CS226738B2 - Method of preparing new oxadiazolopyrimidine derivatives - Google Patents
Method of preparing new oxadiazolopyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226738B2 CS226738B2 CS818504A CS850481A CS226738B2 CS 226738 B2 CS226738 B2 CS 226738B2 CS 818504 A CS818504 A CS 818504A CS 850481 A CS850481 A CS 850481A CS 226738 B2 CS226738 B2 CS 226738B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyridyl
- dihydro
- oxo
- oxadiazolo
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2N=NOC2=N1 POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- UHLLHCFSYAGECO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CN=CN=C1 UHLLHCFSYAGECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RXMQZFUQEREPIT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(N)=NC=1N1CCC=CC1 RXMQZFUQEREPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LKUBWDNDGBVKFK-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=NC2=C1 LKUBWDNDGBVKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPRHXDLLWJNUJG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=NC=CN1 YPRHXDLLWJNUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUQBBZCUTPYAEZ-UHFFFAOYSA-N propyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=NC=CN1 ZUQBBZCUTPYAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OJHVSVKKRBFAEY-UHFFFAOYSA-N methyl benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C=NC2=C1 OJHVSVKKRBFAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N methyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C=CN=C1 JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFUIOWCOBPWPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)N1C=CN=C1 SQFUIOWCOBPWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABLHYXMTTYHBR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)COC(=O)N1C=CN=C1 CABLHYXMTTYHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- ARUSVMZUQRVTKE-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(CCCCCCCC)(C(C(O)=O)([Na])S(O)(=O)=O)C(O)=O Chemical compound CCCCCCCCC(CCCCCCCC)(C(C(O)=O)([Na])S(O)(=O)=O)C(O)=O ARUSVMZUQRVTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 150000005325 alkali earth metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- XOSAJQPRWISAMV-UHFFFAOYSA-N butyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1C=CN=C1 XOSAJQPRWISAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XJCRCPKBJWRZAX-UHFFFAOYSA-L disodium;dibenzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XJCRCPKBJWRZAX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KWYVCFQNDPCMSX-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-ol Chemical compound OC1=CON=N1 KWYVCFQNDPCMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LLVCOZOEWQQTAV-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound C#CCOC(=O)N1C=CN=C1 LLVCOZOEWQQTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAILNBAKJABHNQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1C=CN=C1 UAILNBAKJABHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZUWJSWUUOAET-UHFFFAOYSA-N propyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)N1C=CN=C1 DIZUWJSWUUOAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
226 738
Předložený vynález se týká způsobu výrobynových derivátů oxadiazolopyrimidinu obecného vzorce I
(I)
v němžB znamená alkylovou skupinu s 1alkenylovou skupinu se 2 až 3alkinylovou skupinu se 2 až 3methoxyethylovou skupinu, až 4 atomy uhlíku,atomy uhlíku,atomy uhlíku nebo jakož i solí těchto sloučenin. Výraz "alkyl” používaný v tomto popise a tosamotný nebo v kombinaci se vztahuje na přímé a rozvětve-né nasycené uhlovodíkové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku,jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, > 226 738 n-butýl, isobutyl, terč. butyl apod. Výraz "alkenyl"zahrnuje přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 v až 3 atomy uhlíku, ve kterých je alespoň jedna vazba uhlík-uhlík nenasycena, jako je allyl apod. Výraz “alkinyl”se vztahuje podobným způsobem na přímé a rozvětvenéuhlovodíkové zbytky se 2 až 3 atomy uhlíku, ve kterých v je přítomna alespoň jedna trojná vazba uhlík-uhlík, jakoje propargyl apod.
Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné ty slou-čeniny, ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomyuhlíku.
Zcela zvláště jsou výhodné ty sloučeninyvzorce I, v němž R znamená butylovou skupinu nebo allylo-vou skupinu, tj. butyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ--2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamáta allyl 7-[.3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-Ll,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamát.
Sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejich so-li se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se necháreagovat 5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H--[l,2,4]oxadiazolo[2,3-e]pyrimidin-2-on vzorce IX
226 738 (II)
s derivátem azolu obecného vzorce III
COOR (III) v němž R má shora uvedený význam a A znamená skupinu -CH=CH- nebo skupinu -δ-
22Β 738 načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I převedena sůl nebo se sůl převede na jinou sůl.
Reakce sloučeniny vzorce II s derivátemazolu obecného vzorce III se provádí o sobě známýmimetodami. Účelně se nechá reagovat aninnt sloučeninyvzorce II s derivátem azolu vzorce III. Aniont sloučeninyvzorce II se připraví výhodně in šitu reakcí s bází.
Pro tento účel se hodí báze, jako hydridy alkalickýchkovů, například hydrid sodný, amidy alkalických kovů,například amid sodný nebo amid draselný, lithiumdiiso-propylamid, terč. butoxid draselný apod. Reakce se pro-vádí v rozpouštědle, které je za reakčních podmínekinertní při teplotě mezi asi -25 °C a teplotou místnosti, 226 738 výhodně mezi asi 0 a 15 °C· Jako rozpouštědla přicházejív uvahu dimethylf ormaraid, nasycený uhlovodík, například v hexan, aromatický uhlovodík, například benzen, toluennebo xylen, ether, například diethylether, dioxan nebotetrabydrofuran apod. Výchozí látka vzorce II je nová. Může se vyrábět například
cyklizací sloučeniny obecného vzorce IV
K (IV)
X
v němž
R má shora uvedený význam 226 738
Oyklizace sloučeniny vzorce IV se provádío sobě známým způsobem zahříváním na teplotu mezi asi50 0 a 200 °C, výhodně mezi asi 100 a 150 °C. Reakcese může provádět za nepřítomnosti nebo v přítomnostirozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Provádí-li sereakce v rozpouštědle popřípadě ve směsi roz*pouštědel, z pak přicházejí jako rozpouštědla v uvahu aromatickéuhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen, ethery jakodibutylether, dioxan nebo diethylenglykoldimethylether,dimethylformamid apod. nebo jejich směsi* -Je jasné, žese může používat bud rozpouštědlo, jehož teplota varuje vyšší než reakční teplota nebo že se může používatrozpouštědla vroucího ve shora uvedeném rozsahu tep-lot při teplotě varu pod zpětným chladičem. Výhodně sereakce provádí za použití dimethylformamidu nebo toluenujako rozpouštědla. Reakční doba závisí na použité reakč-ní tfplotě a pohybuje se mezi asi 1/4 a 18 hodinami. -1^
Pracuje/se ve výhodném rozmezí teplot150 °C, pak činí reakční doba asi 1/4hodně 1/4 až 2 hodiny. mezi asi 100 aaž 12 hodin, vý-
Sloučeniny vzorců III a IV náleží ke známýmskupinám sloučenin. Byly již tudíž bud specificky popsá-ny nebo se mohou získat analogickým způsobem podle způ- 226 738 sobů známých pro výrobu již známých sloučenin.
Sloučeniny vzorce I se mohou převádětna soli, například působením anorganické báze, jakohydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodné-ho nebo hydroxidu draselného nebo hydroxidu kovu alka-lické zeminy, Například hydroxidu vápenatého. Solisloučenin vzorce I se mohou vyrábět také přeměnou jednésoli na jinou vhodnou sůl. Ze solí sloučenin vzorce Ijsou výhodné farmaceuticky použitelné soli těchto slou-čenin.
Sloučeniny vzorce I, jakož i jejich soli,mají dlouhotrvající cenné vlastnosti, které se projevu-jí s chopností rozšiřovat cévy nebo/a snižovat krevnítlak a mohou se tudíž používat k léčení hypertonií pod-míněných cévami nebo se mohou používat jako vaeodilaté-tory při poruchách periferního prokrvení. Účinek projevující se snižováním krevníhotlaku lze určit na bdících, spontánně hypertonních kry-sách podle následující metody:
Systolický krevní tlak a srdeční frekvencese dvakrát změří před podáním látky. Aplikace látky se 226 738 provádí pomocí sondy do jícnu dvakrát denně, ráno a od-poledně. Oba parametry se měří 1, 3, 6 a 24 hodin poaplikaci a vypočtou se procentuální změny ke kontrolnímhodnotám. Systolický krevní tlak se měří nepřímo naocasní tepně krysy podle metody Gerolda a dalších(Helv. Physiol. Acta 24; 58-69» 1966} Xrzneimittelfor-schung 18} 1285-1287, 1968). V následující tabulce jsou shrnuty získanávýsledky, přičemž jsou udávány vždy maximální procentuál-ní odchylky od kontrolních hodnot. Kromě toho jsou v ná-sledující tabulce uvedeny také hodnoty toxicity.
Tabulka sloučenina dávkamg.kg“1 krevní tlak A % srdeční frekvence 4 % toxicita DL50 mg.kg“1 ; A 30 -14,2 +10,0 > 4*000 100 -38,4 +13,0 B 1 -12,6 + 8,2 > 5*000 3 -33,4 +20,0 10 -40,0 +21,2 -ÍQ~ sloučenina dávka mg♦kg"1 krevní tl-ak % 228 738 srdeční frekvence % toxicita DL50 mg.kg"1 p.o. G 10 -21,8 +12,7 >4*000 30 -27,0 +14,3 υ 10 -31,0 + 9,0 > 5*000 E 1 -24,1 +12,5 > 5 *000 3 -40,9 + 9,4 F 10 -37,3 +12,7 > 5*000 G 30 -27,9 +12,2 > 5 *000 H 0,3 . “11,3 +17,7 > 4*000 1 -19,8 +12,8 3 -31,6 -10,1 10 -51,3 “ 9,1 226 738 A = methyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadíaz oX 2, 3-c ] pyrimidin-5-karbamát B = isoboty1 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4)oxadíaz oX 2,3-c]pyrimidin-5-karbamát C = ,(2-methoxyethyl) 7-[3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl]~2~-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoX2,3-c]pyrimid in-5-karbamát D = botyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazoX2,3-c]pyrimidin-5-karbamát E = propyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl3-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadíazoX2,3-c]pyrimidin-5-karbamát F = isopropyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H--[1,2,4] oxadiazolfi. 2,3-c ]pyriniidin-5-karbamét G = propargyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H~ -[l,2,4]oxadiazoX2,3-c]pyrimidin-5-karbamát < H = allyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2>4]~oxadíazoX2,3-c]pyrimidin-5-karbamát. --/2- 226 738
Heakční produkty a jejich farmaceutickypoužitelné soli se mohou používat jako léčiva, napří-klad ve formě farmaceutických přípravků, které obsahujítyto látky nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým,organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálemvhodným pro enterální nebo parenterální aplikaci, jakoje například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob,hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje,polyalkylenglykoly, vaselina atd. Farmaceutické přípravkyse mohou vyskytovat v pevném stavu, jako například table-ty, dražé, čípky nebo kapsle nebo v kapalném stavu, například jako roztoky, suspenze, nebo emulze· Tyto pří-pravky se popřípadě sterilizují nebo/a obsahují pomocnélátky, jako látky konzervační, stabilizátory, sméčedlanebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebopufry. Mohou obsahovat také ještě další cenné látky·
Denní dávka při orální aplikaci se pohybu-je mezi asi 10 a 500 mg. Při intravenózní aplikaci sedenní dávka pohybuje mezi asi 1 a 50 mg. Uvedené dávkováníje uváděno pouze jako příklad a může se podle obtížnostiléčeného případu a podle zkušeností ošetřujícího lékařeměnit. -11- 226 738 Následující příklady slouží k objasnění vynálezu. Všechny teploty jsou udávány ve stupníchCelsia. Teploty tání nejsou korigovány. Příklad 1 4,30 g (98 až 108 mmol) hydridu sodného(55 až 60% disperze v oleji) se promyje hexanem a sus-penduje se pod atmosférou argonu ve 150 ml dimethylform-amidu. Do míchané, ledem ochlazené suspenze se během10 minut přidá 20,54 g (88 mmol) 5-amino-7-[3,6-dihydro--1(2H)-pyridy1]-2H-[1,2,4]oxadiaz olo[2,3-c]pyrimidin- na 14 °. -2-onu (po částech), přičemž se teplot
Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu30 minut. Potbm se rychle přidá roztok 15,8 g (125 mmol)1-methoxykarbonylimidazolu v 50 ml dimethylformamidu areakční roztok se míchá při teplotě 20 až 25 ° po do-bu 1 hodiny, čirý, červenohnědý roztok se vylije do 1,2 litru vody, mírně zakalený roztok se filtruje přespomocný filtrační prostředek a k filtrátu se za míchánípřidá 40 ml ledové kyseliny octové. Sraženina se odfiltruje a důkladně se promyje 600 ml vody. Filtrační koláčse suspenduje v nuči pomocí 400 ml methanolu a ostře seodsaje. Po vysušení (40 °, 2666,4 Pa) se získá 23,37 g -ΊΗ - 228 738 (91 >) methyl 7-L3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H--Ll>2,4]oxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu ve forměbílého prášku, teplota tání 213 °C (rozklad). 10,00 g surového produktu se za varu.podzpětným chladičem rozpustí v 500 ml methanolu a 25 mltriethylaminu a potom se roztok zfiltruje. K teplémuroztoku se během 30 minut přidá 20 ml ledové kyselinyoctové v 50 ml methanolu. Získaná suspenze se míchádalších 30 minut při teplotě místnosti. Krystalizátse odfiltruje a třikrát se důkladně promyje vždy 200 mlmethanolu. Po vysušení (40 °C, 2666,4 Pa) se získá 8,99 gbílých krystalů o teplotě tání 215 °C (rozklad). 5 -ami n o -7 - L 3,6 -di hy dr o -1 (2H)-pyri dy1]-2H-[1,2,4]oxadiazo!oL2,3-c]pyrimidin-2-on, který se používá jakovýchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem: K 28,8 g (0,109 mol) methyl 2-amino-6-i.3,6--dihydro-1 (2íi)pyridyl]-4-pyrimidinkarbamát-3-oxidu sepřidá 350 ml dimethylformamidu a reakění směs se míchá naolejové lázni o teplotě 135 °C po dobu 30 minut. Hnědýreakění roztok se odpaří za sníženého tlaku. Ještě vlhkýzbytek se suspenduje 1 hodinu ve 350 ml etheru, krystali-zát se odfiltruje a promyje se etherem. Po vysušení (40 °C2666,4 Pa) se získá 23,4 g (92,5 slabě béžového, krysta -/5- lického prážku o teplotě tání 228 °C (rozklad). 226738 l~methoxykarbonylimidazol, který se používájako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způso-bem: £ míchanému roztoku 34,05 g (0,50 mol) imida-zolu a 52,5 g (0,52 mol) triethylaminu v 500 ml aceto-nítrilu se během 40 minut při teplotě 10 °C přikape47,2 g (0,50 mol) methylesteru chlormravenčí kyselinyv 60 ml etheru. Suspenze se míchá 30 minut při teplotěmístnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se etherem.Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 500ml benzenu a benzenový extrakt se míchá 10 minut. Neroz-pustný podíl se znovu odfiltruje a filtrát se odpaříza sníženého tlaku, přičemž zbylý olej pomalu ztuhne.Získá se 61,7 g (98 J^) slabě žluté pevné látky, kterámá teplotu tání 35 až 40 °C, a která se může bez dalšíhočištění používat. Příklad, 2
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1se reakcí 5”amino-7-L3,6-dihydro-l(2H)-pyridJrl]-2H--Ll,2,4]oxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-2-onu s dále uvedený-mi sloučeninami získají následující reakční produkty: 228 738 za použití 1-isobutyloxykarbonylimidazolu se získá i s o buty1 7-(3,6-di hydro-1(2H)-pyri dy1]-2-oxo-2H-Ll,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání197 až 198 °C (ze směsi methylenchloridu, mathanolu adiethyletheru)» za použití l-(2-methoxyethyl)oxykarbonylimidazolu se získá (2-methoxyethyl) 7-L3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2--oxo-2H-Ll,2,4]oxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-5-karbamát,teplota tání 203 až 204 °C (ze směsi methylenchloridu,methanolu a diethyletheru)» za použití 1-butyloxykarbonylimidazolu se získá buty1 7-L 3,6-di hydr o-1(2H)-pyr i dyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxa-diazoloL2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání 197až 198 °C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyl-etheru) » za použití 1-ethoxykarbonylimidazolu se získá ethyl 7— L 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-Ll,2,4]oxa- diazolo(2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání 202 až 204 °C(ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyletheru)» 226 738 za použití l-propyloxykarbonylimidazolu se získá peopyl 7-L 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4 ] -oxadiazoloC2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání201 až 202 °C (ze směsi methylenchloridu, methanolua diethyletheru), za použití 1-isopropyloxykarbonylimidazolu se získáisopropyl 7-Í3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-Ll»2,4]-oxadiazoloL2,3-^|pyrimidin-5-karbamát, teplota tání 186až 187 °C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyl-etheru), za použití 1-propargyloxykarbonylimidazolu se získápropargyl 7-L 3,6-dihydr o-l (2H)-pyridyl ]-2-oxo-2K-Ll, 2,4]-oxadiazoloL2-,3-c]py£Ímidin-5-karbamát, teplota tání211 až 213 °C (ze směsi methylenchloridu, metrhano-lu adiethyletheru), za použití 1-allyloxykarbonylimidazolu se získá allyl7-L 3,6-dihydr o-l (211) -pyridyl ] -2-oxo-2H-L1,2,4] oxadiazol ο-ι 2,3-c] pyr imidin-5-kar bamát, teplota tání 207 až 209 °C(ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyletheru).
Shora uváděné deriváty imidazolu, které se použí-vají jako výchozí látky, se vyrobí analogickým způsobem 22B 738 jako se popisuje b v příkladu 1, poslední odstavec,a to reakcí imidazolu s odpovídajícím esterem chlor-mravenčí kyseliny. Vzhledem k tomu, že tyto sloučeninypři teplotě místnosti nekrystahují, charakterizují sepomocí spektroskopických metod. Příklad 3
K roztoku 4,66 g (20 mmol) 5-amino-7-L3,6--dihydro-1(2H)-pyridylJ-2H-L1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyri-midin-2-onu ve 200 ml dimethylformamidu, ochlazenémuna 15 °C, se po částech přidá 1,2 g hydridu sodného.Získaná směs se po dobu 30 minut silně míchá při teplotěmístnosti. Potom sed přidá 5,28 g 1-methoxykarbonylbenz-imidazolu v 50 ml dimethylformamidu. Po dvou hodináchse k reakční směsi přidá ledem ochlazená voda a přidánímledové kyseliny octové se hodnota pH upraví na 5. Sraže-nina, která přitom vznikne, se překrystaluje ze směsimethylenchloridu a methanolu, přičemž se získá methyl7- L 3,6-dihydr o-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadi azo-lo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání 212 až 214 °C 1-methoxykarbonylbenzimidazol, který se používájako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způ-sobem: --/9- 226 738 K roztoku 11,8 g (100 mmol) benzimidazoluv acetonitrilu se přikape 16,72 ml triethylaminu.
Potom se přidá při teplotě 10 °C roztok 7,68 ml methyl-esteru chlormraveněí kyseliny ve 30 ml etheru. Sraženi-na se odfiltruje a získaný filtrát se odpaří ze sníže-ného tlaku. Takto získaný 1-methoxykarbonylbenzimidazol v se používá bez dalšího čištění pro příští stupen. Příklad 4 13 g methyl 7-L3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyl]--2-oxo-211-[ 1,2,4] oxadiazolo [ 2,3-c ]pyr imidin-5-karbamátuse míchá ve 100 ml vody a pomalu se přidá 44,7 ml 1Nvodného roztoku hydroxidu sodného (1,001 ekvivalentu),přičemž se sleduje změna pH až do ustálení pH.
Jakmile se hodnota pH ustálí získaný roztok se zfiltru-je, vysuší se vymrazením a lyofilizuje se. Po opětovnémvysušení při teplotě 50 °C ve vysokém vakuu se získá13,5 g sodné soli methyl 7-L3,6-dihydro-l(2H)--pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxadiazolo L 2,3-c]pyrimidin--5-karbamátu ve formě krásného bílého prášku o teplotětání 192 až 198 °C.
Analogickým způsobem se z 33 g butyl 7-[3,6--dihydr o-1(2H)-pyr idy1]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadi az o1o L 2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu a 1,001 molekvivalentu 1N vodného - Ιο- 228 738 roztoku hydroxidu sodného získá odpovídající sodná sůlo teplotě tání 158 až 169 °C. Příklad Výroba tablet následujícího složení: butyl 7-1.3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]--2-OXO-2H-[1,2,4]oxadiaz o1o[2,3-c]-pyrimidin-5-karbaraát (mikronisováný)laktoza prášková ^kukuřičný škrob bílý 20,0 mg 40,0 mg 24,9 mg ídioktylnatriumsulfosukcinát t II kukuřičný škrob bílý (voda III .^kukuřičný škrob bílý fmastek
IV lhořečnatá sůl stearové kyseliny 0,1 mg5,0 mg podle potřeby 6,0 mg 3,0 mg1,0 mg Látky fáze I se prosejí sítem a smísí se. Tato směsse zvlhčí zmazovatělýra kukuřičným škrobem II a směs seprohnete. Vlhká hmota se granuluje, vysuší a rozmělní se 226 738 vhodnou velikost částic. Potom se přimísí fáze III.Tato směs se potom ještě během krátké doby smísí s fá-
zí IV
Ze získané směsi připravené k lisování se potomlisují tablety po 100 mg o průměru 7 mm opatřené rýhou.
Příklad B Výroba tablet následujícího složení: Γ butyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]--2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoloL2,3-c]-py- I < rimidin-5-karbamát (mikronisováný) 200,0 mg prášková laktoza 42,9 mg bílý kukuřičný škrob 50,0 mg
II
bílý kukuřičný škrob
o, 1 mg20,0 mg podle potřeby 30,0 mg mastek hořlčnatá sůl stearové kyseliny 3,5 mg3,5 mg 350,0 mg
III -21- 226 738 Látky fáze I se prosejí sítem a smísí se.
Tato směs se zvlhčí zmazovatělýra kukuřičným škrobem IIa prohněte se. Vlhká hmota se granuluje, vysuší a rozměl-ní se na vhodnou velikst částic. Potom se přimísí fáze III. Získaná směs se ještě během krátké doby smísí sfází IV.
Ze směsi připravené k lisování se potom lisujítablety o hmotnosti po 350 mg, o průměru 11 mm a opatřenérýhou.
Příklad C Výroba kapslí následujícího složení: r butyl 7-L3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo--2H-Ll»2,4joxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-5- -karbamát (mikronisováný) 20,0 mg prášková 1aktoza 48,0 mg pkukuřičný škrob 5,0 mg ^voda podle potřeby ^krystalický mléčný cukr 50,0 mg (kukuřičný škrob 15,0 mg 1 mastek 10,0 mg ihořečnatá sůl stearové kyseliny 2,0 mg 150,0 mg -/5- Látky fáze I se prosejí sítem a smísí se.
Tato směs se zvlhčí zmazovatělým kukuřičným škrobem IIa' prohněte se. Vlhká hmota se granuluje, vysuší sea rozmělní se na vhodnou velikost částic. Potom sepřimísí fáze III. Tato směs se ještě během krátké do-by smísí s fází IV. 226 738
Tato směs připravená k plnění kapslí se potomvždy po 150 mg plní do kapslí velikosti 2.
Příklad D Připraví se vodná suspenze kapek následujícího slože-ní: 10 mg na 1 ml butyl 7-Í3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-—2—oxo-2H-[1,2,4]oxadiazoloL2,3-c]-pyr imidin-5-karbamát (mikronis ováný) natriumbenzoát sodná sůl sacharinu polymer akrylové kyseliny
Z sacharoza citrónová kyselina 0,1 g 0,035 g 0,015 g0,1 až 1,0 g 3,5 g0,025 g 228 738 10 mg na 1 ml polyoxyethylenstearáthydroxid sodný aroma potravinářské barvivodemineralizovaná voda 0,002 až 0,01 gpodle potřebypodle potřebypodle potřeby do 10,0 ml
Příklad E
Pracuje-li se pastupsai postupy, které jsou popsány v příkladech A až D, mohou se z následujících, rovněžvýhodných sloučenin a jejich farmaceuticky použitelnýchsolí vyrobit tablety, kapsle a injekční přípravky: methyl 7—í 3,6-dihydro-1(2H)-pyridy1]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadi az olo[2,3-c]pyrimi din-5-karbamát, ethyl 7— E3,6-dihydro-l(2H)-pyridylj-2-oxo-2Ií-L 1,2,4]-oxadiazolo L 2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, pr opyl 7—L 3,6-di hydr o-1(2H)-pyr i dy1]-2-o xo-2H-L1,2,4]-oxadiaz olo[2,3-c]pyr imidin-5-karbamát, isopropyl 7-L 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, 226 738 isobutyl 7-L3>6-dihydro~l(2n)-pyridyl]-2-oxo-2Ii-L1,2,4]oxadiaz olol 2,3-c jpyriraidin-5-karbaraát a allyl 7-L3 >6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-2-oxo-2H-L1?2,4Joxadiazolo L 2 >3-c jpyrimidin-5-karbamát.
Claims (11)
- P RE DME T VYNÁLEZU 226 7381. Způsob výroby nových derivátů oxadiazolo-pyrimidinu obecného vzorce Iv němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku,alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku nebomethoxyethylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[l,2,4]oxa-di azoloL2,3-c]pyrimidin-2-on vzorce II - 27-226 738 (II) s derivátem azolu obecného vzorce III(III) v němž R má shora uvedený význam a Á znamená skupinu -CH=CH- nebo skupinu -28-226 738 načež se získaná sloučenina vzorce I popřípadě převedena sůl nebo se sůl převede na jinou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecnéhovzorce XII, v němž A má význam uvedený v bodě 1 a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebomethoxyethylwou skupinu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecnéhovzorce III, v němž A má význam uvedený v bodě 1 a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboalkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku.
- 4. Způsob podle bodu 2 k výrobě methyl-7—E 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxa-diazoloL2,3-c]pyridin-5-karbamátu, vyznačující se tím, že se na 5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působí methoxykarbonyl- 226 738 imidazolem nebo methoxykarbonylbenzimidazolem.
- 5. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl-7-[3,6--dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxadiazolo[2,3--c]pyridin-3-karbamátu, vyznačující se tím, že se na5-amino-7-t 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působí ethoxykarbonyl-iraidazolem.
- 6. Způsob podle bodu 2 k výrobě isobutyl -7-[3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxa-diazolo [2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu, vyznačující setím, že se na 5-amino-7-Í3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]--2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působíisobutyloxykarbonylimidazolem.
- 7. Způsob podle bodu 2 k výrobě butyl·-7-[3,6--dihydro-l (2,H) -pyridyl ] -2 -oxo-2H-[1,2,4]oxadi azolo L 2,3-c]-pyrimidin-5-karbamá.tu, vyznačující se tím, že se na5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[íz2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působí butyloxykarbonyliraidazolem.
- 8. Způsob podle bodu 3 k výrobě propyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)-pytidy1]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo1o-L2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu, vyznačující se tím, že se -30- 22B 738 na 5-amino-7“Í3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působí propyloxykarbo-nylimidazolem.
- 9. Způsob podle bodu 3 k výrobě isopropyl-7-L316-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-L2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu, vyznačující se tím, že sena. 5-amino-7-[3,6-dihydro -1 (2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oxa-diazolo [2, 3-c]pyrimidin-2-on působí isopropyloxykarbonyl-imidazolem.
- 10. Způsob podle bodu 3 k výrobě allyl-7-[3»6--dihydro-1(2H)-pyridy1]-2-0xo-2H-L1,2,4J-oxadiazo1oL2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu vyznačující se tím, že se na5-amino-7-L 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-2-on působí allyloxykarbonylimidazolem.
- 11. Způsob podle bodu 1 k výrobě solí slouče-nin podle některého z bodů 4 až 10, vyznačující se tím,že se sloučeniny podle některého z bodů 4 až 10 převedouna své soli. 2 výkresy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH941080 | 1980-12-19 | ||
| CH635081 | 1981-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226738B2 true CS226738B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=25699419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS818504A CS226738B2 (en) | 1980-12-19 | 1981-11-19 | Method of preparing new oxadiazolopyrimidine derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4410698A (cs) |
| EP (1) | EP0054866B1 (cs) |
| KR (1) | KR880001636B1 (cs) |
| AR (1) | AR229169A1 (cs) |
| AT (1) | ATE14734T1 (cs) |
| AU (1) | AU545324B2 (cs) |
| BR (1) | BR8108269A (cs) |
| CA (1) | CA1162538A (cs) |
| CS (1) | CS226738B2 (cs) |
| DE (1) | DE3171744D1 (cs) |
| DK (1) | DK148826C (cs) |
| ES (1) | ES8304125A1 (cs) |
| FI (1) | FI71153C (cs) |
| GR (1) | GR76969B (cs) |
| HU (1) | HU183744B (cs) |
| IE (1) | IE51800B1 (cs) |
| IL (1) | IL64524A (cs) |
| MC (1) | MC1438A1 (cs) |
| NO (1) | NO158422C (cs) |
| NZ (1) | NZ199250A (cs) |
| PH (1) | PH17300A (cs) |
| PT (1) | PT74153B (cs) |
| ZW (1) | ZW28581A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| EP0187854A4 (en) * | 1984-07-13 | 1987-01-22 | Gail S Bazzano | SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH. |
| LU86959A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie |
| DE69715869T2 (de) * | 1996-07-26 | 2003-05-28 | Vantico Ag, Basel | Auf epoxyharzen basierende imidazole enthaltende härtbare mischungen |
| CN117946133B (zh) * | 2024-01-05 | 2024-08-06 | 南京理工大学 | 一种5-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)[1,2,5]噁二唑并[3,4-d]嘧啶-7-胺及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH638215A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-derivate. |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
-
1981
- 1981-11-13 DK DK504881A patent/DK148826C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 CA CA000390348A patent/CA1162538A/en not_active Expired
- 1981-11-19 CS CS818504A patent/CS226738B2/cs unknown
- 1981-11-25 ZW ZW285/81A patent/ZW28581A1/xx unknown
- 1981-12-11 NZ NZ199250A patent/NZ199250A/en unknown
- 1981-12-11 AT AT81110366T patent/ATE14734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-11 IL IL64524A patent/IL64524A/xx unknown
- 1981-12-11 EP EP81110366A patent/EP0054866B1/de not_active Expired
- 1981-12-11 AU AU78464/81A patent/AU545324B2/en not_active Ceased
- 1981-12-11 DE DE8181110366T patent/DE3171744D1/de not_active Expired
- 1981-12-16 PH PH26634A patent/PH17300A/en unknown
- 1981-12-16 HU HU813785A patent/HU183744B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 FI FI814048A patent/FI71153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-17 AR AR287852A patent/AR229169A1/es active
- 1981-12-17 GR GR66817A patent/GR76969B/el unknown
- 1981-12-18 KR KR1019810004984A patent/KR880001636B1/ko not_active Expired
- 1981-12-18 MC MC811567A patent/MC1438A1/xx unknown
- 1981-12-18 ES ES508152A patent/ES8304125A1/es not_active Expired
- 1981-12-18 IE IE2990/81A patent/IE51800B1/en unknown
- 1981-12-18 BR BR8108269A patent/BR8108269A/pt unknown
- 1981-12-18 PT PT74153A patent/PT74153B/pt unknown
- 1981-12-18 NO NO814359A patent/NO158422C/no unknown
-
1982
- 1982-08-13 US US06/407,870 patent/US4410698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-04 US US06/327,384 patent/US4360521A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE51800B1 (en) | 1987-04-01 |
| DE3171744D1 (en) | 1985-09-12 |
| AU545324B2 (en) | 1985-07-11 |
| FI71153B (fi) | 1986-08-14 |
| FI814048L (fi) | 1982-06-20 |
| IL64524A0 (en) | 1982-03-31 |
| NO158422C (no) | 1988-09-07 |
| NO814359L (no) | 1982-06-21 |
| FI71153C (fi) | 1986-11-24 |
| AU7846481A (en) | 1982-06-24 |
| NZ199250A (en) | 1984-04-27 |
| ATE14734T1 (de) | 1985-08-15 |
| US4360521A (en) | 1982-11-23 |
| DK148826C (da) | 1986-03-24 |
| US4410698A (en) | 1983-10-18 |
| NO158422B (no) | 1988-05-30 |
| DK504881A (da) | 1982-06-20 |
| KR880001636B1 (ko) | 1988-09-03 |
| MC1438A1 (fr) | 1982-12-06 |
| IL64524A (en) | 1985-05-31 |
| AR229169A1 (es) | 1983-06-30 |
| ES508152A0 (es) | 1983-02-16 |
| BR8108269A (pt) | 1982-10-05 |
| HU183744B (en) | 1984-05-28 |
| EP0054866A3 (en) | 1982-09-01 |
| PH17300A (en) | 1984-07-18 |
| ZW28581A1 (en) | 1982-08-11 |
| IE812990L (en) | 1982-06-19 |
| GR76969B (cs) | 1984-09-04 |
| CA1162538A (en) | 1984-02-21 |
| EP0054866B1 (de) | 1985-08-07 |
| PT74153A (en) | 1982-01-01 |
| ES8304125A1 (es) | 1983-02-16 |
| DK148826B (da) | 1985-10-14 |
| EP0054866A2 (de) | 1982-06-30 |
| PT74153B (en) | 1984-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0008802B1 (en) | Ergoline derivatives, their preparation and therapeutic composition containing them | |
| IE49231B1 (en) | 3,4-dichlorobenzyl alcohol derivatives | |
| CS226738B2 (en) | Method of preparing new oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US4430355A (en) | Condensed isothiazolo-3 (2H)-one-1-1-dioxides | |
| JPS5829306B2 (ja) | シンキアジン オヨビ ソノゴヘンイセイタイノセイホウ | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| AU596869B2 (en) | 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use | |
| US4150131A (en) | Substituted oxadiazolopyrimidines | |
| NO126085B (cs) | ||
| SU1362402A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| US4150132A (en) | Oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| EP0008652A1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| EP1259515A2 (en) | Thienopyridine derivatives and their use as anti-inflammatory agents | |
| CS244145B2 (en) | Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| KR0183395B1 (ko) | 2,4,8-삼치환된 3H,6H-1,4,5a,8a-테트라아자아세나프틸렌-3,5-(4H)-디온화합물, 및 이의 제조방법 | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4175190A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| US4175189A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| KR840001284B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| KR820001387B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH0234356B2 (cs) | ||
| US4670443A (en) | Benzo(f)isoquinoline compounds useful as calcium entry blockers | |
| US4182867A (en) | 6-[3,6-Dihydro-1(2H)-pyridyl]-pyrimidine-3-oxides | |
| KR810001973B1 (ko) | 옥사디아졸로 피리미딘 유도체의 제조방법 |