MX2013014790A - Derivados de pirazol utiles como inhibidores de aldosterona sintasa. - Google Patents

Derivados de pirazol utiles como inhibidores de aldosterona sintasa.

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Abstract

La presente invención se refiere a inhibidores de aldosterona sintasa de la fórmula (I): intermediarios, métodos para su preparación, preparaciones farmacéuticas, y métodos para su uso. (ver Fórmula).

Description

DE RIVADOS DE PI RAZOL UTI LES COMO I N H I BI DORES DE ALDOSTE RONA SI NTASA La presente invención se refiere a compuestos y sales útiles para inhibir la aldosterona sintasa y composiciones farmacéuticas de la misma.
La aldosterona sintasa es la enzima limitante de la velocidad para la producción de aldosterona. Los niveles elevados en plasma de aldosterona han sido asociados con enfermedad renal progresiva que conduce a enfermedad renal crónica. Se ha observado que la infusión de aldosterona en ratas se ha observado prod uce fibrosis renal y proteinuria elevada -un marcador para daño al riñon. Modelos animales de enfermedad renal han mostrado que los inhibidores de aldosterona sintasa son útiles para el tratamiento de enfermedades renales.
Las causas principales de enfermedades renales son diabetes que conduce a nefropatía diabética e hipertensión. Los inhibidores de aldosterona sintasa también han sido mostrados por ser útiles para el tratamiento de hipertensión resistente particularmente cuando se combinan con inhibidores de la enzima que convierte angiotensina (ACE) o bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs). Estudios también han mostrado niveles significantemente elevados de aldosterona en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (CH F). El bloqueo de aldosterona ha sido mostrado por mejorar la supervivencia en pacientes con CH F.
Los inhibidores de aldosterona sintasa han sido descritos en, por ejemplo, la Patente Estadounidense 5, 057,521 y Solicitud de Patente Europea número 0 165 904. Los compuestos inhibidores de aldosterona sintasa tienen el potencial para también inhibir la producción de cortisol, testosterona y/o estradiol . La inhibición de cortisol, testosterona y/o estradiol es un efecto secundario indeseado de inhibidores actuales de aldosterona sintasa. De este modo, existe una necesidad para descubrir nuevos inhibidores de aldosterona sintasa. Adicionalmente, también existe una necesidad para descubrir nuevos inhibidores de aldosterona sintasa que selectivamente inhiban la producción de aldosterona comparada con la inhibición de la producción de cortisol, testosterona y/o estradiol .
La presente invención proporciona inhibidores alternos de aldosterona sintasa. También, la presente invención proporciona compuestos que pueden inhibir selectivamente la producción de aldosterona comparada con la producción de cortisol, testoterona y/o estradiol.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde n es 0, 1 , ó 2; m es 1 ó 2; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH3, y -CH2CH3; R3 es hidrógeno, -CN, -F, -Cl, -CH3, -OCH3> o -CF3; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -CF3, y -CN; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona un método para tratar enfermedad renal crónica que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invención también proporciona un método para tratar nefropatía diabética que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invención además proporciona un método para tratar insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invención adicionalmente proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular, la composición además comprende uno o más de otros agentes terapéuticos.
Adicional, la presente invención también proporciona compuestos de la invención o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para uso en terapia, en particular para el tratamiento de enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, insuficiencia card íaca congestiva, o hipertensión.
Además, la presente invención proporciona compuestos de la invención o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para uso e n el tratam iento de e nfermedad rena l crón ica . La presente invención también proporciona compuestos de la invención o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de nefropatía diabética. La presente invención además proporciona compuestos de la invención o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión.
Aún adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, insuficiencia cardíaca congestiva, o hipertensión.
La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedad renal crónica que comprende co-administrar cantidades efectivas de un compuesto de la invención y uno o más de un inhibidor de enzima que convierte angiotensina (inhibidor ACE), un bloqueador del receptor angiotensina (ARB), o antagonista del receptor mineralocorticoide (MR). Los inhibidores ACE incluyen benazepril (comercializado en los Estados Unidos como Lotensin®) , captopril (comercializado en los Estados Unidos como Capoten®), enalapril/enalaprilat (comercializado en los Estados Unidos como Vasotec® oral e inyectable), fosinopril (comercializado en los Estados Unidos como Monopril®), lisinopril (comercializado en los Estados Unidos como Zestril® y Prinivil®), moexipril (comercializado en los Estados Unidos como Univasc®) , perindopril (comercializado en los Estados Unidos como Aceon®), quinapril (comercializado en los Estados Unidos como Accupril®), ramipril (comercializado en los Estados Unidos como Altace®), y trandolapril (comercializado en los Estados Unidos como Mavik®) . Los ARBs incluyen candesartan (comercializado en los Estados Unidos como Atacand®), irbesartan (comercializado en los Estados Unidos como Avapro®), olmesartan (comercializado en los Estados Unidos como Benicar®), losartan (comercializado en los Estados Unidos como Cozaar®), valsarían (comercializado en los Estados Unidos como Diovan®), telmisartan (comercializado en los Estados Unidos como Micardis®), y eprosartan (comercializado en los Estados Unidos como Teveten®) . La presente invención además proporciona un método para tratar diabetes o hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva que comprende co-administrar cantidades efectivas de un compuesto de la invención y un diurético. Los diuréticos incluyen torsemida (comercializado en los Estados Unidos como Demadex®), furosemida (comercializado en los Estados Unidos como Lasix®), bumetanida (comercializado en los Estados Unidos como Bumex®), ácido etacrínico (comercializado en los Estados Unidos como Edecrin®), torsemida (comercializado en los Estados Unidos como Demadex®), amilorida, (comercializado en los Estados Unidos como Midamor®), acetazolamida (comercializado en los Estados Unidos como Diamox®), pamabrom (comercializado en los Estados Unidos como Aqua-Ban®), manitol (comercializado en los Estados Unidos como Aridol® u Osmitrol®), traimtereno (comercializado en los Estados Unidos como Dyrenium®), espironolactona (comercializado en los Estados Unidos como Aldactone®), amilorida (comercializado en los Estados Unidos como Midamor®), indapamida (comercializado en los Estados Unidos como Lozol®), hidroclorotiazida (comercializado en los Estados Unidos como HydroDIURIL®), metolazona (comercializado en los Estados Unidos como Zaroxolyn® o Mykrox®), metilclotiazida (comercializado en los Estados Unidos como Aquatensen® o Enduron®), hidroclorotiazida (comercializado en los Estados Unidos como Aquazide H® o Esidrix® o Microzide®), clorotiazida (comercializado en los Estados Unidos como Diuril®), bendroflumetiazida (comercializado en los Estados Unidos como Naturetin®), politiazida (comercializado en los Estados Unidos como Renese®), hidroflumetiazida (comercializado en los Estados Unidos como Saluron®), y clortalidona (comercializado en los Estados Unidos como Thalitone®). Para un listado completo también véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference, 2012 Edición, PDR Network (2011).
La Figura 1 es un espectrograma de un patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRD) representativo para hemihidratos de 4-[(4R)-6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il]benzonitrilo. El espectrograma de XRD se obtuvo como se describe en el Ejemplo 1a abajo. La Figura 2 es un espectrograma de de un patrón de XRD representativo para ácido fosfórico de 4-[(4R)-6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il]benzonitrilo. El espectrograma de XRD se obtuvo como se describe en el Ejemplo 1b abajo.
El término "grupo protector de nitrógeno" se toma para significar una porción que es estable a condiciones de reacción proyectadas y todavía puede ser selectivamente removida por reactivos y condiciones de reacción compatibles con la amina regenerada. Tales grupos son bien conocidos por la persona experta en la técnica y se describen en la literatura. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Capítulo 7, John Wiley and Sons Inc., (1999).
El experto en la técnica apreciará que compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas, como se representa abajo en I y l(a). Cuando se da cualquier referencia en esta solicitud a uno de los tautómeros específicos de compuestos de la invención, se entiende que abarca tanto formas tautoméricas como todas las mezclas de los mismos.
El experto en la técnica apreciará que compuestos de la invención están comprendidos de un núcleo que contiene al menos un centro quiral, representado por "*" en 1(b) abajo: Aunque la presente invención contempla todos los entantiómeros individuales, así como también mezclas de los enantiómeros de los compuestos que incluyen racematos, los compuestos con la configuración absoluta como se ilustra en 1(c) abajo son los compuestos preferidos de la invención. 1(c) Isómeros de los compuestos de la invención son etiquetados como isómero 1 , isómero 2, etc. , comenzando con el primero a eluir (tiempo de retención inferior) a partir del método de separación crom atog ráfica em pleado y descrito en la presente.
Adicionalmente, el experto en la técnica apreciará que centros quirales adicionales pueden ser creados en los compuestos de la invención por la selección de ciertas variables. La presente invención .contempla todos los enantiómeros o diastereómeros individuales, así como también mezclas de los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos que incluyen racematos.
El experto en la técnica también apreciará que las designaciones (R) o (S) de Cahn-I ngold-Prelog para todos los centros quirales variarán dependiendo de los patrones de sustitución del compuesto particular. Los enantiómeros o diastereómeros únicos pueden ser preparados comenzando con reactivos quirales o por técnicas sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas. Alternativamente, los enantiómeros o diastereómeros únicos pueden ser aislados de mezclas por técnicas de cristalización o cromatográficas quirales estándares en cualquier punto conveniente en la síntesis de compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención son ciclopentilpirazoles o tetrahidroindazoles, y por consiguiente, reaccionan con cualquiera de un número de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables y metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, eí al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, eí al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. Sales farmacéuticamente preferidas de la invención son aquellas formadas con ácido clorhídrico o ácido fosfórico.
Los compuestos de la presente invención son preferiblemente formulados como composiciones farmacéuticas administradas por una variedad de rutas. Muy preferiblemente, tales compuestos son para administración oral. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et. al., eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995).
Los compuestos de la presente invención son en general efectivos sobre un amplio intervalo de dosificaciones. Por ejemplo, dosificaciones por día normalmente caen dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En algunos casos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado antes pueden ser más que adecuados, mientras en otros casos dosificaciones todavía más grandes pueden ser empleadas sin causar algún efecto secundario perjudicial, y por lo tanto el intervalo de dosificación anterior no está propuesto para limitar el alcance de la invención en cualquier forma. Se entenderá que la cantidad del compuesto actualmente administrado será determinada por un especialista, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta elegida de administración , el compuesto o compuestos actuales administrados, la edad, peso y respuesta del paciente i nd ivid ua l , y la severidad de los s í ntom a s del pacie nte .
Como se usa en la presente los términos "tratando" y "trata" significan reducir o retardar el progreso de una enfermedad, tal como enfermedad renal , en un paciente en necesidad del mismo. Diabetes e hipertensión son las dos causas principales de enfermedades renales crónicas. En muchos pacientes con enfermedad renal crónica, coexiste la diabetes e hipertensión. Pacientes diabéticos con enfermedad renal crónica (nefropatía diabética) están probablemente teniendo progreso acelerado a ESRD. También están en riesgo de mortalidad, principalmente debido a complicaciones cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca. La enfermedad renal crónica es clasificada con base en las velocidades de filtración glomerular en donde las velocidades de filtración reducen de la Etapa 1 hasta la etapa 5 o ESRD. Para revisión de literatura de aldosterona sintasa, por ejemplo, Véasee J. Am. Soc. Nephrol 14, 2395-2401 (2003); Kidney International, 21 , 98- 101 (1982); y Circulation 111, 3087-3094 (2005). Como se usa en la presente el término "enfermedad renal crónica" se refiere a enfermedad renal que persiste por más de tres meses.
Como se usa en la presente, la frase "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la invención que es suficiente para tratar en una o más dosis una condición o efecto perjudicial del mismo aquí descrito o una cantidad de un compuesto de la invención que es suficiente para inhibir la aldosterona sintasa para lograr los objetivos de la invención.
Como se usa en la presente, la frase "co-administrar" significa la administración de un compuesto de la invención y otro compuesto descrito en la presente, separadamente, simultáneamente o secuencialmente durante un periodo de tiempo como se determina por un proveedor de cuidados calificado.
Como se usa en la presente, "paciente" se refiere a un mamífero, preferiblemente humano.
Aunque todos los compuestos ejemplificados de la invención son inhibidores útiles de aldosterona sintasa, se prefieren ciertas clases de compuestos. Los siguientes párrafos describen tales clases preferidas: a) R y R2 son ambos -CH3; b) R y R2 son ambos hidrógeno; c) R1 es -CH3 y R2 es hidrógeno; d) m es 1 ; e) m es 2; R3 es -CN ; R3 es -F; R3 es -Cl; R3 es -CH3; R3 es hidrógeno; n es 0; n es 1 ; R4 es -F; R4 es -Cl; R4 es -Br; R4 es -CH3; R4 es -CN; el sustituyente R4 está en la posición meta con R3 es -CN y R4 es -F; R3 es -CN y R4 es -Cl; R3 es -F o -Cl y R4 es -F, -Cl, o -Br; R3 es -Cl y R4 es -Cl; R3 es -F y R4 es -F; R3 es -F y R4 es -Cl; El compuesto de la presente invención es una base El compuesto de la presente invención es la sal de clorhidrato; ce) El compuesto de la presente invención es la sal de fosfato.
Una modalidad preferida de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención de la siguiente fórmula, en donde n es 0, 1 , ó 2; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH3, y -CH2CH3; R3 es hidrógeno, -CN , -F, -Cl, o -CF3; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3 , y -CN; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad preferida de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención de la siguiente fórmula, donde n es 0 ó 1 ; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es hidrógeno, -CN, halo (Cl) , -OCH3 l -CH3; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de halo (F), -CH3, y -OCH3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 0 ó 1 ; m es 1 ó 2; R y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH3, y -CH2CH3; R3 es -CN ; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl , -Br, -CH3, y -OCH3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida ad icio n a l de los co m puestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 0 ó 1 ; m es 1 ; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH3, y -CH2CH3; R3 es -CN ; R4 es -F, -Cl, o -Br; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad preferida de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 0 ó 1 ; m es 2; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es -CN; R4 es -F, -Cl, -Br, -CH3, o -OCH3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 1 ; m es 1 ó 2; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es -CN; R4 es -F, -Cl, -Br, o -CH3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 1 ; m es 1 ; R1 y R2 son -CH3; R3 es -CN; R4 es -F, -Cl, o -Br; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad preferida de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 1 ; m es 2; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es -CN; R4 es -F, -Cl, -Br, o -CH3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente i nvenció n se refiere a com puestos de la i nvenció n en donde n es 1 ; m es 1 ó 2; R1 y R2 son -CH3; R3 es -CN; R4 es -F; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 1 ; m es 2; R1 y R2 son -CH3; R3 es -CN ; R4 es -F; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad preferida de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 0, 1 , ó 2; m es 1 ó 2; R y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es -F o -Cl; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -CH3, y -CF3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es O, 1 , ó 2; m es 1 ; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es -F o -Cl; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -CH3, y -CF3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 0, 1 , ó 2; m es 2; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es -F o -Cl; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -CH3, y -CF3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad preferida de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde n es 0, 1 , ó 2; m es 1 ; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es hidrógeno; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -CH3, y -CN ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad preferida adicional de los compuestos de la presente invención se refiere a compuestos de la invención en donde m es 1 ; R y R2 son -CH3; R3 es -CN; n es 0 ó 1 ; R4 es -F, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Una modalidad especialmente preferida de compuestos de la presente invención es 4-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)benzonitrilo: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad especialmente preferida de compuestos de la presente invención es 4-[(4R)-(6,6-dimetil-4,5-dihidro- 1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)]benzonitrilo: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto especialmente preferido adicional de la presente invención es 4-[(4R)-(6,6-dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)]benzonitrilo.
Otro compuesto especialmente preferido de la presente invención es 4-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Un compuesto especialmente preferido adicional de la presente invención es 4-(6,6-dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitr¡lo, Isómero 1 , o una sal del mismo farmacéutica mente a cepta ble.
Un compuesto especialmente preferido adicional de la presente invención es 4-(6,6-dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo.
Un compuesto especialmente preferido aún adicional de la presente invención es 4-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo, Isómero 1 .
Los compuestos de la invención son inhibidores de aldosterona sintasa. De este modo, la presente invención proporciona un método para inhibir aldosterona sintasa que comprende administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad inhibidora de aldosterona sintasa - de un compuesto de la presente invención. Se prefiere que el paciente a ser tratado por la administración de los compuestos de la presente invención sea un mam ífero, preferiblemente humano.
Como inhibidores de aldosterona sintasa, los compuestos de la presente invención se cree son útiles para el tratamiento de enfermedad renal crónica, neuropatía diabética, insuficiencia cardíaca congestiva , e hipertensión.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedad renal crónica que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente en necesidad del mismo.
En otra modalidad preferida, un compuesto de la presente invención proporciona un método para tratar nefropatía diabética, el método com pre nde adm i n istra r una ca ntidad efectiva d e un co m puesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.
En aún otra modalidad preferida la presente invención proporciona un método para tratar enfermedad renal crónica que comprende co-administrar un compuesto de la invención y un inhibidor ACE a un paciente en necesidad del mismo.
En una modalidad preferida adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedad renal crónicas que comprende co-administrar un compuesto de la invención y un ARB a un paciente en necesidad del mismo.
Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, pueden ser preparados por una variedad de procedimientos conocidos en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas de reacción, preparaciones y Ejemplos siguientes. Las etapas sintéticas específicas para cada una de las rutas descritas pueden ser combinadas en diferentes formas, o en conjunto con las etapas de diferentes esquemas de reacción, para preparar compuestos de la presente invención, o sales de los mismos. Los productos de cada etapa en los esquemas de reacción siguientes pueden ser recuperados por métodos convencionales, que incluyen extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, o cristalización.
Ciertos centros estereoquímicos han quedado sin especificar y ciertos sustituyentes han sido eliminados en los siguientes esquemas de reacción por motivos de claridad y no están propuestos para limitar las enseñanzas de los esquemas de reacción en cualquier forma. Además, isómeros, enantiómeros o diastereómeros individuales pueden ser separados en cualquier punto conveniente en la síntesis de compuestos de la presente invención por métodos tales como cromatografía quiral. Adicionalmente, los intermediarios descritos en los siguientes esquemas de reacción contienen un número de grupos protectores de nitrógeno. El grupo protector variable puede ser el mismo o diferente en cada caso dependiendo de las condiciones de reacción particulares y las transformaciones particulares a ser realizadas. Las condiciones de protección y desprotección son bien conocidas por el experto en la técnica y se describe en la literatura. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Capítulo 7, John Wiley and Sons Inc., (1999).
Las abreviaturas usadas en la presente son definidas de conformidad con Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984. Otras abreviaturas son definidas como sigue: "ACN" se refiere a acetonitrilo; "BI NAP" se refiere a 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftaleno; "reactivo Bredereck" se refiere a fer-butoxi bis(dimetilamino)metano; "Rh2CI2(COD)2" se refiere a dimero de cloruro de ciclooctadieno rodio; "CMV" se refiere a citomegalovirus; "DCM" se refiere a diclorometano; "DMEA" se refiere a dimetiletilamina; "DM F" se refiere a dimetilformamida; "DMF-DMA" se refiere a dimetilformamida-dimetil acetal o 1 , 1 -dimetoxi-N , N-dimetil-metanamina; "DME " se refiere a Medio Eagle Modificado de Dulbecco; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "DOC" se refiere a 1 1 -desoxicorticosterona ; "EtOAc" se refiere a acetato de eti lo; "EtOH" se refiere a a lcoho l et íl ico o etan ol ; "Ej" se refiere a ejemplo; "FA" se refiere a ácido fórmico; "cromatografía instantánea" se refiere a purificación sobre gel de sílice; "HEC" se refiere a hidroxietil celulosa; "IS" se refiere a estándar interno; "IPA" se refiere a alcohol isopropílico o isopropanol; "LiHMDS" se refiere a bis(trimetilsilil)amida de litio; "MeOH" se refiere a alcohol metílico o metanol; "MTBE" se refiere a metil t-butil éter; " MP" se refiere a p-metilpirrolidona; "PdAlilCI" se refiere a dimero de cloruro de n-Alilpaladio(l l); "Pd2(dba)3" se refiere a tris(dibenzilidenacetona)dipaladio; "ligando de fosfina" se refiere a di-rer-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina; "Prep" se refiere a preparación; "SFC" se refiere a cromatografía de fluido supercrítico; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "THP" se refiere a tetrahidropiranilo; "Tr" se refiere a tiempo de retención y "Tosil" se refiere a toluensulfonilo.
En los esquemas de reacción siguientes, todos los sustituyentes a menos que se indique de otro modo, son como se definen previamente. Los reactivos y materiales de partida son en general fácilmente disponibles para uno de habilidad ordinaria en la técnica. Otros pueden ser elaborados por técnicas estándares de química orgánica y heterocíclica las cuales son análogas a las síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares y los procedimientos descritos en las Preparaciones y Ejemplos los cuales siguen incluyendo cualquier procedimiento novedoso.
Esq ue m a de rea cción I I El Esquema de reacción I representa la alquilación de un compuesto apropiado de fórmula (1 ) con un ácido arilborónico (2) en una Adición 1 ,4 Michael para dar el compuesto (3) el cual puede ser tratado con reactivo Bredereck e hidrazina para dar compuestos de (I). Los grupos variables son como se definen previamente.
Por ejemplo, el experto en la técnica reconocerá que existe una variedad de condiciones útiles para facilitar las adiciones de 1,4 Michael. Por consiguiente, un catalizador adecuado tal como bis(cloruro de 1 ,5-ciclooctadienrodio), tetrafluoroborato de bis(norbornadieno)rodio (I), o tricloruro de antimonio con un catalizador de paladio(ll) tal como acetato de paladio pueden ser usados junto con el ácido aril borónico apropiado (2). Un reactivo de fosfina adecuado tal como racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil o el binap(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil quiral pueden ser usados para lograr una adición quiral. Una base inorgánica apropiada tal como acetato de sodio, acetato de potasio, carbonato de potasio, o una base orgánica tal como trietilamina con un solvente apropiado tal como THF con alcohol isopropílico, dioxano y agua o un ácido tal como ácido acético pueden ser usados para facilitar la reacción para dar un compuesto de fórmula (3, Etapa 1). La cetona puede ser entonces alquilada con dimetilformamida-dimetil acetal o f-butoxi bis(dimetilamino)metano (reactivo Bredereck) para dar el aducto de dimetilaminometileno, compuesto (4, Etapa 2), el cual puede entonces ser ciclizado para formar el pirazol usando hidrazina, hidrato de hidrazina, o clorhidrato de hidrazina, para dar compuestos de la presente invención en la Etapa 4. Alternativamente, un compuesto de fórmula (3) puede ser tomado directamente para compuestos de la presente invención sin aislamiento del compuesto intermediario (4) por reacción con reactivo Bredereck y después reacción in situ con el reactivo hidrazina para dar compuestos de la presente invención, Etapa 3.
Alternativamente, cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, se puede instalar una funcionalidad gem dialquilo usando un reactivo yodo-alquilo en la presencia de una base, tal como hexametildisililazida de litio.
Esquema de reacción I I Alternativamente, la tetrahidroindazol-4-ona apropiadamente protegida como una mezcla de regioisómeros de pirazol puede ser separada cromatográficamente o reaccionar como una mezcla. El grupo protector de pirazol puede residir en ya sea el átomo de nitrógeno y ser arbitrariamente asignado. Un experto en la técnica reconocerá que la posición de la protección pirazol puede ser intercambiada sin afectar el resultado de las reacciones subsecuentes mostradas. " PG" es un grupo protector para el grupo amino. Tales grupos protectores son bien conocidos y apreciados en la técnica. El compuesto 5 puede ser alquilado con un reactivo Grignard el cual es preparado por el tratamiento del análogo de 4-yodofenilo apropiadamente sustituido con cloruro o bromuro de isopropilmagnesio en un solvente apropiado tal como THF para dar el 5,6-dihidro-2H-indazol-4-ol (6, Etapa 5). En una modalidad, los carbinoles (6) pueden ser deshidratados y des-protegidos en una transformación única para dar el alqueno (7, Etapa 6) por tratamiento con un ácido tal como HCI o TFA en u n solvente alcohólico tal como metanol. El compuesto (7) puede entonces ser reducido por hidrogenación para dar el compuesto (8, Etapa 7) . Alternativamente, la secuencia puede ser realizada en forma de etapas por tratamiento de (6) con TFA en DCM, la olefina resultante reducida por hidrogenación usando catalizadores tales como Pt(OH)2 y desprotegida con una base tal como KOH en MeOH para dar el compuesto (8).
Esquema de reacción El Esquema de reacción I I I representa la alquilación de un compuesto apropiado de fórmula (9) con un ácido arilboronico para dar el compuesto (1 0) que después de la hidrogenacion y desprotección proporciona un compuesto de la presente invención. Un experto en la técnica puede reconocer que el orden de la Etapa 10 puede ser transpuesto para dar un compuesto de (8).
Por ejemplo, los regioisómeros tetrahidroindazol-4-ona protegidos (5) pueden ser separados cromatográficamente o reaccionar como una mezcla con una base adecuada tal como LiHMDS en un solvente aprótico polar tal como TH F y el enolato resultante apagado con N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida) para dar el enol triflato (9, Etapa 8) como una mezcla de regioisómeros que puede ser separada cromatográficamente o reaccionar como una mezcla. El compuesto 9 se puede hacer reaccionar con un ácido borónico apropiado (2) bajo condiciones de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura para dar el compuesto 1 0, Etapa 9. El experto en la técnica reconocerá que existe una variedad de condiciones útiles para facilitar tales reacciones de acoplamiento cruzado. Por consiguiente, un reactivo de paladio adecuado incluye tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(l l), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) con triciclohexilfosfina, cloruro de (1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(l l), o acetato de paladio(l l). Una base adecuada i ncl uye ca rbo nato de cesi o , ca rbon ato de sodi o, carbonato de potasio o monohidrato tribásico de fosfato de potasio. El compuesto (1 0) puede ser hidrogenado y el producto resultante desprotegido para dar un compuesto de Fórmula (I , Etapa 10). Un experto en la técnica puede reconocer que las dos transformaciones finales pueden ser transpuestas para dar un compuesto de (8).
Preparaciones y Ejemplos Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran además la invención.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos ilustrados en la presente son nombrados y numerados usando Symyx® Draw versión 3.2 (Symyx Solutions, I nc. ) o I UPACNAME ACDLABS.
Preparación 1 5,5-Dimetilciclopent-2-en-1 -ona 2,2-Dimetilciclopentanona (50.0 g, 445.75 mmol) se agregó a una solución de alil dietil fosfato (165.4 g, 846.92 mmol) en alcohol t-amílico (557 mi). Se agregaron carbonato de potasio (75.5 g, 537.12 mmol), y Pd(OAc)2 (5 g, 22.29 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C por 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetona, (500 mi) filtró a través de tierra diatomácea, y concentró a sequedad. El material crudo se destiló bajo vacío (60 °C a 20 mm Hg) para dar el compuesto del título (30 g, 61%, 272.34 mmol). H NMR (300.13 MHz, CDCI3) d 7.62-7.59 (m, 1H), 6.12 (dt, J= 5.9, 2.1 Hz, 1H), 2.54 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H).
Preparación 2 Ácido (4,5-Difluoro-2-metil-fenil)borónico Se agregó n-Butil litio (4.6 mi, 11.5 mmol) a la mezcla de 1-bromo-4,5-difluoro-2-metilbenceno (2.0 g, 9.6 mmol) y trimetil borato (1.5 g, 14.5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mi), por goteo, a -78 °C durante una hora, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó por otra hora a la misma temperatura, apagó acidificó con HCI 1N. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3*). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró ¡n vacuo.
Preparación 3 (+/-)-4-(3,3-Dimetil-4-oxo-ciclopentil)benzonitrilo Bis(cloruro de 1 ,5-ciclooctad¡enrodio) (1.09 g, 2.18 mmol), racémico-2,2'-b¡s(difen¡lfosfino)-1 , 1 '-bi nafti I (3.05 g, 4.90 mmol) se agregaron a tetrahidrofurano (72 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno por 30 minutos. Esta solución se agregó a una mezcla de ácido 4-cianofenilborónico (80.04 g, 544.68 mmol), 5,5-dimetilciclopent-2-en-1-ona (24 g, 217.87 mmol), carbonato de potasio (40.65 g, 294.13 mmol), tetrahidrofurano (144 mi), y alcohol isopropílico (16.7 mi) a 60 °C. La mezcla se agitó a 60 °C por 16 horas y después se concentró a sequedad. La mezcla cruda se vertió en agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 ? 500 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, filtraron a través de gel de sílice, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 6:1 hexano: acetato de etilo para dar el compuesto del título (41 g, 88%, 192.24 mmol). 1H NMR (300.13 MHz, CDCI3) d 7.65-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 3.56-3.43 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.86 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
Preparación 4 (+/-)-3-(3,4-Difluorofenil)ciclopentanona Ácido 3,4-difluorofenilborónico (9.47g, 60 mmol), ciclopent-2-enona (4.93g, 60 mmol), tricloruro de antimonio (1.37g, 6 mmol), acetato de sodio, (9.84g, 120 mmol) y acetato de paladio (1.35g, 6 mmol) se agregaron a ácido acético (300 mi) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y vertió en agua. El material se extrajo con acetato de etilo (3*), lavó con bicarbonato de sodio saturado (3?), salmuera (3*), secó con sulfato de sodio, filtró, y concentró in vacuo. El material se purificó usando cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo en pet éter para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (6.9g, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.14-6.95 (m, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.46-2.23 (m, 4H), 1.93-1.84 (m, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe para (+/-)-3-(3,4-difluorofenil)ciclopentanona.
Tabla 1 Preparación 26 (+/-)-(2Z)-3-(3,4-Difluorofenil)-2-((dimetilamino)metilen)ciclopentanona A (+/-)-3-(3, 4-difluorofenil)ciclopentanona (6.9 g, 35 mmol) se agregó dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (80 mi) y agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en cloroformo, para dar la mezcla cruda como un aceite amarillo (8.5g, 96%). LC/MS (M + H) 234.
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe para (+/-)-(2Z)-3-(3,4-difluorofenil)-2-((dimetilamino)metilen)ciclopentanona.
Tabla 2 a. Después que la reacción se concentró in vacuo, el residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y lo acuoso se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron in vacuo. La cromatografía instantánea eluyendo con 50% de acetato de etilo y pet éter, seguido por 2 de metanol/diclorometano proporcionó el compuesto del titulo. b. Mismo desarrollo como en (a). La cromatografía instantánea eluyendo con 50% de acetato de etilo y pet éter, seguido por 4% de metanol/diclorometano proporcionó el compuesto del título. c. La reacción se llevó a cabo con butoxi-?/,?/,? , ? -tetrametilmetandiamina en tolueno y calentó a 60°C, durante la noche. El desarrollo es descrito en (a) y la cromatografía utiliza 2% de metanol/diclorometano.
Preparación 38 (+/-)-4-[(2Z)-2-(Dimetilaminometilen)-4,4-dietil-3-oxo-ciclopentil]benzonitrilo Hexametildisililazida de litio (40 mi, 40 mmol) se agregó a una solución de (+/-)-4-[(2Z)-2-(dimetilaminometilen)-3-oxo- ciclopentiljbenzonitrilo (0.96 g, 4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi), por goteo a -30 °C, bajo una atmósfera de argón, y se agitó por una hora. A la misma temperatura, se agregó yodometano (12.48 g, 80 mmol) a la mezcla por goteo, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La reacción se apagó agregando cloruro de amonio saturado (100 mi). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo para dar el producto crudo como un sólido negro (0.99 g, 83.4%). Este se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES/MS (m/z) 297 (M + 1).
Se preparó el siguiente compuesto esencialmente como se describe para (+/-)-4-[(2Z)-2-(dimetilaminometilen)-4,4-dietil-3-oxo-ciclopentiljbenzonitrilo.
Tabla 3 Preparación 40 (3S)-3-(3-Clorofenil)ciclopentanona Tetrafluoroborato de bis(norbornadien)rodio (I) (0.20 g, 0.53 mmol) y (S)-(-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (0.30 g, 0.48 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (18 mi). La solución se desgasificó con nitrógeno por 2 horas. Ácido 3-Clorofenilborónico (4.95 g, 31.67 mmol) se disolvió en dioxano (24 mi) y agua (6 mi). La mezcla se desgasificó por otras 2 horas. Las dos soluciones se combinaron y se agitaron por dos horas bajo una corriente de nitrógeno. 2-Ciclopentenona (2.0 g, 24.36 mmol) y trietilamina (2.1 mi, 15.07 mmol) se agregaron a la reacción secuencialmente, vía jeringa. Esto se agitó hasta terminación bajo una corriente de nitrógeno. La reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y concentró in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (4.23 g, 89.2%) como un aceite amarillo, claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1.9 (1H, M), 2.25 (2H, M), 2.45 (2H, M), 2.65 (1H, M), 3.35 (1H, M), 7.1 (1H, D), 7.25 (3H, M).
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente como se describe para (3S)-3-(3-clorofenil)ciclopentanona.
Tabla 4 Preparación 45 4-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-ciclopentanona Una solución de 5,5-dimetilciclopent-2-en-1 -ona (42.0 g, 343.15 mmol), ácido 4-cloro-2-fluorofenilborónico (94.47 g, 514.72 mmol), acetato de sodio (56.30 g, 686.30 mmol), ácido acético (1130 mi), Pd(OAc)2 (7.70 g, 34.31 mmol), y tricloruro de antimonio (7.83 g, 34.31 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se evaporó a bajo volumen y el ácido acético residual se removió usando tolueno. Se agregó MTBE (500 mi) y lo precipitado resultante se filtró y desechó. La solución de MTBE se lavó con agua (500 mi), NaHC03 ac. (2x300 mi), secó sobre MgS04, filtró, y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con hexano a hexano 10% MTBE para dar el compuesto del título (72 g, 87%). 1H NMR (300.16 MHz, CDCI3) d 7.21-7.06 (m, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 12.6, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 1.89 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 1.159 (s, 3H), 1.137 (s, 3H).
Preparación 46 4-(3,3-Dimetil-4-oxo-ciclopentil)-3-fluoro-benzonitrilo Di-rer-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (1.75 g, 4.11 mmol) se agregó a una solución de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,2-dimetil-ciclopentanona (33 g, 137.10 mmol), cianuro de zinc (9.66 g, 82.26 mmol), y N-metilpirrolidona (148.50 mi) a 125 °C y la mezcla se agitó por 15 minutos. Dímero de cloruro de Tt-Alilpaladio(ll) (0.76 g, 4.11 mmol) se agregó a la solución y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó tierra diatomácea (15 g) y la mezcla se enfrió a ta. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y lavó con MTBE (450 mi). Se agregó agua (450 mi) y la mezcla se extrajo con MTBE (150 mi). La mezcla se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró, y concentró a sequedad para dar el compuesto del título (34 g, 97%). 1H NMR (300.16 MHz, CDCI3) d 7.47-7.33 (m, 3H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.25 (dd, J= 6.3, 12.6 Hz, 1H), 1.91 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 1.168 (s, 3H), 1.147 (s, 3H).
Preparación 47 1-(p-Tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-ona y 2-(p-Tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-ona 2,5,6,7-Tetrahidro-indazol-4-ona (12.8 g, 91.2 mmol) se agregó a diclorometano (500 mi) y trietilamina (25.4 mi, 182.4 mmol). Se agregó entonces cloruro de p-Toluenosulfonilo (17.74 g, 91.2 mmol) y la mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. El pH de la solución oscura se ajustó a pH 3 con HCI 1.0N, y la mezcla se transfirió a un embudo separador. Los orgánicos se lavaron con agua, salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron, y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexanos/acetato de etilo para dar los compuestos del título (9.0 g, 34%) como una relación 1.5:1 de regioisómeros. ES/MS m/z 291 (M + H).
Preparación 48 4-[4-Hidrox¡-1 -(p-tol¡lsulfonil)-6, 7-dihidro-5H-indazol-4-¡l]benzonitrilo y 4-[4-Hidroxi-2-(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-il]benzonitrilo 4-Yodobenzonitrilo (6.21 g , 26.84 mmol) se agregó a THF (40.0 mi) y enfrió a O °C. Se agregó Cloruro de isopropilmagnesio (16.1 1 mi, 32.1 mmol) y agitó a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno por 60 minutos. Una mezcla 1 .5: 1 de 1 -(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-ona y 2-(p-tolilsulfonil)-6, 7-dihidro-5H-indazol-4-ona (6.24 g , 21 .5 mmol) se disolvió en THF, y esta solución se agregó al anión por goteo a 0 °C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución bronceada se apagó con HCI (3.0 mi, 1 N) y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice el u yend o con 60% de hexanos/acetato de etilo para dar los compuestos del título. Esta reacción se corrió una segunda vez a la misma escala y los productos de ambas corridas se combinaron para dar los compuestos del título como una mezcla de regioisómeros (8.98 g , 53%) . ES/MS m/z 394 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente por el método de 4-[4-hidroxi- 1 -(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-iljbenzonitrilo y 4-[4-hidroxi-2-(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-iljbenzonitrilo usando el aril haluro apropiado.
Tabla 5 Preparación 52 4-(6,7-Dihidro-2H-indazol-4-il)benzonitrilo Una mezcla de 4-[4-hidroxi-1 -(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-il]benzonitrilo y 4-[4-hidroxi-2-(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-il]benzonitrilo (8.56 g, 21 .7 mmol) se agregó a HCI 4.0 M en dioxano (20.0 ml, 80.0 mmol), calentó a 80 °C por 2.0 h y concentró a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano/agua, se separó y los orgánicos se secaron sobre Na2S04 l filtraron, y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice 80% de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título (3.21 g , 67%). ES/MS m/z 222 (M + H), 220 (M-H).
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente por el método de 4-(6,7-dihidro-2H-¡ndazol-4-il)benzonitrilo.
Tabla 6 Preparación 55 4-(4-Clorofen¡l)-2-(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidroindazol 4-(4-Clorofenil)-2-(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-indazol-4-ol (0.76 g, 1 .89 mmol) se agregó a diclorometano (20.0 mi), trietilsilano (6.04 mi, 37.7 mmol), y TFA (0.16 mi, 2.07 mmol) y agitó a temperatura ambiente por 2.0 h . La reacción se apagó con NaHC03 saturado, se separó, los orgánicos se lavaron con salmuera secaron sobre Na2S04, filtraron, y evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título (0.622 g , 86%). 1 H NMR (CDCI3) d 2.42 (s, 3H), 2.55 (m , 2H) , 2.82 (t, 2H), 5.98 (t, 1 H), 7.37-7.31 (m, 6H), 7.81 (s, 1 H), 7.87 (d, 2H).
Preparación 56 4-(4-Clorofenil)-2-(p-tolilsulfonil)-4,5,6, 7-tetrah¡droindazol 4-(4-Clorofenil)-2-(p-tolilsulfonil)-6,7-dihidroindazol (0.62 g, 1 .89 mmol) se agregó a etanol (20.0 mi) y acetato de etilo ( 10 mi). Se agregó óxido de platino (IV) (0.22 g) y la reacción es agitó bajo 40 psi de hidrógeno a temperatura ambiente por 6.0 h. La mezcla se filtró a través de un obturador de tierra diatomácea y evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.503 g, 80%). LC/MS m/z 389 (M+H), Tr = 2.704 min.
Preparación 57 1- Tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidro-5H-indazol-4-ona y 2-Tetrahidropiran- 2- il-6,7-dihidro-5H-indazol-4-ona 2,5,6,7-Tetrahidro-indazol-4-ona (US2009/11180 A1) (5.0 g, 36.7 mmol) se agregó a una solución de dihidropirano (3.4 g, 40.4 mmol) en CH2CI2 (100 mi) y la mezcla se trató con ácido jo-toluensulfónico (0.1 g, 0.58 mmol) y agitó a temperatura ambiente por 3 días. Se agregó solución saturada de NaHC03, y los contenidos se transfirieron a un embudo separador. Los orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con CH2CI2 para dar los compuestos del título (5.32 g, 66%) como una mezcla de regioisómeros. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 4H).
Preparación 58 (1-Tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il) trifluorometanosulfonato y (2-Tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il) trifluorometanosulfonato 1-Tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidro-5H-indazol-4-ona y 2-tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidro-5H-indazol-4-ona (2.03 g, 9.22 mmol) se agregaron a THF (100 mi), la solución se enfrió a -78 °C, y trató con LiHMDS (10.14 mi, 10.14 mmol). Después de agitar por 1 hora, una solución de N-fenilbis(trifluourometanosulfonimida) (3.68 g, 10.14 mmol) en THF (20 mi) se agregó por goteo a -78 °C, y dejó calentar a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se apagó con NH4CI saturado, diluyó con dietil éter, y los orgánicos se lavaron con 0.HCI 1N, salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 85:15 de hexanos/acetato de etilo para dar los compuestos del título (2.3 g, 51%) como una mezcla 3:1 de regioisómeros. ES/MS m/z 352 (M + H), 269 (M-THP).
Preparación 59 3-Metil-4-(1 -tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il)benzonitrilo o 3-Metil-4-(2-tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il)benzon¡trilo (1-Tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il) trifluorometanosulfonato, (2-tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il) trifluorometanosulfonato (1.0 g, 2.84 mmol) y ácido (4-ciano-2-metilfenil)borónico (0.502 g, 3.12 mmol) se agregaron a dioxano (80.0 mi) y Na2C03 (0.601 mg, 5.68 mmol, 2.0 M) y desgasificaron con una corriente de nitrógeno. La solución se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.33 g, 0.28 mmol) y calentó a 80 °C bajo nitrógeno por 17 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y filtró a través de un obturador de tierra diatomácea. Lo filtrado se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 9:1 de hexanos/acetato de etilo a 4:1 de hexanos/acetato de etilo para dar uno de los compuestos del título (0.492 g, 55%) como un regioisómero único. ES/MS m/z 320 (M + H), 236 (M-THP).
Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el método de 3-metil-4-(1-tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il)benzonitrilo o ácido 3-metil-4-(2-tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il)benzonitrilo usando el ácido borónico apropiado.
Tabla 7 Preparación 61 3-Metil-4-(1 -tetrahidropiran-2-il-4, 5,6, 7-tetrahidroindazol-4-il)benzonitrilo o 3- etil-4-(2-tetrahidropiran-2-il-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-4-il)benzonitrilo 3-Metil-4-(1 -tetrahidropiran-2-il-6, 7-di idroindazol-4-il)benzonitrilo o 3-metil-4-(2-tetrahidropiran-2-il-6, 7-dihidroindazol-4-il)benzonitrilo (0.492 g, 1 .54 mmol) y 5 % de Pd/C % en p/p (0. 1 5 g) se agregó a EtOH (20.0 mi) y la mezcla se agitó bajo 45-35 psi de hidrógeno por 72 horas. La mezcla se filtró a través de un obturador de tierra diatomácea y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 7: 3 hexanos/acetato de etilo para dar uno de los com puestos del títu lo (0. 162 g , 33%) como un regioisómero único. ES/MS m/z 322 (M + H).
Se preparó el siguiente compuesto esencialmente por el método de 3-metil-4-(1 -tetrahidropiran-2-il-4,5,6, 7-tetrahidroindazol-4-il)benzonitrilo o 3-metil-4-(2-tetrahidropiran-2-il-4, 5,6,7-tetrahidroindazol-4-il)benzonitrilo.
Tabla 8 Preparación 63 2-Fluoro-4-(1 -tetra h¡drop¡ran-2-¡l-6,7-dih¡droindazol-4-il)benzonitrilo y 2-Fluoro-4-(2-tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il)benzonitrilo ( 1 -Tetrahidropiran-2-¡l-6,7-d¡hidroindazol-4-¡l) trifluorometanosulfonato, (2-tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il) trifluorometanosulfonato (0.201 g, 0.57 mmol) y ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico (0. 103 g, 0.63 mmol) se agregaron a dioxano (7.0 mi) y Na2C03 (0.1 2 mg, 1 .14 mmol, 2.0 M), y la mezcla se desgasificó con una corriente de nitrógeno. La solución se trató con tetraqujs(trifenilfosfina)paladio (0.07 g, 0.06 mmol) y calentó a 80 °C bajo nitrógeno por 6 horas , y u na 72 horas ad iciona les a tem peratu ra ambiente. La reacción se apagó con agua , diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, lavó con NaHC03 saturado, salmuera, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró a sequedad. El residuo, se tomó en la siguiente reacción sin purificación adicional (0.231 g, 125%).
Preparación 64 4-(6, 7-Dihidro-1 H-indazol-4-il)-2-fluoro-benzonitrilo 2-Fluoro-4-( 1 -tetra hidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il)benzonitrilo y 2-fíuoro-4-(2-tetrahidropiran-2-il-6,7-dihidroindazol-4-il)benzonitrilo (0.23 g , 0.71 mmol) y H2S04 (0.08 mi, 1 .43 mmol) se agregaron a CH3CN (5.0 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 6.0 horas. Se agregó Na2C03 acuoso para basificar la reacción , la cual entonces se diluyó con acetato de etilo, las capas se separaron, y la acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (3*).
Los orgánicos se combinaron, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 99: 1 CH2CI2/MeOH para dar el compuesto del título (0. 102 g , 60%). ES/MS m/z 240 (M+H).
Preparación 65 (+/-)-(trans)-4-(4-Metil-3-oxo-ciclohexil)benzonitrilo y Preparación 66 (+/-)-(cis)-4-(4-Met i l-3-oxo-ciclohexil) be nzo nitrito Bis(cloruro de 1 ,5-ciclooctad ienorod io) (0.06 g, 0.12 m m ol) , racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-bi nafti I (0.18 g, 0.29 mmol) se agregaron a tetrahidrofurano (40 mi) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno por 30 minutos. Esta solución se agregó a una mezcla de ácido 4-cianofenilborónico (2.31 g, 1 5.69 mmol), 6-metilciclohex-2-en-1 -ona (Journal of Organic Chemistry, 1 980 45(10), 1852-1 863) ( 1 .28 g, 1 1 .62 mmol), carbonato de potasio (2.19 g , 1 5.69 mmol), y alcohol isopropílico (1 .1 mi) a 60 °C. La mezcla se agitó a 60 °C por 16 horas y después se concentró a sequedad. La mezcla cruda se vertió en agua ( 10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, filtraron a través de gel de sílice, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 20% EtOAc/ hexano para dar (trans)-4-(4-metil-3-oxo-ciclohexil)benzonitrilo (0.55 g, 22%) como el primer isómero de elución y (cis)- 4-(4-metil-3-oxo- ciclohex¡l)benzonitrilo (0.55 g, 22%) como el segundo isómero de elución. ES/MS m/z 214 (M+H).
Preparación 67 (+/-)-(cis/trans)-4-[7-Metil-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo (cis)-4-(4-Metil-3-oxo-ciclohexil)benzonitrilo (0.55 g, 2.58 mmol) se agregó a tolueno (1 0.0 mi) y rer-butoxibis(dimetilamino)metano (0.67 mi, 3.22 mmol) y agitó a 120 °C por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se agregó a MeOH (1 0.0 mi) e hidrazina (0.07 mi, 2.32 mmol) y agitó a 80 °C por 1 .0 hora. La mezcla se enfrió a tem pe ratu ra ambiente y conce ntró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (35%-55% EtOAc/hexanos) para dar (+/-)-(cis/trans)-4-[7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo (0.360 g, 58%). ES/MS m/z 238 (M + H).
Preparación 68 (+/-)-4-(4,4-Dimetíl-3-oxo-ciclohex¡l)-3-metil-benzon¡trilo Ácido 4-Ciano-2-metilfenilborónico (0.81 g, 5 mmol) , 6,6-dimetilciclohex -2-enona (Canadian Journal of Chemistry, 1981 , 59, 2096-21 15) (0.55 g , 5 mmol), SbCI3 (0.1 1 g , 0.5 mmol), acetato de sodio (0.82 g , 10 mmol), y acetato de paladio (0. 1 1 g, 0.5 mmol) se agregaron a ácido acético (30 mi) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres días. La mezcla se filtró y lo filtrado se vertió en agua ( 1 50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3* 1 00 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (3x100 mi), salmuera (3x50 mi), secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con pet éter: EtOAc = 10:1 para dar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo(0.6 g, 50%). GC/MS 241 (M + 1).
Se prepararon los siguientes compuestos esencialmente por el método de (+/-)-4-(4,4-dimetil-3-oxo-ciclohexil)-3-metil-benzonitrilo.
Tabla 9 a.1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.60-7.56 (m, 1H), 7.14- 7.07(m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1 H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.03-1.60 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
Preparación 71 (+/-)-4-(4-Metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol 4-(4-Metoxifen¡l)-6, 7-dih¡dro- 1 H-indazol (0. 141 g , 0.62 mmol) se disolvió en EtOH (1 0 mi) y THF (4 mi) y se agregó 5% de Pd/C (0.090 g). La mezcla se agitó bajo hidrógeno (40 psi) por 4 hrs. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y lo filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 98:2 CH2CI2: MeOH para dar el compuesto del título (0. 1 21 g , 85%). ES/MS m/z 229 (M + 1 ).
Ejemplo 1 4-[(4R)-(6,6-Dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)]benzonitrilo Se agregó DMF-DMA (46.26 g , 388.22 mmol) a (+/-) 4-(3,3-dimetil-4-oxo-ciclopentil)benzonitrilo (46 g, 21 3.52 mmol) y la mezcla se agitó a 1 00 °C por 16 horas. Se removió el exceso de DM F-DMA por vacío. Se agregó alcohol isopropílico (248 mi) seguido por monohidrato de hidrazina ( 10.69 g, 324.61 mmol) y ácido acético (1 1 . 12 mi). La mezcla se calentó a 80 °C por 1 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó a sequedad. Se agregó agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (3* 50 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 1:1 de hexano-acetato de etilo. La mezcla de enantiómeros se purificó por HPLC quiral de Chiralpak AD usando 40% de IPA/60% de n-hexano (2% DMEA), tamaño de columna, 20 pm, 8 X 25 cm, velocidad de flujo de 300 ml/min, detección UV 254 nm, y carga de 5 g/5 min. El enantiómero R (isómero 1) se obtiene recolectando la fracción eluyendo a 5.53 minutos.
El enantiómero R se purifica adicionalmente por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 4:1 de hexano-acetona para dar el compuesto del título (9.2 g, 38.77 mmol) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z) 238(M + 1), 1H NMR (300.16 MHz, CDCI3) d 7.60-7.58 (m, 2H), 7.36 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 7.7, 12.6 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
Ejemplo 1a Hemihidrato de 4-[(4R)-6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il]benzonitrilo Se suspendió 4-[(4R)-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)]benzonitrilo (45 mg, 0.190 mmol) en agua (1 mi) y formó en suspensión a temperatura ambiente por 1 hora. Los sólidos se filtraron a vacío y secaron en aire para dar el compuesto del título (35 mg, 76%).
Difracción en Polvo de Rayos-X Se obtuvieron los patrones de XRD de sólidos cristalinos en un difractómetro en polvo de rayos-X Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente CuKa (? = 1 .54060 A) y un detector Vantec, operando a 35 kV y 50 mA. La muestra se barrió entre 4 y 40° en 2T, con un tamaño de etapa de 0.0087° en 2T y una velocidad de barrido de 0.5 seg u ndos/eta pa , y con 0.6 m m de d ivergenci a , a nti-d is perso fijo de 5.28 mm , y ranuras detectoras de 9.5 mm. El polvo seco se envasó en un sujetador de muestra de cuarzo y se obtuvo una superficie lisa suave usando una laminilla de vidrio. Es bien sabido en la técnica cristalográfica que, para cualquier forma de cristal dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida que resulta de factores tales como morfología de cristal y habitat. En donde están presentes los efectos de orientación preferidos, las intensidades pico son alteradas, pero las posiciones pico características del polimorfo están sin cambio. Véase, por ejemplo, The U. S. Pharmacopeia 33 - National Formulary 28 Capítulo < 941 > Characterization of Crystalline Solids by X-ray Powder Diffraction (XRPD) Official October 1 , 201 0-February 1 , 201 1 . Además, es bien sabido en la técnica de cristalografía que para cualquier forma de cristal dada las posiciones pico angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones pico pueden cambiar debido a una variación en la temperatura o humedad en la cual una muestra es analizada, desplazamiento de muestra, o la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, la variabilidad de posición pico de ± 0.2 en 2T tomará en cuenta estas variaciones potenciales sin obstaculizar la identificación inequívoca de la forma de cristal indicada. La confirmación de una forma de cristal puede hacerse con base en cualquier combinación única de picos distinguidos (en unidades de 0 2T), típicamente los picos más prominentes. Los cristales que forman patrones de difracción, recolectados a temperatura ambiente y humedad relativa, se ajustan con base en los picos estándares NIST 675 a 8.85 y 26.77 grados 2-theta.
Una muestra preparada del compuesto del título se caracterizó por un patrón de XRD usando radiación CuKa por tener picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 1 abajo. Específicamente, el patrón contiene un pico a 23.75 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste de 12.19, 15.53, 17.23, 17.78 y 20.61 con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0.2 grados.
Ejemplo 1b Ácido fosfórico de 4-[(4R)-6,6-Dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il]benzonitrilo; Se disolvió 4-[(4R)-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1'H- ciclopenta[c]pirazol-4-il)]benzonitrilo (445 mg) en acetato de isopropilo (1 mi). A esta mezcla, se agregó ácido fosfórico 1 5 M ( 1 50 µ?_, 1 .2 eq) por goteo. Se observa la cristalización rápida localizada y la breve sonicación en baño maría precipita un gram obturador de sólidos blancos brillantes. Este obturador se rompe agregando acetato de isopropilo (3 mi) para dar una suspensión aguada. Los sólidos son entonces filtrados a vacío y secados en aire para dar el compuesto del título (585 mg , 93%).
Difracción en polvo de rayos-X Los patrones XRD de sólidos crista l i n os se prepara n com o se describe en el Ejemplo 1 a.
El compuesto del título se caracteriza por un patrón XRD usando radiación CuKa por tener picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 1 abajo. Específicamente el patrón contiene un pico a 5.56 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste de 12.69, 16.97, 1 8.25, 1 9.39 y 22.92 con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0.2 grados.
Ejemplo 2 4-[(4S)-6,6-dimetil-4, 5-dih¡dro-1 H-c¡clopenta[c]p¡razol-4-il]benzonitrilo El Ejemplo 2 se preparó esencialmente por el método descrito por el ejemplo 1 recolectando la fracción eluyendo a 10.25 min.
La fracción recolectada es purificada adicionalmente por cromatografía de gel de sílice con 80% de hexano y 20% acetona para dar el compuesto del título (2 g).
Ejemplo 3 (+/-)-4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol (+/-)-4-(4-Clorofenil)-2,2-dimetil-ciclopentanona (0.250 g, 1.12 mmol) se disolvió en isopropanol (5ml) y agitó. Se agregó ter-Butoxibis(dimetílamino)metano (0.33 mi, 1.57 mmol) por goteo a la reacción. La reacción se calentó en un vial sellado a 100 °C por 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y concentró a sequedad. El residuo se diluyó con isopropanol (5 mi). Se agregó Hidrato de hidrazina (0.11 mi, 2.25 mmol) a la reacción y calentó a 100 °C en un vial sellado por 5 horas. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos para obtener el compuesto del título (0.035 g, 13%) como una película amarilla. ES/MS (m/z) 247.0 (M + 1).
Se prepararon los siguientes Ejemplos esencialmente como se describe para (+/-)-4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol.
Tabla 10 Ejemplo 14 (+/-)-4-(3,4-Difluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrah¡drociclopenta[c]pirazol A la mezcla de (+/-)-(2Z)-3-(3,4-difluorofenil)-2-((dimetilam¡no)metilen)c¡clopentanona (8.5 g, 34 mmol) en etanol (200 mi), se agregó hidrato de hidrazina (15 mi) y la mezcla se calentó a 80 °C, durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa usando un instrumento CXTH con una columna DAISO 10 pC18 250 x 50 mm, una inyección de 9 mi, a velocidad de flujo de 70 ml/min, una longitud de onda de 214 nm y una fase móvil de 10-80% de acetonitrilo en 0.1 % de TFA/H20 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.1 g, 28%). ES/MS m/z 221 (M+H).
Se prepararon los siguientes Ejemplos esencialmente como se describe para (+/-)-4-(3,4-difluorofenil)-1 ,4,5,6- tetrahidrociclopenta[c]pirazol.
Tabla 1 1 a. Después de la terminación y concentración in vacuo, el residuo se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio y extrajo con acetato de etilo (3*). Los orgánicos se combinaron, lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron in vacuo. Esto se purificó con cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 2:1 de pet éter.acetato de etilo. El producto crudo entonces se sometió a las condiciones de HPLC preparativas mencionadas anteriormente y acidificó con HCI en acetato de etilo, para dar un sólido blanco como el compuesto del título. b. Se usó una cantidad catalítica de ácido acético. La reacción se corrió a temperatura ambiente por doce horas. c. Se usó clorhidrato de hidrazina en lugar de hidrato de hidrazina.
Ejem plo 27 4-(3,4-Difluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol, isómero 1 El mate ria l racém ico se someti ó a cromatog rafía q u i ral usando columna de Chiralcel® OJ-H 4.6 x 150 mm con 20% de 3A EtOH:80% C02, a velocidad de flujo de 5.0 ml/min a UV de 230 nm para dar el enantiómero puro, isómero 1 . Este entonces se repurificó con cromatografía de gel de sílice eluyendo con una etapa gradiente, desde 25% - 50% de acetato de etilo/tolueno, para dar el compuesto del título (0.121 g , 6.1 %). ES/MS (m/z) 221 .2 (M + 1 ).
Se prepararon los siguientes Ejemplos esencialmente como se describe para 4-(3,4-difluorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol isómero 1 .
Tabla 12 a. Columna Chiralcel® OJ-H, 20% MeOH/C02, 5 ml/min, 225 nM. b. Columna Chiralcel® OJ-H , 20% I PA(0.2% isopropil amina/C02, 5 ml/min , 225 nM c. Columna Chiralpak® AD-H , 0.2% DMEA/metanol, 30 ml/min, 225 nM. d. Columna Chiracel® OJ-H, 20% EtOH/C02, 5 ml/min, 225 nM. e. Columna Chiralpak® IC, 30% I PA/C02, 5 ml/min, 230 nM. Después de la cromatografía quiral, el producto es cromatografiado en un gradiente de etapa con 1-3% de MeOH/cloroformo, una 2da. cromatografía con 2% de MeOH/cloroformo y cristalizó con éter para dar el producto final. f. Columna Chiralpak® AD-H, 100% MeOH, 30 ml/min, 225 nM. g. Columna Chiralpak® AD-H, 100% MeOH, 30 ml/min, 225 nM. h. Columna Chiralpak® AD-H, 15% MeOH/C02, 70 ml/min, 225 nM. i. Columna Chiralpak® OD-H, 10% MeOH/COz, 70 ml/min, 225 nM. k. Columna Chiralpak® AD-H, 100% etanol, 18 ml/min, 225 nM.
I. Columna Chiralpak® AD-H, 20% IPA/C02, 70 ml/min, 225 nM. m. Columna Chiralpak® AD-H, 20% etanol/C02, 70 ml/min, 225 nM. n. Columna Chiralpak® AD-H, 4/1 etanol/ACN, 25 ml/min, 225 nM. pío 43 (4R)-4-(3-Clorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol Se disolvió (3S)-3-(3-Clorofenil)ciclopentanona (1.5 g, 7.71 mmol) en isopropanol (20 mi) y agitó. Se agregó ter-Butoxibis(dimetilamino)metano (1.91 mi, 9.25 mmol) por goteo a la reacción. La reacción es calentó a 125 °C por 12 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente y concentró a sequedad. El residuo se diluyó con isopropanol (20 mi). Se agregó hidrato de hidrazina (0.37 mi, 11.56 mmol) a la reacción y la reacción es calentó a 100 °C por 5 horas. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó vía cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos para obtener el producto del título (1.099 g) como una película amarilla. Este material se purificó adicionalmente vía cromatografía quiral, empleando una columna de Chiralpak AD-H, eluyendo con 20% de metanol/C02, a velocidad de flujo de 70 ml/min, y detección UV a 225 nM. El compuesto del título (0.442g, 26.2%) se aisló como un aceite claro. ES/MS (m/z) 219.0 (M + 1).
Se prepararon los siguientes Ejemplos esencialmente como se describe para (4R)-4-(3-clorofenil)-1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol.
Tabla 13 a. Columna Chiralpak AD-H, 100% MeOH, ml/min, 225 n .
Ejemplo 48 (+/-)-4-(6,6-Dimetil-4,5-dihidro-1H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo Metanamina, 1 ,1-dimetoxi-N,N-d¡metil- (42.05 g, 352.84 mmol) se agregó a 4-(3,3-dimetil-4-oxo-c¡clopent¡l)-3-fluoro-benzon¡tnlo (34 g, 117.61 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de DMF-DMA se evaporó a sequedad. Al residuo crudo se agregó: alcohol isopropílico (163.20 mi), monohidrato de hidrazina (11.78 g. 235.22 mmol), y ácido acético (20.22 mi, 352.84 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó a sequedad. La mezcla se vertió en agua (200 mi) y se extrajo con MTBE (2x200 mi). La mezcla se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con hexano y 10% de IPA para dar el compuesto del título (30 g, 99%). ES/MS (m/z) 256 (M + 1), 1H NMR (300.16 MHz, DMSO) d 12.62-12.60 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 10.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 4.52 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 2.07 (dd, J= 8.1, 11.7 Hz, 1H), 1.25 (s, 6H).
Ejemplo 49 4-(6,6-Dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo, isómero 1 4-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]p¡razol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo racémico (14.4 g, 56.41 mmol) se purificó por cromatografía de fluido supercrítico quiral (SFC) en una columna Chiralcel® OD-H usando C02 (100 bar) y MeOH con 0.2% de DMEA, tamaño de columna 5 pm, 2*25 cm, velocidad de flujo de 65 ml/min, detección UV 215 nm, y carga de 60 mg/inyección (cada 5.1 min) para dar el compuesto del título, RT = 2.4 min, (5.5 g, 38%) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z) 256 (M+1), 1H NMR (300.16 MHz, d6-DMSO) d 12.62-12.60 (m, 1H), 7.82 (dd, J= 1.5, 10.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 4.52 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 2.07 (dd, J= 8.1, 11.7 Hz, 1H), 1.25 (s, 6H).
Ejemplo 50 4-(6,6-Dimétil-4,5-dihidro-1H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro- benzonitrilo, isómero 2 4-(6,6-Dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo isómero 2 se aisló usando las condiciones de cromatografía quiral descritas para el isómero 1 . ES/MS (m/z) 256 (M + 1 ).
Ejemplo 51 Clorhidrato de (+/-)-4-[6,6-Dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol÷4-il]benzonitrilo A (+/-)-4-[(2Z)-2-(d¡metilaminometilen)-4,4-dimetil-3-oxo-ciclopentil]benzonitrilo (3.2g , 20 mmol) en etanol ( 1 00 mi) y ácido acético (4 gotas) se agregó clorhidrato de hidrazina (4. 1 7g, 60 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C por tres horas. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y lo orgánico se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio, filtró, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 1:2 de acetato de etilo:pet éter. El material resultante se trató con HCI en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (2.3 g, 70%). ES/MS (m/z) 238.2 (M + 1).
Ejemplo 52 (+/-)-4-[4,5,6,7-Tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo Se agregó 4-(6,7-dihidro-2H-indazol-4-il)benzonitrilo (3.21 g, 14.5 mmol) a THF (10 mi), MeOH (10 mi), y 5 % de Pd/C (0.2 g) e hidrogenó bajo un balón de H2 a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 50% -70% de acetato de etilo/hexanos, para dar el compuesto del título (3.15 g, 97%).
Ejemplo 53 4-[(4R)-4,5,6,7-Tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo La mezcla racémica se purificó por cromatografía quiral (Chiralpak AD-H, 0.46 x 1 5 cm 100% MeOH/0.2% DMEA, 0.6 ml/min, 250 nm) para dar el compuesto del título ( 1 .1 9 g, 38%) como el segundo isómero de elución Tr = 3.21 min. ES/MS m/z 224 (M + H). ES/MS {miz) 224.0 ( + 1 ) .
Se prepararon los siguientes Ejemplos esencialmente por el método de 4-[(4R)-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo.
Tabla 14 a. Condiciones de cromatografía quiral: (4.6x150 mm, Chiralcel® OJ-H, 100% MeOH, 0.2% D EA, 1.0 ml/min, 225 nm, 2do enantiómero de elución, Tr = 3.726 min) b. Condiciones de cromatografía quiral: (4.6x150 mm, Chiralcel® AD-H, 100% EtOH, 0.2% DMEA, 1.0 ml/min, 225 nm, 2do enantiómero de elución, Tr = 3.289 min).
Ejemplo 56 4-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol isómero 2 4-(4-Clorofenil)-2-(p-tolilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroindazol (0.4 g, 1.04 mmol) se agregó a una solución de KOH (0.29 g, 5.21 mmol) en MeOH (25 mi) y la solución se calentó a 65 °C por 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante diluyó con agua. Se agregó HCI a pH 4, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2S0 , filtraron, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía quiral (Chiralpak AD-H, 4.6x150 mm, 100% EtOH 0.2% DMEA, 225 mm, Tr = 3.318 min) para dar el compuesto del título (93 mg, 38%) como el segundo isómero de elución. ES/MS m/z 234 (M + H).
Ejemplo 57 3-Metil-4-(4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il)benzonitrilo-¡sómero 2 3-Metil-4-(1 -tetrahidropiran-2-il-4, 5,6,7-tetrahidroindazol-4-il)benzonitrilo o 3-met¡l-4-(2-tetrahidrop¡ran-2-il-4, 5,6,7-tetrahidroindazol-4-il)benzonitrilo (0. 16 g, 0.5 mmol) y H2S04 (0.1 1 mi, 1 .99 mmol) se agregaron a CH3CN (5.0 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Se agregó Na2C03 acuoso hasta pH básico. Esto se diluyó con acetato de etilo, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (3* ) . Los orgánicos se combinaron, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con 6:4 de hexanos/acetato de etilo para dar la mezcla racémica (0.088 g , 73%). El enantiómero único se obtuvo por cromatografía quiral (Chiralpak AD-H , 4.6* 1 50 mm, 1 00% EtOH 0.2% D EA, 225 mm , Tr = 4.168 min) para dar el compuesto del título (0.032 g , 27%) como el segundo isómero de elución. ES/MS m/z 238 (M+H). preparó el siguiente Ejemplo esencialmente por el 3-metil-4-(4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il)benzonitrilo isómero 2.
Tabla 15 a. La purificación de enantiómeros por cromatografía quiral (Chiralcel® AD-H , 4.6x 1 50 mm , 100% MeOH , 0.2% DMEA, 1 .0 ml/min, 225 nm , 2do enantiómero de elución, Tr = 3.608 min) Ejemplo 59 (+/-)-2-Fluoro-4-(4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il)benzonitrilo 4-(6,7-Dihidro-1 H-indazol-4-il)-2-fluoro-benzonitrilo (0.102 g, 0.43 mmol) 5 % de Pd/C % en p/p (0.04 g) se agregó a MeOH (5.0 mi) y la mezcla se agitó bajo 45-35 psi de hidrógeno por 3 horas. La mezcla se filtró a través de un obturador de tierra diatomácea y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.021 g, 18%). ES/ S m/z 242 (M + H).
Ejemplo 60 (+/-)-(trans)-4-[7-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo (+/-)-(trans)-4-(4-Metil-3-oxo-ciclohexil)benzonitrilo (0.55 g, 2.58 mmol) se agregó a tolueno (10.0 mi) y ter- butoxibis(dimetilamino)metano (0.67 mi, 3.22 mmols) y agitó a 120 °C por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se agregó a MeOH (10.0 mi) e hidrazina (0.07 mi, 2.32 mmol) y agitó a 80 °C por 1.0 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (35%-55% EtOAc/hexanos) para dar (+/-)-(trans)-4-[7- metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo (0.18 g, 29%).
Ejemplo 61 4-[7-Meti I-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-2H -i ndazol-4-il]benzonit rilo-isómero 2 y Ejemplo 62 4-[7-Met¡l-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzon¡tr¡lo-isómero 4 (+/-)-(cis/trans)-4-[7-Metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-4-iljbenzonitrilo (0.36 g .1 .52 mmol) y (+/-)-(trans)-4-[7-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo (0. 18 g , 0.76 mmol) se combinaron y se obtuvieron los enantiómeros únicos por cromatografía quiral (Chiralpak AD-H, 4.6* 1 50 mm , 100% EtOH 0.2% DMEA, 225 mm) para dar (cis)- 4-[7-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo-isómero 2, (0.05 g , 27%) como el segundo isómero de elución. ES/MS m/z 238 (M + H), Tr = 2.988 min. (trans)-4-[7-Metil-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-4-il]benzonitrilo-isómero 4, Ejemplo 61 (0.07 g , 1 9%). ES/MS m/z 238 (M + H).
Ejemplo 63 Clorhidrato de (+/-)-4-(7,7-Dimetil-2,4,5,6-tetrahidroindazol-4-il)-3-metil-benzonitrilo 4-(4,4-Dimetil-3-oxo-ciclohexil)-3-metil-benzonitrilo (0.6 g, 2.49 mmol) en dimetilacetal de /V,/V-dimetilformamida (50 mi) se agitó a 90 °C por dos días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con pet éter: EtOAc 1:1 a MeOH: DCM =1: 30 para dar 4-[(2Z)-2-(dimetilaminometilen)-4,4-dimetil-3-oxo-ciclohexil]-3-metil-benzonitrilo (0.2 g, 27%).
Se agregó clorhidrato de hidrazina (0.14 g, 2 mmol) a 4-[(2Z)-2-(dimetilaminomet¡len)-4,4-dimetil-3-oxo-ciclohexil]-3-metil-benzonitrilo (0.2 g, 0.67 mmol) en etanol (30 mi), después se agregó ácido acético (dos gotas) a la mezcla. Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluído con pet étenEtOAc = 2:1 a 1:1) para dar el compuesto del título. El producto se agregó a HCI/acetato de etilo y concentró in vacuo para dar la sal de HCI del compuesto del título (0.12 g, 67%). ES/MS 266 (M + H).
Ejemplo 64 4-(7,7-Dimetil-2,4,5,6-tetrahidroindazol-4-il)-3-metil-benzonitrilo, isómero 2 Se obtuvo el enantiómero único por cromatografía quiral (Chiralpak AD-H, 4.6x150 mm, 3:2 MeOH/CH3CN 0.2% isopropilamina, 225 mm, 1.0 ml/min, Tr = 3.503 min) para dar el compuesto del título (0.038 g, 31%) como el segundo isómero de elución. ES/MS m/z 266 (M+H).
Se prepararon los siguientes Ejemplos esencialmente por el método de 3-metil-4-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-4-il)benzonitrilo.
Tabla 16 ( +/-) -4- (7,7-Dimetil- 2,4,5,6- tetrahidroindazol-4- 270 67 il) -2-fluoro- benzonitrilob a. La purificación de enantiómeros por cromatografía quiral (Chiralcel® AD-H, 4.6x 1 50 mm, 1 00% MeOH, 0.2% isopropilamina, 1 .0 ml/min, 225 nm , 2do enantiómero de elución, Tr = 4.175 min). b. Etapa 1 -Se usó ter-butox¡bis(dimetilamino)metano (1 .0 eq) en tolueno a 1 20 °C por 26 horas.
Los reactivos empleados en los siguientes ensayos son fácilmente disponibles de fuentes comerciales o pueden ser fácilmente sintetizados por un experto en la técnica. Los compuestos comparadores usados en la presente son fadrozol y LC I699. El fadrozol es un inhibidor de aromatasa comercializado por Novartis Corporation en Japón para el tratamiento de cáncer de mama bajo el nombre comercial AFEMA® (marca comercial de Novartis Corporation); (www. righthealth.com/topic/Fadrozole visitado el 26 de Mayo de 201 1 ). El LCI699 es un fármaco de investigación siendo desarrollado por Novartis Corporation (Thompson Reuters Pharma Drug Report LCI699, ©Thompson Reuters 201 1 ). Las representaciones estructurales para fadrozol e LCI699 son como se muestran abajo.
Ensayo Inhibidor de aldosterona sintasa Células de fibroblasto de hámster chino (V79, ATCC™) que expresan constitutivamente cyp1 1 B2 humano se establecieron por transfección con un vector de expresión de mam ífero que alberga el ADNc cyp1 1 B2 humano bajo el promotor CMV y un gen de resistencia de antibiótico de neomicina para la selección en células de mamífero. Las células V79 se transfectaron en matraces de T225 cm2 con el reactor de transfección de lipofectamina y el ADNc cyp1 1 B2 humano. Se seleccionaron clones positivos con el antibiótico de selección geneticina a 1 mg/ml.
La producción de aldosterona de células transfectadas se inició por la adición de 1 µ? de DOC en el medio. Después de 24 horas de incubación, se recolectaron 100 µ?_ de medio de cultivo celular y se determinó la concentración de aldosterona en el medio usando un método de espectrometría de masas-cromatografía líquida (LC-MS). El medio es primero extraído usando un sistema manual de líquido Beckman Coulter FX (modificado para uso de solventes orgánicos) con una cabeza de 96 puntas para ag reg ar u na sol ución de estándar interno (IS) a cada cavidad ( 1 0 gL de 100 ng/ml de d7-aldosterona, (C/D/N Isotopes, Inc. Quebec, Canadá), en 1 5% ACN/agua). Las cavidades son entonces extraídas 3* con EtOAc (1 50 µ?) usando el FX, combinando las capas orgánicas en una nueva placa de 96 cavidades. El solvente se seca en un GeneVac HT-4 o bajo nitrógeno. El FX es entonces usado para reconstituir las muestras en 1 5% ACN/agua (60 µ?) y las placas son entonces selladas por calor. El método LC-MS emplea un Agilent LC con una bomba binaria para producir un gradiente de agua y ACN , cada uno contiene 0.1 % de ácido fórmico, con una velocidad de flujo de 1 ml/min sobre una columna Betasil 2.1 x 1 0 mm C 18. Se inyectó 25 µ? de alícuota de la muestra y se inició un gradiente de 20-100% de ACN+0.1 % de ácido fórmico (FA) en 1 min. La aldosterona eluye a 0.7 min. Se mantienen las condiciones de partida por 1 minuto para re-equilibrar la columna. Se usó un espectrómetro de masas aleatorio ABI 4000 para análisis de MS/MS en modo de ión negativo. El método MS/MS monitorea dos transiciones de monitoreo de reacción múltiple (MRM) para aldosterona (359.19/331 .09 y 359.19/188.8) y dos para el IS (367.19/339.3 & 367. 19/194.1 ). El área bajo el pico de cada transición se agregó en conjunto para comprender la señal de aldosterona e IS, respectivamente. La relación de estas áreas se compara con los controles de cada placa para dar un % de valor de inhibición para cada muestra. El límite de detección para aldosterona es 40 pg/ml.
Para determinar la inhibición de producción de aldosterona por un compuesto prueba, se sembraron células V79-hcyp1 1 B2 en una placa de 96 cavidades a 20,000 cél u las po r cavid ad . Se ag reg a ron DOC y varias concentraciones de compuestos de prueba en incrementos de dilución 1 :3 al medio de cultivo celular. Después de 24 horas de incubación, se recolectaron 100 µ? de medio celular y se determinó la concentración de aldosterona como se describe anteriormente. Los datos se ajustaron a una curva log ística ajustada a 4 parámetros para determinar los valores IC50.
Los ejemplos de la invención demuestran potente inhibición de aldosterona sintasa con IC50 de aproximadamente <0.900 µ?. Los compuestos representativos se muestran en la Tabla 1 .
Tabla 17* *Estos datos son los resultados de experimentos separados. Los datos anteriores expresados como un medio geométrico muestran que los Ejemplos de la invención son potentes inhibidores de aldosterona sintasa in vitro.
Inhibición de Aldosterona sintasa en Ratas El efecto de compuestos en la producción de aldosterona en ratas se valora usando el modelo de dieta de deficiencia de sodio en ratas. Se condujeron estudios usando ratas macho Sprague Dawley, de 6-7 semanas de edad, y aproximadamente 1 75-1 90 gramos (Harían Laboratories, Indianápolis, I N, USA). Las ratas son ligeramente alojadas bajo ciclo de luz normal ( 1 2 horas de luz y 12 horas de oscuridad) y recibieron dieta (Dieta Deficiente de Sodio Harían Teklad 90228) y agua a albedrío. Las ratas se aleatorizaron por peso corporal y colocaron en Teklad 90228 por 7 d ías. Al día 7 las ratas se dosificaron oralmente a 1 0 ml/kg con vehículo (1% de hidroxi etil celulosa (HEC)/0.25% de Tween80/0.05% de antiespuma (AF), o Acacia 10% de p/v /Antiespuma 1510-US 0.05% v/v de agua desionizada (DIW)), control positivo (1 mg/Kg, Fadrozol), o compuesto de prueba. A 3 horas posteriores de la dosis las ratas son sangradas (~0.5 mi) de la órbita ocular bajo anestesia de isoflurano. A 6 horas posteriores a la dosis las ratas son eutanizadas con C02 y sangradas por punción cardíaca. Las muestras de sangre son coaguladas al menos 30 minutos y el suero se preparó y almacenó a aproximadamente -80 °C hasta el ensayo. La aldosterona, esteroides, y exposición del compuesto se analizaron por espectroscopia de masas.
El efecto de los Ejemplos 1 y 49 en la producción de aldosterona en el modelo de dieta deficiente de Na en rata se ilustra en la Tabla 18 abajo.
Tabla 18 Los datos muestran que los Ejemplos 1 y 49 inhiben la producción de aldosterona in vivo.
Ensayo de Inhibición de Cortisol Células de fibroblasto de hámster chino (V79) que expresan constitutivamente cyp11B1 humano se establecieron por transfección con un vector de expresión de mamífero que alberga el ADN cyp11B1 humano bajo el promotor CMV y un gen resistente al antibiótico de neomicina para selección en células de mamífero. Las células V79 se transfectaron en matraces de T225 cm2 con el reactivo de transfección de lipofectamina y ADNc cyp11B1 humano. Se seleccionaron clones positivos con el antibiótico de selección de geneticina a 1 mg/ml. La producción de cortisol de células transfectadas se inició por la adición de 1 µ? de 11 -desoxicortisol en el medio. Después de 24 horas de incubación, el medio de cultivo se recolectó y la concentración de cortisol en el medio se determinó usando un método de espectrometría de masas-cromatografía líquida (LC-MS). El medio celular (100 pL) se transfirió a una nueva placa de 96 cavidades de cavidad profunda. Se usó un sistema manual líquido Beckman Coulter FX (modificado para uso con solventes orgánicos) con una cabeza de 96 puntas para agregar una solución a cada cavidad (10 µ? de 200 ng/ml d4-cortisol). Las cavidades son entonces extraídas 3* con EtOAc (300 pl) usando el FX, combinando las capas orgánicas en una placa de 96 cavidades de cavidad profunda. El solvente entonces se secó entonces en un GeneVac HT-4 o bajo nitrógeno. El FX es entonces usado para reconstituir las muestras en 50% de MeOH/agua (100 µ?) y las placas son selladas por calor.
Una HPLC con dos bombas produce un gradiente de agua (que contiene 0.1 % de ácido fórmico) y MeOH con una velocidad de flujo de 0.6 ml/min sobre un Xbridge Shield RP1 8, 3.5 micrones, columna 2.1 x 50 mm con una columna guarda de 2.1 x 10 mm del mismo material en un tamaño de partícula de 5 m icrones. Se inyectó una al ícuota de 40 µ? de la muestra y se inicia un gradiente de 20-1 00% de MeOH en 0.95 min. El cortisol eluye a 0.8 min . Las condiciones de partida son entonces retenidas por 1 minuto para re-equilibrar la columna. Se usó un espectrómetro de masas aleatorio ABI QTRAP 4000 para análisis MS/MS en el modo de ión positivo. Los métodos MS/MS monitorean transiciones para el cortisol e IS a 363.0/121 .0 y 367.3/121 .0 respectivamente. Estos son respectivamente integrados para das las áreas pico. Se usó la relación de área IS/cortisol para determinar la concentración de cortisol por comparación con una curva estándar. El l ímite de detección para cortisol es 1 ng/ml.
Para determinar la inhibición de producción de cortisol por un compuesto de prueba, se sembraron células cyp1 1 B1 V79-humanas en una placa de 96 cavidades a 20,000 células por cavidad. 1 1 -Desoxicortisol y varias concentraciones de compuestos de prueba en incrementos de dilución 1 : 3 se agregaron al medio de cultivo celular. Después de 24 horas de incubación, se recolectaron 100 µ? de medio celular y se determinó la concentración de cortisol como se describe anteriormente. Los datos se ajustaron a una curva log ística ajustada de 4 parámetros para determinar los valores IC50.
Los Ejemplos de la invención demuestran potencia modesta en la inhibición de producción de cortisol de células V79-hcyp1 1 B1 comparados con compuestos comparadores como se muestra en la Tabla 19. La selectividad relativa de inhibición de producción de aldosterona contra aquella de inhibición de producción de cortisol se calcula usando la ecuación: Relación de selectividad = IC5o(hcyp11B1)/IC5o(hcyp11B2).
Tabla 19* *Estos datos son el resultado de experimentos separados.
Estos datos demuestran que los Ejemplos 1 y 49 presentan mayor selectividad en la inhibición de aldosterona con relación a la inhibición de cortisol que los compuestos comparadores.
Ensayo de Producción de Testosterona y Estradiol Se usó la línea de células de adenocarcinoma humano H295R para monitorear la producción de testosterona y estradiol ¡n vitro. Se sembraron células en una placa de 96 cavidades a 50,000 células por cavidad y se cultivaron en medio a DMEM suplementado con 2.5% de Nuserul. Se agregaron varias concentraciones de compuestos de prueba en incrementos de dilución 1 : 3 al medio de cultivo celular. Después de la incubación por 48 horas, se recolectaron 100 µ? de medio de cultivo y se agregaron d5-estradiol y d3-testosterone como IS para estradiol y testosterona respectivamente.
Se agregó un volumen igual de amortiguador de bicarbonato de sodio/carbonato de sodio (0.5 mol/L, pH 9.4) a las muestras seguido por solución de cloruro de dansilo recientemente preparado (50 µ?, 20 mg/ml). Las muestras se mezclaron e incubaron por 60 min a 60 °C. Las muestras entonces se extrajeron 3x con EtOAc (300 µ?) usando el FX, combinando las capas orgánicas en una nueva placa de 96 cavidades de cavidad profunda. El solvente entonces se secó en un GeneVac HT-4 o bajo nitrógeno. El FX se usó para reconstituir las muestras en 50% MeOH/agua ( 1 00 µ?) y las placas se sellaron por calor.
Una HPLC con dos bombas produce un gradiente de agua (que contiene 0.1 % de ácido fórmico) y MeOH con una velocidad de flujo de 0.6 ml/min sobre un Xbridge Shield RP1 8, 3.5 micrones, columna 2.1 x 50 mm con una columna guarda de 2.1 x 10 mm del mismo material en un tamaño de partícula de 5 micrones. Se inyectó una alícuota de 40 µ? de la muestra y se inicia un gradiente de 20-1 00% de MeOH en 0.95 min. Se usó un espectrómetro de masas aleatorio ABI QTRAP 4000 para análisis MS/MS en el modo de ión positivo. Los métodos MS/MS monitorean transiciones para testosterona (289/97) , estradiol (506.3/171 .0), y sus IS respectivos 202/1 09 y 51 1 .3/1 71 .0. Estos picos son separadamente integrados para dar las áreas pico. Las relaciones de área de testosterona/IS y estradiol/IS se usan para determinar las concentraciones de estradiol y testosterona por comparación con sus curvas estándares. Los límites de detección para testosterona y estradiol son 0.1 ng/ml y 0.01 ng/ml, respectivamente.
Los Ejemplos 1 y 49 demuestran débil inhibición de testosterona y producción de estradiol de células H295R. Los resultados se muestran en la Tabla 20 junto con la selectividad relativa para aldosterona comparada con testosterona o estradiol para cada compuesto.
Tabla 20* *No se realizaron pruebas simultáneamente para los Ejemplos de la Tabla 20 y compuestos comparadores.
Ensayo de Inhibición de Aldosterona en Monos Cinomólogos Células de fibroblasto de hámster chino (V79) que expresan constitutivamente cyp11B2 de mono cinomólogo se establecieron por transfección con un vector de expresión de mamífero que alberga el ADNc de cyp11B2 de mono cinomologo. Esta línea celular se usó para medir la actividad de compuestos en la inhibición de producción de aldosterona a partir de la enzima de mono cinomologo. La condición de cultivo celular y método de detección de cortisol se realizó siguiendo el mismo protocolo descrito en el "ensayo de inhibición de cortisol". El Ejemplo 1 y Ejemplo 49 presentan valores IC50 relativos de 0.00246 y 0.0041 µ? en el ensayo de inhibición de cortisol de mono cinomologo respectivamente (n = 1).
Ensayo de Inhibición de Cortisol de Mono Cinomologo Células de fibroblasto de hámster chino (V79) que expresan constitutivamente cyp11B1 de mono cinomologo se establecieron por transfección con un vector de expresión de mamífero que alberga el ADNc de cyp11B1 de mono cinomologo. Esta línea celular se usó para medir la actividad de compuestos en la inhibición de producción de aldosterona a partir de la enzima de mono cinomologo. La condición de cultivo celular y método de detección de cortisol se realizó siguiendo el mismo protocolo descrito en el "ensayo de inhibición de cortisol". El Ejemplo 1 y Ejemplo 49 presentan valores IC50 relativos de 0.209 y 0.579 µ? en el ensayo de inhibición de cortisol de mono cinomologo respectivamente (n = 1).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque n es 0, 1 , ó 2; m es 1 ó 2; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno, -CH3, y -CH2CH3; R3 es hidrógeno, -CN, -F, -Cl, -CH3, -OCH3, 0 -CF3; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -CH3, -OCH3, -CF3. y -CN; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, de la fórmula: caracterizado porque n es 0, 1 , ó 2; R1 y R2 seleccionados independientemente hidrógeno, -CH3, y -CH2CH3; R3 es hidrógeno, -CN , -F, -Cl, o -CF3; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3. y -CN ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 de la fórmula: caracterizado porque n es 0 ó 1 ; R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y -CH3; R3 es hidrógeno, -CN , -Cl, -OCH3, o -CH3; R4 es en cada caso seleccionado independientemente de -F, -CH3, y -OCH3; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque m es 1 ; R1 y R2 son -CH3; R3 es -CN; n es 0 ó 1 ; R4 es -F, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 ó 4, ca racterizado porq ue e l com puesto es 4-(6,6-dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)benzonitrilo: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 5 caracterizado porque el compuesto es 4-[(4R)-(6,6-dimetil-4,5-dihidro 1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)]benzonitrilo: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto es 4-[(4R)-(6,6-dimetil-4, 5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)]benzonitrilo:
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 ó 4, caracterizado porque el compuesto es 4-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto es 4-(6,6-dimetil-4,5-dihidro-1 H-ciclopenta[c]pirazol-4-il)-3-fluoro-benzonitrilo:
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conform idad con cua lq u iera de l as Reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
1 1 . Un método para tratar enfermedad renal crónica caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.
12. Un método para tratar nefropatía diabética caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo.
1 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en terapia.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de enfermedad renal crónica.
15. Un compuesto de conformidad con la Reivindicación 14, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de nefropatía diabética.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente acepta ble , pa ra uso e n la ma n ufactu ra de u n med ica me nto pa ra el tratamiento de enfermedad renal crónica. 1 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de nefropatía diabética.
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