CS263986B1 - 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty - Google Patents
2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty Download PDFInfo
- Publication number
- CS263986B1 CS263986B1 CS881321A CS132188A CS263986B1 CS 263986 B1 CS263986 B1 CS 263986B1 CS 881321 A CS881321 A CS 881321A CS 132188 A CS132188 A CS 132188A CS 263986 B1 CS263986 B1 CS 263986B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- thiepin
- thiepine
- solution
- carbonitrile
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 abstract description 2
- -1 thiepin-1-yl Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound NCCN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVCCFMAPGCBCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEKWAWSGOFOARR-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-2-methyl-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(Cl)C2=CC(C)=CC=C21 WEKWAWSGOFOARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQCZBDVYQPTZFJ-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine-11-carbonitrile Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(C#N)C2=CC=CC=C21 YQCZBDVYQPTZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004130 Blepharoptosis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N trans-dothiepin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CC[NH+](C)C)/C2=CC=CC=C21 XUPZAARQDNSRJB-SJDTYFKWSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických
léčiv, jeho předmětem jsou 2-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly,
případně substituované v poloze 2 tricyklického
skeletu atomem halogenu nebo
methylovou skupinou, a jejich maleináty.
Látky podle řešení vykazují ve farmakologických
testech vlastnosti thymoleptik a
přicházejí tedy v úvahu jako léčiva proti
duševním depresím. Zvláště dobře je to doloženo
pro 2-(2-ctilor-6,ll-dihydrodibenzo-
/b.e/thiepin-ll-yl) -4,5-dihydrolmidazol-hydrogenmaleinát,
který intenzitou svých účinků
je podobný v praxi používaným tricyklickým
antidepresivům. Látky podle řešení
jsou přístupné zahříváním 6,11-dihydrodibenzo/b.e/thiepin-ll-karbonitrilu
a jeho 2-
-substitučních derivátů s ethylendiamin-
-mono-4-toluensulfonátem na 200 °C. Zpracováním
tavenin získané krystalické báze
poskytují neutralizací kyselinou maleinovou
rovněž krystalické hydrogenmaleináty.
Description
Vynález se týká 2-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-4,5-dlhydroímidazolů obecného vzorce I
ve kterém
R značí atom vodíku, halogenu nebo methylovou skupinu, a jejich maleinátů.
Látky obecného vzorce I a jejich soli s kyselinou malelnovou vykazují ve farmakologických testech vlastnosti thymoleptik, tj. potenciálních antidepresiv. Přicházejí tedy v úvahu jako léčiva proti duševním depresím.
Z právě uvedeného hlediska je typickou látkou podle vynálezu 2-(2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroImldazol, který byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. V testech in vivo byl aplikován orálně a uváděné dávky jsou přepočteny na bázi. Jeho akutní toxicita na bílých myších, LDso = 162 mg/kg.
V testu rotující tyčky má jen slalbé diskoordinační působení u myší; střední účinná dávka ED50 je přibližně 50 mg/kg. To je výhodné, protože tento účinek obvykle koreluje s centrálně tlumivým působením, které u antidepresiv není žádoucí. Látka je účinná v testu potenciace toxicity yohimbinu u myší; střední účinná dávka EDso je 41,1 mg na kilogram. Látka má dále antireserpinový účinek v testu ptosy očního víčka u myší; v dávce 30 mg/kg signifikantně ihibuje ptosu vyvolávanou reserpinem.
V obou posledních testech je intenzita účinků látky podle vynálezu podobná jako u používaných tricyklických antidepresiv (imlpramin, prothiaden). V testu in vitro látka inhibuje vazbu 4 nM [5H] imipraminu a vazbu 4 nM [3H]desipraminu na příslušná vazná místa v hypothalamu krysího mozku, což naznačuje, že látka má afinitu k těmto vazným místům tricyklických antidepresiv. Střední inhibiční koncentrace ICso v nM jsou 4 408 vůči imipraminu a 1 381 vůči desipraminu.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové. Zatím nebyla popsána antidepresivní aktivita u žádných tricyklických dihydroimidazolů podobného typu.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné zahříváním 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu a jeho příslušně 2-substituovaných derivátů s ethylendiamin-mono-4-toluensulfomátein na 200 stupňů Celsia. Zpracováním vzniklých tavenin, jak je to popsáno v příkladech, se získají krystalické báze obecného vzorce I, jejichž identitu lze potvrdit analýzami a spektrálními metodami. Neutralizací těchto bází kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získají krystalické hydrogenmaleináty, které jsou rovněž předmětem vynálezu a které jsou výhodnější než báze k provedení farmakologických testů a k přípravě lékových forem.
Dále uvedené příklady jsou pouze ilustrací množství preparace látek podle vynálezu, ale není jejich úkolem vyčerpávajícím způsobem všechny tyto možnosti popisovat. Používané výchozí 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrily jsou zčásti známé (potom je citována literatura, kde je příslušná látka popsána), většinou však jsou nové a jejich příprava je proto popsána rovněž v příkladech, a to z látek známých, jejichž původ je citován.
Příklad 1
2- (6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiep:n-ll-yl) -4,5-dihydroimidazol (I, R =' H)
Směs 6,0 g 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thlepin-ll-karbonitrilu (Šindelář K. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 52, 2 281, 1987) a 12,8 g ethylendiamin-mono-4-toluensulfonátu (Oxley P., Short W. F.: J. Chem. Soc. 1947, 497) se za míchání zahřívá 2 hod. na 200 C'C. Po· ochlazení se tavenina zředí 10·% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje benzenem. Benzenový roztok po částečném zahuštění vyloučí stáním 2,57 g (36 %) žádané surové báze, t. t. 191,5 až 195 “C. Čistá báze se získá krystalizací z benzenu, t. t. 193 až 195,5 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou se získá hydrogenmaleinát, který krystalizuje ze směsi 96% ethanolu a etheru jako hemihydrát a taje při 163,5 až 167 °C.
Příklad 2
2- (2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-4.5-dihydroimidazol (I, R = CH3) •Podobně jako v příkladu 1 se zahřívá směs 2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu a 22,0 g ethylendiamin-mono-4-toluensulfonátu 2 hod. na 200 °C a po ochlazení se tavenina rozdělí třepáním mezi 100 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 200 ml chloroformu. Zpracováním chloroformového roztoku (sušení síranem hořečnatým, filtrace a odpaření za sníženého tlaku) se získá nehomogenní produkt, který se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního· kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí chloroformem se získá 11,0 g (85 procent) čisté krystalické báze, která krystalizuje z benzenu a taje při 224 až 226,5 °C. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, který krys4
283986 talizuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 188,5 až 192,5 °C.
Výchozí 2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-lí-karbonitril nebyl ještě v literatuře popsán. Lze jej připravit ze známého 2-methyl-6,ll-dihydrodlbenz>o/b,e/thiepin-ll-olu (Rajšner M., et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1 015, 1969) ve dvou stupních, jak je to dále popsáno:
Suspenze 36,3 g 2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu a 20 g foezvodého chloridu vápenatého ve 450 ml benzenu se sytí 2,5 hod. bezvodým chlorovodíkem a potom se ponechá přes noc v klidu. Zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z 65 ml cyklohexanu. Získá se 37,4 g 11-chlor-2-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (96 %), který v čistém stavu taje při 117 až 118 °C.
K roztoku 13,5 g tohoto ll-chlorderivátu v 80 ml dichlormethanu se přidá 6,35 g trimethylsilylkyanidu (Reetz Μ. T. a Chatziiosifidis I.: Synthesis 1932, 330) a potom za míchání velmi opatrně celkem 1,5 ml chloridu cíničitého. Po· přidání několika prvních kapek této látky dojde k bouřlivé reakci, přidávání je nutno přerušit a dokončit až po uklidnění reakce. Směs se potom míchá
5,5 hod. při teplotě místnosti, ponechá se v klidu přes noc, nalije se do 100 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Nehomogenní odparek se chromatografuje na 150 g silikagelu (Merck 40). Benzen se eluuje 11,8 g (93 %) 2-methyl-6,ll-dÍhydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-kurbonitrilu, který krystalizuje z ethanolu a taje při 180 až 180,5 °C.
Příklad 3
2-(2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepln-ll-yl)-4,5-dihydroimidazol (I, R = Cl)
Jako v předešlých příkladech se zahřívá směs 9,4 g 2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepln-ll-karbonltrilu a 20,0 g ethylendiamin-mono-4-toluensulfonátu 2 hod. na 200 stupňů Celsia. Vychladlá směs se rozdělí třepáním mezi zředěný roztok hydroxidu sodného a chloroform a chloroformový roztok se odpaří. Zbytek 'poskytne krystalizací z benzenu 5,5 g (51 %) žádané báze, tající neostře při 196 až 209 “C. Vzhledem k tomu, žs při opakované krystalizací dochází k rozkladu látky, je nutno se spokojit s takto neostře tající bází. Tato poskytuje neutralizací kyselinou maleinovou krystalický hydrogenmaleinát, t. t. 202 až 205 °C (ethanol-ether).
Použitý výchozí 2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitril je látkou novou, která se připraví ze známého 2,11-dichlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (NSR zveřejňovací spis č. 2 065 636; Chem. Abstr. 83, 9 833, 1975] dále uvedeným postupem:
Jak je popsáno· v předešlém příkladu, provede se reakce 10,0 g 2,ll-dichlor-6,ll-dlhydrodi,benzo/b,e/thiepinu s 4,4 g trimethylsilylkyanidu v 70 ml dichlormethanu za přítomnosti 1,02 ml chloridu cíničitého. Získá se 9,6 g (99 %) homogenního 2-chlor-6,ll-dihydrodibenzoi/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu, který krystalizuje z benzenu a taje při 191 až 192 °C.
Příklad 4
2- (2-brom-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepln-11-ylJ-4,5-dihydroimidazol (I, R = Br)
Jako v předešlých příkladech se zahřívá 8,0· g 2-brom-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu s 14,0 g ethylendiamin-mono-4-toluensulfonátu 2 hod. na 200' °C. Ochladla tavenina se rozdělí třepáním mezi zředěný roztok hydroxidu sodného a chloroform a chloroformový roztok se odpaří. Nehomogenní zbytek se chromatografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Chloroform eluuje 5,06 g (56 %) prakticky homogenní žádané báze, která krystalizuje z chloroformu a taje při 210 až 215,5 C'C za rozkladu. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinát, který krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 199 až 202 °C.
Použitý výchozí 2-brom-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitril je látkou novou, která se připraví z právě popsaného 2-hrom-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/tliiepinu (Šindelář K. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 53, 340, 1988] dále uvedeným způsobem:
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 16,1 g 2-brom-ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu s 6,45 g trimethylsilylkyanidu ve 100 ml dichlormethanu za přítomnosti 1,5 ml chloridu cíničitého. Získaný surový produkt se čistí krystalizací ze směsi 200 ml benzenu a 150 ml ethanolu. Získá se 15,2 g (97 %) 2-brom-6,ll-dihydr rodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrilu tajícího· při 195 až 196 QC.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNALEZU 2-(6,ll-dihydrodlbenzo/b,e/thiepin-ll-yl)- ve kterém
-4,5-dihydrOimidazoly obecného vzorce I R značí atom vodíku, halogenu nebo me thylovou skupinu, a jejich raaleináty. li 1 II R (1) Severografia, n. p., závod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881321A CS263986B1 (cs) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881321A CS263986B1 (cs) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS132188A1 CS132188A1 (en) | 1988-09-16 |
| CS263986B1 true CS263986B1 (cs) | 1989-05-12 |
Family
ID=5347295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881321A CS263986B1 (cs) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263986B1 (cs) |
-
1988
- 1988-03-01 CS CS881321A patent/CS263986B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS132188A1 (en) | 1988-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Campbell et al. | 2, 4-Diamino-6, 7-dimethoxyquinazolines. 1. 2-[4-(1, 4-Benzodioxan-2-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] derivatives as. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| EP0918774B9 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| DE69531998T2 (de) | Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden | |
| US6667313B1 (en) | 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators | |
| DE69717044T2 (de) | Flavone-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| EP0529636B1 (en) | Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use | |
| JPS63277671A (ja) | ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0029581B1 (en) | Amino substituted tetrahydrobenzindoles, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH0560831B1 (cs) | ||
| WO2006054912A1 (fr) | Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base | |
| DE68913367T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
| DK143105B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminobenzocycloheptf enderivater eller farmaceutisk acceptable additionssalte dera | |
| CS263986B1 (cs) | 2 (6,11-dihydrodibenzo[ b,e] thiepin-ll-yl)-4,5-dihydroimidazoly a jejich maleináty | |
| JPH08502269A (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| DE60002292T2 (de) | (3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazinyl-methyl)-3-(1h-indol-3-yl)-alkylamine | |
| Banzatti et al. | Preparation of 7-oxaaporphine derivatives and evaluation of their dopaminergic activity | |
| HK57297A (en) | Morpholine derivatives, their process of preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RO116088B1 (ro) | Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica | |
| DE60317109T2 (de) | Estrienoä3,2-bü/ä3,4-cüpyrrole derivative als modulatoren des östrogen rezeptors | |
| EP1129097B1 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| SU1616515A3 (ru) | Способ получени производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей | |
| NO774216L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzimidazolderivater | |
| JPH06102660B2 (ja) | 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物 | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation |