FI71153B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-/3,6-dihydro-1h(2h)-pyridyl/-2-oxo-2h/1,2,4/-oxadiazolo-/2,3-c/pyrimidin-5-karbamat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-/3,6-dihydro-1h(2h)-pyridyl/-2-oxo-2h/1,2,4/-oxadiazolo-/2,3-c/pyrimidin-5-karbamat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71153B FI71153B FI814048A FI814048A FI71153B FI 71153 B FI71153 B FI 71153B FI 814048 A FI814048 A FI 814048A FI 814048 A FI814048 A FI 814048A FI 71153 B FI71153 B FI 71153B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- oxadiazolo
- formula
- oxo
- carbamate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 71153
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-/3,6-dihydro-ΙΗ (2H) -pyridyyli7-2-okso-2H--/l, 2,47-oksadiatsolo-Q, 3--c7pyrimidiini-5-karbamaattien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeutti sesti käyttökelpoisten 7-/3,6-dihydro-lH(2H)-pyridyyli7~
2-okso-2H-/l,2, £7~oksadiatsolo/2,3-c)pyrimidiini-5-karba-maattien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
-? H
10 1 I i n-coor i Ύ' i • 15 20 jossa Ron _g-alkyyli, C2_6~alkenyyli, C0_g-alkinyyli tai C^g-alkoksialkyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
FI-patenttijulkaisuista 62309 ja 62310 tunnetaan oksadiatsolo /2,3-a7pyrimidiinijohdannaisia, jotka eroavat keksinnön mukaisista oksadiatsolojohdannaisista ainoastaan 25 heterorenkaiden liitoskohdan suhteen. Tunnetuilla yhdisteillä on samanlaisia verisuonia laajentavia ja/tai verenpainetta alentavia ominaisuuksia, mutta annostus on isompi, jolloin myrkyllisyys kasvaa.
Tässä kuvauksessa käytetty ilmaisu "alkyyli" - yk-30 sinään tai kombinaationa - tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita, tyydytettyjä hiilivetytähteitä, joissa on 1-8, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyy-liä, tert.-butyyliä ja vastaavia. "Alkoksi" tarkoittaa 35 alkyylieetteriryhmiä, joissa ilmaisu "alkyyli" merkitsee samaa kuin edellä. Ilmaisu "alkenyyli" käsittää suoraket- 2 71153 juiset ja haarautuneet hiilivetytähteet, joissa on 2-6, edullisesti 2-3 hiiliatomia, ja joissa vähintäin yksi hii- li-hiili-sidos on tyydyttämätön, kuten allyylin, butenyy-lin ja vastaavat- Ilmaisu "alkinyyli" tarkoittaa vastaa-5 valla tavalla suoraketjuisia ja haarautuneita hiilivety-tähteitä, joissa on 2-6, edullisesti 2-3 hiiliatomia, ja joissa on vähintäin yksi hiili-hiili-kolmoissidos, kuten propargyyliä ja vastaavia.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä pidetään edullisina 10 niitä, joissa R on alkyyli tai alkenyyli. Erityisen edullisia ovat sellaiset, joissa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 2-3 hiiliatomia sisältävä alkenyyli. Aivan erityisen edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on butyyli tai allyyli, s.o. butyyli-7-/3,6-di-15 hydro-1(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/T,2,47-oksadiatsolo/7,3-c7~ pyrimidiini-5-karbamaatti ja allyyli-7-£3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyl_i7-2-okso-2H-/_T, 2 ,£7oksadiatsoloZ_2,3-c7pyrimidiini- 5-karbamaatti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden suoloja 20 valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 5-amino-7-Z3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyll7-2H-Z~1 , 2,4_7oksadiatsolo-D- , 3-c_7pyrimidin-2-oni, jolla on kaava II
25 %----O
! I p
Nnn .N
ΤΓ 30
35 saatetaan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava III
3 71153 A λ \»/
COOR
5 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja A on -CH=CH- tai 10 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai suola muutetaan toiseksi suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen atsolijohdannaisen kanssa tapahtuu sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Tarkoituksenmukaisesti anne- 15 taan kaavan II mukaisen yhdisteen anionin reagoida kaavan III mukaisen atsolijohdannaisen kanssa. Kaavan II mukaisen yhdisteen anionia valmistetaan edullisesti in situ antamalla reagoida emäksen kanssa. Tähän tarkoitukseen soveltuvia ovat emäkset, kuten alkalimetallihydridit, esim. natrium- 20 hydridi, alkalimetalliamidit, esim. natrium- tai kalium-amidi, litiumidi-isopropyyliamidi, kalium-t.-butylaatti ja vastaavat. Reaktio tapahtuu jossakin reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, lämpötilan ollessa noin -25°C:een ja huoneen lämpötilan välillä, edullisesti noin 0-15°C:ssa.
25 Liuottimina tulevat kysymykseen dimetyyliformamidi, tyydytetty hiilivety, esim. heksaani, aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, eetterit, esim. dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani ja vastaavat.
30 Kaavan II mukainen lähtöaine on uusi ja samoin esil
lä olevan keksinnön kohteena. Sitä voidaan valmistaa esimerkiksi syklisoimalla yhdiste, jolla on yleinen kaava IV
71153 o
,H T
ROOC-N\ j$ . NH~
XX
5 IV
10 jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen syklisointi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla kuumentamalla noin 50°-200°C:een väliseen lämpötilaan, edullisesti noin 100°-150°C:een väliseen lämpötilaan. Reaktio voidaan suorit-15 taa ilman liuotinta tai liuotinseosta tai liuottimen tai liuotinseoksen läsnäollessa. Jos reaktio suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa, niin silloin tulevat liuottimina kysymykseen aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, eetterit, kuten dibu-20 tyylieetteri, dioksaani tai dietyleeniglykolidimetyyli-eetteri, dimetyyliformamidi ja vastaavat tai näiden seokset. On selvää, että voidaan käyttää joko liuotinta, jonka kiehumispiste on korkeampi kuin reaktiolämpötila, tai että voidaan käyttää edellä ilmoitetulla lämpötila-alueel-25 la kiehuvaa liuotinta sen paluujäähdytyslämpötilassa. Edullisesti reaktio suoritetaan käyttäen dimetyylifor-mamidia tai tolueenia liuottimena. Reaktioaika on riippuvainen käytetystä reaktiolämpötilasta ja on noin 1/4 tunti - 18 tuntia. Jos työskennellään edullisena pide-30 tyllä lämpötila-alueella noin 100° - 150°C:ssa, niin reaktioaika on noin 1/4 - 12 tuntia, edullisesti 1/4 -2 tuntia.
Kaavojen III ja IV mukaiset yhdisteet kuuluvat tunnettuihin yhdisteluokkiin. Ne ovat tämän mukaisesti 35 joko spesifisesti määriteltyjä tai niitä voidaan saada 5 71153 vastaavasti kuin on valmistettu edeltäkäsin tunnettuja yhdisteitä .
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoloiksi/ esimerkiksi käsittelemällä epäorgaanisella emäksellä, 5 kuten alkalihydroksidilla, esimerkiksi natriumhydroksidilla tai kaliumhydroksidilla, tai maa-alkalihydroksidilla, esim. kalsiumhydroksidilla. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmistaa myös muodostamalla uudelleen sopiva suola. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista pidetään 10 edullisina farmaseuttisesti käytettäviä suoloja.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on kauan kestäviä arvokkaita, verisuonia laajentavia ja/tai verenpainetta alentavia ominaisuuksia ja niitä voidaan täten käyttää verisuonista johtuvan kohonneen verenpaineen 15 hoitoon tai myös verisuonia laajentavina aineina perifeerisissä läpivirtaushäiriöissä.
Verenpainetta alentava vaikutus voidaan määrittää seuraavaa menetelmää käyttäen hereillä olevilla rotilla, joilla on spontaanisti kohonnut verenpaine: 20 Systolinen verenpaine ja sydämen lyöntitiheys mita taan ennen aineen antoa kaksi kertaa. Aineen anto tapahtuu mahaletkun avulla kaksi kertaa päivässä, aamuisin ja iltapäivisin. Molemmat parametrit mitataan 1, 3, 6 ja 24 tunnin kuluttua aineen annostelusta, ja lasketaan prosentuaa-25 liset muutokset kontrolliarvoihin nähden. Systolinen verenpaine mitataan epäsuorasti rotan häntävaltimosta käyttäen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa "Gerold et ai." (Helv. Physiol. Acta 24 (1966) 58-59. Arzneimittel-forschung 18 (1968) 1285-1287).
30 Seuraavassa taulukossa ovat yhteenkoottuina saadut tulokset, jolloin kulloinkin on ilmoitettu maksimaaliset prosentulaaliset poikkeamat kontrolliarvoista. Tämän ohella on seuraavassa taulukossa esitetty myös toksisuusarvot.
6 71153
Taulukko
Yhdiste Annos Verenpaine Sydämen Toksisuus mg.kg-1 Δ» ^eyi' DL50 "9.kg'1 5____Δ % suun kautta A 30 -14,2 +10,0 >4000 100 -38,4 +13,0 / B 1 -12,6 + 8,2 >5000 10 3 -33,4 +20,0 10 -40,0 +21,2 C 10 -21,8 +12,7 >4000 30 -27,0 +14,3 15 D 10 -31,0 + 9,0 >5000 E 1 -24,1 +12,5 >5000 3 -40,9 + 9,4 20 F 10 -37,3 +12,7 >5000 G 30 -27,9 -12,2 >5000 25 H 0,3 -11,3 +17,7 >4000 1 -19,8 +12,8 3 -31,6 -10,1 10 -51,3 - 9,1 30 I 3 -22,0 +11,0 >2000 10 -33,9 + 9,6 K 30 -10,1 +11,9 1250-2500 100 -26,6 +12,1 7 71153 A = metyyli-7-Z3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli/-2-okso-?H- β .I, 4y-oksadiatsoloZ2,3-c/pyrimidiini-5-karbamaatti B = isobutyyli-7-Z3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyyli7*-2~okso-2H-β , 2 ,.47oskadiatsoloZ.2,3-c/pyrimidiini-5-karbamaatti 5 C = (2-metoksietyyli)-7~Z3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7-2- okso-2H-/1 , 2, 4/oksadiatsolo/.2,3-c7pyrimidiini-5-karba-maatti D = butyyli-7-Z3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H- β ,2,47-oksadiatsoloZ.2,3-c7pyrimidiini-5-karbamaatti 10 E = propyyli-7-£3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyyli7“2-okso-2H-β, 2,47-oksadiatsolo/2,3-c7pyrimdiini-5-karbamaatti F = isopropyyli-7-Zf3 > 6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli/-2-okso- 2H-7J, 2,47oksadiatsolo/2,3-c7pyrimidiini-5-karbamaatti G = propargyyli-7-Z7/6-dihydro-1(2H)-pyridyylI7_2-okso-15 2H-/1,2,47oksadiatsolo/5 r3-c7pyrimidiini-5-karbamaatti H = allyyli-7-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-β ,2,4/-oksadiatsolo72,3-c7pyrimidiini-5-karbamaatti I = etyyli-7-73,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7“2-okso-2H- /7,2,47-oksadiatsoloZj! ,3-c7pyrimidiini-5-karbamaatt.i 20 K = FI-patenttijulkaisusta 62 309 tunnettu vertailuyhdiste metyyli-5-/7f 6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/.1 ,2,i7-oksadiatsolo75r3-c7pyrimidiini-7-karbamaatti.
Koetuloksista ilmenee selvästi, että kaavan I mukaisille yhdisteillä (yhdisteet A-I), jotka ovat paljon vähem-25 män myrkyllisiä kuin tunnettu yhdiste K, on 0,5-100 kertaa suurempi verenpainetta alentava vaikutus kuin vertailuyh-disteellä K.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käytettäviä suoloja voidaan käyttää lääkeaineina, 30 esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä tai niiden suoloja seoksena enteraaliseen tai parenteraa-liseen annosteluun soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien kantaja-aineiden kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, 35 tai nestemäisessä muodossa. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita.
8 71153 Päivittäinen annos oraalisessa annostelussa on noin 10-500 mg; intravenöösissä annostelussa se on noin 1-50 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu celsius-asteina. Sulamispis-5 teet ovat korjaamattomia.
Esimerkki 1 4,30 g (98-108 mmol) natriumhydridiä (55-60 %:inen dispersio öljyssä) pestään heksaanilla ja suspensoidaan argon-atmosfäärissä 150 mitään dimetyyliformamidia. 20,54 10 g (88 mmol) 5-amino-7-/A3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7-2H-[Λ / 2 ,_4_/oksadiatsolo^2,3“c7pyrimidin—2—onia lisätään annoksittain 10 min kuluessa sekoitettuun, jäällä jäähdytettyyn suspensioon,, jolloin lämpötila pidetään 14°C:ssa. Jäähaude poistetaan ja reaktioseosta sekoitetaan 30 min ajan. Sitten 15 lisätään nopeasti liuos, jossa on 15,8 g (125 mmol) 1-me-toksikarbonyyli-lmidatsolia 50 mltssa dimetyyliformamidia ja reaktioliuosta sekoitetaan 20-25°:ssa 1 tunnin ajan. Kirkas, punaisenruskea liuos kaadetaan 1,2 litraan vettä, hieman samea liuos suodatetaan Speedex-suodospatjän läpi 20 ja sekoittaen lisätään 40 ml jääetikkaa. Sakka suodatetaan ja pestään 600 ml:11a vettä perusteellisesti. Suodatinkak-ku lietetään imusuodattimessa 400 ml:11a metanolia ja imu-suodatetaan voimakkaasti. Kuivumisen jälkeen (40°, 20 mm Hg) saadaan 23,37 g (91 %) metyyli-7-/3,6-dihydro-1(2H)~ 25 pyridyyll7~2-okso-2H-Zl,2.47oksadiatsolo/2-3-G7pyrimidlini- 5-karbamaattia valkoisena jauheena, sp. 213 (hajoten).
10,00 g raakatuotetta liuotetaan 500 ml:aan metanolia ja 25 ml:aan trietyyliamilnia paluujäähdyttäen ja suodatetaan. Lämpimään liuokseen lisätään 30 min 30 kuluessa 20 ml jääetikkaa 50 ml:ssa metanolia; suspensiota sekoitetaan edelleen 30 min ajan huoneen lämpö- 9 71153 tilassa. Kiteet suodatetaan ja pestään 3 kertaa 200 ml: 11a metanolia perusteellisesti. Kuivumisen jälkeen (40°, 20 mmHg) saadaan 8,99 g valkoisia kiteitä, sp. 215° (hajoten).
5 Lähtöaineena käytettyä 5-amino-7-£5,6-dihydro- 1 (2H) -pyridyyli7-2H-£l, 2,4j7oksadiatsolo</^ , 3-c7pyrimi-din-2-onia voidaan saada seuraavasti: 28,8 g:aan (0,109 moolia) metyyli-2-amino-6-Z3,6-dihydro-l(2H) -pyridyyliJ-4-pyrimidiinikarbamaatti-10 3-oksidia lisätään 350 ml dimetyyliformamidia ja sekoitetaan 135°:een öljyhauteessa 30 min ajan. Ruskea reak-tioliuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Vielä kostea jäännös suspensoidaan 1 tunnin ajaksi 350 ml:aan eetteriä, kiteet suodatetaan ja pestään eetterillä. Kui-15 vumisen jälkeen (40°, 20 mmHg) saadaan 23,4 g (92,5 %) lievästi beigen väristä, kiteistä jauhetta, sp. 228° (hajoten).
Lähtöaineena käytettyä 1-metoksikarbonyyli-imidat-solia voidaan valmistaa seuraavasti: 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa on 34,05 g (0,50 moolia) imidatsolia ja 52,5 g (0,52 moolia) trietyyli-amiinia 500 ml:ssa asetonitriiliä tiputetaan 10°:ssa 40 min kuluessa 47,2 g (0,50 moolia) kloorimuurahaishap-pometyyliesteriä 60 ml:ssa eetteriä. Suspensiota sekoite-25 taan 30 min ajan huoneen lämpötilassa. Sakka suodatetaan ja pestään eetterillä. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 500 ml:aan bentsee-niä ja sekoitetaan 10 min ajan. Liukenematon materiaali suodatetaan jälleen ja suodos haihdutetaan alenne-30 tussa paineessa, jolloin jäljellejäävä öljy jähmettyy hitaasti. Saadaan 61,7 g (98 %) heikosti kellertävää kiinteätä ainetta, sp. 35-40°, jota voidaan käyttää ilman eri puhdistusta.
10 71153
Esimerkki 2
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan antamalla 5-amino-7-£3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2H-£1,2,47oksadiatsolo£2,3-c7pyrimidin-2-onin reagoida 5 a) 1-isobutyylioksikarbonyyli-imidatsolin kanssa isobutyyli-7-/Q, 6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~2-okso-2H-£1,2,4/oksadiatsolo£S,3-c7pyrimidiini-5-karbamaatti, sp. 197-198° (metyleenikloridi/metanoli/dietyylieette-ristä), 10 b) 1-(2-metoksietyyli)-oksikarbonyyli-imidatsolin kanssa (2-metoksietyyli)-7-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7~ 2-okso-2H-/I> 2,47-oksadiatsolo£2»S-q/pyrimidiini-S-karbamaatti, sp. 203-204° (metyleenikloridi/metanoli/di-etyylieetteristä), 15 c) 1-butyylioksikarbonyyli-imidatsolin kanssa butyyli- 7-/0/6-dihydro-l (2H) -pyridyylj7-2-okso-2H-£l, 2,47oksadi-atsolo£2,3-g7pyrimidiini-5-karbamaatti/ sp. 197-198° (metyleenikloridi/metanoli/dietyylieetteristä), d) 1-etoksikarbonyyli-imidatsolin kanssa etyyli- 20 7-/0/6-dihydro-l (2H) -pyridyylj7-2-okso-2H-£l, 2,47oksadi- atsolo/2,3-g7pyrimidiini-5-karbamaatti, sp. 202-204° (metyleenikloridi/metanoli/dietyylieetteristä), e) 1-propyylioksikarbonyyli-imidatsolin kanssa pro-pyyli 7-/Q / 6-dihydro-l (2H) -pyridyyli7-2-okso-2H-£l, 2, Aj- 25 oksadiatsolo/^/3-c7pyrimidiinl-5-karbamaatti, sp. 201-202° (metyleenikloridi/metanoli/dietyylieetteristä), f) 1-isopropyylioksikarbonyyli-imidatsolin kanssa isopropyyli 7-Z3/6-dlhydro-l(2H)-pyridyyll7-2-okso-2H-f\, 2,47oksadiatsolo£2,3-g7pyrimidiini-5-karbamaatti, 30 sp. 186-187° (metyleenikloridi/metanoli/dietyylieette- ristä), g) 1-propargyylioksikarbonyyli-imidatsolin kanssa propargyyli 7-£3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyli7-2-okso-2H-£1,2,4_7oksadiatsolo£2 / 3-o7pyrimidiini-5-karbamaatti, 35 sp. 211-213° (metyleenikloridi/metanoli/dietyylieette- ristä) ja il 71153 h) 1-allyylioksikarbonyyli-imidatsolin kanssa allyyli-7-^3,6-dihydro-l (2H) -pyridyyli7-2-okso-2H-/I, 2, A]-oksadiatsolo/2,3-q7pyrimidiini-5-karbamaatti, sp. 207 -209° (metyleenikloridi/metanoli/dietyylieetteristä).
5 Lähtöaineina käytettyjä, edellämainittuja imidatso- lijohdannaisia valmistetaan vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1, viimeisessä kappaleessa kuvattiin, antamalla imidatsolin reagoida vastaavan kloorimuurahaishappo-esterin kanssa. Koska nämä johdannaiset eivät kiteydy 10 huoneen lämpötilassa, karakterisoidaan ne spektroskooppisten menetelmien avulla.
Esimerkki 3 15°:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 4,66 g (20 mmol) 5-amino-7-/l,6-dihydro-l (2H)-pyridyyliJ-2H-15 2,47oksadiatsolo/2,3-c7pyrimidin-2-onia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään annoksittain 1,2 g natrium-hydridiä. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 30 min. ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 5,28 g 1-metoksikarbonyyli-bentsimidatsolia 50 mlrssa dimetyy-20 liformamidia. 2 tunnin kuluttua lisätään reaktioseokseen jääkylmää vettä ja saatetaan jääetikalla pH arvoon 5. Tällöin muodostuva sakka kiteytetään uudelleen metylee-nikloridi/metanolista, jolloin saadaan metyyli-7-/f3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyll7-2-okso-2H-^l,2,47oksadiatsolo-25 £2,3-o7pyrimidiini-5-karbamaatti, sp. 212-214°.
Lähtöaineena käytettyä 1-metoksikarbonyyli-bentsimidatsolia voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 11,8 g (100 mmol) bentsimidat-solia asetonitriilissä tiputetaan 16,72 ml trietyyliamii-30 nia. Tähän lisätään 10°C:ssa liuos, jossa on 7,68 ml kloorimuurahaishappometyyliesteriä 30 ml:ssa eetteriä. Sakka suodatetaan, ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Näin saatua 1-metoksikarbonyyli-bentsimidatso-lia käytetään ilman eri puhdistusta seuraavaan vaiheeseen.
12 71153
Esimerkki 4 13 g me tyyli-7-/.3 , 6-dihydro-l (2H) -pyridyyli/-2-okso-2H-/J,2,47oksadiatsolo/2,3-c7pyrimidiini-5-karba-maattia sekoitetaan 100 ml:aan vettä ja lisätään hitaasti 5 44,7 ml IN vesipitoista natronlipeätä (1,001 mooliekvi- valenttia), jolloin tapahtuu pH-muutos niiden stabiloi-tumiseen saakka. Niin pian kuin pH-arvo on stabiili, saatu liuos suodatetaan, pakastekuivataan ja lyofilisoi-daan. Sen jälkeen kun on vielä kerran kuivattu 50°:ssa 10 korkeavakuumissa saadaan 13,5 cr metvvli-7/3.6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/i,2,47oksadiatsolo/2.3-c7-pyrimidiini-5-karbamaatin natriumsuolaa kauniin valkoisena jauheena, sulamispisteen ollessa 192-198°.
Vastaavalla tavalla saadaan 33 g:sta butyyli-7-15 d,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2-okso-2H~71,2,47oksadiat-solo/2,3-e7-pyrimidiini-5-karbamaattia ja 1,001 mooli-ekvivalentista IN vesipitoista natronlipeätä butyyli-7- d. 6-dihydro-l(2H)-pyrldyyll7-2-okso-2H-/1,2.4/oksadiatso-lo[2,3-c/pyrimidllni-5-karbamaatin natriumsuolaa, sulamis-20 pisteen ollessa 1 58-1 69°.
Claims (10)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-£3 / 6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli7-2-okso-2H-/j , 2,47-oksadi-5 atsolo/2,3-c7pyrimidiini-5-karbamaattien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I 0 Ύ ~° 10 ? N-COOR 0 jossa R on C^_g-alkyyli, C2_6-alkenyyli, C-?_g-alkinyyli 20 tai C^g-alkoksialkyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-amino-7-£3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7-2H-/j,2,47oksadiatsolo/2,3-c7pyrimidin- 2-oni, jolla on kaava II 0 25 'f---------0 I I H Nvy^ Nsjy^ N_H N II 30 0 35 saatetaan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, 14 71153 jolla on yleinen kaava III \ A\n/ xii 5 l
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saate- 15 taan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava II, jossa R on C^_g-alkyyli tai C^g-alkoksialkyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä metyyli- 7-/.3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli7-2-okso-2H-/1,2 , _4/oksadiat-solo/2,3-c7pyrimdiini-5-karbamaatin valmistamiseksi, 20 tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III, jossa R on metyyli.
3 COOR jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja A on -CH=CH- tai I | 10 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai suola muutetaan toiseksi suolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä etyyli- 7-/3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli7-2-okso-2H-/1,2,4.7oksadi- 25 atsolo/2,3-c7pyrimidiini-5-karbaatin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III, jossa R on etyyli.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä isobu- 30 tyyli-7-/3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyyli7-2-okso-2H-/!1,2,47- oksadiatsolo/2,3-c/pyrimidiini-5-karbamaatin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III, jossa R on isobutyyli.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä butyyli- 7-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyl£7~2-okso-2H-/1, 2,47oksadi-atsolo/2,3-ö7pyrimidiini-5-karbamaatin tai sen suolan 15 71153 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III, jossa R on butyyli.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä propyyli-5 7-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli/-2-okso-2H-/T,2,47oksadiat- solo/2,3-c/pyrimidiini-5-karbamaatin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III, jossa R on propyyli.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä isopro- pyyli-7-/3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyyli/-.2-okso-2H-/1 ,2,4/-oksadiatsolo/_2,3-c/pyrimidiini-5-karbamaatin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan astolijohdannai- 15 sen kanssa, jolla on kaava III, jossa R on isopropyyli.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä allyyli- 7-/3,6-dihydro-1(2H)-pyridyyli7“2-okso-2H-/i,2,4/oksadiat-solo/3,3-c7pyrimidiini-5-karbamaatin tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 20 saatetaan reagoimaan atsolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava III, jossa R on allyyli.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käyttökelpoinen 5-amino-7-/3,6-dihydro-l(2H)-pyridyyli7-2H-7l,2,47~oksadiatsolo/2,3-c7pyrimidin-2-oni, 25 jolla on kaava II -° H N ' 30 \N R N-H II Γ r 35 71153 16
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH941080 | 1980-12-19 | ||
| CH941080 | 1980-12-19 | ||
| CH635081 | 1981-10-02 | ||
| CH635081 | 1981-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI814048L FI814048L (fi) | 1982-06-20 |
| FI71153B true FI71153B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71153C FI71153C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=25699419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI814048A FI71153C (fi) | 1980-12-19 | 1981-12-16 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-/3,6-dihydro-1h(2h)-pyridyl/-2-oxo-2h/1,2,4/-oxadiazolo-/2,3-c/pyrimidin-5-karbamat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4410698A (fi) |
| EP (1) | EP0054866B1 (fi) |
| KR (1) | KR880001636B1 (fi) |
| AR (1) | AR229169A1 (fi) |
| AT (1) | ATE14734T1 (fi) |
| AU (1) | AU545324B2 (fi) |
| BR (1) | BR8108269A (fi) |
| CA (1) | CA1162538A (fi) |
| CS (1) | CS226738B2 (fi) |
| DE (1) | DE3171744D1 (fi) |
| DK (1) | DK148826C (fi) |
| ES (1) | ES8304125A1 (fi) |
| FI (1) | FI71153C (fi) |
| GR (1) | GR76969B (fi) |
| HU (1) | HU183744B (fi) |
| IE (1) | IE51800B1 (fi) |
| IL (1) | IL64524A (fi) |
| MC (1) | MC1438A1 (fi) |
| NO (1) | NO158422C (fi) |
| NZ (1) | NZ199250A (fi) |
| PH (1) | PH17300A (fi) |
| PT (1) | PT74153B (fi) |
| ZW (1) | ZW28581A1 (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| EP0187854A4 (en) * | 1984-07-13 | 1987-01-22 | Gail S Bazzano | SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH. |
| LU86959A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie |
| DE69715869T2 (de) * | 1996-07-26 | 2003-05-28 | Vantico Ag, Basel | Auf epoxyharzen basierende imidazole enthaltende härtbare mischungen |
| CN117946133B (zh) * | 2024-01-05 | 2024-08-06 | 南京理工大学 | 一种5-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)[1,2,5]噁二唑并[3,4-d]嘧啶-7-胺及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH638215A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-derivate. |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
-
1981
- 1981-11-13 DK DK504881A patent/DK148826C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 CA CA000390348A patent/CA1162538A/en not_active Expired
- 1981-11-19 CS CS818504A patent/CS226738B2/cs unknown
- 1981-11-25 ZW ZW285/81A patent/ZW28581A1/xx unknown
- 1981-12-11 EP EP81110366A patent/EP0054866B1/de not_active Expired
- 1981-12-11 NZ NZ199250A patent/NZ199250A/en unknown
- 1981-12-11 DE DE8181110366T patent/DE3171744D1/de not_active Expired
- 1981-12-11 AT AT81110366T patent/ATE14734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-11 IL IL64524A patent/IL64524A/xx unknown
- 1981-12-11 AU AU78464/81A patent/AU545324B2/en not_active Ceased
- 1981-12-16 PH PH26634A patent/PH17300A/en unknown
- 1981-12-16 HU HU813785A patent/HU183744B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 FI FI814048A patent/FI71153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-17 AR AR287852A patent/AR229169A1/es active
- 1981-12-17 GR GR66817A patent/GR76969B/el unknown
- 1981-12-18 PT PT74153A patent/PT74153B/pt unknown
- 1981-12-18 BR BR8108269A patent/BR8108269A/pt unknown
- 1981-12-18 ES ES508152A patent/ES8304125A1/es not_active Expired
- 1981-12-18 MC MC811567A patent/MC1438A1/xx unknown
- 1981-12-18 KR KR1019810004984A patent/KR880001636B1/ko active
- 1981-12-18 IE IE2990/81A patent/IE51800B1/en unknown
- 1981-12-18 NO NO814359A patent/NO158422C/no unknown
-
1982
- 1982-08-13 US US06/407,870 patent/US4410698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-04 US US06/327,384 patent/US4360521A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZW28581A1 (en) | 1982-08-11 |
| DK504881A (da) | 1982-06-20 |
| AU545324B2 (en) | 1985-07-11 |
| FI814048L (fi) | 1982-06-20 |
| IL64524A0 (en) | 1982-03-31 |
| EP0054866B1 (de) | 1985-08-07 |
| NO158422C (no) | 1988-09-07 |
| ATE14734T1 (de) | 1985-08-15 |
| ES508152A0 (es) | 1983-02-16 |
| HU183744B (en) | 1984-05-28 |
| AU7846481A (en) | 1982-06-24 |
| US4360521A (en) | 1982-11-23 |
| FI71153C (fi) | 1986-11-24 |
| ES8304125A1 (es) | 1983-02-16 |
| DE3171744D1 (en) | 1985-09-12 |
| NZ199250A (en) | 1984-04-27 |
| EP0054866A3 (en) | 1982-09-01 |
| PT74153B (en) | 1984-01-05 |
| US4410698A (en) | 1983-10-18 |
| IE812990L (en) | 1982-06-19 |
| IE51800B1 (en) | 1987-04-01 |
| AR229169A1 (es) | 1983-06-30 |
| CA1162538A (en) | 1984-02-21 |
| IL64524A (en) | 1985-05-31 |
| GR76969B (fi) | 1984-09-04 |
| PT74153A (en) | 1982-01-01 |
| DK148826B (da) | 1985-10-14 |
| PH17300A (en) | 1984-07-18 |
| EP0054866A2 (de) | 1982-06-30 |
| CS226738B2 (en) | 1984-04-16 |
| BR8108269A (pt) | 1982-10-05 |
| DK148826C (da) | 1986-03-24 |
| NO158422B (no) | 1988-05-30 |
| MC1438A1 (fr) | 1982-12-06 |
| NO814359L (no) | 1982-06-21 |
| KR880001636B1 (ko) | 1988-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0230942B1 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| FI79299B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetrahydrobensindoler. | |
| EP0045161A1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
| US4609494A (en) | 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers | |
| FI71153B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-/3,6-dihydro-1h(2h)-pyridyl/-2-oxo-2h/1,2,4/-oxadiazolo-/2,3-c/pyrimidin-5-karbamat | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| NZ280745A (en) | 1,2,4,5-tetrahydro-4-alkyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepine derivatives; intermediates | |
| HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| FR2645022A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives de la thieno-triazolo-diazepine | |
| DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
| JP2002523499A (ja) | ピラジン化合物 | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| FI81100C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4,5,7-tetrahydrofuro/3,4-b/pyridinderivat. | |
| CA1076580A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo-(1,2-a)imidazole compounds | |
| FI78099B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2-c/pyrimidinderivat. | |
| IE840054L (en) | Compounds | |
| CS208463B2 (en) | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions | |
| US4250180A (en) | Method of treating arrhythmia | |
| CA1300149C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| IE48176B1 (en) | Ergot peptide alkaloid derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5143915A (en) | Dihydropyrimidine macrocyclic lactones useful as calcium antagonists and agonists | |
| NL8003318A (nl) | Ergopeptinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze deriva- ten bevatten. | |
| US3945960A (en) | Antiinflammatory and analgesic cycloalkano-pyrimidin-2(1H)-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |