CS226738B2

CS226738B2 - Method of preparing new oxadiazolopyrimidine derivatives

Info

Publication number: CS226738B2
Application number: CS818504A
Authority: CS
Inventors: Urs Hengartner; Jean Claude Muller; Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-12-19
Filing date: 1981-11-19
Publication date: 1984-04-16
Also published as: DK504881A; DE3171744D1; PT74153B; MC1438A1; NO814359L; KR880001636B1; AU7846481A; US4360521A; IL64524A0; PH17300A; EP0054866B1; AU545324B2; NO158422B; IL64524A; GR76969B; PT74153A; ZW28581A1; ATE14734T1; BR8108269A; DK148826C

Description

226 738

Předložený vynález se týká způsobu výrobynových derivátů oxadiazolopyrimidinu obecného vzorce I

(I)

v němžB znamená alkylovou skupinu s 1alkenylovou skupinu se 2 až 3alkinylovou skupinu se 2 až 3methoxyethylovou skupinu, až 4 atomy uhlíku,atomy uhlíku,atomy uhlíku nebo jakož i solí těchto sloučenin. Výraz "alkyl” používaný v tomto popise a tosamotný nebo v kombinaci se vztahuje na přímé a rozvětve-né nasycené uhlovodíkové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku,jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, > 226 738 n-butýl, isobutyl, terč. butyl apod. Výraz "alkenyl"zahrnuje přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 v až 3 atomy uhlíku, ve kterých je alespoň jedna vazba uhlík-uhlík nenasycena, jako je allyl apod. Výraz “alkinyl”se vztahuje podobným způsobem na přímé a rozvětvenéuhlovodíkové zbytky se 2 až 3 atomy uhlíku, ve kterých v je přítomna alespoň jedna trojná vazba uhlík-uhlík, jakoje propargyl apod.

Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné ty slou-čeniny, ve kterých R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomyuhlíku.

Zcela zvláště jsou výhodné ty sloučeninyvzorce I, v němž R znamená butylovou skupinu nebo allylo-vou skupinu, tj. butyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ--2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamáta allyl 7-[.3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-Ll,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamát.

Sloučeniny obecného vzorce I jakož i jejich so-li se mohou podle vynálezu vyrábět tím, že se necháreagovat 5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H--[l,2,4]oxadiazolo[2,3-e]pyrimidin-2-on vzorce IX

226 738 (II)

s derivátem azolu obecného vzorce III

COOR (III) v němž R má shora uvedený význam a A znamená skupinu -CH=CH- nebo skupinu -δ-

22Β 738 načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I převedena sůl nebo se sůl převede na jinou sůl.

Reakce sloučeniny vzorce II s derivátemazolu obecného vzorce III se provádí o sobě známýmimetodami. Účelně se nechá reagovat aninnt sloučeninyvzorce II s derivátem azolu vzorce III. Aniont sloučeninyvzorce II se připraví výhodně in šitu reakcí s bází.

Pro tento účel se hodí báze, jako hydridy alkalickýchkovů, například hydrid sodný, amidy alkalických kovů,například amid sodný nebo amid draselný, lithiumdiiso-propylamid, terč. butoxid draselný apod. Reakce se pro-vádí v rozpouštědle, které je za reakčních podmínekinertní při teplotě mezi asi -25 °C a teplotou místnosti, 226 738 výhodně mezi asi 0 a 15 °C· Jako rozpouštědla přicházejív uvahu dimethylf ormaraid, nasycený uhlovodík, například v hexan, aromatický uhlovodík, například benzen, toluennebo xylen, ether, například diethylether, dioxan nebotetrabydrofuran apod. Výchozí látka vzorce II je nová. Může se vyrábět například

cyklizací sloučeniny obecného vzorce IV

K (IV)

X

v němž

R má shora uvedený význam 226 738

Oyklizace sloučeniny vzorce IV se provádío sobě známým způsobem zahříváním na teplotu mezi asi50 0 a 200 °C, výhodně mezi asi 100 a 150 °C. Reakcese může provádět za nepřítomnosti nebo v přítomnostirozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Provádí-li sereakce v rozpouštědle popřípadě ve směsi roz*pouštědel, z pak přicházejí jako rozpouštědla v uvahu aromatickéuhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen, ethery jakodibutylether, dioxan nebo diethylenglykoldimethylether,dimethylformamid apod. nebo jejich směsi* -Je jasné, žese může používat bud rozpouštědlo, jehož teplota varuje vyšší než reakční teplota nebo že se může používatrozpouštědla vroucího ve shora uvedeném rozsahu tep-lot při teplotě varu pod zpětným chladičem. Výhodně sereakce provádí za použití dimethylformamidu nebo toluenujako rozpouštědla. Reakční doba závisí na použité reakč-ní tfplotě a pohybuje se mezi asi 1/4 a 18 hodinami. -1^

Pracuje/se ve výhodném rozmezí teplot150 °C, pak činí reakční doba asi 1/4hodně 1/4 až 2 hodiny. mezi asi 100 aaž 12 hodin, vý-

Sloučeniny vzorců III a IV náleží ke známýmskupinám sloučenin. Byly již tudíž bud specificky popsá-ny nebo se mohou získat analogickým způsobem podle způ- 226 738 sobů známých pro výrobu již známých sloučenin.

Sloučeniny vzorce I se mohou převádětna soli, například působením anorganické báze, jakohydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodné-ho nebo hydroxidu draselného nebo hydroxidu kovu alka-lické zeminy, Například hydroxidu vápenatého. Solisloučenin vzorce I se mohou vyrábět také přeměnou jednésoli na jinou vhodnou sůl. Ze solí sloučenin vzorce Ijsou výhodné farmaceuticky použitelné soli těchto slou-čenin.

Sloučeniny vzorce I, jakož i jejich soli,mají dlouhotrvající cenné vlastnosti, které se projevu-jí s chopností rozšiřovat cévy nebo/a snižovat krevnítlak a mohou se tudíž používat k léčení hypertonií pod-míněných cévami nebo se mohou používat jako vaeodilaté-tory při poruchách periferního prokrvení. Účinek projevující se snižováním krevníhotlaku lze určit na bdících, spontánně hypertonních kry-sách podle následující metody:

Systolický krevní tlak a srdeční frekvencese dvakrát změří před podáním látky. Aplikace látky se 226 738 provádí pomocí sondy do jícnu dvakrát denně, ráno a od-poledně. Oba parametry se měří 1, 3, 6 a 24 hodin poaplikaci a vypočtou se procentuální změny ke kontrolnímhodnotám. Systolický krevní tlak se měří nepřímo naocasní tepně krysy podle metody Gerolda a dalších(Helv. Physiol. Acta 24; 58-69» 1966} Xrzneimittelfor-schung 18} 1285-1287, 1968). V následující tabulce jsou shrnuty získanávýsledky, přičemž jsou udávány vždy maximální procentuál-ní odchylky od kontrolních hodnot. Kromě toho jsou v ná-sledující tabulce uvedeny také hodnoty toxicity.

Tabulka sloučenina dávkamg.kg“1 krevní tlak A % srdeční frekvence 4 % toxicita DL50 mg.kg“1 ; A 30 -14,2 +10,0 > 4*000 100 -38,4 +13,0 B 1 -12,6 + 8,2 > 5*000 3 -33,4 +20,0 10 -40,0 +21,2 -ÍQ~ sloučenina dávka mg♦kg"1 krevní tl-ak % 228 738 srdeční frekvence % toxicita DL50 mg.kg"1 p.o. G 10 -21,8 +12,7 >4*000 30 -27,0 +14,3 υ 10 -31,0 + 9,0 > 5*000 E 1 -24,1 +12,5 > 5 *000 3 -40,9 + 9,4 F 10 -37,3 +12,7 > 5*000 G 30 -27,9 +12,2 > 5 *000 H 0,3 . “11,3 +17,7 > 4*000 1 -19,8 +12,8 3 -31,6 -10,1 10 -51,3 “ 9,1 226 738 A = methyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadíaz oX 2, 3-c ] pyrimidin-5-karbamát B = isoboty1 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4)oxadíaz oX 2,3-c]pyrimidin-5-karbamát C = ,(2-methoxyethyl) 7-[3>6-dihydro-l(2H)-pyridyl]~2~-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoX2,3-c]pyrimid in-5-karbamát D = botyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazoX2,3-c]pyrimidin-5-karbamát E = propyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl3-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadíazoX2,3-c]pyrimidin-5-karbamát F = isopropyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H--[1,2,4] oxadiazolfi. 2,3-c ]pyriniidin-5-karbamét G = propargyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H~ -[l,2,4]oxadiazoX2,3-c]pyrimidin-5-karbamát < H = allyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2>4]~oxadíazoX2,3-c]pyrimidin-5-karbamát. --/2- 226 738

Heakční produkty a jejich farmaceutickypoužitelné soli se mohou používat jako léčiva, napří-klad ve formě farmaceutických přípravků, které obsahujítyto látky nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým,organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálemvhodným pro enterální nebo parenterální aplikaci, jakoje například voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob,hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje,polyalkylenglykoly, vaselina atd. Farmaceutické přípravkyse mohou vyskytovat v pevném stavu, jako například table-ty, dražé, čípky nebo kapsle nebo v kapalném stavu, například jako roztoky, suspenze, nebo emulze· Tyto pří-pravky se popřípadě sterilizují nebo/a obsahují pomocnélátky, jako látky konzervační, stabilizátory, sméčedlanebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebopufry. Mohou obsahovat také ještě další cenné látky·

Denní dávka při orální aplikaci se pohybu-je mezi asi 10 a 500 mg. Při intravenózní aplikaci sedenní dávka pohybuje mezi asi 1 a 50 mg. Uvedené dávkováníje uváděno pouze jako příklad a může se podle obtížnostiléčeného případu a podle zkušeností ošetřujícího lékařeměnit. -11- 226 738 Následující příklady slouží k objasnění vynálezu. Všechny teploty jsou udávány ve stupníchCelsia. Teploty tání nejsou korigovány. Příklad 1 4,30 g (98 až 108 mmol) hydridu sodného(55 až 60% disperze v oleji) se promyje hexanem a sus-penduje se pod atmosférou argonu ve 150 ml dimethylform-amidu. Do míchané, ledem ochlazené suspenze se během10 minut přidá 20,54 g (88 mmol) 5-amino-7-[3,6-dihydro--1(2H)-pyridy1]-2H-[1,2,4]oxadiaz olo[2,3-c]pyrimidin- na 14 °. -2-onu (po částech), přičemž se teplot

Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu30 minut. Potbm se rychle přidá roztok 15,8 g (125 mmol)1-methoxykarbonylimidazolu v 50 ml dimethylformamidu areakční roztok se míchá při teplotě 20 až 25 ° po do-bu 1 hodiny, čirý, červenohnědý roztok se vylije do 1,2 litru vody, mírně zakalený roztok se filtruje přespomocný filtrační prostředek a k filtrátu se za míchánípřidá 40 ml ledové kyseliny octové. Sraženina se odfiltruje a důkladně se promyje 600 ml vody. Filtrační koláčse suspenduje v nuči pomocí 400 ml methanolu a ostře seodsaje. Po vysušení (40 °, 2666,4 Pa) se získá 23,37 g -ΊΗ - 228 738 (91 >) methyl 7-L3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H--Ll>2,4]oxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu ve forměbílého prášku, teplota tání 213 °C (rozklad). 10,00 g surového produktu se za varu.podzpětným chladičem rozpustí v 500 ml methanolu a 25 mltriethylaminu a potom se roztok zfiltruje. K teplémuroztoku se během 30 minut přidá 20 ml ledové kyselinyoctové v 50 ml methanolu. Získaná suspenze se míchádalších 30 minut při teplotě místnosti. Krystalizátse odfiltruje a třikrát se důkladně promyje vždy 200 mlmethanolu. Po vysušení (40 °C, 2666,4 Pa) se získá 8,99 gbílých krystalů o teplotě tání 215 °C (rozklad). 5 -ami n o -7 - L 3,6 -di hy dr o -1 (2H)-pyri dy1]-2H-[1,2,4]oxadiazo!oL2,3-c]pyrimidin-2-on, který se používá jakovýchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem: K 28,8 g (0,109 mol) methyl 2-amino-6-i.3,6--dihydro-1 (2íi)pyridyl]-4-pyrimidinkarbamát-3-oxidu sepřidá 350 ml dimethylformamidu a reakění směs se míchá naolejové lázni o teplotě 135 °C po dobu 30 minut. Hnědýreakění roztok se odpaří za sníženého tlaku. Ještě vlhkýzbytek se suspenduje 1 hodinu ve 350 ml etheru, krystali-zát se odfiltruje a promyje se etherem. Po vysušení (40 °C2666,4 Pa) se získá 23,4 g (92,5 slabě béžového, krysta -/5- lického prážku o teplotě tání 228 °C (rozklad). 226738 l~methoxykarbonylimidazol, který se používájako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způso-bem: £ míchanému roztoku 34,05 g (0,50 mol) imida-zolu a 52,5 g (0,52 mol) triethylaminu v 500 ml aceto-nítrilu se během 40 minut při teplotě 10 °C přikape47,2 g (0,50 mol) methylesteru chlormravenčí kyselinyv 60 ml etheru. Suspenze se míchá 30 minut při teplotěmístnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se etherem.Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 500ml benzenu a benzenový extrakt se míchá 10 minut. Neroz-pustný podíl se znovu odfiltruje a filtrát se odpaříza sníženého tlaku, přičemž zbylý olej pomalu ztuhne.Získá se 61,7 g (98 J^) slabě žluté pevné látky, kterámá teplotu tání 35 až 40 °C, a která se může bez dalšíhočištění používat. Příklad, 2

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1se reakcí 5”amino-7-L3,6-dihydro-l(2H)-pyridJrl]-2H--Ll,2,4]oxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-2-onu s dále uvedený-mi sloučeninami získají následující reakční produkty: 228 738 za použití 1-isobutyloxykarbonylimidazolu se získá i s o buty1 7-(3,6-di hydro-1(2H)-pyri dy1]-2-oxo-2H-Ll,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání197 až 198 °C (ze směsi methylenchloridu, mathanolu adiethyletheru)» za použití l-(2-methoxyethyl)oxykarbonylimidazolu se získá (2-methoxyethyl) 7-L3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2--oxo-2H-Ll,2,4]oxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-5-karbamát,teplota tání 203 až 204 °C (ze směsi methylenchloridu,methanolu a diethyletheru)» za použití 1-butyloxykarbonylimidazolu se získá buty1 7-L 3,6-di hydr o-1(2H)-pyr i dyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxa-diazoloL2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání 197až 198 °C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyl-etheru) » za použití 1-ethoxykarbonylimidazolu se získá ethyl 7— L 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-Ll,2,4]oxa- diazolo(2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání 202 až 204 °C(ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyletheru)» 226 738 za použití l-propyloxykarbonylimidazolu se získá peopyl 7-L 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4 ] -oxadiazoloC2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání201 až 202 °C (ze směsi methylenchloridu, methanolua diethyletheru), za použití 1-isopropyloxykarbonylimidazolu se získáisopropyl 7-Í3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-Ll»2,4]-oxadiazoloL2,3-^|pyrimidin-5-karbamát, teplota tání 186až 187 °C (ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyl-etheru), za použití 1-propargyloxykarbonylimidazolu se získápropargyl 7-L 3,6-dihydr o-l (2H)-pyridyl ]-2-oxo-2K-Ll, 2,4]-oxadiazoloL2-,3-c]py£Ímidin-5-karbamát, teplota tání211 až 213 °C (ze směsi methylenchloridu, metrhano-lu adiethyletheru), za použití 1-allyloxykarbonylimidazolu se získá allyl7-L 3,6-dihydr o-l (211) -pyridyl ] -2-oxo-2H-L1,2,4] oxadiazol ο-ι 2,3-c] pyr imidin-5-kar bamát, teplota tání 207 až 209 °C(ze směsi methylenchloridu, methanolu a diethyletheru).

Shora uváděné deriváty imidazolu, které se použí-vají jako výchozí látky, se vyrobí analogickým způsobem 22B 738 jako se popisuje b v příkladu 1, poslední odstavec,a to reakcí imidazolu s odpovídajícím esterem chlor-mravenčí kyseliny. Vzhledem k tomu, že tyto sloučeninypři teplotě místnosti nekrystahují, charakterizují sepomocí spektroskopických metod. Příklad 3

K roztoku 4,66 g (20 mmol) 5-amino-7-L3,6--dihydro-1(2H)-pyridylJ-2H-L1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyri-midin-2-onu ve 200 ml dimethylformamidu, ochlazenémuna 15 °C, se po částech přidá 1,2 g hydridu sodného.Získaná směs se po dobu 30 minut silně míchá při teplotěmístnosti. Potom sed přidá 5,28 g 1-methoxykarbonylbenz-imidazolu v 50 ml dimethylformamidu. Po dvou hodináchse k reakční směsi přidá ledem ochlazená voda a přidánímledové kyseliny octové se hodnota pH upraví na 5. Sraže-nina, která přitom vznikne, se překrystaluje ze směsimethylenchloridu a methanolu, přičemž se získá methyl7- L 3,6-dihydr o-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadi azo-lo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, teplota tání 212 až 214 °C 1-methoxykarbonylbenzimidazol, který se používájako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způ-sobem: --/9- 226 738 K roztoku 11,8 g (100 mmol) benzimidazoluv acetonitrilu se přikape 16,72 ml triethylaminu.

Potom se přidá při teplotě 10 °C roztok 7,68 ml methyl-esteru chlormraveněí kyseliny ve 30 ml etheru. Sraženi-na se odfiltruje a získaný filtrát se odpaří ze sníže-ného tlaku. Takto získaný 1-methoxykarbonylbenzimidazol v se používá bez dalšího čištění pro příští stupen. Příklad 4 13 g methyl 7-L3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyl]--2-oxo-211-[ 1,2,4] oxadiazolo [ 2,3-c ]pyr imidin-5-karbamátuse míchá ve 100 ml vody a pomalu se přidá 44,7 ml 1Nvodného roztoku hydroxidu sodného (1,001 ekvivalentu),přičemž se sleduje změna pH až do ustálení pH.

Jakmile se hodnota pH ustálí získaný roztok se zfiltru-je, vysuší se vymrazením a lyofilizuje se. Po opětovnémvysušení při teplotě 50 °C ve vysokém vakuu se získá13,5 g sodné soli methyl 7-L3,6-dihydro-l(2H)--pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxadiazolo L 2,3-c]pyrimidin--5-karbamátu ve formě krásného bílého prášku o teplotětání 192 až 198 °C.

Analogickým způsobem se z 33 g butyl 7-[3,6--dihydr o-1(2H)-pyr idy1]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadi az o1o L 2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu a 1,001 molekvivalentu 1N vodného - Ιο- 228 738 roztoku hydroxidu sodného získá odpovídající sodná sůlo teplotě tání 158 až 169 °C. Příklad Výroba tablet následujícího složení: butyl 7-1.3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]--2-OXO-2H-[1,2,4]oxadiaz o1o[2,3-c]-pyrimidin-5-karbaraát (mikronisováný)laktoza prášková ^kukuřičný škrob bílý 20,0 mg 40,0 mg 24,9 mg ídioktylnatriumsulfosukcinát t II kukuřičný škrob bílý (voda III .^kukuřičný škrob bílý fmastek

IV lhořečnatá sůl stearové kyseliny 0,1 mg5,0 mg podle potřeby 6,0 mg 3,0 mg1,0 mg Látky fáze I se prosejí sítem a smísí se. Tato směsse zvlhčí zmazovatělýra kukuřičným škrobem II a směs seprohnete. Vlhká hmota se granuluje, vysuší a rozmělní se 226 738 vhodnou velikost částic. Potom se přimísí fáze III.Tato směs se potom ještě během krátké doby smísí s fá-

zí IV

Ze získané směsi připravené k lisování se potomlisují tablety po 100 mg o průměru 7 mm opatřené rýhou.

Příklad B Výroba tablet následujícího složení: Γ butyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]--2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoloL2,3-c]-py- I < rimidin-5-karbamát (mikronisováný) 200,0 mg prášková laktoza 42,9 mg bílý kukuřičný škrob 50,0 mg

II

bílý kukuřičný škrob

o, 1 mg20,0 mg podle potřeby 30,0 mg mastek hořlčnatá sůl stearové kyseliny 3,5 mg3,5 mg 350,0 mg

III -21- 226 738 Látky fáze I se prosejí sítem a smísí se.

Tato směs se zvlhčí zmazovatělýra kukuřičným škrobem IIa prohněte se. Vlhká hmota se granuluje, vysuší a rozměl-ní se na vhodnou velikst částic. Potom se přimísí fáze III. Získaná směs se ještě během krátké doby smísí sfází IV.

Ze směsi připravené k lisování se potom lisujítablety o hmotnosti po 350 mg, o průměru 11 mm a opatřenérýhou.

Příklad C Výroba kapslí následujícího složení: r butyl 7-L3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo--2H-Ll»2,4joxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-5- -karbamát (mikronisováný) 20,0 mg prášková 1aktoza 48,0 mg pkukuřičný škrob 5,0 mg ^voda podle potřeby ^krystalický mléčný cukr 50,0 mg (kukuřičný škrob 15,0 mg 1 mastek 10,0 mg ihořečnatá sůl stearové kyseliny 2,0 mg 150,0 mg -/5- Látky fáze I se prosejí sítem a smísí se.

Tato směs se zvlhčí zmazovatělým kukuřičným škrobem IIa' prohněte se. Vlhká hmota se granuluje, vysuší sea rozmělní se na vhodnou velikost částic. Potom sepřimísí fáze III. Tato směs se ještě během krátké do-by smísí s fází IV. 226 738

Tato směs připravená k plnění kapslí se potomvždy po 150 mg plní do kapslí velikosti 2.

Příklad D Připraví se vodná suspenze kapek následujícího slože-ní: 10 mg na 1 ml butyl 7-Í3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-—2—oxo-2H-[1,2,4]oxadiazoloL2,3-c]-pyr imidin-5-karbamát (mikronis ováný) natriumbenzoát sodná sůl sacharinu polymer akrylové kyseliny

Z sacharoza citrónová kyselina 0,1 g 0,035 g 0,015 g0,1 až 1,0 g 3,5 g0,025 g 228 738 10 mg na 1 ml polyoxyethylenstearáthydroxid sodný aroma potravinářské barvivodemineralizovaná voda 0,002 až 0,01 gpodle potřebypodle potřebypodle potřeby do 10,0 ml

Příklad E

Pracuje-li se pastupsai postupy, které jsou popsány v příkladech A až D, mohou se z následujících, rovněžvýhodných sloučenin a jejich farmaceuticky použitelnýchsolí vyrobit tablety, kapsle a injekční přípravky: methyl 7—í 3,6-dihydro-1(2H)-pyridy1]-2-oxo-2H-[1,2,4]-oxadi az olo[2,3-c]pyrimi din-5-karbamát, ethyl 7— E3,6-dihydro-l(2H)-pyridylj-2-oxo-2Ií-L 1,2,4]-oxadiazolo L 2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, pr opyl 7—L 3,6-di hydr o-1(2H)-pyr i dy1]-2-o xo-2H-L1,2,4]-oxadiaz olo[2,3-c]pyr imidin-5-karbamát, isopropyl 7-L 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamát, 226 738 isobutyl 7-L3>6-dihydro~l(2n)-pyridyl]-2-oxo-2Ii-L1,2,4]oxadiaz olol 2,3-c jpyriraidin-5-karbaraát a allyl 7-L3 >6-dihydro-l(2H)-pyridylJ-2-oxo-2H-L1?2,4Joxadiazolo L 2 >3-c jpyrimidin-5-karbamát.

Claims

P RE DME T VYNÁLEZU 226 738

1. Způsob výroby nových derivátů oxadiazolo-pyrimidinu obecného vzorce I

v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku,alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku nebomethoxyethylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[l,2,4]oxa-di azoloL2,3-c]pyrimidin-2-on vzorce II - 27-

226 738 (II) s derivátem azolu obecného vzorce III

(III) v němž R má shora uvedený význam a Á znamená skupinu -CH=CH- nebo skupinu -28-

226 738 načež se získaná sloučenina vzorce I popřípadě převedena sůl nebo se sůl převede na jinou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecnéhovzorce XII, v němž A má význam uvedený v bodě 1 a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebomethoxyethylwou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecnéhovzorce III, v němž A má význam uvedený v bodě 1 a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboalkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku.
4. Způsob podle bodu 2 k výrobě methyl-7—E 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxa-diazoloL2,3-c]pyridin-5-karbamátu, vyznačující se tím, že se na 5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působí methoxykarbonyl- 226 738 imidazolem nebo methoxykarbonylbenzimidazolem.
5. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl-7-[3,6--dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxadiazolo[2,3--c]pyridin-3-karbamátu, vyznačující se tím, že se na5-amino-7-t 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působí ethoxykarbonyl-iraidazolem.
6. Způsob podle bodu 2 k výrobě isobutyl -7-[3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-L1,2,4]oxa-diazolo [2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu, vyznačující setím, že se na 5-amino-7-Í3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]--2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působíisobutyloxykarbonylimidazolem.
7. Způsob podle bodu 2 k výrobě butyl·-7-[3,6--dihydro-l (2,H) -pyridyl ] -2 -oxo-2H-[1,2,4]oxadi azolo L 2,3-c]-pyrimidin-5-karbamá.tu, vyznačující se tím, že se na5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[íz2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působí butyloxykarbonyliraidazolem.
8. Způsob podle bodu 3 k výrobě propyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)-pytidy1]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo1o-L2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu, vyznačující se tím, že se -30- 22B 738 na 5-amino-7“Í3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on působí propyloxykarbo-nylimidazolem.
9. Způsob podle bodu 3 k výrobě isopropyl-7-L316-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-L2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu, vyznačující se tím, že sena. 5-amino-7-[3,6-dihydro -1 (2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oxa-diazolo [2, 3-c]pyrimidin-2-on působí isopropyloxykarbonyl-imidazolem.
10. Způsob podle bodu 3 k výrobě allyl-7-[3»6--dihydro-1(2H)-pyridy1]-2-0xo-2H-L1,2,4J-oxadiazo1oL2,3-c]pyrimidin-5-karbamátu vyznačující se tím, že se na5-amino-7-L 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oxadiazoloL2,3-c]pyrimidin-2-on působí allyloxykarbonylimidazolem.
11. Způsob podle bodu 1 k výrobě solí slouče-nin podle některého z bodů 4 až 10, vyznačující se tím,že se sloučeniny podle některého z bodů 4 až 10 převedouna své soli. 2 výkresy