CZ285797B6 - Deriváty 5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují - Google Patents
Deriváty 5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285797B6 CZ285797B6 CZ973140A CZ314097A CZ285797B6 CZ 285797 B6 CZ285797 B6 CZ 285797B6 CZ 973140 A CZ973140 A CZ 973140A CZ 314097 A CZ314097 A CZ 314097A CZ 285797 B6 CZ285797 B6 CZ 285797B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indeno
- imidazo
- pyrazin
- group
- alk
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- -1 alkylene radicals Chemical class 0.000 claims description 76
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 21
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 21
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-M pyrazine-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 20
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- AQQPIVYLMVOXNA-UHFFFAOYSA-N 5h,10h-imidazo-[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(NC(C3=NC=CN33)=O)=C3CC2=C1 AQQPIVYLMVOXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- PUIKTBCBQYGZAS-UHFFFAOYSA-N 1h-indeno[1,2-b]pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=NC=C(C(=O)O)NC3=CC2=C1 PUIKTBCBQYGZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- FQZNIRNFJJOWTI-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-ylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CN=CC=N1 FQZNIRNFJJOWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical class CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 131
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 122
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 106
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 53
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 50
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 47
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 43
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 24
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1 UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 9
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLLANHZEDIGRHN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(Br)CC2=C1C=CC=C2C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZLLANHZEDIGRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- GATNVKATWLZAGO-UHFFFAOYSA-N diethyl 1h-imidazole-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C(=O)OCC)=N1 GATNVKATWLZAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- UNCYWGFZAQLPHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[7-(benzylcarbamoyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=NC=C1C1C(=O)C(C=CC=C2C(=O)NCC=3C=CC=CC=3)=C2C1 UNCYWGFZAQLPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- UEZFIXMZVFIHGO-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1CCC2=O UEZFIXMZVFIHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUUNZDIGHGJBAR-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(C(O)=O)=N1 ZUUNZDIGHGJBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDFIZPRBAFKLGK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 XDFIZPRBAFKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YPLQIOXSARUYRC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=2C(=O)CCC=2C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 YPLQIOXSARUYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 6
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SLLCLJRVOCBDTC-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 SLLCLJRVOCBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMTVEVMLDBLONG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CC1=CC=C2C(=O)C(Br)CC2=C1 HMTVEVMLDBLONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMEZNTCERLGLFI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC2=C1CCC2=O FMEZNTCERLGLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVVYFYLSZIMKMC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1CCC2=O UVVYFYLSZIMKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSONICAHAPRCMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 KSONICAHAPRCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- YOOVSETVMCGMJG-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[6-[2-(ethylamino)-2-oxoethyl]-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]imidazole-2,4-dicarboxylate Chemical compound C1C2=CC(CC(=O)NCC)=CC=C2C(=O)C1N1C=C(C(=O)OCC)N=C1C(=O)OCC YOOVSETVMCGMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- CKMRVKWJCOOIFK-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CKMRVKWJCOOIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWSRCGFBFLFGMO-UHFFFAOYSA-N 1-(7-cyano-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1C1C(=O)C(C=CC=C2C#N)=C2C1 LWSRCGFBFLFGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMFXJZBVRGVEMZ-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-n-phenyl-2,3-dihydroindene-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=2C(=O)CCC=2C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MMFXJZBVRGVEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSRQSKLJSHLMNH-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-n-phenyl-2,3-dihydroindene-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCC2=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZSRQSKLJSHLMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRQMBYSUOWNYAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=C2C(=O)C(Br)CC2=C1 HRQMBYSUOWNYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLAKOTTUBBMOFI-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC2=C1CCC2=O GLAKOTTUBBMOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZSMVVFSXZLDEG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound O=C1C(Br)CC2=C1C=CC=C2C#N YZSMVVFSXZLDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJRCSJSTBSCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-oxo-n-phenyl-2,3-dihydroindene-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(Br)CC2=C1C=CC=C2C(=O)NC1=CC=CC=C1 BJRCSJSTBSCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEKIFQOTTDRYQZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-oxo-n-phenyl-2,3-dihydroindene-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(Br)CC2=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 QEKIFQOTTDRYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJKCMLXGSBXUER-UHFFFAOYSA-N 3-(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 MJKCMLXGSBXUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- PADZJABYGGKHJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C2C(=O)C(Br)CC2=C1 PADZJABYGGKHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJFJBBHVTBFSKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[6-(benzylcarbamoyl)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=NC=C1C1C(=O)C2=CC=C(C(=O)NCC=3C=CC=CC=3)C=C2C1 GJFJBBHVTBFSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXRFDUSBYYKJQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-diethoxyphosphoryl-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(P(=O)(OCC)OCC)=CN1 CXRFDUSBYYKJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- BSRWRROPESHQNB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC2=C1CC(Br)C2=O BSRWRROPESHQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHDREFDWDQLTSC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)acetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 KHDREFDWDQLTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGRSJBKKHRSVQT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-oxo-2,3-dihydroindene-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCC2=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 KGRSJBKKHRSVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDFYTRILZXQRQT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroindene-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(Br)CC2=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 NDFYTRILZXQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPJFJOCUSKZKCN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)acetamide Chemical compound CCNC(=O)CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 GPJFJOCUSKZKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GMXXBEBLTQMGCL-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethynyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C#C)OCC GMXXBEBLTQMGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C(C#N)C2=C1C(=O)CC2 SCTBWJINDJVNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMKBHIHOFMEHGY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=C1CCC2=O BMKBHIHOFMEHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVCNSYVQRROGTL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC2=C1CCC2=O NVCNSYVQRROGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Br DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEUNJBNIVWYCLS-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 OEUNJBNIVWYCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMHCAUSUSFFPLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(C(C(Br)C2)=O)C2=C1 GMHCAUSUSFFPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKLBSIUUGLLJIS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromophenyl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QKLBSIUUGLLJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCTRKFMUYKAGGU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C(O)=O)=CN1 BCTRKFMUYKAGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPGSXFZWFECCV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(carboxymethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1CC(O)=O LZPGSXFZWFECCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJTRWRIBRRQAEM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 XJTRWRIBRRQAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- IJMYQKARXLYBPH-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)CC1=C2CC(C(C2=CC=C1)=O)N1C(=NC=C1)C(=O)OCC Chemical compound C(C)OC(=O)CC1=C2CC(C(C2=CC=C1)=O)N1C(=NC=C1)C(=O)OCC IJMYQKARXLYBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- SLOHBFHYDYDLAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(7-cyano-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1C1C(=O)C(C=CC=C2C#N)=C2C1 SLOHBFHYDYDLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUSPRLNKEZTCRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC2=C1CCC2=O NUSPRLNKEZTCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDHNAMHKDQKFQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 FDHNAMHKDQKFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYZRMXFQFHKUHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(3-chloropropanoyl)phenyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(C(=O)CCCl)C=C1 FYZRMXFQFHKUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLJSCKOFSSSBSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[3-oxo-6-(phenylcarbamoyl)-1,2-dihydroinden-2-yl]-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=NC=C1C1C(=O)C2=CC=C(C(=O)NC=3C=CC=CC=3)C=C2C1 DLJSCKOFSSSBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZWIJVALJAPORY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[3-oxo-7-(phenylcarbamoyl)-1,2-dihydroinden-2-yl]-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=NC=C1C1C(=O)C(C=CC=C2C(=O)NC=3C=CC=CC=3)=C2C1 DZWIJVALJAPORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYRVEXLTKDRHAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[7-[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]-1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=NC(C2C(C3=C(C(=CC=C3)C(=O)NCC(=O)OC)C2)=O)=C1 GYRVEXLTKDRHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023399 hyperprolinemia Diseases 0.000 description 2
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- OYHOOBWNNMBQKB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-oxo-2,3-dihydroindene-4-carbonyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC2=C1CCC2=O OYHOOBWNNMBQKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- BOOZPJKFTXGKKL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)acetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 BOOZPJKFTXGKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- KGXAGKWXUYBHJF-UHFFFAOYSA-N (4,5-dihydro-4-oxo-10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-9-yl)acetic acid Chemical compound N1C(=O)C2=NC=CN2C(C2)=C1C1=C2C(CC(=O)O)=CC=C1 KGXAGKWXUYBHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=C(C)N3)C)C3=CC=C21 JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUVHCEGOKVEAGV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCN=C21 XUVHCEGOKVEAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZQYHDLSHWBEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1Br HAZQYHDLSHWBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTLDAPDAFKZCA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC2=C1CC(Br)C2=O BUTLDAPDAFKZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICCISKSQUXGQSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-carboxyethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1C(C)C(O)=O ICCISKSQUXGQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGWAJTUKHIMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-carboxyethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1CCC(O)=O RIGWAJTUKHIMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFGETQDECOTLI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(carboxymethyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C=CC(O)=O KQFGETQDECOTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000499 3-oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVUSQOYCIQBGMG-UHFFFAOYSA-N 8-aminomethyl-5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-one hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C2=NC=CN2C2=C1C1=CC=C(CN)C=C1C2 FVUSQOYCIQBGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWXDQMPIVGDNIQ-UHFFFAOYSA-N 8-phthalimidomethyl-5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C2C(NC(=O)C=3N4C=CN=3)=C4CC2=C1 KWXDQMPIVGDNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFSVHANVPBTWKG-UHFFFAOYSA-N 9-(methoxycarbonylmethylcarbamoyl)-5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-one Chemical compound N1C(=O)C2=NC=CN2C(C2)=C1C1=C2C(C(=O)NCC(=O)OC)=CC=C1 UFSVHANVPBTWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQUWOGYKPBKJY-UHFFFAOYSA-N 9-cyano-5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-one Chemical compound C1C(C(=CC=C2)C#N)=C2C(NC2=O)=C1N1C2=NC=C1 FMQUWOGYKPBKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSWBPSHFPFZGCB-UHFFFAOYSA-N BrC1(C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC Chemical compound BrC1(C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CC DSWBPSHFPFZGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- XUWIXMVEVUXZRY-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=2CC3=C(NC=C4N3CC=N4)C2C=CC1 Chemical compound C(#N)C=1C=2CC3=C(NC=C4N3CC=N4)C2C=CC1 XUWIXMVEVUXZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPYZCQNKOLIMX-UHFFFAOYSA-N C1(C=2C(C(N1CC=1C=C3CCCC3=CC1)=O)=CC=CC2)=O Chemical compound C1(C=2C(C(N1CC=1C=C3CCCC3=CC1)=O)=CC=CC2)=O UBPYZCQNKOLIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWPLXDKKDGDEY-UHFFFAOYSA-N C1C(C(=O)C2=C1C(=CC=C2)N3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O)Br Chemical compound C1C(C(=O)C2=C1C(=CC=C2)N3C(=O)C4=CC=CC=C4C3=O)Br SCWPLXDKKDGDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFDIMZZBSKRBZ-UHFFFAOYSA-N C1CN=C2N1C=1C(=NC2=O)C=2C=CC=CC2C1 Chemical compound C1CN=C2N1C=1C(=NC2=O)C=2C=CC=CC2C1 VEFDIMZZBSKRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZABDFWQPOCELTJ-UHFFFAOYSA-N CCC(C1=CC=CC2=C1CC(C2=O)Br)C(=O)O Chemical compound CCC(C1=CC=CC2=C1CC(C2=O)Br)C(=O)O ZABDFWQPOCELTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFQRFXGVHOKZHV-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1=CC(CN(C(C2=CC=CC=C22)=O)C2=O)=CC=C11)(C1=O)Br Chemical compound CCC(CC1=CC(CN(C(C2=CC=CC=C22)=O)C2=O)=CC=C11)(C1=O)Br VFQRFXGVHOKZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOQKXMITVASFS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC1=CC2=C(CC(C2)Br)C=C1 Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC2=C(CC(C2)Br)C=C1 WFOQKXMITVASFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSQRYWETQXVBQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CNC(=O)C1C(C2=CC=CC=C2C1)=O Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1C(C2=CC=CC=C2C1)=O PLSQRYWETQXVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KVRXQRVZHCSKMZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC=1C=2CC3=C(NC(C=4N3C=CN4)=O)C2C=CC1 Chemical compound Cl.Cl.NC=1C=2CC3=C(NC(C=4N3C=CN4)=O)C2C=CC1 KVRXQRVZHCSKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057174 Encephalitis of viral origin Diseases 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- NOODGDCYHIOZKK-UHFFFAOYSA-N N-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)-N-methylacetamide Chemical compound C(C)(=O)N(C)C=1C=C2CC(C(C2=CC=1)=O)Br NOODGDCYHIOZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGABLDAFOWCUMF-UHFFFAOYSA-N chembl24980 Chemical compound N1C(=O)C2=NC(C(O)=O)=CN2C(C2)=C1C1=C2C(CC(=O)O)=CC=C1 KGABLDAFOWCUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002397 epileptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEHCICMFFKLFIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,5-dibromo-1-oxo-3,4-dihydro-2h-inden-5-yl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)(Br)CC2=C1C(=O)C(Br)C2 BEHCICMFFKLFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHLIIOARQAUXKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-1-oxo-2,3-dihydroinden-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC2=C1CC(Br)C2=O IHLIIOARQAUXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMSSYGITLRKQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-(1-ethoxycarbonylethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-2-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C2=NC(C(=O)OCC)=CN2C(C2)=C1C1=C2C(C(C)C(=O)OCC)=CC=C1 HSMSSYGITLRKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)=O WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical group CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOFDWVQKAMMCR-UHFFFAOYSA-N n-[(4,5-dihydro-4-oxo-10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-9-yl)carbonyl]glycine Chemical compound N1C(=O)C2=NC=CN2C(C2)=C1C1=C2C(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1 HNOFDWVQKAMMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRUIDHUIAHCPC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-9-yl) acetamide Chemical compound N1C(=O)C2=NC=CN2C(C2)=C1C1=C2C(CC(=O)NC)=CC=C1 XDRUIDHUIAHCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- HZKXKKLIPVHXQB-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CN=CC=N1 HZKXKKLIPVHXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;benzoate Chemical compound [Na+].CCO.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1,2-diol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CC(O)CO XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a R.sub.1.n. mají specifické významy, jejich soli, jejich enantiomery a diastereoizomery, způsob jejich přípravy a léčiva tyto sloučeniny obsahující.ŕ
Description
Derivát 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek tento derivát obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin—4-onu, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Některé specifické deriváty 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu, použitelné jako antagonizující činidla receptoru AMPA a receptoru NMDA, jsou popsány v patentových dokumentech FR 26964666 a W094/07893.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I ___XR
jeho adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo soli kovů, jeho enantiomery a diastereoizomery, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek obsahující tento derivát jako účinnou látku.
V obecném vzorci I
R znamená atom vodíku, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CONR4R5, skupinu -PO3H2 nebo skupinu -CH2OH,
Ri znamená skupinu -alk-NH2, -alk-NH-CO-R3, -alk-COORj-alk-CO-NRjRé nebo skupinu -CO-NH-R7,
R3 znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo skupinu -NR^Rs,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,
- 1 CZ 285797 B6
R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo
R5 a R« tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, sycený nebo nenasycený mono- nebo polycyklický heterocyklus obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jeden atom dusíku a případně jeden další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku,
R7 znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo skupinu -alk-COOR},
Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu a alk znamená alkylenovou skupinu.
Kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak, znamenají v předcházejících a následujících významech alkoxylové, alkylové a alkylenové skupiny a alkoxylové, alkylové a alkylenové zbytky ostatních skupin 1 až 6 uhlíkových atomů a tyto skupiny a zbytky mají přímý nebo rozvětvený řetězec, zatímco cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 6 uhlíkových atomů.
V případě, že R5 a Ré společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány heterocyklickou skupinu, potom je tato skupina výhodně zvolena z množiny zahrnující azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, piperazinový a morfolinový kruh.
Výhodně se substituent R! nachází v poloze 8 nebo 9.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny cyklizací v přítomnosti octanu amonného derivátu obecného vzorce II
COOalk (II) ve kterém R a R] mají stejné významy jako ve vzorci I a alk] znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Uvedená cyklizace se provádí v prostředí organické kyseliny, jakou je kyselina octová, při teplotě varu reakční směsi.
Deriváty obecného vzorce II jsou novými sloučeninami a tvoří rovněž součást vynálezu. Tyto deriváty mohou být získány reakcí indanonu obecného vzorce III
-2CZ 285797 B6
Hal (III) ve kterém Ri má stejné významy jako ve vzorci I, s derivátem obecného vzorce IV
(IV)
COOalk] ve kterém R má stejné významy jako ve vzorci I a alkj znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je alkohol (methanol, ethanol jsou příklady takového alkoholu), keton (například aceton), aromatický uhlovodík (například toluen), dimethylformamid, nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, a případně v přítomnosti báze, jakou je hydrid sodný nebo uhličitan draselný, případně d korunkovým etherem, jakým je korunkový ether 18C6, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi nebo při teplotě tání reakční směsi.
Deriváty obecného vzorce III mohou být získány použitím metod popsaných Olivierem a kol., Bull.Soc.Chim France, 3092 (1973), v patentovém dokumentu DE 2640358 nebo v dále zařazených příkladech anebo za použití modifikovaných forem těchto metod.
Deriváty obecného vzorce IV mohou být získány použitím metod popsaných P.S. Branco a kol., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992), J.E.Olivierem a kol., J.Org.Chem., 38(7), 1437 (1973) a v patentovém dokumentu US 3600399, jakož i v dále zařazených příkladech anebo za použití modifikovaných forem těchto metod.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená karboxy-skupinu nebo/a Ri znamená skupinu -alk-COOR|, ve kterém R» znamená atom vodíku,nebo -CO-NH-R7, kde R7 znamená skupinu -alk-COOR», kde R4 znamená atom vodíku, mohou být rovněž připraveny hydrolýzou odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu nebo/a R] znamená skupinu -alk-COOR», ve které R» znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu -CO-NH-R7, ve které R7 znamená skupinu -alk-COORi, kde R4 znamená alkylovou skupinu.
Tato reakce se obecně provádí za použití báze, jakou je hydroxid alkalického kovu (hydroxid draselný nebo hydroxid sodný jsou příklady takového hydroxidu) v prostředí směsi inertního rozpouštědla (například dioxan) a vody při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi nebo za použití minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dioxan a kyselina octová, při teplotě varu reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -PO3H2, mohou být rovněž připraveny hydrolýzou derivátu obecného vzorce V
-3 CZ 285797 B6 (V)
PO(ORa)2 ve kterém Ri má stejné významy jako ve vzorci I a Ra znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
Tato reakce se obecně provádí za použití bromtrimethylsilanu v prostředí chlorovaného rozpouštědla (například dichlormethanu nebo chloroformu) při teplotě blízké 20 °C. Deriváty obecného vzorce V mohou být získány cyklizací, která je analogická s cyklizací, která byla popsána výše pro získání sloučenin obecného vzorce I, a metodou popsanou v dále zařazených příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CH2OH, mohou být rovněž připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu.
Tato redukce se obecně provádí za použití lithiumborohydridu nebo lithiumaluminiumhydridu v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu -CO-NR4R5, mohou být rovněž připraveny reakcí komplexu hliníku, připraveného z trialkylhliníku (například trimethylhliníku) a hydrochloridu aminu vzorce HNR4R5, s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu.
Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je uhlovodík (například toluen) při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Aminy HNR4R5 jsou komerčně dostupné a mohou být získány reakcí primárního aminu H2NR5 s derivátem HalR), kde Hal znamená atom halogenu (například atom chloru a atom bromu) a R4 má stejné významy jako ve vzorci I s výjimkou atomu vodíku. Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti trialkylaminu (například triethylaminu) při teplotě blízké 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu s 1 atomem uhlíku mohou být rovněž připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená skupinu -alk-NH2, s anhydridem kyseliny octové.
Tato reakce se provádí obvykle bez rozpouštědla nebo v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je kyselina octová, dimethylformamid, při teplotě blízké 20 °C, případně v přítomnosti báze, jakou je trialkylamin (například triethylamin) nebo octan sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, kde R3 znamená skupinu -NR^Rg, kde Rs znamená atom vodíku a Rg znamená atom vodíku nebo
-4CZ 285797 B6 alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, mohou být rovněž připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená skupinu -alk-NH2, s isokyanátem Rb-NCO, kde Rb znamená trimethylsilylovou, alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, a případnou hydrolýzou silylového derivátu.
Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi. Hydrolýza silylového derivátu se provádí při teplotě mezi 20 a 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, kde R3 znamená skupinu -NR^Rs, Ró znamená atom vodíku a R8 znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, mohou být rovněž připraveny z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená skupinu -alk-NH2, reakcí s derivátem obecného vzorce VI
Rc-NH-COO'
(VI) ve kterém R< znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu.
Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Deriváty obecného vzorce VI mohou být získány použitím metod popsaných J.Izdebski-m a kol., Synthesis, 423 (1989) a T. Konakahara-ou a kol., Synthesis, 103 (1993).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, ve kterém R3 znamená alkylovou, fenylovou, fenylalkylovou nebo cykloalkylovou skupinu nebo skupinu -NRóRs, kde R$ znamená alkylovou skupinu a R8 znamená alkylovou, cykloalkylovou nebo fenylalkylovou skupinu, mohou být rovněž připraveny reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! znamená skupinu -alk-NH2, s derivátem Hal-CO-R3, ve kterém Hal znamená atom vodíku a výhodně atom chloru a R3 má výše uvedené významy.
Tato reakce se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, a akceptoru kyseliny, jakým je trialkylamin (například triethylamin), při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Deriváty Hal-CO-R3 jsou komerčně dostupné nebo ty deriváty, ve kterých R3 znamená skupinu -NR$R8, mohou být připraveny reakcí aminu HNRóRs s fosgenem za použití metod popsaných H.Tilles-em, J.Am.Chem.Soc., 81, 714 (1959) nebo za použití modifikovaných forem těchto metod. Aminy HNR^Rs jsou komerčně dostupné nebo mohou být získány reakcí primárního aminu H2NRs s derivátem HalR^, ve kterém Hal znamená atom halogenu (například atom bromu nebo atom chloru) a Ré má stejné významy jako v obecném vzorci I s výjimkou atomu vodíku. Tato reakce se provádí obecně v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti trialkylaminu (například triethylaminu) při teplotě blízké 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená skupinu -alk-CO-NRsRs, mohou být připraveny rovněž reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R] znamená skupinu -alk-COORi nebo v případě, že R4 znamená atom vodíku, reaktivního derivátu této kyseliny s aminem vzorce HNR5R<5.
-5CZ 285797 B6
V případě, že se použije kyselina, potom se pracuje v přítomnosti kondenzačního činidla používaného v chemii peptidů, jakým je karbodiimid (například N,N'-dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid) nebo Ν,Ν'-diimidazolkarbonyl, v inertním rozpouštědle, jakým je ether (tetrahydrofuran, dioxan, které jsou příklady takového etheru), amid (dimethylformamid) nebo chlorované rozpouštědlo (například methylenchlorid, 1,2— dichlorethan nebo chloroform), případně v přítomnosti hydroxybenztriazolu při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. V případě, že se použije ester, potom se pracuje buď v organickém prostředí, případně v přítomnosti akceptoru kyseliny, jakým je dusíkatá organická báze (například trialkylamin, pyridin, l,8-diazabicyklo/5.4.0/undecen-7-en, nebo l,5-diazabicyklo/4.3.0/non-5-en), v rozpouštědle, jejichž příklady byly uvedeny výše, nebo ve směsi takových rozpouštědel anebo v nižším alifatickém alkoholu při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, nebo ve vodně-organickém dvoufázovém prostředí v přítomnosti báze odvozené od alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin (hydroxid sodný, hydroxid draselný) nebo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin při teplotě mezi 0 a 40 °C.
Aminy vzorce HNR5R6 jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny reakcí primárního aminu H2NR5 s derivátem HalRé, ve kterém Hal znamená atom halogenu (například atom chloru nebo atom bromu) a Ró má stejné významy jako ve vzorci I s výjimkou atomu vodíku. Tato reakce se provádí obecně v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je dimethylformamid, v přítomnosti trialkylaminu (například triethylaminu) při teplotě blízké 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R! znamená skupinu -alk( 1 C)-NH2, mohou být připraveny hydrogenací derivátu obecného vzorce VII
(VII) ve kterém R má stejné významy jako ve vzorci I.
Tato hydrogenace se obecně provádí za použití vodíku v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, nebo ve směsi takových rozpouštědel v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, za tlaku 5 MPa při teplotě blízké 20 °C.
Deriváty obecného vzorce VII mohou být získány cyklizací derivátu obecného vzorce VIII
-6CZ 285797 B6
(VIII) ve kterém R má stejné významy jako ve vzorci I.
Tato cyklizace se provádí obecně v prostředí kyseliny octové při teplotě varu reakční směsi.
Deriváty obecného vzorce VIII mohou být získány reakcí amoniaku s esterem obecného vzorce IX
(IX) ve kterém R má stejné významy jako ve vzorci I a alk znamená alkylovou skupinu.
Tato reakce se obecně provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jakým je nižší alifatický alkohol (například methanol nebo ethanol), při teplotě blízké 20 °C.
Deriváty obecného vzorce IX mohou být získány použitím metod popsaných v dále zařazených příkladech nebo za použití modifikovaných forem takových metod.
Je samozřejmé, že při provádění výše popsaných způsobů podle vynálezu může být nezbytné zavést do sloučenin ochranné skupiny amino-funkce, karboxylové funkce a alkoholové funkce za účelem eliminace vedlejších reakcí. Těmito ochrannými skupinami jsou skupiny, které mohou být potom odstraněny, aniž by došlo ke změně struktury zbytku molekuly. Jako příklady ochranných skupin aminové funkce lze uvést skupiny na bázi terč.butylkarbamátu nebo methylkarbamátu, které mohou být odštěpeny pomocí jodtrimethylsilanu, ftalimido-skupina, která může být odštěpena pomocí hydrazinu nebo methylhydrazinu anebo v kyselém prostředí (například v prostředí kyseliny bromovodíkové). Jako ochranné skupiny karboxylové funkce lze uvést ochranné skupiny na bázi esterů (například odvozené od methoxymethylesteru, tetrahydropyranylesteru, benzylesteru, terč.butylesteru), oxazolů a 2-alkyl-l,3-oxazolinů. Jako ochranné skupiny alkoholových funkcí lze uvést skupiny odvozené od esterů (například od benzoylesteru), etherů (například methoxyethoxymethylová skupina, titrylová skupina a tetrahydropyranylová skupina), které mohou být odštěpeny v kyselém prostředí. Ostatní použitelné ochranné skupiny jsou popsané W.Greene-m a kol., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2.vyd.,1991, John Wiley and Sohns.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přečištěny obvyklými známými metodami, mezi které například patří krystalizace, chromatografie nebo extrakce.
Enantiomery sloučenin obecného vzorce I mohou být získány štěpením racemátů, například za použití chromatografie na chirální koloně podle W.H. Pirckle-ho a kol., Asymetrické synthesis, sv. 1. Academie Press (1983) nebo syntézy z chirálních prekurzorů.
Diastereoizomery sloučenin obecného vzorce I mohou být separovány obvyklými známými metodami, mezi které patří například krystalizace nebo chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující bazický zbytek mohou být případně převedeny na adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou v prostředí organického rozpouštědla, jakým je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý zbytek mohou být případně převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami. Tyto soli mohou být získány působením báze s kovovým kationtem (například báze odvozené od alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin), báze odvozené od amoniaku, aminu nebo soli aminu, na sloučeninu obecného vzorce I v prostředí rozpouštědla. Vytvořená sůl může být oddělena obvyklými metodami.
Tyto soli tvoří rovněž součást vynálezu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami (jakými jsou acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isothionát, theofylinacetát, salicylát, methylen-bis-beta-oxynaftoát, chlorhydrát, sulfát, nitrát a fosfát), soli s alkalickými kovy (sodík, draslík, lithium) nebo s kovy alkalických zemin (vápník, hořčík), amonné soli, soli dusíkatých bází (ethanolamin, trimethylamin, methylamin, benzylamin, N-benzyl-beta-fenethylamin, cholin, arginin, leucin, lysin, N-methylglukamin).
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou antagonizujícími činidly receptorů kyseliny alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové (AMPA), která je také známa jako receptor kviskvalátu.
Jinak jsou sloučeniny obecného vzorce I nekompetitivními receptory N-methyl-D-aspartátu (NMDA) a zejména jsou ligandy pro modulátorová místa glycinu receptoru NMDA.
Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné pro léčení nebo prevenci ischemií (fekálních nebo globálních ischemií) následujících po cerebrálních vaskulámích příhodách, jakými jsou tromboembolický nebo hemorrhagický záchvat, srdeční zástava, arteriální hypotenze nebo kardiakální, vaskulámí nebo pulmonální chirurgický zákrok anebo vážná hypoglykemie. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro léčení stavů způsobených anoxií a to jak perinatální, tak i po utopení, vysokého krevního tlaku nebo cerebrospinálních lézí. Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity pro léčení nebo prevenci rozvoje neurodegenerativních chorob, Huntingtonovy chorei, Alzheimerovy choroby a dalších demencí, amyotrofní laterální sklerózy nebo dalších nemocí motoneuronu, olivo-pontocerebelámí atrofie a Parkinsonovy choroby. Tyto sloučeniny mohou být také použity jako účinné látky proti epileptogenním nebo/a konvulzivním příznakům, pro léčení cerebrálních nebo spinálních úrazů, traumat spojených s degenerací vnitřního ucha (R.Pujol a kol., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) nebo sítnice (J.L.Monsinger a kol., Exp.Neurol., 113, 10-17 (1991) nebo ušních šelestů, úzkosti (Kehne a kol., Eur.J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), deprese (Trllas a kol., Eur. J.Pharmacol., 185, 1(1990), schizofrenie (Reynolds, Tips, 13, 116 (1992)), Tourettova syndromu, hepatické encefalopatie, poruch spánku, poruch soustředění, poruch hormonálních stavů (nadměrná sekrece HG nebo HL, sekrece kortikoste
-8CZ 285797 B6 ronu), dále jako analgetika (Dickenson a kol., Neurose. Letters, 121, 263 (1991)), protizánětová činidla (Sluta a kol., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)), antianorexika (Sorrels a kol., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigrenika, antiemetika a pro léčení otrav neurotoxiny a ostatními agonizujícími činidly receptorů NMDA nebo AMPA, jakož i neurologických poruch sdružených s virálními onemocněními, jakými jsou meningitidy a encefalitidy virového původu, AIDS (Lipron a kol., Neuron, 7, 111(1991), vztekliny, spalniček a tetanu (Bagetta a kol., Br.J.Pharmacol., 101, 776(1990)). Uvedené sloučeniny jsou také použitelné pro prevenci, toleranci a dependenci drogových a alkoholových abstinenčních příznaků a pro inhibici návyku a závislosti na opiátech, barbiturátech, amfetaminu a benzodiazepinech. Uvedené sloučeniny mohou být rovněž použity pro léčení deficitů spojených s mitochondriálními anomáliemi, jakými jsou mitochondriální myopathie, Leberův syndrom, Wemickeho encefalopatie, Rettův syndrom, homocysteinemie, hyperprolinemie, hydroxybutyroaminoacidurie, satuminová encefalopatie (chronická otrava olovem) a nedostatečnosti sulfiroxidázy.
Afinita sloučenin obecného vzorce I k receptorům AMPA byla stanovena studiem antagonismu specifické vazby /3H/-AMPA na membrány krysí mozkové kůry (Honoře a kol., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). /3H/-AMPA se inkubuje v přítomnosti 0,2 mg proteinů při teplotě 4 °C podobu 30 minut v pufru KH2PO4 10 mM, K.SCN 100 mM, pH 7,5. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti L-glutamátu (1 mM). Vázaná radioaktivita se oddělí filtrací na filtrech Pharmacia (Printed Filtermate A). Inhibiční účinnost uvedených produktů je nižší nebo rovna 100 μΜ.
Afinita sloučenin obecného vzorce I pro glycinové místo spojené s receptorem NMDA byla stanovena studiem antagonismu specifické vazby /3H/-DCKA na membrány krysí mozkové kůry metodou popsanou T. Canton-em a kol., J.Pharm.Pharmacol., 44, 812 (1992). /3H/-DCKA (20 nM) se inkubuje v přítomnosti 0,1 mg proteinů při teplotě 4 °C po dobu 30 minut v pufru Hepec 50 mM, pH 7,5. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti glycinu (1 mM). Vázaná radioaktivita se oddělí filtrací na filtrech Whatman GF/B. Inhibiční účinnost uvedených produktů je nižší nebo rovna 100 μΜ.
Sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Jejich LD50 je vyšší než 50 mg/kg při intraperitoneálním podání myším.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých R znamená atom vodíku nebo karboxylovou skupinu, R] znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, -alk-COOIG, -alk-CONRjRé nebo -CO-NH-R7, R3 znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR^Rg, R> znamená atom vodíku, R5 znamená atom vodíku, R^ znamená alkylovou skupinu, R7 znamená fenylalkylovou skupinu nebo skupinu -COOR4.
Z těchto sloučenin jsou výhodnými sloučeninami:
- kyselina (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)octová,
- N-methyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-lH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-9-yl)acetamid,
- N-/(4,5-dihydro—4—oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-9-yl)methyl/acetamid,
- 9-/(3-methylureido)methyl/-5H, 10H-imidazo/l ,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-4-on,
- N-methyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-8-yl/acetamid,
- kyselina 8-N-methylkarboxamidomethyl^4,5-dihydro-4—oxo-10H-imidazo/l ,2-a/indeno/l ,2e/ pyrazin-2-karboxy lová,
-9CZ 285797 B6
- kyselina 8-karboxymethyl—4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2karboxylová,
- 8-(3-methylureido)methyl-5H, 1 OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-on,
- kyselina 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2karboxylová,
- N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-9-yl)karboxamid,
- N-/(4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-9-yl)karbonyl/glycin,
- N-benzyl-(4,5-dihydro—4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l, 2-e/pyrazin-8-yl)karboxamid,
- kyselina 8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylová,
- ethyl-8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2e/pyrazin-2-karboxy lát,
- kyselina 9-N-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-2-karboxylová,
- kyselina 8-(2-karboxyethyl)—4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin2-karboxylová,
- kyselina 9-/(3-methylureido)methyl/-4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-2-karboxylová,
- kyselina 9-karboxymethyl—4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-2fosfonová,
- kyselina 9-N-methylaminokarbonylmethyl-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno- /1,2-e/pyrazin-2-karboxy lová,
- kyselina 9-( 1-karboxyethyl)—4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin2-karboxylová, jejich soli, jejich enantiomery a diastereoizomery.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K. suspenzi 3,09 g ethylesteru kyseliny (4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-9-yl)octové ve 150 ml dioxanu, udržované pod argonovou atmosférou a zahřáté na teplotu 40 °C, se přidá 37,5 ml 8N kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs zahřívá na
-10CZ 285797 B6 uvedenou teplotu po dobu 90 hodin. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek po odpaření se vyjme 200 ml destilované vody, míchá, zfiltruje, promyje vodou a potom dvakrát promyje vždy 40 ml isopropyletheru a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa). Takto získaný produkt (3,8 g) se rozpustí ve 125 ml 0,lN hydroxidu sodného za použití ultrazvuku. Organická fáze se extrahuje 25 ml ethylacetátu. Vodná fáze se zpracuje 0,3 g rozemletého dřevěného uhlí, zfiltruje, okyselí 1,3 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C. Produkt se převede do roztoku ve 40 ml 0,lN hydroxidu sodného, vodná fáze se zfiltruje a potom zředí 60 ml destilované vody a lyofilizuje. Takto se získá 1,2 g sodné soli kyseliny (4,5-dihydro-
4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)octové ve formě světlebéžového lyofilizátu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
| Elementární analýza (Ci5H|oN3Na03) C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 59,41 | 3,32 | 13,86 |
| nalezeno | 59,6 | 3,4 | 13,50. |
Příklad 2
10,15 g ethylesteru kyseliny l-(4-ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylové a 22 g octanu amonného ve 100 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný produkt se vyjme 200 ml destilované vody a potom promyje 40 ml isopropyletheru. Po vysušení za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 40 °C se získá 8,9 g světlebéžového pevného produktu. 1 g tohoto produktu se suspenduje v 7 ml 0,lN hydroxidu sodného a 13 ml destilované vody a získaná suspenze se míchá po dobu 15 minut a potom zfiltruje, promyje vodou a potom isopropyletherem a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se 0,95 g světlebéžového pevného produktu přečištěného mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Získá se 0,85 g béžového pevného produktu, který se suspenduje v 50 ml diethyletheru a potom zfiltruje a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 60 °C. Takto se získá 0,58 g ethylesteru kyseliny (4,5— dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)octové ve formě béžového pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (ΟπΗ^ΝβΟβ)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 66,01 | 4,89 | 13,58 |
| nalezeno | 65,89 | 4,80 | 13,20. |
Ethylester kyseliny l-(4-ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylové může být připraven následujícím způsobem.
12,7 g ethylesteru kyseliny (2-brom-l-oxoindan-4-yl)octové, 6 g ethyl-l-H-imidazol-2karboxylátu a 28,5 g uhličitanu draselného ve 250 ml acetonu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a 30 minut pod argonovou atmosférou. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se vyloučená sraženina odfiltruje a potom promyje acetonem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methylenchloridu v objemovém poměru 50:50. Izoluje se 10,15 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový při následujících syntézách.
-11 CZ 285797 B6
Ethylester kyseliny (2-brom-l-oxoindan—4-yl)octové může být připraven následujícím způsobem.
K 10,45 g ethylesteru kyseliny (1-oxoindan—4-yl)octové ve 130 ml dichlormethanu se přidá v průběhu 10 minut 2,15 ml roztoku bromu ve 20 ml dichlormethanu při teplotě blízké 5 °C a pod argonovou atmosférou. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na teplotu 20 °C a v reakci se pokračuje ještě po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se nalije do 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 100 ml destilované vody, načež se vysuší a zahustí, čímž se získá 12,7 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový při následujících syntézách.
Ethylester kyseliny (l-oxoindan-4-yl)octové může být připraven následujícím způsobem:
K 9,4 g kyseliny (1-oxoindan—4-yl)octové ve 200 ml dichlormethanu se přidá 4,7 ml oxalylchloridu při teplotě okolí a pod argonovou atmosférou. Po 4 hodinovém mícháni při teplotě blízké 20 °C se k reakční směsi přidá 40 ml ethanolu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě dvakrát vždy 100 ml destilované vody, vysuší a zahustí, přičemž se získá 10,45 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje, který se použije jako takový při pozdějších syntézách.
Kyselina (l-oxoinda-4-yl)octová může být připravena následujícím způsobem.
g kyseliny 3-(2-karboxymethylfenyl)propionové ve 250 ml kyseliny sírové (95%) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs nalije do 1000 ml ledové vody. Směs se třikrát extrahuje vždy 400 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou, vysuší, zahustí, přičemž se získá 9,56 g oranžového pevného produktu. Takto získaný produkt se suspenduje v 50 ml petroletheru, zfiltruje, promyje 25 ml isopropyletheru, vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C, přičemž se získá 6,7 g žlutooranžového pevného produktu, který taje při teplotě 160 °C.
Kyselina 3-(2-karboxymethylfenyl)propionová může být připravena následujícím způsobem.
39,6 g kyseliny 3-(2-karboxymethylfenyl)akryIové a 3g 10% palladia na uhlí ve 400 ml kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě blízké 20 °C za tlaku 0,12 MPa po dobu 4 hodin. Po zfiltrování reakční směsi za účelem oddělení hydrogenačního katalyzátoru se organická fáze zahustí za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný bílý pevný produkt se suspenduje ve 100 ml petroletheru, odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 20 °C, přičemž se získá 39,3 g bílého pevného produktu tajícího při teplotě 138 °C.
Kyselina 3-(2-karboxymethylfenyl)akiylová může být připravena následujícím způsobem.
63,8 g kyseliny 2-bromfenyloctové, 25,5 ml kyseliny akrylové, 3,6 g tri(2-tolyl)fosfinu, 0,67 g octanu palladnatého ve 211 ml tributylaminu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs nalije do 420 ml vody a 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu, načež se organická fáze zfiltruje, promyje třikrát 500 ml vody a potom míchá v přítomnosti 800 ml vody a 35 g uhličitanu sodného při teplotě blízké 20 °C po dobu 15 minut. Vodná fáze se potom okyselí 700 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C, přičemž se získá 39,6 g bílého pevného produktu, který taje při teplotě 190 °C.
-12CZ 285797 B6
Příklad 3
Roztok 0,93 g ethylesteru kyseliny (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-9-yl)octové, 20 ml methylaminu ve formě 33% roztoku v ethanolu a 20 ml methanolu se míchá pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 20 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje. Oddělená sraženina se promyje postupně třikrát vždy 40 ml ethanolu, třikrát vždy 40 ml methyl-terc.butyletheru a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný pevný podíl se suspenduje ve směsi acetonu (25 ml) a methanolu (5 ml) a získaná suspenze se míchá po dobu 15 minut, načež se zfiltruje, promyje 10 ml acetonu a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C. Získá se 0,32 g N-methyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-9-yl)acetamidu ve formě bílého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (Ci6H14N4O2)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 65,30 | 4,79 | 19,04 |
| nalezeno | 65,00 | 4,50 | 18,80 |
Příklad 4
Roztok 0,56 g kyseliny (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)octové, 0,38 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, 0,27 g hydroxybenzotriazolu a 1,1 ml anilinu ve 20 ml dimethylformamidu se míchá pod argonovou atmosférou po dobu 20 hodin při teplotě blízké 20 °C. K. reakční směsi se přidá 20 ml kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a isopropyletherem, a potom vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 20 °C. Získaný pevný béžové zbarvený produkt se suspenduje v roztoku obsahujícím 20 ml vody a 84 mg hydrogenuhličitanu sodného, potom se promyje vodou. Získaný pevný produkt se suspenduje v 10 ml 0,1 kyseliny chlorovodíkové a potom odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C. Získá se 0,2 g N-fenyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-l 0H-imidazo/l ,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9-yl)acetamidu ve formě pevného bílého produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (C2iH]6N4O2)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 70,77 | 4,53 | 15,72 |
| nalezeno | 70,74 | 4,39 | 15,64. |
Příklad 5
Směs 0,25 g 9-kyano-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu, 10 ml kyseliny octové, 10 ml kyseliny trifluoroctové a 20 mg 10% palladia na uhlí se hydrogenuje v autoklávu za tlaku 5 MPa po dobu 20 hodin. Reakční suspenze se zfiltruje za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a pevný podíl na filtru se promyje kyselinou octovou. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný pevný podíl se suspenduje ve směsi 50 ml kyseliny octové a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se po rozpuštění znovu zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek se vyjme 25 ml methanolu, směs se zfiltruje a pevný podíl se dvakrát promyje vždy 25 ml isopropyletheru a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 20 °C. Získá se 0,24 g 9-amino-5H,10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin—4-on-dihydrochloridu ve formě bílého pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
- 13 CZ 285797 B6
| Elementární analýza (C | I4H14C12N4O) | ||
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 51,71 | 4,34 | 17,23 |
| nalezeno | 52,11 | 4,53 | 17,04. |
9-Kyano-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-a/pyrazin-4-on může být získán následujícím způsobem.
lg l-/(4-kyano-l-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxamidu se rozpustí v 10 ml kyseliny octové a takto získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Po ochlazení reakční směsi se suspenze zfiltruje, promyje 5 ml kyseliny octové, destilované vody a diethyletheru. Pevný podíl se vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 30 °C, přičemž se získá 0,4 g 9-kyano-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (C]4H8N40i, 0,21 H2O)
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 67,74 | 3,25 | 22,57 | 6,45 |
| nalezeno | 68,1 | 3,3 | 22,6 | 6,7 |
1- /(4-kyano-l-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxamid může být získán následujícím způsobem.
Roztok 1,5 g ethyl-l-/(4-kyano-l-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxylátu ve 130 ml methanolu se sytí po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C plynným amoniakem. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 50 °C. Takto se získá 1,2 g 1-/(4— kyano-l-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxamidu tajícího při teplotě 216 °C.
Ethyl-l-/(4-kyano-l-oxoindan-2-yl)/imidazol-2-karboxylát může být získán následujícím způsobem.
Směs 3,92 g ethyl-imidazol-2-karboxylátu a 3,4 g 2-brom-4-kyano-l-indanonu se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 20 minut, načež se ochladí na teplotu 20 °C a rozpustí ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Takto získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu pod proudem dusíku při středním tlaku (0,05 MPa) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 1,5 g ethyl-l-/(4-kyano-loxoindan-2-yl/imidazol-2-karboxylátu, který taje při teplotě 159 °C.
2- Brom^4-kyano-l-indanon může být získán následujícím způsobem.
Roztok 6,9 g 4-kyano-l-indanonu a 95 ml chloroformu se ochladí na teplotu 5 °C. Přidá se roztok 7,04 g bromu a 20 ml chloroformu, přičemž tento přídavek se provede po kapkách v průběhu dvou hodin a při teplotě mezi 0 a 5 °C. Po jednohodinovém míchání reakční směsi při výše uvedené teplotě se teplota reakční směsi ponechá vystoupit na teplotu okolí a směs se míchá ještě přes noc. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Takto získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu pod proudem dusíku při průměrném tlaku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80. Takto se získá 3,43 g 2-brom—4kyano-l-indanonu, kteiý taje při teplotě 124 °C.
-14CZ 285797 B6
4-K.yano-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 10 g 4-brom-l-indanonu v 94 ml dimethylformamidu se přidá 12,61 kyanidu mědného, načež se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se míchá při teplotě blízké 20 °C přes noc. Roztok se potom nalije do vodného roztoku kyanidu sodného (5%), roztok se míchá po dobu 15 minut a extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se přečistí mžikovou chromatografíí na sloupci silikagelu pod proudem dusíku při průměrném tlaku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 20:80. Takto se získá 5,9 g 4-kyano-lindanonu, který taje při teplotě 122 °C.
4-Brom-l-indanon může být připraven způsobem popsaným F.G. Hollimanem, F.G. Mannem a D.A. Thomtonem, J.Chem. Soc., 9 (1960).
Příklad 6
Směs 1 g 9-aminomethyl-5H, 10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu a 20 ml anhydridu kyseliny octové se míchá pod argonovou atmosférou po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zfiltruje, nerozpustný podíl se postupně promyje 10 ml anhydridu kyseliny octové, dvakrát 40 ml methyl-terc.butyletheru a potom vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě 20 °C. Bílý pevný podíl se potom suspenduje ve směsi acetonu (30 ml) a methanolu (5 ml), suspenze se zfiltruje a pevný podíl se vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se 1,03 g N-/(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)methyl/acetamidu ve formě pevného bílého produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (Ci6Hi4N4O2)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 65,30 | 4,79 | 19,04 |
| nalezeno | 65,20 | 5,10 | 19,30 |
Příklad 7
Suspenze 0,25 g 9-aminomethyl-6H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu, 0,49 g 4nitrofenyl-N-methylkarbamátu a 10 ml dimethylformamidu se míchá pod argonovou atmosférou po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zfiltruje, promyje postupně 5 ml dimethylformamidu, dvakrát vždy 20 ml methyl-terc.butyletheru a potom vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C. Získá se 0,2 g 9-/(3-methylureido)methyl/-5H,10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazon^l-onu ve formě bílého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (Ci6Hi5N5O2)
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 62,13 | 4,89 | 22,64 |
| nalezeno | 62,03 | 4,90 | 22,26. |
Příklad 8
Směs 24,5 g ethyl-l-(5-ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu a 236,5 g octanu amonného v jednom litru kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Po odpaření kyseliny octové za sníženého tlaku se přidá ke
- 15 CZ 285797 B6 zbytku po odpaření 1 litr destilované vody. Nerozpuštěný podíl se promyje vodou a potom vysuší na vzduchu. Takto se získá 10,6g šedého pevného produktu. Po rekrystalizaci 0,8 g vzorku tohoto produktu ze 175 ml ethanolu a po vysušení při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (0,1 kPa) se získá 0,65 g ethyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl/acetátu ve formě kaštanově hnědého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 66,01 | 4,89 | 13,58 | 15,52 |
| nalezeno | 65,8 | 5,1 | 13,2 | 15,5. |
Ethyl-l-(5-ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylát může být syntetizován následujícím způsobem.
Suspenze obsahující 47 g ethyl-imidazol-2-karboxylátu a 50 g směsi 2-brom-5-ethoxykarbonylmethylindan-l-onu a 22-dibrom-5-ethoxykarbonylmethylindan-l-onu v 1,5 litru toluenu se pod proudem dusíku zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 26 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový reakční produkt se vyjme ve směsi 1,5 litru dichlormethanu a 500 ml destilované vody. Vodná fáze se odstraní a organická fáze se postupně promyje třikrát vždy 500 ml destilované vody, jednou 500 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a jednou 500 ml destilované vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po přečištění zbytku mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá 21,3 g ethyl-l-(5-ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan-2yI)imidazol-2-karboxylátu ve formě pevného kaštanově zbarveného produktu s čistotou 70 %, který se použije v dalších reakčních stupních.
Rf = 0,35 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:1), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,20 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,28 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,20 a 3,76 (1H každý, respektive dd, J=6 a 16Hz, a dd, >8 a 16Hz, CH2), 3,67 (2H, s, CH2), 4,10 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,23 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 5,81 (1H, t, J=6Hz, CH), 6,99 (1H, s, CH), 7,13 (1H, s, CH), 7,32 (1H, d, J=7Hz, CH), 7,37 (1H, s, CH), 7,71 (1H, d, J=7Hz, CH)).
Ethyl-imidazol-2-karboxylát může být získán způsobem popsaným v patentovém dokumentu US 3600399.
2-Brom-5-ethoxykarbonylmethylindan může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 5-ethoxykarbonylmethylindan-l-onu ve směsi 175 ml dichlormethanu a 350 ml ethanolu (absolutní) se při teplotě mezi 5 a 10 °C po kapkách přidá 8,9 ml bromu v roztoku v 87 ml dichlormethanu. V reakci se potom pokračuje po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě mezi 5 a 10 °C a potom ještě po dobu 15 minut při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se vyjme 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se postupně promyje třikrát 200 ml destilované vody, jednou 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 200 ml destilované vody a potom se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 50,1 g směsi 2-brom-5-ethoxykarbonylmethylindan-l-onu,
Rf = 0,41 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem),
-16CZ 285797 B6 a 2,5-dibrom-5-ethoxykarbonylmethylindan-l-onu,
Rf = 0,59 (chromatografíe na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem), která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.
Molámí poměr mono-bromovaná sloučenina/dibromovaná sloučenina = 60:40, 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum 2-brom-5-ethoxykarbonylmethylindan-l-onu: (CDC13, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,25 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,39 a 3,80 (IH každý, respektive dd, J=4 a 16Hz, a dd, J=7 a 16Hz, CH2), 3,72 (2H, m, CH2), 4,06 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,65 (1H, dd, J=4 a 7 Hz, CH), mezi 7,30 a 7,45 (2H, m, H arom.), 7,79 (1H, d, J=7Hz, H arom.)).
5-Ethoxykarbonylmethylindan-l-on může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 39,9 g kyseliny (l-oxoindan-5-yl)octové a 79,8 ml kyseliny methansulfonové v 720 ml absolutního ethanolu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří a zbytek se vyjme 500 ml dichlormethanu. Takto získaná organická fáze se postupně promyje čtyřikrát 200 ml destilované vody, jednou 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 200 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 41,5 g ethyl-(l-oxoindan-5-yl)acetátu ve formě krémově zbarveného pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,25 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,66 (2H, m, COCH2), 3,12 (2H, t, J=5Hz, CH2), 3,70 (2H, s, CH2), 4,16 (2H, t, J=6Hz, OCH2), 7,26 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (1H, s, CH arom.), 7,69 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)).
Kyselina (l-oxoindan-5-yl)octová může být získána následujícím způsobem.
Roztok 50,9 g ethyl-/4-(3-chlor-l-oxopropyl)fenyl/acetátu v 950 ml 95% kyseliny sírové se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 100 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C, načež se nalije do 4 litrů ledové vody. Získaná směs se extrahuje třikrát vždy 1,5 litru dichlormethanu. Organická fáze se promyje třikrát vždy l litrem vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Takto se získá 22,2 g kyseliny (l-oxoindan-5yl)octové ve formě krémově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 141 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,70 (2H, m, COCH2), 3,12 (2H, t, J=5Hz, CH2), 3,68 (2H, s, CH2), 7,27 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,76 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)).
Ethyl-/4-(3-chlor-l-oxopropyl)fenyl/acetát může být syntetizován následujícím způsobem.
K suspenzi 1,5 kg chloridu hlinitého ve 3,5 litru dichlormethanu se po kapkách přidá takovým způsobem, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 25 °C, roztok 600 g ethylfenylacetátu a 384 ml 3-chlorpropionylchloridu v 1 litru dichlormethanu. Po 24 hodinách reakce při teplotě 20 °C se reakční směs nalije do 8 litrů ledové vody. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se
-17CZ 285797 B6 extrahuje dvakrát vždy 2 litry dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí čtyřikrát vždy 2 litry destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po zavedení zbytku na sloupec silikagelu při použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem se získá 605 g oleje, který vykrystalizuje. Po promytí absolutním ethanolem a vysušení se získá 82 g ethyl-/4-(3-chlor-loxopropyl)fenyl/acetátu ve formě pevného bílého produktu, který taje při teplotě 69 °C.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,26 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,43 (2H, t, J=6Hz, CH2CI), 3,68 (2H, s, CH,), 3,92 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,16 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,40 (2H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,92 (2H, d, J=7Hz, CH arom.)).
Příklad 9
Suspenze 0,5 g ethyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl/acetátu v 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. K. reakční směsi se přidá 25 ml 1,4-dioxanu a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 4 hodin. Po vychladnutí na teplotu blízkou 20 °C se pevný podíl odfiltruje, promyje 5 ml 1,4-dioxanu a vysuší za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C. Takto se získá 0,47 g kyseliny /4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl/octové ve formě monohydrátu hydrochloridu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | Cl(%) | N(%) | |
| vypočteno | 56,7 | 3,81 | 11,16 | 13,23. |
Příklad 10
Směs 0,618 g ethyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo-/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl/acetátu a 10 ml benzylaminu se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 17 hodin pod atmosférou dusíku. Po vychladnutí na okolní teplotu se k reakční směsi přidá 50 ml dichlormethanu. Pevný podíl se odfiltruje, promyje dichlormethanem a potom rekrystalizuje z 25 ml dimethylformamidu. Takto se získá po vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C 0,65 g N-benzyl-2-(4,5dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl)acetamidu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 71,34 | 4,90 | 15,13 | 8,64 |
| nalezeno | 71,1 | 5,0 | 15,2 | 9,1. |
Příklad 11
Suspenze 2,9 g hydrochloridu kyseliny /4,5-dihydro—4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-8-yl/octové a 180 ml dimethylformamidu se smísí s 1,21 ml triethylaminu. Po 30 minutovém míchání při teplotě blízké 20 °C se ke směsi přidá 3,5 g Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a v míchání se pokračuje ještě po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu -10 °C a do takto ochlazené reakční směsi se zavádí plynný amoniak po dobu 15 minut. Po ohřátí na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Zbytek
-18CZ 285797 B6 po odpaření se vyjme 100 ml destilované vody a suspendovaný pevný podíl se odfiltruje, promyje vodou a potom rozpustí ve 125 ml dimethylsulfoxidu. Po přidání 250 ml acetonu k roztoku se vyloučí sraženina, která se oddělí filtrací, promyje acetonem a vysuší za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C. Takto se získá 1,1 g /4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl/acetamidu ve formě béžově zbarveného pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 64,28 | 4,32 | 19,99 | 11,42 |
| nalezeno | 63,9 | 4,3 | 19,8 | 10,9. |
Příklad 12
Směs 1,8 g ethyl-l-(5-N-methylkarboxamidomethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu a 20,9 g octanu amonného v 88 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme 100 ml destilované vody. Suspendovaný pevný podíl se odfiltruje, promyje destilovanou vodou a potom rekrystalizuje z 25 ml kyseliny octové. Po vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C se získá 0,75 g N-methyl-/4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl/acetamidu ve formě béžově zbarveného pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 65,30 | 4,79 | 19,04 | 10,87 |
| nalezeno | 65,5 | 4,8 | 18,9 | 11,2. |
Ethyl-l-(5-N-methylkarboxamidomethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 1,44 g ethyl-imidazol-2-karboxylátu, 3,55 g uhličitanu draselného a 68 mg korunkového etheru 18C-6 ve 130 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 85 °C, načež se směs ochladí na teplotu 20 °C. K reakční směsi se potom přidá roztok 2,9 N-methyl(2brom-l-oxoindan-5-yl)acetamidu. V reakci se pokračuje po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 80 °C. Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 100 ml destilované vody a 200 ml ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí čtyřikrát vždy 100 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 1,4 g ethyl-l-(5-Nmethylkarboxamidomethyl—l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu ve formě hnědého pevného produktu.
Rf = 0,39 (chromatografie na tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 8:2).
N-Methyl-(2-brom— l-oxoindan-5-yl)acetamid může být syntetizován následujícím způsobem.
Roztok 9 gN-methyl-(l-oxoindan-5-yl)acetamidu ve 200 ml dichlormethanu a 500 ml absolutního ethanolu se ochladí na teplotu mezi 0 a 5 °C. K takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá takovým způsobem, aby teplota roztoku nepřesáhla 5 °C, 7,1 g bromu zředěného 100 ml dichlormethanu. Po míchání trvajícím jednu hodinu a třicet minut a prováděném při teplotě blízké 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu
-19CZ 285797 B6 a methanolu v objemovém poměru 96:4. Takto se získá 7,8 g N-methyl-(2-brom-l-oxoindan5-yl)acetamidu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 184 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,60 (3H, d, J=5Hz, NCH3), 3,35 a 3,90 (1H každý, respektive: m, a : dd, J=6 a 16Hz, CH2), 3,56 (2H, d, COCH2), 5,01 (1H, dd, J=2 a 6Hz, CHBr), 7,40 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,70 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,05 (1H, s šir, NH)).
N-Methyl-(l-oxoindan-5-yl)acetamid může být získán následujícím způsobem.
K roztoku 12,5 g kyseliny (l-oxoindan-5-yl)octové ve 250 ml tetrahydrofuranu udržovanému na teplotě 0 °C se po částech přidá 16 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Po jedné hodině reakce při teplotě blízké 20 °C se roztok ochladí na teplotu -10 °C a do reakční směsi se zavádí po dobu 5 minut proud monomethylaminu. Po ohřátí na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 1 litrem dichlormethanu. Organická fáze se promyje třikrát vždy 500 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří. Hnědý pevný produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Takto se získá 9 g N-methyl-(loxoindan-5-yl)acetamidu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 169 °C.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,69 (2H, m, COCH2), 2,80 (3H, d, NCH3), 3,14 (2H, t, J=5Hz, CH2), 3,65 (2H, s, CH2), 5,47 (1H, s šir., NH), 7,26 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (1H, s, CH arom.), 7,74 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)).
Příklad 13
Suspenze 1 g ethyl-8-N-methylkarboxamidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 97 ml 1,4-dioxanu a 24 ml destilované vody se pod proudem dusíku rozpustí přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou až k dosažení hodnoty pH 1. Pevný podíl se odfiltruje, postupně promyje 1,4— dioxanem, destilovanou vodou a diethyletherem. Po vysušení za sníženého tlaku 0,1 kPa při teplotě 60 °C se získá 0,7 g kyseliny 8-N-methylkarboxamidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Elementární analýza
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 60,35 | 4,17 | 16,56 |
| nalezeno | 60,4 | 4,1 | 16,6. |
Ethy l-8-N-methylkarboxamidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo—10H-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 3,4 g diethyl-l-/5-(N-methylkarboxamidomethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu a 33,2 g octanu amonného ve 137 ml ledové kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se ke zbytku po odpaření přidá 100 ml destilované vody. Vyloučená sraženina se
-20CZ 285797 B6 izoluje filtrací a potom promyje 50 ml destilované vody a 50 ml acetonu. Takto se získají 2 g ethyl-4,5-dihydro-8-N-methy lkarboxamidomethyl-4-oxo-1 OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě béžového pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
Diethyl-l-/5-(N-methylkarboxamidomethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 2,6 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 4,2 g uhličitanu draselného a 79 mg korunkového etheru 18C-6 ve 150 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 85 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Reakční směs se potom smísí s roztokem 3,4 g N-methyl-(2-brom-l-oxoindan-5-yl)acetamidu v 75 ml dimethylformamidu. V reakci se pokračuje ještě po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyjme 150 ml destilované vody a 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, třikrát promyjí vždy 100 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto se získá 2,9 g diethyl-l-/5-(N-methylkarboxamidomethyl)-loxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě krémově zbarveného pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dí, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,25 (3H, t, J=6Hz, CH3),1,37 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,66 (3H, d, J=4Hz, NCH3), 3,49 a 3,80 (1H každý, respektive dd, J=6 a 16Hz, a dd, J=8 a 16Hz, CH2), 3,62 (2H, s, CH2), 4,20 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4,37 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 5,90 (1H, dd, J=6 a 8Hz, CH), 7,47 (1H, d, J=7Hz, CH), 7,55 (1H, s, CH), 7,76 (1H, d, J=7Hz, CH), 8,17 (1H, s, NH), 8,40 (1H, s, CH)).
Diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylát může být syntetizován způsobem, který popsali P.S. Branco a kol. v Tetrahedron, 48(30), 6335(1992).
Příklad 14
Směs 0,5 g ethyl-8-(N-methylkarboxamidomethyl)-4,5-dihydro-4—oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 25 ml dioxanu a 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení reakční směsi se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje 50 ml destilované vody a 10 ml dioxanu. Takto se získá 320 mg hydrochloridu kyseliny 8-karboxymethyl—4,5-dihydro-4-oxo-l 0H-imidazo/1,2— a/ indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxy lové.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dň, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
3,62 (2H, s, CH2CO), 3,97 (2H, s, CH2), 7,25 (1H, d, J=7Hz, H arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,78 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,48 (1H, s, CH arom.), 12,5 (1H, s, NH)).
Příklad 15
Směs 1 g 8-aminomethyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu a 1,8 g 4-nitrofenyl-N-methylkarbamátu ve 40 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 18 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zfiltruje a pevný podíl na filtru se promyje 5 ml dimethylformamidu. Tento podíl se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu a získaná suspenze se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje, promyje 5 ml dimethyl
-21 CZ 285797 B6 formamidu a potom 20 ml acetonu. Po vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C se získá 1,2 g 8-(3-methylureido)methyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu ve formě pevného žlutého produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 62,13 | 4,89 | 22,64 |
| nalezeno | 62,0 | 4,5 | 22,6. |
4-Nitrofenyl-N-methylkarbamát může být připraven způsobem, který popsali T.Konakahara a kol. v Synthesis, 103(1993).
8-Aminomethyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-a/pyrazin-4-on může být připraven následujícím způsobem.
Směs 1 g 8-ftalimidomethyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazon-4-onu, 50 ml absolutního ethanolu, 20 ml destilované vody a 1,3 ml hydrazinhydrátu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Pevný podíl se odfiltruje a promyje destilovanou vodou. Tento pevný podíl se potom míchá v 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě blízké 20 °C, odfiltruje a promyje vodou a potom acetonem. Tento produkt se vyjme 50 ml dimethylformamidu, načež se získaná směs míchá po dobu jedné hodiny a třiceti minut při teplotě 120 °C a suspenze se potom zfiltruje za tepla. Nerozpuštěný podíl se promyje dimethylformamidem a potom acetonem, načež se vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (0,1 kPa). Takto se získá 0,85 g hydrochloridu 8-aminomethyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu ve formě pevného béžového produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | Cl(%) | N(%) | |
| vypočteno | 58,24 | 4,54 | 12,28 | 19,40 |
| nalezeno | 58,3 | 4,8 | 12,2 | 19,2. |
8-Ftalimidomethyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin^-on může být získán následujícím způsobem.
Směs 17 g 1 (5-ftalimidomethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu a 153 g octanu amonného ve 355 ml ledové kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje na skleněné fritě, promyje destilovanou vodou až k dosažení neutrálního pH a potom se promyje ještě acetonem. Po vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 80 °C se získá 10 g 8-ftalimidomethyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-a/pyrazin-4-onu ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu.
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
4,00 (2H, s, CH2), 4,83 (2H, s, NCH2), 7,47 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,55 (2H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), mezi 7,85 a 8,00 (4H, m, H phtal.), 12,30 (1H, s šir., NH)).
Ethyl-l-(5-ftalimidomethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazolkarboxylát může být syntetizován následujícím způsobem.
-22CZ 285797 B6
Suspenze 28,3 g ethyl-2-brom-5-ftalimidomethylindan-l-onu a 21,4 g ethyl-imidazol-2karboxylátu v 700 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme 800 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a 800 ml dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 500 ml dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí šestkrát vždy 800 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po přečištění zbytku mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 se získá 17,5 g ethyl-l-(5-ftalimidomethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2-karboxylátu ve formě béžově zbarveného pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6 a několik kapek CDCO2D, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,15 (3H, t, J=7Hz, CH3), 3,35 a 3,70 (1H každý, respektive dd, J=6 a 16Hz, a dd, J=9 a 16Hz, CH2), 4,10 (2H, q, J=7Hz, OCH2), 4,93 (2H, s, NCH2), 5,79 (1H, dd, J=6 a 9Hz, NCH), 7,20 (1H, s, CH), 7,48 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,53 (1H, s, CH arom.), 7,56 (1H, s, CH arom.), 7,72 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), mezi 7,80 a 7,95 (4H, m, Hftal.)).
2-Brom-5-ftalimidomethylindan-l-one může být připraven následujícím způsobem.
K. roztoku 22,6 g 5-ftalimidomethylindan-l-onu ve 150 ml dichlormethanu, udržovanému při teplotě mezi 0 a 5 °C se přidá 15,5 g bromu zředěného v 75 ml dichlormethanu. Po 16 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs nalije do 300 ml destilované vody. Organická fáze se dekantuje a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 100 ml dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 100 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Takto se získá 28,3 g 2-brom-5-ftalimidomethylindan-l-onu ve formě béžového pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
3,30 et 3,87 (1H každý, respektive dd, J=4 a 16Hz, a dd, J=7 a 16Hz, CH2), 4,90 (2H, s, NCH2), 4,99 (1H, dd, J=4 a 7 Hz, CHBr), 7,46 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,51 (1H, s, CH arom.), 7,75 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), mezi 7,85 a 8,00 (4H, m, Hftal.)).
5-Ftalimidomethylindan může být získán následujícím způsobem.
K suspenzi 43,1 g kyseliny 3-/3-{ftalimidomethyl)-fenyl/propanové v 900 ml dichlormethanu se přidá 20,4 ml thionylchloridu a několik kapek dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 30 °C a potom ještě 16 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po odpaření rozpouštědla se získá 46,3 g žlutého oleje. Tento roztok se rozpustí ve 400 ml 1,2-dichlorethanu, načež se k získanému roztoku přidá po kapkách suspenze 56 g chloridu hlinitého pod dusíkovou atmosférou a při teplotě blízké 20 °C. Po 24 hodinách reakce při teplotě blízké 20 °C se reakční směs nalije na 400 g ledu. Reakční směs se třikrát extrahuje vždy 300 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí, promyjí 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 200 ml destilované vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění rezultujícího pevného podílu mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 98:2 se získá 20,4 g 5-ftalimidomethylindan-l-onu ve formě béžového pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
-23 CZ 285797 B6
2,61 (2H, m, COCH2), 3,08 (2H, t, J=5Hz, CH2), 4,90 (2H, s, CH2), 7,38 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,51 (1H, s, CH arom.), 7,61 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), mezi 7,85 a 8,00 (4H, m, Hftal.)).
Kyselina 3-/3-(ftalimidomethyl)fenyl/propanová může být syntetizována následujícím způsobem.
K roztoku 48,7 g kyseliny 3-(ftalimidomethyl)skořicové v 730 ml dimethylformamidu a 230 ml absolutního ethanolu se přidá 4,9 g 10% palladia na uhlí a získaná směs se uvede pod vodíkovou atmosféru při tlaku blízkém 0,1 MPa a při teplotě blízké 20 °C. Po 4 hodinách reakce se reakční směs zfíltruje přes celit za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto se získá 43,1 g kyseliny 3-/3-(ftalimidomethyl)fenyl/propanové ve formě bílého pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,52 (2H, m, COCH2), 2,80 (2H, t, J=7Hz, CH2), 4,77 (2H, s, NCH2), mezi 7,10 a 7,35 (4H, m, H arom.), mezi 7,85 a 8,00 (4H, m, Hftal.), 12,20 (1H, s, COOH)).
Kyselina 3-(ftalimidomethyl)skořicová může být připravena následujícím způsobem.
Do baňky s kulatým dnem se pod proudem dusíku postupně vnese 114,4 g 1—brom-3-(ftalimidomethyl)fenylu, 7,5 g tri-o-tolylfosfínu, 0,8 octanu palladnatého, 200 ml tributylaminu a potom po kapkách 30 ml kyseliny akrylové. Tato směs se zahřívá po dobu dvou hodin a 30 minut na teplotu 110 °C. V průběhu této časové periody lze pozorovat zvýšení teploty reakční směsi, která takto dosáhne 140 °C, a potom ustálení teploty na 110°C. Po vychladnutí na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 300 ml dimethylformamidu, 300 ml methanolu a 11 g živočišného uhlí. Suspenze se potom zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 minut, načež se zfíltruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 900 ml methanolu. Reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfíltruje. Takto se získá 88,6 g kyseliny 3-(ftalimidomethyl)skořicové ve formě bílého pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
4,80 (2H, s, NCH2), 6,55 (1H, d, J=15 Hz, =CH), 7,4 (2H, m, CH arom.), 7,60 (1H, d, J=15 Hz, =CH), 7,65 (2H, m, CH arom.), mezi 7,85 a 8,00 (4H, m, Hftal.)).
l-Brom-3-(ftalimidomethyl)fenyl může být získán následujícím způsobem.
Roztok 150 g 3-brombenzylbromidu v 1,5 litru dimethylformamidu, ke kterému bylo přidáno 155,6 g ftalimidátu draselného, se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 60 °C. Po vychladnutí na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zfíltruje přes skleněnou fritu a filtrát se odpaří. Zbytek po odpaření se vyjme 400 ml methanolu a rezultující suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. Filtrací se izoluje 163,9 g l-brom-3-(ftaIimidomethyl)fenylu ve formě bílého pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
4,80 (2H, s, NCH2), mezi 7,25 a 7,35 (2H, m, 2H arom.), 7,49 (1H, m, CH arom.), 7,55 (1H, s, CH arom.), mezi 7,85 a 8,00 (4H, m, Hftal.)).
-24CZ 285797 B6
Příklad 16
K suspenzi 0,8 g hydrochloridu 8-aminomethyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin4-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,1 ml triethylaminu a potom ještě 0,52 ml anhydridu kyseliny octové. Po 18 hodinách reakce při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zfíltruje a postupně promyje dimethylformamidem, destilovanou vodou a acetonem a vysuší za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 50 °C. Takto se získá 0,81 g N-/(4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl)methyl/acetamidu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 65,30 | 4,79 | 19,04 |
| nalezeno | 65,3 | 4,8 | 18,7. |
Příklad 17
K suspenzi 1 g hydrochloridu 8-aminomethyl-5H,10H-imidazol/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin—4onu ve 40 ml dimethylformamidu se přidá 1,4 ml triethylaminu a 0,9 ml fenylacetylchloridu. Po 16 hodinách reakce při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zfíltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se suspenduje v 50 ml acetonu. Získá se po filtraci a vysušení za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě 60 °C 100 mg N-/(4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)methyl/fenylacetamidu ve formě béžové zbarveného pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
1 H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dó, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
3,51 (2H, s, CHj-Ph), 3,97 (2H, s, CH2), 4,35 (2H, d, J=4Hz, NCH2), mezi 7,20 a 7,40 (6H, m, H arom.), 7,43 (1H, s, CH arom.), 7,60 (1H, s, CH arom.), 7,78 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,98 (1H, s, CH arom.), 8,63 (1H, t šir., NH), 12,3 (1H, s, NH)).
Příklad 18
K. suspenzi 1,5 g ethyl-9-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve směsi 150 ml dioxanu a 40 ml destilované vody se po kapkách přidá 11,8 ml IN hydroxidu sodného při teplotě blízké 20 °C. Takto získaný hnědý roztok se míchá po dobu 4 hodin při téže teplotě. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje dioxanem a potom diethyletherem. Takto se získá trojsodná sůl kyseliny 9-karboxymethyl—4oxo-4,5-dihydro-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin—2-karboxylové ve formě hydrátu.
Elementární analýza (Ci6HgN3Na3O5):
| C(%) | H(%) | N(%) | Na(%) | |
| vypočteno | 49,12 | 2,06 | 10,74 | 17,63 |
| nalezeno (jako suš.) | 49,5 | 2,1 | 10,6 | 17,2. |
Tato sůl se vyjme destilovanou vodou a takto získaný vodný roztok se okyselí 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Nově vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom methanolem a vysuší za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 45 °C, přičemž se získá 0,91 g dihydrátu kyseliny 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2karboxylové ve formě bílého prášku, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C.
-25CZ 285797 B6
Elementární analýza (C16H15N3O7):
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 53,19 | 4,18 | 11,63 | 31,00 |
| nalezeno | 53,2 | 4,0 | 11,4 | 31,0. |
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-dó, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
3,78 (2H, s, COCH2), 4,03 (2H, s, CH2), 7,28 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,85 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,55 (1H, s, CH arom.), 12,5 (1H, s, NH)).
Vysušením dihydrátu při teplotě 60 °C se získá monohydrát.
| Elementární analýza: | C(%) | H(%) | N(%) |
| vypočteno | 55,98 | 3,82 | 12,24 |
| nalezeno | 55,2 | 3,6 | 12,0. |
Rovněž je možné získat dvojsodnou sůl kyseliny 9-karboxymethyl—4-oxo-4,5-dihydro-10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové reakcí kyseliny se dvěma ekvivalenty IN hydroxidu sodného.
Elementární analýza (Ci6H9N3O5Na2, 3 H2O)
| C(%) | H(%) | N(%) | Na(%) | |
| vypočteno | 52,04 | 2,46 | 11,38 | 12,45 |
| nalezeno | 51,7 | 1,8 | 11,4 | 12,6. |
Příklad 18A
Ethyl-9-ethoxykarbonylmethyl—4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin2-karboxylát může být získán následujícím způsobem.
7,1 g diethyl-l-(4-ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu a 83 g octanu amonného v suspenzi ve 140 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje, promyje destilovanou vodou a potom acetonem a vysuší. Takto se získá 4,7 g požadované sloučeniny ve formě světlešedého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(200 MHz, DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,21 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,37 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,82 (2H, s, COCH2), 4,01 (2H, s, CH2), 4,37 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,28 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,83 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,06 (1H, s, CH arom.)).
Diethyl-l-(4-ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi 6,99 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu a 22 g uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu se při teplotě varu pod zpětným chladičem po kapkách přidá roztok 9,8 g ethylesteru kyseliny (2-brom-l-oxoindan-4-yl)octové ve 100 ml acetonu. Reakční směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a udržuje se při této teplotě po dobu 3 hodin a 30 minut,
-26CZ 285797 B6 načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a nerozpuštěný podíl se promyje acetonem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a takto získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80. Získá se 7,1 g požadovaného produktu ve formě hnědého oleje.
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(250 MHz, DMSO-dé, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,18 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,20 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,38 a 3,80 (1H každý, respektive dd, J=6 a 16Hz, a dd, J=8 a 16Hz, CH2), 3,88 (2H, s, COCH2), 4,12 (4H, m, 2 fois OCH2), 4,32 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 5,91 (1H, t, J=6 a 8Hz, CH), 7,55 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,73 (2H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,37 (1H, s, CH)).
Příklad 19
Směs 0,9 g 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu, 30 ml kyseliny octové a 17,2 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Reakční směs se potom zředí 30 ml destilované vody a chladí na lázni ledové vody po dobu 30 minut. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje destilovanou vodou (3x10 ml), ethanolem (10 ml) a nakonec acetonem (3x10 ml). Po vysušení při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa) se získá 0,63 g N-benzyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-
| a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)karboxamidu ve formě béžového pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C. | ||||
| Elementární analýza: | C(%) | H(%) | N(%) | O(%) |
| vypočteno | 70,77 | 4,53 | 15,72 | 8,98 |
| nalezeno | 70,8 | 4,5 | 9,0. |
4-Benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Směs 0,5 g 4-benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanonu, 0,37 g 2-ethoxykarbonylimidazolu a 10 ml toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs se potom odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se smísí s dichlormethanem, směs se zfiltruje a filtrát se promyje destilovanou vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří v rotační odparce. Získaný hnědý olej (0,26 g) se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr kolony 1,5 cm, výška kolony 30 cm) za použití eluční směsi tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získaný křehký produkt se rozetře s 5 ml ethylacetátu, směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje ethylacetátem (2x5 ml) a vysuší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se 0,07 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu ve formě oranžového pevného produktu tajícího při teplotě 218 °C.
4-Benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
K míchané směsi 4,5 g 4-benzylkarbamoyl-l-indanonu, 40 ml kyseliny octové a 0,55 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové se po kapkách přidá roztok 2,72 g bromu v 10 ml kyseliny octové, přičemž se udržuje teplota reakční směsi blízká 16 °C. V míchání se pokračuje po dobu 30 minut při teplotě asi 16 °C a potom ještě po dobu dvou hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom zpracuje 100 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje destilovanou vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří v rotační odparce.
-27CZ 285797 B6
Po vysušení při teplotě 65 °C za sníženého tlaku (1,3 kPa) se získá 5,7 g 4-benzylkarbamoyl-2brom-l-indanonu ve formě žlutého oleje, který bezprostředně vykrystalizuje a který se takto použije jako takový v následujících reakčních stupních.
4-Benzylkarbamoyl-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
K míchanému roztoku 5 g kyseliny l-oxoindan-4-karboxylové ve 270 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá pod dusíkovou atmosférou roztok 3,34 ml benzylaminu ve 30 ml dimethylformamidu. V míchání se pokračuje po dobu 10 minut a potom se přidají 4g 1-hydroxybenzotriazolu a 5,68 g l-(3-dimethylamino)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční směs se potom míchá přes noc, načež se zpracuje 250 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml). Organická fáze se promyje destilovanou vodou (2 x 250 ml), vysuší nad síranem sodným a odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr kolony 2,5 cm, výška kolony 50 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získá se 4,5 g 4-benzylkarbamoyl-lindanonu ve formě žlutooranžového pevného produktu tajícího při teplotě 124 °C.
Kyselina l-oxoindan-4-karboxylová může být připravena následujícím způsobem.
K roztoku 190,3 g manganistanu draselného ve 2000 ml destilované vody a 20 g tetrabutylamoniumbromidu, chlazenému na lázni ledové vody, se přidá 1500 ml toluenu a potom po částech 90 g kyseliny 3-(l-oxoindan-4-yl)akiylové. Reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 200 ml vody a hydrogensiřičitan sodný až do odbarvení reakční směsi. Po okyselení na hodnotu pH 1 za použití 6N kyselinou chlorovodíkovou se získaná suspenze zfiltruje a filtrát se dekantuje. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a získaná organická fáze se přidá k toluenové fázi. Po odpaření v rotační odparce se získá 35 g kyseliny 1-oxoindan—4-karboxylové ve formě oranžového pevného produktu tajícího při teplotě 215 °C.
Kyselina 3-(l-oxoindan-4-yl)akrylová může být připravena následujícím způsobem.
Ke směsi 59,1 g 4-brom-l-indanonu, 107,9 g tributylaminu, 6,1 g tri-o-tolylfosfinu a 0,63 g octanu palladnatého se přidá 20,26 kyseliny akrylové a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zpracuje 400 ml vody a 50 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se potom zfiltruje a vodná fáze se promyje diethyletherem (2 x 250 ml) a okyselí 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vysuší nejdříve na vzduchu a potom při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se 48,7 kyseliny 3-(l-oxoindan4-yl)akrylové ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 190 °C.
4-Brom-l-indanon může být připraven způsobem popsaným M. Adamczyk-em a kol. v J.Org.Chem., 49(22), 4226(1984).
Příklad 20
Postupuje se stejně jako v příkladu 19, přičemž se však vychází z 0,9 g 4-fenylkarbamoyl-2-(2ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu, 30 ml kyseliny octové a 17,8 g octanu amonného. Získá se 0,55 g N-fenyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)karboxamidu ve formě slabě růžového pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
-28CL 285797 B6
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 70,17 | 4,12 | 16,36 | 9,35 |
| nalezeno | 70,1 | 3,8 | 16,2. |
4-Fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu, přičemž se však vychází ze 3 g 4-fenylkarbamoyl-2-brom-lindanonu, 80 ml toluenu a 2,55 g 2-ethoxykarbonylimidazolu. Získaný surový produkt se přečistí pomocí dvou chromatografií na sloupci silikagelu (průměr kolony 2,5 cm, výška kolony 30 cm) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,81 g 9-fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 246 °C.
4-Fenylkarbamoyl-2-brom-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanonu, přičemž se však vychází z 4,9 g 4-fenylkarbamoyl-l-indanonu, 60 ml kyseliny octové, 0,6 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 2,97 g bromu. Získají se 4 g 4-fenylkarbamoyl-2brom-l-indanonu ve formě světležlutého pevného produktu tajícího při teplotě 212 °C .
4-Fenylkarbamoyl-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-l-indanonu, přičemž se však vychází z 5 g kyseliny l-oxoindan-4-karboxylové, 300 ml dimethylformamidu, 2,85 g anilinu, 4 g 1-hydroxybenzotriazolu a 5,68 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Získá se 4,9 g 4-fenylkarbamoyl-l-indanonu ve formě kaštanově hnědého pevného produktu, který taje při teplotě 150 °C.
Příklad 21
Postupuje se stejně jako v příkladu 19, přičemž se však vychází ze 3 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu, 100 ml kyseliny octové a 60 g octanu amonného. Po promytí vodou se získaná sraženina vysuší na vzduchu a potom ponechá vykrystalizovat ze 48 ml dimethylformamidu. Získané krystaly se promyjí isopropyletherem a vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se methyl-N-/(4,5-dihydro-4oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)karbonyl/glycinát (0,96 g) ve formě růžového pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
60,35 4,17 16,56
4,2 16,2
O(%)
18,92
18,3.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz, (CDj^SO, chemické posuny delta v ppm)
3,7 (s, 3H : methyl), 4,10 (d, J=6Hz, 2H : CH2N), 4,30 (s, 1H, CH2), 7,52 (t, J=7Hz, 2H: H aromatické), 7,55 (s, 1H : H heterocyklické), 7,70 (d, J=7Hz, 1H : H aromatické, 8,05 (d, J=7Hz,
-29CZ 285797 B6
1H : H aromatické), 8,10 (s, 1H : H heterocyklické) 9,05 (t, J=6Hz,lH : CONH), 12,45 (sl, 1H:NH)).
4-(Methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanon, přičemž se však vychází z 10,2 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-2-brom-l-indanonu, 200 ml toluenu a 7 g 2-ethoxykarbonylimidazoIu. Surový produkt rozpuštěný ve směsi methanolu a dichlormethanu se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr kolony 4,5 cm, výška kolony 47 cm), přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 80:20. Získají se 3 g 4(methoxykarbonylmethy lkarbamoyl)-2-(2-ethoxykarbonyl imidazoly 1)-1 -indanonu ve formě pevného oranžového produktu, který taje při teplotě 143 °C.
4-(Methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-2-brom-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanonu, přičemž se však vychází z 9,04 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-l-indanonu, 120 ml kyseliny octové, 1,7 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 6,6 g bromu. Získá se 11 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-2-brom-l-indanonu ve formě oranžového oleje, který potom vykrystalizuje a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
4-(Methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-l-indanonu, přičemž se však vychází z 10 g kyseliny l-oxoindan-4-karboxylové, 400 ml dichlormethanu, 7,4 g methylglycinát-hydrochloridu, 6g triethylaminu, 7,9 g 1-hydroxybenzotriazolu a 11,25 g l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (průměr kolony 2,5 cm, výška kolony 38 cm), přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. Získá se 8,7 g 4-(methoxykarbonylmethylkarbamoylý-l-indanonu ve formě světležlutého pevného produktu, který taje při teplotě 122 °C.
Příklad 22
Směs 1 g 9-(methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin4-onu, 50 ml dioxanu a 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se zahustí v rotační odparce a zbytek po odpaření se smísí s diethyletherem a zfiltruje. Získaný pevný podíl se rozetře s 20 ml destilované vody, zfiltruje a promyje destilovanou vodou (20 ml) a potom diethyletherem a vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku (0,13 kPa). Získá se 0,8 g N-/(4,5-dihydro-4—oxo-10H-imidazo/l,2a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)karbonyl/glycinu ve formě žlutého pevného produktu, který obsahuje 0,66 molu kyseliny chlorovodíkové a taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | Cl(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 55,13 | 3,66 | 6,78 | 16,07 | 18,36 |
| nalezeno | 55,1 | 3,6 | 6,2 | 15,8 | 18,3. |
-30CZ 285797 B6
Příklad 23
Postupuje se stejně jako v příkladu 19, přičemž se však vychází z 0,9 g 5-fenylkarbamoyl-2-(2ethoxykarbonylimidazol)-l-indanonu, 32 ml kyseliny octové a 17,7 g octanu amonného. Získá se 0,5 g N-fenyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl)karboxamidu ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 70,16 | 4,12 | 16,37 | 9,35 |
| nalezeno | 70,1 | 3,6 | 15,8. |
5-Fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu, přičemž se však vychází z 3,65 g 5-fenylkarbamoyl-2-brom1-indanonu, 73 ml toluenu a 3,1 g 2-ethoxykarbonylimidazolu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5 a potom směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Získá se 0,9 g 5-fenylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 122 °C.
5-Fenylkarbamoyl-2-brom-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanonu, přičemž se však vychází z 3,1 g 5-fenylkarbamoyl-l-indanonu, 37 ml kyseliny octové, 0,4 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 1,96 g bromu. Získá se 3,7 g 5-fenylkarbamoyl-2brom-l-indanonu ve formě šedozeleného pevného produktu, který taje při teplotě 144 °C.
5-Fenylkarbamoyl-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-l-indanonu, přičemž se však vychází z 4,4 g kyseliny l-oxoindan-5-karboxylové, 2,86 g anilinu, 100 ml dichlormethanu, 3,5 g 1-hydroxybenzotriazolu a 5 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Získá se 3,1 g 5-fenylkarbamoyl-l-indanonu ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 174 °C.
Kyselina l-oxoindan-5-karboxylová může být připravena následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu kyseliny l-oxoindan-4-karboxylové, přičemž se však vychází z 22,3 g kyseliny 3-(l-oxoindan-5-yl)akrylové, 560 ml destilované vody, 370 ml toluenu, 4,95 g tetrabutylamoniumbromidu a 47,4 g manganistanu draselného. Získá se 14,4 g kyseliny l-oxoindan-5-karboxylové ve formě pevného krémově zbarveného produktu, který taje při teplotě 270 °C.
Kyselina 3-(l-oxoindan-5-yl)akrylová může být připravena následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu kyseliny 3-(l-oxoindan-4-yl)akrylové, přičemž se však vychází ze 106,9g 5-brom-l-indanonu, 250 ml tributylaminu, 10,9 g tri-otolylfosfinu, 1,1 g octanu palladnatého a 36,6 g kyseliny akrylové. Sraženina vyloučená
-31 CZ 285797 B6 okyselením 6N kyselinou chlorovodíkovou se potom přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5. Získá se 22,3 g kyseliny 3-(l-oxoindan-5-yl)akrylové ve formě okrově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 234 °C .
5-Brom-l-indanon může být připraven způsobem popsaným J.-P. Quere-m a E. Marechal-em v Bull., Soc.Chim.Fr., (8), 2983 (1971).
Příklad 24
Postupuje se stejně jako v příkladu 19, přičemž se však vychází z 0,8 g 5-benzylkarbamoyl-2(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu, 28 ml kyseliny octové a 15,2 g octanu amonného. Získá se 0,5 g N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8-yl)karboxamidu ve formě šedého pevného produktu tajícího při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
70,77 4,53 15,72
70,8 4,8
O(%)
8,98
8,6.
5-Benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu, přičemž se však použije 4,1 g 5-benzylkarbamoyl-2-brom-lindanonu, 82 ml toluenu a 3,3 g 2-ethoxykarbonylimidazolu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50. Získá se 0,9 g 5-benzylkarbamoyl2-(2-ethoxykarbonylimidazolyl)-l-indanonu ve formě okrově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě 72 °C.
5-Benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanonu, přičemž se však vychází z 3,9 g 5-benzylkarbamoyl-l-indanonu, 45 ml kyseliny octové, 0,47 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové a 2,35 g bromu. Získá se 5,1 g 5-benzylkarbamoyl-2brom-l-indanonu ve formě oranžové pastovité hmoty, která se použije jako taková v následujících reakčních stupních.
5-Benzylkarbamoyl-l-indanon může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 19 pro přípravu 4-benzylkarbamoyl-l-indanonu, přičemž se však vychází ze 4,4 g kyseliny l-oxoindan-5-karboxylové, 88 ml dimethylformamidu, 3 ml benzylaminu, 3,5 g 1-hydroxybenzotriazolu a 5 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Surový produkt se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Získá se 3,9 g 5benzylkarbamoyl-l-indanonu ve formě pevného žlutého produktu, který taje při teplotě 133 °C.
Příklad 25
Směs 850 mg ethyl-8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 10 ml dioxanu, 40 ml destilované vody a 5,8 ml IN
-32CZ 285797 B6 vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá pod proudem argonu při teplotě blízké 20 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou 0 °C a neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje destilovanou vodou (několikrát) a vysuší v sušárně. Získá se 695 mg kyseliny 8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě kaštanově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 300 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, T=300K, chemické posuny delta v ppm (300 MHz)
1,05 (3H; t, J=6Hz, CH3), 3,10 (2H, m, NCH2), 3,47 (2H, s, CH2CO), 4,02 (2H, s, CH2), 7,30 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,48 (1H, s, CH arom.), 7,82 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,08 (1H, t, J=5Hz, NH), 8,52 (1H, s, H imidazol)).
Příklad 26
Směs 3,9 g diethyl-l-/5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, 33,4 octanu amonného a 200 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se smísí s 250 ml destilované vody a zfiltruje. Získaný pevný podíl se promyje několikrát destilovanou vodou a vysuší v sušárně. Získá se 2,2 g ethyl-8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě světlehnědého pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 300 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,05 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,40 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,12 (2H, m, NCH2), 3,48 (2H, s, CH2CO), 4,05 (2H, s, CH2), 4,40 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 7,32 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,42 (1H, s, CH arom.), 7,83 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,10 (1H, t, J=5Hz, NH), 8,60 (1H, s, H imidazolu)).
Diethyl-l-/5-(N-ethylaminokarbonylmethy!)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 1,84 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 250 ml dimethylformamidu a 3,6 g uhličitanu draselného se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu blízkou 85 °C. Potom se ponechá teplota reakční směsi klesnout na asi 20 °C a k reakční směsi se za míchání přidá roztok 3,3 g 2-brom5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu v 50 ml dimethylformamidu. V míchání se potom pokračuje přes noc. Reakční směs se odpaří v rotační odparce a ke zbytku po odpaření se přidá 200 ml destilované vody a směs se extrahuje 4 x 20 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo použije ethylacetát a potom ještě směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 3,9 g diethyl— l-/5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě bílého pevného produktu.
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, T=300K, 300 MHz,chemické posuny delta v ppm)
1,05 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,18 (3H, t, J=6 Hz, CH3), 1,32 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,10 (2H, m, NCH2), 3,43 a 3,72 (1H každý, respektive dd, J=5 a 13Hz, a dd, J=7 a 13Hz, CH2), 3,55 (2H, s, COCH2), 4,15 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 4,30 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 5,88 (1H, dd, J=7 a 5Hz,
-33 CZ 285797 B6
NCH), 7,42 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,50 (1H, s, CH arom.), 7,70 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,20 (1H, t, J=5Hz, NH), 8,30 (1H, s, H imidazolu)).
2-Brom-5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-l-on může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 3,2 g 5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu ve 237 ml dichlormethanu a 183 ml ethanolu se ochladí pod argonovou atmosférou na teplotu mezi 0 a 3 °C, načež se k němu po kapkách přidá roztok 0,75 ml bromu ve 36 ml dichlormethanu, přičemž se udržuje teplota reakční směsi nižší než 5 °C. V míchání se pokračuje po dobu 90 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se reakční směs odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření (7,3 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se nejdříve použije jako eluční činidlo ethylacetát a potom se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Získá se 3,3 g 2-brom-5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu ve formě bílého pevného produktu.
Rf = 0,64 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5).
5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-l-on může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 3 g kyseliny (l-oxoindan-5-yl)octové v 75 ml tetrahydrofuranu se pod proudem argonu ochladí na teplotu blízkou 0 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá za míchání 3,84 g karbonyldiimidazolu. V míchání se pokračuje ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, načež se směs ochladí na teplotu blízkou -10 °C a k reakční směsi se přidá 10,3 ml triethylaminu. Teplota reakční směsi se potom ponechá vystoupit na teplotu blízkou 20 °C a v míchání se pokračuje po dobu dvou hodin. Reakční směs se zahustí v rotační odparce, načež se k ní přidá 150 ml dichlormethanu. Organická fáze se promyje 75 ml destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření (4,1 g) se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se nejdříve použije eluční činidlo tvořené dichlormethanem a potom se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Získá se 3,3 g 5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu ve formě slabě růžově zbarveného pevného produktu.
Rf = 0,50 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5) ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,03 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,62 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), mezi 2,90 a 3,15 (4H, m, CH2 a NCH2), 3,50 (2H, s, CH2CO), 7,30 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,60 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,12 (1H, t, J=5Hz, NH)).
Příklad 27
Postupuje se stejně jako v příkladu 25, přičemž se však vychází z 0,3 g ethyl-8-(N,N-dimethylaminokarbony lmethy l)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 15 ml dioxanu, 15 ml vody a 2,3 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Získá se 0,2 g kyseliny 8-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro—4-oxo-10H-imidazo/l,2a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě okrově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
-34CZ 285797 B6
Elementární analýza (C18H16N4O4):
| C(%) | H(%) | N(%) | O(%) | |
| vypočteno | 61,36 | 4,58 | 15,90 | 18,16 |
| nalezeno | 61,1 | 4,5 | 15,6 | 18,0. |
Ethyl-8-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 26, přičemž se však vychází z 0,5 g diethyl-l-/5-(N,Ndimethylaminokarbonylmethyl)-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu, 4,7 g octanu amonného a 25 ml kyseliny octové. Získá se 0,3 g ethyl-8-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě hnědého pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
Diethyl-l-/5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 26 pro přípravu diethyl-l-/5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, přičemž se však vychází z 1,2 g diethyl— imidazol-2,4-dikarboxylátu, 150 ml dimethylformamidu, 2,37 g uhličitanu draselného a 2,2 g 2brom-5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu. Surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Získá se 0,56 g diethyl-l-/5-(N,N-dimethylkarbonylmethyl)-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě krémově zbarveného křehkého produktu.
Rf = 0,36 (chromatografie na tenké vrstvě za použití eluční soustavy tvořené směsí octanu ethylnatého a methanolu v objemovém poměru 90:10).
2-Brom-5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-l-on může být připraven následujícím způsobem.
Postupuje se stejně jako v příkladu 26 pro přípravu 2-brom-5-(N-ethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu, přičemž se však vychází z 2,2 g 5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu, 185 ml dichlormethanu, 60 ml ethanolu a 0,5 ml bromu. Surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Získá se 2,2 g 2-brom-5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu ve formě oranžového pastovitého produktu.
Rf = 0,53 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10).
5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-l-on může být připraven následujícím způsobem.
Ke směsi 1,9 g kyseliny (l-oxoindan-5-yl)octové, 50 ml dichlormethanu a 5 kapek dimethylformamidu se přidá za míchání 0,86 ml oxalylchloridu a v míchání se pokračuje ještě po dobu tří hodin při teplotě blízké 20 °C. Potom se přidá 1,4 ml triethylaminu a potom 7 ml 2M roztoku dimethylaminu v toluenu. V míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs se zpracuje 100 ml dichlormethanu a 30 ml destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Získá se 2,2 g 5-(N,N-dimethylaminokarbonylmethyl)indan-l-onu ve formě pastovitého produktu hnědé barvy.
-35CZ 285797 B6
Rf = 0,44 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10).
Příklad 28
K suspenzi 0,65 g ethyl-/9-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve 26 ml dioxanu se přidá 6,5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení a míchání po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C se vyloučená sraženina odfiltruje na skleněné fritě, promyje dvakrát vždy 10 ml dioxanu a potom vysuší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku. Po rekrystalizaci z 60 ml směsi dimethylformamidu a vody v objemovém poměru a po vysušení při teplotě 60 °C za sníženého tlaku se získá 0,4 g kyseliny 9-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4— oxo-1OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě pevného bílého produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (C22Hi6N4O4 . 1,82 H2O . 0,57 C3H7NO):
vypočteno nalezeno
| C(%) | H(%) | N(%) |
| 66,00 | 4,03 | 13,99 |
| 59,8 | 4,0 | 13,9. |
O(%)
15,98
Ethyl-9-benzylkarbamoyl—4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-2karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
0,75 g diethyl-l-(4-benzylkarbamoyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu a 6 g octanu amonného ve formě suspenze ve 20 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá 20 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 30 minut, načež se vyloučená sraženina odfiltruje na skleněné fritě, promyje vodou a potom vysuší za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Získá se 0,65 g ethyl-9-benzylkarbamoyl-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě pevného šedého produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C a který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
Diethyl-l-(4-benzylkarbamoyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K. suspenzi 0,31 g diethyl-imidazol-2,4—dikarboxylátu a 1 g uhličitanu draselného v 7 ml acetonu udržované na teplotě varu pod zpětným chladičem se po kapkách přidá roztok 0,5 g 4benzylkarbamoyl-2-brom-l-indanonu v 8 ml acetonu a reakční směs se udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje na skleněné fritě a promyje acetonem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt, který byl takto získán, se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 30:70. Takto se získá 0,36 g diethyl-l-(4-benzylkarbamoyl-l-oxoindan2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujících reakčních stupních.
Příklad 29
K míchané směsi, udržované při teplotě 20 °C pod argonovou atmosférou, 1,75 g ethyl-8-(2ethoxykarbonylethyl)-4,5-dihydro—4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-2-karboxylátu, 220 ml dioxanu a 60 ml vody se přidá 18 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje po dobu 6 hodin. Reakční směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje
-36CZ 285797 B6 dvakrát vždy 20 ml dioxanu, načež se k němu přidá 30 ml vody. Získaný roztok se okyselí na pH 1 IN kyselinou chlorovodíkovou, promyje dvakrát vždy 30 ml destilované vody a potom dvakrát vždy 30 ml acetonu a vysuší za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 50 °C. Získá se 0,9 g kyseliny 8-(2-karboxyethyl)—4,5-dihydro-4—oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2karboxylové ve formě béžově zbarveného produktu, který taje při teplotě vyšší než 290 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,60 (2H, t, J=6Hz, CH2CO2H), 2,90 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 7,25 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,78 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,50 (1H, s, H imidazolu), 12,5 (3H, s, NHCO a 2 CO2H)).
Ethyl-8-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 6,4 g diethyl-l-/5-(2-ethoxykarbonylethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu, 158 ml kyseliny octové a 110 g octanu amonného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. K reakční směsi se potom přidá 160 ml vody a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje dvakrát vždy 20 ml destilované vody a potom ještě dvakrát vždy 20 ml acetonu, načež se vysuší na vzduchu. Surový produkt (3 gramy) se ponechá vykrystalizovat z 300 ml směsi dimethylformamidu a destilované vody v objemovém poměru 80:20, krystaly se opláchnou dvakrát vždy 30 ml destilované vody a dvakrát vždy 30 ml acetonu. Po vysušení za vakua (0,13 kPa) při teplotě blízké 50 °C se získá 1,8 g ethyl-8-(2-ethoxykarbonylethyl)-4,5dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě světlešedého pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 290 °C.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,20 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,37 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,68 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 2,90 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 4,05 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 4,35 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 7,25 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (1H, s, CH arom.), 7,78 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,55 (1H, s, H imidazolu), 12,5 (1H, s, NHCO)).
DiethyI-l-/5-(2-ethoxykarbonylethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 4,6 g diethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu, 94 ml acetonu a 15 ml uhličitanu draselného se zahřeje pod inertní atmosférou na teplotu varu reakční směsi. K takto zahřívané směsi se potom po kapkách přidá roztok 6,8 g ethyl-3-(2-brom-l-oxoindan-5-yl)propionátu ve 135 ml acetonu a v zahřívání na teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zfiltruje při teplotě blízké 20 °C a získaný pevný podíl se promyje dvakrát vždy 30 ml acetonu. Filtrát se odpaří v rotační odparce a zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25. Získá se 6,4 g diethyl-l-/5-(2-ethoxykarbonylethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě světleoranžového pevného produktu, který taje při teplotě 106 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,15 (6H, t, J=6Hz, 2 CH3), 1,28 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,72 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 2,98 (2H, t, J=6Hz, CH2), 3,40 a 3,88 (1H každý, respektive dd, J=5 a. 12Hz, a dd, J=8 a 12Hz, CH2), mezi
-37CZ 285797 B6
3,90 a 4,30 (6H, m, 3 CH2O), 5,85 (IH, dd, J=8 a 5Hz, NCH), 7,42 (IH, d, J=8Hz, CH arom.), 7,48 (IH, s, CH arom.), 7,65 (IH, d, J=8 Hz, CH arom.), 8,30 (IH, s, H imidazolu)).
Ethyl-3-(2-brom-l-oxoindan-5-yl)propionát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 5,8 g ethyl-3-(l-oxoindan-5-yl)propionátu, 100 ml tetrahydrofuranu a 9,4 g fenyltrimethylamoniumtribromidu se míchá pod inertní atmosférou po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zpracuje 250 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahuje 375 ml ethylacetátu. Organický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření (10,6 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 85:15. Získá se 7,3 g ethyl-3-(2-brom-l-oxoindan-5-yl)propionátu ve formě světležlutého oleje.
lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dfi, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,15 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,70 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 3,00 (2H, t, J=6Hz, CH2), 3,35 a 3,87 (IH každý, respektive dd, J=2 a 12Hz, a dd, J=6 a 12Hz, CH2), 4,05 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 5,02 (IH, dd, >6 a 2Hz, CHBr), 7,40 (IH, d, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (IH, s, CH arom.), 7,67 (IH, d, J=8Hz, CH arom.)).
Ethyl-3-(l-oxoindan-5-yl)propionát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 1,15 g ethyl-3-(l-oxoindan-5-yl)akrylátu, 23 ml ethylacetátu a 0,11 g 10% palladia na uhlí se hydrogenuje při teplotě blízké 20 °C za tlaku 0,2 MPa po dobu tří hodin. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru pod inertní atmosférou a filtrát se odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 87,5:12,5. Získá se 0,6 g ethyl-3-(l-oxoindan-5-yl)propionátu ve formě velmi světležlutého pevného produktu, který taje při teplotě 53 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-D6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,12 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,57 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 2,65 (2H, t, J=6Hz, CH2), 2,98 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 3,05 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,05 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 7,30 (IH, d, J=8Hz, CH arom.), 7,42 (IH, s, CH arom.), 7,58 (IH, d, J=8Hz, CH arom.)).
Ethyl-3-(l-oxoindan-5-yl)akrylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs 63 g 5-bromindan-l-onu, 90 ml tributylaminu, 40,8 ml ethylakrylátu, 3,65 g tri-o-tolylfosfinu a 0,67 g octanu palladnatého se zahřívá na teplotu blízkou 100 °C. Při dosažení teploty 105 °C se odstaví vyhřívací lázeň a teplota reakční směsi rychle dosáhne teploty 170 °C a teplota reakční směsi potom progresivně klesá. Reakční směs se udržuje při teplotě blízké 100 °C po dobu 3 hodin, načež se k ní přidá 300 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 750 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření (150 g) se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a dichlormethanu v objemovém poměru 50:50. Získá se 49,5 g ethyl-3-(l-oxoindan-5-yl)akrylátu ve formě žlutého pevného produktu, který taje při teplotě 110 °C.
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
-38CZ 285797 B6
1,30 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,70 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 3,15 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,22 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 6,80 (1H, d, J=16Hz, CH ethylenu), 7,68 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,75 (1H, d, J=16Hz, CH ethylenu), 7,80 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,95 (1H, s, CH arom.)).
5-Bromindan-l-on může být syntetizován způsobem, který popsali J.P. Quere a E. Marechal v Bull.Soc.Chim.Fr., 8, 2983 (1971).
Příklad 20
K suspenzi 0,56 g ethyl-9-/(3-methylureido)methyl/—4,5—dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve směsi dioxanu a vody v objemovém poměru 4:1, míchané při teplotě blízké 20 °C se po kapkách přidá 4,4 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok se potom míchá po dobu 5 hodin při téže teplotě. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyjme 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se zfíltruje, promyje diethyletherem a potom acetonem, přičemž se získá 0,23 g kyseliny 9-/(3-methylureido)methyl/-4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě béžově zbarveného pevného produktu, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dů, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,60 (3H,s, NCH3), 4,05 (2H, s, CH2), 4,35 (2H, s, NCH2), 6,00 (1H, s, NH), 6,60 (1H, s, NH), 7,25 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,55 (1H, s, H imidazolu), 12,50 (1H, s, NHCO)).
Ethyl-9-/(3-methylureido)methybM,5-dihydro-4-oxo-l 0H-imidazo/l ,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-2-karboxylát může výt připraven následujícím způsobem.
K suspenzi 0,8 g ethyl-9-aminomethyl—4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu v 60 ml dimethylformamidu se po kapkách přidá 0,58 ml methylisokyanátu při teplotě blízké 20 °C. Reakce se ponechá probíhat přes noc při téže teplotě. Nerozpustný podíl se odfiltruje, promyje dimethylformamidem a potom diethyletherem. Takto se získá 0,56 g požadovaného produktu ve formě světlešedého pevného produktu, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dů + TFA, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,4 (3H, CH3), 2,6 (3H, NCH3), 4,1 (2H, CH2), 4,4 (4H, NCH2 et OCH2), mezi 7,2 a 8,6 (4H, 3 CH arom. a 1 CH imidazolu);
hmotové spektrum IE(70 ev)M/z:381(M*), 350, 336, 307, 278, 261, 57)).
Ethyl-9-aminomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2karboxylát může být získán následujícím způsobem.
K. 1,5 g ethyl-9-ftalimidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve formě suspenze v 80 ml ethanolu se přidá 1,65 ml hydrazinhydrátu a získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje a potom promyje
-39CZ 285797 B6 ethanolem a diethyletherem. Takto se získá 1 g požadovaného produktu ve formě světlešedého pevného produktu.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 400 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,85 (2H, s, NCH2), 4,05 (2H, s, CH2), 4,38 (2H, q, J=6Hz, CH2O), mezi 7,40 a 8,10 (3H, m, 3 CH arom.), 8,60 (1H, s, H imidazolu).
Ethyl-9-ftalimidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-l 0H-imidazo/l ,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-2karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs tvořená 4,35 g ethyl-l-(4-ftalimidomethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4—dikarboxylátu, 40,9 g octanu amonného a 70 ml kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje, promyje vodou a potom acetonem, přičemž se získají 2 g požadovaného produktu ve formě béžově zbarveného pevného produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.
Hmotové spektrum IE(70 ev)M/z:454(M+), 408, 307, 261, 160.
Ethyl-l-(4—ftalimidomethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4—dikarboxylát může být syntetizován následujícím způsobem.
K. suspenzi 6,27 g ethyl-imidazol-2,4-dikarboxylátu a 20,4 g uhličitanu draselného ve 180 ml acetonu, zahřívané na teplotu varu pod zpětným chladičem, se přidá 15,2g 2-brom-4ftalimidoindan-l-onu ve 200 ml acetonu. V reakci se pokračuje po dobu 3 hodin a 30 minut při téže teplotě. Reakční směs se potom ochladí při teplotě blízké 20 °C a nerozpuštěný podíl se odfiltruje a potom promyje acetonem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a potom se vyjme ethylacetátem a nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Získá se 3,6 g ethyl-l-(4-ftalimidomethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol-2,4-dikarboxylátu ve formě béžově zbarveného křehkého produktu.
H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,18 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1,33 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,50 a 4,00 (1H každý, respektive dd, J=16 a 5Hz, a dd, J=16 a 8Hz, CH2), 4,15 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 4,30 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 4,90 (2H, s, NCH2), 5,91 (1H, dd, J=8 a 5Hz, NCH), 7,53 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,72 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.), mezi 7,80 a 8,00 (4H, m, CH ftalimidu ), 8,40 (1H, s, H imidazolu ).
2-Brom^4—ftalimidomethylindan-l-on může být připraven následujícím způsobem.
K suspenzi 15 g 4—ftalimidomethylindan-l-onu ve 100 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou a při teplotě blízké 0 °C po kapkách přidá v průběhu asi 45 minut 2,64 ml bromu v roztoku v 50 ml dichlormethanu. V reakci se pokračuje po dobu 6 hodin při teplotě blízké 20 °C. Po přidání 100 ml destilované vody se fáze rozdělí dekantací a organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku, přičemž se získá 17 g požadované brómované sloučeniny ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 173 °C.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
-40CZ 285797 B6
3,50 a 4,05 (1H každý, respektive dd, J=16 a 2Hz, a dd, J=16 a 8Hz, CH2), 4,90 (2H, s, NCH2), 5,10 (1H, dd, J=8 a 2Hz, BrCH), 7,50 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,70 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.), mezi 7,80 a 8,00 (4H, m, CH ftalimidu).
4-Ftalimidomethylindan-l-on může být připraven následujícím způsobem.
Roztok chloridu kyseliny 3-/2-(ftalimidomethyl)fenyl/propionové (připravený reakcí 83,39 g kyseliny 3-/2-(ftalimidomethyl)fenyl/propionové s 39,3 ml thionylchloridu ve 330 ml dichlormethanu při teplotě 30 °C a reakční době 4 hodin a 30 minut). V 500 ml 1,2-dichlorethanu se po kapkách přidá k 107,9 g suspenze chloridu hlinitého v 800 ml 1,2-dichlorethanu při teplotě 20 °C. V reakci se pokračuje přes noc při teplotě 20 °C, načež se reakční směs nalije na led. Takto vyloučený pevný podíl se odfiltruje, promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a potom destilovanou vodou. Po vysušení se získá 41,1 g 4-ftalimidomethylindan-lonu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 199 °C. Po extrakci organické fáze a zahuštění k suchu se získá 30 g dodatečného podílu požadovaného produktu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,70 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 3,20 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,90 (2H, s, NCH2), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,60 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.), mezi 7,80 a 8,00 (4H, m, CH ftalimidu)).
Kyselina 3-/2-(ftalimidomethyl)fenyl/propionová může být získána následujícím způsobem.
K roztoku 95 g kyseliny o-(ftalimidomethyl)skořicové v 900 ml dimethylformamidu se přidají 4 g 10% palladia na uhlí a získaná směs se zavede pod vodíkovou atmosféru při tlaku vodíku asi 0,1 MPa a při teplotě blízké 20 °C. Po 15 hodinách se reakční směs zfiltruje přes celíte, nerozpuštěný podíl se promyje dimethylformamidem a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme diethyletherem a nerozpuštěný podíl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 88,39 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 180 °C.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,60 (2H, t, J=6Hz, CH2CO), 3,02 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,83 (2H, s, NCH2), mezi 7,00 a 7,40 (4H, m, 4 CH arom.), mezi 7,80 a 8,00 (4H, m, CH ftalimidu), 12,20 (1H, s, COOH)).
Kyselina o-(ftalimidomethyl)skořicová může být získána následujícím způsobem.
Do baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou postupně zavede 149 g l-brom-2ftalimidomethylbenzenu, 337 ml tributylaminu, 5,7 g tri-o-tolylfosfinu, 1 g octanu palladnatého a 40 ml kyseliny akrylové. Získaná suspenze se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 100 °C, načež se ponechá přes noc při teplotě blízké 20 °C. Černá olejovitá fáze se dekantuje, načež se nalije do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (170 ml 12N kyseliny chlorovodíkové v 1 ml destilované vody). Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaný šedavý prášek se vyjme dimethylformamidem (500 ml) při teplotě 60 °C a směs se zpracuje živočišným aktivním uhlím. Po filtraci přes celit a zahuštěni filtrátu se získá žlutá pasta, která se vyjme diethyletherem, načež se nerozpuštěný podíl odfiltruje a vysuší. Získá se 95,8 g požadované kyseliny skořicové ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 234 °C.
Hmotové spektrum IE (70 rV)M/z: 307 (M+), 261, 160, 147, 115.
-41 CZ 285797 B6 l-Brom-2-ftalimidomethylbenzen může být získán následujícím způsobem.
Roztok 150 g o-brombenzylbromidu v 1,2 litru dimethylformamidu se zpracuje 155,5 g ftalimidu draselného a potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zfiltruje a nerozpuštěný podíl se promyje methanolem a vysuší. Takto se získá 59 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 170 °C. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme 200 ml methanolu a nerozpuštěný podíl se zfiltruje, promyje methanolem a vysuší, přičemž se získá 88,2 g dodatečného podílu požadovaného produktu ve formě bílého prášku tajícího při teplotě 165 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dň, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
4.80 (2H, s, NCH2), mezi 7,10 a 7,40 (3H, m, 3 CH arom.), 7,65 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), mezi
7.80 a 8,10 (4H, m, CH ftalimidu).
Příklad 21
Roztok 0,4 g diethyl-9-ethoxykarbonylmethyl-4,5-dihydro—4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-fosfonátu v 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje, promyje vodou a potom acetonem, přičemž se po vysušení získá 0,18 g hydrochloridu kyseliny 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-fosfonové ve formě bílého prášku, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (Ci5Hi2N3O6P, HC1):
| C(%) | H(%) | N(%) | P(%) | |
| vypočteno | 45,30 | 3,29 | 10,57 | 7,79 |
| nalezeno | 45,6 | 3,7 | 10,5 | 7,5, |
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
3,75 (2H, s, COCH2), 4,00 (2H, s, CH2), 7,25 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,22 (1H, s, H imidazolu), 12,50 (1H, s, NHCO).
Diethyl-9-ethoxykarbonylmethyl^4,5-dihydro-4-oxo-10H—imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-fosfonát může být připraven následujícím způsobem.
Směs tvořená 0,995 g diethyl-2-ethoxykarbonyl-l-(4-ethoxykarbonylmethyl-l-oxo-indan-2yl)imidazol-4-fosfonátu, 7 g octanu amonného a 20 ml kyseliny octové se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs nalije do směsi vody a rozdrceného ledu, načež se organická fáze extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto získaný hnědý olej se přečistí chromatograficky při středním tlaku za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Izoluje se 0,4 g požadovaného produktu ve formě šedavého krystalického prášku.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
-42CZ 285797 B6 mezi 1,10 a 1,40 (9H, m, 3 CH3), 3,80 (2H, s, COCH2), 4,00 (2H, s, CH2), mezi 4,05 a 4,20 (6H, m, 3 CH2O), 7,22 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,45 (1H, s, H imidazolu), 12,50 (1H, s, NHCO)).
Diethyl-2-ethoxykarbonyl-l-(4-ethoxykarbonylmethyl-l-oxoindan-2-yl)imidazol—4-fosfonát může být získán následujícím způsobem.
K suspenzi 2,1 g diethyl-2-ethoxykarbonyl-imidazol-4-fosfonátu a 7 g uhličitanu draselného ve 45 ml acetonu zahřívané pod zpětným chladičem na teplotu varu se přidá 3,15 g ethyl-(2-brom1-oxoindan—4-yl)acetátu ve 20 ml acetonu. V reakci se pokračuje po dobu dvou hodin při téže teplotě. Reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C a nerozpuštěný podíl se odfiltruje a potom promyje acetonem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku a černý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Takto se získá požadovaný produkt (0,995 g) ve formě žlutého oleje.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) mezi 1,00 a 1,40 (12H, m, 4 CH3), 3,35 et 3,95 (1H každý respektive dd, J=16 a 5Hz, a dd, J=16 a 8Hz, CH2), 3,85 (2H, s, COCH2), mezi 4,00 a 4,20 (8H, m, 4 CH2O), 5,90 (1H, dd, J=8 a 5Hz, NCH), 7,51 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,70 (2H, d, J=8Hz, 2 CH arom.), 8,25 (1H, s, H imidazolu).
Diethyl-2-ethoxykarbonylimidazol-4-fosfonát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 1,2 g ethyl-(hydroxyamino)iminoacetátu ve 20 ml chloroformu a 1,4 ml triethylaminu se zahřeje na teplotu blízkou 10 °C, načež se k němu po kapkách přidá roztok 1,54 g diethylethinylfosfonátu v 5 ml chloroformu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 0,15 g diethylethinylfosfonátu a směs se zahřívá na teplotu blízkou 50 °C po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se potom přidá 50 ml dichlormethanu a směs se třikrát promyje vždy 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se odpaří v rotační odparce a zbytek po odpaření se smísí se 40 ml diethyletheru, načež se získaná směs zfiltruje. Filtrát se potom odpaří v rotační odparce, přičemž se získá žlutý olej (2,4 g). K tomuto oleji se přidá 20 ml xylenu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 20 hodin. Kapalná fáze se dekantuje a potom odpaří v rotační odparce. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem. Získá se 0,5 g diethyl-2-ethoxykarbonylimidazol-4-fosfonátu ve formě žlutého oleje.
Hmotové spektrum: m/z 276(M+), 247 (276-C2Hs)+, 231 (276-C2H5O)+, 204 (C6H9N2O4P)', 157(C4H2N2O3P)+.
Ethyl-(hydroxyamino)iminoacetát může být syntetizován způsobem, který je popsán W.K. Warburtonem v J.Chem.Soc.(C), 1522(1966).
Diethyl-ethinylfosfonát může být získán syntézou popsanou D.T. Monaghanem a kol. v Brain Res.,278, 138(1983).
Příklad 32
K suspenzi 1 g ethyl-9-(N-methylaminokarbonylmethyl)—4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve směsi dioxanu a destilované vody v objemovém poměru 100:27 se pod proudem dusíku, při teplotě blízké 20 °C a po kapkách přidá 8,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného. V reakci se pokračuje po dobu dvou hodin při téže teplotě.
-43 CZ 285797 B6
Světležlutý nerozpuštěný podíl se odfiltruje, promyje acetonem a potom vyjme 15 ml destilované vody. Tento vodný roztok se zfiltruje, potom okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, acetonem a potom diethyletherem, přičemž se získá 0,59 g trihydrátu kyseliny 9-(N-methyIaminokarbonylmethyl)-4,5dihydro-4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě bílého prášku, který taje při teplotě vyšší než 260 °C.
Elementární analýza (C17H14N4O4. 3H2O):
| C(%) | H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 60,35 | 4,17 | 16,56 |
| nalezeno | 60,0 | 4,1 | 16,3. |
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CD3CO2D, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,7 (3H, s, NCH3), 3,9 (2H, s, CH2CO), 4,1 (2H, s, CH2), 7,2 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,4 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,7 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,5 (1H, s, H imidazolu ).
Ethyl-9-(N-methylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro—4-oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs tvořená 1,5 g ethyl-l-/4-(N-methylaminokarbonylmethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol2,4-dikarboxylátu, 14,2 g octanu amonného a 60 ml kyseliny octové se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje, promyje vodou a potom acetonem. Takto se izoluje 1 g požadovaného produktu ve formě našedlého pevného produktu, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1.35 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,60 (3H, d, J=5Hz, NCH3), 3,60 (2H, s, CH2CO), 4,05 (2H, s, CH2),
4.35 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 7,20 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,40 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,75 (1H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,60 (1H, s, H imidazolu).
Ethyl-l-/4-(N-methylaminokarbonylmethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být získán následujícím způsobem.
Roztok 3,77 g ethyl-imidazol-2,4—dikarboxylátu, 6,14 g uhličitanu draselného a 0,117 g korunkového etheru 18-C-6 ve 225 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se k reakční směsi přidá po kapkách roztok 5 g N-methyl-(2-brom-l-oxoindan-4-yl)acetamidu v 75 ml dimethylformamidu. V reakci se pokračuje přes noc při téže teplotě. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme destilovanou vodou, načež se organická fáze extrahuje dichlormethanem, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zpracuje aktivním uhlím 3S, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto získaný hnědý olej se vyjme acetonitrilem a vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Požadovaný produkt se získá ve formě bílého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 166 °C.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,12 (3H, t, J=6Hz, CH3),l,30 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,60 (3H, d, J=5Hz, NCH3), 3,33 a 3,81 (1H každý, respektive dd, J=16 a 5Hz, a dd, J=16 a 8Hz, CH2), 3,55 (2H, s, COCH2), 4,12 (2H, q,
-44CZ 285797 B6
J=6Hz, CH2O), ), 4,30 (2H, q, J=6Hz, CH2O), 5,90 (1H, dd, J=8 a 5Hz, NCH), 7,51 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), mezi 7,60 a 7,75 (2H, m, 2 CH arom.), 8,05 (1H, q, J=5Hz, NH), 8,32 (1H, s, H imidazolu).
N-Methyl-(2-brom-l-oxoindan-4-yl)acetamid může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 4,18 g N-methyl-(l-oxoindan^l-yl)acetamidu ve směsi dichlormethanu (100 ml) a ethanolu (150 ml) se pod proudem dusíku a při teplotě blízké 0 °C po kapkách přidá v průběhu asi 30 minut 1,05 ml bromu v roztoku ve 25 ml dichlormethanu. V reakci se pokračuje po dobu 5 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku, načež se získaný zbytek vyjme dichlormethanem. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Získá se 5 g požadované brómované sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu, který se použije bez dalšího čistění v následujících reakčních stupních.
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
2,60 (3H, d, J=5Hz, NCH3), 3,32 a 3,88 (1H každý , respektive dd, J= 16 a 2Hz, a dd, J=16 a 8Hz, CH2), 3,50 (2H, s, COCH2), 5,05 (1H, dd, J=8 et 2Hz, BrCH), mezi 7,35 a 7,70 (3H, m, 3 CH arom.), 8,00 (1H, s, NHCO)).
N-Methyl-(l-oxoindan-4-yl)acetamid může být syntetizován následujícím způsobem.
K. roztoku 4,5 g kyseliny (l-oxoindan-4-yl)octové ve 100 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku a při teplotě 0 °C přidá 5,7 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Reakce se ponechá probíhat po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě blízké 20 °C. Po ochlazení na teplotu -5 °C se k reakční směsi přidá 2,67 g methylaminhydrochloridu a získaná směs se míchá při teplotě blízké 20 °C přes noc. Po zahuštění za sníženého tlaku se získá zbytek, který se vyjme dichlormethanem a tato organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 3,9 g požadovaného amidu ve formě žlutého oleje, který krystalizuje.
Hmotové spektrum IE (70 eV)M/z: 203(M+), 146, 117, 58.
Příklad 33
K suspenzi 1,9 g ethy 1-9-( 1 -ethoxykarbonylethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-l0H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylátu ve směsi dioxanu (245 ml) a destilované vody (65 ml) se pod proudem dusíku a při teplotě blízké 20 °C po kapkách přidá 19 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakce se ponechá probíhat po dobu 4 hodin a 30 minut při téže teplotě. Nerozpuštěný podíl, vyloučený po částečném odpaření rozpouštědel, se odfiltruje, promyje vodou a potom směsí dimethylformamidu (10 ml) a methanolu (80 ml) a vysuší. Pevný podíl se rozpustí ve 20 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 4 hodin. pH reakční směsi se potom nastaví IN kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom acetonem a vysuší, přičemž se získá 0,62 g hydrátu kyseliny 9-(l-karboxyethyl)-4,5-dihydro—4-oxo-10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-2-karboxylové ve formě růžového prášku, který má teplotu tání vyšší než 260 °C.
| Elementární analýza (C17H | I3N3O5. 1,4H2O): | |
| C(%) H(%) | N(%) | |
| vypočteno | 60,18 3,86 | 12,38 |
| nalezeno | 60,1 3,2 | 12,5. |
| -45 - |
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,5 (3H, CH3), 3,9 (1H, CH), 4,1 (2H, CH,), 7,3, 7,5, 7,9 (1H každý, 3 CH arom), 8,6 (1H, CH imidazolu), mezi 12 a 13,5 (3H, 2 COOH a NHCO).
Ethyl-9-( 1-ethoxykarbonylethyl)—4,5-dihydro—4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-2-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Směs tvořená 3,67 g ethyl-l-/4-(l-ethoxykarbonylethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4dikarboxylátu, 40 g octanu amonného a 80 ml kyseliny octové se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje a promyje vodou. Takto se izoluje 1,9 g požadovaného produktu ve formě růžového prášku, jehož teplota tání je vyšší než 260 °C a který se použije bez dalšího čistění v následujících reakčních stupních.
Ethy 1— 1 —/4—(l-ethoxykarbonylethyl)-l-oxoindan-2-yl/imidazol-2,4-dikarboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 5,24 g ethylimidazol-2,4-dikarboxylátu a 16 g uhličitanu draselného ve 100 ml acetonu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu. Potom se po kapkách přidá roztok 7,7 g ethyl-2-(2-brom-l-oxoindan-4-yI)propionátu v 50 ml acetonu a v zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje, promyje acetonem a filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se nejdříve jako eluční činidlo použije dichlormethan a potom se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Po další chromatografií téhož typu na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 60:40 se získá 3,67 g požadovaného produktu ve formě oranžového oleje.
Ethyl-2-(2-brom-l-oxoindan-4-yl)propionát může být připraven následujícím způsobem.
K. roztoku 5,64 g ethyl-alfa-methyl-(l-oxoindan-4-yl)acetátu v 50 ml dichlormethanu se pod dusíkovou atmosférou a při teplotě blízké 15 °C po kapkách přidá 1,2 ml bromu v roztoku v 10 ml dichlormethanu. Reakce se ponechá probíhat po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C. K reakční směsi se potom přidá 40 ml destilované vody, načež se organická fáze oddělí, promyje vodou, vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získá se Ί,Ί g požadované hromované sloučeniny ve formě rezavého oleje, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.
Ethyl-alfa-methyl-(l-oxoindan-4-yl)acetát může být syntetizován následujícím způsobem.
K 8,6 g kyseliny alfa-methyl-(l-oxoindan-4-yl)octové v roztoku ve směsi 140 ml dichlormethanu a 32 ml ethanolu (absolutního) se po kapkách přidají 4 ml oxalylchloridu, přičemž se udržuje teplota nižší než 25 °C. Po 4 hodinách míchání při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku a zbytek se vyjme destilovanou vodou a dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný hnědý olej se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se jako eluční činidlo použije dichlormethan. Takto se získá 5,64 g požadovaného esteru ve formě rezavě zbarveného oleje.
-46CZ 285797 B6
Kyselina alfa-methyl-(l-oxoindan—4-yl)octová může být získána následujícím způsobem.
Ke 40 g kyseliny fosforečné se přidá 50 g oxidu fosforečného a směs se potom zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu 90 °C, přičemž se při této teplotě přidá 10,4 g kyseliny 3-/o-(l-karboxyethyl)fenyl/propionové. Reakce se ponechá probíhat po dobu 30 minut při teplotě 90 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs nalije na drcený led. Organická fáze se extrahuje ethylacetátem, promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 8,6 g požadovaného indanonu ve formě žlutého křehkého produktu.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,42 (3H, d, J=5Hz, NCH3), 2,70 (2H, m, COCH2), 3,12 (2H, t, J=6Hz, CH2), 3,97 (1H, q, J=6Hz, CH), mezi 7,40 a 7,75 (3H, m, 3 CH arom.)).
Kyselina 3-/o-(l-karboxyethyl)fenylpropionová může být připravena následujícím způsobem.
g kyseliny o-(l-karboxyethyl)skořicové v roztoku ve 130 ml dimethylformamidu se hydrogenuje v přítomností 0,9 g 10% palladia na uhlík při teplotě blízké 20 °C pod tlakem 0,12 MPa po dobu 3 hodin. Po filtraci reakční směsi přes celit a po promytí nerozpuštěného podílu dimethylformamidem se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá požadovaná kyselina propionová (10,4 g) ve formě žlutého prášku tajícího při teplotě 154 °C.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, 200 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1.30 (3H, d, J=6Hz, CH3), 2,50 (2H, m, COCH2), 2,90 (2H, m, CH2), 3,90 (1H, q, J=6Hz, CH), mezi 7,10 a 7,40 (4H, m, 4 CH arom), 12,30 (2H, s, 2 COOH)).
Kyselina o-(l-karboxyethyl)skořicová může být syntetizována následujícím způsobem.
Do baňky s kulatým dnem se pod proudem dusíku postupně zavede 23,34 g kyseliny 2-(obromfenyl)propionové, 400 ml destilované vody, 185 ml 1,6M vodného roztoku uhličitanu sodného, 2,24 g octanu palladnatého a 10,35 ml kyseliny akrylové. Získaná suspenze se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu varu po dobu 17 hodin. Potom se přidá 5 ml kyseliny akrylové a 1 g octanu palladnatého, načež se reakční směs znovu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zfiltruje, promyje vodou a potom okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a potom dichlormethanem, načež se vysuší. Získá se 13 g požadované kyseliny skořicové ve formě hnědého prášku tajícího při teplotě 176 °C.
’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 300 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm)
1,35 (3H, d, J=6Hz, CH3), 4,08 (1H, q, J=6Hz, CH), 6,48 (1H, d, J=16Hz, CH ethylenický), mezi
7.30 a 7,55 (3H, m, 3 CH arom), 7,75 (1H, d, J=8Hz, CH arom), 8,00 (1H, d, J=16Hz, CH ethylenický), 12,50 (2H, s, 2 COOH)).
Kyselina 2-(o-bromfenyl)propionová může být připravena následujícím způsobem.
g methyl-2-(o-bromfenyl)propionátu se míchá se 100 ml IN louhu sodného v tetrahydrofuranu při teplotě blízké 20 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a organická fáze se extrahuje dichlormethanem, promyje vodou, vysuší
-47CZ 285797 B6 a zahustí k suchu za sníženého tlaku, přičemž se získá 16,4 g požadovaného produktu ve formě křehkého produktu, který se použije bez dalšího čištění v následujících reakčních stupních.
Methyl-2-(o-bromfenyl)propionát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 15 g kyseliny o-bromfenyloctové ve 150 ml dichlormethanu se přidá při teplotě blízké 20 °C 54 g dimethylsulfátu. K tomuto roztoku ochlazenému na teplotu blízkou 5 °C se přidá 37 g rozdrceného hydroxidu draselného a potom 4,98 g triethylbenzylamoniumchloridu. Reakce se ponechá probíhat přes noc při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se potom nalije do 100 ml vody a organická fáze se dekantuje, promyje kyselinou chlorovodíkovou (IN) a potom vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 17 g požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.
'N-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, 250 MHz, T=300K, chemické posuny delta v ppm) l, 45 (3H, d, J=6Hz, CH3), 3,65 (3H, s, OCH3), 4,20 (1H, q, J=6Hz, CH), mezi 7,20 a 7,50 (3H, m, 3 CH arom), 7,67 (1H, d, J=8Hz, CH arom)).
Léčiva podle vynálezu jsou tvořena sloučeninou obecného vzorce I nebo solí takové sloučeniny v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je tato sloučenina sdružena s některým dalším farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být inertní nebo fyziologicky účinný. Léčiva podle vynálezu mohou být použita perorálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.
Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové kapsle, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika, přičemž toto smíšení se provádí pod proudem argonu. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, a to například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdření (dražé) nebo lak.
Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry mající farmaceuticky přijatelný charakter, přičemž tyto kompozice obsahují inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, jakými jsou například smáčedla, sladidla, zhutňovadla a aromatizační nebo stabilizační přísady.
Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosič lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizující činidla a emulgační, dispergační a stabilizační přísady. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například aseptizující filtrací, zabudováním sterilizačních činidel, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být v okamžiku použití rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v jiném sterilním injikovatelném prostředí.
Kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které kromě účinné látky obsahují pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, lotiony, nosní kapky, aerosoly, náplasti a kolutoria.
-48CZ 285797 B6
V humánním lékařství jsou sloučeniny podle vynálezu obzvláště vhodné pro léčení nebo/a prevenci stavů, které vyžadují podání antagonizujícího činidla receptoru AMPA nebo antagonizujícího činidla NMDA. Tyto sloučeniny jsou zejména vhodné pro léčení nebo prevenci všech ischemií a zejména cerebrální ischemie, stavů způsobených anoxií, rozvoje neurodegeneračních chorob, Huntingtonovy chorei, Alzheimerovy choroby a ostatních demencí, amyotrofní laterální sklerózy a ostatních chorob motoneuronu, olivo-pontocerebelámí atrofie, Parkinsonovy nemoci, epileptogenních nebo/a konvulzivních příznaků, cerebrálních a spinálních traumat, traumat spojených s degenerací vnitřního ucha nebo sítnice, tinitu, úzkosti, deprese, schizofrenie, Tourettova syndromu, hepatické encefalopatie, poruch spánku, poruch spojených s deficitem pozornosti, poruch hormonálních funkcí (nadměrná sekrece HG nebo HL, sekrece kortikosteronu). Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále použity jako analgetika, protizánětová činidla, antianorexika, protimigrénová činidla, antiemetika a pro léčení otrav neurotoxiny nebo ostatními látkami, které jsou agonizující činidla receptoru NMDA nebo AMPA, jakož i neurologických poruch spojených s virálními chorobami, jakými jsou meningitidy a virální encefalitidy, AIDS, vzteklina, osypky a tetanus, dále pro prevenci, toleranci a dependenci symptomů abstinence drog a alkoholu, při léčení závislostí na opiátech, barbiturátech, amfetaminu a benzodiazepinech, při léčení deficitů spojených mitochondriálními anomáliemi, jakými jsou mitochondriální myopatie, Leberův syndrom, Wemickeho encefalopatie, Rettův syndrom, homocysteinemie, hyperprolinemie, hydroxybutyroaminoacidurie, satumální encefalopatie (chronická otrava olovem) a nedostatečnosti sulfitoxidázy.
Dávky sloučenin podle vynálezu budou záviset na požadovaném účinku, délce léčení a na použitém způsobu podání. Tyto dávky se obecně pohybují mezi 10 a 100 mg/den při perorálním podání dospělému pacientovi, přičemž unitární dávky obsahují 5 až 50 mg účinné látky.
Vhodné dávkování stanoví ošetřující lékař v závislostí na věku, tělesné hmotnosti a ostatních faktorech léčeného pacienta.
Následující příklady ilustrují složení kompozic podle vynálezu.
Příklad A
Obvyklou technikou se připraví želatinové kapsle, které obsahují 50 mg účinné látky a mají následující složení:
Sloučenina vzorce I
Celulóza
Laktóza
Koloidní silika
Natriumkarboxymethylškrob Talek
Stearát hořečnatý mg mg mg mg mg mg mg.
Příklad B
Obvyklou technikou se připraví tablety, které obsahují 50 mg účinné látky a mají následující složení:
Sloučenina vzorce I Laktóza
Celulóza mg
104 mg mg
-49CZ 285797 B6
| Polyvidon | 10 mg |
| Natriumkarboxymethylškrob | 22 mg |
| Talek | 10 mg |
| Stearát hořečnatý | 2 mg |
| Koloidní silika | 2 mg |
| Směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu a | |
| oxidu titaničitého v poměru 72:3,5:24,5 |
doplnit ovrstvenou tabletu na finální hmotnost 245 mg.
Příklad C
Připraví se injikovatelný roztok obsahující 10 mg účinné látky a mající následující složení:
Sloučenina vzorce I Kyselina benzoová Benzylalkohol Benzoát sodný Ethanol (95%) Hydroxid sodný Propylenglykol Voda doplnit do mg mg 0,06 ml mg
0,4 ml mg
1,6 ml ml
Srovnávací testy
V rámci těchto testů bylo prokázáno, že deriváty podle vynálezu mají výrazně lepší afinitu k receptoru NMDA než sloučeniny 21 a 23 z patentového dokumentu WO/9407893, jak je to patrné z následující tabulky.
Tabulka
| Testované sloučeniny | Afinita k receptoru NMDA IC50 (μΜ) |
| Sloučeniny podle vynálezu podle předcházejících příkladů: 1 | 0,089 |
| 2 | 0,764 |
| 3 | 0,235 |
| 4 | 0,5 |
| 5 | 0,212 |
| 6 | 0,142 |
| 7 | 0,098 |
| 10 | 2,80 |
| 11 | 0,89 |
| 12 | 0,146 |
| 13 | 0,057 |
| 14 | 0,611 |
| 15 | 0,049 |
| 16 | 1,7 |
| 18 | 0,018 |
| 0,3 |
-50CZ 285797 B6
| Testované sloučeniny | Afinita k receptoru NMDA IC50 (μΜ) |
| Sloučeniny podle vynálezu podle předcházejících příkladů: 19 | 0,174 |
| 20 | 0,488 |
| 21 | 0,778 |
| 22 | 0,22 |
| 23 | 0,395 |
| 24 | 0,258 |
| 25 | 0,206 |
| 26 | 0,154 |
| 27 | 0,961 |
| 28 | 0,114 |
| 29 | 2,05 |
| 30 | 0,066 |
| 31 | 0,150 |
| 32 | 0,189 |
| 33 | 0,450 |
| Sloučeniny podle W094/07893 Příklad: | |
| 21 | 5,6 |
| 23 | 3,25 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 5H, 1 OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin^l-onu obecného vzorce I (I) ve kterémR znamená atom vodíku, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -CONR4R5, skupinu -PO3H2 nebo skupinu -CH2OH,Ri znamená skupinu -alk-NH2, -alk-NH-CO-R3, -alk-COOR4-alk-CO-NR5R6 nebo skupinu -CO-NH-R7,-51 CZ 285797 B6R3 znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo skupinu -NRůR8,R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,Ré znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, neboR5 a R^ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený nebo nenasycený mono- nebo polycyklický heterocyklus obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jeden atom dusíku a případně jeden další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atomy kyslíku, síry a dusíku,R7 znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo skupinu -alk-COORj,R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu a alk znamená alkylenovou skupinu, přičemž alkoxylové, alkylové a alkylenové skupiny a alkoxylové, alkylové a alkylenové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 6 uhlíkových atomů v přímém, nebo rozvětveném řetězci a cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 6 uhlíkových atomů, jakož i jeho adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo soli kovů, jeho enantiomery a diastereoizomery.
- 2. Derivát 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Rs a R^ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklickou skupinu zvolenou z množiny zahrnující azetidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu a morfolinovou skupinu.
- 3. Derivát 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém se Rj nachází v poloze 8 nebo 9.
- 4. Derivát 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo karboxylovou skupinu, Ri znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, skupinu -alk-COORt, skupinu -alk-CO-NR5Ré nebo skupinu -CO-NH-R7, R3 znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -NR^R8, R, znamená atom vodíku, R5 znamená atom vodíku, R^ znamená alkylovou skupinu, R7 znamená fenylalkylovou skupinu nebo skupinu -alk-COORj, jakož i jeho adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo soli kovů, jeho enantiomery a diastereoizomery.
- 5. Deriváty 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, zvolený z množiny zahrnující kyselinu (4,5-dihydro-4—oxo-10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-9-yl)octovou,N-methyl-2-(4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-9yl)acetamid,-52CZ 285797 B6N-/(4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-9-yl)methyl/acetamid,9-/(3-methylureido)methyl/-5H, 1 OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin—4-on,N-methyl-/4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-8-yl/acetamid, kyselinu 8-N-methylkarboxamidomethyl-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylovou, kyselinu 8-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin2-karboxylovou,8-(3-methylureido)methyl-5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-on, kyselinu 9-karboxymethyl-4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin2-karboxylovou,N-benzy l-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-im idazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-9yl)karboxamid,N-/(4,5-dihydro—4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2-e/pyrazin-9-yl)karbonyl/glycin,N-benzyl-(4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-8yl)karboxamid, kyselinu 8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2a/indeno/1,2-e/pyrazin-2-karboxylovou, ethyl-8-(N-ethylaminokarbonylmethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2-a/indeno/l ,2e/pyrazin-2-karboxylát, kyselinu 9-N-benzylkarbamoyW,5-dihydró-4—oxo-1 OH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-2-karboxylovou, kyselinu 8-(2-karboxyethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-2-karboxylovou, kyselinu 9-/(3-methylureido)methyl/-4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-2-karboxylovou, kyselinu 9-karboxymethyl^l,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin2-fosfonovou, kyselinu 9-N-methylaminokarbonylmethyM,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo/1,2a/indeno/l ,2-e/pyrazin-2-karboxylovou a kyselinu 9-(l-karboxyethyl)-4,5-dihydro-4-oxo-lOH-imidazo/1,2-a/indeno/l,2e/pyrazin-2-karboxylovou, jakož i jeho adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo soli kovů, jeho enantiomery a diastereoizomery.-53 CZ 285797 B6
- 6. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se cyklizuje v přítomnosti octanu amonného derivát obecného vzorce IICOOalk1 (II) ve kterém R a Rj mají stejné významy jako v nároku 1 a alkj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 7. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno-/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R znamená karboxylovou skupinu a Rj znamená skupinu -alk-COOR}, ve které R4 znamená atom vodíku, nebo skupinu -CO-NH-R7, ve které R7 znamená skupinu alk-COOR] a R4 znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se hydrolyzuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu a R] znamená skupinu -alk-COOR], ve které R4 znamená alkylovou skupinu, nebo skupinu -CO-NH-R7, ve které R7 znamená skupinu -alk-COORj a R4 znamená alkylovou skupinu, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 8. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R znamená skupinu -PO3H2, vyznačený tím, že se hydrolyzuje derivát obecného vzorce V ve kterém R] má stejný význam jako v nároku 1 a Ra znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.-54CZ 285797 B6
- 9. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R znamená skupinu -CH2OH, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 10. Způsob přípravy derivátu 5H, 10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin^4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R znamená skupinu -CO-NR4R5, vyznačený tím, že se uvede v reakci hliníkový komplex vytvořený z trialkylhliníku a hydrochloridu aminu NHR4R5 se sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkoxykarbonylovou skupinu, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 11. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R] znamená skupinu -alk-CO-R3, ve které R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 atom uhlíku, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená skupinu -alk-NH2, s anhydridem kyseliny octové, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 12. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ri znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, ve které R3 znamená skupinu -NR^Rg, Rs znamená atom vodíku a Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce I, ve které R] znamená skupinu -alk-NH2, s isokyanátem Rb-NCO, ve kterém Rb znamená trimethylsilylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, načež se případně provede hydrolýza silylového derivátu sloučeniny obecného vzorce I a produkt se případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 13. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Rt znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, ve které R3 znamená skupinu -NRbRg, znamená atom vodíku a Rg znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce I, ve které Ri znamená skupinu -alk-NH2, s derivátem obecného vzorce VIRc-NH-COO (VI) ve kterém Rc znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, načež se produkt případně převede na adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 14. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin—4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ri znamená skupinu -alk-NH-CO-R3, ve které R3 znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo skupinu -NR^Rg, Ré znamená alkylovou skupinu a Rg znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená skupinu -alk-NH2, s derivátem-55CZ 285797 B6Hal-CO-R.3, ve kterém Hal znamená atom halogenu a R3 má význam, který byl uveden výše, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 15. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R] znamená skupinu -alk-NR^-R^, vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená skupinu -alk-COOR» nebo v případě, že R4 znamená atom vodíku, reaktivní derivát této kyseliny s aminem HNR5R6, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 16. Způsob přípravy derivátu 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R( znamená skupinu -alk-NH2 obsahující 1 atom uhlíku, vyznačený tím, že se hydrogenuje derivát obecného vzorce VII (VII) ve kterém R má stejný význam jako v obecném vzorci I, načež se produkt případně převede na jeho adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo na sůl kovu.
- 17. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát 5H, 10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 anebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo sůl kovu.
- 18. Farmaceutický prostředek ve funkci antagonizujícího činidla receptoru kyseliny alfaamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové (AMPA), vyznačený tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát 5H,10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin4-onu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází anebo sůl kovu.
- 19. Farmaceutický prostředek ve funkci v glycinových místech nekompetitivního antagonizujícího činidla receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA), vyznačený tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát 5H, 10H-imidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin^t—onu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s minerální nebo organickou kyselinou nebo s dusíkatou bází nebo sůl kovu.-56CZ 285797 B6
- 20. Sloučenina obecného vzorce IICOOalk (II) ve kterém R a Rj mají stejné významy jako v nároku 1 a alk] znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako meziprodukt pro přípravu derivátu 5H,10Himidazo/l,2-a/indeno/l,2-e/pyrazin-4-onu obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9504013A FR2732681B1 (fr) | 1995-04-05 | 1995-04-05 | Derives de 10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazin-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ314097A3 CZ314097A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ285797B6 true CZ285797B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=9477764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973140A CZ285797B6 (cs) | 1995-04-05 | 1996-04-02 | Deriváty 5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5902803A (cs) |
| EP (1) | EP0820455B1 (cs) |
| JP (1) | JP4014221B2 (cs) |
| KR (1) | KR19980703550A (cs) |
| CN (1) | CN1063180C (cs) |
| AR (1) | AR002983A1 (cs) |
| AT (1) | ATE207923T1 (cs) |
| AU (1) | AU705471B2 (cs) |
| BG (1) | BG62970B1 (cs) |
| CA (1) | CA2215469A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285797B6 (cs) |
| DE (1) | DE69616532T2 (cs) |
| DK (1) | DK0820455T3 (cs) |
| EA (1) | EA000218B1 (cs) |
| ES (1) | ES2166441T3 (cs) |
| FR (1) | FR2732681B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801716A3 (cs) |
| IL (1) | IL117759A (cs) |
| MX (1) | MX9707528A (cs) |
| NO (1) | NO309480B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ305899A (cs) |
| PL (1) | PL322621A1 (cs) |
| PT (1) | PT820455E (cs) |
| SK (1) | SK281274B6 (cs) |
| TW (1) | TW492969B (cs) |
| WO (1) | WO1996031511A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA962771B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2743366B1 (fr) * | 1996-01-10 | 1998-02-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-4-one, leur preparation, leurs intermediaires et les medicaments les contenant |
| WO2008088820A2 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | The Johns Hopkins University | Glutamate receptor antagonists and methods of use |
| MA49014A (fr) * | 2017-03-21 | 2020-02-05 | Arbutus Biopharma Corp | Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696466B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
-
1995
- 1995-04-05 FR FR9504013A patent/FR2732681B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-01 IL IL11775996A patent/IL117759A/xx active IP Right Grant
- 1996-04-02 AT AT96911018T patent/ATE207923T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 EP EP96911018A patent/EP0820455B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 US US08/930,967 patent/US5902803A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-02 HU HU9801716A patent/HUP9801716A3/hu unknown
- 1996-04-02 AU AU54029/96A patent/AU705471B2/en not_active Ceased
- 1996-04-02 PL PL96322621A patent/PL322621A1/xx unknown
- 1996-04-02 WO PCT/FR1996/000496 patent/WO1996031511A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-02 DK DK96911018T patent/DK0820455T3/da active
- 1996-04-02 DE DE69616532T patent/DE69616532T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-02 CN CN96193049A patent/CN1063180C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-02 JP JP53003196A patent/JP4014221B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-02 KR KR1019970706954A patent/KR19980703550A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-02 EA EA199700296A patent/EA000218B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 CZ CZ973140A patent/CZ285797B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 MX MX9707528A patent/MX9707528A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 TW TW085103863A patent/TW492969B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-02 SK SK1337-97A patent/SK281274B6/sk unknown
- 1996-04-02 PT PT96911018T patent/PT820455E/pt unknown
- 1996-04-02 ES ES96911018T patent/ES2166441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-02 NZ NZ305899A patent/NZ305899A/en unknown
- 1996-04-02 CA CA002215469A patent/CA2215469A1/fr not_active Abandoned
- 1996-04-03 AR ARP960102047A patent/AR002983A1/es unknown
- 1996-04-04 ZA ZA962771A patent/ZA962771B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-03 BG BG101941A patent/BG62970B1/bg unknown
- 1997-10-03 NO NO974579A patent/NO309480B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-04 US US09/205,689 patent/US6057454A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5922716A (en) | 5H-indeno 1,2-b!pyrazine-2,3-dione derivatives, their preparation and medicinal products containing them | |
| USRE38200E1 (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| EP0708774B1 (fr) | DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ONE ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA | |
| US5777114A (en) | Spiro heterocycle-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazine!-4'-ones, preparation thereof and drugs containing same | |
| US5789406A (en) | Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them | |
| JP2007297411A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 | |
| WO1997025329A1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDOLO[3,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| WO1994007893A1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| SK93498A3 (en) | 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one derivatives, preparation thereof, intermediates thereof and drugs containing same | |
| CZ285797B6 (cs) | Deriváty 5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| EP0669333A1 (en) | New imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FR2743363A1 (fr) | 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030402 |