RU1790575C - Способ получени производных бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Цель: получение малотоксичных производных бензапенина или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сосудорасшир ющим действием. Сущность изобретени  - 6(7)-R2-3-CH2RH ,3,4,5-тетра- гидро-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, где RI - низший алкил, Ci-Ci - алкенил или -алкинил, фенил, пиридил, фуранил, пирролил, Cs-Сб - циклоалкил; R2 - галоген, трифторметил, Ci-C4 - алкоксил. обрабатывают 2-диметиламиноэтилгалогенидом в присутствии гидрида щелочного металла в среде инертного растворител  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

Description

ел

с

ро ванные жеЯтьте твердые частицы растиают с метанолом и получают 50,3 г белого вердого вещества, т.пл. 128,5- 130,5°С.

Диметиловый эфир 2-{2-аммно-5-хлор- - енил)-1-(4-метоксифенил)-этил малоновой 5 ислоты (16).

В нагреваемую при температуре де- легмгаци и смесь la (40,5 г, 95,0 ммоль) и .,. гидрированного сульфата железа (184,5 г ,663 моль) в 1,2 лгсмеси метанол-вода Ю 1 :10) в течениеЗб мин добавл ют 142,5мл KOHue ftVpnjp c Hffo lr po KMCM аммони , . перемешивают при температуре дефлегмации в течение 20 мин и охлаждают до комнатной температуры. Добавл ют этила- 15 цетат и цеолит, фильтруют через цеолит, ушат органическую фазу над сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Выход 28,22 г после перекристаллизации из изопррпано- а. т.пл. 114- 116°С.20

7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метакси- карбонил-4-(4-метоксифенил) -2Н-1-бенза- зепин-2-он (I в)),

В раствор 16(23,2 г, 59,2 ммоль) в 200 мл метанола добавл ют 25%-мый раствор 25 метилата натри  в метаноле (16,0 мл, 69,97 . ммоль) и нагревают 3 ч при температуре дефлегмации в атмосфере аргона. После охлаждени  до комнатной температуры обрабатывают 200 мл 1 н, сол ной кислоты. 30 Белый осадок отфильтровывают, промывают водой и метанолом, сушат в вакууме. Выход 19,5 г, т,пл. 189-190,5°С.

7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метокси- карбонил)-4-(41метоксифенил) -3-метил-2Н- 35 1-бензазепин 2-он (I г).

К свежеприготовленному раствору дии- зопропиламида лити  в тетрагидрофурэне (ТГФ) (25 ммоль, приготовлен путем добавлени  9,6 мл 2,6 М раствора н-бутилли  в 40 гексане в 7,5 млсвежепёрегнанного диизоп- ропиламина в 50 мл ТГФ при -786С) прибавл ют 1в (3,0 г, 8,35 ммоль), перемешивают 1,5 ч при -78°С, добавл ют 1,5 мл гексаме- тилфосфортриамида (ГМФТ) и подметан 45 (5,9 г, 41,7 ммоль), перемешивают 6 ч, наблюда  разогрев от -78°С до 20°С, затем добавл ют 50 мл 1 н.сол ной кислоты. . Смесь перемешивают 30 мин при 50°С, водный слой экстрагируют 2 х 50 мл этилаце- 50 тэта, органические фазы объедин ют, промывают 2 х 20-мл насыщенного раствора бикарбоната натри , 20 мл воды, сушат над сульфатом магни  и концентрируют. Оста- тЖ Очищают на колонке силикагел , элюи- 55 ру  смесью 25% этилацетата - гексан. Получают 1,4 г твердого белого вещества.

Цис-7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-ме- токсифенил)-3-метил-2Н-1- бензэзепин-2- он(1д).

Смесь I г(800мг, 2,16 ммоль) и иодида лити  (1,14 г, 8,56 ммоль) в 20 мл пиридина перемешивают при температуре дефлегмации в течение 20 ч. Охлажденную смесь разбавл ют 200 мл этилацетата, промывают 4 х х 30 мл 1 н, сол ной кислоты, 2 х 30 мл насыщенного раствора сульфата меди и 30 мл воды. Органический слой сушат над сульфатом магни , упаривают, остаток растирают с эфиром и получают 400 мг твердого белого вещества.

Моногидрохлорид цис-7-хлор- 2-(диме- тиламино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-ме- токсифенил)- 3-метил-2Н-1-бензазепин-2- она.

Во взвесь промытого гексаном гидрида натри  (132 мг 50%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле, 2,74 ммоль) в 20 мл ДМФА добавл ют I д, после выдерж- тивани  при 25°С в течение 2 ч образуетс  прозрачный раствор, к нему добавл ют 6,7 мл 1,7 М раствора 2-диметиламиноэтил- хлорида (11.4 ммоль) в толуоле, перемешивают при 80°С, охлаждают до 25°С, обрабатывают 1н. сол ной кислотой, подщелачивают 1н. едким натром и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магни , упаривают, к остатку добавл ют эфир, обрабатывают насыщенным раствором сол ной кислоты в эфире и концентрируют . Остаток растирают с эфиром, фильтруют, твердый осадок промывают эфиром, сушат и получают 780 мг твердого белого вещества, т.пл. 228 - 231°С. Rf 0,48, при ТСХ на силикагеле, элюент - 10 % метанола - дихлорметан,

Вычислено, %:С 60,36; Н 6,82; N 6,40; CI 16,30.

C22H28C1N202 0,8 Н20.

Найдено, %:С 60,39; Н 6,45; N6,32; CI 16,40.

П р и м е р 2. Моногидрохлорид цис-7- хлор-1-{2-(диметиламино)-этил -3-зтил-1,3,4,5- тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-2Н-1-бен- зазепин-2-она.

7-Хлор-8-этил-1,3,4,5-тетрагидро-3-(ме- токсикарбонил)-4-(4-метоксифенил)- 2Н-1- бензазепин-2-он (II а).

В свежеприготовленный раствор дии- зопропйламида лити  в ТГФ (приготовлен путем добавлени  19,2 мл 2.6 М раствора н-бутиллити  в гексане к 15 мл свежеперегнанного дииэопропиламина в 80 мл ТГФ) при -78°С добавл ют 7-хлор-1,3,4,5-тетра- гидро-3-(метоксикарбонил)-4-(4-метоксика- рбонил) -2Н-1-бензазепин-2-он (3,0 г 8,35 ммоль), перемешивают 1,5 ч при -78°С, добавл ют 3 мл ГМФТ и 13,6 иодэтана (фильтруют через окись алюмини  дл  удалени  иода). Смесь перемешивают 30 мин при

-78°С в атмосфере аргона и затем 6 дней при

-20°С (бан  сухой лед-четыреххлористый углерод ). После введени  50 мл 1н. сол ной кислоты водный слой экстрагируют трижды этилацетатом. Этилацетатные экстракты и ТГФ-слой объедин ют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом магни , концентрируют , объедин ют с 0,31 г заранее приготовленного сырого продукта и после хроматографии на силикагеле элюент гексан - этилацетат (3 : 1) получают 0,61 г II а.

7-Хлор-3-этил-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-ме- токсифенил)-2Н-1-бензазепин-2- он (II б).

Иодид лити  (0,65 г, 4,84 ммоль) добавл ют к раствору И а (0,447 г, 1,21 ммоль) в 15 мл пиридина с 3 капл ми воды и нагревают смесь при температуре дефлегмации и перемешивают в течение 33 ч. Смесь охлаждают , добавл ют этил.ацетат, промывают трижды 1н. сол ной кислотой. Органическую фазу сушат -над сульфатом магни , концентрируют и получают 0,40 г сырого продукта, который объедин ют с другой порцией сырого продукта (0,09 г) и очищают на силикагеле, элюирую смесью гексан-зтилацетат (1 : 1). Выход 0,38 г.

Моногидрохлорид цис-7-хлор-1 (ди- метиламино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил) -2Н-1-бензазепин-2-она,

К взвеси предварительно промытого гексаном гидрида натри  (50%-на  суспензи  гидрида натри  в минерал ьном масле, 0,064 г 1,34 ммоль) в 10 мл безводного ДМФА добавл ют II б (870 мг, 1,12 ммоль). После перемешивани  при 25°С в течение 1 ч добавл ют 3,2 мл 1,7н. раствора (5,6 ммоль) 1,7н. Ы,М-диметил-2-хлорэтиламина в толуоле и нагревают 24 ч при 80°С. После добавлени  1н. сол ной кислоты подщелачивают 50%-ным раствором едкого натра, экстрагируют дважды этилацетатом и сушат над сульфатом магни . После удалени  растворител  остаетс  0..49 г коричневого масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюиру  последовательно смесью гексан : :этилацетат (3 : 1), (2 :1) и (1 : 1), затем этилацетатом. Фракции, содержащие цис - изомер, раствор ют в эфире, добавл ют по капл м насыщенный раствор хлористого водорода в эфире, белый твердый осадок отфильтровывают на вакуум-фильтре и получают 200 мг продукта. Аналогично получают транс-изомер (10 мг), смесь цис- и транс-изомеров (50 мг) и непрореагирова- ший исходный материал (40 мг).

Вычислено. %: С 62,56; Н 6,95: N 6,36; СМ 6,06.

C23H29CIN202 -HCI 0,23Н20.

Найдено, %: С62,56; Н 6,80; N6,22; CI 16,0.

П р и м е р 3. Моногидрохлорид цис-7- хлор-1- 2-(диметиламино)- ,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-(2-пропенил)- 2Н-1-бензазепин-2-она.

7-Х лор-1,3,4,5-тетрагид ро-3-(метокси- карбонил)-1-(метоксиметил)-4- (4-метокси- фенил)-2Н-1-бензазепин-2-он (III a).

В раствор 7-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3- (метоксикарбонил)-4-(4-метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2-она (270 мл, 0,75 ммоль) в 10 мл ДМФА, охлаждаемый на лед ной бане, добавл ют 50%-ный гидрид натри  (72 мг, 1,6

ммоль), перемешивают 15 мин при 0 - 5°С, добавл ют по капл м метоксиметилбромид (240 мкл, 3 ммоль), перемешивают при 0 - 5°С еще 2 ч. Избыток гидрида натри  разлагают водой, полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магни  и концентрируют. Сырой остаток хроматографируют на силикагеле в системе 5 - 20% этилацетата-гек- сан и получают 233 мг Ilia.

7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метокси- карбонил)-2-(метоксиметил)-4- (4-метокси- фенил)-3-(2-пропенил)-2Н-1-безазепин-2он (III б).

В суспензию 50%-ного гидрида натри  (48 мг, 1 ммоль) в 5 мл ДМФА при 0.- 5°С по капл м добавл ют раствор III a (102 мг, 0,26 ммоль) в 1 мл ДМФА. Поле перемешивани 

при 0 - 5 °С в течение 20 мин по капл м дробавл ют бромистый аллил и перемешивают 2 ч, дава  нагретьс  от 0°С до комнатной температуры. Избыток гидрида натри  разлагают водой, экстрагируют смесь эфиром , водный слой экстрагируют дважды эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магни  и концентрируют . Сырой остаток растирают в порошок с гексаном (20 мл) и получают 93 мг белого

кристаллического вещества.

7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-(метокси- карбонил)-4-(4-метоксифенил) -3-(2-пропе- нил)-2Н-1-бензазепин-2-он (III в).

К суспензии III 6(715 мг, 1,61 ммоль) в 40 мл метанола добавл ют концентрированную серную кислоту (6 мл) при перемеши- вании, нагревают 8 ч с обратным холодильником при 70 - 80°С, разбавл ют

дихлорметаном, серную кислоту аккуратно нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натри , экстрагируют смесь дважды дихлорметаном, сушат экстракты над сульфатом магни  и упаривают. После хроматографировани  остатка на силикателе в системе 10 - 30% этилацетата - гексан получают 700 мг III б.

7-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метокси- фенил)-3-(2-пропенил)- 2Н-1-бензазепин-2- он(Шв).-..

. Иодид лити  (0,90 г, 6,7 ммоль) добавл ют к III б (670 мг, 1,68 ммоль) в 5 мл пиридина , ввод т 3 капли воды и кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение всей ночи. Смесь раствор ют в этилацетате промывают трижды 1н. сол ной кислотой, сушат органическую фазу над сульфатом магни  и концентрируют, Сырой коричневатый твердый продукт раствор ют в этилацетате, фильтруют на вакуум:фильт- ре через подушку силикагел , промывают сйликагель несколько раз этилацетатом, органическую фазу концентрируют, фильтруют на вакуум-фильтре и получают 0,52 г твердого гр зногбелого вещества,

Моногидрохлорид цис-7-хлор-1- 2-(ди- метиламино)-зтил -1,3,4,5-тетрагидро-4- (4- метоксифенил)-3-(2-пропенил)-2Н-1-бенза- зепин-2-он..

К суспензии промытого гексаном гидрида натри  (50%-на  суспензи  в минеральном масле, 0,09 г, 183 ммоль) в 13мл ДМФА добавл ют при перемешивании (520 мг, 1,52 ммоль), перемешивают 1 ч при 25°С, добавл ют 1и. раствор М,М-диметил-2 хло- рэтиламина (5,5 мл, 7,60 ммоль) в толуоле и нагревают до 80°С при перемешиваний в течение 3 ч. Добавл ют 1 н. сол ную кислоту, подщелачивают 50%-ным раствором едкого натра, экстрагируют дважды этилацетатом, сушат над сульфатом магни , концентрируют и сушат в вакууме. Сырой материал хро- матографируют на сйликагеле в системе 1 % метанола-дихлорметан и затем 2% метанола - дихлорметан. Объединенные цис- изомерные фракции концентрируют, выдел ют40 г полутвердого вещества, которое испар ют с эфиром, и получают 310 мг пушистого белого вещества. Это вещество раствор ют в эфире, добавл ют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода, образующийс  осадок отфильтровывают на вакуум-фильтре. Выход 200 мг. При хрбма- тографии также получают смесь цис- и транс-изомеров и транс-изомер.

Вычислено, %: С 64,14; Н 6,73; N6,23; CI 15,78.

C24H29C1N202 ИСК

Найдено, %: С 63,92; Н 6.72; N 6,13; CI 15,47,

П р и м е р 4. Моногидрохлорид цис-1- 2-(диметиламино)-этил -1,3,4,5-тётрагидро- 4-(4-метоксифенил)- 3-метил-7-(трифторме- тил)-2Н-1-бензазепин-2-она.

Диметиловый эфир 2-(2-нитро-5-триф- торметилфенил)-1-(4-метоксифенип)-этил - малоновой кислоты (IV а).

В 2-л трехгорлой колбе в токе азота перемешивают диметил-п-метоксибензили- денмалонат (67,0 г, 0,293 моль) и 450 мл ДМФА, добавл ют 50%-ную дисперсию гидрида натри  (18,7 г, 0,39 моль), ввод т по капл м раствор 2-нитро-5-(трифторметил)

толуола (60,5 г, 0,253 моль) в 50 мл ДМФА в течение 1 ч, поддержива  температуру 28 - 32°С (в конце введени  температура повышаетс  до 38°С, но ее быстро понижают до 30°С). Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, охлаждают, обрабатывают по част м уксусной кислотой (25 мл), выливают в 2,5 л лед ной воды, экстрагиру- ютЗх250млдихлорметана, сушат над сульфатом магни , фильтруют, упаривают и

получают 126 г слабо-коричневого полутвердого вещества. Его раствор ют в 270 мл метанола, охлаждают, фильтруют и получают 72,8 г светло-желтого продукта, т,пл. 110 - 112°С, Rr 0.74 в системе этилацетат гексан (1 : 1). После перекристаллизации из метанола т.пл. 111 - 113°С.

Диметиловый эфир а -метил- 2-(2-нит- ро-5-трифторметилфенил)-1-(4-метоксифе- нил)-этил -малоновой кислоты (IV6).

IVa (7,00 г, 15,4 ммоль) раствор ют в 35мл сухого ДМФА в токе аргона, при пере- мешивании добавл ют предварительно промытый гексаном гидрид натри  (50%- на  взвесь, 0,89 г, 18,3 ммоль), перемешивают 20 мин, добавл ют по капл м подметан, профильтрованный через окись алюмини  (11,6 г, 5,1 мл, 81,5 ммоль, d 2,24 - 2,26). Всю смесь перемешивают в общей сложности 4,5 ч. Раствор обрабатывают этилацетатом

и 1 н. сол ной кислотой, органическую фазу промывают 1н. сол ной кислоты, насыщенными растворами карбоната кали  и хлорида натри  и сушат над сульфатом магни . Остаток после упзривани  хроматографируют на сйликагеле в системе гексан - этилацетатат (9 : 1) и затем (8 : 2). Из

соответствующих фракций после концентрировани  получают 6,90 г в зкого масла.

Диметиловый эфир а -метил- 2-(2-амино-5-трифторметилфенил )-1-(4-метоксифе- нил)-этил -малоновой кислоты (IVe)..

IV6 (6,80 г 14,9 ммоль) раствор ют в 200 мл метанола в токе аргона при комнатной температуре, добавл ют порошок дигидрата хлорида олова (17,48 г, 77,5 ммоль), а затем при перемешивании концентрированную сол ную кислоту (19 мл), через 1,5 ч при перемешивании добавл ют цеолит, этилацетат и по част м насыщенный раствор

карбоната кали . Суспензию фильтруют через подушку цеолита, промывают цеолит трижды этилацетатом, фильтрат концентрируют , остающеес  белое твердое вещество растирают в порошок со смесью 10% метанола - вода и сушат. Выход 6,02 г.

1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикэрбонил) - 4-(метоксифенил)-3-метил-7- (трифторме- тил)-2Н-1-бензазепин-2-он (IVr).

25%-ный раствор метилата натри  в метаноле (14,2 г, 625 ммоль, d 0,945), IVe (5,96 г, 13,56 ммоль} в метаноле (30 мл) и 35мл сухого ДМФА кип т т с обратным холодильником ( 95°С) в течение ночи, при перемешивании добавл ют 1н. сол ную кислоту, полученный белый осадок отдел ют на вакуум-фильтре, промывают трижды водой, сушат в вакууме и получают 4,88 г белого твердого вещества, которое по данным ЯМР-спектроскопии содержит примеси , исчезающие после выдерживани  в течение ночи.

1,3,4,5-Тетрагидро-4-(метоксифенил)-3- метил-У-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин- 2-он(Уд).

Иодид лити  (5,26 г, 39,3 ммоль) добавл ют IVr(4,5 г, 9,82 ммоль) в40 мл пиридина, ввод т 5 капель воды и при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 8,5 ч. Раствор обрабатывают этилацетатом , промывают трижды 1н. сол ной кислотой, сушат органическую фазу над сульфатом магни  и концентрируют, Получают 3,43 г твердого вещества.

Моногидрохлорид цис-1 (диметила- мино)-этил -1,3,4,5:тетрагидро-4- (4-меток- сифенил)-3-метил-7-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она.

В раствор Уд (3,37 г, 9,65 ммоль) в 75 мл сухого ДМФА при перемешивании добавл ют промытый гексаном гидрид натри  (50%- на  взвесь, 0,56 г, 11,58 ммоль). Через 20 мин добавл ют 1,7н. раствор N.N-диметил- 2-хлорэтиламина (24,0 мл, 40,8 ммоль) в толуоле , нагревают при 85°С в течение 4 ч, подщелачивают 50%-ным гидридом натри  и экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магни , концентрируют и темный масл нистый остаток выдерживают в вакууме. После хроматографии на силикаге- ле в системе 1% метанола - дихлорметан, затем 3% метанола -дихлорметан и подкис- леии  насыщенным эфирным раствором хлористого водорода выдел ют 1,06 г продукта .

Вычислено, %: С 58,10; Н 6,06; N 5,89; CI7.47: F 12,0.

C23H27F3N202 Н20- НС1.

Найдено, %: С 58,10; Н 5,90; N 5,75; CI 7,94; F 11,5.

П р и м е р 5. Моногидрохлорид цис-1-{2- (диметилэмино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил) -3-(2-пропенил)-7-(триф- торметил)-2Н-1-бензазепин-2-она. Способ 1.

Диметиловый эфир 2-(2-амино-5-триф- торметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-этил 0 малоновой кислоты (Va),

К суспензии IVa (25,0 г, 0,055 моль) в 200 мл метанола добавл ют холодную суспензию 2,5 г 5%-ного паллади  на древесном угле в 50 мл метанола в токе азота и помеща5 ют в аппарат Парра. Теоретическое количество водорода поглощаетс  через 8.0 мин. Затем смесь нагревают 1 ч при 50 - 55°С до полного восстановлени , удал ют из аппарата Парра, выдерживают при комнатной

0 температуре в течение ночи, нагревают до растворени  кристаллического продукта, гор чий раствор фильтруют через цеолит в токе азота и промывают гор чим метанолом . Бесцветный фильтрат концентрируют в

5 роторном испарителе и получают 22,2 г почти бесцветного твердого вещества. Его растирают в порошок с 50 мл гексана, декантируют и помещают в роторный испаритель. Выход 21,3 г ,т.пл. 124- 127°С. После пере0 кристаллизации из метанола т.пл. 125 - 127°С.

1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил) - 4-(метоксифенил)-7-(трифторметил)- 2Н-1- бензазепин-2-он (V6).

5 В токе аргона при перемешиваний раствор Va (20,0 г, 0,47 моль) в 20 мл метанола обрабатывают 13,3 мл 25%-ного раствора метилатз натри  в метаноле и нагревают до температуры дефлегмации. Через 2,75 ч

0 охлаждают в лед ной воде, добавл ют 1н. сол ную кислоту, перемешивают при охлаждении лед ной водой, фильтруют, промывают водой, сушат на воздух и получают 19,0 г продукта, который суспендируют в 30 мл

5 изопропанола и выдерживают 1 ч. Затем фильтруют, промывают изопропанолом и гексаном. Выход 13,64 г, т.пл. 161 - 168°С. 1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)- 1-(метоксимётил)-4- (метоксифенил) (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (Ve). В суспензию гидрида натри  (360 мг, 7,6 ммоль, 50%-на  дисперси  в масле, предварительно несколько раз промыта сухим эфиром) в 30 мл сухого ДМФА при 0 5 5°С и перемешивании добавл ют по капл м раствор V6 (1,0 г, 5 ммоль) в сухом ДМФА, перемешивают еще 20 мин при 0 - 5°С, добавл ют по капл м бромметилметиловый эфир (800 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивают при этой температуре еще 1 ч. Избыток гидрида натри  удал ют добавлением воды, разбавл ют смесь эфиром и промывают водой . Водный слой экстрагируют трижды эфиром, объединенные экстракты сушат над сульфатом магни  и концентрируют. Сырой масл ный остаток хроматографиру- ют на силикагеле в системе 5 - 25% этила- цетата - гексан и получают 1,67 г масла.

1 ,3,4,5-Тетрзгидро-3-(метоксикарбонил}-1- (метоксиметил-4-метоксифенил)-3-(2-пропенил}- 7-{трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он(Уг).

В суспензию гидрида натри  (384 мг, 8 ммоль, 50%-на  дисперси  в масле) в 35 мл сухого ДМФА при охлаждении лед ной водой и перемешивании добавл ют раствор VB (917 мг, 21 ммоль) в 8 мл ДМФА, перемешивают при Q- 5°С в течение 30 мин, добавл ют бромистый аллил (Т,5 мл), выдерживают 3 ч при 0 - 5°С, избыток гидрида разлагают водой, разбавл ют смесь эфиром и промывают водой. Водный слой экстрагируют трижды эфиром,, объединенные экстракты сушат над сульфатом магни  и концентрируют. Сырой остаток хроматогра- фируют на силикагеле в системе 5 - 20% этилацетата - гексан и получают 905 мг кристаллического вещества,

1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил) - 4-(метоксифенил)-3- (2-пропенил)-7-(триф- торметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (Уд).

При перемешивании в суспензию Уг (905 мг, 1,9 ммоль) в 40 мл метанола добавл ют концентрированную серную кислоту (8 мл) и безводный бромид лити  (720 мг, 8 ммоль), нагревают при дефлегмации (80 - 95°С) в течение 9 ч, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи,кислоту аккуратно нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натри  и экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные орга-. нические фазы сушат над сульфатом магни , концентрируют и получают 85.8 мг твердого вещества.

1,3,4,5-Тетрагидро-4-(метоксифенил)-3- (2-пропенил)-7-(трифторметил) -2Н-1-бенза- зепин-2-он (Ve).

Иодид лити  (1,07 г, 8,04 ммоль) добавл ют к Уд (870 мг, 2,01 ммоль) в 14 мл пиридина, затем ввод т 3 капли воды и перемешивают 6,5 ч с обратным холодильником . Добавл ют этилацетат, промывают трижды 1н. сол ной кислотой, органическую фазу сушат над сульфатом магни , концентрируют и получают 0,79 мг твердого вещества , которое используют без очистки.

МоногидрохлориД цис-1- 2-(диметила- мино)-этил}-1,ЗА5-тетрагидро-4-{4-меток- сифенил)- 3-(2-пропенил)-7-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-она.

В шлам промытого гексаном гидрида натри  (50%-на  суспензи  в минеральном масле, 0,10 г, 2,11 ммоль) в 13 мл ДМФА добавл ют Ve (660 мг, 1,76 ммоль) при перемешивании . Через 1 ч при 25°С добавл ют 1,7н. раствор Н,М-диметил-2-хлорэтилами- на в толуоле и нагревают до 80°С при пере- мешивании всю ночь. Смесь резко охлаждают 1н. сол ной кислотой, пбдщелачивают 50%-ным едким натром, экстрагируют дважды этилацетатом и сушат над сульфатом магни . Остаток после упарива- ни  0,77 г. Твердое вещество хроматографи- руют на силикагеле в системе 1 % метанола дихлорметан , 2% метанола - дихлорметан и 2% метанола - дихлорметан. Фракции, содержащие цис-изомер, после роторного испарител  раствор ют в эфире, фильтруют, фильтрат обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода, фильтруют на вакуум-фильтре и промывают осадок эфиром. Выход 190 мг. При хрома- тографии также получают смесь цис-и транс-изомеров и чистый транс-изомер.

Вычислено, %: С 61,17; Н 6,34; N 5,72; С 7,22; F11.61. . С25Н29Рз№02 -HCI -0,44 НаО. Найдено, %: С 61,17; Н 6,07; N 5,58; CI 6,98; F 11,32.

Способ 2.

Диметиловый эфир а -(2-пропенил) нитро-5-т рифторметилфенил)-1-(4-метокси- фенил)-этил - малоновой кислоты (Уж).

К раствору IVa (46,54 г, 0,102 ммоль) в

290 мл сухого ДМФА в токе аргона при перемешивании добавл ют гидрид натри  (50%-на  диперси , 5,89 г, 0,123 моль, предварительно промыт гексаном), перемешивают 20 мин, добавл ют по капл м бромистый

аллил (44 мл, 61.7 г, 0,510 ммоль, d 1,398). Через 400 мин добавл ют 1н. сол ную кислоту , экстрагируют дважды этилацетатом, промывают экстракт дважды 1н. сол ной кислотой, дважды насыщенным раствором

карбоната кали , насыщенным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом магни . Сконцентрированный раствор (в зкое масло) хроматографируют на силикагеле в системе гексан - этилацетат (9 : 1) и (8 : 2) в

двух порци х. После сушки в вакууме в течение ночи получают 54,77 г желтого в зкого масл нистого продукта.

Диметиловый эфир о. -(2-пропенил) (2-амино-5-трифторметилфенил)-1-(4-метоксифенил )-этил - малоновой кислоты (Уз).

К раствору Уж (50,49 г, 0,102 моль) в 350 мл метанола в токе аргона при комнатной температуре добавл ют порошок дигидрата хлорида олова (119,67 г, 0,53 моль), при

перемешивании приливают концентрированную сол ную кислоту (155 мл), добавл ют цеолит, зтилацетат и по част м насыщенный раствор карбоната кали . Суспензию фильтруют через подушку цеолита, промывают ее три раза этилацетатом, испар ют в роторном испарителе и подают на вакуум-фильтр. Собранное белое твердое вещество промывают смесью 10% метанола - вода и сушат. Выход 51,97 г.

1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)- 4-(метоксифенил)-3-(2-пропенил)-7- (триф- торметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (Уд).

Уз (47,47 г, 0,102 моль) и 25%-ный раствор метилата. натри  в метаноле (107 мл, 0,469 моль, d 0,945) раствор ют в 200 мл метанола и 200 мл сухого ДМФА, кип т т с обратным холодильником в течение ночи (-v95°C). При перемешивании добавл ют 1н. сол ную кислоту, осадок отдел ют на вакуум-фильтре , растирают его дважды в порошок с водой, суспендируют в четырех- хлористом углероде, испар ют в роторном испарителе и сушат в вакууме. Выход 42,99 г.

1, 3,4,5-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил) - 3-(2-пропенил)-7-(трифторметил)- 2Н-1-бен- зазепин-2-он (Ve).

Иодид лити  (13,75 г, 102,6 ммоль), добавл ют Уд (42,94 г, 99 моль) в 300 мл пиридина , ввод т несколько капель воды и кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 сут. Пиридин удал ют в вакууме, почти сухой остаток раствор ют в хлороформе, промывают че-. тырежды Тн. сол ной кислотой, насыщенным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом магни . Органическую фазу концентрируют , сушат в вакууме в течение ночи и получают 35,12 г красноватого сырого продукта , который растирают в порошок с метанолом . Получают 19.,87 г твердого вещества.

Моногидрохлорид цис-2- 2-(диметила- мино)-этил -1,3,4,5 тетрагидро-4-(4-меток- сифенил)- 3-(2-пропенил)-7-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-она;

В шлам предварительно промытого гидрида натри  (320 мг, 50%-на  дисперси  гидрида натри  в минеральном масле) в 30 мл ДМФА при 25°С добавл ют Ve (2,5 г), перемешивают при. 25°С в течение 1 ч, добавл ют 2,15 М раствор 2-диметилами- ноэтилхлорида (9,99 моль, 4,65 мл) в толуоле , перемешивают 3 ч при 80°С, охлаждают до 25°С и затем резко охлаждают 1н. сол ной кислотой. После подщелачивани  1н.. едким натром экстрагируют этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом магни , концентрируют и остаток хроматографируют на предварительно промытой силикагельной колонке . Целевые фракции объедин ют, концентрируют и сушат в вакууме. Остаток раствор ют в эфире и добавл ют насыщен- 5 ный эфирный раствор хлористого водорода. Выход 2,08 г.

Вычислено, %: С 61,66; Н 6,30; N 5,75; CI7.28; F 11,70.

C25H29F3N203 HCI- 0,22 Н20. 0 Найдено, %: С 61,66; Н 6,15; N5,73; CI 7,17; F 11,46.

П р и м е р 6. Моногидрохлорид цис-1- 2- (диметиламино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-пропил- 7-(трифторме- 5 тил)-2Н-1-бензазепин-2-она.

1,3,4,5-Тетраг идро-4-(4-метоксифенил) -3-пропил-7-(трифторметил)- 2Н-1-бензазе- пин-2-он (Via).

К раствору Ve (3,5 г, 9,32 м моль) в лед -. 0 ной уксусной (100 мл)итрифторуксусной(50 мл) кислоте добавл ют палладйрованный уголь (0,71 г) и помещают смесь в аппарат Парра на 4 ч. Затем раствор фильтруют через подушку цеолита и промывают цеолит 5 несколько раз этилацетатом. Концентрированную смесь сушат в вакууме и получают 3,53 г твердого вещества.

Моногидрохлорид цис-1- 2-диметила- мино)-этил -1,3,4,5-тетрэгидро-4-(-метокси- 0 фенил)- 3-пропил-7-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она.

Бикарбонат кали  (1,86 г, 18,5 ммоль), Via (3,59 г, 9,27 ммоль) и иодид кали  (каталитическое количество) суспендируют в 55 5 мл метилэтилкетона. При перемешивании . добавл ют 2,15 М раствор 2-диметиламино- . этилхлорида (5,5 мл, 11,9 ммоль) в толуоле и кип т т 1 ч с обратным холодильником. Дополнительно ввод т 5,5 мл 2-диметиламино- 0 этилхлорида, кип т т еще 2 ч, добавл ют 10мл ДМФА, кип т т 4 ч, испар ют в роторном йспариГеле и удал ют ДМФА, использу  высоковакуумный насос. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой, орга- 5 ническую фазу сушат над сульфатом магни  и концентрируют. Сырой свободный амин (4,29 г) хроматографируют в системе 0,1 - 2% метанола -дихлорметан и получают 2,28 г продукта. Дл  перевода в Моногидрохлорид 0 добавл ют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода. Т.пл. 233,5 - 235°С.

Вычислено, %: С 61,91; Н 6,65; N 5,68; . Ct 7,31; F 11,75.

5C25H3iF3N202 HCI. : Найдено, %: С 61,79; Н 6,31; N5,73; CI

7,05; F 11,71.

П р и м е р 7. Цис-2- 2-(диметиламино)этил -1 ,3,4,5-тетрагидро-4(4-метоксифенил)3- (2-пропенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- зазепин-2-он.

Диметиловый эфир 2-(2 нитро-б-триф- торметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-этил - малоновой кислоты (Vila).

В сухой 2-л трехгорлый сосуд ввод т п-метоксибензилиден-малонат (52,7 г, 0,21 ммоль) и 350 мл ДМФА, перемешивают в токе азота/обрабатывают гидридом натри  (11,0 т, 0,27 моль, 50%-на  дисперси ), затем добавл ют по капл м раствор 2-нитро- 6-(трифтррметил)-толуола (43,0 г, 0,21 моль) в 50 мл ДМФА в течение 30 мин при 28 - 30°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, оставл ют на ночь при комнатной температуре, охлаждают и обрабатывают по част м 20 мл уксусной кислоты. Шлам выливают на 2 л лед ной воды, экстрагируют 500 мл дихлорметана. Водный слой экстрагируют 250 мл дихлорметана и 2 х 100 мл дихлорэтана. Объединенные органические фазы экстрагируют 3 х 500 мл воды, сушат над сульфатом магни , фильтруют м упаривают. Получают 99,1 г гранулированного твердого вещества, которое вьгааривают с 150мл гор чего метанола, Суспензии дают охладитьс  до комнатной температуры, оставл ють на ночь, фильтруют , отмывают хлор холодным метанолом, сушат и получают 78,3 г твердого вещества, т.пл. 117- 119°С.

Диметиловый эфир а-(2-пропенил) (2-нитро-6-трифторметмлфенил)-1-(4-меток- сифенил)-этил -малоновой кислоты (VH6).

Vila (14,55 г, 31,96 ммоль) раствор ют в 90 мл сухого ДМФА в токе аргона, при перемешивание добавл ют предварительно промытый гидрид натри  (1,85 г, 38,5 ммоль, 50%-на  дисперси ) и перемешивают 20 мин до введени  по капл м бромистого ал- лила (19,33 г, 159,8 моль, 13,8 мл, d 1,398). Смесь.резко охлаждают 1н, сол ной кислотой через 5 мин после.начала реакции и экстрагируют дважды этилацетатом. Экстракт промывают дважды насыщенным раствором карбоната кали , насыщенным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом магни . Упаривают в вакууме и получают 23,0 г остатка, который хроматог- рафируют на силикагеле в системе гексан - этилацетат(9 : 1), и соответствующие фракции объедин ют, концентрируют и получают 15,45 г масла.

Диметиловый эфир а -(2-пропенил) (амино-6-трифторметилфенил)-1-(4-метокси- фенил)-этил}- малоновой кислоты (Vile).

Vl.l 6 (15,42 г, 31,12 ммоль) раствор ют в 110 мл метанола в токе аргона при комнатной температуре, добавл ют порошок дигидрата хлорида олова (36,52 г, 161,8 ммоль) и концентрированную сол ную кислоту при перемешивании. Через 1,5 ч при перемешивании прибавл ют цеолит, этилацетат и по

част м насыщенный раствор карбоната кали . Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают трижды этилацетатом, фильтрат концентрируют и остаток промывают смесью 10% метанола-вода. Промыв- ки концентрируют, сушат в вакууме и получают 16 т желтого масла. Твердые вещества (соли олова, цеолит, бикарбонат кали  и т.п.) после отделени  растирают несколько раз с ацетоном и фильтруют в

вакууме через подушку цеолита. Фильтрат концентрируют, остаток обрабатывают хлороформом и во дой. Хлороформный слой су- . шат над сульфатом магни  и упаривают, получа  9,06 г твердого вещества.

1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил)- 4-(метоксифенил)-3-(2-пропенил) -6-(триф- торметил)-2-Н-1-бензазепин-2-он (VIIг), . Vila (9,03 г, 19,4 ммоль). и 25%-иый раствор метилата натри  в метаноле (20,5 мл,

89,5 ммоль, сг 0,945) кип т т с 100 мл метанола и 100 мл сухого ДМФА с обратным холодильником ( 95°С) в течение 4 ч. При перемешивании добавл ют 1н. сол ную кислоту, отфильтровывают осадок в вакууме , промывают трижды водой, сушат в вакууме и получают твердого вещества.

1,3,4,5-Тетрагидро-4-(метоксифенил)-3- (2-пропенил)-6-(трмфторметмл)-2Н- 1-бенза- зепин-2-он (УИд).

Иодид лити  (11,98 г,-89,44 ммоль) ввод т в Vllr (9,69 г, 22,36 ммоль) в 400 мл . пиридина.с несколькими капл ми воды. Смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 11 ч. Пиридин отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в метаноле, промывают трижды 1 н. сол ной кислотой, насыщенным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом магни . Остаток после упаривани  был черным, что указывэет на некоторое разложение. 9,67 г черного остатка хроматографируют на силикагеле в системе гексан-этилацетэ (3 : 1), затем (1 :1). Соответствующие фракции объедин ют , концентрируют и получают 5,87 г

твердого вещества..

цис-1- 2-(Диметиламино)-этил}-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- (2-пропе- нил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензэзепин-2- он (Vile).

5 В суспензию (3,40 г, 9,05 ммоль), бикарбоната кали  (1,81 г, 18,1 ммоль) и иодида кали  (каталитическое количество) в 55мл метмлэтилкетона добавл ют 2,15 М раствор 2-диметиламино-эти лхлорида (5,1 мл,

10,9 ммоль) в толуоле при перемешивании, кип т т 30 мин с обратным холодильником, прибавл ют 5,1 мл-амина, а через 1,5 ч кип чени  добавл ют еще 1,81 г бикарбоната кали /Через б ч кип чени  смесь упаривают в роторном испарителе, раствор ют остаток в ацетилате и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магни , концентрируют и получают 4,07 г в зкого масл нистого свободного амина. Это вещество хроматографируют на силикагеле в системе 0,5 - 3% метанола - дихлорметан, объедин ют содержащие цис-изомер фракции , концентрируют, раствор ют остаток в эфире, промывают 1н. бикарбонатом натри , сушат над сульфатом магни  и подкисл ют насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Смесь концентрируют , белое твердое вещество растирают с эфиром , фильтруют в вакууме и получают 1,39 г п родукта, т.пл. 226 - 228°С.

Вычислено, %: С 61,63; Н 6,30; N 5,75; F 11,70:017,28.

С25НзоС1Рз№02 N202 0,23Н20.

Найдено, %: С 61,63; Н 6,26; N 5,62; F11.60; 017,53.

П р и м е р 8. Моногидрохлорид цис-1- 2-(диметиламино)-этил}-1,3,4,5,-тетрагидро- 4- (4-метоксифенил)- 4-пропил-6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин-2-она.

1,3,4,5-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- пропил-6-(трифторметил)-2Н- 1-бензазе- пин-2-он (Villa).

В дегазированный раствор Vile (4,25 г, 11,3 ммоль) в 65 мл этилацетата ввод т пал- ладированный уголь (0,86 г) и помещают в аппарат Парра на 4 ч, затем фильтруют через подушку цеолита, концентрируют и получают 4,3 г кристаллического твердого вещества.

Моногидрохлорид цис-1- 2-(диметилз- мино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метокс- ифенил)- 3-(пропил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она.

Ксуспендированным в 70 мл метилэтил- кетона Villa (4,23 г, 1.1,21 ммоль), бикарбонату кали  (4,39 г, 344,8 ммоль) и иодиду кали  (каталитическое количество) добавл ют 2,15 М раствор 2-диметиламинрэтил- хлорида (12,6 мл, 27,0 ммоль) в толуоле при перемешива-нии, кип т т с обратным холодильником в течение 10,5 ч, концентрируют , раствор ют остаток в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магни  и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе 0,5% метанола - дихлорметан, затем 2,0% метанола-дихлорметан, соответствующие фракции концентрируют, остаток раствор ют в эфире и добавл ют насыщенный эфирный раствор хлористого водорода. После концентрировани  несколько раз испар ют вместе с эфиром. Твердое вещество обрабатывают эфиром и 1н. бикарбонатом

натри . Эфирный слой сушат над сульфатом магни  и упаривают, остаток оставл ют на ночь, растирают в порошок с эфиром и центрифугируют , получа  твердое вещество, т.пл. 180,5- 182,5°С.

0Вычислено, %: С 60,94; Н 7,1; N5,69; CI 7,20; F11,57.

С25Нз1Рз№02 -HCI -0,4Н20. Найдено, %: С 60,94; Н 6,58; N 5,65; CI7.88; F 11,32.

5 Пример 9. Моногидрохлорид (d-цис) (диметиламино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3- (2-пропенил)-6 (трифторметил}-2Н-1-бензазепин-2-она.

Диметиловый эфир 2-(2-амино-6-триф0 торметилфенил)-1-(4-метоксифенил)-этил - малоновой кислоты (IXa).

Суспензию Vila (40,4 г, 0.088 ммоль) в метаноле обрабатывают холодной суспензией 5%-ного паллади  на угле в метаноле в

5 токе азота и помещают в аппарат Парра, нагревают 1 ч при 50 - 55°С, прекращают гидрирование и оставл ют при комнатной температуре на ночь. Затем нагревают, гор чий раствор фильтруют через цеолит в

0 токе азота и промывают гор чим метанолом . Бесцветный фильтрат концентрируют в роторном испарителе и получают 36,9 г продукта , т.пл. 111 - 113°С. После перекристал- пизации из метанола т.пл. 112-114°С.

5 1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбонил) - 4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н- 1- бензазепин-2-он (IX6);

В трехгорлую сухую 2-л колбу ввод т IXa (34,5 г, 0,81 моль) и 350 мл метанола, нагре0 вают до 45°С, охлаждают до 30°С и обрабатывают 23 мл 25%-ного раствора м етилата натри  в метаноле. Смесь кип т т с обратным холодильником 1ч, охлаждают до 15°С и добавл ют раствор 30 мл 6н. сол ной кис5 лоты в 350 мл воды. После перемешивани  в лед ной ванне в течение 2ч светло-серое твердое вещество отдел ют и сушат. Выход 30,8 г,т.пл. 215-218°С. После перекристаллизации из метанола т.пл. 218 - 220°С.

0 З-Карбокси-1,3,4,5-тетрагидро-4-(меток- сифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазе- пин-2-он (Хв).

В перемешиваемый теплый раствор едкого кали (58,0 г, 0,88 ммоль, 85%) в 500 мл

5 метанола добавл ют по част м IX6 (81,7 г, 0,21 моль). Больша  часть твердого вещества раствор етс . Смесь разбавл ют 100 мл диоксана и кип т т 6 ч с обратным холодильником , выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, 50% растворител 

удал ют в роторном испарители и остаток разбавл ют 4 л холодной воды. Остаток отфильтровывают и сушат (10 г, т.пл, 128°С), Фильтрат охлаждают, обрабатывают по част м 270 мл уксусной кислоты, бесцветное зернистоетвердое вещество отдел ют, промывают холодной водой и сушат в эксикаторе. Выход 69,0 г, т.пл. 179 - 181 °С.

(-)- а -Метилбензилэминова  соль (d- транс)-3-(карбокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (метоксифенил)-б-(трмфторметил)- 2Н-1- бензазепин-2-она.

1Хв (68,0 г, 0,176 ммоль) раствор ют в 1 л этанола при нагревании (52°С), обрабатывают раствором (-)- (2-метилбензиламина (21,4 г, 0,176 моль) в 100 мл этзиола, внос т затравку и выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Кристаллы оседают на стенках колбы. Маточную жидкость декантируют, твердое вещество суспендируют в 70 мл этанола, отдел ют, промывают свежим этанолом и получают 34,6 г бесцветного твердого вещества, т.пл. 15б°С (разл.), 10,3° (с 1 %, метанол).

(й-транс)-З-(Карбокси)-1,3,4,Б -тетрагид- ро-4-(мётоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н- 1-бензазепин-2-он (Хд).

IXr (34,0 г, 67,9 моль) перемешивают с 780 мл дихлор метана и 390 мл воды и обрабатывают 1н, сол ной кислотой (78 мл). Дл  сольватации по част м добавл ют 195 мл метанола. После образовани  двух прозрачных слоев (15-20 мин) органический слой отдел ют. Водный слой экстрагируют дважды дихлорметанолом и объединенные органические фазы промывают 200 мл воды, сушат над сульфатом магни  и концентрируют . Остаток испар ют трижды с ацетоном. Выход сырого продукта 27,1 г.

(й-транс)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(меток- /сикарбонил)-4-(метоксифенил) -6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин-2-ом (IX е)

К раствору 1Хд (25,75 г, 67,87 ммоль) в 200мл ацетона добавл ют при перемешивании 1,8-диазабицикло 5.4.0 -ундец-7-ен (10,54 г, 10,4 мл, 69,22 ммоль, d 1,018) при комнатной температуре (примерно через 1 мин образуетс  белый осадок). Добавл ют метилиодид (43 мл, 96,3 г, 7 ммоль, d 2,24 - 2,26) и нагревают при 45°С (примерно через 1 мин раствор становитс  гомогенным и желтым). Перед концентрированном смесь перемешивают 15 мин, обрабатывают хлороформом и насыщенным раствором бисульфата кали . Водную фазу экстрагируют четырежды хлороформом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магни , концентрируют и получают 51,74 г желтого в зкого масла. Совместным испарением остатка с эфиром получают слабожелтое твердое вещество, которое нанос т на силикагель 60 - 200 меш и затем раздел ют на с,иликагельной колонке (высота 10 см), использу  в качестве элюента смесь гексан-этилац-етат (1 : 1), Фильтрат сушат над сульфатом магни , концентрируют, испар ют дважды с эфиром, сушат в вакууме и получают 24,78 г продукта.

(й-транс)-1;3,4,5-Тетрагидро-3-(меток0 сикарбонил)-1-(метоксиметил) -4-(метокси- фенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он(Хж).

Как в примере 5 (способ 1), исход  из IXe (10,87 г, 27,63 ммоль), свежеперегнанного

5 метоксиметилбромида (2,5 мл, 36,6 г, 30,39 моль, d 1,531), предварительно промытого эфиром гидрида натри  (0,786 г, 35,92 ммоль) и 110 мл ДМФА, получают сырое вещество, которое хромзтографируют, ис0 пользу  смесь 10-20% этилацетата-гексан, Выход 4,23 г. Кроме того, получают 4,44 г смеси изомеров и 1,98 г исходного вещества .

. (d)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбо5 нил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил) -3- (2-пропенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бенза- зепин-2-он (Хз).

Аналогично примеру 5 (способ 1), использу  Хж (10,39 г, 23,7 ммоль), бромистый

0 аллил (4,1 мл, 5,75 г, 47,5 ммоль, d 1,398), гидрид натри  (2,28 г, 47,5 ммоль, 50%-на  дисперси ) и 110мл сухого ДМФА, получают 17,84 г желтого масла, которое затвердевает при совместном испарении с эфиром.

5 (й)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбо- нил)-4-(метоксмфенил)-3-(2-пропенил}- 6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепмн2-он (Хи).

В соответствии с примером 5 (способ 1), использу  1Хз (11,27 г, 23,62 ммоль), мета0 нол (240 мл), серную кислоту (40 мл), сухой бромид лити  (8,65 г, 99,6 ммоль), получают желтый масл нистый остаток, который раствор ют в этилацетате и фильтруют в вакууме через подушку силикагел . Из сконцентриро5 ванного желтого фильтрата выдел ют светло- желтое полутвердое вещество.

(Ь-цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(метокси- фенил)-3-(2-пропенил)-&(трифторметил)-2Н - 1-бензазепии-2-он (Хк).

0Как в примере 5 (способ 1), использу  Хи (10,20 г, 23,53 ммоль), иодид лити  (12,60 г, 94,12 ммоль), пиридин (210 мл) и воду (4 мл), получают 8,95 г сырого соединени .

Мрногидрохлорид цис-1- 2-(диметила5 мино)-этил -1,3,4,5-тетрагмдро-4-(4-меток- сифенил)-3-пропил- 6-(трифторметил)-2Н-1- беизазепин-2-она.

Аналогично примеру 5 (способ 1), использу  Хк (8,79 г, 23,42 ммоль), иодид кали  (каталитическое количество),

бикарбонат кали  (9,47 г, 93,68 ммоль), ме- тилэтилкетон (105 мл) и 2,15 М раствор N,N- диметил-2-хлорзтиламина в толуоле (27,2 мл, 58,55 ммоль), получают сырое соединение, Его перекристаллизовывают из гексана, растирают в порошок с гексаном, полученное чистое цис-соединение раствор ют в эфире и обрабатывают сол ной кислотой. Моногид- рохлорид перекристаллизовывают из этила- цетата и получают 3,55 г продуктат. пл. 225 - 227°С.(разл.),аЬ + 96,7°.

Вычислено, %: С 58,28; Н 6,57; N 5,43; CI 6,88; F 11,06.

C25H29F3N202 -HCI -1,8Н20.

Найдено, %: С 58,25; Н 6,15; N 5,39; CI 6,70; F 11,00,

П р и м е р 10. Моногидрохлорид (d -цис) (диметиламино)-этил -1,3,4,5- тетра- гидро-4-(4-метоксифенил)-3-этил-6-(триф- торметил)-2Н-1-бензазепин-2-она.

(d)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбо- нил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил) -3- этил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензэзепин-2- он (Ха),

В суспензию гидрида натри  (25 ммоль, 1,2 г, 50%-на  дисперси ) в 50 мл ДМ ФА, предварительно промытую эфиром, при 0 - 5°С добавл ют при перемешивании небольшими част ми сырой твердый Хж, перемешивают 20 .мин при 0 - 5°С, добавл ют по капл м иодэтан (2$ моль, 2мл), дают нагретьс  до комнатной температуры в течение 2 ч, избыток гидрида натри  удал ют добавлением воды, разбавл ют эфиром и промывают водой. Водные слои экстрагируют эфиром, сушат экстракт над безводным сульфатом магни  и упаривают в вакууме, Сырой желтый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюиру  смесью 5 - 20% этилзцетата-гексан, и получают 5,01 г масла.

(,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбо- нил)-4-(метоксифенил)- 3-этил-6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин-2-он (Хб).

В раствор Ха (4,85 г, 10,7 ммоль) в 100 мл метанола, охлажденный лед ной водой , по капл м добавл ют концентрированную серную кислоту (20 мл), затем бромид лити  (2,7 г), кип т т с обратным холодильником (80°С) в течение 2,5 ч, охлаждают лед ной водой и разбавл ют водой, получа  белый осадок. Кислоту аккуратно нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натри , смесь экстрагируют четырежды эти- лацетатом, промывают экстракт, сушат над сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Сырой остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюиру  смесью 20 - 50% этилацетата-гексан. Получают 4,38 г белого

кристаллического продукта, т.пл. 77 - 81°С.

(й-цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(метокси- фенил)-3-зтил-6-(трифторметил)-2Н-1 -бензазепин-2-он (Хв).

Иодид лити  (3,96 г, 29,6 ммоль) добавл ют в Хб(3,12 г, 7,4 ммоль) в 40 мл пиридина и 8 мл воды, кип т т с обратным холодильником при 134°С в течение 4,5 ч,

добавл ют иодид лити  (1,0 г) и 10 мл ДМФА. Смесь охлаждают, обрабатывают эфиром и 1н. сол ной кислотой. Водный слой экстрагируют несколько раз эфиром, Объединенные органические слои сушат

над сульфатом магни  и концентрируют. Сырой темный масл нистый остаток хроматографируют на силикагеле в системе 1 - 10% пиридина-гексан и получают 2,65 г сырого продукта (смесь цис-и транс-изомеров,

80:20).

Моногидрохлорид (- цис)(димети- ламино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-мето- ксифенил)- 3-этил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она. .

Предварительной промытый гексаном гидрид натри  (0,26 г, 10,7 ммоль) и Хв (26,0 г, 7,15 ммоль) смешивают в 50 мл ДМФА за 35 мин, добавл ют 2,15 М раствор 1М,Ы-диметил-2-хлорэтиламина (13,3 мл, 28,6

ммоль) в толуоле и нагревают 1,5 ч при 80°С и перемешивании. Добавл ют 1н. сол ную кислоту, подщелачивают 50%-ным раствором едкого натра и обрабатывают этилацё- татом и водой, Водный слой экстрагируют

этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магни  и концентрируют . Свободный амин перекристаллизовывают трижды из гор чего гексана, раствор ют в этилацетате и промывают 1н.

бикарбонатом натри . Этилацетатную фазу сушат над сульфатом магни , обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода, упаривают в вакууме всю ночь и получают 0,52 т твердого белого продукта,

т.пл. 162-164°C, +112°.

Вычислено. %: С 59,07; Н 6,59; N 5,47; F 11,67; CI7.26.

C24H29F3N202 -HCI -0,95Н20. Найдено, %: С 59,07; Н 6,71; N 5,76;

F 11,89; CI7.51.

ПримерИ. Моногидрохлорид(d-цис) (диметиламино)-этил -1,3,4,5 тетрагид- ро-4-(4-метоксифенил)- 3-метил-6-(трифтор- -метил)-2Н-1-бензазепин-2-она.

(d)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбо- йил)-1-(метоксиметил)-4-(метоксифенил) - 3- метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин2-он (XIа).

В суспензию гидрида натри  (1,2 г, 25 ммоль) в 50 мл безводного ДМФА, охлажденную лед ной водой, постепенно добавл ют при перемешивании Хж (5,2 г, 12 ммоль), перемешивают 20 мин при 0 - 5°С, добавл ют быстро подметан (1,6 мл, 25 ммоль), дают нагретьс  в течение 3 ч до комнатной температуры, затем избыток гидрида натри  разлагают водой. Смесь разбавл ют эфиром, промывают водой, водный слой экстрагируют эфиром, эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магни  и концентрируют в вакууме, Сырое желтое масло хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 5 - 20% этилацетата-гексан и полумают 4,68 г продукта.

(3)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-(метоксикарбо- нил)-4-(метоксифенил)- 3-метил-6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин-2-он (XIб).

В раствор Xla (4,37 г, 9,7 ммоль) в 100мл метанола, охлажденный лед ной водой, добавл ют безводный бромид лити  (2,7 г), затем по капл м 20 мл концентрированной серной кислоты, Кип т т смесь с обратным холодильником (80 - 85°С) в течение 4 ч, охлаждают и разбавл ют лед ной водой. Кислоту нейтрализуют аккуратным добавлением твердого биркарбоната натри , экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают один раз рассолом и сушат над безводным сульфатом магни . После упаривани  в вакууме получают желтый масл нистый остаток, который хроматографируют на колонке с силикагелем, элюиру  смесью 5 - 25% этилацетата-гексан . Получают 1,6 г белого кристаллического продукта, т.пл. 71 - 76°С,

(с1-цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(метокси- фенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- зазепин-2-он ().

В раствор (1,5 г, 4 ммоль) в 12. мл ДМФА добавл ют при перемешивании безводный бромид лити  (2 г) и п-аминотиофе- нол (920 мг, 8 ммоль). Смесь нагревают на масл ной бане до 135°С в токе аргона в течение 5 ч, охлаждают и разбавл ют лед ной водой, Реакционную смесь экстрагируют трижды эфиром, объединенные экстракты промывают водой, дважды 1 н. сол ной кислотой и насыщенным раствором хлорида натри . Эфирный слой сушат над безводным сульфатом.магни , концентрируют .в ваккуме и получают 1,3 г светло- желтого в зкого масла. По данным ЯМР-спектроскопии продукт содержит цис- и транс-изомеры в соотношении 20 : 1.

Моногидрохлорид (сЬцис)(димети- ламино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил )- 3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она,

В шлам промытого эфиром гидрида натри  (0,13 г, 5,58 ммоль) в 14 мл сухого

ДМФА добавл ют (1,27 г, 3,64 ммоль), перемешивают при комнатной температуре 35 мин, добавл ют 2,15 М раствор N.N-ди- метил-2-хлорэтиламина (5,2 мл, 11,2 ммоль) в толуоле и нагревают при 80°С в течение 6 ч.

Приливают 1н. сол ную кислоту, подщелачивают 50%-ным раствором едкого натра, экстрагируют трижды этилацетатом и сушат над сульфатом магни . Сконцентрированный остаток выпаривают трижды с гексаном

и помещают в-вакуумную камеру на ночь. Сырой материал очищают преперативной хроматографией на пластинах из силикаге- л  в системе 5% метанола-дихлорметан трижды, раствор ют в этилацетате, промывают 1н, бикарбонатом натри  и сушат над сульфатом магни . Раствор обрабатывают эфирным раствором сол ной кислоты, концентрируют , выпаривают четырежды с эфиром , сушат в вакууме и получают 870 мг

твердого белого вещества, т.пл. 146 - 148°С ofo + 100,4° (метанол).

Вычислено, %: С 56,23; Н 6,53; N 5,70; СМ 1,60; F 7,22.

C25H27F3N202 -HCI -1,31Н20

Найдено, %: С 56,44; Н 6,69; N 5,83; СМ 1,62; F7,04.

Аналогично получают цис-7-хлор-1- 2- (диметиламино)-этил -1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил) -3-В-2Н-1-бензазепин-2оны , где R - изопропил, бутил, изобутил, циклогексилметил, цмклопентилметил, ме- тилфенил, пирролил, 2-бутенил, 2-пропи- нил, (З-фураиил)-метил, (2-пиридил)-метил, (2-пирролил) -метил, метил, и цис-7 (6) (трифторметил)-1-{2-диметиламино)-этил -1, 3,4,5- тетрагидро-4 -(4-метоксифенил)-3-Н- 2Н-1-бензазепин-2-оны, где R - изопропил, этил, фенилметил, 2-бутенил, (2-фуранил)- метил, 2-пропинил,

Полученные соединени  или их фармацевтически приемлемые соли обладают сосудорасшир ющим действием и особенно эффективны при лечении гипертонии. Концентраци  испытуемых соединений SQ 32002 (Ri - водород, Ra - 6-трифторме- тил), SQ 31828(Ri-C2-anKeHHfl, Ра-б-трифтор- метил) и дилтиазема (в виде гидрохлорида), вызывающа  50%-ную релаксацию тканей (сегмент аорты кролика), составл ет 14,77 и

1,05 нМ соответственно, т.е. предлагаемые соединени  значительно превышают по активности известный антагонист кальци .

Крысам (группы по 5 шт.), у которых вызвана гипертони , орально через нос ввод т

испытуемые соединени  и в течение 24 ч после этого А раза через каждый б ч наблюдают за снижением кров ного давлени . Дл  дилтиазила, SQ 32002 и SQ 32828, оно составл ет 6, 14, 14, 14; 24, 23, 21, 30 и 28, 32, 30, 29 соответственно.

Острую токсичность определ ют при внутривенном введении мышам. LDso SQ 32002 и SQ 31828 составл ет 4 мг/кг.

Таким образом, предлагаемые соеди- ни  малотоксичны и  вл ютс  активными антигипертоническими средствами.

Редактор Г.Бельска  Техред М.Моргентал

Заказ 365Тираж Подписное

ВНИИЛИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Корректор П.Гереши