CS263986B1 - 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty - Google Patents
2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty Download PDFInfo
- Publication number
- CS263986B1 CS263986B1 CS881321A CS132188A CS263986B1 CS 263986 B1 CS263986 B1 CS 263986B1 CS 881321 A CS881321 A CS 881321A CS 132188 A CS132188 A CS 132188A CS 263986 B1 CS263986 B1 CS 263986B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- thiepin
- solution
- maleates
- thiepine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv, jeho předmětem jsou 2-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly, případně substituované v poloze 2 tricyklického skeletu atomem halogenu nebo methylovou skupinou, a jejich maleináty. Látky podle řešení vykazují ve farmakologických testech vlastnosti thymoleptik a přicházejí tedy v úvahu jako léčiva proti duševním depresím. Zvláště dobře je to doloženo pro 2-(2-ctilor-6,ll-dihydrodibenzo- /b.e/thiepin-ll-yl) -4,5-dihydrolmidazol-hydrogenmaleinát, který intenzitou svých účinků je podobný v praxi používaným tricyklickým antidepresivům. Látky podle řešení jsou přístupné zahříváním 6,11-dihydrodibenzo/b.e/thiepin-ll-karbonitrilu a jeho 2- -substitučních derivátů s ethylendiamin- -mono-4-toluensulfonátem na 200 °C. Zpracováním tavenin získané krystalické báze poskytují neutralizací kyselinou maleinovou rovněž krystalické hydrogenmaleináty.
Description
Vynález se týká 2-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-4,5-dlhydroímidazolů obecného vzorce I
ve kterém
R značí atom vodíku, halogenu nebo methylovou skupinu, a jejich maleinátů.
Látky obecného vzorce I a jejich soli s kyselinou malelnovou vykazují ve farmakologických testech vlastnosti thymoleptik, tj. potenciálních antidepresiv. Přicházejí tedy v úvahu jako léčiva proti duševním depresím.
Z právě uvedeného hlediska je typickou látkou podle vynálezu 2-(2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroImldazol, který byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. V testech in vivo byl aplikován orálně a uváděné dávky jsou přepočteny na bázi. Jeho akutní toxicita na bílých myších, LDso = 162 mg/kg.
V testu rotující tyčky má jen slalbé diskoordinační působení u myší; střední účinná dávka ED50 je přibližně 50 mg/kg. To je výhodné, protože tento účinek obvykle koreluje s centrálně tlumivým působením, které u antidepresiv není žádoucí. Látka je účinná v testu potenciace toxicity yohimbinu u myší; střední účinná dávka EDso je 41,1 mg na kilogram. Látka má dále antireserpinový účinek v testu ptosy očního víčka u myší; v dávce 30 mg/kg signifikantně ihibuje ptosu vyvolávanou reserpinem.
V obou posledních testech je intenzita účinků látky podle vynálezu podobná jako u používaných tricyklických antidepresiv (imlpramin, prothiaden). V testu in vitro látka inhibuje vazbu 4 nM [5H] imipraminu a vazbu 4 nM [3H]desipraminu na příslušná vazná místa v hypothalamu krysího mozku, což naznačuje, že látka má afinitu k těmto vazným místům tricyklických antidepresiv. Střední inhibiční koncentrace ICso v nM jsou 4 408 vůči imipraminu a 1 381 vůči desipraminu.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové. Zatím nebyla popsána antidepresivní aktivita u žádných tricyklických dihydroimidazolů podobného typu.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné zahříváním 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu a jeho příslušně 2-substituovaných derivátů s ethylendiamin-mono-4-toluensulfomátein na 200 stupňů Celsia. Zpracováním vzniklých tavenin, jak je to popsáno v příkladech, se získají krystalické báze obecného vzorce I, jejichž identitu lze potvrdit analýzami a spektrálními metodami. Neutralizací těchto bází kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získají krystalické hydrogenmaleináty, které jsou rovněž předmětem vynálezu a které jsou výhodnější než báze k provedení farmakologických testů a k přípravě lékových forem.
Dále uvedené příklady jsou pouze ilustrací množství preparace látek podle vynálezu, ale není jejich úkolem vyčerpávajícím způsobem všechny tyto možnosti popisovat. Používané výchozí 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrily jsou zčásti známé (potom je citována literatura, kde je příslušná látka popsána), většinou však jsou nové a jejich příprava je proto popsána rovněž v příkladech, a to z látek známých, jejichž původ je citován.
Příklad 1
2- (6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiep:n-ll-yl) -4,5-dihydroimidazol (I, R =' H)
Směs 6,0 g 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thlepin-ll-karbonitrilu (Šindelář K. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 52, 2 281, 1987) a 12,8 g ethylendiamin-mono-4-toluensulfonátu (Oxley P., Short W. F.: J. Chem. Soc. 1947, 497) se za míchání zahřívá 2 hod. na 200 C'C. Po· ochlazení se tavenina zředí 10·% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje benzenem. Benzenový roztok po částečném zahuštění vyloučí stáním 2,57 g (36 %) žádané surové báze, t. t. 191,5 až 195 “C. Čistá báze se získá krystalizací z benzenu, t. t. 193 až 195,5 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou se získá hydrogenmaleinát, který krystalizuje ze směsi 96% ethanolu a etheru jako hemihydrát a taje při 163,5 až 167 °C.
Příklad 2
2- (2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-4.5-dihydroimidazol (I, R = CH3) •Podobně jako v příkladu 1 se zahřívá směs 2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu a 22,0 g ethylendiamin-mono-4-toluensulfonátu 2 hod. na 200 °C a po ochlazení se tavenina rozdělí třepáním mezi 100 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 200 ml chloroformu. Zpracováním chloroformového roztoku (sušení síranem hořečnatým, filtrace a odpaření za sníženého tlaku) se získá nehomogenní produkt, který se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního· kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí chloroformem se získá 11,0 g (85 procent) čisté krystalické báze, která krystalizuje z benzenu a taje při 224 až 226,5 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, který krys4
283986 talizuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 188,5 až 192,5 °C.
Výchozí 2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-lí-karbonitril nebyl ještě v literatuře popsán. Lze jej připravit ze známého 2-methyl-6,ll-dihydrodlbenz>o/b,e/thiepin-ll-olu (Rajšner M., et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1 015, 1969) ve dvou stupních, jak je to dále popsáno:
Suspenze 36,3 g 2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu a 20 g foezvodého chloridu vápenatého ve 450 ml benzenu se sytí 2,5 hod. bezvodým chlorovodíkem a potom se ponechá přes noc v klidu. Zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z 65 ml cyklohexanu. Získá se 37,4 g 11-chlor-2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (96 %), který v čistém stavu taje při 117 až 118 °C.
K roztoku 13,5 g tohoto ll-chlorderivátu v 80 ml dichlormethanu se přidá 6,35 g trimethylsilylkyanidu (Reetz Μ. T. a Chatziiosifidis I.: Synthesis 1932, 330) a potom za míchání velmi opatrně celkem 1,5 ml chloridu cíničitého. Po· přidání několika prvních kapek této látky dojde k bouřlivé reakci, přidávání je nutno přerušit a dokončit až po uklidnění reakce. Směs se potom míchá
5,5 hod. při teplotě místnosti, ponechá se v klidu přes noc, nalije se do 100 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Nehomogenní odparek se chromatografuje na 150 g silikagelu (Merck 40). Benzen se eluuje 11,8 g (93 %) 2-methyl-6,ll-dÍhydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-kurbonitrilu, který krystalizuje z ethanolu a taje při 180 až 180,5 °C.
Příklad 3
2-(2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepln-ll-yl)-4,5-dihydroimidazol (I, R = Cl)
Jako v předešlých příkladech se zahřívá směs 9,4 g 2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepln-ll-karbonltrilu a 20,0 g ethylendiamin-mono-4-toluensulfonátu 2 hod. na 200 stupňů Celsia. Vychladlá směs se rozdělí třepáním mezi zředěný roztok hydroxidu sodného a chloroform a chloroformový roztok se odpaří. Zbytek 'poskytne krystalizací z benzenu 5,5 g (51 %) žádané báze, tající neostře při 196 až 209 “C. Vzhledem k tomu, žs při opakované krystalizací dochází k rozkladu látky, je nutno se spokojit s takto neostře tající bází. Tato poskytuje neutralizací kyselinou maleinovou krystalický hydrogenmaleinát, t. t. 202 až 205 °C (ethanol-ether).
Použitý výchozí 2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitril je látkou novou, která se připraví ze známého 2,11-dichlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (NSR zveřejňovací spis č. 2 065 636; Chem. Abstr. 83, 9 833, 1975] dále uvedeným postupem:
Jak je popsáno· v předešlém příkladu, provede se reakce 10,0 g 2,ll-dichlor-6,ll-dlhydrodi,benzo/b,e/thiepinu s 4,4 g trimethylsilylkyanidu v 70 ml dichlormethanu za přítomnosti 1,02 ml chloridu cíničitého. Získá se 9,6 g (99 %) homogenního 2-chlor-6,ll-dihydrodibenzoi/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu, který krystalizuje z benzenu a taje při 191 až 192 °C.
Příklad 4
2- (2-brom-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepln-11-ylJ-4,5-dihydroimidazol (I, R = Br)
Jako v předešlých příkladech se zahřívá 8,0· g 2-brom-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu s 14,0 g ethylendiamin-mono-4-toluensulfonátu 2 hod. na 200' °C. Ochladla tavenina se rozdělí třepáním mezi zředěný roztok hydroxidu sodného a chloroform a chloroformový roztok se odpaří. Nehomogenní zbytek se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Chloroform eluuje 5,06 g (56 %) prakticky homogenní žádané báze, která krystalizuje z chloroformu a taje při 210 až 215,5 C'C za rozkladu. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 199 až 202 °C.
Použitý výchozí 2-brom-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitril je látkou novou, která se připraví z právě popsaného 2-hrom-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/tliiepinu (Šindelář K. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 53, 340, 1988] dále uvedeným způsobem:
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 16,1 g 2-brom-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu s 6,45 g trimethylsilylkyanidu ve 100 ml dichlormethanu za přítomnosti 1,5 ml chloridu cíničitého. Získaný surový produkt se čistí krystalizací ze směsi 200 ml benzenu a 150 ml ethanolu. Získá se 15,2 g (97 %) 2-brom-6,ll-dihydr rodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu tajícího· při 195 až 196 QC.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZU 2-(6,ll-dihydrodlbenzo/b,e/thiepin-ll-yl)- ve kterém
-4,5-dihydrOimidazoly obecného vzorce I R značí atom vodíku, halogenu nebo me thylovou skupinu, a jejich raaleináty. li 1 II R (1) Severografia, n. p., závod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881321A CS263986B1 (cs) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881321A CS263986B1 (cs) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS132188A1 CS132188A1 (en) | 1988-09-16 |
| CS263986B1 true CS263986B1 (cs) | 1989-05-12 |
Family
ID=5347295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881321A CS263986B1 (cs) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263986B1 (cs) |
-
1988
- 1988-03-01 CS CS881321A patent/CS263986B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS132188A1 (en) | 1988-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Campbell et al. | 2, 4-Diamino-6, 7-dimethoxyquinazolines. 1. 2-[4-(1, 4-Benzodioxan-2-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] derivatives as. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| EP0918774B9 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| DE69531998T2 (de) | Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden | |
| Berger et al. | Synthesis and receptor affinities of some conformationally restricted analogs of the dopamine D1 selective ligand (5R)-8-chloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-1H-3-benzazepin-7-ol | |
| WO2001016133A2 (en) | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators | |
| DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| EP0529636B1 (en) | Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0029581A2 (en) | Amino substituted tetrahydrobenzindoles, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH0560831B1 (cs) | ||
| WO2006054912A1 (fr) | Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base | |
| DE68913367T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
| CS263986B1 (cs) | 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty | |
| DK143105B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera | |
| DE60002292T2 (de) | (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine | |
| Banzatti et al. | Preparation of 7-oxaaporphine derivatives and evaluation of their dopaminergic activity | |
| HK57297A (en) | Morpholine derivatives, their process of preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RO116088B1 (ro) | Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica | |
| DE69611594T2 (de) | Tetrazyclische 1,4-Oxazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieseenthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE60317109T2 (de) | Estrienoä3,2-bü/ä3,4-cüpyrrole derivative als modulatoren des östrogen rezeptors | |
| EP1129097B1 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| NO774216L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazolderivater | |
| JPH06102660B2 (ja) | 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物 | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
| RU1790575C (ru) | Способ получени производных бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей |