JP3079112B2 - ロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方法 - Google Patents
ロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方
法に関する。
法に関する。
従来技術と先行技術 本発明の根底にある課題は、再現性をもって高いエナ
ンチオマー収率および高い光学純度を与える工場生産に
適した新規な方法を提供することにある。
ンチオマー収率および高い光学純度を与える工場生産に
適した新規な方法を提供することにある。
ロピバカイン塩酸塩一水和物は（Ｓ）−（−）−１−
プロピル−２′,6′−ピペコロキシリジド塩酸塩一水和
物の一般名であって、この化合物はヨーロッパ特許第0
239 710号に記載されている局所麻酔剤である。水と熱
アセトンをロピバカイン塩酸塩に加え、その後に所望の
生成物を結晶化させて製造される。出発物質のロピバカ
イン塩酸塩の製造法はヨーロッパ特許第0 151 110号に
記載されている。
プロピル−２′,6′−ピペコロキシリジド塩酸塩一水和
物の一般名であって、この化合物はヨーロッパ特許第0
239 710号に記載されている局所麻酔剤である。水と熱
アセトンをロピバカイン塩酸塩に加え、その後に所望の
生成物を結晶化させて製造される。出発物質のロピバカ
イン塩酸塩の製造法はヨーロッパ特許第0 151 110号に
記載されている。
米国特許第1,180,712号は左旋性−１−ｎ−ブチル−
２′,6′−ピペコロキシリジドの製造法を開示してい
る。この方法はd1−２′,6′−ピペコロキシリジドを分
割する最初の工程を包含しており、それによるとd1−
２′,6′−ピペコロキシリジドを0,0−ジベンゾイル−
ｄ−酒石酸と反応させ、その後に得られたジアステレオ
異性体の0,0−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩混合物を沸
騰しているアセトンと反応させ、アセトン不溶性の右旋
性２′,6′−ピペコロキシリジド塩を分離し、左旋性−
２′,6′−ピペコロキシリジド塩をアセトン溶液から分
離する。しかしながら、これに記載されている方法は複
雑であって、しかも熱アセトンから生成物を分離する工
程を含んでいること、すなわち、工場での生産に使用で
きなかった実験室のための単純な方法である。
２′,6′−ピペコロキシリジドの製造法を開示してい
る。この方法はd1−２′,6′−ピペコロキシリジドを分
割する最初の工程を包含しており、それによるとd1−
２′,6′−ピペコロキシリジドを0,0−ジベンゾイル−
ｄ−酒石酸と反応させ、その後に得られたジアステレオ
異性体の0,0−ジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩混合物を沸
騰しているアセトンと反応させ、アセトン不溶性の右旋
性２′,6′−ピペコロキシリジド塩を分離し、左旋性−
２′,6′−ピペコロキシリジド塩をアセトン溶液から分
離する。しかしながら、これに記載されている方法は複
雑であって、しかも熱アセトンから生成物を分離する工
程を含んでいること、すなわち、工場での生産に使用で
きなかった実験室のための単純な方法である。
局所麻酔剤メピバカインおよびブピバカインの長時間
作用性の単一のエナンチオマーを得る分割方法を使用す
る発想はJ.Med.Chem.14:891−892,1971の中に公表され
ている。２′,6′−ピペコロキシリジドの混合物をジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物で処理し、その際にイソ
プロパノールをイソプロパノール不溶性のエナンチオマ
ーを分離するために添加し、その後に所望のエナチオマ
ーを分離する。イソプロパノールの使用は工場生産に必
要とする時間中に安定である結晶化システムを与えるも
のではない。これは溶液が希望しないエナンチオマーで
過飽和になっていることによるもので、したがって好ま
しくない形態の結晶化が僅かの動揺で簡単に始まり得る
ので、イソプロパノールは大規模での生産に使用するに
は不向きであることを意味している。
作用性の単一のエナンチオマーを得る分割方法を使用す
る発想はJ.Med.Chem.14:891−892,1971の中に公表され
ている。２′,6′−ピペコロキシリジドの混合物をジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物で処理し、その際にイソ
プロパノールをイソプロパノール不溶性のエナンチオマ
ーを分離するために添加し、その後に所望のエナチオマ
ーを分離する。イソプロパノールの使用は工場生産に必
要とする時間中に安定である結晶化システムを与えるも
のではない。これは溶液が希望しないエナンチオマーで
過飽和になっていることによるもので、したがって好ま
しくない形態の結晶化が僅かの動揺で簡単に始まり得る
ので、イソプロパノールは大規模での生産に使用するに
は不向きであることを意味している。
Acta Chem Scand B41:757−761,1987には分割工程の
ために種々の水分含有量を組合わせたイソプロパノール
を使用することを記載している。これらの組合わせ液は
様々の収量および品質を与えていた。このイソプロパノ
ールおよび水の組合わせも工場生産に十分安定な結晶化
系を提供するものではなかった。
ために種々の水分含有量を組合わせたイソプロパノール
を使用することを記載している。これらの組合わせ液は
様々の収量および品質を与えていた。このイソプロパノ
ールおよび水の組合わせも工場生産に十分安定な結晶化
系を提供するものではなかった。
発明の概要 本発明は式（Ｉ）の化合物であるロピバカイン塩酸塩
一水和物の大規模生産に適した製造方法を指向してい
る。
一水和物の大規模生産に適した製造方法を指向してい
る。
この新規な方法は３工程を含み、その最初の工程は分
割工程である。
割工程である。
水、好ましくはケトンと水を組み合わせたものと、安
定した結晶化システムを形成する分割剤を使用すること
によって、希望しない（Ｒ）−ピペコロキシリジドを分
離し、この最初の工程で（Ｓ）−ピペコロキシリジドを
単離することが可能であることが見出された。したがっ
て、24時間まで安定である結晶化システムが確立され、
このことは工場生産には十分である。
定した結晶化システムを形成する分割剤を使用すること
によって、希望しない（Ｒ）−ピペコロキシリジドを分
離し、この最初の工程で（Ｓ）−ピペコロキシリジドを
単離することが可能であることが見出された。したがっ
て、24時間まで安定である結晶化システムが確立され、
このことは工場生産には十分である。
それに続く２工程のいずれでもエナチオマーの収率を
向上させることは不可能で、このことは最初の工程が大
きな重要性を有している事を意味している。したがっ
て、本発明の更なる観点は再現性のあるエナチオマーの
高収率および最初の工程で高い光学純度を得ることにあ
った。このことは水と一緒になって安定した結晶化シス
テムを形成しているケトンおよび水の組み合わせを用い
ることによって達成された。
向上させることは不可能で、このことは最初の工程が大
きな重要性を有している事を意味している。したがっ
て、本発明の更なる観点は再現性のあるエナチオマーの
高収率および最初の工程で高い光学純度を得ることにあ
った。このことは水と一緒になって安定した結晶化シス
テムを形成しているケトンおよび水の組み合わせを用い
ることによって達成された。
化合物（Ｉ）の製造のための本発明による新規な方法
は以下の工程を含んでいる： 工程１ （ｉ）次の式（II） のラセミ体の出発物質ピペコロキシリジド塩酸塩を稀釈
された塩基を用いた有機溶媒への抽出により、そのHCl
塩から遊離させ； （ii） ピペコロキシリジドを水と共に安定した結晶系
を形成する分割剤を用いて結晶化によって分割し、稀釈
された、塩基を用いた最低限度約１％（w/w）の水を溶
解する有機溶媒中での抽出によってその結晶性の生成物
をその塩から遊離させて次の式（III） の化合物の（Ｓ）−ピペコロキシリジドを生ぜしめ； 工程２ （ｉ）式（III）のＳ−ピペコロキシリジドを
塩基および場合によっては触媒の存在下に１−ハロプロ
パンで、好ましくは１−ブロモプロパンまたは１−ヨー
ドプロパンでアルキル化し、この反応を加熱によって、
好ましくは還流温度にまで加熱することによって完結さ
せるか、または場合によっては反応がよりゆっくり完結
するより低い温度で完結させ、その後に無機塩を水で抽
出することによって除去し； （ii） 工程２（ｉ）で得られた溶液を場合によっては
稀釈し、そしてその生成物は次の式（IV） のロピバカイン塩酸塩として沈澱させ、これをその後に
分離し； 工程３ 工程２（ii）で得られた生成物（IV）をアセト
ン水溶液に、好ましくは還流温度で溶解し、その生成物
（Ｉ）をアセトンの添加によって沈澱させ、その生成物
を最終的に分離し、乾燥する。
は以下の工程を含んでいる： 工程１ （ｉ）次の式（II） のラセミ体の出発物質ピペコロキシリジド塩酸塩を稀釈
された塩基を用いた有機溶媒への抽出により、そのHCl
塩から遊離させ； （ii） ピペコロキシリジドを水と共に安定した結晶系
を形成する分割剤を用いて結晶化によって分割し、稀釈
された、塩基を用いた最低限度約１％（w/w）の水を溶
解する有機溶媒中での抽出によってその結晶性の生成物
をその塩から遊離させて次の式（III） の化合物の（Ｓ）−ピペコロキシリジドを生ぜしめ； 工程２ （ｉ）式（III）のＳ−ピペコロキシリジドを
塩基および場合によっては触媒の存在下に１−ハロプロ
パンで、好ましくは１−ブロモプロパンまたは１−ヨー
ドプロパンでアルキル化し、この反応を加熱によって、
好ましくは還流温度にまで加熱することによって完結さ
せるか、または場合によっては反応がよりゆっくり完結
するより低い温度で完結させ、その後に無機塩を水で抽
出することによって除去し； （ii） 工程２（ｉ）で得られた溶液を場合によっては
稀釈し、そしてその生成物は次の式（IV） のロピバカイン塩酸塩として沈澱させ、これをその後に
分離し； 工程３ 工程２（ii）で得られた生成物（IV）をアセト
ン水溶液に、好ましくは還流温度で溶解し、その生成物
（Ｉ）をアセトンの添加によって沈澱させ、その生成物
を最終的に分離し、乾燥する。
工程１（ii）で使用されうる分割剤はＬ−（−）−ジ
ベンゾイル酒石酸またはＬ−（−）−ジトルオイル酒石
酸であり、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸が好ましい
分割剤である。
ベンゾイル酒石酸またはＬ−（−）−ジトルオイル酒石
酸であり、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸が好ましい
分割剤である。
工程１（ｉ）の中の稀釈された塩基は好ましくは水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、また
は炭酸カリウムから選択される。
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、また
は炭酸カリウムから選択される。
工程１（ii）の中の結晶化のための好ましい溶媒は、
水と一緒になって安定な結晶化系を形成するケトンであ
る。この結晶化のための好ましい溶媒はアセトンまたは
エチルメチルケトンであり、最も好ましいのはアセトン
である。
水と一緒になって安定な結晶化系を形成するケトンであ
る。この結晶化のための好ましい溶媒はアセトンまたは
エチルメチルケトンであり、最も好ましいのはアセトン
である。
好ましくは、結晶化工程１（ii）の中で使用される有
機溶媒の水含有量は15〜25％、最も好ましくは20％であ
る。
機溶媒の水含有量は15〜25％、最も好ましくは20％であ
る。
抽出工程１（ii）の中で使用される有機溶媒は最低限
度水約１％（w/w）を溶解しなくてはならない。そうで
ないならば、反応は２相系で行われる。更に水の追加量
約５％は好ましくは反応中に存在していなくてはならな
い。
度水約１％（w/w）を溶解しなくてはならない。そうで
ないならば、反応は２相系で行われる。更に水の追加量
約５％は好ましくは反応中に存在していなくてはならな
い。
工程１（ii）の抽出に使用されている有機溶媒の選択
は熟練者により行ないうるものである。しかしながら、
有機溶媒は好ましくはイソブチルメチルケトン、アセト
ニトリル、エタノール、ブタノールまたはトルエンから
選択されるが、その他の溶媒も使用しうる。イソブチル
メチルケトンが特に好ましい。
は熟練者により行ないうるものである。しかしながら、
有機溶媒は好ましくはイソブチルメチルケトン、アセト
ニトリル、エタノール、ブタノールまたはトルエンから
選択されるが、その他の溶媒も使用しうる。イソブチル
メチルケトンが特に好ましい。
工程２（ｉ）のアルキル化反応は塩基の存在中に、し
かも好ましくは触媒の存在中に行われる。１−ヨードプ
ロパンがアルキル化剤として使用されるならば、反応を
行うために触媒の存在は必要ではない。しかし触媒を使
用しないならば、反応は時間を要するものとなりうる。
かも好ましくは触媒の存在中に行われる。１−ヨードプ
ロパンがアルキル化剤として使用されるならば、反応を
行うために触媒の存在は必要ではない。しかし触媒を使
用しないならば、反応は時間を要するものとなりうる。
反応工程２（ｉ）の中で使用できる塩基は当業者に良
く知られたものでありうるが、炭酸塩、特に炭酸カリウ
ムまたは炭酸ナトリウム、またはアミン、特にトリエチ
ルアミンが好ましい。選択される塩基の中で炭酸カリウ
ムが最も好ましい。
く知られたものでありうるが、炭酸塩、特に炭酸カリウ
ムまたは炭酸ナトリウム、またはアミン、特にトリエチ
ルアミンが好ましい。選択される塩基の中で炭酸カリウ
ムが最も好ましい。
工程２（ｉ）の中で使用される触媒はヨウ化物触媒、
好ましくはヨウ化ナトリウムである。工程２（ｉ）の中
で得られた溶液は好ましくは工程２（ii）の中でアセト
ンで稀釈される。
好ましくはヨウ化ナトリウムである。工程２（ｉ）の中
で得られた溶液は好ましくは工程２（ii）の中でアセト
ンで稀釈される。
発明の詳述 本発明を以下の実施例により詳細に記述する。
実施例1:工程１、分割 ピペコロキシリジド塩酸塩（1.0kg）、アセトン（3.7
5）、水（0.85）を反応器に装入した。NaOH（水溶
液）を添加して、pH＞11にした。こうして形成された相
を分離し、有機相を水（1.4）で稀釈し、アセトン
（3.75）に溶解した、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石
酸（0.67kg）を添加した。この溶液に種付けした。結晶
スラリーを２℃に冷却した。結晶を遠心分離で集め、ア
セトンで、さらにその後にイソブチルメチルケトンで洗
浄した。生成物を乾燥しなかった。この湿った結晶性の
生成物をイソブチルメチルケトン（3.60）および稀釈
したNaOH溶液（2.60）、pH＞11で洗浄した。相を分離
した。有機相を水（0.6）で洗浄し、次工程に直接使
用した。
5）、水（0.85）を反応器に装入した。NaOH（水溶
液）を添加して、pH＞11にした。こうして形成された相
を分離し、有機相を水（1.4）で稀釈し、アセトン
（3.75）に溶解した、Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石
酸（0.67kg）を添加した。この溶液に種付けした。結晶
スラリーを２℃に冷却した。結晶を遠心分離で集め、ア
セトンで、さらにその後にイソブチルメチルケトンで洗
浄した。生成物を乾燥しなかった。この湿った結晶性の
生成物をイソブチルメチルケトン（3.60）および稀釈
したNaOH溶液（2.60）、pH＞11で洗浄した。相を分離
した。有機相を水（0.6）で洗浄し、次工程に直接使
用した。
収量（乾燥状態を基準にして計算）： （Ｓ）−ピペコロキシリジド〜0.39kg（〜90％） 実施例2:工程２、アルキル化および塩の沈澱 実施例2A K2CO3（0.32kg）、NaI（触媒量）および１−ブロモプ
ロパン（0.28kg）並びに水約５％を前工程の有機相に添
加した。この混合物を反応を完結させるために還流温度
に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によって除去
した。反応混合物を水（1.70）で抽出した。アセトン
（1.70）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し、pH
を〜２にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを
９℃に冷却した。結晶を遠心分離機によって集め、アセ
トンで洗浄した。生成物を次の工程の中で直接使用した
が、乾燥はしなかった。
ロパン（0.28kg）並びに水約５％を前工程の有機相に添
加した。この混合物を反応を完結させるために還流温度
に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によって除去
した。反応混合物を水（1.70）で抽出した。アセトン
（1.70）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し、pH
を〜２にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを
９℃に冷却した。結晶を遠心分離機によって集め、アセ
トンで洗浄した。生成物を次の工程の中で直接使用した
が、乾燥はしなかった。
収量（乾燥状態を基準にして計算）： ロピバカイン塩酸塩0.47kg（〜90％） 実施例2B 別法として、以下の方法を続行した。
K2CO3（0.32kg）、NaI（触媒量）および１−ブロモプ
ロパン（0.28kg）および水（1.70）を前段の工程の有
機相に添加した。この混合物を反応を完結させるために
還流温度に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によ
って除去した。反応混合物を分離した。アセトン（1.70
）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し、pHを〜２
にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを９℃に
冷却した。結晶を遠心分離機によって集め、アセトンで
洗浄した。生成物を次の工程の中で直接的に使用した
が、乾燥はしなかった。
ロパン（0.28kg）および水（1.70）を前段の工程の有
機相に添加した。この混合物を反応を完結させるために
還流温度に加熱した。過剰のブロモプロパンを蒸溜によ
って除去した。反応混合物を分離した。アセトン（1.70
）、次いでHCl（溶液）を有機相に添加し、pHを〜２
にした。この溶液に種付けした。結晶スラリーを９℃に
冷却した。結晶を遠心分離機によって集め、アセトンで
洗浄した。生成物を次の工程の中で直接的に使用した
が、乾燥はしなかった。
収量（乾燥状態を基準にして計算）： ロピバカイン塩酸塩0.47kg（〜90％） 実施例3:工程３、再結晶 前工程のロピバカイン塩酸塩をアセトン（1.0）中
で還流温度でスラリー化した。水（0.60）を添加し
た。得られた混合物を濾過し、アセトン（7.6）を＞4
0℃で添加した。この溶液に種付けした。結晶のスラリ
ーを３℃に冷却した。結晶を遠心分離機で集め、アセト
ンで洗浄した。結晶を30〜40℃で真空中（＜20kPa）で
乾燥した。
で還流温度でスラリー化した。水（0.60）を添加し
た。得られた混合物を濾過し、アセトン（7.6）を＞4
0℃で添加した。この溶液に種付けした。結晶のスラリ
ーを３℃に冷却した。結晶を遠心分離機で集め、アセト
ンで洗浄した。結晶を30〜40℃で真空中（＜20kPa）で
乾燥した。
収量：ロピバカイン塩酸塩一水和物〜0.42kg（〜80
％） 最終生成物の化学分析は以下に示すようなNMR分析で
行われた。
％） 最終生成物の化学分析は以下に示すようなNMR分析で
行われた。
NMRスペクトルは23℃で重水0.7ml（99.95％）に溶解
した22mgの溶液から得られた。ｔ−ブタノールが内部標
準（ir）として使用された。使用機器はバリアンジェミ
ニ300であった。
した22mgの溶液から得られた。ｔ−ブタノールが内部標
準（ir）として使用された。使用機器はバリアンジェミ
ニ300であった。
アサイメントリストの中の数値には以下の式に示した
構造とナンバリングを引用することにする。その結果は
プロトンスペクトル（表１）およびC13スペクトル（表
２）の両者に示されている。
構造とナンバリングを引用することにする。その結果は
プロトンスペクトル（表１）およびC13スペクトル（表
２）の両者に示されている。
Claims (20)
- 【請求項１】工程1:（ｉ） 次の式（II） のラセミ体の出発物質ピペコロキシリジド塩酸塩を稀釈
塩基を用いた有機溶媒への抽出により、そのHCl塩から
遊離させ； （ii） ピペコロキシリジドを水と共に安定した結晶系
を形成する分割剤を用いて結晶化によって分割し、稀釈
塩基を用いた最低限度約１％（w/w）の水を溶解する有
機溶媒中での抽出によってその結晶性の生成物をその塩
から遊離させて次の式（III） の化合物の（Ｓ）−ピペコロキシリジドを生ぜしめ； 工程2:（ｉ） 式（III）のＳ−ピペコロキシリジドを
塩基および場合によっては触媒の存在下に１−ハロプロ
パンでアルキル化し、この反応を加熱によって完結さ
せ、その後に無機塩を水で抽出することによって除去
し； （ii） 工程２（ｉ）で得られた溶液を場合によっては
稀釈し、そしてその生成物は次の式（IV） のロピバカイン塩酸塩として沈澱させ、これをその後に
分離し； 工程3:工程２（ii）で得られた生成物（IV）をアセトン
水溶液に溶解し、その生成物（Ｉ）はアセトンの添加に
よって沈澱させ、その生成物を最終的に分離し、乾燥す
る 上記の反応工程からなる式（Ｉ） のロピバカイン塩酸塩一水和物の製造方法。 - 【請求項２】工程１（ii）の中で水と一緒になって安定
した結晶系を形成する分割剤がケトンである請求項１の
方法。 - 【請求項３】ケトンがアセトンおよびエチルメチルケト
ンから選択される請求項２の方法。 - 【請求項４】ケトンがアセトンである請求項３の方法。
- 【請求項５】結晶化工程の１（ii）で用いた有機溶媒の
水含有量が15〜25％である請求項１の方法。 - 【請求項６】水含有量が20％である請求項５の方法。
- 【請求項７】工程１（ｉ）の稀釈塩基が、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カ
リウムから選択される請求項１の方法。 - 【請求項８】工程１（ii）の分割剤がＬ−（−）−ジベ
ンゾイル酒石酸またはＬ−（−）−ジトルオイル酒石酸
である請求項１の方法。 - 【請求項９】分割剤がＬ−（−）−ジベンゾイル酒石酸
である請求項８による方法。 - 【請求項１０】工程１（ii）の抽出に使用される有機溶
媒が、イソブチルメチルケトン、アセトニトリル、エタ
ノール、ブタノールまたはトルエンから選択される請求
項１の方法。 - 【請求項１１】抽出に使用される有機溶媒が、イソブチ
ルメチルケトンである請求項10の方法。 - 【請求項１２】工程２（ｉ）のアルキル化が触媒の存在
下でかつ還流温度で行われる請求項１の方法。 - 【請求項１３】工程２（ｉ）のアルキル化試薬が１−ブ
ロモプロパンまたは１−ヨードプロパンである請求項１
の方法。 - 【請求項１４】工程２（ｉ）の塩基が、炭酸塩またはア
ミンである請求項１の方法。 - 【請求項１５】工程２（ｉ）の塩基が、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミンから選択される
請求項14の方法。 - 【請求項１６】工程２（ｉ）の塩基が、炭酸カリウムで
ある請求項15の方法。 - 【請求項１７】工程２（ｉ）の触媒がヨウ化物触媒であ
る請求項１の方法。 - 【請求項１８】触媒がヨウ化ナトリウムである請求項17
の方法。 - 【請求項１９】工程１（ii）の反応が２相系で行われる
請求項１の方法。 - 【請求項２０】約５％の追加量の水が工程１（ii）の反
応の間に存在する請求項１の方法。
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|---|---|---|---|
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| SE9501808-1 | 1995-05-16 | ||
| PCT/SE1996/000563 WO1996036606A1 (en) | 1995-05-16 | 1996-04-30 | New process for the preparation of ropivacaine hydrochloride monohydrate |
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|---|---|
| JPH11505242A JPH11505242A (ja) | 1999-05-18 |
| JP3079112B2 true JP3079112B2 (ja) | 2000-08-21 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08534738A Expired - Lifetime JP3079112B2 (ja) | 1995-05-16 | 1996-04-30 | ロピバカイン塩酸塩一水和物の新規な製造方法 |
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| DE60006663T2 (de) | 1999-05-11 | 2004-10-07 | Mitsubishi Chem Corp | Dihydrat eines purinderivates, medikamente die dieses als aktiven wirkstoff enthalten und zwischenprodukte zu dessen herstellung |
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| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
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| CN113105386B (zh) * | 2021-04-10 | 2022-11-25 | 河北一品制药股份有限公司 | 一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法 |
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