によって沈澱させ、その生成物
を最終的に分離し、乾燥する。
は以下の工程を含んでいる： 工程１ （ｉ）次の式（II） のラセミ体の出発物質ピペコロキシリジド塩酸塩を稀釈
された塩基を用いた有機溶媒への抽出により、そのHCl
塩から遊離させ； （ii） ピペコロキシリジドを水と共に安定した結晶系
を形成する分割剤を用いて結晶化によって分割し、稀釈
された、塩基を用いた最低限度約１％（w/w）の水を溶
解する有機溶媒中での抽出によってその結晶性の生成物
をその塩から遊離させて次の式（III） の化合物の（Ｓ）−ピペコロキシリジドを生ぜしめ； 工程２ （ｉ）式（III）のＳ−ピペコロキシリジドを
塩基および場合によっては触媒の存在下に１−ハロプロ
パンで、好ましくは１−ブロモプロパンまたは１−ヨー
ドプロパンでアルキル化し、この反応を加熱によって、
好ましくは還流温度にまで加熱することによって完結さ
せるか、または場合によっては反応がよりゆっくり完結
するより低い温度で完結させ、その後に無機塩を水で抽
出することによって除去し； （ii） 工程２（ｉ）で得られた溶液を場合によっては
稀釈し、そしてその生成物は次の式（IV） のロピバカイン塩酸塩として沈澱させ、これをその後に
分離し； 工程３ 工程２（ii）で得られた生成物（IV）をアセト
ン水溶液に、好ましくは還流温度で溶解し、その生成物
（Ｉ）をアセトンの添加によって沈澱させ、その生成物
を最終的に分離し、乾燥する。
工程１（ii）で使用されうる分割剤はＬ−（−）−ジ
ベンゾイル酒石酸またはＬ−（−）−ジトルオイル酒石
酸であり、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸が好ましい
分割剤である。
ベンゾイル酒石酸またはＬ−（−）−ジトルオイル酒石
酸であり、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸が好ましい
分割剤である。
工程１（ｉ）の中の稀釈された塩基は好ましくは水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、また
は炭酸カリウムから選択される。
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、また
は炭酸カリウムから選択される。
工程１（ii）の中の結晶化のための好ましい溶媒は、
水と一緒になって安定な結晶化系を形成するケトンであ
る。この結晶化のための好ましい溶媒はアセトンまたは
エチルメチルケトンであり、最も好ましいのはアセトン
である。
水と一緒になって安定な結晶化系を形成するケトンであ
る。この結晶化のための好ましい溶媒はアセトンまたは
エチルメチルケトンであり、最も好ましいのはアセトン
である。
好ましくは、結晶化工程１（ii）の中で使用される有
機溶媒の水含有量は15〜25％、最も好ましくは20％であ
る。
機溶媒の水含有量は15〜25％、最も好ましくは20％であ
る。
抽出工程１（ii）の中で使用される有機溶媒は最低限
度水約１％（w/w）を溶解しなくてはならない。そうで
ないならば、反応は２相系で行われる。更に水の追加量
約５％は好ましくは反応中に存在していなくてはならな
い。
度水約１％（w/w）を溶解しなくてはならない。そうで
ないならば、反応は２相系で行われる。更に水の追加量
約５％は好ましくは反応中に存在していなくてはならな
い。
工程１（ii）の抽出に使用されている有機溶媒の選択
は熟練者により行ないうるものである。しかしながら、
有機溶媒は好ましくはイソブチルメチルケトン、アセト
ニトリル、エタノール、ブタノールまたはトルエンから
選択されるが、その他の溶媒も使用しうる。イソブチル
メチルケトンが特に好ましい。
は熟練者により行ないうるものである。しかしながら、
有機溶媒は好ましくはイソブチルメチルケトン、アセト
ニトリル、エタノール、ブタノールまたはトルエンから
選択されるが、その他の溶媒も使用しうる。イソブチル
メチルケトンが特に好ましい。
工程２（ｉ）のアルキル化反応は塩基の存在中に、し
かも好ましくは触媒の存在中に行われる。１−ヨードプ
ロパンがアルキル化剤として使用されるならば、反応を
行うために触媒の存在は必要ではない。しかし触媒を使
用しないならば、反応は時間を要するものとなりうる。
かも好ましくは触媒の存在中に行われる。１−ヨードプ
ロパンがアルキル化剤として使用されるならば、反応を
行うために触媒の存在は必要ではない。しかし触媒を使
用しないならば、反応は時間を要するものとなりうる。
反応工程２（ｉ）の中で使用できる塩基は当業者に良
く知られたものでありうるが、炭酸塩、特に炭酸カリウ
ムまたは炭酸ナトリウム、またはアミン、特にトリエチ
ルアミンが好ましい。選択される塩基の中で炭酸カリウ
ムが最も好ましい。
く知られたものでありうるが、炭酸塩、特に炭酸カリウ
ムまたは炭酸ナトリウム、またはアミン、特にトリエチ
ルアミンが好ましい。選択される塩基の中で炭酸カリウ
ムが最も好ましい。
工程２（ｉ）の中で使用される触媒はヨウ化物触媒、
好ましくはヨウ化ナトリウムである。工程２（ｉ）の中
で得られた溶液は好ましくは工程２（ii）の中でアセト
ンで稀釈される。
好ましくはヨウ化ナトリウムである。工程２（ｉ）の中
で得られた溶液は好ましくは工程２（ii）の中でアセト
ンで稀釈される。
発明の詳述 本発明を以下の実施例により詳細に記述する。
実施例1:工程１、分割 ピペコロキシリジド塩酸塩（1.0kg）、アセトン（3.7
5）、水（0.85）を反応器に装入した。NaOH（水溶
液）を添加して、pH＞11にした。こうして形成された相
を分離し、有機相を水（1.4）で稀釈し、アセトン
（3.75）に溶解した、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石
酸（0.67kg）を添加した。この溶液に種付けした。結晶
スラリーを２℃に冷却した。結晶を遠心分離で集め、ア
セトンで、さらにその後にイソブチルメチルケトンで洗
浄した。生成物を乾燥しなかった。この湿った結晶性の
生成物をイソブチルメチルケトン（3.60）および稀釈
したNaOH溶液（2.60）、pH＞11で洗浄した。相を分離
した。有機相を水（0.6）で洗浄し、次工程に直接使
用した。
5）、水（0.85）を反応器に装入した。NaOH（水溶
液）を添加して、pH＞11にした。こうして形成された相
を分離し、有機相を水（1.4）で稀釈し、アセトン
（3.75）に溶解した、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石
酸（0.67kg）を添加した。この溶液に種付けした。結晶
スラリーを２℃に冷却した。結晶を遠心分離で集め、ア
セトンで、さらにその後にイソブチルメチルケトンで洗
浄した。生成物を乾燥しなかった。この湿った結晶性の
生成物をイソブチルメチルケトン（3.60）および稀釈
したNaOH溶液（2.60）、pH＞11で洗浄した。相を分離
した。有機相を水（0.6）で洗浄し、次工程に直接使
用した。
収量（乾燥状態を基準にして計算）： （Ｓ）−ピペコロキシリジド〜0.39kg（〜90％） 実施例2:工程２、アルキル化および塩の沈澱 実施例2A K2CO3（0.32kg）、NaI（触媒量）および１−ブロモプ
ロパン（0.28kg）並びに水約５％を前工程の有機相に添
加した。この混合物を反応を完結させるために還流温度
に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によって除去
した。反応混合物を水（1.70）で抽出した。アセトン
（1.70）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し、pH
を〜２にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを
９℃に冷却した。結晶を遠心分離機によって集め、アセ
トンで洗浄した。生成物を次の工程の中で直接使用した
が、乾燥はしなかった。
ロパン（0.28kg）並びに水約５％を前工程の有機相に添
加した。この混合物を反応を完結させるために還流温度
に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によって除去
した。反応混合物を水（1.70）で抽出した。アセトン
（1.70）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し、pH
を〜２にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを
９℃に冷却した。結晶を遠心分離機によって集め、アセ
トンで洗浄した。生成物を次の工程の中で直接使用した
が、乾燥はしなかった。
収量（乾燥状態を基準にして計算）： ロピバカイン塩酸塩0.47kg（〜90％） 実施例2B 別法として、以下の方法を続行した。
K2CO3（0.32kg）、NaI（触媒量）および１−ブロモプ
ロパン（0.28kg）および水（1.70）を前段の工程の有
機相に添加した。この混合物を反応を完結させるために
還流温度に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によ
って除去した。反応混合物を分離した。アセトン（1.70
）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し、pHを〜２
にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを９℃に
冷却した。結晶を遠心分離機によって集め、アセトンで
洗浄した。生成物を次の工程の中で直接的に使用した
が、乾燥はしなかった。
ロパン（0.28kg）および水（1.70）を前段の工程の有
機相に添加した。この混合物を反応を完結させるために
還流温度に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によ
って除去した。反応混合物を分離した。アセトン（1.70
）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し、pHを〜２
にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを９℃に
冷却した。結晶を遠心分離機によって集め、アセトンで
洗浄した。生成物を次の工程の中で直接的に使用した
が、乾燥はしなかった。
収量（乾燥状態を基準にして計算）： ロピバカイン塩酸塩0.47kg（〜90％） 実施例3:工程３、再結晶 前工程のロピバカイン塩酸塩をアセトン（1.0）中
で還流温度でスラリー化した。水（0.60）を添加し
た。得られた混合物を濾過し、アセトン（7.6）を＞4
0℃で添加した。この溶液に種付けした。結晶のスラリ
ーを３℃に冷却した。結晶を遠心分離機で集め、アセト
ンで洗浄した。結晶を30〜40℃で真空中（＜20kPa）で
乾燥した。
で還流温度でスラリー化した。水（0.60）を添加し
た。得られた混合物を濾過し、アセトン（7.6）を＞4
0℃で添加した。この溶液に種付けした。結晶のスラリ
ーを３℃に冷却した。結晶を遠心分離機で集め、アセト
ンで洗浄した。結晶を30〜40℃で真空中（＜20kPa）で
乾燥した。
収量：ロピバカイン塩酸塩一水和物〜0.42kg（〜80
％） 最終生成物の化学分析は以下に示すようなNMR分析で
行われた。
％） 最終生成物の化学分析は以下に示すようなNMR分析で
行われた。
NMRスペクトルは23℃で重水0.7ml（99.95％）に溶解
した22mgの溶液から得られた。ｔ−ブタノールが内部標
準（ir）として使用された。使用機器はバリアンジェミ
ニ300であった。
した22mgの溶液から得られた。ｔ−ブタノールが内部標
準（ir）として使用された。使用機器はバリアンジェミ
ニ300であった。
アサイメントリストの中の数値には以下の式に示した
構造とナンバリングを引用することにする。その結果は
プロトンスペクトル（表１）およびC13スペクトル（表
２）の両者に示されている。
構造とナンバリングを引用することにする。その結果は
プロトンスペクトル（表１）およびC13スペクトル（表
２）の両者に示されている。
Claims (20)
- 【請求項１】工程1:（ｉ） 次の式（II） のラセミ体の出発物質ピペコロキシリジド塩酸塩を稀釈
塩基を用いた有機溶媒への抽出により、そのHCl塩から
遊離させ； （ii） ピペコロキシリジドを水と共に安定した結晶系
を形成する分割剤を用いて結晶化によって分割し、稀釈
塩基を用いた最低限度約１％（w/w）の水を溶解する有
機溶媒中での抽出によってその結晶性の生成物をその塩
から遊離させて次の式（III） の化合物の（Ｓ）−ピペコロキシリジドを生ぜしめ； 工程2:（ｉ） 式（III）のＳ−ピペコロキシリジドを
塩基および場合によっては触媒の存在下に１−ハロプロ
パンでアルキル化し、この反応を加熱によって完結さ
せ、その後に無機塩を水で抽出することによって除去
し； （ii） 工程２（ｉ）で得られた溶液を場合によっては
稀釈し、そしてその生成物は次の式（IV） のロピバカイン塩酸塩として沈澱させ、これをその後に
分離し； 工程3:工程２（ii）で得られた生成物（IV）をアセトン
水溶液に溶解し、その生成物（Ｉ）はアセトンの添加に
よって沈澱させ、その生成物を最終的に分離し、乾燥す
る 上記の反応工程からなる式（Ｉ） のロピバカイン塩酸塩一水和物の製造方法。 - 【請求項２】工程１（ii）の中で水と一緒になって安定
した結晶系を形成する分割剤がケトンである請求項１の
方法。 - 【請求項３】ケトンがアセトンおよびエチルメチルケト
ンから選択される請求項２の方法。 - 【請求項４】ケトンがアセトンである請求項３の方法。
- 【請求項５】結晶化工程の１（ii）で用いた有機溶媒の
水含有量が15〜25％である請求項１の方法。 - 【請求項６】水含有量が20％である請求項５の方法。
- 【請求項７】工程１（ｉ）の稀釈塩基が、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カ
リウムから選択される請求項１の方法。 - 【請求項８】工程１（ii）の分割剤がＬ−（−）−ジベ
ンゾイル酒石酸またはＬ−（−）−ジトルオイル酒石酸
である請求項１の方法。 - 【請求項９】分割剤がＬ−（−）−ジベンゾイル酒石酸
である請求項８による方法。 - 【請求項１０】工程１（ii）の抽出に使用される有機溶
媒が、イソブチルメチルケトン、アセトニトリル、エタ
ノール、ブタノールまたはトルエンから選択される請求
項１の方法。 - 【請求項１１】抽出に使用される有機溶媒が、イソブチ
ルメチルケトンである請求項10の方法。 - 【請求項１２】工程２（ｉ）のアルキル化が触媒の存在
下でかつ還流温度で行われる請求項１の方法。 - 【請求項１３】工程２（ｉ）のアルキル化試薬が１−ブ
ロモプロパンまたは１−ヨードプロパンである請求項１
の方法。 - 【請求項１４】工程２（ｉ）の塩基が、炭酸塩またはア
ミンである請求項１の方法。 - 【請求項１５】工程２（ｉ）の塩基が、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミンから選択される
請求項14の方法。 - 【請求項１６】工程２（ｉ）の塩基が、炭酸カリウムで
ある請求項15の方法。 - 【請求項１７】工程２（ｉ）の触媒がヨウ化物触媒であ
る請求項１の方法。 - 【請求項１８】触媒がヨウ化ナトリウムである請求項17
の方法。 - 【請求項１９】工程１（ii）の反応が２相系で行われる
請求項１の方法。 - 【請求項２０】約５％の追加量の水が工程１（ii）の反
応の間に存在する請求項１の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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