NL8000813A - Nieuwe oxoimidazochinoxalineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmacologische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Nieuwe oxoimidazochinoxalineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmacologische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8000813A
NL8000813A NL8000813A NL8000813A NL8000813A NL 8000813 A NL8000813 A NL 8000813A NL 8000813 A NL8000813 A NL 8000813A NL 8000813 A NL8000813 A NL 8000813A NL 8000813 A NL8000813 A NL 8000813A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
compounds
alkyl group
Prior art date
Application number
NL8000813A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NL8000813A publication Critical patent/NL8000813A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

V 803014/vdT/i-r/cd. v -* *1·* \
Aanvraagster: Houssel-Uelaf te Parijs, Prankrijk* ïitel: Nieuwe oxoimidazochinoxalineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding, bun toepassing ais geneesmiddelen en farmacologische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten»
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe oxoimidazochinoxa-lineverbindingen, een werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmacologische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten» 5 De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin B.j en Bg al dan niet gelijk zijn en elk een waterstofatoom of een halogeenatoom, bijvoorbeeld chloor of broom voorstellen, X een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een cycloalkylgroep of een 10 oyoloalkyl-alkylgroep en B^ eea waterstofatoom, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een groep met formule 1a van het formuleblad voorstelt, waarin n een geheel getal van 1-5 is en B^ en B^ al dan niet gelijk zijn en elk een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstellen of tezamen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, 15 een verzadigde heterocyclische ring met 4-6 koolstofatomen en eventueel een zuurstofatoom of nog een stikstofatoom vormen, en zouten daarvan»
Vanneer E^ en/of Eg een halogeenatoom voorstellen, bevinden B.j en Eg zich bij vurkeur op de 7" en 8-plaatsen van de imi-20 dazochinoxalinering»
Vanneer X, Bj,B^ en/of B^ een alkylgroep met 1-5 kool-stofatomen, cycloalkylgroep of cycloalkyl-alkylgroep voorstellen, kan dit bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, 25 cyclopentyl- of cyclopropylmetbylgroep zijn» Vanneer B^ en Bcj tezamen met het stikstofatoom, waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde heterocyclische ring met koolstofatomen en eventueel een zuurstofatoom of nog een stikstofatoom vormen, kan dit bijvoorbeeld een pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- of piperazinylgroep zijn.
30 De verbindingen met formule 1 kunnen zure additiezouten vormen met anorganische of organische zuren zoals bijvoorbeeld zoutzuur, broomwaterstofauur, joodwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur# mierezuur, propionzuur, benzoëzuur,
Q Λ Λ Λ O 4 T
2 m ale ïne zuur, fumaarzuur, bamsteenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, oxaalzuur, glyoxylzuur of asparagine zuur, alkaansulfonzuren, zoals me thaansulf onzuur of ethaansulfonzuur, arylsulfonzuren zoals benzeen*· sulf onzuur of p«tolue ensulf onzuur of arylcarbonzuren· 5 De verbindingen met formule 1, waarin fi^ een waterstofatoom voorstelt, kunnen zouten vormen met metalen of basen, bijvoorbeeld stikstof-bevattende basen* Metaalzouten kunnen bijvoorbeeld gevormd worden met alkalimetalen zoals natrium, kalium of lithium, aardalkaliv metalen zoals calcium of met metalen zoals bijvoorbeeld aluminium of ΊΘ magnesium· Zouten, die met basen gevormd kunnen worden, zijn bijvoor» beeld ammoniumzouten en met aminen zoals bijvoorbeeld lysine, triethanolamine, arginine en tris-(hydroxymethyl)aminome thaan gevormde zouten· De verbindingen met formule 1 en hun zouten bezitten belangwekkende farmacologische eigenschappen en in het bijzonder een 15 anti-allergische werkzaamheid·
Vanzelfsprekend moeten voor farmaceutisch gebruik de bovengenoemde zouten fysiologisch verdra.gbare zouten zijn, doch andere zouten kunnen bijvoorbeeld toegepast worden voor de bereiding van verbindingen met formule 1 en hun fysiologisch verdraagbare zouten, 20 Yoorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de verbin dingen met formule 1, waarin E^ een waterstofatoom of een ethylgroep voorstelt, in het bijzonder de verbindingen waarin E^ en Eg elk een waterstofatoom voorstellen·
Bijzondere voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijns 25 4,5-dihydro-5-e thyl-4»oxoimidazo[l,2-aJchinoxaline-2-carbon- zuur, 4,5’"dihydro-4-oxo-5-propylimidazo [,1,2-aJchinoxaline-2-car-bonzuur en zouten daarvan·
De verbindingen met formule 1 kunnen bijvoorbeeld bereid 30 worden volgens de hierna volgende werkwijzen, die verdere onderwerpen van de uitvinding vormen, A, Yoor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin
Ej een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt: cyclisatie van een verbinding m et formule 2 van het for-35 mule blad, waarin E^, Eg en X de eerder genoemde betekenissen bezitten, 8000815 9 t 4 3
Alk een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen en Hal een chloor- of broom-atoom voorstel!, "bij voorkeur door verhitting van het reaktiemengs -1 onder koken onder terugvloeikoeling, in het bijzonder in aanwezigheid van een alkanol als oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanolo 5 Bo Yoor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen en X een waterstofatoom voorstelt:
Cyclisatie van een verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin R.j, Hg» Alk en Hal de eerder genoemde betekenissen be-10 aitten en Y een chloor- of broomatoom voorstelt, bij voorkeur door verhitting van het reaktiemengsel onder koken aider terugvloeikoeling, in het bijzonder in aanwezigheid van een alkanol als oplosmiddel, zoals ethanol.
Go Yoor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin 15 X een waterstofatoom en Rj een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt:
Hydrolyse van een verbinding met formule 4» waarin R.j, Hg en Alk de eerder genoemde betekenissen bezitten en E een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt· Wanneer men een verbinding met for-2o mule 1 wenst te bereiden, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, wordt de hydrolyse bij voorkeur uitgevoerd onder basische omstandigheden, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxyde zoals bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxyde. Wanneer men een verbinding met formule 1 wenst te bereiden, waarin E^ een alkylgroep met 1-5 kool-25 stofatomen voorstelt, door selektieve hydrolyse van de verbinding met formule 4» wordt de hydrolyse bij voorkeur uitgevoerd met behulp van een zuur, in het bijzonder een verdund zuur· D· Yoor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin E^ een waterstofatoom voorstelt: 30 Hydrolyse van een verbinding met formule 1, waarin Rj een alkylgroep met 1-5 koolstof at omen voorstelt, bij voorkeur onder basische omstandigheden, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een alkalimetaal-hydroxyde, zoals natrium- of kaliumhydroxyde· 3. Yoor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin 35 Rj een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een groep met formule 1a
8 0 0 0 8 1 J
4 voorstelt, waarin n, R^ en R^ de eerder genoemde "betekenissen bezitten:
Reaktie van een verbinding met formule 1, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, of een funktioneel derivaat daarvan, bijvoor-5 beeld een zuur halogenide, zout, imidaat, anhydride of gemengd anhydride, met een verbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin R*2 een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een groep met formule 1a van het formuleblad voorstelt, waarin n, R^ en R^ de eerder genoemde betekenissen bezitten, of een funktioneel derivaat daarvan, bijvoorin beeld een halogenide zoals een bromide. Men kan dus bijvoorbeeld een zout zoals het zilverzout van het zuur met formule 1 laten reageren met een funktioneel derivaat van de alcohol met formule 5 zoals een halogenide. Anderzijds kan men de alcohol met formule 5 desgewenst direkt laten reageren met het zuur met formule 1 als een funktioneel ^ derivaat daarvan.
F. Yoor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin X
een alkylgroep met 1-5 koolstof atomen, een cyeloalkylgroep of een cycloalkyl-alkylgroep en R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een groep met formule 1a voorstelt: 2Ω
Reaktie van een verbinding met formule 1, waarin X een waterstofatoom voorstelt, met een verbinding met formule 6 van het formuleblad, waarin X* een alkylgroep met 1-5 koolstof atomen, een cyeloalkylgroep of een cycloalkyl-alkylgroep en Z een halogeenatoom zoals een chlooratoom, broomatoom of bij voorkeur een jodiumatoom 25 voorstelt. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals natriumhydride.
De verbindingen met formule 1 kunnen desgewenst volgens gebruikelijke methoden omgezet worden in hun zouten zoals de eerder genoemde zouten, bijvoorbeeld door reaktie met een geschikt zuur of ^ een base, bij voorkeur in in hoofdzaak equimolaire hoeveelheden.
De als uitgangsverbindingen bij de eerder beschreven werkwijze A toegepaste verbindingen met formule 2 kunnen bijvoorbeeld verkregen worden door reaktie van een verbinding met formule 7» waarin Alk en Hal de eerder genoemde betekenissen bezitten, met een verbin-33 ding met formule 8, waarin R^, Rg en X de eerder genoemde betekenissen bezitten, bij voorkeur in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel 8000813 ► 4 5 zoals bijvoorbeeld dime thoxye thaan of tetrahydrofurano
Op soortgelijke wijze kunnen de bij de werkwijze 2 toegepaste verbindingen met formule 3 desgewenst verkregen worden door re-aktie van een verbinding met formule 7 met een verbinding met formule 3 9» waarin Y, en Rg de eerder genoemde betekenissen bezitten, eveneens bij voorkeur in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals dime thoxye thaan of te trahydrofuran ·
Re hij de werkwijze C toegepaste verbindingen met formule 4 kunnen desgewenst verkregen worden door reaktie van een verbinding 10 met formule 7 met een verbinding met formule 10, waarin R^, Rg en R de eerder genoemde betekenissen bezitten, eveneens bij voorkeur in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals dime thoxye thaan of te trahydr ofuran·
De verbinding met formule 9» waarin R^ en Rg elk een wa-13 ters tof atoom voorstellen en Y een chlooratoom voorstelt, kan bereid worden volgens de methode van Saikachi en Tagami (Chem»Parm«Bull« ïokio £,1961 J 9, 94) door ammoniak en 2,3-Ricbloorchinoxaline gezamenlijk te verhitten onder druk in aanwezigheid van een alkanol, bijvoorbeeld een alkanol met 1-3 koolstofatomen zoals ethanol,» 2,3-Dichloor-20 chinoxaline kan verkregen worden door fosforpentachloride te laten reageren met chinoxaline-2,3-diol volgens de methode van Stevens et al (JeAeC*S.|j946j 68, 1035)o De overeenkomstige verbindingen, waarin R-l en/of Rg een halogeenatoom en/of Y een broomatoom voorstelt, kunnen volgens dezelfde methoden bereid worden· 25 De verbinding met formule 10, waarin R-j en Rg elk een halo geenatoom voorstellen, de ene op de 6-plaats en de andere op de 7“ plaats van de chin ox aline ring, kan verkregen worden door reaktie van 6,7-dihalogeen-2,3-dichloorchinoxaline met ammoniakgas bij ongeveer 0°C in aanwezigheid van een alkanol met 1-3 koolstof atomen, bijvoor-30 beeld ethanol, en onder druk, bijvoorbeeld in een Cook-hydrogenerings-inrichting. Het 6,7-dihalogeen-2,3-dichloorchinoxaline kunnen verkregen worden door inwerking van fosforpentachloride op een 6,7-dihalo-geenchinoxalinev2,3-diol« Het 6,7-dichloorchinoxaline-2,3-diol kan bereid worden volgens de methode van Oheeseman (jeC„S.[l962j H70), 35 dew.ze door reaktie van 4»5*^ichloor-o-fenyleendiamine met diethyl- 8000813 6 oxalaat. De bovengenoemde webwijzen kannen tevens toegepast worden voor de bereiding van verbindingen met formule 10, waarin en R2 beide een waterstofatoom of of twee halogeenatomen of andere dan de 6- en 7-plaatsen voorstellen. Het 6,7niibroomchinQxaline-2,3-<liol 5 kan eveneens bereid worden volgens de methode van Cheeseman (J.C.S.
[1962J 1170), d.w.z» door bromering van chinoxaline-2,3-diol in aanwezigheid van dimethylaniline.
2,3-Dichloorehinoxaline met êên enkel halogeenatoom gebonden aan de aromatische ring of twee halogeenatomen op andere plaat-
1Q
sen dan de 6,7- en 5»8-plaatsen zijn asymmetrisch en geven bij reak-tie met ammoniak in aanwezigheid van een alkanol een mengsel van twee isomere verbindingen met formule 9 of 10o Men kan deze gemengde isomeren in dat stadium scheiden, bijvoorbeeld door chromatografie, of als een mengsel laten reageren, waarbij de scheiding dan uitgevoerd ^ wordt in een later stadium, bijvoorbeeld met esters met formule 1, waarin R^ een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstelt«
Zoals opgemerkt bezitten de verbindingen met formule 1 en hun zouten belangwekkende farmacologische eigenschappen» De verbindingen met formule 1 en hun zouten bezitten een opmerkelijke anti-20 allergische werkzaamheid» Dergelijke verbindingen kunnen deihalve toe gepast worden bij de behandeling van asthma en bronchi ale asthma van allergische oorsprong.
Farmacologische werkzaamheid.
Passieve cutane anafylaxie (PGA) bij ratten» 25 Cutane anafylaxie kan bij ratten opgeweckt worden door intradermale (ID) sensibilisatie met antiserum, 3 dagen later gevolgd door systematische prikkeling met antigeen. Met het antigeen geinjekteerde blauwe kleurstof van Evans wordt toegepast als middel om de ernst van de plaatselijke reaktie te bepalen» Aati-allergische geneesmidde-30 len remmen deze reaktie. Deze methode is beschreven door OVARY (1962) in "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 258-367 Ed.Brown; Pergamon Press.
Dieren:
Mannelijke ratten met een gewicht van 180-220 g in groepen 35 van 7.
8000813 7
Bereiding van antigeen (of sensibilisatie) (met aluin neergeslagen eiwit ovalbumen) 1. 120 g Al(OH)^ gel wassen in 140 ml zoutoplossing (liet ge bruik van een maoereerapparaat vergemakkelijkt het mengen).
52. 10 Min« centrifugeren bij 3000 rpm* 3« Het neerslag opnieuw suspenderen met 300 ml eiwitpoeder (1,3 mg/ml) in zoutoplossing en 30 min* laten staan.
4· 10 Min0 centrifugeren bij 3000 rpm.
5« Het vochtige neerslag wegen en per g 1 ml zoutoplossing 10 toevoegen. Bewaren in de ijskast* (Voldoende hoeveelheid voor 60 ratten voor een 3 daags sensibilisatieprogramma)*
Bereiding van antiserum (aati-ovalbumen) * 1* 1 ml Van het met aluin neergeslagen eiwit wordt subcutaan geinjekteerd bij ratten van 180-200 g op de dagen 0, 2 en 4<> 15 2. De ratten worden op de 14e dag gedood door hartpunktie of via de dorsale abdominale aorta.
3* Gelijke hoeveelheden serum van elk dier worden verenigd en grondig gemengd* 4* Monsters van 2 ml worden bij-20°G in plastic buisjes 20 opgeslagen.
Serumverdunning voor PCA*
Het antiserum voor de sensibilisatie wordt zodanig verdund, dat een intradermale injektie van 0,1 ml bij blanko proefdieren een gemiddelde score van een enkele vlek tussen 2,0 en 3,5 'bij toepassing 25 van een vijf punten scoringssysteem (0,1,2,3,4) geeft.
Methode.
(A) Sensibilisatie; De ratten worden verdoofd met Hembutal (40-60 mg/kg i*p.) en vervolgens gesensibiliseerd door vier intradermale injekties van elk 0,1 ml op de geschoren rug. Men laat de dieren dan 30 gedurende een periode van 3 dagen met rust voor de ontwikkeling van de sensibilisatie* (b) Prikkeling: De gesensibiliseerde ratten worden verdoofd en oraal of intraveneus via de oppervlakkige penisader geprikkeld met 1 ml van een mengsel van antigeen en Evans-blauw (1 mg eiwitpoeder 35 in 0,5 ml zoutoplossing + 0,5 ml Ij^s Evans-blauw)* De injekties wor- 8000815 8 den versneld door toepassing van een automatische zelf-vullende glazen injektiespuit van 1 ml. De "geprikkelde” ratten worden na 50 min<> gedood (gewoonlijk door doorsnijden van het ruggemerg) en hun huid op de rug wordt verwijderd. De mate en het oppervlak van blauwkleuring, 5 die evenredig zijn met de anafylactische reaktie wordt gewaardeerd volgens een vijf punten scoringssysteem.
Berekeningen; 1. Totaal aantal punten voor de waarderingen 1, 2, 3 en 4 » X»
2. Gemiddelde waarde van X voor elke groep » X
10 3* X t » X voor testgroep X c * X voor hlanko groep 4· $ remming « X c - X t 100 - x 1 X o 5« £D^0 « dosis geneesmiddel die 50$ remming geeft.
ED^q-waarden voor verbindingen, die onderzocht zijn volgens de passie-15 ve cutane anafylaxie-proef op ratten, zijn vermeld in de onderstaande tabel.
Verbinding van voorbeeld ED^Q
mg/kg I.Y. mg/kg P.Oo 20 II 0,16 2,0 IY 0,051 1,28 Y 0,16 YI 0,01 0,45 YIII 0,01 0,24 25 X 0,025 0,59
De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen met formule 1 en hun farmacologische aanvaardbare additiezouten als geneesmiddelen.
Yerbindingen die als geneesmiddelen de voorkeur verdienen 50 zijn de eerder genoemde voorkeursverbindingen.
De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische preparaten, die als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met formule 1 of een fysiologisch verdraagbaar zout daarvan in kombinatie met een farmaceutische drager of excipients bevatten.
8000813 9
Toor hun toediening kunnen de verbindingen met formule 1 en hun fysiologisch verdraagbare zouten opgenomen worden in gebruikelijke preparaten in vaste of vloeibare vorm, desgewenst in kombina-tie met andere werkzame bestanddelen/, De preparaten kunnen bijvoorbeeld 5 in een voor orale, reatale, parenterale of plaatselijke toediening geschikte vorm gebracht worden,» Bij voorkeur toegepaste vormen zijn bijvoorbeeld tabletten, beklede tabletten, gelatinecapsules, aSrosolen, korrels, siropen, crèmes, zalven, suppositoria en oplossingen, bijvoorbeeld voor injektie.
10 Het werkzame bestanddeel kan opgenomen worden in gewoon lijk in farmaceutische preparaten toegepaste exeipientia, zoals bijvoorbeeld talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, vetstoffen van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffinederivaten, glycolen, verschillende 15 bevochtigende middelen, dispergeermiddelen of emulgatoren en/of conserveermiddelen#
Met voordeel worden de preparaten samengesteld in de vorm van doseereenheden, waarbij elke eenheid een bepaalde dosis werkzaam bestanddeel levert. Geschikte doseereenheden voor volwassenen bevatten 20 0,25-50 mg, bij voorkeur 0,25-50 mg werkzaam bestanddeel, De orale dagelijkse dosis, die afhankelijk van de toegepaste verbinding, de behandelde patient en de betreffende aandoening kan variëren, kan bijvoorbeeld 0,25-100 mg/dag voor volwassenen bedragen,
De uitvinding wordt nader toegelicht door de hierna volgen-25 de, niet beperkende voorbeelden,
Voorbeeld I,
Ethyl-4,5-dihydr o-4-oxoimidaz o [1,2-ajchinoxaline-2-carboxylaat.
Trap Λ, 2-amino-1 -c ar be toxycarbonylme thyl-5-chloorchinoxaliniumbromide, Men roert een oplossing van $ g 2-amino-3-chloorchinoxaline 30 en 12 g ethyl-broompyruvaat in 180 ml dimethoxyethaan gedurende 1 nacht ter vorming van het kwateraaire zout in de vorm van een lichtgele kristallijne stof (5,35 g) die men affiltreert, iïadat men int filtraat verscheidene dagen in een koelkast heeft laten staan, verkrijgt men nog twee hoeveelheden van 1,20 en 3» 62 g van het kwatemaire zout.
35 Totale opbrengst: 10,22 g, 8000813 10
Trap B. ethyl-4,5^ihydro-4-oxoimidazo[,1,2-aJchinoxaline-2-carboxy-laat I
Men roert een suspensie van 6,5 g van bet in trap A verkregen kwatemaire zout in 500 ml 2 uur onder koken - onder terug-5 vloeikoeling, waarbij men een helder gele oplossing verkrijgt, die men vervolgens concentreert en koelt in een koelkast. Het oxoimida-zochinoxaline scheidt zich af in de vorm van een witte kristallijne vaste stof (3,70 δ)» <üe meD· herkristalliseert in ethanol, waardoor men witte glimmende kristallen met een smeltpunt van 292-293°C ver-10 krijgt.
inalyse G^H^H^O^ » 257 ^ »****' o 60,70 H 4,51 s 16,55
Gevonden* 60,50 4»33 16,36
Het in trap A toegepaste 2-amino-3-*chloorchinoxaline kan 15 bereid worden door volgens de methode van Saikachi en Tagami £Chem. Pharm.Buil.Tokio (I96I) 9> 94 J ammoniak en 2,3-^ichloorchinoxaline, dat volgens de methode van Stevens et al J0A.C.S.(1946) 68,1035 bereid is uit ohinoxaline-2,3-diol en fosforpentachloride, onder druk in ethanol te verhitten.
20 Voorbeeld II.
4,5"Dihydro-4-oxoimidazo£l,2-aJchinoxaline-2-carbonzuur.
Men roert een suspensie van 0,5 8 van de in voorbeeld I verkregen imidazoehinoxaline-ester in 50 ml water, 15 ml ethanol en 8 ml 1U natriumhydroxyde-oplossing gedurende 1 nacht, waarbij men een 25 heldere kleurloze oplossing verkrijgt. Aanzuren met geconcentreerd zoutzuur levert 0,44 g 4»5*^^&ro-4-oxoimidazo|J,2-aJchinoxaline-2-carbonzuur in de vorm van een witte kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 272-275°0 (onder ontleding),
Aaalyse * G^E^O^I/^O » 235 (#) 30 Berekend: C 56,53 H 3,24 N 17,98
Gevonden* 56,59 3,24 18,03
Voorbeeld III,
Ethyl-4,5-dihydro-5-methyl-4"*oxoimidazo[.1,2 -a Jchinoxaline -2-c arboxy laat, Men behandelt een oplossing van 0,7 g op de in voorbeeld I 35 beschreven wijze bereid ethyl-4,S^ü^-ro^-oxoimidazoD»2-aJ-chinoxa- 8000813 11 line-2-carboxylaat in 30 ml dime thyIformamide met een overmaat na- triumhydride (0,1 g, 80$* s dispersie in olie) en roert de verkregen oplossing 10 min. waarbij men een gelatineus neerslag van het natrium- zout verkrijgt. Men voegt een overmaat methyljodide (0,6 g) toe en 5 roert het verkregen mengsel 1 nacht, waarbij men een helder gele oplossing verkrijgt, die men in ijs giet. Men verkrijgt de H-methyl- verbiading in de vorm van een zachte witte vaste stof (0,5 g). Men herkristalliseert het produkt in ethanol, waarbij men aachte witte naaldjes met een smeltpunt van 220°G verkrijgt.
10 Analyses G-^H-JLO, » 271 H 15 5 3 (*)
Berekend: G 61,99 H 4,83 M 15,49
Gevonden: 61,90 4,82 15,50
Toorbeeld 17.
15 4,5-Dihydro-5-me thyl-4-oxoimidazo[,1,2-a Jchinoxaline-2-carbonzuur ·
Men hydrolyseert het produkt van voorbeeld III op soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II.
Opbrengst: 10Ofó, Smeltpunt 267-268°C.
Analyse: C^^ïïjOj, 2 S2° * 252
Berekend: C 57,15 H 3,99 H 16,66
Gevonden: 57,72 3,98 16,77
Toorbeeld 7.
Bthyl-5-e thyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazo|j, 2-a Jchinoxaline-2-carboxylaat. 25 Men voert de bereiding op soortgelijke wijze uit als in voorbeeld III, waarbij men ethyljodide gebruikt inplaats van methyl-jodide en slechts gedurende 3 uur roert na de toevoeging van het jodide.
Wanneer het reaktiemengsel gedurende 1 nacht wordt geroerd 30 na de toevoeging van het ethyljodide, worden twee produkten verkregen: de ff-ethylverbinding en de 0-etiiylverbinding. Men scheidt de produkten door kolomchromatografie, waarbij de niet-polaire 0*ethylverbinding eerst met behulp van ethylacetaat uit een silicagel-kolom wordt ge-elueerd (smeltpunt 191-194°C).
35 Opbrengst van de U-ethylverbinding: 63$ na herkristallisatie in ethanol in de vorm van glimmende micro-naaldjes met een smeltpunt van
8 0 0 0 8 1 J
12 216-218°G«
Analyse: g15H15H3°3 * 285 (¢)
Berekend: C 65,15 H 5,30 F 14,75
Gevonden: 63,06 5,26 14,78 5 Voorbeeld Vlo 4,5"Sihydro-5-ethyl-4'-o^oimidaao£l, 2-aJchinoxaline-2-carbonzuur0
Men hydrolyseert het produkt van voorbeeld V op soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II.
Opbrengst: 79$» Smeltpunt 250-252°Co 10 Analyse: G15H11N303 257 w
Berekend: G 60,70 H 4,31 N 16,33
Gevonden: 60,59 4,29 16,29
Voorbeeld Vil.
3thyl-4,5-dihydro-4-oxo-5-propylimidazo£l,2-aJchinoxaline-2-carboxy-15 laat.
Men voert de bereiding op soortgelijke wijze uit als in voorbeeld XII, waarbij men n-propyljodide gebruikt inplaats van me-thyljodide en het reaktiemengsel gedurende 3 uur roert.
Opbrengst van de ÏT-jropylverbinding: 64,5$ na herkristalli-20 satie in ethanol in de vorm van witte naaldjes met een smeltpunt van 212-214°C. W
Berekend: C 64,20 H 5,72 N H,04
Gevonden: 64,22 5,69 H,13
Voorbeeld VIII.
25 4»5-Mhydro-4-oxo-5-propylimidazo(J,2-aJchinoxaline-2-carbonzuur.
Men hydrolyseert het produkt van voorbeeld VII op soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II. Opbrengst: 100$. Smeltpunt 232-234°G.
Analyse: G^H^ii^O^HgO - 289 ($) 30 Berekend: C 58,13 H 5,23 N 14,53
Gevonden: 57,89 5,18 14,52
Voorbeeld IX.
3thyl-5-butyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazo[l,2-aJchinoxaline-2-carboxylaat. Men voert de bereiding op soortgelijke wijze uit als in
8 0 0 0 8 1 J
13 voorbeeld III onder toepassing van n-butyljodide inplaats van methyl-j odide. Het verkregen produkt bevat verscheidene verontreinigingen (met inbegrip van de ö-butylverbinding), doch wordt in zuivere vorm verkregen door herhaalde kolomchromatografie op silicagel onder toe-5 passing van ethylacetaat als elutiemiddel* Opbrengst: 43$» Smeltpunt: 205-209°C.
(¢)
Analyse: *315
Berekend; C 65»16 Ξ 6,11 N 13,41
Gevonden: 65,04 6,04 13,38 10 Yoorbeeld X* 5-Butyl«4,5-dihydro-4-oxoimidazo[l,2-ajchinoxaline-2-carbonzuur*
Men hydrolyseert de ester van voorbeeld IX op soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld II*
Opbrengst; 100$o Smeltpunt; 220-2220Go 15 Analyse: HgO » 303 (fó)
Berekend: G 59,40 H 5,65 H 13,85
Gevonden: 59,40 5,52 13,85
Toonbeeld XI„ 7.8- Dichloor-4,5“8.ihydro-4'-oxoimidazo£l, 2-aJchinoxaline-2-carbonzuur, 20 Trap A: ethyl-4-ethoxy-7,8-dichloorimidazo£l,2-aJchinoxaline-2-carbo- xylaat.
Men roert een oplossing van 1 g 2-amino-6,7-dichloor-3-e thoxychinoxaline en 1 g ethyl-broompyruvaat in 50 ml dimethoxyethaan 5 dagen bij kamertemperatuur, waarna een witte kristallijne vaste 25 stof zich afscheidt (0,51 g)· Men verkrijgt zuiver ethyl-4-ethoxy- 7.8- dichloorimidazo£l,2-aJchinoxaline-2-carboxylaat door kolomchromatografie op silicagel onder toepassing van chloroform als elutiemiddel. Het produkt is een witte kristallijne vaste stof (opbrengst 0,15 g, smeltpunt 256-258°C)0 ^ Trap B: 7,8-dichloor-4,5~dihydro~4-oxoimidazo[,1,2-aJ-chinoxaline-2-carbonzuur.
Men kookt een suspensie van 0,14 g van de imidazochinoxaline-ester van trap A in 10 ml ethanol en 20 ml water gedurende 1 nacht 35 onder terugvloeikoeling met 3 ml van een 111 natriumhydroxyde-oplossing. Men zuurt de verkregen heldere oplossing aan met geconcentreerd zout- 8000813 Η zuur, waarna het 7,8-dichloor-4,5^ihydro-4-oxoimidazojj, 2-a Jchinoxa-line-2-carbonzuur zich afscheidt in de vorm van een witte kristallijne vaste stof (0,12 g)«
Analyse; C^H^O^Clg, HgO »316 ^ 5 Berekend; C 41,80 H 2,23 I 13,30
Gevonden: 42,35 2,26 13,40
Bereiding van 2-amino-6,7-dichloor-3~e thoxychinoxaline«
Men verzadigt een oplossing van 3,46 g 2,3,6,7-tetrachloor-chinoxaline in 200 ml ethanol met ammoniakgas hij 0°G en schudt ge-10 durende 1 nacht onder druk in een Gook-hydrogenerator hij 80oG, Men dampt de verkregen oplossing in tot droog en wrijft het residu fijn met water onder vorming van een lichtgele kristallijne vaste stof0 Men verkrijgt het 2-amino-ó,7-dichloor-3^ thoxychinoxaline als een lichtgele kristallijne vaste stof door kolomchromatografie op silica-15 gel onder toepassing van een 50/50 mengsel van ethylacetaat en benzine (60-80°C)e Opbrengst: 1,36 g. Smeltpunt: 191-193°C.
let 2,3,6,7-tetrachloorchinoxaline kan bereid worden uit fosforoxychloride/fosforpentachloride en 6,7-dichloorchinoxaline- 2,3-diol, dat verkregen wordt door reaktie van 4,5-dichloor-0-feny-20 leendiamine en diethyloxalaat volgens een soortgelijke methode als die van Gheeseman (<JoC.S.[j962 j 1174)*
Voorbeeld XII, 7,8-Dibroom-4» 5-dihydro-4~oxoimidazo(j,2-aJchinoxaline-2-carbonzuur. Trap 1: 2-amino-6,7-dibroom-1-c arbe thoxyc arbonylme thyl-3-e thoxychinoxa-25 liniumbromide«
Men behandelt een oplossing van 0,68 g 2-amino-6,7-dibroom- 3-ethoxychinoxaline in 25 ml dimethoxyethaan met 0,5 g ethyl-broom-pyruvaat en roert het verkregen mengsel 5 dagen bij kamertemperatuur» Eet kwatemaire zout scheidt zich af in de vorm van een witte kristal-30 lijne vaste stof (0,6 g)»
Trap Bi ethyl-7,8-dibroom-4-ethoxyimidszo|J,2-aJ-chinoxaline-2-carbo-xylaat»
Men verhit een suspensie van 0,5 g van het in trap A verkregen kwaternaire zout in 50 ml ethanol 3 uur onder koken en onder 35 terugvloeikoeling, waarbij men een heldere kleurloze oplossing ver-
8 0 0 0 8 1 J
15 krijgt, die men vervolgens concentreert en aikoelt. Sthyl-7,8-di-broom-4-ettioxyimidazo[l,2-aJchinoxaline-2-carboxylaat scheidt zich af in de vorm van een witte kristallijne vaste stof (0,35 g)· Men zuivert het produkt door kolomchromatografie op silioagel onder toe-5 passing van een 50/50 mengsel van ethylacetaat en benzine (60-80°C) en herkristalliseert in ethanol/ethylacetaat. Smeltpunt: 247-249°C. Analyse: G^H^lijO^Brg = 443
Berekend: C 40,66 Ξ 2,96 B 9»48
Gevonden: 40,52 2,96 9»42 10 Trap G: 7>8-dibroom-4,5-dihydro-4-oxoimidazo[l,2-aJchinoxaline-2-car-bonzuur.
Men kookt een suspensie van 0,1 g van de in trap B verkregen dibroomimidazochinoxaline-ester in 10 ml ethanol en 20 ml water 1 nacht onder terugvloeikoeling en 3 ml 1B kaliumhydroxyde-oplossing.
15 Men zuurt de verkregen heldere oplossing aan met geconcentreerd zoutzuur, waarna zich 7 > 8-dibroom-4,5-dihydro-4-ox<±iidazo[j, 2-aJchinoxaline -2-carbonzuur afscheidt in de vorm van een lichtgele kristallijne vaste stof (0,053 g).
—1 IS Spectrum (KBr) - ΟθΞ » 3420 cm - (zuur OB) 20 » 3200 cm" (amide) >•1 "VCB a 3110 cm" (imidazool GH) ybo « 1705 om" (zuur + aad.de GO’s)
Bereiding van 2-amino-6,7-dibroom-3-ethoxychinoxaline.
6,7-Dibroom-2,3-dichloorchinoxaline kan bereid worden uit 25 fosforoxychloride en 6,7-dibroomchinoxaline-2,3-diool, dat verkregen wordt door bromering van chinoxaline-2,3-diml in aanwezigheid van dime thylaniline volgens de methode van Gheeseman, J.G.S. (t962), 1170.
De omzetting van 6,7-dibroom-2,3-dichloorchinoxaline in 2-amino-6,7-dibroom-3-ethoxychinoxaline kan op soortgelijke wijze uitgevoerd wor-30 den als beschreven in voorbeeld XI.
Voorbeeld XITT,
Men bereidt tabletten met onderstaande samenstelling: 5-e thyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazofJ,2-aJchinoxaline-2-carbonzuur·.·2 mg excipiens. voldoende voor een tablet van .o............100 mg 35 (excipiens: lactose, zetmeel, talk, magnesiumstearaat) 8000815 16 voorbeeld XIV»
Men bereidt tabletten met de onderstaande samenstelling! 4,5-dihydro-4-oxo-5-propylimidazo[l, 2-aJchinoxaline-2-carbonzuur... 5 mg exeipiens voldoende voor een tablet van*»»»»··»··».............. 100 mg 5 (excipiens: lactose, zetmeel, talk, magnesiumstearaat).
Voorbeeld XV»
Men bereidt gedoseerde aSrosolen, zodat elke afgeleverde dosis de onderstaande samenstelling bezit: 5-ethyl~4> 5“dihydro-4-oxoimida[,1,2-a]chinoxaline-2-carbonzuur... 2 mg 10 Emulgator *.....o·······*···......... 0,15 mg
Drijfmiddel voldoende voor *····»»ο»···<>«.··· 50 mg -Conclusies-
8 0 0 0 8 1 J

Claims (2)

  1. 2. Terbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom of een ethylgroep voorstelto
    5. Terbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ en R2 een waterstofatoom voorstellen en R, een waterstofatoom of een ethylgroep P voorstelt. 4» 4t 5-Bihydro-5-ethyl-4-oxoimidazo[l, 2-aJehinoxaline- 2-carbonzuur en zouten daarvan. 5» 4>5-Mhydro-4-oro-5-propylimidazo[l,2-aJchinoxaline- 20 2-carbonzuur en zouten daarvan.
    6. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R^, Rg en X de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten en R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, alsmede de zouten daarvan met zuren, met het kenmerk, dat men ^ een verbinding met formule 8, waarin R.j, Rg en X de eerder genoemde betekenissen bezitten, laat reageren met een verbinding met formule 7, waarin Hal een chloor- of broomatoom en Alk een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, onder vorming van een verbinding met formule 2 wan. het formuleblad, waarin R^, Rg, X, Hal en Alk de eerder genoemde 8000813 betekenissen bezitten, die men in aanwezigheid van een alkanol tot ringsluiting brengt, en vervolgens desgewenst de verkregen verbinding door inwerking van een zuur omzet in een zout0 7* Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 5 1 volgens conclusie 1, waarin 2.^ een alkylgroep met 1-5 koolstof atomen en X een waterstofatoom voorstelt, alsmede de zouten daarvan met zuren, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 9, waarin R.j en Rg de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten en Y een chloor-of broomatoom voorstelt, laat reageren met een verbin-10 ding met formule 7, zoals gedefinieerd in conclusie 6, onder vorming van een verbinding met formule 5, waarin , Rg, Sal» θη Y 4e in conclusie 6 genoemde betekenissen bezitten, die men in aanwezigheid van een alkanol tot ringsluiting brengt, en vervolgens desgewenst de verkregen verbinding door inwerking van een zuur omzet in een zout,
    8. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin X een waterstofatoom en een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, alsmede de zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 10, waarin R.j en Hg de in conclusie 1 genoemde bete-20 kenissen bezitten en R een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen vonrstelt, laat reageren met een verbinding met formule 7 zoals gedefinieerd in conclusie 6 onder vorming van een verbinding met formule 4» waarin R^, Rg, R en Alk de eerder genoemde betekenissen bezitten, die men hydrolyseert door inwerking van een base of een zuur, en desgewenst 25 de verkregen verbinding omzet in een zout,
    9, Werkwijze volgens conclusie 6-8 voor de bereiding van verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, alsmede de zOuten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in 30 conclusie 1, waarin R^ een alkylgroep voorstelt, hydrolyseert door inwerking van een base en desgewenst omzet ineen zout,
    10. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9 voor de bereiding van verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een groep met formule 1a van het 8 0 0 0 8 1 J -% c* formuleblad voorstelt, waarin R^, R^ en n ds in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten, alsmede de zouten daarvan met zuren, met bet kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R, een waterstofatoom voorstelt, of een funktioneel derivaat daarvan, 3 5 laat reageren met een alkanol met formule 5» waarin R’^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een groep met formule 1a voorstelt, of een funktioneel derivaat daarvan, en desgewenst de verkregen verbinding door inwerking van een zuur omzet in een zout.
    11. Werkwijze volgens conclusie 6-10 voor de bereiding ^ van verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin X een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-5 koolstof-atomen of een cycloalkyl-alkylgroep met 4-6 koolstof atomen en R^ een alkylgroep met 1-5 koolstof atomen of een groep met formule 1a van bet formuleblad, zoals gedefinieerd in conclusie 10, voorstelt, alsmede ^ de zouten daarvan met zuren, met bet kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin X een waterstofatoom voorstelt, laat reageren met een verbinding met formule 6, waarin X* een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-5 koolstofatomen of een cycloalkyl-alkylgroep met 4-6 koolstofatomen en Z een balogeen-atoom voorstelt, in aanwezigheid van een base, en desgewenst de verkregen verbinding door inwerking van een zuur omzet in een zout.
    12. Werkwijze volgens conclusie 6-11, met bet kenmerk, dat men: a) de reaktie van de verbinding met formule 8 met de ver-binding met formule 7 uitvoert in een organisch oplosmiddel zoal^i-methoxyethaan of tetrahydrofuran, evenals de reaktie van de verbinding met formule $ of de verbinding met formule 10 met de verbinding met formule 7, b) de ringsluiting van de verbinding met formule 2 of de 30 verbinding met formule 3 uitvoert in een alkanol, bij voorkeur ethanol, onder koken onder terugvloekoeling van bet reaktiemengsel, c) de hydrolyse van de verbinding met formule 4 uitvoert in basisch milieu, bij voorkeur in aanwezigheid van natrium- of kalium-hydroxyde, wanneer men een verbinding met formule 1 wenst te bereiden, 35 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, 8 0 0 0 8 1 7 d) de hydrolyse van de verbinding met formule 4 uitvoert in zuur milieu, hij voorkeur verdund, wanneer men selektief een verbinding met formule 1 wenst te bereiden, waarin E^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, 5 e) de hydrolyse van de verbinding met formule 1, waarin een alkylgroep voorstelt, bij voorkeur uitvoert in aanwezigheid van natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde, f) als funktioneel derivaat van de verbinding met formule 1, waarin E^ een waterstofatoom voorstelt, bij voorkeur een zuur 10 halogenide, een zout, een anhydride of een gemengd anhydride of een imide toepast, g) als funktioneel derivaat van de verbinding met formule 5 bij voorkeur een gehalogeneerde verbinding zoals een broomverbinding toepast, 15 h) de reaktie van de verbinding met formule 1 met de ver binding met formule 6 bij voorkeur uitvoert in aanwezigheid van na-triumhydride. 15« Geneesmiddelen, bestaande uit de nieuwe oxo-imidazo-chinoxalineverbindingen met de algemene formule 1 zoals gedefinieerd 20 in conclusie 1 en hun farmacologisch aanvaardbare zouten. 14* Geneesmiddelen bestaande uit de nieuwe oxoimidazochino-xalineverbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 2 of 3, en hun farmacologisch aanvaardbare zouten.
    15· Geneesmiddelen, bestaande uit de nieuwe oxoimidazochinoxa-25 lineverbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 4 of 5 en hun farmacologisch aanvaardbare zouten.
    16. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als werkzaam bestanddeel tenminste ££n van de in conclusies 13> 14 of 15 beschreven geneesmiddelen bevat. 8 0 0 0 8 1 J *e- -- / t _^COO»H R,\ 1 K 3 -(cn2)„ -ν^ΓΒ|1 n ^n5 1 la R2 X R CH2-C0-C00ftm R CHj-CO-COQalk IS^N,l2 Ha^ Ïf^SVV^>lV^N1I2 »«λΘ pyQ * pex · t I η,ν /\ R,1-°H 5 2"X* 6
  2. 2 Haltelij -CO-COOnlk 7 R2v R. VyY"2 R1 Γ T X 2 >r v· - "s 8 0 0 0 8 1 3
NL8000813A 1979-02-09 1980-02-08 Nieuwe oxoimidazochinoxalineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmacologische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. NL8000813A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7904648 1979-02-09
GB7904648 1979-02-09
GB7919847 1979-06-07
GB7919847 1979-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8000813A true NL8000813A (nl) 1980-08-12

Family

ID=26270517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8000813A NL8000813A (nl) 1979-02-09 1980-02-08 Nieuwe oxoimidazochinoxalineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmacologische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4291033A (nl)
CA (1) CA1142521A (nl)
CH (1) CH644124A5 (nl)
DE (1) DE3004751A1 (nl)
FR (1) FR2448541A1 (nl)
IT (1) IT1147001B (nl)
NL (1) NL8000813A (nl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL66835A (en) * 1981-09-24 1988-05-31 Roussel Uclaf 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4472401A (en) * 1981-11-27 1984-09-18 Roussel Uclaf Pyrimido-quinoxalines having antiallergic properties
US4510143A (en) * 1982-02-17 1985-04-09 Roussel Uclaf Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives
AU657986B2 (en) * 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
DE4310523A1 (de) * 1993-03-31 1994-10-06 Basf Ag Imidazolo-chinoxalinone zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen
WO1995021842A1 (en) * 1994-02-11 1995-08-17 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
FR2722789B1 (fr) * 1994-07-20 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives d'acide imidazo (1,2-a)indeno(1,2-e) pyrazine-2-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant
CA2200358A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Hans-Jorg Treiber New heterocyclic substituted imidazoloquinoxalinones, their preparation and their use
HUP0203976A3 (en) * 2002-11-15 2004-08-30 Sanofi Aventis Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8314100B2 (en) 2004-11-17 2012-11-20 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. 1-[6,7-substituted alkoxyquinoxalinyl)aminocarbonyl]-4-(hetero)arylpiperazine derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1347493A (en) * 1971-02-11 1974-02-27 Aspro Nicholas Ltd Benzazine derivatives
US3994893A (en) * 1975-11-03 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-Amino derivatives of pyrozolo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylic acid and esters
US4145419A (en) * 1976-05-21 1979-03-20 Roussel Uclaf Novel imidazobenzoxazines
US4075343A (en) * 1976-09-13 1978-02-21 Pfizer Inc. Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
GB1576077A (en) * 1977-04-13 1980-10-01 Roussel Lab Ltd 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives
SE444319B (sv) * 1977-11-18 1986-04-07 Roussel Uclaf Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar

Also Published As

Publication number Publication date
CA1142521A (fr) 1983-03-08
US4291033A (en) 1981-09-22
DE3004751A1 (de) 1980-08-21
FR2448541B1 (nl) 1983-03-04
FR2448541A1 (fr) 1980-09-05
IT8047849A0 (it) 1980-02-08
IT1147001B (it) 1986-11-19
CH644124A5 (fr) 1984-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68913831T2 (de) Kondensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
EP0059391B1 (de) Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JP3599350B2 (ja) 新規なｎ−置換キノリン誘導体、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
HU217623B (hu) Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JPH0784470B2 (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
KR100540623B1 (ko) 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체
JP3448305B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを有効成分とする医薬
CH674368A5 (nl)
NL8000813A (nl) Nieuwe oxoimidazochinoxalineverbindingen, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmacologische samenstellingen, die deze verbindingen bevatten.
CS207798B2 (en) Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on
DE69508421T2 (de) SPIRO[HETEROZYCLISCHE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN]-4&#39;-ONE, IHRE HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
JPS59130882A (ja) 複素環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オン
NL8000812A (nl) Nieuwe heterotricylische verbindingen, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
JP2007297411A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
US6093714A (en) Tricyclic benzazepine compounds
DD150602A5 (de) Verfahren zur herstellung 6-substituierter 11-alkylen-morphantridine
DE2052719A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5 Nitrofuryldenvaten
NL7905956A (nl) Nieuwe imidazochinoxalinen en zouten daarvan, werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
HU176306B (en) Proces for preparing 4-amino-2-/piperazin-1-yl- or homopiperazin-1-yl/-quinazoline derivatives
DE60003031T2 (de) Benzo[f]naphthyridinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammenstzungen
JPS61254585A (ja) 三環式誘導体
EP0120484B1 (en) (1h-tetrazol-5-yl)tetrazolo (1,5-a)-quinolines and related compounds
DE3785987T2 (de) Imidazol-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren anwendung als arzneimittel und deren zusammensetzungen.
JP3072600B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed