FI78099B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2-c/pyrimidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2-c/pyrimidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78099B FI78099B FI845102A FI845102A FI78099B FI 78099 B FI78099 B FI 78099B FI 845102 A FI845102 A FI 845102A FI 845102 A FI845102 A FI 845102A FI 78099 B FI78099 B FI 78099B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
78099
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso£T,2-d7pyramidiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien imidatso^l,2-5 c7pyrimidiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksintö tarjoaa menetelmän yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I) R5 10 I I V-CO-R (I)
Rl 15 jossa R on fenyyliryhmä; R^ tarkoittaa vetyatomia tai Cj_5-alkyy]i-, C^_^-alkoksi- tai C^_^-alkyylitioryhmää ja R2 ja R^ muodostavat yhdessä hiili-typpisidoksen, tai Rj ja R2 tarkoittavat yhdessä ketonin happiatomia ja R^ tarkoittaa vetyatomia tai C^_^-alkyyli- tai C2_5-alkenyy-20 liryhmää; R^ tarkoittaa _,.-alkoksi- tai aikyylitioryh-mää; ja R5 tarkoittaa vetyatomia tai _^-a]kyy!iryhmää; sekä mainittujen yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Edellä olevassa yleisessä kaavassa I ja koko tässä 25 selostuksessa: termi "C^_^-alkyyliryhmä" käsittää esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli- tai pentyyliryh-män; termi "C^_^-alkoksiryhmä" käsittää esimerkiksi me-toksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, iso-30 butoksi-, tert.-butoksi- tai pentoksiryhmän; termi alkyylitioryhmä" käsittää esimerkiksi metyylitio-, etyy-litio-, propyylitio-, isopropyylitio-, butyylitio-, iso-butyylitio-, bert.-butyylitiö- tai pentyylitioryhmän; ja termi "C2_5-a]kenyyliryhmä" käsittää esimerkiksi 35 ailyyliryhmän.
Happoadditiosuoloja voidaan muodostaa epäorgaanis- 2 78099 ten tai orgaanisten happojen kanssa; ne voivat olla esimerkiksi suoloja, jotka on muodostettu kloorivety-, bro-mivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, propioni-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, 5 viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli- ja asparagiini-happojen kanssa, alkaanisulfonihappojen (esim. metaani-sulfonihapon) kanssa ja aryylisulfonihappojen (esim. bentseenisulfonihapon) kanssa.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saaduista 10 yhdisteistä voidaan mainita ne kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat, joissa R, , R2, R^, R^ ja R,- tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, sekä erityisesti ne yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa metoksiryhmää tai metyylitioryhmää.
15 Menetelmän avulla saaduista yhdisteistä ovat edul lisimmat ne, joissa R2 ja R^ tarkoittavat yhdessä hiili-typpisidosta tai R^ tarkoittaa C^_^-alkyyli- tai C2_5-alkenyyliryhmää, R^ tarkoittaa metoksi- tai metyylitioryhmää ja R tarkoittaa fenyyliryhmää, ja erityisesti 20 seuraavat; 2-bentsoyyli-6-etyyli-7-metoksi-imidatso/T, 2-c7pyrimidin- 5- oni, 2-bentsoyyli-7-metoksi-6-propyyli-imidatsoZJ,2-c7 pyrimi-din-5-oni, 25 (5-etyyli-7-metoksi-imidatsoZj, 2-_c7pyrimidin-2-yyli) -fenyy1imetanoni, (7-metoksi-5-metyyli-imidatsoZjL, 2-^7pyrimidin-2-yyli)-fenyylimetanoni, 6- al lyyl i-2-bentsoyyli-7-metoksi-imidatsoZJ’f 2-c7pyrimi-30 din-5-oni, j 7-metoksi-5-(metyylitio) imidatso£3~f 2-^7pyrimidin-2-yy-1i)fenyy1imetanoni, 2-bentsoyyl i-6-etyyli-7-(metyyl itiö) imidatso/J , 2-i£7pyri-midin-5-oni; sekä näiden happoadditiosuolat.
35 Menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 3 78099 valmistamiseksi on tunnusomaista se, että (a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa ja R2 tarkoittavat yhdessä ketonin happiatomia, saatetaan yhdiste, jonka kaava on 5 II R5 vtpr’- ™ 10 1 (jossa R'j tarkoittaa C-j_5-alkoksiradikaalia ja R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä) reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) 15 x-ch2-co-co-r (III)
£Jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on atomi tai ryhmä, jotka voidaan poistaa anionin f muodostamiseksi (esim. halogeeniatomi, edullisesti bromiatomiL7 yhdis-20 teen saamiseksi, jonka kaava on IV
r5 R4N^N^NH2® ΧΘ χχ
T XIH_-CO-CO-R 25 R'-L
joka yhdiste syklisoidaan sopivassa liuottimessa esim. etanolissa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava IA
r<Vy\ 30 L [J> c°-r <v „-γ (jossa R, R^ ja R,- tarkoittavat samaa kuin edellä, joka 35 yhdiste 4 78099 - joko eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi,
- tai saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on V
5 Ä-R'3 (V) (jossa A tarkoittaa halogeeniatomia (esim. jodiatomia) ja R'3 tarkoittaa Cj _,.-a] kyyli- tai C2_c>-alkenyyliryh-mää), yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ιβ "yVv 1 I //— CO-R (I )
**3 T
15 0
Zjossa R, R'3, r4 ja R,. tarkoittavat samaa kuin, joka yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi; (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia tai 20 Cj.g-alkyyJi-, _,--alkoksi- tai C^_3-alkyylitioryhmää, saatetaan yhdiste, jonka kaava on II' *4yV n!‘* 25 ΝγίΙ R,,l
Zjossa r4 ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä ja R"^ tarkoittaa vetyatomia tai Cj_g-alkyyli-, C-j^-alkoksi-tai _5~alkyy]itioryhmää7 yhdisteen kanssa, jonka kaa-30 va on III
x-ch2-co-co-r (III)
Zjossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä7 yhdisteen 35 saamiseksi, jonka kaava on VI
5 78099 I5 *4 ^VNH® β CH2-CO-CO-R ίνι) P" 5 R 1 joka yhdiste syklisoidaan sopivassa liuottimessa esim. metanolissa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on Ιζ, I I y—co-r dr)
N^N-1 L
R"l
Ajossa R, R"^, ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä/, 15 joka yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanin, 20 etyylieetterin tai dimetoksietaanin läsnäollessa.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan sopivasti suorittaa kuumentamalla kaavan IV mukaista yhdistettä palautusjäähdyttäjää käyttäen sopivassa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, esimerkiksi 25 lämpötilassa, joka on korkeampi kuin 70°C, esim. kuumentamalla etanolissa pa]autusjäähdyttäjää käyttäen.
Kaavan IA mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa liuottimen (kuten esimerkiksi dimetyyliformamidin) läsnäollessa 30 käyttäen esimerkiksi kaavan V mukaista alkyyli- tai aikenyylijodidia emäksen, kuten esimerkiksi natrium-hydridin läsnäollessa.
Kaavan II' mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti or-35 gaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraa-nin, etyylieetterin tai dimetoksietaanin läsnäollessa.
6 78099
Kaavan VI mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa sopivasti kuumentamalla kaavan VI mukaista yhdistettä palautusjäähdyttäjää käyttäen sopivassa liuot-timessa, esim. alemmassa alkanolissa. Siinä tapauksessa, 5 että halutaan valmistaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Rj tarkoittaa Cj_j.-alkoksiryhmää, voidaan sykli-soida kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R'j tarkoittaa Cj_5~alkoksiryhmää, kuumentamalla palautusjäähdyttäjää käyttäen metanolissa toivotun tuotteen saamiseksi.
10 Kaavan IV tai VI mukaisen yhdisteen alkuvalmis- tusta silmälläpitäen edellä esitetty reaktio voidaan haluttaessa suorittaa siten, että se johtaa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostumiseen eristämättä välillä kaavan IV tai VI mukaista yhdistettä.
15 Edellä esitetyt kaavan IV tai VI mukaisen yhdis teiden sykiisointireaktiot johtavat joissakin tapauksissa kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostumiseen vapaina emäksinä ja joissakin tapauksissa kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodostumiseen 20 (esim. hapon HX kanssa), riippuen muodostuneiden yhdisteiden emäksisyydestä.. Niissä tapauksissa, joissa aluksi muodostuu happoadditiosuola, voidaan kaavan I mukainen vapaa emäs saada happoadditiosuolasta, mikäli halutaan, ilman edeltävää eristämistä, käsittelemällä emäk-25 sen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydroksidin, -bi-karbonaatin tai -karbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin kanssa. Kaavan I mukainen emäs voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan epäorgaanisen tai orgaani-30 sen hapon kanssa edullisesti oleellisesti stökiometri-sissä suhteissa. Suolat voidaan valmistaa haluttaessa eristämättä välillä kaavan I mukaista yhdistettä.
Edellä esitetyn menetelmän avulla saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuttaa sen jälkeen 35 happoadditiosuolaksi. Käänteisesti voidaan kaavan I mu- 7 78099 kaisen yhdisteen happoadditiosuola muuttaa haluttaessa sen jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Jos kaavan II tai II' mukaiset yhdisteet eivät ole sinänsä tunnettuja, voidaan niitä valmistaa käyttä-5 mällä niiden menetelmien kanssa analogisia menetelmiä, joka on esitetty julkaisuissa Chem.Pharm. Bull., 1976, 24(3), 507; JÄCS, 1951, 73, 106; Chem. Ber., 1942, 75; 755; ja Chem. Pharm.Bull., 1970, 18.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa X tarkoit-10 taa halogeeniatomia, voidaan esimerkiksi valmistaa ha-logenoimalla yhdiste, jolla on kaava ch3-co-co-r 15 (jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty) menetelmällä, joka on esitetty aikakauslehdessä Helv.Chim. Acta, 1946, 29, 1247.
Yhdisteitä, joiden kaava on
20 CH3-CO-CO-R
voidaan esimerkiksi valmistaa bromaamalla yhdiste, jonka kaava on
25 CH3-CH2-CO-R
minkä jälkeen saatetaan reagoimaan natriummetoksidin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on 30 OCH3 ch3-c-co-r °CH3 joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan hapon (esim. kloo-35 rivetyhapon) kanssa toivotun yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on CH3-CO-CO-R.
8 78099
Esillä o]evän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat erityisen merkittäviä tuskaa lievittävien ominaisuuksiensa vuoksi,joita valaistaan jäljempänä esitettyjen koetulos-5 ten avulla.
Nämä ominaisuudet antavat aihetta kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen käyttämiseen lääkeaineena terapiassa, erityisesti ihmisen tai eläimen kehon tuskaa lievittävässä 10 terapiassa.
Tässä yhteydessä ovat edullisia kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka kuuluvat jo edellä esitettyjen määrittelyjen puitteisiin, sekä jo luetellut erityiset yhdisteet ja tällaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk-15 syttävät suolat.
Kaavan I mukaisille, yhdisteille voidaan tällöin löytää käyttöä esimerkiksi hoidettaessa tuskatiloja, kuten kroonista ahdistusta, johon liittyy kiihottumista, ärtyvyyttä tai agressiota, levottomuutta, johon liittyy 20 unettomuutta sekä lihasjännitystä tai tuskaa.
Lääkkeen antamista silmälläpitäen voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sisällyttää esimerkiksi koostumuksiin, jotka sisältävät aktiivisena aineksena ainakin yhtä kaa-25 van I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, annettavaksi ruuansulatuksen kautta tai parenteraalisesti.
Koostumukset voidaan edullisesti muodostaa annos-yksiköiksi, jolloin jokainen yksikkö on tarkoitettu si-30 sältämään määrätyn annoksen aktiivista ainesta. Sopivat annostusyksiköt aikuisen ihmisen hoitoa silmälläpitäen voivat sisältää 0,1-100 mg, edullisesti 0,1-20 mg ak-tiviista ainesta. Päivittäinen annos vaihtelee riippuen käytetystä tuotteesta, hoidettavasta kohteesta ja hänen 35 tilastaan, mutta yleensä se on välillä 0,1-200 mg päivää kohti annettaessa oraalisesti aikuista henkilöä hoidettaessa .
I; 9 76099
Biokemiallinen ja farmakologinen aktiviteetti 1) Biokemiallinen aktiviteetti
Yhdisteiden affinitetti bentsodiatsepiiniresop-toriin nähden määritettiin käyttäen radioligandi Z?*H7“ 5 flunitratsepamia ja Squires'in ja Braestrup'in alkuperäisen, radioreseptorin sitomismenetelmän muunnoksia (Nature, 1977, 266, 732). Taulukossa II esitetyt arvot ovat tutkitun lääkeaineen nanomolaarisia konsentraa-tioita, jotka ehkäisivät 0,6 nM C H7flunitratsepamin 10 spesiifisen sitoutumisen rotan etuaivopreparaatteihin 50-%:isesti (IC^g nM).
2) Farmakologinen aktiviteetti
Anksiolyyttiaktiviteetti tutkittiin Geller'in ja Seifter'in konf1iktimenetelmän muunnosten avulla (Fsycho-15 pharmacologia, 1960, I, 482). Taulukossa II esitetyt arvot ovat tehokkaat minimiannokset (MED mg/kg po).
Taulukko II
Esimerkki Reseptorin sitoutuminen Gellerin konflikti 20 (IC5QnM) (MED mg/kg po) 2 2000 2 3 1000 10 4 520 50 5 215 10 25 9 500 5 10 1000 10 11 890 12 126 5 13 18 50 30 14 140 5 15 _120_ 50_
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki A
35 - 3-bromi-l-fenyylipropaani-1,2-dioni 1. 1-fenyylipropaani-1,2-dioni
Propionifenonia (6,0 kg, 44,78 moolia) ja kideve- JO 78099 detöntä alumiinikloridia (92 g) lisättiin etteriin (6 litraa) bromin (17,2 kg, 107,5 moolia) seuraamana sellaisella nopeudella, että tapahtui varovaista palautustislaus-ta. Sen jälkeen kun lisäys oli suoritettu loppuun (noin 5 6 tunnin kuluttua), kuumennettiin seosta palautusjäähdyt- täjää käyttäen yön yli, sen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi kyynelvuotoa aiheuttavaa tummanpunaisen/oranssinväristä öljyä, öljy lisättiin hitaasti liuokseen, joka sisälsi natriumia (2,81 kg, 122,2 10 moolia) metanolissa (45 1), samalla kun lämpötila pysytettiin 20°C:n alapuolella. Sen jälkeen kun lisääminen oli suoritettu loppuun, lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (12,5 1) ja seosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Sakka erotettiin suodattamalla ja sen jälkeen 15 suodos väkevöitiin noin 25 litran tilavuuteen tislaamalla metanoli. Jäännös jaettiin kloroformin (10 1) ja veden (10 1) kesken, sen jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (2x51). Yhdistetyt kloroformiliuokset kuivattiin (natriumsulfaatti), 20 senjälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännökselle suoritettiin jakotislaus tyhjössä 30 cm:n pituisen Fenske'n kolonnin läpi, jolloin saatiin 1-fenyylipropaani-l,2-dionia (kp 77-85°C 1-2 mm:n paineessa, saanto 5,7 kg (86 %).
2. 3-bromi-l-fenyylipropaani-1,2-dioni 25 1-fenyylipropaani-1,2-dioni (5,32 kg - 98,6 % G.C:n mukaan vastaa 5,24 kg, 35,4 moolia) liuotettiin kloroformiin (36 1) ja kuumennettiin 50°C:seen. Liuos, joka sisälsi bromia (5,66 kg, 35,4 moolia) kloroformissa (8 1), lisättiin hitaasti, niin että tapahtui heikonlaista pa-30 lautustislausta sekä välitön bromin värin häviäminen (noin 6 tuntia). Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja pidettiin siinä yön yli, sen jälkeen se pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (20 1) ja vedellä (20 1) ja kuivattiin (natriumsulfaatti). Liuotin poistettiin ali-35 paineessa, jolloin jäljelle jäi vihertävänkel täistä öljyä, jota käytettiin suoraan seuraaviin reaktioihin suorittamalla sitä ennen sen puhtauden määritys (noin 75 %) G.C.:n tai NMR:n avulla. Saanto 8,2 kg (100 %).
I: 78099 11
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 2-bentsoyyli-7-metoksi-imidatso^I,2-c7pyrimidin- 5-oni 5 Hämmennettyä liuosta, joka sisälsi 2,6-dimetoksi-4- pyridiiniamiinia (10 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 3-bromi-l-fenyyli- 1,2-propaanidionia (70 %:nen, 21 g) kuivassa dietyylieette-rissä (50 ml). Senjälkeen kun seosta oli hämmennetty yön 10 yli» lisättiin siihen dietyylieetteriä (20 ml), seos jäähdytettiin ja kiteinen pyrimidiniumsuola erotettiin suodattamalla (16,7 g) .
Liuosta, joka sisälsi suolaa (10 g) etanolissa (30 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 2~tuntia typpi-15 atmosfäärin alaisena, jäähdytettiin, laimennettiin dietyyli-eetterillä (30 ml) ja jäähdytettiin. 2-bentsoyyli-7-metoksi-imidatso/ΰ,2-c7pyrimidin-5-oni (4,4 g) erotettiin suodattamalla keltaisena kiteisenä aineena, sp 208-210°C. Lisämäärä (1,4 g) tätä ainetta saatiin kromatografoimalla suodoksen 20 haihdutuksesta jäljelle jäänyttä ainetta etyyliasetaatissa piihappoa käyttäen.
Esimerkki 2 2-bentsoyyli-6-etyyli-7-metoksi-imidatso^l,2-cJ-pyrimidin-5-oni 25 Hämmennettyä liuosta,joka sisälsi 2-bentsoyyli-7-met- oksi-imidatso^i, 2-cJ7pyrimidin-5-onia (11 g) kuivassa di-metyyliformamidissa (33 ml), käsiteltiin natriumhydridin (80 %:nen, 1,27 g) kanssa ja hämmennettiin sen jälkeen tunnin ajan. Jodietaania (8 g) lisättiin tipottain 10 minuu-30 tin kuluessa ja hämmentämistä jatkettiin 2 tuntia, jonka jälkeen seos kaadettiin jääveteen, jolloin 2-bentsoyyli- 6-etyyli-7-metoksi-imidatso/l,2-c7pyrimidin-5-oni (2,3 g) saostui keltaisena kiteisenä aineena, sp 159-160°C.
Esimerkki 3 35 2-bentsoyyli-7-metoksi-6-propyyli-imidatso/i»2-c7- pyrimidin-5-oni 12 7 8099 Käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 2 on käytetty, mutta lähtemällä 2-bentsoyyli-7-met-oksi-imidatso/1,2-c7pyrimidin-5-onista ja jodipropaanista valmistettiin 2-bentsoyyli-7-metoksi-6-propyylipimidatso-5 IX, 2-c7pyrimidin-5-onia. Spektraalianalyysi-, saanto- ja sulamispistetulokset on esitetty taulukossa I.
Esimerkki 4 (7-metoksi-5-metyyli-imidatso^i,2-c7pyrimidin-2- yyli)fenyylimetanoni 10 Hämmennettyä liuosta, joka sisälsi 6-metoksi-2-me- tyyli-4-pyrimidiiniamiinia (2,1 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa, käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 3-bromi-l-fenyy-li-1,2-propaanidionia (70 %:nen, 5,4 g) kuivassa dietyyli-eetterissä (5 ml). Sen jälkeen-kun seosta-oli—hämmennetty 15 yön yli, jäähdytettiin se ja saostunut suola erotettiin suodattamalla. Suolan suspensiota kuivassa etanolissa kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 1,5 tuntia, jäähdytettiin ja kiinteä aine erotettiin suodattamalla.
Kiinteätä ainetta ravisteltiin kloroformin ja nat-20 riumbikarbonaatin vesiliuoksen seoksen kanssa. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös kro-matografoitiin etyyliasetaatissa piihappoa käyttäen, jolloin saatiin (7-metoksi-5-metyyli-imidatso7T-, 2-c7pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanonia (2,7 g) keltaisena kiteisenä ainee-25 ba. sp 165-167°C.
Esimerkit 5-15 Käyttäen samanlaisia menetelmiä kuin esimerkissä 1, 2 tai 4 on esitetty (jälempänä esitetyssä taulukossa I on näitä merkitty vastaavasti menetelminä A, B ja C), mutta läh-30 temällä vastaavista kaavan II, IA tai II' mukaisista yhdisteistä, valmistettiin esimerkkien 5-9 ja 12-15 mukaisia yhdisteitä. Esimerkin 10 mukaista yhdistettä valmistettiin menetelmällä (merkitty merkinnällä Ax jäljempänä olevassa taulukossa I), joka oli analoginen esimerkin 1 menetelmän 35 kanssa, mutta käyttäen metanolia eikä etanolia syklisointi- i 76099 vaiheessa. Esimerkin 11 yhdistettä saatiin esimerkin 2 sivutuotteena, mutta sitä voitiin tehokkaammin valmistaa me-netelmän A avulla. Spektraalianalyysi-, saanto-, sulamispiste- ja analyysitulokset on myös esitetty taulukossa I.
5 Esimerkki 5 (5-etyyli-7-metoksi-imidatso,/l, 2-c7pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanoni Esimerkki 6 2-bentsoyyli-7-etoksi-imidatso,£i, 2-c/pyrimidin-5-oni. 10 Esimerkki 7 2-bentsoyyli-7-metoksi-6-metyyli-imidatso/l,2-c}-pyrimidin-5-oni.
Esimerkki 8 (7-metoksi-5,8-dimetyyli-imidat:so/i-7 2-c7pyrimidin-15 2-yyli)fenyylimetanoni.
Esimerkki 9 6-allyyli-2-bentsoyyli-7-metoksi-imidatso/I,2-c7py-rimidin-5-oni.
Esimerkki 10 20 (5,7-dimetoksi-imidatso^l,2-c7pyrimidin-2-yyli)- fenyylimetanoni.
Esimerkki 11 (5-etoksi-7-metoksi-imidatso^l,2-c7pyrimidin-2-yyli)-f e nyy1imet anoni.
25 Esimerkki 12 ^7-metoksi-5- (metyylitio) imidatso/I, 2-c/'pyrimidin-2-yyliJ fenyylimetanoni.
Esimerkki 13 ^5,7-bis (metyylitio) imidatso^l, 2-c7pyrimidin-2-yyl 30 fenyylimetanoni.
Esimerkki 14 2-bentsoyyli-6-etyyli-7-(metyylitio) imidatso,/! , 2-c7-pyrimidin-5-oni.
Esimerkki 15 35 6-allyyli-2-bentsoyyli-7-(metyylitio)imidatso/I,2-c/- pyrimidin-5-oni.
Taulukko I
Esim. D n o d no Menetelmä Saanto % I\ I\^ 1^2 Rg i4 7 8099 5 1 Ph =0 H CH30 H A 64 2 Ph -O C2H5 CH30 HB 19 3 Ph -O C3H7 CH30 HB 18 4 Ph CH3 — CH30 H C 67 5 Ph C2H5 =r CH30 H C 45 10 6 Ph -=Q H C2H50 H A 20 7 Ph =0 CH3 CH30 H B 40 8 Ph CH3 — CH30 CH3 C 44 9 Ph =0 CH2=CHCH2 CH30 H B 26 10 Ph CH30 CH30 H- A* — 71 15 il Ph 09ΗςΟ CH,0 H B 0,3 12 Ph CH3S =. CH-jO H C 29 13 Ph CH3S ZL CH3S H C 25 14 Ph =0 C2H5 CH3S H B 47 15 Ph -O CH2=CH-CH2-CH3S H B 52 20____
Esim. IR cm ^ (KBr-levy) Sp.°C Kaava Molekyylipaino 1 1640,1670,1650,1610 208-10°C ci4HnN3°3 269,3 2 1700,1640,1600,1580 159-60°C C16H15N3°3 297,3 25 3 1710,1630,1600,1580 106-7°C C17H17N3°3 311,3 4 1645,1635,1595,1575 165-7°C C15H13N3°2 267 ?3 5 1640,1600,1560,1500 152-3°C C16H15N3°2 281,3 6 1730,1670,1650,1600 218-20°C C15H13N3°3 283,3 7 1710,1625,1600,1570 187-9°C C15H13N3°3 283,3 30 8 1640,1630,1600,1580 185-7°C C16H15N3°2 281j3 9 1710,1660,1630,1590 139-41°C ci7Hi5N3°3 309,3 10 1650,1630,1600,1570 141-3°C C15H13N3°3 283,3 11 1660,1640,1600,1590 116-8°C C16H15N3°3 297,3 12 1640,1620,1515,1460 149-50°C C15H13N3°2S 299,35 35 13 1640,1600,1580,1520 154-5°C C15H13N30S2 315:4 14 1680,1635,1600,1580 152-4°C C16H15N3°2S 313t4 15 1690,1635,1595 161°C C17H15N3°2S 325/4 is 780 9 9
Taulukko I (jatkoa)
Esim. Teoriassa/Saatu
5 C H N S
1 62,45 4,12 15 f 16/ __/62,19 /Γ,15__^15, 38 2 64,64 5,09, 14,13/ 10 /64,66 /5,09 /14,15 | 3 65,58 5,51/ 13,50 ✓ /65,59 /5,77 /13,38 | ~ 67,41 . 4,90/ 15,72 ✓ __/67,2 / 4,98__/15,65 15 5 68,31/ 5,37/ 14,94,/ — — / 68,19 / 5,44 / 14,91 | 6 63,60/ 4,62/ 14,83/» / 53,58 / 4,58 /14,56 | "~7 63,60/ 4,62v 14,68/ 20 / 63,47 / 4,70 / L4,87 | ”8 68,31/ 5,37/ 14,94 / /68,38 / 5,16__/ L4,96 “ 66,01/ 4,89 ✓ 13,58/ / 55,82 /4,97 / 13,56 25 TÖ 63, 60/ 4,62 / 14,83// / 63,73 /4,63 / 14,90 ΤΪ 64f 64/ 5,09 ✓ 14,13 / /64,55 /5,08 /14, 19 "Π 60,19^ 4,38 / 14,04/ 10,71// 30 /60,18 /4,43 / 14,06 /10,63 T3 57,12/ 4,15/ 13,32/ 20,33 / /57,28 /4,20 / L3,32 /20,06 14 61,32/^ 4,82/ 13,41/ 10, 23/ /61,70 /4,86 /l3,38 /l0,29 35 Ϊ5 62,75/ 4,65 / 12,93 / 9,85/ / 62,77 /4, 73 /l2,86 /9,77
Claims (3)
16 78099 ]. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imi-datso^l,2-a7pyramidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joi-5 den kaava on (I) r5 “4rrv- 10 jossa R on fenyyliryhmä; R^ on vetyatomi tai _^-alkyyli-, C1_^-alkoksi- tai Cj^-alkyylitioryhmä ja R2 ja R^ muodostavat yhdessä hiili-typpisidoksen, tai R^ ja R2 muodosta-15 vat yhdessä ketoniryhmän happiatomin ja R^ on vetyatomi tai Cj_^-alkyyli- tai C2_,.-alkenyyl iryhmä; R^ on alkoksi- tai aikyylitioryhmä; ja R^ on vetyatomi tai Cj_5~alkyy]iryhmä sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) kaava (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa R^ ja R2 muodostavat yhdessä ketoniryhmän happiatomin saatetaan yhdiste, jonka kaava on (II) 25 (ii) R’l jossa R'j on _^-alkoksiryhmä ja R^ ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 30 kaava on (III) x-ch2-co-co-r (III) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on atomi tai 35 ryhmä, jotka on poistettavissa anionin X® muodostamisek- 17 78099 si (esim. halogeeniatomi, edullisesti bromiatomi) yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) *< rV-5 -° <Y^S'^v.CH2-CO-CO-R (IV) R,1 ja joka syklisoidaan sopivassa liuottimessa, esim. etano-10 1 issa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IA) R5 r4 y^r^N\ I -CO-R (T ) J5 T jossa R, R^ ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, ja joka yhdiste - joko eristetään tai tarvittaessa muutetaan suolaksi, 20. tai saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (V) A-R’3 (V) 25 jossa A on halogeeniatomi (esim. jodiatomi) ja R'^ on Cj_^-alkyy3i- tai C2_,--alkenyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I_,) D RS 30 "4 ub’ K'3^ Ύ o jossa R, R'^# R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, 35 joka yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan suo-1 aksi; as 78099 b) kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen valmistamiseksi, joissa Rj on vetyatomi tai Cj_,.-alkyyli-, Cj_5-alkoksi- tai _^-alkyylitioryhmä, saatetaan yhdiste, jonka kaava on II'
5. NH„ I1 | (II') R"i 10 jossa ja Rj. tarkoittavat samaa kuin edellä ja R"^ on vetyatomi tai C^_^-alkyyli, C^_5~alkoksi- tai C^_^-alkyyli-tioryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) X-CH2-CO-CO-R (III) 3 5 jossa X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VI) f · x® y (vi) 'y ch2-co-co-r R" 1 ja joka syklisoidaan sopivassa liuottimessa esim. metano-25 lissa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I^J co-r 30 | R"l jossa R, / R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan suo-1 aksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, I; 19 78099 tunnettu siitä, että valmistetaan ^7-metoksi-5-(metyylitio)imidatso/T, 2-d7pyrimidin-2-yyli| fenyylimetanoni ja sen happoadditiosuolat.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-bentsoyyli- 6-etyyli-7-(metyylitio)imidatso^T^ 2-c7-pyrimidin-5-oni ja sen happoadditiosuolat. 20 78099
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8334210 | 1983-12-22 | ||
| GB838334210A GB8334210D0 (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Imidazo(1 2-c)pyrimidines |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI845102A0 FI845102A0 (fi) | 1984-12-21 |
| FI845102L FI845102L (fi) | 1985-06-23 |
| FI78099B true FI78099B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78099C FI78099C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=10553694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845102A FI78099C (fi) | 1983-12-22 | 1984-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2-c/pyrimidinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4643999A (fi) |
| EP (1) | EP0147312B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60169479A (fi) |
| KR (1) | KR850004763A (fi) |
| AT (1) | ATE42292T1 (fi) |
| AU (1) | AU565745B2 (fi) |
| CA (1) | CA1233175A (fi) |
| DE (1) | DE3477782D1 (fi) |
| DK (1) | DK605484A (fi) |
| ES (2) | ES8605521A1 (fi) |
| FI (1) | FI78099C (fi) |
| GB (2) | GB8334210D0 (fi) |
| GR (1) | GR82546B (fi) |
| HU (1) | HU192653B (fi) |
| NZ (1) | NZ210715A (fi) |
| PT (1) | PT79732B (fi) |
| ZA (1) | ZA849553B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3638121A1 (de) * | 1986-05-30 | 1987-12-03 | Bayer Ag | 1,2,3,6-tetrahydro-5-nitro-pyrimidin-derivate |
| US4873251A (en) * | 1986-06-09 | 1989-10-10 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of treating animals using fused imidazoheterocyclic compounds |
| GB8620060D0 (en) * | 1986-08-18 | 1986-10-01 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US5095015A (en) * | 1990-07-24 | 1992-03-10 | Neurogen Corporation | Certain azacycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5185446A (en) * | 1990-09-04 | 1993-02-09 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl imidazopyrimidines; a new class of gaba brainreceptor ligands |
| GB0125278D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Cutts Dennis | Small bore pipe splitter for underground use |
| CA2820262A1 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-14 | Vanderbilt University | Bicyclic pyrazole compounds as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| US8865725B2 (en) | 2011-03-15 | 2014-10-21 | Vanderbilt University | Substituted imidazopyrimidin-5(6H)-ones as allosteric modulators of MGLUR5 receptors |
| WO2012125732A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Vanderbilt University | Substituted imadazapyrinidin-5(6h)-ones as allosteric modulators of mglur5 receptors |
| GB201401198D0 (en) | 2014-01-24 | 2014-03-12 | Bial Portela & Ca Sa | Process for the syntheis of substituted urea compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS523957B2 (fi) * | 1974-03-14 | 1977-01-31 | ||
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| FR2473522A1 (fr) * | 1980-01-16 | 1981-07-17 | Synthelabo | Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent |
| FR2502622A1 (fr) * | 1981-03-25 | 1982-10-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| IL69417A (en) * | 1982-08-27 | 1987-12-20 | Roussel Uclaf | 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4521422A (en) * | 1983-06-23 | 1985-06-04 | American Cyanamid Company | Aryl and heteroaryl[7-(aryl and heteroaryl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]methanones |
-
1983
- 1983-12-22 GB GB838334210A patent/GB8334210D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-07 ZA ZA849553A patent/ZA849553B/xx unknown
- 1984-12-14 US US06/681,948 patent/US4643999A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-18 DK DK605484A patent/DK605484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-19 DE DE8484402661T patent/DE3477782D1/de not_active Expired
- 1984-12-19 AT AT84402661T patent/ATE42292T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 EP EP84402661A patent/EP0147312B1/fr not_active Expired
- 1984-12-20 AU AU36977/84A patent/AU565745B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 GR GR82546A patent/GR82546B/el unknown
- 1984-12-20 JP JP59267623A patent/JPS60169479A/ja active Pending
- 1984-12-21 PT PT79732A patent/PT79732B/pt unknown
- 1984-12-21 FI FI845102A patent/FI78099C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 CA CA000470892A patent/CA1233175A/en not_active Expired
- 1984-12-21 GB GB08432343A patent/GB2151624B/en not_active Expired
- 1984-12-21 NZ NZ210715A patent/NZ210715A/en unknown
- 1984-12-21 HU HU844792A patent/HU192653B/hu unknown
- 1984-12-21 ES ES538933A patent/ES8605521A1/es not_active Expired
- 1984-12-22 KR KR1019840008278A patent/KR850004763A/ko not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-12-16 ES ES550003A patent/ES8701760A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT79732A (en) | 1985-01-01 |
| EP0147312A2 (fr) | 1985-07-03 |
| AU3697784A (en) | 1985-07-04 |
| ES8605521A1 (es) | 1986-03-16 |
| FI845102L (fi) | 1985-06-23 |
| NZ210715A (en) | 1987-05-29 |
| DE3477782D1 (en) | 1989-05-24 |
| GB2151624B (en) | 1987-11-11 |
| ES538933A0 (es) | 1986-03-16 |
| CA1233175A (en) | 1988-02-23 |
| ES8701760A1 (es) | 1986-12-01 |
| HUT37431A (en) | 1985-12-28 |
| US4643999A (en) | 1987-02-17 |
| DK605484A (da) | 1985-06-23 |
| PT79732B (en) | 1986-12-30 |
| AU565745B2 (en) | 1987-09-24 |
| EP0147312B1 (fr) | 1989-04-19 |
| KR850004763A (ko) | 1985-07-27 |
| GR82546B (en) | 1985-04-08 |
| FI78099C (fi) | 1989-06-12 |
| GB8432343D0 (en) | 1985-02-06 |
| ZA849553B (en) | 1986-01-29 |
| EP0147312A3 (en) | 1986-04-30 |
| GB8334210D0 (en) | 1984-02-01 |
| ATE42292T1 (de) | 1989-05-15 |
| ES550003A0 (es) | 1986-12-01 |
| GB2151624A (en) | 1985-07-24 |
| JPS60169479A (ja) | 1985-09-02 |
| FI845102A0 (fi) | 1984-12-21 |
| HU192653B (en) | 1987-06-29 |
| DK605484D0 (da) | 1984-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4466976A (en) | Antiinflammatory and antiallergic imidazole derivatives | |
| KR101081446B1 (ko) | 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도 | |
| AU2018365241B2 (en) | Process for preparing tapinarof | |
| FI78099B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2-c/pyrimidinderivat. | |
| FR2695126A1 (fr) | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. | |
| EP0017484B1 (en) | 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same | |
| NZ211146A (en) | 2,5-diaryl-tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0480455B1 (en) | Optically active thienotriazolodiazepine compounds | |
| KR890003000B1 (ko) | 이미다조[1,2-a]피리미딘의 제조방법 | |
| EP0003016A1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| NL8000813A (nl) | Nieuwe oxoimidazochinoxalineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmacologische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. | |
| FI86855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n-(2-pyridyl)-2h-tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1-dioxid | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| JPH0243754B2 (fi) | ||
| Birnberg et al. | The synthesis of 5‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines and 7‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines: Addition of 3‐aminopyrroles to aryl enaminones | |
| Kim | Reactions of ethyl 4‐chloro‐5‐pyrimidinecarboxylates with 2‐aminopyridine. Synthesis of 5H‐pyrido [1, 2‐A] pyrimido [5, 4‐e] pyrimidin‐5‐ones and 5H‐pyrido [1, 2‐a] pyrimido [4, 5‐d] pyrimidin‐5‐ones and rearrangement of the former to the latter | |
| HU192951B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives of anti-ulcer activity | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| KR840001286B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| FI78687C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva /2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenyl/arylmetanoner. | |
| CZ285797B6 (cs) | Deriváty 5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| FR2640975A1 (fi) | ||
| US4978671A (en) | Thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments | |
| KR100361834B1 (ko) | 폴리에톡실레이티드 피라졸로피리미디논 유도체, 그의제조방법 및 그를 포함하는 발기부전증 치료용 약제학적조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |