DK148826B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade Download PDFInfo
- Publication number
- DK148826B DK148826B DK504881A DK504881A DK148826B DK 148826 B DK148826 B DK 148826B DK 504881 A DK504881 A DK 504881A DK 504881 A DK504881 A DK 504881A DK 148826 B DK148826 B DK 148826B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridyl
- dihydro
- oxadiazolo
- pyrimidine
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
148826
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oxadiazolopyrimidinderivater med den almene forr.iel I
Vf r
[VKX/IV —COOR
Xf 1 o hvor R betegner C^_g-alkyl, C2 g-alkenyl, ^.g-alkynyl eller C^ g-5 alkoxy-C^_g-alkyl, eller salte deraf med baser samt et pyrimidinde-rivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremstilling.
I de danske patentansøgninger nr. 507/78 og 508/78 er beskrevet oxadiazolo[2,3-a]pyrimidinderivater, som kun adskiller sig fra de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede oxadia-10 zolo[2,3-c]pyrimidinderivater ved at have et andet tilknytningssted for de to heterocykler. De tidligere beskrevne forbindelser har, ligesom de omhandlede forbindelser, karudvidende og/eller blodtrykssænkende egenskaber, men de skal doseres i større mængde samtidig med, at de har større toxicitet. 1 2 3 4 5 6
Det i nærværende beskrivelse anvendte udtryk "C^ g-alkyl" betegner, 2 alene eller i kombination, ligekædede og forgrenede, mættede carbon- 3 hydridgrupper, der fortrinsvis indeholder 1-4 carbonatomer, f.eks.
4 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.butyl.
5 "C^_g-alkoxy" betegner alkylethergrupper, hvor udtrykket "C^_g-al- 6 kyl" har den ovennævnte betydning. Udtrykket "C2_g-alkenyl" omfatter ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper, der fortrinsvis 148826 2 indeholder 2-3 carbonatomer, hvor mindst én carbon-carbon-binding er umættet, f.eks. ailyl eller butenyl. Udtrykket "C2_g-alkynyl" betegner på lignende måde ligekædede og forgrenede carbonhydrid-grupper, der fortrinsvis indeholder 2-3 carbonatomer, hvor der 5 forekommer mindst én carbon-carbon-tredobbeltbinding, f.eks. pro-pargyl.
Af forbindelserne med formlen I foretrækkes sådanne, hvor R er C^_g-alkyl eller C2_g-alkenyl. Der foretrækkes især sådanne, hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 2-3 carbonatomer.
10 Der foretrækkes især sådanne forbindelser med formlen I, hvor R er butyl eller ailyl, dvs. butyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat og ailyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c] pyrimidin-5-carbamat.
Yderligere forbindelser med formlen I er 15 methyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, ethyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyI]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]-pyrimidin-5-carbamat, isobutyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-20 [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, propyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat og isopropyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[T,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pyridimin-5-carbamat.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller salte deraf med baser er ejendommelig ved, at man
omsætter 5-amino-7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2H-[1,2,4]oxadia-zolo[2,3-c]pyrimidin-2-on med formlen II
148826 y-o3 y T T ii
yN
med et azolderivat med den almene formel III
\> 1,1 i
COOR
hvor R har den ovenfor anførte betydning, og A betegner en gruppe med formlen -CH=CH-,
QC
eller -N=CH-, hvorhos nitrogenatomet i sidstnævnte tilfælde sidder i 5 2-stilling, og om ønsket omdanner en vunden forbindelse med formlen I til et salt deraf med baser eller et vundet salt deraf med baser til et andet salt deraf med baser.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og et azolderivat med 10 formlen III foretages på i og for sig kendt måde. Hensigtsmæssigt omsættes anionen af forbindelsen med formlen II med azolderivatet med formlen III. Anionen af forbindelsen med formlen II fremstilles fordelagtigt in situ ved omsætning med en base. Til dette formål kan der 148826 4 anvendes baser såsom alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, alkalimetalamider, f.eks. natrium- eller kaliumamid eller lithiumdiiso-propylamid, eller kalium-tert.butylat. Omsætningen kan foretages i et under reaktionsbetingelserne inert opløsningsmiddel ved en tempera-5 tur, der ligger mellem ca. -25°C og stuetemperatur, fortrinsvis mellem ca. 0 og 15°C. Som opløsningsmiddel kan der anvendes dimethylfor-mamid, et mættet carbonhydrid såsom hexan, et aromatisk carbonhy-drid såsom benzen, toluen eller xylen eller en ether såsom diethyl-ether, dioxan eller tetrahydrofuran.
10 Udgangsforbindelsen med formlen II er hidtil ukendt og udgør som nævnt et aspekt af den foreliggende opfindelse. Den kan f.eks. fremstilles ved cyclisering af en forbindelse med den almene formel IV
H § i t BOOC—Nv /nh2
Y Y IV
γΝ A, hvor R har den ovenfor anførte betydning.
Cycliseringen af en forbindelse med formlen IV foretages på i og for 15 sig kendt måde ved opvarmning til en temperatur på mellem ca. 50 og 200°C, fortrinsvis på mellem ca. 100 og 150°C. Reaktionen kan udføres i fraværelse eller nærværelse af et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding. Hvis reaktionen udføres i et opløsningsmiddel eller i en opløsningsmiddelblanding, kan der som opløsningsmidler 20 anvendes aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, ethere såsom dibutylether, dioxan eller diethylenglycoldimethylether eller dimethylformamid eller blandinger deraf. Det er klart, at man enten kan anvende et opløsningsmiddel, hvis kogepunkt ligger højere 5 148826 end reaktionstemperaturen, eller at man kan anvende et i det ovennævnte temperaturområde kogende opløsningsmiddel ved dettes tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen udføres fortrinsvis under anvendelse af dimethylformamid eller toluen som opløsningsmiddel. Reaktions-5 tiden afhænger af den anvendte reaktionstemperatur og ligger mellem ca. 1/4 og 18 timer. Hvis der arbejdes i det foretrukne temperaturområde mellem ca. 100 og 150°C, ligger reaktionstiden på ca. 1/4 - 12 timer, fortrinsvis på 1/4 - 2 timer.
Forbindelserne med formlerne III og IV hører til kendte forbindelses-10 klasser. De kan derfor enten fremstilles som specifikt beskrevet eller i analogi med fremstilling af kendte forbindelser.
Forbindelserne med formlen I kan omdannes til salte, f.eks. ved behandling med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller et jordaikalimetalhy-15 droxid såsom calciumhydroxid. Salte af forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ved omsaltning af et andet salt.
Forbindelserne med formlen I samt salte deraf har langvarige, værdifulde karudvidende og/eller blodtryksænkende egenskaber og kan således anvendes til behandling af karbetingede hypertonier eller som 20 vasodilatatorer ved perifere gennemblødningsforstyrrelser. Forbindelserne I er betydeligt mindre toxiske end methyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat, som i dansk patentansøgning nr. 508/78 er angivet at være en særlig fore-trukken forbindelse. (Denne forbindelse er i nedenstående tabel over 25 forsøgsresultater benævnt "K").
Den blodtrykssænkende virkning kan bestemmes på følgende måde på vågne, spontant hypertone rotter:
Det systoliske blodtryk og hjertefrekvensen måles to gange før administration af stoffet. Administrationen af stoffet foretages ved hjælp 30 af mavesonde to gange daglig, morgen og eftermiddag. Begge parametre måles 1, 3, 6 og 24 timer efter administrationen, og den procentvise ændring i forhold til kontrolværdien beregnes. Det systoliske 6 148826 blodtryk måles indirekte på rotternes halearterie ved Gerold et al.'s metode (Helv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966; Arzneimittelforschung 18: 1285-1287, 1968).
I nedenstående tabel er de vundne resultater sammenfattet, hvorhos 5 de maksimale, procentvise afvigelser fra kontrolværdierne er angivet.
! sidste kolonne i tabellen er toxicitetsværdierne anført.
_. Tabel
Forbindelse Dosis Blodtryk Hjertefrekvens Tox.DL^q ,10 mg/kg Δ% Δ% mg/kg peroralt A 30 -14,2 +10,0 >4.000 100 -38,4 +13,0 B 3 -22,0 +11,0 >2.000 15 10 -33,9 +9>-6 C 1 -24,1 +12,5 >5.000 3 -40,9 +9,4 D 10 -37,3 +12,7 >5.000 E 10 -31,0 +9,0 >5.000 20 F 1 -12,6 +8,2 >5.000 3 -33,4 +20,0 10 -40,0 +21,2 G 10 -21,8 +12,7 >4.000 30 -27,0 +14,3 .
25 H 0,3 -11,3 +17,7 >4.000 1 -19,8 +12,8 3 -31,6 -10,1.
10 -51,3 -9,1 I 30 -27,9 +12,2 >5.000 30 _:___ 14882$ 7
Tabel fortsat
Forbindelse Dosis Blodtryk Hjertefrekvens Tox.DL5Q
mg/kg A% Δ% m9/k9 Peroralt 5 _____ K 30 -10,1 +11'9 1250-2500 100 -26,6 +12'Ί A: Methyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- 10 [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, B: ethyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo- [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, C: propyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- [2,3-c] pyrimidin-5-carbamat, 15 D: isopropyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyI]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo- lo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, E: butyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, F: isobutyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo- 20 lo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, G: (2-methoxyethyl) 7- [3,6-dihydro-l (2H)pyridyl]-2-oxo-2H- [1,2,4] - oxadiazolo[2,3-c] pyrimidin-5-carbamat, H: ailyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo- [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, 25 I: propargyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadia- zoIo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, K: methyl 5-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- [2,3-a]pyrimidin-7-carbamat.
Det fremgår klart, at den omhandlede klasse af forbindelser med 30 formlen I samtidig med at have betydeligt lavere toxicitet er den kendte, særlig foretrukne forbindelse overlegen, idet de kombinerer den lavere toxicitet med ca. 0,5-100 gange kraftigere virkning. Dette er så meget mere overraskende, som der intetsteds i den kendte 8 148826 teknik er nogen antydning af, åt de med de kendte forbindelser isomere forbindelser kunne have denne virkning.
De omhandlede forbindelser og de farmaceutisk tolerable salte deraf med baser skal anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceu-5 tiske præparater, som indeholder dem eller salte deraf i blanding med et til enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert bærestof, f.eks. vand, gelatine, gummi arabi-cum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyafkylenglycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan 10 foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliseret og/eller indeholder hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings-éller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller 15 puffere. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Den daglige dosis til oral administration ligger mellem ca. 10 og 500 mg og til intravenøs administration mellem ca. 1 og 50 mg. De anførte doseringer skal dog kun opfattes som eksempler og kan ændres alt efter alvoren af den lidelse, der skal behandles, og efter den behand-20 lende læges skøn. ·
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, i hvilke smeltepunkterne er ukorrigeredé: EKSEMPEL 1 4,30 g (98-108 miliimol) natriumhydrid (55-60%'s dispersion i oiie) 25 -vaskes med hexan og suspenderes under argonatmosfære i 150 ml dimethyiformamid. 20,54 g (88 miliimol) 5-amino-7-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on sættes portionsvis i løbet af 10 minutter til den omrørte, isafkølede suspension, medens temperaturen holdes ved 14°C. Isbadet fjernes, og reaktionsblandin-30 gen omrøres i 30 minutter. Der tilsættes derefter hurtigt en opløsning af 15,8 g (125 miliimol) 1-methoxycarbonyf-imidazol i 50 ml dimethylformamid, og reaktionsopløsningen omrøres i 1 time ved 20-25°C. Den 9 148826 klare, rødbrune opløsning hældes ud i 1,2 liter vand, og den let uklare opløsning filtreres gennem et Speedex®-filterlag og tilsættes under omrøring 40 ml iseddike. Bundfaldet frafiltreres og vaskes grundigt med 600 ml vand. Filterkagen opstemmes i filtertragt med 5 400 ml methanol og afsuges kraftigt. Efter tørring (40°C, 20 mm Hg) fås 23,37 g (91%) methyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat i form af et hvidt pulver, smeltepunkt 213°C (sønderdeling).
10,00 g af råproduktet opløses ved kogning under tilbagesvaling i 10 500 ml methanol og 25 ml triethylamin og filtreres. Til den varme opløsning sættes i løbet af 30 minutter 20 ml iseddike i 50 ml metha- nol; suspensionen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Krystallisatet frafiltreres og vaskes grundigt tre gange med hver gang 200 ml methanol. Efter tørring (40°C, 20 mm Hg) fås 8,99 g 15 hvide krystaller, smeltepunkt 215°C (sønderdeling).
Det som udgangsmateriale anvendte 5-amino-7-[3,6-dihydro-1 (2H)py-ridyI]-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on kan fremstilles på følgende måde:
Til 28,8 g (0,109 mol) methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2H)pyridylJ-4-20 pyrimidincarbamat-3-oxid sættes 350 ml dimethylformamid, og der omrøres i 30 minutter i et oliebad ved 135°C. Den brune reaktionsopløsning inddampes under reduceret tryk. Den endnu fugtige remanens suspenderes i 1 time i 350 ml ether, og krystallisatet frafiltreres og vaskes med ether. Efter tørring (40°C, 20 mm Hg) fås 23,4 g (92,5%) 25 lysbeige, krystallinsk pulver, smeltepunkt 228°C (sønderdeling).
Det som udgangsmateriale anvendte 1-methoxycarbonyl-imidazol kan fremstilles på følgende måde:
Til en omrørt opløsning af 34,05 g (0,50 mol) imidazol og 52,5 g (0,52 mol) triethylamin i 500 ml acetonitril dryppes ved 10°C i løbet af 40 30 minutter 47,2 g (0,50 mol) chlormyresyremethylester i 60 ml ether.
Suspensionen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreres og vaskes med ether. Filtratet inddampes under reduceret 10 148826 tryk, og remanensen optages i 500 ml benzen og omrøres i 10 minutter. Det uopløselige stof frafiltreres igen, og filtratet inddampes under reduceret tryk, hvorved den som remanens vundne olie langsomt størkner. Der fås 61,7 g (98¾) af et lysegulligt fast stof, smel-5 tepunkt 35-40°C, som kan anvendes uden yderligere rensning.
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel 1 fås ved omsætning af 5-amino-7-[3,6-dihy-dro-1 (2H)pyridyl]-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on med 1-isobutyloxycarbonyl-imidazol isobutyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)-10 pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carba- mat, smeltepunkt 197-198°C (af methylenchlorid/methanol/di-ethylether), 1-(2-methoxyethyl)oxycarbonyl-imidazol (2-methoxethyl) 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-15 [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 203-204°C, (af methy lench lorid/methanol/ diethylether), 1-butyloxycarbonyl-imidazol butyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyri-dyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo!o[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 197-198°C (af methylenchlorid/methanol/diethyl-20 ether), 1- ethoxycarbonyl-imidazol ethyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]- 2- oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 202-204°C (af methylenchlorid/methanol/diethylether), 1-propyloxycarbonyl-imidazol propyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)py-25 ridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo!o[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 201-202°C (af methylenchlorid/methanol/diethyl-ether), η 148826 1-isopropyloxycarbonyl-imidazol isopropyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 186-187°C (af methylenchlorid/metha-nol/diethylether), 5 1-propargyloxycarbonyl-imidazol propargyl 7-[3,6-dihydro- 1 (2H) pyridyl] -2-OXO-2H- [1,2,4]oxadiazolo[2,3-c] pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 211-213°C (af methylenchlorid/metha-nol/diethylether) og 1-allyloxycarbonyl-imidazol allyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-10 2-OXO-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smel- tepunkt 207-209°C (af methylenchlorid/methanol/diethyl-ether).
De som udgangsforbindelser anvendte, ovenfor anførte imidazolderi-vater fremstilles analogt med eksempel 1, sidste afsnit, ved omsætning 15 af imidazol med den tilsvarende chlormyresyreester. Da disse derivater ikke krystalliserer ved stuetemperatur, karakteriseres de ved hjælp af s pekt ros kopiske metoder.
EKSEMPEL 3
Til en til 15°C afkølet opløsning af 4,66 g (20 millimol) 5-amino-7-20 [3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl] -2H- (1,2,4]oxadiazolo[2,3-c] pyrimidin-2-on i 200 ml dimethylformamid sættes portionsvis 1,2 g natriumhydrid.
Blandingen omrøres kraftigt i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 5,28 g 1-methoxycarbonyl-benzimidazol i 50 ml dimethylformamid. Efter 2 timers forløb sættes iskoldt vand’til reaktions-25 blandingen, og pH-værdien indstilles på 5 med iseddike. Det derved dannede bundfald omkrystalliseres af methylenchlorid/méthanol, hvorved der fås methyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridylJ-2-oxo-2H-[1,2/4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 212-214°C.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderiva-25 ter med den almene formel I 148826 °^j-Ο Η W/^Y^_C00B V Ο hvor R betegner C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl eller C.j_g-alkoxy-C^_g-alkyl, eller salte deraf med baser, kendetegnet ved, at man omsætter 5-amino-7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2H-[l ,2,4]oxadia-5 zolo[2,3-c]pyrimidin-2-on med formlen il y-? i T " γ med et azolderivat med den almene formel III X\\ m V COOR 148826 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og A betegner en gruppe med formlen -CH=CH-, QC eller -N=CH-, hvorhos nitrogenatomet i sidstnævnte tilfælde sidder i 2-stilling, og 5 om ønsket omdanner en vunden forbindelse med formlen I til et salt deraf med baser eller et vundet salt deraf med baser til et andet salt deraf med baser.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k endetegnet ved, at R betegner C^_g-alkyl eller C.j_g-10 alkoxy-C^_g-alkyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner _^-alkyl eller C2_^-alke-nyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 15 kendetegnet ved, at R betegner alkyl med 1-4 carbon-atomer eller alkenyl med 2-3 carbonatomer.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles methyl 7-[3,6-dihy-dro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-car-20 bamat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, 25 kendetegnet ved, at der fremstilles isobutyl 7- [3,6-dihy-dro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-car-bamat.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH941080 | 1980-12-19 | ||
| CH941080 | 1980-12-19 | ||
| CH635081 | 1981-10-02 | ||
| CH635081 | 1981-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK504881A DK504881A (da) | 1982-06-20 |
| DK148826B true DK148826B (da) | 1985-10-14 |
| DK148826C DK148826C (da) | 1986-03-24 |
Family
ID=25699419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504881A DK148826C (da) | 1980-12-19 | 1981-11-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4410698A (da) |
| EP (1) | EP0054866B1 (da) |
| KR (1) | KR880001636B1 (da) |
| AR (1) | AR229169A1 (da) |
| AT (1) | ATE14734T1 (da) |
| AU (1) | AU545324B2 (da) |
| BR (1) | BR8108269A (da) |
| CA (1) | CA1162538A (da) |
| CS (1) | CS226738B2 (da) |
| DE (1) | DE3171744D1 (da) |
| DK (1) | DK148826C (da) |
| ES (1) | ES508152A0 (da) |
| FI (1) | FI71153C (da) |
| GR (1) | GR76969B (da) |
| HU (1) | HU183744B (da) |
| IE (1) | IE51800B1 (da) |
| IL (1) | IL64524A (da) |
| MC (1) | MC1438A1 (da) |
| NO (1) | NO158422C (da) |
| NZ (1) | NZ199250A (da) |
| PH (1) | PH17300A (da) |
| PT (1) | PT74153B (da) |
| ZW (1) | ZW28581A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| EP0187854A4 (en) * | 1984-07-13 | 1987-01-22 | Gail S Bazzano | SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH. |
| LU86959A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie |
| DE69715869T2 (de) * | 1996-07-26 | 2003-05-28 | Vantico Ag | Auf epoxyharzen basierende imidazole enthaltende härtbare mischungen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH638215A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-derivate. |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
-
1981
- 1981-11-13 DK DK504881A patent/DK148826C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 CA CA000390348A patent/CA1162538A/en not_active Expired
- 1981-11-19 CS CS818504A patent/CS226738B2/cs unknown
- 1981-11-25 ZW ZW285/81A patent/ZW28581A1/xx unknown
- 1981-12-11 AT AT81110366T patent/ATE14734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-11 DE DE8181110366T patent/DE3171744D1/de not_active Expired
- 1981-12-11 NZ NZ199250A patent/NZ199250A/en unknown
- 1981-12-11 EP EP81110366A patent/EP0054866B1/de not_active Expired
- 1981-12-11 IL IL64524A patent/IL64524A/xx unknown
- 1981-12-11 AU AU78464/81A patent/AU545324B2/en not_active Ceased
- 1981-12-16 FI FI814048A patent/FI71153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 PH PH26634A patent/PH17300A/en unknown
- 1981-12-16 HU HU813785A patent/HU183744B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-17 AR AR287852A patent/AR229169A1/es active
- 1981-12-17 GR GR66817A patent/GR76969B/el unknown
- 1981-12-18 ES ES508152A patent/ES508152A0/es active Granted
- 1981-12-18 NO NO814359A patent/NO158422C/no unknown
- 1981-12-18 BR BR8108269A patent/BR8108269A/pt unknown
- 1981-12-18 KR KR1019810004984A patent/KR880001636B1/ko active
- 1981-12-18 MC MC811567A patent/MC1438A1/xx unknown
- 1981-12-18 PT PT74153A patent/PT74153B/pt unknown
- 1981-12-18 IE IE2990/81A patent/IE51800B1/en unknown
-
1982
- 1982-08-13 US US06/407,870 patent/US4410698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-04 US US06/327,384 patent/US4360521A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO814359L (no) | 1982-06-21 |
| EP0054866A2 (de) | 1982-06-30 |
| US4360521A (en) | 1982-11-23 |
| BR8108269A (pt) | 1982-10-05 |
| ZW28581A1 (en) | 1982-08-11 |
| ES8304125A1 (es) | 1983-02-16 |
| PT74153A (en) | 1982-01-01 |
| AR229169A1 (es) | 1983-06-30 |
| DK504881A (da) | 1982-06-20 |
| GR76969B (da) | 1984-09-04 |
| FI71153B (fi) | 1986-08-14 |
| AU7846481A (en) | 1982-06-24 |
| CS226738B2 (en) | 1984-04-16 |
| FI814048L (fi) | 1982-06-20 |
| NO158422C (no) | 1988-09-07 |
| KR880001636B1 (ko) | 1988-09-03 |
| NO158422B (no) | 1988-05-30 |
| FI71153C (fi) | 1986-11-24 |
| MC1438A1 (fr) | 1982-12-06 |
| PH17300A (en) | 1984-07-18 |
| IL64524A (en) | 1985-05-31 |
| EP0054866A3 (en) | 1982-09-01 |
| HU183744B (en) | 1984-05-28 |
| IE812990L (en) | 1982-06-19 |
| DK148826C (da) | 1986-03-24 |
| DE3171744D1 (en) | 1985-09-12 |
| NZ199250A (en) | 1984-04-27 |
| CA1162538A (en) | 1984-02-21 |
| ATE14734T1 (de) | 1985-08-15 |
| ES508152A0 (es) | 1983-02-16 |
| IL64524A0 (en) | 1982-03-31 |
| IE51800B1 (en) | 1987-04-01 |
| AU545324B2 (en) | 1985-07-11 |
| EP0054866B1 (de) | 1985-08-07 |
| PT74153B (en) | 1984-01-05 |
| US4410698A (en) | 1983-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| JP2623800B2 (ja) | チエノジアゼピン化合物 | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| CZ597190A3 (en) | Benzofuran derivative, process for preparing thereof and its use for pharmaceutical purposes | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| KR970002640B1 (ko) | 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도 | |
| JPS627914B2 (da) | ||
| DK160098B (da) | Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater | |
| DK148826B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| HU179029B (en) | Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| KR920003927B1 (ko) | 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질 | |
| FI62309C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat | |
| CA1130806A (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use | |
| PL115380B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of nitropyrrole | |
| DE1620712A1 (de) | Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo-[b,f][1,4]-thiazepine | |
| US4585873A (en) | Novel hypotensive imidazothiadiazolealkenecarboxamides | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| DE4032522A1 (de) | Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre phamazeutische verwendung | |
| AU762526B2 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| CA1300149C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| NO177749B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 2,4,8-tri-substituerte 3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaace-naftylen-3,5-(4H)-dioner | |
| CS235976B2 (en) | Method of pyrimidine derivatives production | |
| RU1790575C (ru) | Способ получени производных бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DE2253107A1 (de) | Triazolothienodiazepin-verbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |