JPS59130882A - 複素環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オン - Google Patents
複素環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オンInfo
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式ＩＡまたはＩＢで表わされる−「税２
−置俟−［ｂｌ）−複素譲一縮合ビラゾロ〔３゜４−ｄ
〕−ピリジン−３−オンまたはその互変異性体もしくは
その塩特に医薬として針径されうる塩、その袈法および
該化合物を含ひ医薬製剤ならびに治療法に関する。
−置俟−［ｂｌ）−複素譲一縮合ビラゾロ〔３゜４−ｄ
〕−ピリジン−３−オンまたはその互変異性体もしくは
その塩特に医薬として針径されうる塩、その袈法および
該化合物を含ひ医薬製剤ならびに治療法に関する。
式ＩＡまたはＩＢ：
（式中、
Ａは硫黄原子、酸素原子または非置換もしくは１氏級ア
ルキル置換アミノ窒累原子１個を含む縮合した不飽和の
５員複素環式壌を形成する３員の２価残基であって、該
残基における炭素原子は非置換であるかまたはそれらの
うちの１個かは級アルキル、カルＭ−（Ｕｋｌ＆）−ア
ルコキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基
で置換すれテモよく、または Ａは炭素原子によって分離された２個の窒素原子を含む
縮合した不飽和の５員′ｆＸ累環式環を形成する３員の
２価残基であって、前記２１固の窒素原子の一万は非置
換であるかまたは低級アルキル基で置換されたアミノ窒
累原子でありまた他方はイミノ窒素原子であシ、前記残
基における炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキ
ル基、フェニル基もしくは低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基により
一置換されたフェニル基により置換されていてもよく、
または Ａは窒素原子１個と酸素原子または硫ｆｃ原子１１固を
含む縮合した不飽和の５員複素環式環を形成する３員の
２価残基であって、該残基における炭素原子は非ｔｋＬ
換であるかまたは１氏級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロダン原子もしｌｊ：）ＩＪフルオロメチル基で置換さ
れてもよく、また Ａは窒素原子１個を含む縮合した不飽和の６員複素環式
環を形成する４員の２価残基であって、前 ゛該窒
素原子は環系のβ−炭素には直接結合せず、前記残基の
炭素原子は非置換であるがまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロダン原子およびトリフルオロメチル基か
ら選択される基工ないし３ ｍで置換されていてもよく
、またはＡは窒素原子２個を含む縮合した不飽和の６員
複素環式ｊＪｋ形成する４員の２価残基であって、該残
基における炭素原子は非置換であるかまだは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン原子およびトリフルオロ
メチル基から選択される基１個または２１固によシ置換
されてもよく、またＲ１ハフェニル基または１氏級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン原子およびトリフルオ
ロメチル基から選択される基１個もしくは２個で置換さ
れたフェニル基を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酸素原子および非置換もしくは低級ア
ルキル基置換アミン窒素原子から選択される異原子１個
を含む不飽和の５員複素環式基を表わし、討幕は壕だイ
ミノ窒素原子１個および非置換もしくは低級アルキル基
置換のアミノ１紫原子、イ流黄原子および酸素原子から
選択される環構成員１個とからなる異原子２個を含有し
ていてもよく、または Ｒ１は屋素原子１個または２個を含む不飽オロの６員復
累環式基を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酵素原子および非櫨漠筐たは駄級アル
キル基置換アミン窒累原子から廻択される異原子１個を
言む二環式のベンゾ縮合した不飽和５員複累狽弐基を表
わし、−または Ｒ１は一力がイミノ窒累原子であり他方が非置換または
低級アルキル基ｉｔ換アミノ窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選択される原子である２個の異原子を貧む
ベンゾ縮合した不飽和の５員復累環式基Ｊ＆：表わし、 Ｒ１は璧緊原子１個または２個を含む二環式のベンゾ縮
合した不飽和６員複素環式基を表わし、または Ｒ１は炭系原子が低級アルコキシ基、低級アルキル基ま
たはハロダン原子により一置換もしくは二置換された上
記いずれかの複素環式基を表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
′５は独立して水素原子または低級アルキル基を表わす
。） 式ＩＡまたはＩＢにおいて、Ａはそれが結合している２
個の炭素原子と一緒になって、次の各群から選択される
縮合不飽和複素環式環、すなわちａ）チェノ、フロまた
はＮ−非置換もしくはＮ−低級アルキル置換ピロロ環を
表わし、該環のいずれにおいても炭素原子は非置換であ
るかまたはそれらのうちの１個が吐級アルキル基、カル
ボ−（低級）−アルコキシ基、ハロダン原子またはトリ
フルオロメチル基によジ置換されていてよく、またはｂ
）Ｎ−非置換またはＮ−低級アルキル置換イミダゾ環を
表わし、該環の炭素原子は非置換または低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ノ・ロダン原子モしくはトリフル
オロメチル基によジ置換されていてよく、またはｃ）チ
アゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、２，３−１３，４
−もしくは４．３−ビリドまたはピリダジノ環を表わし
、該環のいずれをも形成する炭素原子は非置換であるか
または１個もしくは２個が低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロダン原子により置換されていてよく、
ｄ）ピリミドまたはピラジノ環を表わし、該環のいずれ
においても炭素原子は非置換であるかまたは１個が低級
アルキル基または低級アルコキシ基によジ置換されてい
てよ＜；Ｒ１はフェニル基または低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基
によυ−一置換しくは二置換されたフェニル基を表わす
か、またはＲ１はピリジル、キノリル、イソキノリル、
ピリミジルおよびチアゾリル基から選択される芳香性複
素環式基または低級アルキル、低級アルコキシもしくは
ハロゲン原子により一置換もしくは二置換された上記い
ずれかの複素環式基を表わし；Ｒ２’ 、 Ｉ（６およ
びＲイは独立して水素原子または低級アルキル基を表わ
す化合物、またはその塩特に医薬として許容されうる塩
が好ましい。
ルキル置換アミノ窒累原子１個を含む縮合した不飽和の
５員複素環式壌を形成する３員の２価残基であって、該
残基における炭素原子は非置換であるかまたはそれらの
うちの１個かは級アルキル、カルＭ−（Ｕｋｌ＆）−ア
ルコキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基
で置換すれテモよく、または Ａは炭素原子によって分離された２個の窒素原子を含む
縮合した不飽和の５員′ｆＸ累環式環を形成する３員の
２価残基であって、前記２１固の窒素原子の一万は非置
換であるかまたは低級アルキル基で置換されたアミノ窒
累原子でありまた他方はイミノ窒素原子であシ、前記残
基における炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキ
ル基、フェニル基もしくは低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基により
一置換されたフェニル基により置換されていてもよく、
または Ａは窒素原子１個と酸素原子または硫ｆｃ原子１１固を
含む縮合した不飽和の５員複素環式環を形成する３員の
２価残基であって、該残基における炭素原子は非ｔｋＬ
換であるかまたは１氏級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロダン原子もしｌｊ：）ＩＪフルオロメチル基で置換さ
れてもよく、また Ａは窒素原子１個を含む縮合した不飽和の６員複素環式
環を形成する４員の２価残基であって、前 ゛該窒
素原子は環系のβ−炭素には直接結合せず、前記残基の
炭素原子は非置換であるがまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロダン原子およびトリフルオロメチル基か
ら選択される基工ないし３ ｍで置換されていてもよく
、またはＡは窒素原子２個を含む縮合した不飽和の６員
複素環式ｊＪｋ形成する４員の２価残基であって、該残
基における炭素原子は非置換であるかまだは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン原子およびトリフルオロ
メチル基から選択される基１個または２１固によシ置換
されてもよく、またＲ１ハフェニル基または１氏級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン原子およびトリフルオ
ロメチル基から選択される基１個もしくは２個で置換さ
れたフェニル基を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酸素原子および非置換もしくは低級ア
ルキル基置換アミン窒素原子から選択される異原子１個
を含む不飽和の５員複素環式基を表わし、討幕は壕だイ
ミノ窒素原子１個および非置換もしくは低級アルキル基
置換のアミノ１紫原子、イ流黄原子および酸素原子から
選択される環構成員１個とからなる異原子２個を含有し
ていてもよく、または Ｒ１は屋素原子１個または２個を含む不飽オロの６員復
累環式基を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酵素原子および非櫨漠筐たは駄級アル
キル基置換アミン窒累原子から廻択される異原子１個を
言む二環式のベンゾ縮合した不飽和５員複累狽弐基を表
わし、−または Ｒ１は一力がイミノ窒累原子であり他方が非置換または
低級アルキル基ｉｔ換アミノ窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選択される原子である２個の異原子を貧む
ベンゾ縮合した不飽和の５員復累環式基Ｊ＆：表わし、 Ｒ１は璧緊原子１個または２個を含む二環式のベンゾ縮
合した不飽和６員複素環式基を表わし、または Ｒ１は炭系原子が低級アルコキシ基、低級アルキル基ま
たはハロダン原子により一置換もしくは二置換された上
記いずれかの複素環式基を表わし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
′５は独立して水素原子または低級アルキル基を表わす
。） 式ＩＡまたはＩＢにおいて、Ａはそれが結合している２
個の炭素原子と一緒になって、次の各群から選択される
縮合不飽和複素環式環、すなわちａ）チェノ、フロまた
はＮ−非置換もしくはＮ−低級アルキル置換ピロロ環を
表わし、該環のいずれにおいても炭素原子は非置換であ
るかまたはそれらのうちの１個が吐級アルキル基、カル
ボ−（低級）−アルコキシ基、ハロダン原子またはトリ
フルオロメチル基によジ置換されていてよく、またはｂ
）Ｎ−非置換またはＮ−低級アルキル置換イミダゾ環を
表わし、該環の炭素原子は非置換または低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ノ・ロダン原子モしくはトリフル
オロメチル基によジ置換されていてよく、またはｃ）チ
アゾロ、オキサゾロ、イソキサゾロ、２，３−１３，４
−もしくは４．３−ビリドまたはピリダジノ環を表わし
、該環のいずれをも形成する炭素原子は非置換であるか
または１個もしくは２個が低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロダン原子により置換されていてよく、
ｄ）ピリミドまたはピラジノ環を表わし、該環のいずれ
においても炭素原子は非置換であるかまたは１個が低級
アルキル基または低級アルコキシ基によジ置換されてい
てよ＜；Ｒ１はフェニル基または低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基
によυ−一置換しくは二置換されたフェニル基を表わす
か、またはＲ１はピリジル、キノリル、イソキノリル、
ピリミジルおよびチアゾリル基から選択される芳香性複
素環式基または低級アルキル、低級アルコキシもしくは
ハロゲン原子により一置換もしくは二置換された上記い
ずれかの複素環式基を表わし；Ｒ２’ 、 Ｉ（６およ
びＲイは独立して水素原子または低級アルキル基を表わ
す化合物、またはその塩特に医薬として許容されうる塩
が好ましい。
上述の式ＩＡまたはＩＢで表わされる化合物は、前記で
定義したようにｆｈ −Ｗｔ？Ａ −（テ、エノ、フロ
、ピロロ、イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリド、ピリダジノ、ピリミドまたはピラジノ）
−ピラゾロ−［２，３−ａ）ピリシン−３−オンである
。
定義したようにｆｈ −Ｗｔ？Ａ −（テ、エノ、フロ
、ピロロ、イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、イソキサ
ゾロ、ピリド、ピリダジノ、ピリミドまたはピラジノ）
−ピラゾロ−［２，３−ａ）ピリシン−３−オンである
。
特に好ましくは、式■Ａ逢たは）ＢにおいてＡは前記し
たようなものであり、Ｒ２＋’ＪＢよびＲ３′は水素原
子を表わし、および （ａ） Ｒ＋はフェニル基または低級アルキル基、低
級アルコキシ基もしくはハロダン原子で一置換されたフ
ェニル基を表わし； （ｂ） Ｒ＋は２−ピリジル基、５−（メチル、メト
キシもしくはクロロ）−２−ピリジル基、３−ビリゾル
基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジル基
または４−ピリジル基を表わし；（ｃ） Ｒ１は３−
ピリミジル基、５−（メチル、メトキシもしくはクロロ
）−２−ピリミジル基、４−ピリミジル基またば５−ピ
リミジル基を表わし； （ｄ） Ｒ１はチアゾリル基または５−（メチル、メ
トキシもしくはクロロ）−２−チアゾリル基ヲ表わし； （ｅ） Ｒｊは２−キノリル基、３−キノリル基また
は７−クロロ−４−キノリル基を表わし、および （ｆ） Ｒ１は１−イソキノリル基を表わす化合物、
またはその伝変異性体、またはその塩特に医薬として許
容されうる塩である。
たようなものであり、Ｒ２＋’ＪＢよびＲ３′は水素原
子を表わし、および （ａ） Ｒ＋はフェニル基または低級アルキル基、低
級アルコキシ基もしくはハロダン原子で一置換されたフ
ェニル基を表わし； （ｂ） Ｒ＋は２−ピリジル基、５−（メチル、メト
キシもしくはクロロ）−２−ピリジル基、３−ビリゾル
基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジル基
または４−ピリジル基を表わし；（ｃ） Ｒ１は３−
ピリミジル基、５−（メチル、メトキシもしくはクロロ
）−２−ピリミジル基、４−ピリミジル基またば５−ピ
リミジル基を表わし； （ｄ） Ｒ１はチアゾリル基または５−（メチル、メ
トキシもしくはクロロ）−２−チアゾリル基ヲ表わし； （ｅ） Ｒｊは２−キノリル基、３−キノリル基また
は７−クロロ−４−キノリル基を表わし、および （ｆ） Ｒ１は１−イソキノリル基を表わす化合物、
またはその伝変異性体、またはその塩特に医薬として許
容されうる塩である。
本発明化合物の好ましい一実施態様は、ピリド−ピラゾ
ロ［３，４−ｄ］ビビリン−３−オン（すなわち、ピラ
ゾロ［４，３−（！］（１，６〕、（１，７）ｔたは（
１，８）−ナノチリノン−３−オン）であり、式ＩＡま
たはＩＢにおいてＡがこれと結合する２個の炭素原子と
一緒になって縮合した２、３−１３，４−または４，３
−ピリド（好ましくは３，４−または４，３−ピリド）
環を表わし、これらピリド環のいずれも低級アルキル基
、低級アルコキシ基またはハロダン原子で一置換または
二置換されており、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ７は前述
の意味を表わす化合物、またはその塩特に医薬として許
容されうる塩によっ°て表わされる。
ロ［３，４−ｄ］ビビリン−３−オン（すなわち、ピラ
ゾロ［４，３−（！］（１，６〕、（１，７）ｔたは（
１，８）−ナノチリノン−３−オン）であり、式ＩＡま
たはＩＢにおいてＡがこれと結合する２個の炭素原子と
一緒になって縮合した２、３−１３，４−または４，３
−ピリド（好ましくは３，４−または４，３−ピリド）
環を表わし、これらピリド環のいずれも低級アルキル基
、低級アルコキシ基またはハロダン原子で一置換または
二置換されており、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ７は前述
の意味を表わす化合物、またはその塩特に医薬として許
容されうる塩によっ°て表わされる。
本発明の別の実施態様はチェノ−ピラグロー［３，４−
ｄ〕ピリジン−３−オンであり、これは式ＩＡまたはＩ
Ｂ中Ａがこれと結合する２個の炭素原子と一緒になって
縮合した２、３−または３．２−チェノ環を表わし、該
チェノ環の炭素原子は非置換であるかまたはイフが低級
アルキル基、カルｆｆ−（Ｉｆ）−アルコキシ基、ハロ
ゲン原子もしくはトリフルオロメチル基により置換され
ており、Ｒ１１Ｒ２、Ｒ５およびＲ３′は前述の意味を
表わす化合物またはその頃特に医薬として許容されうる
塩によって表わされる。
ｄ〕ピリジン−３−オンであり、これは式ＩＡまたはＩ
Ｂ中Ａがこれと結合する２個の炭素原子と一緒になって
縮合した２、３−または３．２−チェノ環を表わし、該
チェノ環の炭素原子は非置換であるかまたはイフが低級
アルキル基、カルｆｆ−（Ｉｆ）−アルコキシ基、ハロ
ゲン原子もしくはトリフルオロメチル基により置換され
ており、Ｒ１１Ｒ２、Ｒ５およびＲ３′は前述の意味を
表わす化合物またはその頃特に医薬として許容されうる
塩によって表わされる。
本発明の他の実施態様はイミダゾ−ピラゾロ−［３，４
−ｄ］ピリジン−３−オンであり、これは式ＩＡまたは
ＩＢにおいてＡがこれと結合する２個の炭素原子と一緒
になって縮合したＮ−非置換またはＮ−低級アルキル置
換５，４−イミダゾ環？表わし、該５，４−イミダゾ環
の炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキル基、フ
ェニル基もしくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン原子もしくはトリフルオロメチル基にょシー置換さ
れたフェニル基により置換されており、Ｒ１。
−ｄ］ピリジン−３−オンであり、これは式ＩＡまたは
ＩＢにおいてＡがこれと結合する２個の炭素原子と一緒
になって縮合したＮ−非置換またはＮ−低級アルキル置
換５，４−イミダゾ環？表わし、該５，４−イミダゾ環
の炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキル基、フ
ェニル基もしくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン原子もしくはトリフルオロメチル基にょシー置換さ
れたフェニル基により置換されており、Ｒ１。
Ｒ２、Ｒ５およびＲ５’はｎＩＪ述の意味を表わす化合
物、またはその塩特に医薬として許容はれうる塩で表わ
される。
物、またはその塩特に医薬として許容はれうる塩で表わ
される。
さらに好゛ましいのは、次式■二
１
（式中、Ｒｊはフェニル基または低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハＬ：Ｉ／１ｈン原子もしくはトリフル
オロメチル基で一置換もしくは二置換されたフェニル基
を表わすか；またはＲ１はビリノル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、ピリミジル基およびナアゾリル基から選
択される芳香性複素環式基または低級アルキル基、低級
アルコキシ基もしくはハロゲン原子で一置換もしくは二
置換されたが」記いずれかの基を表わし：Ｒ４およびＲ
５は゛独立して水素原子、１氏級アルキル基、低級アル
コキシ基またはハロダン原子を表わす。）で表わされる
前記ピラゾロ〔４，３−ｃ、］（１，６）ナフチリゾン
−３（５Ｈ）−オンまたはその互変異性体またはその塩
特に医薬として許容されうる塩である。
アルコキシ基、ハＬ：Ｉ／１ｈン原子もしくはトリフル
オロメチル基で一置換もしくは二置換されたフェニル基
を表わすか；またはＲ１はビリノル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、ピリミジル基およびナアゾリル基から選
択される芳香性複素環式基または低級アルキル基、低級
アルコキシ基もしくはハロゲン原子で一置換もしくは二
置換されたが」記いずれかの基を表わし：Ｒ４およびＲ
５は゛独立して水素原子、１氏級アルキル基、低級アル
コキシ基またはハロダン原子を表わす。）で表わされる
前記ピラゾロ〔４，３−ｃ、］（１，６）ナフチリゾン
−３（５Ｈ）−オンまたはその互変異性体またはその塩
特に医薬として許容されうる塩である。
式■で表わ芒ねる特に好ましい化合物は次のようである
： ａ）式■中、Ｒ１がフェニル基または低級アルキル基、
低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子により一置換さ
れたフェニル基を表わし、Ｒ４が水素原子、メトキシ基
、メチル基、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ５が
水素原子を表わす化合物、その互変異性体またはその塩
特に医薬として計容されうる塩。
： ａ）式■中、Ｒ１がフェニル基または低級アルキル基、
低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子により一置換さ
れたフェニル基を表わし、Ｒ４が水素原子、メトキシ基
、メチル基、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ５が
水素原子を表わす化合物、その互変異性体またはその塩
特に医薬として計容されうる塩。
ｂ）式■中、Ｒ１が２−ビリツル基、５−（メチル、メ
トキシもしくはクロロ）−２−ピリジル基、３−ピリジ
ル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジル
基または４−ビリゾル基を表わし、Ｒ４が水素原子、メ
チル基、メトキシ基、弗素原子または塩素原子を表わし
、Ｒ５が水素原子を表わす化合物、その互変異性体また
はその塩特に医薬として計容されうる塩。
トキシもしくはクロロ）−２−ピリジル基、３−ピリジ
ル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジル
基または４−ビリゾル基を表わし、Ｒ４が水素原子、メ
チル基、メトキシ基、弗素原子または塩素原子を表わし
、Ｒ５が水素原子を表わす化合物、その互変異性体また
はその塩特に医薬として計容されうる塩。
Ｃ）式■中、Ｒ１が２−ピリミジル基、５−（メチル、
メトキシもしくはクロロ）−２−ピリミジル基、４−ピ
リミジル基または５−ピリミジル基を表わし％ Ｒ４が
水素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原子または塩素
原子を表わし、Ｒ５が水素原子を表わす化合物、その互
変異性体またはその塩特に医薬として許容されうる塩。
メトキシもしくはクロロ）−２−ピリミジル基、４−ピ
リミジル基または５−ピリミジル基を表わし％ Ｒ４が
水素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原子または塩素
原子を表わし、Ｒ５が水素原子を表わす化合物、その互
変異性体またはその塩特に医薬として許容されうる塩。
ｄ）式■甲、Ｒ１が２−チアゾリル基筒たは５−（メチ
ル、メトキシもしくはクロロ）−２−チアゾリル基を表
わし、Ｒ４が水素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原
子または塩素原子を表わし、Ｒ５が水素原子を表わす化
合物、その互変異性体またはその塩特に医薬として許容
されうる塩。
ル、メトキシもしくはクロロ）−２−チアゾリル基を表
わし、Ｒ４が水素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原
子または塩素原子を表わし、Ｒ５が水素原子を表わす化
合物、その互変異性体またはその塩特に医薬として許容
されうる塩。
ｅ）式■中、Ｒ１が２−キノリル基、３−キノリル基ま
たは７−クロロ−４−キノリル基を表わし、Ｒ４が水素
原子、メチル基、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ
５が水素原子を表わす化合物、その互変異性体またはそ
の塩特に医薬とじて許容されうる塩。
たは７−クロロ−４−キノリル基を表わし、Ｒ４が水素
原子、メチル基、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ
５が水素原子を表わす化合物、その互変異性体またはそ
の塩特に医薬とじて許容されうる塩。
ｆ）式■中％ Ｒ１が１−インキノリル基ヲ表わし、Ｒ
４が水素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原子またけ
塩素原子を表わし、Ｒ５が水素原子を表わす化合物、そ
の互変異性体またはその塩特に医薬として許容されうる
塩。
４が水素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原子またけ
塩素原子を表わし、Ｒ５が水素原子を表わす化合物、そ
の互変異性体またはその塩特に医薬として許容されうる
塩。
ならびに、次式■：
１
（式中、Ｒ１はフェニル基または低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチ
ル基で一置換または二置換されたフェニル基を表わし、
またはＲ１はピリジル基、キノリル基、イソキノリル基
、ピリミジル基およびチアゾリル基から選択される芳香
族性複素環式基、または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基もしくはハロダン原子で一置換もしくは二置換され
た前記いずれかの基を表わし、Ｒ６およびＲ７は独立し
て水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または
ハロゲン原子を表わす化合物、その互変異性体またはそ
の塩特に医薬として許容されうる塩が好ましい。
アルコキシ基、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチ
ル基で一置換または二置換されたフェニル基を表わし、
またはＲ１はピリジル基、キノリル基、イソキノリル基
、ピリミジル基およびチアゾリル基から選択される芳香
族性複素環式基、または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基もしくはハロダン原子で一置換もしくは二置換され
た前記いずれかの基を表わし、Ｒ６およびＲ７は独立し
て水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または
ハロゲン原子を表わす化合物、その互変異性体またはそ
の塩特に医薬として許容されうる塩が好ましい。
式■で表わさｉする特に好ましい化合物は次のようであ
る： ａ）弐■中、Ｒ１がフェニル基または低級アルキル基、
１氏級アルコキシ基筒たはハロダン原子で−ｔｉｉ換さ
れたフェニル基を表わし、Ｒ６が水素原子、メトキシ基
、メチル基、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ７が
水素原子を表わす化合物、その仏変異性体またはその塩
特に医薬として許容されうる塩。
る： ａ）弐■中、Ｒ１がフェニル基または低級アルキル基、
１氏級アルコキシ基筒たはハロダン原子で−ｔｉｉ換さ
れたフェニル基を表わし、Ｒ６が水素原子、メトキシ基
、メチル基、弗素原子または塩素原子を表わし、Ｒ７が
水素原子を表わす化合物、その仏変異性体またはその塩
特に医薬として許容されうる塩。
ｂ）弐■中、Ｒ１が２−ピリジル基、５、−（メチル、
メトキシもしくはクロロ）−２−ピリジル基、３−ピリ
ジル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジ
ル基または４−ピリジル基？表わし、Ｒ６が水素原子、
メチル基、メトキシ基、弗素原子または塩素原子を表わ
し、Ｒ７が水素原子を表わす化合物、そのｆｉ変異性体
またはその＋４特に医薬として許容されうる塩。
メトキシもしくはクロロ）−２−ピリジル基、３−ピリ
ジル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジ
ル基または４−ピリジル基？表わし、Ｒ６が水素原子、
メチル基、メトキシ基、弗素原子または塩素原子を表わ
し、Ｒ７が水素原子を表わす化合物、そのｆｉ変異性体
またはその＋４特に医薬として許容されうる塩。
Ｃ）弐■中、Ｒ１が２−ピリミジル基、５−（メチル、
メトキシもしくはクロロ）−２−ピリミジル基、４−ピ
リミジル基または５−ピリミジル基を表わし、Ｒ６が水
素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原子または塩素原
子を表わし、Ｒ７が水素原子を表わす化合物、その互変
異性体またはその塩特に医薬として計容されうる塩。
メトキシもしくはクロロ）−２−ピリミジル基、４−ピ
リミジル基または５−ピリミジル基を表わし、Ｒ６が水
素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原子または塩素原
子を表わし、Ｒ７が水素原子を表わす化合物、その互変
異性体またはその塩特に医薬として計容されうる塩。
ｄ）式■中、Ｒ１が２−チアゾリル基または５−（メチ
ル、メトキシもしくはクロロ）−２−チアゾリル基を表
わし、Ｒ６が水素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原
子または塩素原子ケ表わし、Ｒ７が水素原子を表わす化
合物、その互変異性体または鳴特に医薬として許容され
うる塩。
ル、メトキシもしくはクロロ）−２−チアゾリル基を表
わし、Ｒ６が水素原子、メトキシ基、メチル基、弗素原
子または塩素原子ケ表わし、Ｒ７が水素原子を表わす化
合物、その互変異性体または鳴特に医薬として許容され
うる塩。
ならびに、次式■： 以下余白Ｈ
（式中、
Ｒ１はフェニル基または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基で−
ＩＩｆ侠もしくは二置換されたフェニル基、またはピリ
ジル基、キノリル基、イソキノリル基、ビリミノル基お
よびチアゾリル基から選択される芳香族性複素環式基ま
たは低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲ
ン原子で一置換もしくは二置換−された前記複系環式基
を表わし、Ｒ８が水素原子、低級アルキル基、カルｄ？
’−（ｌＪｉ級）−アルコキシ基、ハロゲン原子また
はトリフルオロメチル基を表わす化合物、その互変異性
体または囁特に医薬として許容されうる塩が好ましい。
シ基、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基で−
ＩＩｆ侠もしくは二置換されたフェニル基、またはピリ
ジル基、キノリル基、イソキノリル基、ビリミノル基お
よびチアゾリル基から選択される芳香族性複素環式基ま
たは低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロゲ
ン原子で一置換もしくは二置換−された前記複系環式基
を表わし、Ｒ８が水素原子、低級アルキル基、カルｄ？
’−（ｌＪｉ級）−アルコキシ基、ハロゲン原子また
はトリフルオロメチル基を表わす化合物、その互変異性
体または囁特に医薬として許容されうる塩が好ましい。
式■で表わされる特に好ましい化合物は次のようである
二 ａ）式■中、Ｒ１がフェニル基または低級アルキル基、
低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子で一置換された
フェニル基金表わす化合物、その互変異性体または塩特
に医薬として許容されうる塩。
二 ａ）式■中、Ｒ１がフェニル基または低級アルキル基、
低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子で一置換された
フェニル基金表わす化合物、その互変異性体または塩特
に医薬として許容されうる塩。
ｂ）式■中、Ｒ１が２−ビリノル基、５−（メチル、メ
トキシもしくはクロロ）−２−ピリジル基、３−ビリノ
ル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジル
基または４−ピリジル基を表わし、Ｒ８が水素原子また
はハロゲン原子を表わす化合物、その互変異性体または
塩特に医薬として許容されうる塩。
トキシもしくはクロロ）−２−ピリジル基、３−ビリノ
ル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジル
基または４−ピリジル基を表わし、Ｒ８が水素原子また
はハロゲン原子を表わす化合物、その互変異性体または
塩特に医薬として許容されうる塩。
Ｃ）式■中、Ｒ１が２−チアゾリル基または５−（メチ
ル、メトキシもしくはクロロ）−２−チアゾリル基？表
わし、Ｒ８が水素原子またはハロゲン原子を表わす化合
物、その互変異性体筒たはその塩特に医薬として許容さ
れうる塩。
ル、メトキシもしくはクロロ）−２−チアゾリル基？表
わし、Ｒ８が水素原子またはハロゲン原子を表わす化合
物、その互変異性体筒たはその塩特に医薬として許容さ
れうる塩。
ならびに、次式Ｖ： 以下余白−
Ｎ （式中、 Ｒ１はフェニル基または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で一
置換もしくは二置換されたフェニル基、またはピリジル
基、キノリル基、イソキノリル基、ビＩＪ ミジル基お
よびチアゾリル基から選択される芳香族性複素環式基、
−または低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは・
・ロダン原子で一置換もしくは二置換された前記いずれ
かの複素環式基を表わし、 Ｒ９は水素原子、低級アルキル基、カルボ−（低級）−
アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を表わす。） で表わされる化合物、その互変異性体またはその塩％に
医薬として許容されうる塩が好ましい。
Ｎ （式中、 Ｒ１はフェニル基または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で一
置換もしくは二置換されたフェニル基、またはピリジル
基、キノリル基、イソキノリル基、ビＩＪ ミジル基お
よびチアゾリル基から選択される芳香族性複素環式基、
−または低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくは・
・ロダン原子で一置換もしくは二置換された前記いずれ
かの複素環式基を表わし、 Ｒ９は水素原子、低級アルキル基、カルボ−（低級）−
アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル
基を表わす。） で表わされる化合物、その互変異性体またはその塩％に
医薬として許容されうる塩が好ましい。
式Ｖで表わされる特に好ましい化合物は次のよシである
： ａ）式■中、Ｒ１がフェニル基または低級アルキル基、
低級アルコキシ基もしくは・・ロダン原子で一置換され
たフェニル基を表わし、Ｒ９が水素原子またはハロゲン
原子を表わす化合物、その伝変異性体またはその頃特に
医薬として許容されうる塩。
： ａ）式■中、Ｒ１がフェニル基または低級アルキル基、
低級アルコキシ基もしくは・・ロダン原子で一置換され
たフェニル基を表わし、Ｒ９が水素原子またはハロゲン
原子を表わす化合物、その伝変異性体またはその頃特に
医薬として許容されうる塩。
ｂ）式■中、Ｒ１が２−ピリジル基、５−（メチル、メ
トキシもしくはクロロ）−２−ビリノル基、３−ビリツ
ル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジル
基または４−ビリノル基を表わし、Ｒ？が水素原子筒た
はハロゲン原子を表わす化合物、その互変異性体または
その塩特に医薬として許容されうる塩。
トキシもしくはクロロ）−２−ビリノル基、３−ビリツ
ル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリジル
基または４−ビリノル基を表わし、Ｒ？が水素原子筒た
はハロゲン原子を表わす化合物、その互変異性体または
その塩特に医薬として許容されうる塩。
ならびに、次式■： 以下余白（式
中、 Ｒ１はフェニル基または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基で一
置換もしくは二置換されたフェニル基、捷たはピリツル
基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジル基および
チアゾリル基から選択される芳香族性複素環式基または
低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロダン原
子で置換された前記いずれかの複素環式基を表わし、Ｒ
２は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ１０は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基または低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子もしくはトリ
フルオロメチル基で一置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ４１は水素原子または低級アルキル基を表わす。）で
表わされる化合物、その互変異性体または塩特に医薬と
して許容されうる１が好ましい。
中、 Ｒ１はフェニル基または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基で一
置換もしくは二置換されたフェニル基、捷たはピリツル
基、キノリル基、イソキノリル基、ピリミジル基および
チアゾリル基から選択される芳香族性複素環式基または
低級アルキル基、低級アルコキシ基もしくはハロダン原
子で置換された前記いずれかの複素環式基を表わし、Ｒ
２は水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ１０は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基または低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子もしくはトリ
フルオロメチル基で一置換されたフェニル基を表わし、 Ｒ４１は水素原子または低級アルキル基を表わす。）で
表わされる化合物、その互変異性体または塩特に医薬と
して許容されうる１が好ましい。
式■で表わさｈる特に好ましい化合物は次のようである
ａ）式■中、Ｒ１がフェニル基または庶級アルキル基、
低級アルコキシ基もしくはハロダン原子で一置換された
フェニル基金ｆｉワＬ、Ｒ２、ｊｈ、。
低級アルコキシ基もしくはハロダン原子で一置換された
フェニル基金ｆｉワＬ、Ｒ２、ｊｈ、。
およびｇ＋ｉが独立して水素原子またはメチル基を表わ
す化合物、その互変異性体ｉたは塩特に医薬として許容
葛れうる塩。
す化合物、その互変異性体ｉたは塩特に医薬として許容
葛れうる塩。
ｂ）式■中、Ｒ１が２−ピリノル基、５−（メチル、メ
トキシもしくはクロロ）−２−ピリノル基、３−ビリノ
ル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリツル
基まだは４−ピリジル基を。
トキシもしくはクロロ）−２−ピリノル基、３−ビリノ
ル基、６−（メチルもしくはメトキシ）−３−ピリツル
基まだは４−ピリジル基を。
表わし、Ｒ２ｒ Ｒ１ｏおよびＲ１１は独立して水素原
子またはメチル基を表わす化合物、その互変異性体また
は塩特に医薬として許容されうる塩。
子またはメチル基を表わす化合物、その互変異性体また
は塩特に医薬として許容されうる塩。
ここにおいて用いられる一般的定義は本明細書中次のよ
うな意味を有する。
うな意味を有する。
有機基または有機化合物のそれぞれについて″′低級”
とは、炭素原子７個以下、好ましくは４個以下、特に有
利には炭素原子１個または２個を有するようなものであ
る。
とは、炭素原子７個以下、好ましくは４個以下、特に有
利には炭素原子１個または２個を有するようなものであ
る。
ハロダン原子は弗素原子または塩素原子が好ましいが、
臭素原子または医業原子でもよい。
臭素原子または医業原子でもよい。
低級アルキル基、低級アルコキシ基の１戊級アルキル部
分または他のアルキル化基は、とりわけメチル基である
が、エチル基、ｎ−またはｉ−（プロピノペプチル、ペ
ンチル、ヘキシルもしくはヘプチル）基、例えは２−メ
チルグロビルまたは３−メチルブチル基でもよい。カル
ボ（低級）アルコキシ基は低級アルコキシカルメニル基
例えばエトキシ−またはメトキシカルビニル基を表わす
。
分または他のアルキル化基は、とりわけメチル基である
が、エチル基、ｎ−またはｉ−（プロピノペプチル、ペ
ンチル、ヘキシルもしくはヘプチル）基、例えは２−メ
チルグロビルまたは３−メチルブチル基でもよい。カル
ボ（低級）アルコキシ基は低級アルコキシカルメニル基
例えばエトキシ−またはメトキシカルビニル基を表わす
。
ピリジル基は２−１３−’ｌたは４−ピリノル基を表わ
す。有利には３−ピリジル基である。
す。有利には３−ピリジル基である。
キノリル基は好１しくは２−１３−または４−キノリル
基を表わす。有利には３−キノリル基である。
基を表わす。有利には３−キノリル基である。
イソキノリル基は好ましくは１−１３−または、。
４−イソキノリル基を表わす。有利にはｌ−イソキノリ
ル基でおる。
ル基でおる。
ピリミジル基は２−２４−または５−ピリミジル基を表
わし、特に２−または５−ピリミジル基を表わすのが好
ましい。
わし、特に２−または５−ピリミジル基を表わすのが好
ましい。
チアゾリル基は２−チアゾリル基を表わすのが好ましい
。
。
式中Ｒ３およびＲｉが水素原子を表わす本発明化合物は
、互変異性栴造■Ａまたは）Ｂのいずれかによシ、好ま
しくはＩＡによシ表わされる；さらにこの３−オキソ化
合物は特定の条件下で３−ヒドロキシ互変異性体として
も存在する；これら互変異性体の全ては本発明の範囲内
である。上記化合物特に３−ヒドロキシ化合物の形のも
のは、強塩基とともに塩を形成する。この塩は好ましく
はアルカリ金属塩で、例えば１−″または５−非置換化
合物（ＲｓおよびＲｊが水素原子）のナトリウムまたは
カリウム塩である。
、互変異性栴造■Ａまたは）Ｂのいずれかによシ、好ま
しくはＩＡによシ表わされる；さらにこの３−オキソ化
合物は特定の条件下で３−ヒドロキシ互変異性体として
も存在する；これら互変異性体の全ては本発明の範囲内
である。上記化合物特に３−ヒドロキシ化合物の形のも
のは、強塩基とともに塩を形成する。この塩は好ましく
はアルカリ金属塩で、例えば１−″または５−非置換化
合物（ＲｓおよびＲｊが水素原子）のナトリウムまたは
カリウム塩である。
さらに、式）ＡまたはＩＢの化合物は酸付加塩を形成す
る。特に医薬として許容されうる有機酸または無機酸と
の塩が好ましい。このような酸としては、強鉱は例えは
ハロゲン化水素眩例えば塩酸またはＡ化水累酸、ｌｔｖ
、リン酸または硝咳；脂肋族または芳香族カルボン酸ま
たはスルホン酸例えハ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石咳、グルコン酸、
クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン
酸、ヒルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ
安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息査歌、
サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモイック酸（ｐ
ａｍｏｉｃ ａｃｉｄ ）、ニンコチン酸；メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、
ナフタレンスルボン酸、スルファニル酸、シクロへキシ
ルスルファミン酸；またはアスコルビン酸で６る。
る。特に医薬として許容されうる有機酸または無機酸と
の塩が好ましい。このような酸としては、強鉱は例えは
ハロゲン化水素眩例えば塩酸またはＡ化水累酸、ｌｔｖ
、リン酸または硝咳；脂肋族または芳香族カルボン酸ま
たはスルホン酸例えハ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石咳、グルコン酸、
クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン
酸、ヒルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ
安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息査歌、
サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモイック酸（ｐ
ａｍｏｉｃ ａｃｉｄ ）、ニンコチン酸；メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、
ナフタレンスルボン酸、スルファニル酸、シクロへキシ
ルスルファミン酸；またはアスコルビン酸で６る。
本発明化合物は価値ある薬理学的性質、例えば特に哺乳
動物におけるベンゾジアゼピン受容体活性を調整するこ
とによる神経系調節効果を示す。
動物におけるベンゾジアゼピン受容体活性を調整するこ
とによる神経系調節効果を示す。
本発明化合物はしたがって神経系疾患例えばベンゾジア
ゼピン受容体調整に対応する疾患の治療に有効である。
ゼピン受容体調整に対応する疾患の治療に有効である。
本発明化合物はペンジノアゼピン受Ｇ体に結合し、例え
ば抗不安（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ）作用および／また
は鎮痙作用を示すか、またはペンシソアゼピン薬に対す
る拮抗作用を示す。この作用は、試験管内および生体内
試験において、有利には試験対象物として哺乳動物例え
ばマウス、ラットまたは猿を用いる試験によシ明らかで
ある。上記化合物は経腸もしくは非経口により、有利に
は経口により、または皮下、静脈内もしくは腹腔内投与
によシ、例えばゼラチンカプセルでまたはそれぞれ澱粉
質懸濁液もしくは水溶液もしくは懸濁液の形で施用され
る。投与量は１日ｓ、！７ｏ、ｉないし１００ｒｎ９Ａ
、好ましくは約ｏ、 ｌｈイＬ ｓ ａｍｐ／ｑ 、
有利には約１ないし３０ Ｉｎ？／に９の範囲内である
。
ば抗不安（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ）作用および／また
は鎮痙作用を示すか、またはペンシソアゼピン薬に対す
る拮抗作用を示す。この作用は、試験管内および生体内
試験において、有利には試験対象物として哺乳動物例え
ばマウス、ラットまたは猿を用いる試験によシ明らかで
ある。上記化合物は経腸もしくは非経口により、有利に
は経口により、または皮下、静脈内もしくは腹腔内投与
によシ、例えばゼラチンカプセルでまたはそれぞれ澱粉
質懸濁液もしくは水溶液もしくは懸濁液の形で施用され
る。投与量は１日ｓ、！７ｏ、ｉないし１００ｒｎ９Ａ
、好ましくは約ｏ、 ｌｈイＬ ｓ ａｍｐ／ｑ 、
有利には約１ないし３０ Ｉｎ？／に９の範囲内である
。
これら新規化合物の神経系調節作用を意味する ・ペン
ジノアゼビン受容体結合特性は、例えば坏イチャ−（Ｎ
ａｔｕｒａ ）２６６．７３２（１９７７）またはＰｒ
ｏｃ、 Ｎａｔ、 Ａｃａｄ、 ５ｃｉ−（アメリカ合
衆国）ヱ４，３８０５（１９７７） に記載されている
ように、試験管内における受容体結合検定法により測定
される。ジアゼパムは特異的に高い親木０性をもって、
ラットの前脳から調製烙れた粗製シナノトソーム膜標本
と結合する。この結合は他の抗不安性化合物により阻害
される。トリチウムを含むジアゼパムを使用した場合、
上記受容体と他の薬剤との相互作用は次のような方法で
簡単に評価することができる：ラットの前脳の膜を、２
ｎＭ ）リチル化ジアゼパムおよび緩衝液媒体中でｐ
ｉ−１７，５に保質溶液は、ジメチルアセトアミド−エ
タノール（１：１０）の４．２ｍＭ保存液’ｋｐ８７．
５の５０ｍＭトリス−＠酸ｇｉ価液で希釈することによ
シ調製される。トリチルイヒソアゼパムの種々の量と結
合した受答体を含むこの膜をグラスファイバーフィルタ
ーを通して濾過し、次いでこｈを液体シンチレーション
カウンターで分析する。２ＨＭ トリチル化ジアゼパム
の特異的結合を５０％阻害するのに必要な本発明化合物
の濃度、すなわち工＜：５０はグラフ刀ムら測定される
。
ジノアゼビン受容体結合特性は、例えば坏イチャ−（Ｎ
ａｔｕｒａ ）２６６．７３２（１９７７）またはＰｒ
ｏｃ、 Ｎａｔ、 Ａｃａｄ、 ５ｃｉ−（アメリカ合
衆国）ヱ４，３８０５（１９７７） に記載されている
ように、試験管内における受容体結合検定法により測定
される。ジアゼパムは特異的に高い親木０性をもって、
ラットの前脳から調製烙れた粗製シナノトソーム膜標本
と結合する。この結合は他の抗不安性化合物により阻害
される。トリチウムを含むジアゼパムを使用した場合、
上記受容体と他の薬剤との相互作用は次のような方法で
簡単に評価することができる：ラットの前脳の膜を、２
ｎＭ ）リチル化ジアゼパムおよび緩衝液媒体中でｐ
ｉ−１７，５に保質溶液は、ジメチルアセトアミド−エ
タノール（１：１０）の４．２ｍＭ保存液’ｋｐ８７．
５の５０ｍＭトリス−＠酸ｇｉ価液で希釈することによ
シ調製される。トリチルイヒソアゼパムの種々の量と結
合した受答体を含むこの膜をグラスファイバーフィルタ
ーを通して濾過し、次いでこｈを液体シンチレーション
カウンターで分析する。２ＨＭ トリチル化ジアゼパム
の特異的結合を５０％阻害するのに必要な本発明化合物
の濃度、すなわち工＜：５０はグラフ刀ムら測定される
。
生体内におけるペンシソアゼピン受容体結合はＥｕｒ、
、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、±８．２４．３（１９
７８）およびネイチャー玄ヱ５，５５１（１，９７８）
に記載されたようにして実質的に測定される。
、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、±８．２４．３（１９
７８）およびネイチャー玄ヱ５，５５１（１，９７８）
に記載されたようにして実質的に測定される。
トウモロコシ澱粉を賦形剤に用いた本発明化合物は、経
口または腹腔内にょシマウスまたはラットへ投与される
。３０分後、３ｆ（−フルニトラゼパム（食塩液中２ｎ
モル／ｋｇ）を動物の尾部の血管へ注射する。フルニト
ラゼパム注射後２ （１−してからこの動物ｆ！ｃ解剖
する。次いで、受′各体に対する放射性リガンドの結合
について液体シンチレーションカウンターを用いて放射
能を測定することによシ脳を評価する。渠剤処理した動
物における３Ｈ−フルニトラゼｉ４ムの結合の減少（賦
形剤のみで処理した動物において見られる結合と比較し
て）は、試験化合物がベンゾジアゼピン受答体と結合し
ていることを意味している。
口または腹腔内にょシマウスまたはラットへ投与される
。３０分後、３ｆ（−フルニトラゼパム（食塩液中２ｎ
モル／ｋｇ）を動物の尾部の血管へ注射する。フルニト
ラゼパム注射後２ （１−してからこの動物ｆ！ｃ解剖
する。次いで、受′各体に対する放射性リガンドの結合
について液体シンチレーションカウンターを用いて放射
能を測定することによシ脳を評価する。渠剤処理した動
物における３Ｈ−フルニトラゼｉ４ムの結合の減少（賦
形剤のみで処理した動物において見られる結合と比較し
て）は、試験化合物がベンゾジアゼピン受答体と結合し
ていることを意味している。
抗不侵神細症作用は、例えばクックーデビッドソン（Ｃ
ｏｏｋ−Ｄａｖｉｄｓｏｎ ’）の葛藤方法にした〃１
って、食餌制限によシ体重を正常値の８０チにされ、た
だし水の制限はされていないウィスター（Ｗｉｓｔａｒ
）棟の雄ラットを用いて観察される。
ｏｏｋ−Ｄａｖｉｄｓｏｎ ’）の葛藤方法にした〃１
って、食餌制限によシ体重を正常値の８０チにされ、た
だし水の制限はされていないウィスター（Ｗｉｓｔａｒ
）棟の雄ラットを用いて観察される。
これらのラットは、水槽、室内灯、スピーカーおよび格
子状の床を備え空気調整された部屋へ入れられ、部１塁
の内部にあるし）マーを押すように＋１１１練されてい
る。レバーと格子の両刀ｉｄ電気ショック発生装置に接
続される。また、この部屋は外部からのいかなる聴覚上
の刺激をも防ぐために、試験期間中白色騒音発生装置を
鋤らかせて、音がなるぺ〈聞こえないようにする。４７
分間隔の試験期＋１１１中、それぞれ２つのスケジー−
ルが交互に行なわれる。最初は３０秒間隔で５分間続く
可変間隔（Ｖａｖｉａｂｌｅ Ｉｎ、ｔｅｒｖａｌ ：
ＶＩ）スケジュールである。このスケジュールの間、
平均３０秒経過したのちに最初にレバーを押すと甘くて
濃いミルクが補給される。この行為が薬が原因で減少す
ることが神経学的に欠陥であるとみなされる。ＶＩスケ
ジュールののちただちに１０００Ｈｚの音と光による刺
激が開始する。これは２査目の固定比（Ｆｉｘｅｄ Ｒ
ａｔｉｏ ： ＦＲ）スケジュールの開始を意味する。
子状の床を備え空気調整された部屋へ入れられ、部１塁
の内部にあるし）マーを押すように＋１１１練されてい
る。レバーと格子の両刀ｉｄ電気ショック発生装置に接
続される。また、この部屋は外部からのいかなる聴覚上
の刺激をも防ぐために、試験期間中白色騒音発生装置を
鋤らかせて、音がなるぺ〈聞こえないようにする。４７
分間隔の試験期＋１１１中、それぞれ２つのスケジー−
ルが交互に行なわれる。最初は３０秒間隔で５分間続く
可変間隔（Ｖａｖｉａｂｌｅ Ｉｎ、ｔｅｒｖａｌ ：
ＶＩ）スケジュールである。このスケジュールの間、
平均３０秒経過したのちに最初にレバーを押すと甘くて
濃いミルクが補給される。この行為が薬が原因で減少す
ることが神経学的に欠陥であるとみなされる。ＶＩスケ
ジュールののちただちに１０００Ｈｚの音と光による刺
激が開始する。これは２査目の固定比（Ｆｉｘｅｄ Ｒ
ａｔｉｏ ： ＦＲ）スケジュールの開始を意味する。
このスケジー−ルは２分間続き、１０番目の反応ののち
ただちに足もとの電気的ショックを伴なってミルクが補
給され、これによシ葛藤状態が確立される。電気ショッ
クの強さは２．０〜３、６ ｍＡの範囲で、試験期間全
体にわたってこのスケジー−ルの間約２５〜１００回の
反応に調節するように、各動物によって変化させる。Ｆ
Ｒ−スケジー−ル期間中、行為の薬により引起こされる
増加は抗不安効果を示すものとみなされる。この増加し
た行為は、それぞれ２分間続く６回のＦＲ期間の間延も
との電気的ショックの数が増加することにより測定され
る。
ただちに足もとの電気的ショックを伴なってミルクが補
給され、これによシ葛藤状態が確立される。電気ショッ
クの強さは２．０〜３、６ ｍＡの範囲で、試験期間全
体にわたってこのスケジー−ルの間約２５〜１００回の
反応に調節するように、各動物によって変化させる。Ｆ
Ｒ−スケジー−ル期間中、行為の薬により引起こされる
増加は抗不安効果を示すものとみなされる。この増加し
た行為は、それぞれ２分間続く６回のＦＲ期間の間延も
との電気的ショックの数が増加することにより測定され
る。
抗痙れん効果は、例えば経口投与されたラットにおける
抗痙れん効果を評価するための標準メトラゾール（ベン
チレンチトラゾール）試験および最大電気ショック試験
で観察される。
抗痙れん効果を評価するための標準メトラゾール（ベン
チレンチトラゾール）試験および最大電気ショック試験
で観察される。
ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ ）種の雄ラット（１３０〜
１７５ｇ）を試験前１８時間絶食させる。ただし水は無
制限に与える。試験化合物を体重１ ｋｇにつ＠１０１
Ｊの菫で経口挿管法によ、ｂトウモロコシ澱粉賦形剤と
ともに投与する。試験化合物投与１時間後、この動物へ
メトラゾール水溶液（２４ｍｙ／ｋｙ）の体重１にｇ当
９２．５１ｆＬｌとなる量全静脈注射（尾部の静脈）に
よシ投与する。直ちにプレクシグラス製シリンダー中に
動物を入れ、次の６０秒の間少なくとも５秒間続く間代
症れん性発作を観察する。ＥＤ５ｏは、観察期間中間代
痙ｉｔん性発作を起こさせるメトラゾールから動物の半
分が保護される童である。
１７５ｇ）を試験前１８時間絶食させる。ただし水は無
制限に与える。試験化合物を体重１ ｋｇにつ＠１０１
Ｊの菫で経口挿管法によ、ｂトウモロコシ澱粉賦形剤と
ともに投与する。試験化合物投与１時間後、この動物へ
メトラゾール水溶液（２４ｍｙ／ｋｙ）の体重１にｇ当
９２．５１ｆＬｌとなる量全静脈注射（尾部の静脈）に
よシ投与する。直ちにプレクシグラス製シリンダー中に
動物を入れ、次の６０秒の間少なくとも５秒間続く間代
症れん性発作を観察する。ＥＤ５ｏは、観察期間中間代
痙ｉｔん性発作を起こさせるメトラゾールから動物の半
分が保護される童である。
ベンゾジアゼピン拮抗は、ラットのメトラゾール型にお
けるジアゼパムの抗痙れん作用に拮抗することによシ測
定芒れる。ジアゼパム（５，４■／に９／経口）および
試験化合物をメトラゾール投与１時間前に投与する。
けるジアゼパムの抗痙れん作用に拮抗することによシ測
定芒れる。ジアゼパム（５，４■／に９／経口）および
試験化合物をメトラゾール投与１時間前に投与する。
ラットにおける抗痙れん効果を評価するだめの最大電気
ショック法において、前述のメトラゾール試験で記載し
たように試験化合物を経口投与してから２時間後に、−
角膜電極から電流１５０ｍＡを０．２秒間を通すことＫ
よシ発作を起こさ°せる。
ショック法において、前述のメトラゾール試験で記載し
たように試験化合物を経口投与してから２時間後に、−
角膜電極から電流１５０ｍＡを０．２秒間を通すことＫ
よシ発作を起こさ°せる。
ＥＤ５０ は５秒の観察期間中電気的ショックで起こる
発作から半分の動物を保護する量である。
発作から半分の動物を保護する量である。
実施例２，５ａおよび９の化合物は、試験管内のペンゾ
ジアゼピイ受容体評価においてＩＣ５０がそれぞれ約０
．２ｎＭ、３ｎＭおよび９ｎＭであった。さらに、例え
ば実施例１の化合物はマウスへ３０＃Ｉ９７ゆ／経口の
投与量で生体内約７５％のフラニトラゼ・ゼム結合を抑
制する。
ジアゼピイ受容体評価においてＩＣ５０がそれぞれ約０
．２ｎＭ、３ｎＭおよび９ｎＭであった。さらに、例え
ば実施例１の化合物はマウスへ３０＃Ｉ９７ゆ／経口の
投与量で生体内約７５％のフラニトラゼ・ゼム結合を抑
制する。
本発明化合物はまたアデノシン拮抗物としても作用する
。このような作用は、Ｊ−Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ・２２．
１０３１（１９７４）Ｋ実質的に記載され−ｃいるよう
に、モルモット脳の小胞標本におけるアデニレートサイ
クラーゼのアデノシン活性化抑制を評価することにより
測定される。
。このような作用は、Ｊ−Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ・２２．
１０３１（１９７４）Ｋ実質的に記載され−ｃいるよう
に、モルモット脳の小胞標本におけるアデニレートサイ
クラーゼのアデノシン活性化抑制を評価することにより
測定される。
したがって、本発明化合物は神経系活性化剤として、例
えば哺乳動物における不安神経症、痙れん性状態（てん
かん）および神経衰弱のような神経系疾患の治療および
処置におけるベンゾジアゼピン受容体調節剤として有用
である。これらの化合物はまた他の価値ある製品、特に
薬理学的に活性な医薬製剤の製造における有用な中間体
でもある。
えば哺乳動物における不安神経症、痙れん性状態（てん
かん）および神経衰弱のような神経系疾患の治療および
処置におけるベンゾジアゼピン受容体調節剤として有用
である。これらの化合物はまた他の価値ある製品、特に
薬理学的に活性な医薬製剤の製造における有用な中間体
でもある。
本発明化合物、すなわち式ＩＡまたはＩＢで表わされる
化合物およびその塩、誘導体まだは互変異性体は、次の
ような方法によシ有利に製造される。
化合物およびその塩、誘導体まだは互変異性体は、次の
ような方法によシ有利に製造される。
ａ）次式■：
番
３
（式中、Ａ 、 Ｒ２およびＲ３は前記ですでに表わし
た意味を有し、Ｙは低級アルコキシ基を表わす。）で表
わされる化合物を、次式■ｌ： Ｒ３’ −ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１（至） （式中、Ｒ１は前記ですでに定義した意味を有し、Ｒ３
／は水素原子を表わす。）で表わされる化合物と反応さ
せるか； ゛）７５０° 以下余白（式
中、ＡおよびＲ２は前記ですでに定義した意味を有し、
Ｘは反応性エーテル化またはエステル化水酸基を表わし
、Ｙは低級アルコキシ基を表わす。）で表わされる化合
物を式■（式中、Ｒ１は前記ですでに定義した意味を表
わし、Ｒｂ２は水素原子または低級アルキル基を表わす
。）で表わされる化合物と反応させるか； Ｃ）式■（式中、Ｘは−ＮＲ３’−ＮＨＲ１を表わし、
Ｙは低級アルコキシ基もしくは水酸基を表わすか、また
はＸは水酸基、反応性エステル化もしくは工〜チル化水
酸基を表わし、Ｙは−ＮＲ、ＮＨＲ３’を表わし、Ａ’
ｒ Ｒ１ｒ Ｒ２およびＲｂ２は前記ですでに定義し
た意味を表わす。）で表わされる化合物を閉環するか； ｄ）式■（式中、Ｘは低級アルコキシアミノ基またはア
ジド基を表わし、Ｙは−ＮＨ−Ｒ１を表わし、Ａ 、
Ｒ１およびＲ２は前記ですでに定義した意味を有する。
た意味を有し、Ｙは低級アルコキシ基を表わす。）で表
わされる化合物を、次式■ｌ： Ｒ３’ −ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１（至） （式中、Ｒ１は前記ですでに定義した意味を有し、Ｒ３
／は水素原子を表わす。）で表わされる化合物と反応さ
せるか； ゛）７５０° 以下余白（式
中、ＡおよびＲ２は前記ですでに定義した意味を有し、
Ｘは反応性エーテル化またはエステル化水酸基を表わし
、Ｙは低級アルコキシ基を表わす。）で表わされる化合
物を式■（式中、Ｒ１は前記ですでに定義した意味を表
わし、Ｒｂ２は水素原子または低級アルキル基を表わす
。）で表わされる化合物と反応させるか； Ｃ）式■（式中、Ｘは−ＮＲ３’−ＮＨＲ１を表わし、
Ｙは低級アルコキシ基もしくは水酸基を表わすか、また
はＸは水酸基、反応性エステル化もしくは工〜チル化水
酸基を表わし、Ｙは−ＮＲ、ＮＨＲ３’を表わし、Ａ’
ｒ Ｒ１ｒ Ｒ２およびＲｂ２は前記ですでに定義し
た意味を表わす。）で表わされる化合物を閉環するか； ｄ）式■（式中、Ｘは低級アルコキシアミノ基またはア
ジド基を表わし、Ｙは−ＮＨ−Ｒ１を表わし、Ａ 、
Ｒ１およびＲ２は前記ですでに定義した意味を有する。
）で表わされる化合物を閉環するか、ｅ）次式Ｘ：
５
（式中、ＷおよびＲ３は水素原子を表わし、２は次式：
で表わされる基を表わし、Ａ ｐ Ｒ１、Ｒ２およびＲ
ｂ２は前記ですでに定義した意味を有する。）で表ゎさ
れる化合物を縮合させるか； ｆ）前記式Ｘ（式中、Ｗは次式： ／ Ｒ１１Ｎ−Ｕυ で表わされる基を表わし、２は水素原子を表わし、Ａ、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記ですでに定義したと同じ意
味を有する。）で表わされる化合物を縮合するか、 ｇ）前記式Ｘ（式中、ＷＦｉ次式： ／ で表わされる基を表わし、２はＲ２Ｃ０−を表わすか撞
たはＲ３−Ｎ−Ｚでイソシアノ基を表わし、Ａ。
ｂ２は前記ですでに定義した意味を有する。）で表ゎさ
れる化合物を縮合させるか； ｆ）前記式Ｘ（式中、Ｗは次式： ／ Ｒ１１Ｎ−Ｕυ で表わされる基を表わし、２は水素原子を表わし、Ａ、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記ですでに定義したと同じ意
味を有する。）で表わされる化合物を縮合するか、 ｇ）前記式Ｘ（式中、ＷＦｉ次式： ／ で表わされる基を表わし、２はＲ２Ｃ０−を表わすか撞
たはＲ３−Ｎ−Ｚでイソシアノ基を表わし、Ａ。
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記ですでに定義した意味を表
わす。）で表わされる化合物を縮合し、所望によシこの
結果得られた式ＩＡまだはＩＢで表わされる化合物を本
発明の他の化合物へ転化し、所望によシ得られた式ｌＡ
まだはＩＢで表わされる化合物をその塩へ転化したシま
たはこのような塩から遊離化合物を遊離したシする。
わす。）で表わされる化合物を縮合し、所望によシこの
結果得られた式ＩＡまだはＩＢで表わされる化合物を本
発明の他の化合物へ転化し、所望によシ得られた式ｌＡ
まだはＩＢで表わされる化合物をその塩へ転化したシま
たはこのような塩から遊離化合物を遊離したシする。
方法ａ）による縮合は、５０°ないし１８０°の温度範
囲で、有利には不活性溶媒例えば脂肪族または芳香族炭
化水素およびエーテル例えばトルエン、キシレン、ビフ
ェニルおよヒ／まタハジフェニルエーテルの存在下、有
利には生成するアルカノールおよび水を留去しながらま
だは例えば分子篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ５ｉｅｖｅｓ
）のような脱水剤の存在下にて行なうのが好ましい。
囲で、有利には不活性溶媒例えば脂肪族または芳香族炭
化水素およびエーテル例えばトルエン、キシレン、ビフ
ェニルおよヒ／まタハジフェニルエーテルの存在下、有
利には生成するアルカノールおよび水を留去しながらま
だは例えば分子篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ５ｉｅｖｅｓ
）のような脱水剤の存在下にて行なうのが好ましい。
式■１で表わされる出発物質は公知であるか・または当
該技術分野でよく知られでいる方法例えばアメリカ合衆
国特許第３，４２９，８８７号に開示されている方法お
よび本明細書の実施例に記載された方法によシ製造され
る。
該技術分野でよく知られでいる方法例えばアメリカ合衆
国特許第３，４２９，８８７号に開示されている方法お
よび本明細書の実施例に記載された方法によシ製造され
る。
式■で表わされる出発物質も公知であるかまたは当該技
術分野でよく知られた方法によシ製造される。
術分野でよく知られた方法によシ製造される。
方法ｂ）による縮合は、有利には式■で表わされる化合
物の過剰量または等量を用いて、反応物の性質に応じて
約５０芳いし２００°の温度で、好ましくは不活性溶媒
例えば低級アルカノール具体的ニハアミルアルコール、
ｎ−ブチルアルコールもしくは工、タノール、または脂
肪族もしくは芳香族炭化水素例えばトルエン、キシレン
もしくはビフェニル、芳香族エーテル例えｔｄ ソフェ
ニルエーテルまたはこれらの混合物中で行なわれる。
物の過剰量または等量を用いて、反応物の性質に応じて
約５０芳いし２００°の温度で、好ましくは不活性溶媒
例えば低級アルカノール具体的ニハアミルアルコール、
ｎ−ブチルアルコールもしくは工、タノール、または脂
肪族もしくは芳香族炭化水素例えばトルエン、キシレン
もしくはビフェニル、芳香族エーテル例えｔｄ ソフェ
ニルエーテルまたはこれらの混合物中で行なわれる。
式■で表わされる出発物質は公知であるか、またけ当該
技術分野でよく知られた方法例えばアメリカ合衆国特許
第３．．７８６，０４３号および本明細書の実施例に記
載されている方法により製造される。
技術分野でよく知られた方法例えばアメリカ合衆国特許
第３．．７８６，０４３号および本明細書の実施例に記
載されている方法により製造される。
式■および下記に示す式］）（ａで表わされる出発物質
に卦いて、Ｘが反応性エステル化水酸基を表わす場合に
は討幕はハロゲン原子例えば塩素もしくは臭素原子を表
わすかまたは低級アルカンスルホニルオキシ基例えばメ
タンスルホニルオキシ基ヲ表わすのが好ましく、またＸ
が反応性エーテル化水酸基を表わす場合には討幕はメト
キシ基のような低級アルコキシ基またはフェノキシ基の
ようなアリールオキシ基を表わすのが好ましい。
に卦いて、Ｘが反応性エステル化水酸基を表わす場合に
は討幕はハロゲン原子例えば塩素もしくは臭素原子を表
わすかまたは低級アルカンスルホニルオキシ基例えばメ
タンスルホニルオキシ基ヲ表わすのが好ましく、またＸ
が反応性エーテル化水酸基を表わす場合には討幕はメト
キシ基のような低級アルコキシ基またはフェノキシ基の
ようなアリールオキシ基を表わすのが好ましい。
方法Ｃ）による式■で表わされる化合物の閉鷹は、
□約５０°ないし２００°の温度範囲で、有利に
は不活性溶媒例えば脂肪族もしくは芳香族炭化水素具体
１１ｆ）ルエン、キシレンもしくはビフェニル、オたは
ソフェニルエーテルのようなエーテル類、ｎ−ブタノー
ルのようなアルカノールの存在下に、ＸおよびＹの性質
に応じて塩基（例えばす） ＩＪウムエトキシドのよう
なアルカリ金属アルコキシドつ、脱水剤（例えば分子篩
）または縮合剤（例えばＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン）を用いてまたは
用いずに行なうのが好ましい。
□約５０°ないし２００°の温度範囲で、有利に
は不活性溶媒例えば脂肪族もしくは芳香族炭化水素具体
１１ｆ）ルエン、キシレンもしくはビフェニル、オたは
ソフェニルエーテルのようなエーテル類、ｎ−ブタノー
ルのようなアルカノールの存在下に、ＸおよびＹの性質
に応じて塩基（例えばす） ＩＪウムエトキシドのよう
なアルカリ金属アルコキシドつ、脱水剤（例えば分子篩
）または縮合剤（例えばＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン）を用いてまたは
用いずに行なうのが好ましい。
縮合剤または脱水剤は、式■中Ｙが水酸基を表わす化合
物の閉環に用いるのが有利である。
物の閉環に用いるのが有利である。
方法Ｃ）に用いる式■で表わされる出発物質、すなわち
式■中Ｘが−ＮＲ５’−ＮＨＲ１を表わしＹが低級アル
コキシ基まだは水酸基を表わす出発物質は、式■中Ｘが
反応性エステル化もしくはエーテル化水酸基を表わし、
Ｙが低級アルコキシ基を表わす化合物を式■（式中、Ｒ
１およびＲ５′は前記ですでに定義した意味を表わす。
式■中Ｘが−ＮＲ５’−ＮＨＲ１を表わしＹが低級アル
コキシ基まだは水酸基を表わす出発物質は、式■中Ｘが
反応性エステル化もしくはエーテル化水酸基を表わし、
Ｙが低級アルコキシ基を表わす化合物を式■（式中、Ｒ
１およびＲ５′は前記ですでに定義した意味を表わす。
）で表わされるヒドラジンと、不活性溶媒中、好ましく
は約０°ないし７５’の温度範囲にて縮合させ、必要な
らば加水分解することにより製造される。
は約０°ないし７５’の温度範囲にて縮合させ、必要な
らば加水分解することにより製造される。
式■中Ｘが水酸基、エステル化またはエーテル化水酸基
を表わし、Ｙが−ＮＲ１ＮＨＪ’を表わすヒドラノド出
発物質は、次式■ａ （式中、Ｘは水酸基またはエステル化もしくはエーテル
化水酸基を表わし、ＣＯＹ′は反応性官能基で置換され
たカルビニル基、例えば酸ハライドまたは混合無水物基
を表わし、ＡおよびＲ２け前記した意味を表わす。）で
表わされる化合物を、式■で表わされるヒドラジンまた
はそのＮＨＲ３’−アシル化誘導体例えばＮＨＲｌ−Ｎ
Ｒ３’−ＣＯＣＦ５（式■Ｉ中またはその誘導体中、Ｒ
１およびＲ３′は前記した意味を表わす。）と縮合させ
、続いて得られたアシル置換ヒドラジドを脱アシル化す
ることによシ有利には製造される。
を表わし、Ｙが−ＮＲ１ＮＨＪ’を表わすヒドラノド出
発物質は、次式■ａ （式中、Ｘは水酸基またはエステル化もしくはエーテル
化水酸基を表わし、ＣＯＹ′は反応性官能基で置換され
たカルビニル基、例えば酸ハライドまたは混合無水物基
を表わし、ＡおよびＲ２け前記した意味を表わす。）で
表わされる化合物を、式■で表わされるヒドラジンまた
はそのＮＨＲ３’−アシル化誘導体例えばＮＨＲｌ−Ｎ
Ｒ３’−ＣＯＣＦ５（式■Ｉ中またはその誘導体中、Ｒ
１およびＲ３′は前記した意味を表わす。）と縮合させ
、続いて得られたアシル置換ヒドラジドを脱アシル化す
ることによシ有利には製造される。
式１）（ａで表わされる出発物質のうち好ましいのけ、
適当に環縮合し置換された式ＩＸａ （式中、Ｘおよび
Ｙ′は塩素原子を表わす。）で表わされる化合物である
。
適当に環縮合し置換された式ＩＸａ （式中、Ｘおよび
Ｙ′は塩素原子を表わす。）で表わされる化合物である
。
方法ｄ）による式■で表わされる化合物の閉環は、これ
ら化合物を約１２０°ないし３００°好ましぐは２００
’ないし２５０°の温度まで有利には前記不活性溶媒中
にて加熱することにより行うのが好捷しい。
ら化合物を約１２０°ないし３００°好ましぐは２００
’ないし２５０°の温度まで有利には前記不活性溶媒中
にて加熱することにより行うのが好捷しい。
方法ｄ）に用いる式■で表わされる出発物質は、４−ハ
ローへテロサイクル〔ｅ〕ビリヅン−３−カルボン酸ハ
ライドをＲ１−アミンと、続いて〇−低級アルキルーヒ
ドロキシルアミン（低級アルコキシアミン）またはアル
カリ金属アヅドと縮合させることにより得られる。
ローへテロサイクル〔ｅ〕ビリヅン−３−カルボン酸ハ
ライドをＲ１−アミンと、続いて〇−低級アルキルーヒ
ドロキシルアミン（低級アルコキシアミン）またはアル
カリ金属アヅドと縮合させることにより得られる。
方法ｅ）による式Ｘで表わされる化合物の閉環は、強中
性縮合剤例えばポＩＪ ＩＪン酸低級アルキルエステル
とともに、有利には例えばノ・ロケ゛ン化脂肪族炭化水
素例えば１，１，２．２−テトラクロロエタンのような
不活性溶媒の存在下で行なうことが好ましい。
性縮合剤例えばポＩＪ ＩＪン酸低級アルキルエステル
とともに、有利には例えばノ・ロケ゛ン化脂肪族炭化水
素例えば１，１，２．２−テトラクロロエタンのような
不活性溶媒の存在下で行なうことが好ましい。
方法ｅ）に用いる式Ｘで表わされる出発物質は公知方法
により、例えば１−アリール−ピラゾリジン−３，５−
ジ付ンをオルト蟻酸エチルおよび例えば４−アミノピリ
ジンのようなアミノ−複素環式化合物と縮合させること
により製造される。
により、例えば１−アリール−ピラゾリジン−３，５−
ジ付ンをオルト蟻酸エチルおよび例えば４−アミノピリ
ジンのようなアミノ−複素環式化合物と縮合させること
により製造される。
方法ｆ）による式Ｘで表わされる化合物の閉環において
、生成する水を、好捷しくは通常の分子篩および／また
は例えば塩酸のような酸の触媒量の存在下で、共沸混合
物として除去するのが有利である。
、生成する水を、好捷しくは通常の分子篩および／また
は例えば塩酸のような酸の触媒量の存在下で、共沸混合
物として除去するのが有利である。
方法ｆ）に用いる式Ｘで表わされる化合物は、Ｌａｔｖ
ｉｊａｓ ＰＳＲＺｉｈａｔｈｕ Ａｋａｄ、 Ｖｅｓ
ｔｉａ、 Ｋｉｍ。
ｉｊａｓ ＰＳＲＺｉｈａｔｈｕ Ａｋａｄ、 Ｖｅｓ
ｔｉａ、 Ｋｉｍ。
Ｓｅｒ、１９６５（５）、５８７−９２に記載された３
−（０−ホルムアミドへテロサイクル）−ピラゾロ−５
−オンに用いられる方法と同様にして製造される。との
０−ホルムアミド群は続いて希塩酸のような酸水溶液で
加水分解される。
−（０−ホルムアミドへテロサイクル）−ピラゾロ−５
−オンに用いられる方法と同様にして製造される。との
０−ホルムアミド群は続いて希塩酸のような酸水溶液で
加水分解される。
方法ｇ）による式Ｘで表わされる化合物の閉環縮合は、
塩基性状態下、例えば前記アルカリ金属水酸化物水溶液
または第三有機アミン例えばトリー低級アルキル−アミ
ンの存在下で行なうのが好ましい。
塩基性状態下、例えば前記アルカリ金属水酸化物水溶液
または第三有機アミン例えばトリー低級アルキル−アミ
ンの存在下で行なうのが好ましい。
方法ｇ）に用いる式Ｘで表わされる出発物質は前記通常
の１−Ｒ１−３−（ｏ−ホルムアミドへテロサイクル）
ピラゾロ−５−オンであり、これは２−（ｏ−ホルムア
ミドへテロサイクル−カルボニル）酢酸エステルをＲ−
Ｎ）ＩＮＨ２と縮合させて得られるもので、所望によシ
これらをハロゲン化リンまだはオキシハロゲン化リンで
脱水して前記インニトリルにしてもよい。
の１−Ｒ１−３−（ｏ−ホルムアミドへテロサイクル）
ピラゾロ−５−オンであり、これは２−（ｏ−ホルムア
ミドへテロサイクル−カルボニル）酢酸エステルをＲ−
Ｎ）ＩＮＨ２と縮合させて得られるもので、所望によシ
これらをハロゲン化リンまだはオキシハロゲン化リンで
脱水して前記インニトリルにしてもよい。
このようにして得られた本発明化合物は、公知方法によ
υ式ＩＡまたはＩＢで表わされる他の化合物へ転化され
うる。
υ式ＩＡまたはＩＢで表わされる他の化合物へ転化され
うる。
例えば、式ＩＡまたはＴＢ中Ｒ３また／ｉＲ３’が水素
原子を表わす化合物は、式ＩＢで表わされる１−置換化
合物を得るために、Ｒ３−ＯＨと例えばハロゲン化水素
酸、脂肪族もしくは芳香族スルホン酸との反応性エステ
ル、例えばＲ３−（ハライド、スルフェート、脂肪族ま
たは芳香族スルフェート、具体的にはヨウ化メチル、硫
酸ヅメチル、メチルメジラードまたはメチルメジラード
により一置換されてよい。式ＩＡで表わされる置換化合
物は同様にして相当するアルカリ金属塩例えばナトリウ
ム塩から製造される。その際５−置換が生じる。金属誘
導体中間物は、反応性有機金属化剤例えばりチウムツイ
ンプロピルアミドを用いて、またはアルカリ金属アルコ
キシド例えばナトリウムメトキシド、もしくはタリウム
エトキシド贅たはアルカリ金属水素化物例えば水素化す
） ＩＪウムまたは水素化カリウムで金属化することに
より得られる・最後に、本発明化合物は適当な場合には
いつでも遊離形でまだはその塩として得られる。得られ
た遊離塩基はいかなるものでも、好ましくは医薬として
許容されうる酸または陰イオン交換剤を用いて、相当す
る酸付加塩へ転化することができ、また得られた塩はい
かなるものでも例えば金属水酸化物もしくは水酸化アン
モニウムのような強塩基またはアルカリ金属水酸化物も
ｌ〜〈は炭酸塩のような塩基性塩または陽イオン交換剤
を用いて、相当する遊離塩基へ転化することもできる。
原子を表わす化合物は、式ＩＢで表わされる１−置換化
合物を得るために、Ｒ３−ＯＨと例えばハロゲン化水素
酸、脂肪族もしくは芳香族スルホン酸との反応性エステ
ル、例えばＲ３−（ハライド、スルフェート、脂肪族ま
たは芳香族スルフェート、具体的にはヨウ化メチル、硫
酸ヅメチル、メチルメジラードまたはメチルメジラード
により一置換されてよい。式ＩＡで表わされる置換化合
物は同様にして相当するアルカリ金属塩例えばナトリウ
ム塩から製造される。その際５−置換が生じる。金属誘
導体中間物は、反応性有機金属化剤例えばりチウムツイ
ンプロピルアミドを用いて、またはアルカリ金属アルコ
キシド例えばナトリウムメトキシド、もしくはタリウム
エトキシド贅たはアルカリ金属水素化物例えば水素化す
） ＩＪウムまたは水素化カリウムで金属化することに
より得られる・最後に、本発明化合物は適当な場合には
いつでも遊離形でまだはその塩として得られる。得られ
た遊離塩基はいかなるものでも、好ましくは医薬として
許容されうる酸または陰イオン交換剤を用いて、相当す
る酸付加塩へ転化することができ、また得られた塩はい
かなるものでも例えば金属水酸化物もしくは水酸化アン
モニウムのような強塩基またはアルカリ金属水酸化物も
ｌ〜〈は炭酸塩のような塩基性塩または陽イオン交換剤
を用いて、相当する遊離塩基へ転化することもできる。
上記酸付加塩は、前述したように医薬として許容されう
る有機または無機酸の塩であるのが好ましい。
る有機または無機酸の塩であるのが好ましい。
Ｒ３またけＲ３／が水素原子である式ＩＡまたはＩＢで
表わされる化合物は、例えばアルカリ金属水酸化物もし
くは炭酸塩またはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭
酸塩で処理することにょシ、相当する金属塩へ転化しう
る。
表わされる化合物は、例えばアルカリ金属水酸化物もし
くは炭酸塩またはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭
酸塩で処理することにょシ、相当する金属塩へ転化しう
る。
これら化合物の他の塩例えばピクリン酸塩もまた得られ
た塩基の精製に使用される：塩基を塩へ転化し、塩を分
離し、この塩から塩基を遊離する。
た塩基の精製に使用される：塩基を塩へ転化し、塩を分
離し、この塩から塩基を遊離する。
遊離化合物およびその塩の形の化合物における密接な関
係の点から、化合物がこれに関連する場合にはいつでも
相当する塩もまたその状況下で可能であシ適当であると
考えられまた供給される。
係の点から、化合物がこれに関連する場合にはいつでも
相当する塩もまたその状況下で可能であシ適当であると
考えられまた供給される。
塩を含む化合物は、水素化物の形でまたは結晶に用いた
他の溶媒を含む形でも得られうる。
他の溶媒を含む形でも得られうる。
上述したいかなる化合物、例えば式夏ないし■で表わさ
れる化合物のいかなるものでもその異性体混合物の場合
には、それ自体公知の方法によシ例えば分別蒸留、分別
結晶および／またばクロマトグラフィーによシ単一の異
性体に分離することができる。。
れる化合物のいかなるものでもその異性体混合物の場合
には、それ自体公知の方法によシ例えば分別蒸留、分別
結晶および／またばクロマトグラフィーによシ単一の異
性体に分離することができる。。
上述の反応は通常の方法によシ、好ましくけ反応物に対
し不活性であシその溶媒でもある希釈剤の存在もしくは
不存在下、触媒、縮合剤もしくは前述の他の薬剤それぞ
れの存在もしくは不存在下、および／または不活性雰囲
気の存在もしくは不存在下に、低温、室温または高めた
温度好ましくは使用する溶媒の沸点近くの温度にて、大
気圧下または高圧下にて行なわれる。
し不活性であシその溶媒でもある希釈剤の存在もしくは
不存在下、触媒、縮合剤もしくは前述の他の薬剤それぞ
れの存在もしくは不存在下、および／または不活性雰囲
気の存在もしくは不存在下に、低温、室温または高めた
温度好ましくは使用する溶媒の沸点近くの温度にて、大
気圧下または高圧下にて行なわれる。
本発明はまた本発明方法の様々な変形法を含むものであ
る。例えばいかなる段階においても得られる中間生成物
を出発物質として使用し、残シの工程を行なったシ、ま
たはいかなる段階において本その方法を中止したシ、ま
たは出発物質をその反応条件下で形成したシ、または反
応成分をその塩の形でまたは純粋な異性体の形で使用し
たシする方法である。主に、このような出発物質が前記
反応に使用される。これに゛よシ、特に有用であるとし
て上記で示した化合物が形成される。
る。例えばいかなる段階においても得られる中間生成物
を出発物質として使用し、残シの工程を行なったシ、ま
たはいかなる段階において本その方法を中止したシ、ま
たは出発物質をその反応条件下で形成したシ、または反
応成分をその塩の形でまたは純粋な異性体の形で使用し
たシする方法である。主に、このような出発物質が前記
反応に使用される。これに゛よシ、特に有用であるとし
て上記で示した化合物が形成される。
本発明の薬理学的に活性な化合物は、経口または非経口
投与のいずれかに適する賦形剤と合わせてまたは混合し
て活性化合物の有効量を含む医薬品の製造に適する。
投与のいずれかに適する賦形剤と合わせてまたは混合し
て活性化合物の有効量を含む医薬品の製造に適する。
好ましいものとしては、有効成分とともに、ａ）希釈剤
例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マニトー
ル、ソルビトール、セルロースオヨび／またはグリシン
；ｂ）滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、その
マグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポ
リエチレングリコール；錠剤として、ならびにＣ）結合
剤例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペース
ト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルビ
キシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビ
ニルピロリドン；所望によＬｄ）崩壊剤例えば澱粉、寒
天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起泡
性混合物：および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香料お
よび甘味料を含む錠剤ならびにゼラチンカプセル剤であ
る。注射製剤としては水性等張液または懸濁液であるこ
°とが好ましく、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から
生薬が有利に調製される。この製剤は殺菌され、および
／または助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩および／または緩衝
剤を含んでもよい。さらに、他の治療上有効な物質を含
んでいてもよい。これら製剤は、それぞれ通常の混合、
造粒または被覆法にしたがって製造され、有効成分約０
．１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％を含有
する。
例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マニトー
ル、ソルビトール、セルロースオヨび／またはグリシン
；ｂ）滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、その
マグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポ
リエチレングリコール；錠剤として、ならびにＣ）結合
剤例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペース
ト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルビ
キシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビ
ニルピロリドン；所望によＬｄ）崩壊剤例えば澱粉、寒
天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起泡
性混合物：および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香料お
よび甘味料を含む錠剤ならびにゼラチンカプセル剤であ
る。注射製剤としては水性等張液または懸濁液であるこ
°とが好ましく、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から
生薬が有利に調製される。この製剤は殺菌され、および
／または助剤例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、溶解促進剤、浸透圧調節用の塩および／または緩衝
剤を含んでもよい。さらに、他の治療上有効な物質を含
んでいてもよい。これら製剤は、それぞれ通常の混合、
造粒または被覆法にしたがって製造され、有効成分約０
．１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％を含有
する。
体重約５０ないし７０ｋｇの哺乳動物に対する単位投与
は、有効成分約５ないし１００ダを含有する。
は、有効成分約５ないし１００ダを含有する。
以下の実施例によシ本発明を説明するが、これによシ本
発明が限定されるものではない。温度は摂氏度で表わさ
れ、部はすべて重量部である。特記しない限り、蒸発は
すべて減圧下で、好ましくは約１５ないし１００ ｍｍ
Ｈｇで行なわれる。液体に実施例１ エチル４−クロロ−１，６−１−フチリシン−３−カル
ホキシレー）２．ｆｉＵＰ、！＝フェニルヒドラジン１
．２５ＳＬがメタノール３２ｍ中に溶解している液を１
８時間２２°で攪拌し、次いで３時間還流する。待らｔ
たスラリーを室温まで冷やし、Ｐ遂すると、２−フェニ
ル−ピラゾロ（４，３−ｃ）（１，６＋−ナフチリジン
−３−（５Ｈ）−オンｉｉ塩が得られる；融点３１００
： Ｉ Ｒ’ （ＫＢｒ）７５０．７５６．７７７．８
０２，８４３ｃｒｎ −この塩酸塩をＩＮ水酸化ナトリ
ウムに溶かし、濾過する。このＰ液へ塩化アンモニウム
（１０ｆｉ’）を加え、得られた沈澱物’ｔ−ｓめ、メ
タノールから晶出させると、遊離環基すなわち２−フェ
ニル−ピラゾロ［４−３ｃ）（１，６）ナフチリジン−
３（５１（）−オンが仲られる：融点３３４〜３３７°
。
発明が限定されるものではない。温度は摂氏度で表わさ
れ、部はすべて重量部である。特記しない限り、蒸発は
すべて減圧下で、好ましくは約１５ないし１００ ｍｍ
Ｈｇで行なわれる。液体に実施例１ エチル４−クロロ−１，６−１−フチリシン−３−カル
ホキシレー）２．ｆｉＵＰ、！＝フェニルヒドラジン１
．２５ＳＬがメタノール３２ｍ中に溶解している液を１
８時間２２°で攪拌し、次いで３時間還流する。待らｔ
たスラリーを室温まで冷やし、Ｐ遂すると、２−フェニ
ル−ピラゾロ（４，３−ｃ）（１，６＋−ナフチリジン
−３−（５Ｈ）−オンｉｉ塩が得られる；融点３１００
： Ｉ Ｒ’ （ＫＢｒ）７５０．７５６．７７７．８
０２，８４３ｃｒｎ −この塩酸塩をＩＮ水酸化ナトリ
ウムに溶かし、濾過する。このＰ液へ塩化アンモニウム
（１０ｆｉ’）を加え、得られた沈澱物’ｔ−ｓめ、メ
タノールから晶出させると、遊離環基すなわち２−フェ
ニル−ピラゾロ［４−３ｃ）（１，６）ナフチリジン−
３（５１（）−オンが仲られる：融点３３４〜３３７°
。
出発物質は次のようにして製造される：エチル４−ヒド
ロキシー１，６−ナフテリジンー３−カル？キシラード
〔ジャーナルオブ牙−ガニックケミストリイ（Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ ） ］’ ５ 。
ロキシー１，６−ナフテリジンー３−カル？キシラード
〔ジャーナルオブ牙−ガニックケミストリイ（Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ ） ］’ ５ 。
１２２４ （１９５０）にしたがって製造〕９３１とオ
キシ塩化リン５６ｍ１との混合物を２時間４０分還流し
、次いで蒸発乾固し、残液を冷たい希釈水酸化アンモニ
ウムと塩化メチレンで処理する。
キシ塩化リン５６ｍ１との混合物を２時間４０分還流し
、次いで蒸発乾固し、残液を冷たい希釈水酸化アンモニ
ウムと塩化メチレンで処理する。
不溶性物価を１去し、有機相を分離し、塩水で洗い、硫
酸ナトリウムモ乾燥し、蒸発乾固すると、４−りｏｏ−
１、６−ナラチリシノー３−カルぎン酸エチルが得られ
る。
酸ナトリウムモ乾燥し、蒸発乾固すると、４−りｏｏ−
１、６−ナラチリシノー３−カルぎン酸エチルが得られ
る。
実施例２
４−クロロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル３．８Ｌ！：ｐ−クロロフェニルヒドラジン１．８
２ｆｆとがメタノール３ （ｌ Ｃ１ｍ／に溶解してい
る液を３時間２２°で攪拌し、次いで３時間半還流を行
なう。次いで反応混合物を室温まで冷却し、Ｐ蜘して２
−ｐ−クロロフェニル−ピラゾロ［４１３−ｃ’：ｌ［
］ １６）ナフチリジン−３（５Ｈ）−オン塩ｒ＃塩を
集める（融点３４５°以上；■Ｒ（ＫＢｒ）７７６．８
１３．８２３．８９６ｃｍ−’）。
チル３．８Ｌ！：ｐ−クロロフェニルヒドラジン１．８
２ｆｆとがメタノール３ （ｌ Ｃ１ｍ／に溶解してい
る液を３時間２２°で攪拌し、次いで３時間半還流を行
なう。次いで反応混合物を室温まで冷却し、Ｐ蜘して２
−ｐ−クロロフェニル−ピラゾロ［４１３−ｃ’：ｌ［
］ １６）ナフチリジン−３（５Ｈ）−オン塩ｒ＃塩を
集める（融点３４５°以上；■Ｒ（ＫＢｒ）７７６．８
１３．８２３．８９６ｃｍ−’）。
この塩酸ゆを実施例１に記載したと同様の方法で相当す
る遊離環基へ転化する：融点３６０°以上、ＩＲ（ＫＢ
ｒ）７４８．７６４．７８５．７９０．８２５．８４０
．８９５Ｃ１ｎ ）。
る遊離環基へ転化する：融点３６０°以上、ＩＲ（ＫＢ
ｒ）７４８．７６４．７８５．７９０．８２５．８４０
．８９５Ｃ１ｎ ）。
実施例３
４−ヒドロキシ−】、５−ナフチリジン−３−カルがン
酸エチル（’Ｊ、Ｉｎｏｒｇ、Ｎｕｃ１．Ｃｈｅｍ、。
酸エチル（’Ｊ、Ｉｎｏｒｇ、Ｎｕｃ１．Ｃｈｅｍ、。
（１９６６）、２８．２４３９にしたがって製造）１．
５ｆＩ７５；ジメチルホルムアミド１７ｍ１中にあるス
ラリーへ４化メチレン２ｄ中に塩化オキザリル０、９
（，１７Ｆが溶解しているｖｉを加え、その間反応温度
を一２５°〜−３０°に保つ。混合物を−２５゜で３５
分間撹拌する。塩化メチレン４ｍｌ中にジインプロピル
エチルアミン０．９９’５ｐとフェニルヒドラジン０．
８３３５’が溶解している液全−３（１’〜−２５°に
て８分間前記混合液へ加える。この混合物を一２５°で
３０分間、０°で２０分間、２３°で４０分間攪拌する
。得られた賠紫色の液を水６０ｒｎｌへ注入する。暗色
の沈澱物を集め、水で洗い、メタン本ルから再結晶する
と、２−フエごルーピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］
ナフチリ゛ジン−３（，５Ｈ）−オンが休られる：融点
３１４〜３１６°。
５ｆＩ７５；ジメチルホルムアミド１７ｍ１中にあるス
ラリーへ４化メチレン２ｄ中に塩化オキザリル０、９
（，１７Ｆが溶解しているｖｉを加え、その間反応温度
を一２５°〜−３０°に保つ。混合物を−２５゜で３５
分間撹拌する。塩化メチレン４ｍｌ中にジインプロピル
エチルアミン０．９９’５ｐとフェニルヒドラジン０．
８３３５’が溶解している液全−３（１’〜−２５°に
て８分間前記混合液へ加える。この混合物を一２５°で
３０分間、０°で２０分間、２３°で４０分間攪拌する
。得られた賠紫色の液を水６０ｒｎｌへ注入する。暗色
の沈澱物を集め、水で洗い、メタン本ルから再結晶する
と、２−フエごルーピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］
ナフチリ゛ジン−３（，５Ｈ）−オンが休られる：融点
３１４〜３１６°。
実施例４
ｎ−ブタノールＳ ｏｍ中に４−［’２−（４−ピリジ
ル）ヒドラジノ〕−】、６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル１７６１が懸濁している油を２０時間還流す
る。混合物を室温せで冷却し、濾過する。年めた固形物
を水酸化ナトリウム水溶液で溶〃・し、室温で２１ｈ間
攪拌し、Ｐ遇する。
ル）ヒドラジノ〕−】、６−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル１７６１が懸濁している油を２０時間還流す
る。混合物を室温せで冷却し、濾過する。年めた固形物
を水酸化ナトリウム水溶液で溶〃・し、室温で２１ｈ間
攪拌し、Ｐ遇する。
ＰｉをＩＮ塙酸で酸性化すると固形物が沈澱する。
これを集め、水性メタノール、メタノールおよびアセト
ンで連続して洗うと、２−（４−ピリジル）−ビラゾロ
ー［：４．３−ｃ〕［１，６］ナフチリジン−３（５、
Ｈ）−オン壌＃／壇が俸らゎる：融点３４５°均上；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）７２６．７４６．７９］、８３３．８９８
ｃｍ−’ｎ 出発物少は次のようにして製造される：メタノール３７
属中に４−クロロ−］、］６−ナフチリジンー３−カが
ン酸エチル２．３６ｆ！および４−ヒドラジノピリジン
塩酸塩１．５３５’が溶解している＃’ｔ ’Ｊ ！、
＋で１９時間攪拌し、次いで４時間還流する。４論で反
応混合’！ｐｋ水浴中で冷却し、濾過して固形物を集め
、メタノールおよびエタノールでＡ’続して洗うと、４
−［２−（４−ピリジル）ヒドラジノ］−１，６−ナフ
チリノンー３−カルーーン酸エナル地酸塩が摺られる。
ンで連続して洗うと、２−（４−ピリジル）−ビラゾロ
ー［：４．３−ｃ〕［１，６］ナフチリジン−３（５、
Ｈ）−オン壌＃／壇が俸らゎる：融点３４５°均上；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）７２６．７４６．７９］、８３３．８９８
ｃｍ−’ｎ 出発物少は次のようにして製造される：メタノール３７
属中に４−クロロ−］、］６−ナフチリジンー３−カが
ン酸エチル２．３６ｆ！および４−ヒドラジノピリジン
塩酸塩１．５３５’が溶解している＃’ｔ ’Ｊ ！、
＋で１９時間攪拌し、次いで４時間還流する。４論で反
応混合’！ｐｋ水浴中で冷却し、濾過して固形物を集め
、メタノールおよびエタノールでＡ’続して洗うと、４
−［２−（４−ピリジル）ヒドラジノ］−１，６−ナフ
チリノンー３−カルーーン酸エナル地酸塩が摺られる。
実施例５
（ａ） メタノール３Ｇｒｕｌ中に４−クロロ−１，
６−十フチリジンー３−カルボン酸エテル２．８４５’
および３−ヒドラジノピリジン１．３５ｙが溶解してい
る液全室温で２．５時ト１攪拌し、４．５時間還洲し、
水浴中で冷却し、Ｐ堝する。集めた固形物をメタノール
次いでエタノールで洗うと、 ２−（３−ビリジル）ピ
ラゾロ［４，３−ｃ ］［：１．６］ナフチリジン−３
（５Ｈ）−オン塩酸塩が得られる：融点３０２〜３０５
°。
６−十フチリジンー３−カルボン酸エテル２．８４５’
および３−ヒドラジノピリジン１．３５ｙが溶解してい
る液全室温で２．５時ト１攪拌し、４．５時間還洲し、
水浴中で冷却し、Ｐ堝する。集めた固形物をメタノール
次いでエタノールで洗うと、 ２−（３−ビリジル）ピ
ラゾロ［４，３−ｃ ］［：１．６］ナフチリジン−３
（５Ｈ）−オン塩酸塩が得られる：融点３０２〜３０５
°。
（ｂ） 同様の方法によシ、４−クロロ−１，６−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチル２．６Ｐおよび２−
し：ドラジノーテアゾール（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ。
フチリジン−３−カルボン酸エチル２．６Ｐおよび２−
し：ドラジノーテアゾール（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ。
］ ９７０．４８．３５５４にしたがって製造）１．３
４ｇ−力・ら、２−（２−チアゾリル）−ピラゾロ〔４
，３−Ｃａ〔１，６〕ナフチリノン−３（５Ｈ）−オン
塩酸塩が得られる：融点３４５゜以上、ＩＲ（ＫＢｒ）
７３０，７４６．７８６．８１１、 ８５４節 。
４ｇ−力・ら、２−（２−チアゾリル）−ピラゾロ〔４
，３−Ｃａ〔１，６〕ナフチリノン−３（５Ｈ）−オン
塩酸塩が得られる：融点３４５゜以上、ＩＲ（ＫＢｒ）
７３０，７４６．７８６．８１１、 ８５４節 。
実施例６
４−クロロ−１，６−ナフチリジ／−３−カルがン酸ゴ
チル１．７５５４および２−ヒドラジノピリミノン塩酪
塩（薬学雑誌、１９７５、Ｌ」、５９８にしたがって製
造）１．１７Ｐとがｎ−ブタノールＦｉ （ｌ ｍｌ中
に溶解している液を３開間還流する。得られたスラリー
を室温まで冷却い濾過する。身めた固形物をエタノール
次いでエーテルで洗うと、２−（２−ピリミジル）−ピ
ラゾロ［４，３−、ｃ］［］ 、］６〕ナフチリジンー
３５Ｈ）−オン堵酸壌が得ら名る：融点３５００以上：
ＩＲ（ＫＢｒ）７８２．７９１．８２０．８３０．８７
１ｃｒｎ ０実施例 ４−クロロ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチＡ（米国特許集３７８６ （１４３号に
したがって製造）３０２およびフエごルヒドラジン１．
４２５’とｎ−ブタノール３（１ｍの混合物を１８時間
還流する。この混合物を水浴中で冷やし、濾過すると固
形物が生じる。
チル１．７５５４および２−ヒドラジノピリミノン塩酪
塩（薬学雑誌、１９７５、Ｌ」、５９８にしたがって製
造）１．１７Ｐとがｎ−ブタノールＦｉ （ｌ ｍｌ中
に溶解している液を３開間還流する。得られたスラリー
を室温まで冷却い濾過する。身めた固形物をエタノール
次いでエーテルで洗うと、２−（２−ピリミジル）−ピ
ラゾロ［４，３−、ｃ］［］ 、］６〕ナフチリジンー
３５Ｈ）−オン堵酸壌が得ら名る：融点３５００以上：
ＩＲ（ＫＢｒ）７８２．７９１．８２０．８３０．８７
１ｃｒｎ ０実施例 ４−クロロ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチＡ（米国特許集３７８６ （１４３号に
したがって製造）３０２およびフエごルヒドラジン１．
４２５’とｎ−ブタノール３（１ｍの混合物を１８時間
還流する。この混合物を水浴中で冷やし、濾過すると固
形物が生じる。
これをＩＮＮ水化化ナトリウム５０ｍ１光分Ｉの水に吸
収させて溶解する。得られた溶液をＰ禍：して不溶物を
除き、エーテルで洗い、塩化アンモニウム３０ｇで中和
する。得られた混合物を濾過して固形物ヲ年め、水で洗
い乾燥すると、７−メチル−２−フェニルピラゾロ［４
ｒ ３− ｃ 〕〔’ 、”’ ）−ナフチリジン−３
（５Ｈ）−オン半水和物が得られる：融点３０５〜３０
８°。
収させて溶解する。得られた溶液をＰ禍：して不溶物を
除き、エーテルで洗い、塩化アンモニウム３０ｇで中和
する。得られた混合物を濾過して固形物ヲ年め、水で洗
い乾燥すると、７−メチル−２−フェニルピラゾロ［４
ｒ ３− ｃ 〕〔’ 、”’ ）−ナフチリジン−３
（５Ｈ）−オン半水和物が得られる：融点３０５〜３０
８°。
実施例８
キシレン１８０属中の４−クロロ−６，８−ジメトキシ
−１，７−ナフチリジン−３−カルゲン酸エチル２２５
？とｐ−クロロフェニルヒドラジン１．２ｆｆとの混合
物音一晩還流加熱し、冷却し、ＩＮ水酸化ナトリウム３
０ Ｕ ｒｎｌで抽出する。アルカリ水性相を分離し、
エーテルで洗い、塩化アンモニウム２Ｏｆｆで中和する
と固形物が沈澱する。
−１，７−ナフチリジン−３−カルゲン酸エチル２２５
？とｐ−クロロフェニルヒドラジン１．２ｆｆとの混合
物音一晩還流加熱し、冷却し、ＩＮ水酸化ナトリウム３
０ Ｕ ｒｎｌで抽出する。アルカリ水性相を分離し、
エーテルで洗い、塩化アンモニウム２Ｏｆｆで中和する
と固形物が沈澱する。
この固形物を集め、エタノールで洗うと、２−（４−１
０ロフエニル）−６’、８−ジメトキシ−ピラゾロ〔４
，３−ｃ〕〔１，７〕ナフチリジン−３（５Ｈ）−オン
が得られる：融点３１８〜３２１°。
０ロフエニル）−６’、８−ジメトキシ−ピラゾロ〔４
，３−ｃ〕〔１，７〕ナフチリジン−３（５Ｈ）−オン
が得られる：融点３１８〜３２１°。
田発物質は次のようにして與造される＝３−アミノ−２
，６−シメトキシビリジン５６１およびエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル８８グとの混合物を室温で一晩攪拌
すると固形物か生じる。この固形物を年め、酢酸エチル
で溶かし、脱色活性炭で処理し、蒸発乾固すると、Ｎ−
〔３−（２，６−ノメトキシビリジル〕〕−アミノメチ
レンマロン酸ジエチルが得られる：融点７８〜８１°。
，６−シメトキシビリジン５６１およびエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル８８グとの混合物を室温で一晩攪拌
すると固形物か生じる。この固形物を年め、酢酸エチル
で溶かし、脱色活性炭で処理し、蒸発乾固すると、Ｎ−
〔３−（２，６−ノメトキシビリジル〕〕−アミノメチ
レンマロン酸ジエチルが得られる：融点７８〜８１°。
ジフェニルエーテルとビフェニルの共融＆合物■
〔ダウセルム 〔商標名））２ｓｏ縦中のＮ−（３−（
２，６−シメトキシピリジル）〕−アミノメチレンマロ
ン酸ジエチル１２．５１［素雰囲気下で５時間還流加熱
し、次いで室温せで冷力Ｊして固形物を沈澱させる。こ
の固形物を集め、工一チルで洗うと４−ヒドロキシ−６
，８−ジメトキシ−】、７−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルが得られる：融点３１１°（分解）。
２，６−シメトキシピリジル）〕−アミノメチレンマロ
ン酸ジエチル１２．５１［素雰囲気下で５時間還流加熱
し、次いで室温せで冷力Ｊして固形物を沈澱させる。こ
の固形物を集め、工一チルで洗うと４−ヒドロキシ−６
，８−ジメトキシ−】、７−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルが得られる：融点３１１°（分解）。
幸ン州アセトニトリル５麻中に塩化オキサリル３．５グ
が溶解した液を無水ジメチルホルムアミドへ−３００に
て滴加する。２（）分後、４−ヒドロキシ−６，８−ジ
メトキシ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル７．０１を一３０°Ｋ −ｒ 加よる。反応混合物を
−２００〜−３００の間で３０分間保持する０次いで、
室温捷で暖め、蒸発乾固する。
が溶解した液を無水ジメチルホルムアミドへ−３００に
て滴加する。２（）分後、４−ヒドロキシ−６，８−ジ
メトキシ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル７．０１を一３０°Ｋ −ｒ 加よる。反応混合物を
−２００〜−３００の間で３０分間保持する０次いで、
室温捷で暖め、蒸発乾固する。
残渣をクロロホルムに吸収させ、冷１１炭酸ナトリウム
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色活性炭
で処理し、蒸発乾固すると４−クロロ−６，８−ジメト
キシ−１，フーナフチリジン−３−カルボン酸エチルが
休られる：融点２００〜２１００゜ 実施例９ ｎ−ブタノール５（）ｄ中の４−クロロ−チェノ［２，
３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチル３．２ｉ９’
［：ジャーナルオブヘテロサイクリ″ツクケミストリイ
（Ｊ、ＦＩｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、）
。
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、脱色活性炭
で処理し、蒸発乾固すると４−クロロ−６，８−ジメト
キシ−１，フーナフチリジン−３−カルボン酸エチルが
休られる：融点２００〜２１００゜ 実施例９ ｎ−ブタノール５（）ｄ中の４−クロロ−チェノ［２，
３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸エチル３．２ｉ９’
［：ジャーナルオブヘテロサイクリ″ツクケミストリイ
（Ｊ、ＦＩｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、）
。
１９７７．１４，８０７）と４−クロロフェごルヒドラ
ジン２０８１との沙“合物を４８時間蒼流する。反応混
合物を水浴中で冷却し、伜らｈ、た沈澱物を集め、少量
のｎ−ブタノールで洗うと固形物が得られる。この固形
物をエーテル、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＪ’）お
よび水（５ＱｍＪ）で処理する。水相全エーテルで洗い
、塩化アンモニウム２１で中オ目すると黄色の固形物が
沈澱する。この固形物を集め、水で洗い、ｂｉすると、
２−（４−クロａフエニル）−チェノ［２，３−ｂ］ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］、ピリツノ−３（５Ｈ）−オン水
和物が得られる：融点３１０〜３１３°。
ジン２０８１との沙“合物を４８時間蒼流する。反応混
合物を水浴中で冷却し、伜らｈ、た沈澱物を集め、少量
のｎ−ブタノールで洗うと固形物が得られる。この固形
物をエーテル、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＪ’）お
よび水（５ＱｍＪ）で処理する。水相全エーテルで洗い
、塩化アンモニウム２１で中オ目すると黄色の固形物が
沈澱する。この固形物を集め、水で洗い、ｂｉすると、
２−（４−クロａフエニル）−チェノ［２，３−ｂ］ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］、ピリツノ−３（５Ｈ）−オン水
和物が得られる：融点３１０〜３１３°。
実施例１０
前述の実施例と同様の方法によ９次の化合物が製造され
る： 実施例屋 １０／ａ ２−（４−クロロフェニル）−７′″メチ
ル−ピラゾロＣ４、３−ｃ 〕ＣＩ、８）−ナフチリジ
ン−３（５Ｈ）−オン ２／３７１＜和物二融点３４０〜３４２゜１０／ｂ
７−メテルー２−（３−ピリジル）ピラゾロ［：４，３
−ａ〕〔］、ｓ：）−ナフチリジン−３（５Ｈ）−メン
水利物：融点３１４〜３１７゜ １０／ｃ７−メチル−２−（２−ピリミジル）−ピラゾ
ロ〔４，ｓ−ｃ〕ｃ１．ｓ） ナフチリジン−３（５Ｈ）−メン壌酸 壌半水和物：融Ａ３１０〜３１５゜ １０／ｄ ６，８−ジメトキシ−２−フェニル−ピラ
ゾロ［４、３−ｃ 、：ｌ［１、７：］−］リフチリジ
ンー３５Ｈ）−オン： 融虞３０３〜３０６゜ 実施例１１ 式ｒ、ｎ、ｍ、■、■および■で衣ゎされる化合物が前
述の実施例と同様の方法にょシ製造され６：
以下金白実施例／ＦＡ
式 Ｒ４他の置換基□“１“１１１１１
１１−■閣−―−−−−岬１−■−−呻“１ｏ１１１１
１１−一喝一細一−−１，１１／ａ Ｕ ４
−ピリミジル ７−メチル１１／ｂＩ［１
６〜メチル−３−ピリジル −１’ｌ／ｃ
ｍ ２−キノリル ８−メチ
ル１１／ｄｌＶ５−メトキシ−２−ピリミジル
７−メチル１１／ｅ Ｖ ５−クロロ−２−チ
アゾリル ７−クロロ１１／１ Ｖｌ ５−
クロロ−２−ピリジル ４．６−、、’メチル１１
／ｇ ■ ５−ピリミジル
’Ｌ６，７−トリメチル月／ｈＶＩ４−クロロフェニル
−出発物ａ： 笑於例扁 ］］］／ａ４−ヒト９ラジノビリミジンジャーナルオブ
ケミカルンサイアティ（Ｊ。
る： 実施例屋 １０／ａ ２−（４−クロロフェニル）−７′″メチ
ル−ピラゾロＣ４、３−ｃ 〕ＣＩ、８）−ナフチリジ
ン−３（５Ｈ）−オン ２／３７１＜和物二融点３４０〜３４２゜１０／ｂ
７−メテルー２−（３−ピリジル）ピラゾロ［：４，３
−ａ〕〔］、ｓ：）−ナフチリジン−３（５Ｈ）−メン
水利物：融点３１４〜３１７゜ １０／ｃ７−メチル−２−（２−ピリミジル）−ピラゾ
ロ〔４，ｓ−ｃ〕ｃ１．ｓ） ナフチリジン−３（５Ｈ）−メン壌酸 壌半水和物：融Ａ３１０〜３１５゜ １０／ｄ ６，８−ジメトキシ−２−フェニル−ピラ
ゾロ［４、３−ｃ 、：ｌ［１、７：］−］リフチリジ
ンー３５Ｈ）−オン： 融虞３０３〜３０６゜ 実施例１１ 式ｒ、ｎ、ｍ、■、■および■で衣ゎされる化合物が前
述の実施例と同様の方法にょシ製造され６：
以下金白実施例／ＦＡ
式 Ｒ４他の置換基□“１“１１１１１
１１−■閣−―−−−−岬１−■−−呻“１ｏ１１１１
１１−一喝一細一−−１，１１／ａ Ｕ ４
−ピリミジル ７−メチル１１／ｂＩ［１
６〜メチル−３−ピリジル −１’ｌ／ｃ
ｍ ２−キノリル ８−メチ
ル１１／ｄｌＶ５−メトキシ−２−ピリミジル
７−メチル１１／ｅ Ｖ ５−クロロ−２−チ
アゾリル ７−クロロ１１／１ Ｖｌ ５−
クロロ−２−ピリジル ４．６−、、’メチル１１
／ｇ ■ ５−ピリミジル
’Ｌ６，７−トリメチル月／ｈＶＩ４−クロロフェニル
−出発物ａ： 笑於例扁 ］］］／ａ４−ヒト９ラジノビリミジンジャーナルオブ
ケミカルンサイアティ（Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、］ ９５５ 、３４７８」１／
ｂ エチル４−ヒドロキシ−］、］７−ナフチリジンー
３−カルボキシレー ト−オキジドカ）らの４−クロロ−１，７−子フチリジ
ンー３−カルボン酸エチ ル、ジャーナルオブオーガニックヶミ ヌトリイ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、１９ 。
ｂ エチル４−ヒドロキシ−］、］７−ナフチリジンー
３−カルボキシレー ト−オキジドカ）らの４−クロロ−１，７−子フチリジ
ンー３−カルボン酸エチ ル、ジャーナルオブオーガニックヶミ ヌトリイ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、１９ 。
ｊ００８（１９５４）
１１／ｃ４−ヒドロキシ−６−メチル−１，７−ナフチ
リジン−３−カルシＪ？ン酸エチル力・らの４−１日ロ
ー６−メチル− １，７−ナノグリジン−３−カルデン １毀エチル（アメ１１力合衆国市許ム１３４２９８Ｂ７
号） １１／ｄ ２−クロロ−５−メトキシピリミジン力ら
の５−メトキシ−２−ヒドラジノ ピリミノン（ジャーナルオブケミカル ンサイアティ、１９６０．４５９０） ４−ヒドロキシ−２−メチル−チェノ ［２，３−ｂ］ピリジ／−５−カルボ ン酸エチル（アメリカ合衆国詩許第 ３９９７５４５号） １１／ｅ ２，７−ジクロロ−チェノ［３，２−ｂ〕
ヒドラジン６−カルボン酸エチル、ヨーロッパや許第４
６９９０号 １１／ｆ ７−クロロ−３，５−ジメチルーイミタゾ
［４，５］ピリジン−６−カルボ ン酸エチル、ジャーナルオブヘテロサ イクリックヶミストリイ（Ｊ。
リジン−３−カルシＪ？ン酸エチル力・らの４−１日ロ
ー６−メチル− １，７−ナノグリジン−３−カルデン １毀エチル（アメ１１力合衆国市許ム１３４２９８Ｂ７
号） １１／ｄ ２−クロロ−５−メトキシピリミジン力ら
の５−メトキシ−２−ヒドラジノ ピリミノン（ジャーナルオブケミカル ンサイアティ、１９６０．４５９０） ４−ヒドロキシ−２−メチル−チェノ ［２，３−ｂ］ピリジ／−５−カルボ ン酸エチル（アメリカ合衆国詩許第 ３９９７５４５号） １１／ｅ ２，７−ジクロロ−チェノ［３，２−ｂ〕
ヒドラジン６−カルボン酸エチル、ヨーロッパや許第４
６９９０号 １１／ｆ ７−クロロ−３，５−ジメチルーイミタゾ
［４，５］ピリジン−６−カルボ ン酸エチル、ジャーナルオブヘテロサ イクリックヶミストリイ（Ｊ。
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ、）、 １４ 、
８１３（１９７７） １１／ｇ７−クロロ−２，３，５−１リメチルーイミダ
ゾ［４，５−ｂ〕ヒドラジン ６−カルボン酸エチル、ジャーナルオ ブヘテ口すイクリ、クケミストリイ。
８１３（１９７７） １１／ｇ７−クロロ−２，３，５−１リメチルーイミダ
ゾ［４，５−ｂ〕ヒドラジン ６−カルボン酸エチル、ジャーナルオ ブヘテ口すイクリ、クケミストリイ。
］ ４．８］ ３（１９７７）
実施例１２
５０係テトラヒドロフラン水溶液の最少１中に４−クロ
ロ−［１，６］ナフチリジン−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ
−トリフルオロアセトアミド）カルボキサミド０．５ｇ
が溶指している液のＰＨを水酸化リチウムの添加により
］１に調整する。この混合物を室温で４８時間攪拌し、
濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除き、ジエチル
エーテルで洗い、希壌＠を加オてｐ）１６に中和する。
ロ−［１，６］ナフチリジン−３−（Ｎ−フェニル−Ｎ
−トリフルオロアセトアミド）カルボキサミド０．５ｇ
が溶指している液のＰＨを水酸化リチウムの添加により
］１に調整する。この混合物を室温で４８時間攪拌し、
濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除き、ジエチル
エーテルで洗い、希壌＠を加オてｐ）１６に中和する。
生成した沈澱物を吸引−過によシ集め、トルエン−エタ
ノール−濃水際化アンモニウム（７０’ ： ３０ ：
３ ）を展開溶媒として用い、シリカゲル中で調ネト
用薄層クロマトグラフィーによυ精與する。これによシ
、２−フェニルピラゾロ（４、３−ｃ ）［：］、］６
：］ナフチリジンー３５Ｈ）−オンが得られる：融点３
３４〜３３７°。
ノール−濃水際化アンモニウム（７０’ ： ３０ ：
３ ）を展開溶媒として用い、シリカゲル中で調ネト
用薄層クロマトグラフィーによυ精與する。これによシ
、２−フェニルピラゾロ（４、３−ｃ ）［：］、］６
：］ナフチリジンー３５Ｈ）−オンが得られる：融点３
３４〜３３７°。
出発物ノ少は次のようにして製造される＝４−ヒドロキ
シ［］、６）−十フチリジンー３−カルがン酸エチルを
４−クロロ−３−クロロカルボニル［：］ 、６）−ナ
フチリジン塩酸塩へ転化するには、このエステルを加水
分解して相当するカルボン酸とし、次いでオキシ塩化リ
ンとともに前記酸で処均することによシ行なう。β−ト
リフルオロアセチル−フェニルヒドラジン〔エヌ、ヨコ
ヤマ（Ｎ。
シ［］、６）−十フチリジンー３−カルがン酸エチルを
４−クロロ−３−クロロカルボニル［：］ 、６）−ナ
フチリジン塩酸塩へ転化するには、このエステルを加水
分解して相当するカルボン酸とし、次いでオキシ塩化リ
ンとともに前記酸で処均することによシ行なう。β−ト
リフルオロアセチル−フェニルヒドラジン〔エヌ、ヨコ
ヤマ（Ｎ。
Ｙｏｋｏｙａｍａ） ｒアメリカ合衆国特許第４３１２
８７０（１９８２）］１．５Ｐと水素化リチウム０．０
６１とのテトラヒドロフラン１００ｍ１中の混合物を室
温で５時間湿気を除いた状態で攪拌し、溶液にする。こ
れと別に、４−クロロ−４−クロロカルボごル［１，６
，：ｌナフチリジン塩酸塩を、水素化リチウム０．０６
ｆＩ’に有するテトラヒドロフラン１００ｄ中に、湿気
を除いた状態で１０°にて１分ｍ１攪拌する。そしてこ
の溶液を前記溶液へＩＱｎＬｌすつ添加する。この混合
物を室瀞で２４時間攪拌し、次いで８時ｒ１］遅・流し
たのち加圧下で濃縮すると４−クロロ−［１，６］ナフ
チリジン−３−（Ｎ−フェ；ルーＮ−ｈリフルオロアセ
トアミド〕カル−？キサミドが得られる。これはさらに
％ 與することなく使用される。
８７０（１９８２）］１．５Ｐと水素化リチウム０．０
６１とのテトラヒドロフラン１００ｍ１中の混合物を室
温で５時間湿気を除いた状態で攪拌し、溶液にする。こ
れと別に、４−クロロ−４−クロロカルボごル［１，６
，：ｌナフチリジン塩酸塩を、水素化リチウム０．０６
ｆＩ’に有するテトラヒドロフラン１００ｄ中に、湿気
を除いた状態で１０°にて１分ｍ１攪拌する。そしてこ
の溶液を前記溶液へＩＱｎＬｌすつ添加する。この混合
物を室瀞で２４時間攪拌し、次いで８時ｒ１］遅・流し
たのち加圧下で濃縮すると４−クロロ−［１，６］ナフ
チリジン−３−（Ｎ−フェ；ルーＮ−ｈリフルオロアセ
トアミド〕カル−？キサミドが得られる。これはさらに
％ 與することなく使用される。
実施例１３
４−（０−メチルヒドロキシルアミノ）−（１，６）ナ
フチリジン−３−（Ｎ−フェニル）カルボキサミド０３
ノおよびジフェニルエーテル−ビフェニルの共融化合物
１５ｍＪの混合物を窒素雰囲気下で２時間２４０°にて
加熱する。ｖ温１で冷却し、高圧下で濃縮し、残渣を石
油エーテル１００−で希釈し、得られた沈澱物を集める
。これを石油エーテルで洗い、ジエチルエーテル１５ｄ
および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶沿３−と−絽に１時間
攪拌し、Ｐ堝して不溶物を除く。Ｐ′ｇ！１．の相が分
前する。水相を塩化アンモニウム０．３２ Ｐで処理す
ると黄色沈澱物が得られる。これを集め、メタノールか
ら再結晶して、２−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ〕［
１，６］−ナフチリジン−３（５Ｈ）−オンを得る：融
点３３５〜３３７°。
フチリジン−３−（Ｎ−フェニル）カルボキサミド０３
ノおよびジフェニルエーテル−ビフェニルの共融化合物
１５ｍＪの混合物を窒素雰囲気下で２時間２４０°にて
加熱する。ｖ温１で冷却し、高圧下で濃縮し、残渣を石
油エーテル１００−で希釈し、得られた沈澱物を集める
。これを石油エーテルで洗い、ジエチルエーテル１５ｄ
および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶沿３−と−絽に１時間
攪拌し、Ｐ堝して不溶物を除く。Ｐ′ｇ！１．の相が分
前する。水相を塩化アンモニウム０．３２ Ｐで処理す
ると黄色沈澱物が得られる。これを集め、メタノールか
ら再結晶して、２−フェニルピラゾロ［４，３−ｃ〕［
１，６］−ナフチリジン−３（５Ｈ）−オンを得る：融
点３３５〜３３７°。
出発物質は次のようにして製造される：４−ヒドロキシ
（１，６：）ナフチリジン−３−カルボン酸９．５ｆｆ
、アニリン４．７Ｓｊ、１−エトキシカルがニルホルム
アミド１２．４ｐの混合物を２４時間６０〜７０°にて
加熱すると、透明な溶液が得られる。こわを冷却し、減
圧下で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと一緒に粉
砕し、Ｐ：ｉ８シ、集めた固体金ジエチルエーテル、冷
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液次いで水で連続的に洗浄し
、乾燥すると４−ヒドロキシ−［１，６：］］ナフチリ
ジンー３−Ｎ−フェニル）−カルボキラミドが祷られる
。
（１，６：）ナフチリジン−３−カルボン酸９．５ｆｆ
、アニリン４．７Ｓｊ、１−エトキシカルがニルホルム
アミド１２．４ｐの混合物を２４時間６０〜７０°にて
加熱すると、透明な溶液が得られる。こわを冷却し、減
圧下で蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと一緒に粉
砕し、Ｐ：ｉ８シ、集めた固体金ジエチルエーテル、冷
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液次いで水で連続的に洗浄し
、乾燥すると４−ヒドロキシ−［１，６：］］ナフチリ
ジンー３−Ｎ−フェニル）−カルボキラミドが祷られる
。
この化合物１．０ｙとオキシ塩化リン２５ｍ１との混合
物全３時間８０°で加熱すると透明な溶液が得られる。
物全３時間８０°で加熱すると透明な溶液が得られる。
これを蒸発させ、残渣を水冷２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液とジクロロメタンの１：１混合液４ＱＱｍｌで処理す
る。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させると、４−クロ
ロ−（１，６：］］スフテリジン−３−Ｎ−フェニル）
−カルボキサミドが得うれる。この化合物０．５ｇ−５
０−メチルヒドロキシルアミン塩酸＊、 １． Ｏｆｆ
およびジイソプロピルエチルアミン１．６５ｆｆの混合
物を若干圧力を加えた容器中で１８時間１００°に加熱
する。次いで冷却した混合物を水と一緒に粉砕し、テト
ラヒドロフランに溶かし〜乾燥し、蒸発させると、４−
（０−メチルヒドロキシアミノ）−［１，６］ナフチリ
ジン−３−（Ｎ−フェニル）カルボキサミドが待られる
。
液とジクロロメタンの１：１混合液４ＱＱｍｌで処理す
る。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させると、４−クロ
ロ−（１，６：］］スフテリジン−３−Ｎ−フェニル）
−カルボキサミドが得うれる。この化合物０．５ｇ−５
０−メチルヒドロキシルアミン塩酸＊、 １． Ｏｆｆ
およびジイソプロピルエチルアミン１．６５ｆｆの混合
物を若干圧力を加えた容器中で１８時間１００°に加熱
する。次いで冷却した混合物を水と一緒に粉砕し、テト
ラヒドロフランに溶かし〜乾燥し、蒸発させると、４−
（０−メチルヒドロキシアミノ）−［１，６］ナフチリ
ジン−３−（Ｎ−フェニル）カルボキサミドが待られる
。
実施例】４
４−（４−ピリジルアミノメチリデン）−１−フェニル
ピラゾリジン−３，５−ジオン０．５ｆ！ポリリン酸エ
チル２．Ｏｆ！および１，１，２．２−テトラクロロエ
タン１０威の混合物を２４時間還流する。この溶液を攪
拌しながら氷水３Ｑｍｌへ注入する。次いで水相のＰＨ
’に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによシロ
に調整し、酢酸エチル（３０ｍＪｘ３回）で抽出する。
ピラゾリジン−３，５−ジオン０．５ｆ！ポリリン酸エ
チル２．Ｏｆ！および１，１，２．２−テトラクロロエ
タン１０威の混合物を２４時間還流する。この溶液を攪
拌しながら氷水３Ｑｍｌへ注入する。次いで水相のＰＨ
’に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによシロ
に調整し、酢酸エチル（３０ｍＪｘ３回）で抽出する。
有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍＡ！で抽出
する。アルカリ性水相を塩化アンモニウム１，６ノで中
和し、黄色沈澱物を得る。こわを集め、インプロパツー
ルから再結晶すると２−フェニル−ピラゾロ〔４，３−
ｃ）［１，６１ナフチリジン−３（５Ｈ）−オンが待ら
れる：融点３３４〜３３６°。
する。アルカリ性水相を塩化アンモニウム１，６ノで中
和し、黄色沈澱物を得る。こわを集め、インプロパツー
ルから再結晶すると２−フェニル−ピラゾロ〔４，３−
ｃ）［１，６１ナフチリジン−３（５Ｈ）−オンが待ら
れる：融点３３４〜３３６°。
出発物質は次のようにして＆Ｍされる：マロン酸ジエチ
ル２０．０１ｉ”ｋ無水エタノール１００ｄ中に溶解し
、たナトリウム金属５．８Ｆｆへ添加する。
ル２０．０１ｉ”ｋ無水エタノール１００ｄ中に溶解し
、たナトリウム金属５．８Ｆｆへ添加する。
１５分間攪拌後、フェニルヒドラジン１３．５５’を加
え、得られた混合物をス） ＩＪツブして過剰のエタノ
ールを除去する。残渣ｆ：ｌｌｏ°〜］、 ２０°で５
時間加熱し、次いで氷水５００属で急冷１“る。得られ
た混合物をジエチルニーチルで洗い、水相を汗塩酸で酸
性化してＰＨ２以下にする。得られた固形物をトルエン
から再結晶して１−フェニルピラゾリジン−３，５−ジ
オンを得る。
え、得られた混合物をス） ＩＪツブして過剰のエタノ
ールを除去する。残渣ｆ：ｌｌｏ°〜］、 ２０°で５
時間加熱し、次いで氷水５００属で急冷１“る。得られ
た混合物をジエチルニーチルで洗い、水相を汗塩酸で酸
性化してＰＨ２以下にする。得られた固形物をトルエン
から再結晶して１−フェニルピラゾリジン−３，５−ジ
オンを得る。
前記化合物２０１、オルト＠酸トリエチル２８グ、４−
アミノピリジン１０ノおよびエタノール３０ｄを１６時
間還流する。これを冷却し、濾過し、莱めた固形物をエ
タノールで洗うと、４−（４−ピリジルアミノエチリデ
ン）−１−フェニルピラゾリジン−３，５−ジオンが州
られる。
アミノピリジン１０ノおよびエタノール３０ｄを１６時
間還流する。これを冷却し、濾過し、莱めた固形物をエ
タノールで洗うと、４−（４−ピリジルアミノエチリデ
ン）−１−フェニルピラゾリジン−３，５−ジオンが州
られる。
実施例】５
ジクロロメタン１０ｍ１！中に３−（４−ホルムアミド
−３−ピリジル）−１−フェニル−４，５−シヒドロピ
ラゾール−５−オン５０ｍ９が溶解している液を蒸発す
ると、フラスコ壁に薄い層が残る。
−３−ピリジル）−１−フェニル−４，５−シヒドロピ
ラゾール−５−オン５０ｍ９が溶解している液を蒸発す
ると、フラスコ壁に薄い層が残る。
これを緩やかな窒素気流下で３０分間１９０〜２００℃
で加熱する。反応生成＃／！ＩＪを訓製用尚層クロマト
グラフィによシ、展開液としてトルエン：１７ ／−ル
： ＩＩｎｋｒＵ５アンモニウム（７ｏ ＊ Ｊ Ｏ：
３）を用い、シリカゲル中で８勲すると、２−フェニル
ピラゾロ−［４，３−ｃ〕［１，６］ナフチリジン−３
（５Ｈ）−オンが得られる：融点３３４〜３３６°。
で加熱する。反応生成＃／！ＩＪを訓製用尚層クロマト
グラフィによシ、展開液としてトルエン：１７ ／−ル
： ＩＩｎｋｒＵ５アンモニウム（７ｏ ＊ Ｊ Ｏ：
３）を用い、シリカゲル中で８勲すると、２−フェニル
ピラゾロ−［４，３−ｃ〕［１，６］ナフチリジン−３
（５Ｈ）−オンが得られる：融点３３４〜３３６°。
出発物質は次のようにして調製される：４−アミノニコ
チン際メチル１．５ｐ〔ティ、イタイら（Ｔ、Ｉｔａｉ
ｅｔａｌ ）−薬学雑誌７−５，２９２（１’９５５
） ）を窒素雰囲気下で攪拌しながら氷冷しつつ９７
係蟻酸２０ｒｎｌへ添加すると透明な液が得られる：卯
１水酢酸２ｍｌ！企加え、混合物ｆｆ：室温で一晩担拌
し、＊塩水３００ｍＪへ注入する。沈澱物をジクロロメ
タンで抽出する。有析・相を乾燥Ｌ７、蒸発すると４−
ホルムアミドニコチン酸メチルが列る。
チン際メチル１．５ｐ〔ティ、イタイら（Ｔ、Ｉｔａｉ
ｅｔａｌ ）−薬学雑誌７−５，２９２（１’９５５
） ）を窒素雰囲気下で攪拌しながら氷冷しつつ９７
係蟻酸２０ｒｎｌへ添加すると透明な液が得られる：卯
１水酢酸２ｍｌ！企加え、混合物ｆｆ：室温で一晩担拌
し、＊塩水３００ｍＪへ注入する。沈澱物をジクロロメ
タンで抽出する。有析・相を乾燥Ｌ７、蒸発すると４−
ホルムアミドニコチン酸メチルが列る。
次いで、酢酸メチル２０７１のテトラヒドロフラン２
ｍｌ 沼： ｆ 、Ｏｏないし５°にて、テトラヒドロ
フラン２５属中に水素化ナトリウム（鉱油中に５Ｑ係分
散） １．３．４ ｐが懸濁している液へ加える。添加
が完了したら、この混合物を１時ｍ１還流し、水浴中で
冷却する二次いで、前記４−ホルムアぐドーニコチン酸
メチルエステル５ｍ／＋４．７ｆｆのテトラヒドロフラ
ン５膨液を５°にて加える。添加完了後、混合物を２時
り還流し、室温まで冷却し、水へ注入する。水相金分馴
し、ジエチルエーテルで渋い、址化アンモ；ウム２０７
を加えて中オＩＪシ、ジエチルエーテルて中和する。エ
ーテル性抽邑物を乾燥し、蒸発すると、わ４２−（４−
ホルムアミ１゛−３−ビリジル力ルゲニル）−酢酸メチ
ルエステルか待ら力る。この化合物２２ノとフエごルヒ
ドラジン１２１とがトルエン７５ｍ１中に溶Ｗ１シてい
る液を水分離器で６時間逢′流ネせる。混合物！全蒸発
し、残渣全溶離液として酢酸エチルの５係トルエン溶液
を用いたシリカゲル中でクロマトグラフィ〜を行な″い
、３−（４−ホルムアミド−３−ピリジル）−１−フェ
ニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンが得られ
る。
ｍｌ 沼： ｆ 、Ｏｏないし５°にて、テトラヒドロ
フラン２５属中に水素化ナトリウム（鉱油中に５Ｑ係分
散） １．３．４ ｐが懸濁している液へ加える。添加
が完了したら、この混合物を１時ｍ１還流し、水浴中で
冷却する二次いで、前記４−ホルムアぐドーニコチン酸
メチルエステル５ｍ／＋４．７ｆｆのテトラヒドロフラ
ン５膨液を５°にて加える。添加完了後、混合物を２時
り還流し、室温まで冷却し、水へ注入する。水相金分馴
し、ジエチルエーテルで渋い、址化アンモ；ウム２０７
を加えて中オＩＪシ、ジエチルエーテルて中和する。エ
ーテル性抽邑物を乾燥し、蒸発すると、わ４２−（４−
ホルムアミ１゛−３−ビリジル力ルゲニル）−酢酸メチ
ルエステルか待ら力る。この化合物２２ノとフエごルヒ
ドラジン１２１とがトルエン７５ｍ１中に溶Ｗ１シてい
る液を水分離器で６時間逢′流ネせる。混合物！全蒸発
し、残渣全溶離液として酢酸エチルの５係トルエン溶液
を用いたシリカゲル中でクロマトグラフィ〜を行な″い
、３−（４−ホルムアミド−３−ピリジル）−１−フェ
ニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オンが得られ
る。
実施例１６
トルエン５０属中に３−（４−アミノ−３−ピリジル）
−４−ヒドロキシメチレン−１−フェニル−４，５−ジ
ヒドロピラゾール−５−オン０．５１が溶解している液
へ、濃塩酸Ｑ、 ｌ ｒｔｔｌ ｐ加え一混合物を水分
離器を用いて２４時間還流する。これを冷却し、生成し
た沈澱物を集め、Ｎ廃溶媒としてトルエン：エタノール
：濃水酸化アンモ＝＋７ム（７０：３０：３）を用いシ
リカゲル中で訣：動用薄層クロマトグラフィーを行なう
ことによシタ−フェニル−ビラゾロ［４，３−ｅ〕ｌ：
１．６］ナフナリノン−３（５Ｈ）−オンが得られる：
融点３３４〜３３５°。
−４−ヒドロキシメチレン−１−フェニル−４，５−ジ
ヒドロピラゾール−５−オン０．５１が溶解している液
へ、濃塩酸Ｑ、 ｌ ｒｔｔｌ ｐ加え一混合物を水分
離器を用いて２４時間還流する。これを冷却し、生成し
た沈澱物を集め、Ｎ廃溶媒としてトルエン：エタノール
：濃水酸化アンモ＝＋７ム（７０：３０：３）を用いシ
リカゲル中で訣：動用薄層クロマトグラフィーを行なう
ことによシタ−フェニル−ビラゾロ［４，３−ｅ〕ｌ：
１．６］ナフナリノン−３（５Ｈ）−オンが得られる：
融点３３４〜３３５°。
出発物質に１次のようにして製造される：前記３−（４
−ホルムアミド−３−ピリジル）−１−フェニル−４，
５−ゾヒドロビラゾール−５−オン３．０１−室温にて
２４時間ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０
ｍ１中で攪拌する。暗色の反応混合物を氷水へ注入する
。沈澱物を吸引濾過によシ象め、酢酸エチル中に吸収さ
せ、水で洗い、乾燥し、黍発させると、４−ジメチルア
ミノメチレン−３−（４−ホルムアミド−３−ピリジル
）−］−］フェニルー４，５−ジヒドロピラゾール５−
メンが残る。テトラヒドロフラン２Ｑｍｌ中の前記化合
物２５ノと２０％塩酸水溶液２０ゴとの重合物ヲ６０°
にて４時間、次いで室温にて１６時［Ｂ１攪拌する。こ
の混合物を食塩水で希釈し、水酸化す） ＩＪウム水溶
＊全加えてＰＨを６に調整し、ジクロロメタンで抽出す
る。有機相全分離し、乾燥し、蒸発させると、３−（４
−アミノ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシメチレン−
１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オン
が州られる。
−ホルムアミド−３−ピリジル）−１−フェニル−４，
５−ゾヒドロビラゾール−５−オン３．０１−室温にて
２４時間ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０
ｍ１中で攪拌する。暗色の反応混合物を氷水へ注入する
。沈澱物を吸引濾過によシ象め、酢酸エチル中に吸収さ
せ、水で洗い、乾燥し、黍発させると、４−ジメチルア
ミノメチレン−３−（４−ホルムアミド−３−ピリジル
）−］−］フェニルー４，５−ジヒドロピラゾール５−
メンが残る。テトラヒドロフラン２Ｑｍｌ中の前記化合
物２５ノと２０％塩酸水溶液２０ゴとの重合物ヲ６０°
にて４時間、次いで室温にて１６時［Ｂ１攪拌する。こ
の混合物を食塩水で希釈し、水酸化す） ＩＪウム水溶
＊全加えてＰＨを６に調整し、ジクロロメタンで抽出す
る。有機相全分離し、乾燥し、蒸発させると、３−（４
−アミノ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシメチレン−
１−フェニル−４，５−ジヒドロピラゾール−５−オン
が州られる。
実施例】７
有効成分１０ｍ９を含有する錠剤１００００個の製造：
ラクトース １１５７．００
５’トウモロコシ澱粉 ７５．０
０５’ポリエチレングリコール ６０００ ７５
．００ｙ−タルカムパウダー ７
５．００１ステアリン酸マグネシウム １
８．００！ｉ’精製氷
遣 量製法： 粉末全部を目開き０，６叩の篩に通す。次いで薬効成分
、ラクトース、メルク、ステアリン酸マグネシウムおよ
び澱粉の牛創を適当なミキサーで混合する。澱粉の残ジ
の半分を水４０ＭＫ懸濁させ、この懸Ｓ液を水１５０ｄ
中にポリエチレングリコールが溶解している沸騰液へ加
える。このペースＦを粉末へ加え造粒する。会長゛々ら
けさらに水を加λてもよい。粒状物を一晩３５°にて乾
燥し、ｎｍＬＪ１．２關の篩で砕き、圧縮して凹部を有
する穴あ１機で、内径６４０、上面が２智分さり、た錠
剤を作る。
５’トウモロコシ澱粉 ７５．０
０５’ポリエチレングリコール ６０００ ７５
．００ｙ−タルカムパウダー ７
５．００１ステアリン酸マグネシウム １
８．００！ｉ’精製氷
遣 量製法： 粉末全部を目開き０，６叩の篩に通す。次いで薬効成分
、ラクトース、メルク、ステアリン酸マグネシウムおよ
び澱粉の牛創を適当なミキサーで混合する。澱粉の残ジ
の半分を水４０ＭＫ懸濁させ、この懸Ｓ液を水１５０ｄ
中にポリエチレングリコールが溶解している沸騰液へ加
える。このペースＦを粉末へ加え造粒する。会長゛々ら
けさらに水を加λてもよい。粒状物を一晩３５°にて乾
燥し、ｎｍＬＪ１．２關の篩で砕き、圧縮して凹部を有
する穴あ１機で、内径６４０、上面が２智分さり、た錠
剤を作る。
実施例１８
有効Ｒ″分２５〜を含有するカプセル剤］００００イ６
ら１のスト２ｉｔν： 処方： ラクトース ｊ６５０．Ｏ
ｆ？タルカムパウダー １００．
０ｙｇ′法： 全ての粉末を目開き０６陥の篩に通す。次いで、薬効物
勿を適旨なミキサー中に入れ、最初にタルクと一緒に次
いでラクトースとともに均一になるまで攪拌する。カプ
セル３号に、カプセル元項機を使ってそれぞれ２００〜
となるように充てんする。
ら１のスト２ｉｔν： 処方： ラクトース ｊ６５０．Ｏ
ｆ？タルカムパウダー １００．
０ｙｇ′法： 全ての粉末を目開き０６陥の篩に通す。次いで、薬効物
勿を適旨なミキサー中に入れ、最初にタルクと一緒に次
いでラクトースとともに均一になるまで攪拌する。カプ
セル３号に、カプセル元項機を使ってそれぞれ２００〜
となるように充てんする。
同様Ｋ Ｌ、て、本発明の他の化合物からも前記実施例
で示したような方法で錠剤プたはカプセル剤を製造する
ことができる。
で示したような方法で錠剤プたはカプセル剤を製造する
ことができる。
試験管内ベンゾジアゼピン−受容体組合Ｌ（斃において
、新規化合物ｄ次のＩＣ５ｏ（ｉｆを示す：実施例の化
合物 ＩＣ５ｏ（ｎＭ）１
０３６ ５ｂ Ｏ，８３ 以下余白 （Ｃ０７Ｄ ４９５／１４ ２２１１００ ６６７５−４ Ｃ
２３１１００６９１７−４Ｃ
、新規化合物ｄ次のＩＣ５ｏ（ｉｆを示す：実施例の化
合物 ＩＣ５ｏ（ｎＭ）１
０３６ ５ｂ Ｏ，８３ 以下余白 （Ｃ０７Ｄ ４９５／１４ ２２１１００ ６６７５−４ Ｃ
２３１１００６９１７−４Ｃ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式ＩＡまたは１Ｂ＝ ３ （式中、 Ａは硫黄原子、酸素原子または非置換もしくは低級アル
キル置換アミノ窒素原子１個を含む縮合した不飽和の５
員複素環式環を形成する３員の２価残基であって、該残
基における炭素原子は非置換であるかまたはそれらのう
ちの１個が低級アルキル、カル＆−（低級）−アルコキ
シ、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチル基で置換
されてもよく、または Ａは炭素原子によって分離された２個の窒素原子を含む
縮合した不飽和の５員複素環式環を形成する３員の２価
残基であって、前記２個の窒素原子の一方は非置換であ
るかまたは低級アルキル基で置換されたアミノ窒素原子
でありまた他方はイミノ窒素原子であり、前記残基にお
ける炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキル基、
フェニル基もしくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロダン原子もしくはトリフルオロメチル基により一置換
されたフェニル基により置換されていてもよく、または Ａは窒素原子１個と酸素原子または硫黄原子１個を含む
縮合した不飽和の５員複素環式環を形成する３員の２価
残基であって、該残基における炭素原子は非置換である
かまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロダン原子
モジくはトリフルオロメチル基で置換されてもよく、ま
た Ａは窒素原子１個を含む縮合した不飽和の６員複素環式
環を形成する４員の２価残基であって、前該望素原子は
環系のβ−炭素には直接結合せず、前記残基の炭素原子
は非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択さ
れる基ｌないし３個で置換されていてもよく、または Ａは窒素原子２個を含む縮合した不飽和の６員複素環式
環を形成する４員の２価残基であって、該残基における
炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基か
ら選択される基１個またｔＩ′ｉ２個により置換されて
もよく、またＲ１ｉフェニル基または低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロダン原子およびトリフルオロメチル
基から選択される基１個もしくは２個で置換されたフェ
ニル基を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酸素原子および非置換もしくは低級ア
ルキル基置換アミノ窒素原子から選択される異原子１個
を含む不飽和の５員複素環式基を表わし、討幕はまたイ
ミノ窒素原子１個および非置換もしくは低級アルキル基
置換のアミン窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
択される環構成員１個とからなる異原子２個を含有して
いてもよく、または Ｒ１は窒素原子１個または２個を含む不飽和の６員複素
環式基を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酸素原子および非置換または低級アル
キル基置換アミノ窒素原子から選択される異原子１個を
含む二環式のベンゾ縮合した不飽和５員複素環式基を表
わし、または Ｒ１は一方がイミノ窒素原子であり他方が非置換または
低級アルキル基置換アミン窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選択される原子である２個の異原子を含むベ
ンゾ縮合した不飽和の５員複素環式基を表わし、または Ｒ１は窒素原子１個または２個を含む二環式のベンゾ縮
合した不飽和６員複素環式基を表わし、または Ｒ１は炭素原子が低級アルコキシ基、低級アルキル基ま
たはハロゲン原子により置換された上記いずれかの複素
環式基を表わし、 Ｒ２、Ｒ５およびＲｊは独立して水素原子または低級ア
ルキル基を表わす。） で表わされる２−置換−〔ｂ〕−複素環縮合ピラゾロ−
（３，４−ａ）−ピリジン−３−オン、その互変異性体
およびその塩。 ２、式ＩＡまたはＩＢ中の符号がすべて特許請求の範囲
第１項記載の意味を有する化合物、その互変異性体およ
び治療上有効な塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３、式ＩＡまたはＩＢにおいて、Ａはそれが結合してい
る２個の炭素原子と一緒になって、次の各群から選択さ
れる縮合不飽和複素環式環、すなわち（ａ）チェノ、フ
ロまたはＮ−非置換もしくはＮ−低級アルキル置換ピロ
ロ環を表わし、欣環のいずれにおいても炭素原子は非置
換であるかまたはそれらのうちの１個が低級アルキル基
、カル？−（低級）−アルコキシ基、ハロゲン原子また
は゛トリフルオロメチル基によシ置換されていて工く、
または（ｂ） Ｎ−非置換またはＮ−低級アルキル置換
イミダゾ環を表わし、欣環の炭素原子は非置換または低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロダン原子もしく
はトリフルオロメチル基により置換されていてよく、ま
たは（ｅ）チアゾロ、オキサゾロ、インキサゾロ、２，
３−１３．４−もしくは４゜３−ピリドまたはピリダジ
ノ環を表わし、欣環のいずれをも形成する炭素原子は非
置換であるかまたは１個もしくは２個が低級アルキル基
、低級アルコキシ基またはハロゲン原子により置換され
ていてよ＜、（ｄ）ピリミドまたはピラジノ環を表わし
、成環のいずれにおいても炭素原子は非置換であるかま
たは１個が低級アルキル基または低級アルコキシ基によ
り置換されていてよ〈：Ｒ１はフェニル基または低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロダン原子もしくはトリフ
ルオロメチル基にょクー置換もしくは二置換されたフェ
ニル基を表わすか、またはＲ１はピリジル、キノリル、
インキノリル、ピリミジルおよびチアゾリル基から選択
される芳香性複素環式基または低級アルキル、低級アル
コキシもしくはハロゲン原子により一置換もしくは二置
換された上記いずれかの複素環式基を表わし；Ｒ２＊
Ｒ３およびＲＡは独立して水素原子または低級アルキル
基を表わす化合物、またはその塩特に医薬として許容さ
れうる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、式ＩＡまたはＩＢにおいて、Ａがこれと結合する２
個の炭素原子と一緒になって縮合した２゜３−１３，４
−または４，３−ピリド環を表わし、これらピリド環の
いずれも低級アルキル基、低級アルコキシ基またはノ・
ロダン原子で一置換または二置換されており、Ｒ１ｒ
Ｒ２ｒ Ｒ３およびＲＡは特許請求の範囲第３項記載の
意味を有する化合物、またはその医薬として使用されう
る塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、 次式■： １ （式中、ＩＩＬｌはフェニル基または低級アルキ゛ル基
、低級アルコキシ基、７１０ｒン原子もしくはトリフル
オロメチル基で一置換もしくは二置換されたフェニル基
を表わすか；またはＲ１はピリジル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、ぎリミジル基およびチアゾリル基から選
択される芳香性複素環式基または低級アルキル基、低級
アルコキシ基もしくはハロゲン原子で一置換もしくは二
置換された前記いずれかの基を表わし；Ｒ４およびＲ５
は独立して水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基またはハロダン原子を表わす。）で表わされる化合物
、その互変異性体または医薬として許容されうる塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、次式ｍ： Ｒづ （式中％Ｒ１はフェニル基または低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロダン原子もしくはトリフルオロメチ
ル基で一置換または二置換されたフェニル基を表わし、
またはＲ１はピリジル基、キノリル基、インキノリル基
、ピリミノル基およびチアゾリル基から選択される芳香
族性複素環式基、または低級アルキル基、低級アルコキ
シ基もしくはハロゲン原子で一置換もしくは二置換され
た前記いずれかの基を表わし、Ｒ６およびＲ７は独立し
て水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基または
ハロゲン原子を表わす化合物、その互変異性体または医
薬として許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ７、式ＩＡまたはＩＢ中Ａがこれと結合する２個の炭素
原子と一緒になって縮合した２、３−または３，２−チ
ェノ環を表わし、該チェノ環の炭素原子は非置換である
かまたは１つが低級アルキル基、カルポー（低Ｍ）−ア
ルコキシ基、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル
基により置換されており、Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３およびＲＡ
は特許請求の範囲第３項記載の意味を表わす化合物また
はその医薬として許容されうる塩である特許請求の範囲
第３項記載の化合物。 ８、式ＩＡまたはＩＢにおいてＡがこれと結合する２個
の炭素原子と一緒になって縮合したＮ−非置換またはＮ
−低級アルキル置換５．４−イミダゾ環を表わし、該５
，４−イミダゾ環の炭素原子は非置換であるかまたけ低
級アルキル基、フェニル基もしくは低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル
基により一置換されたフェニル基によシ置換されており
、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５およびＲＡは特許請求の範囲第３項
記載の意味を表わす化金物、またはその医薬として許容
されうる塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ９．２−フェニル−ピラゾロ−（４，３−ｃ）（１，６
）ナフチリジン−３（５Ｈ）−オンまだはその医薬とし
て許容されうる塩である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １０．２−（３−ピリノル）−ピラゾロ［４，３−ｃ］
（１，６）す７チリノ７−３ （５Ｈ）−オンまたはそ
の医薬として許容されうる塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 １１．２−（２−チアゾリル）−ピラゾロ〔４゜３−ｃ
）［１，６：］］ナフチリゾ７−３５Ｈ）−オンまたは
その医薬として許容されうる塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １２．２−ｐ−クロロフェニル−ピラゾロ〔４゜３−ｃ
：］（１，７）ナフチリゾン−３（５Ｈ）−オンまたは
その医薬として許容されうる塩である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 １３、医薬用担体とともに、次式ＩＡまたはｌＢ：３ （式中、 Ａは硫黄原子、酸素原子または非置換もしくは低級アル
キル置換アミン窒素原子１個を含む縮合した不飽和の５
員複素環式環を形成する３員の２価残基であって、該残
基における炭素原子は非置換であるかまたはそれらのう
ちの１個が低級アルキル、カル＆−（低級）−アルコキ
シ、ノへロダン原子もしくはトリフルオロメチル基で置
換されてもよく、または Ａは炭素原子によって分離された２個の窒素原子を含む
縮合した不飽和の５員複素環式環を形成する３員の２価
残基であって、前記２個の窒素原子の一方は非置換であ
るかまたは低級アルキル基で置換されたアミン窒素原子
でちゃまた他方はイミノ窒素原子であり、前記残基にお
ける炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキル基、
フェニル □基もしくは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、７１０ケ“ン原子もしくはトリフルオロメチ
ル基により一置換されたフェニル基により置換されてい
てもよく、または Ａは窒素原子１個と酸素原子または硫黄原子１個を含む
縮合した不飽和の５員複素環式環を形成する３員の２価
残基であって、該残基における炭素 □原子は非
置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基で置換されて
もよく、また Ａは窒素原子１個を含む縮合した不飽和の６員複素環式
環を形成する４員の２価残基であって、前核窒素原子は
環系のβ−炭素には直接結合せず、前記残基の炭素原子
は非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択さ
れる基工ないし３個で置換されていてもよく、または Ａは窒素原子２個を含む縮合した不飽和の６員複素環式
環を形成する４員の２価残基であって、該残基における
炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロダン原子およびトリフルオロメチル基か
ら選択される基１個または２個により置換されてもよく
、またＲ１はフェニル基または低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から
選択される基１個もしくは２個で置換されたフェニル基
を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酸素原子および非置換もしくは低級ア
ルキル基置換アミノ窒素原子から選択される異原子１個
を含む不飽和の５員複素環式基を表わし、討幕はまたイ
ミノ窒素原子１個および非置換もしくは低級アルキル基
置換のアミン窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
択される環構成員１個とからなる異原子２個を含有して
いてもよく、または Ｒ１は窒素原子１個または２個を含む不飽和の６員複素
環式基を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酸素原子および非置換または低級アル
キル基置換アミノ窒素原子から選択される異原子１個を
含む二環式のベンゾ縮合した不飽和５員複素環式基を表
わし、または Ｒ１は一方がイミノ璧素原子であり他方が非置換または
低級アルキル基置換アミノ窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選択される原子である２個の異原子を含むベ
ンゾ縮合した不飽和の５員複素環式基を表わし、 Ｒ１は窒素原子１個または２個を含む二環式のベンゾ縮
合した不飽和６員複素環式基を表わし、または Ｒ１は炭素原子が低級アルコキシ基、低級アルキル基ま
たはハロゲン原子により置換された上記いずれかの複素
環式基を表わし、 ８２ 、 Ｒ３およびＲ【は独立して水素原子または低
級アルキル基を表わす。） で表わされる化合物、その互変異性体またはその医薬と
して許容されうる塩を含有する医薬製剤。 １４、次式ＩＡまたは■Ｂ： ３ （式中、 Ａは硫黄原子、酸素原子または非置換もしくは低級アル
キル置換アミノ窒素原子ｌ＠を含む縮合した不飽和の５
員複素環式環を形成する３員の２価残基であって、該残
基における炭素原子は非置換であるかまたはそれらのう
ちの１個が低級アルキ／Ｌ、 、力／Ｌ、 Ｍ −（低
１ｅ ）−アルコキシ、ハロダン原子もしくはトリフル
オロメチル基で置換されてもよく、または Ａは炭素原子によって分離された２個の窒素原子を含む
縮合した不飽和の５員複素環式環を形成する３員の２価
残基であって、前記２個の窒素原子の一方は非置換であ
るか寸たは低級アルキル基で置換されたアミン窒素原子
であ！ｌｌ捷た他方はイミノ窒素原子であり、前記残基
における炭素原子は非置換であるかまたけ低級アルキル
基、フェニル基もしくは低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基により一
置換されたフェニル基によジ置換されていてもよく、ま
たは Ａは窒素原子１個と酸素原子またけ硫黄原子１個を含む
縮合した不飽和の５員複素環式環を形成する３員の２価
残基であって、該残基における炭素原子は非置換である
かまたは低級アルキル、低級アルコキン、ハロゲン原子
もしく Ｉｔｉ ト！Ｊ ７ ルオ。 メチル基で置換されてもよく、また Ａは窒素原子１個を含む縮合した不飽和の６員複素環式
環を形成する４員の２価残基であって、前核窒素原子は
環系のβ−炭素には直接結合せず、前記残基の炭素原子
は非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択さ
れる基１ないし３個で置換されていてもよく、または Ａは窒素原子２個を含む縮合した不飽和の６員複素環式
環を形成する４員の２価残基であって、該残基における
炭素原子は非置換であるかまたは低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基か
ら選択される基１個捷たは２個により置換されてもよく
、またＲ１はフェニル基または低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から
選択される基１個もしくば２個で置換されたフェニル基
を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酸素原子および非置換もしくは低級ア
ルキル基置換アミノ窒素原子から選択される異原子１個
を含む不飽和の５員複素環式基を表わし、討幕はまたイ
ミノ窒素原子１個および非置換もしくは低級アルキル基
置換のアミン窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
択される環構成員１個とからなる異原子２個を含有して
いてもよく、または Ｒ１は窒素原子１個または２個を含む不飽和の６員複素
環式基を表わし、または Ｒ１は硫黄原子、酸素原子および非置換または低級アル
キル基置換アミン窒素原子から選択される異原子１個を
含む二環式のベンゾ縮合した不飽和５員複素環式基を表
わし、または Ｒ１は一方がイミノ窒素原子であり他方が非置換または
低級アルキル基置換アミン窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選択される原子である２個の異原子を含むベ
ンゾ縮合した不飽和の５員複素環式基を表わし、 ＦＬｉは窒素原子１個または２個を含む二環式のベンゾ
縮合した不飽和６員複素環式基を表わし、または Ｒ１は炭素原子が低級アルコキシ基、低級アルキル基ま
たはハロゲン原子により置換された上記いずれかの複素
環式基を表わし、 Ｒ２＋ Ｒ５およびＲＡは独立して水素原子または低級
アルキル基を表わす。） で表わされる化合物、その互変異性体またはその医薬と
して許容されうる塩を製造するために、ａ）次式■： ３ （式中、ｋｓ Ｒ２およびＲ３は前記ですでに表わした
意味を有し、Ｙは低級アルコキシ基を表わす。）で表わ
される化合物−を、次式■： Ｒχ−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１（ｍ （式中、Ｒ１は前記ですでに定義した意味を有し、創は
水素原子を表わす。）で表わされる化合物と反応させる
か； ｂ）次式■： （式中、ＡおよびＲ２は前記ですでに定義した意味を有
し、ＸＵ反応性エーテル化またはエステル化水酸基を表
わし、Ｙは低級アルコキシ基を表わす。）で表わされる
化合物を式■（式中、Ｒ１は前記ですでに定義した意味
を表わし、ＲＡは水素原子または低級アルキル基を表わ
す。うで表わされる化合物と反応させるか； Ｃ）式■（式中、Ｘは−ＮＲ３’−ＮＨＲ１を表わし、
Ｙは低級アルコキン基もしくは水酸基を表わすか、また
はＸは水酸基、反応性エステル化もしくはエーテル化水
酸基を表わし、Ｙは−ＮＲ１−ＮＨＲχを表わし、Ａ、
Ｒ１，Ｒ２およびＲＡは前記ですでに定義した意味を表
わす。）で表わされる化合物を閉環するか； ｄ）式■（式中、Ｘは低級アルコキシ基、アミノ基また
はアジド基を表わし、Ｙは−ＮＨ−Ｒ１を表わし、Ａ、
ＲｊおよびＲ２は前記ですでに定義した意味を有する。 ）で表わされる化合物を閉環するか、 ｅ）次式Ｘ： ６ （式中、ＷおよびＲ３は水素原子を表わし、２は次式： で表わされる基を表わし２、Ａ ｒ Ｒ１ｒ Ｒ２およ
びＲＡは前記ですでに定義した意味を有する。〕で表わ
される化合物を縮合させるか； ｆ）前記式Ｘ（式中、Ｗは次式： に１Ｎ−しり で表わされる基を表わし、２は水素原子を表わし、Ａ
＋ Ｒ１ｒ Ｒ２およびＲ５は前記ですでに定義したと
同じ意味を有する。）で表わされる化合物を縮合するか
、 ｇ）前記式Ｘ（式中、Ｗは次式： ／ で表わされる基を表わし、２はＲ２Ｃ０−を表わすか■ またはＲ５−Ｎ−Ｚでイソシアノ基を表わし、Ａ＋Ｒ１
゜Ｒ２およびＲ３は前記ですでに定義した意味を表わす
。〕で表わされる化合物を縮合し、所望により、これら
反応方法のすべてにおいて、妨げとなる反応性基を一時
的に保護し、得られた式ＩＡまたはＩＢで表わされる化
合物を単離し；および所望によりこの結果得られた式Ｉ
ＡまたはＩＢで表わされる化合物を本発明の他の化合物
へ転化し、および／または所望によジ得られた式ＩＡま
たはＩＢで表わされる化合物をその塩へ転化したシまた
はこのような塩から遊離化合物または他の塩へ転化し、
および／または所望により得られた異性体またはラセミ
体の混合物を単一の異性体またはラセミ体へ分け、およ
び／または得られたラセミ体を光学的対掌体へ分けるこ
とからなる前記式Ｉで表わされる化合物、その互変異性
体またはその医薬として許容されうる塩の製法。 以下余白
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