CN1180357A - 5H,10H－咪唑并[1,2－a]茚并[1,2－e]吡嗪－4－酮衍生物、其制备和含有它们的药物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物,其中R代表氢原子或羧基、烷氧羰基、－CONR4R5、－PO3H2或－CH2OH;R1代表－alk－NH2、－alk－NH－CO－R3、－alk－COOR4、－alk－CO－NR5R6或－alk－CO－NH－R7。式(Ⅰ)化合物具有有益的药理特性,是α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异噁唑丙酸(AMPA)受体(又称为使君子氨酸受体)的拮抗剂。另外,式(Ⅰ)化合物是N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体、特别是NMDA受体甘氨酸位点的非竞争性拮抗剂。

Description

5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪 -4-酮衍生物、其制备和含有它们的药物
本发明涉及式(I)化合物、其盐、对映体和非对映体异构体，其制备方法和含有它们的药物：
Figure A9619304900081
式(I)中：-R代表氢原子或羧基、烷氧羰基、-CONR4R5、-PO3H2或-CH2OH，-R1代表-alk-NH2、-alk-NH-CO-R3、-alk-COOR4、-alk-CO-NR5R6或-alk-CO-NH-R7，-R3代表烷基、苯基、苯基烷基、环烷基或-NR6R8，-R4代表氢原子或烷基，-R5代表氢原子或烷基、苯基、环烷基或苯基烷基，-R6代表氢原子或烷基，
或者R5和R6与它们所连氮原子一起形成含1-6个碳原子并可另含有选自O、S、N的一个或多个杂原子的饱和或不饱和单环或多环杂环，-R7代表苯基、苯基烷基或-alk-COOR4，-R8代表氢原子或烷基、环烷基或苯基烷基，-alk代表烷基或亚烷基。
除非另有说明，在上文和下文的定义中，作为基团或烷氧基一部分的烷基和亚烷基含有1-6个碳原子，为直链或支链，环烷基含有3-6个碳原子。
当R5和R6与它们所连氮原子一起形成杂环时，该杂环优选选自氮丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
R1取代基优选在-8或-9位。
式(I)化合物可通过式(II)衍生物在醋酸铵存在下环化制得：
Figure A9619304900091
其中R和R1与式(I)中的定义相同，alk代表烷基。
该环化反应在诸如乙酸的有机酸中在反应介质的沸腾温度下进行。
式(II)衍生物是新的，构成本发明的一部分。
通过式(III)茚酮作用与式(IV)衍生物可得到式(II)衍生物：其中R1与式(I)中定义相同，
其中Ra与式(I)中定义相同，alk代表烷基。
该反应一般在惰性溶剂中或无溶剂存在下，存在或不存在诸如氢化钠或碳酸钾、有或无冠醚如18C6条件下，在20℃到反应介质沸点或反应介质熔点温度下进行，所述溶剂如为醇(如甲醇、乙醇)、酮(如丙酮)、芳烃(如甲苯)、二甲基甲酰胺。
应用Okivier等，法国化学协和杂志，3092(1973)中，专利DE2640358中和实施例中描述的方法可以得到式(III)的衍生物。
应用P.S.Branco等，四面体，48(30)，6335(1992)，J.E.Olivier等，有机化学杂志，38(7)，1437(1973)中、专利US 3600399中和实施例中描述的方法可以得到式(IV)衍生物。
R代表羧基和/或R1代表-alk-COOR4(R4代表氢原子)或-CO-NH-R7，R7代表-alk-COOR4(R4代表氢原子)的式(I)化合物也可以通过水解R代表烷氧羰基和/或R1代表-alk-COOR4(R4代表烷基)或-CO-NH-R7，R7代表-alk-COOR4(R4代表烷基)的式(I)化合物而制得。
该反应一般在惰性溶剂(如二噁烷)和水的混合物中在20℃到反应介质沸点温度下用诸如碱金属(如钠、钾)的氢氧化物的碱进行，或在诸如二噁烷和乙酸的惰性溶剂中在反应温度沸点温度下用诸如氢氯酸的无机酸进行。
R代表-PO3H2的式(I)化合物也可以通过水解式(V)衍生物而制得：
Figure A9619304900101
其中R1与式(I)中定义相同，Ra代表甲基、乙基或苄基。
该反应一般用溴代三甲基甲硅烷在氯代溶剂(如二氯甲烷、氯仿)中在20℃左右的温度下进行。衍生物(V)可通过与上述制备式(I)化合物类似的环化反应和实施例中描述的方法进行。
R代表-CH2OH的式(I)化合物也可以通过还原R代表烷氧羰基的相应式(II)化合物制得。
该反应一般在诸如四氢呋喃、二噁烷的惰性溶剂中在20℃到反应介质沸点温度下用锂和硼的氢化物或锂和铝的氢化物进行。
R代表-CO-NR4R5的式(I)化合物也可以通过一种铝复合物作用于R代表烷氧羰基的式(I)化合物而制得，所述铝复合物是从三烷基铝(如三甲基铝)和胺NHR4R5的盐酸盐制得。
该反应一般在诸如烃(如甲苯)的溶剂中在20℃到反应介质沸点的温度下进行。
胺HNR4R5有市售，或通过伯胺H2NR5与衍生物HalR4反应而获得，Hal代表卤原子(如氯、溴)，R4与式(I)中定义相同，但不是氢。该反应一般在诸如二甲基甲酰胺的惰性溶剂中在三烷基胺(如三乙胺)存在下在20℃左右进行。
R1代表-alk-NH-CO-R3(R3代表烷基(1C))的式(I)化合物也可以通过R1代表-alk-NH2的相应式(I)化合物作用于乙酸酐而制得。
该反应一般在诸如乙酸、二甲基甲酰胺的惰性溶剂中或无溶剂存在下20℃左右进行，还可以存在诸如三烷基胺(如三乙胺)或乙酸钠的碱。
R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表-NHR6R8，R6代表氢原子及R8代表氢原子或烷基、环烷基或苯基烷基的式(I)化合物，也可以通过R1为-alk-NH2的相应式(I)化合物作用于异氰酸酯Rb-NCO，然后必要时水解甲硅烷基化衍生物而制得，其中Rb代表三甲基甲硅烷基、烷基、环烷基或苯基烷基。
该反应一般在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷的惰性溶剂中在20℃到反应介质沸点的温度下进行。甲硅烷基化衍生物水解在20-50℃间的温度下进行。
R1代表-alk-NH-COR3，R3代表-NHR6R8，R6代表氢原子，R8代表烷基、环烷基或苯基烷基的式(I)化合物也可以通过R1为-alk-NH2的相应式(I)化合物作用于式(VI)衍生物而制备：其中Rc代表烷基、环烷基或苯基烷基。
该反应一般在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷的惰性溶剂中于20℃到反应介质沸点间的温度下进行。
式(VT)衍生物可通过采用J.Izdebski等，合成，423(1989)和T.Konakahara等，合成，103(1993)中描述的方法制得。
R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表烷基、苯基、苯基烷基、环烷基或-NR6R8、R6代表烷基、R8代表烷基、环烷基或苯基烷基的式(I)化合物也可以通过R1代表-alk-NH2的相应式(I)化合物作用于Hal-CO-R3衍生物而制得，其中Hal代表卤原子、优选为氯原子，R3与前述定义相同。
该反应优选在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中在诸如三烷基胺(如三乙胺)的酸接受剂存在下于20℃到反应介质沸点的温度下进行。
衍生物Hal-CO-R3有市售或者R3代表-NR6R8的那些可通过HNR6R8与光气作用按H.Tilles，美国化学协会杂志，81，714(1959)中描述的方法制备。胺HNR6R8有市售，或通过伯胺H2NR8与衍生物HalR6反应而获得，Hal代表卤原子(如氯、溴)，R6与式(I)中定义相同，但不是氢。该反应一般在诸如二甲基甲酰胺的惰性溶剂中在三烷基胺(如三乙胺)存在下在20℃左右进行。
R1代表-alk-CO-NR5R6的式(I)化合物也可以通过R1代表-alk-COOR4的相应式(I)化合物或R4为氢原子时该酸的反应活性衍生物与胺HNR5R6作用而制得。
当使用酸时，该反应在肽化学中所用缩合剂存在下在惰性溶剂中任选在羟基苯并三唑存在下在0℃到反应混合物回流温度下进行。缩合剂例如为碳化二亚胺(如N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)或N，N′-二咪唑酮。所述溶剂例如为醚(如四氢呋喃、二噁烷)、酰胺(二甲基甲酰胺)或氯代溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿)。当使用酯时，该反应在有机介质中进行：在如上各种溶剂中或这些溶剂的混合物中或一种低级脂肪醇中任选在酸接受体如含氮有机碱(如三烷基胺、吡啶、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一碳-7-烯或1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯)存在下在0℃到反应混合物回流温度下进行；或者在碱金属或碱土金属(钠、钾)碱或碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐存在下在水有机双相介质中于0-40℃温度下进行。
胺HNR5R6有市售，或通过伯胺H2NR5与衍生物HalR6反应而获得，Hal代表卤原子(如氯、溴)，R6与式(I)中定义相同，但不是氢。该反应一般在诸如二甲基甲酰胺的惰性溶剂中在三烷基胺(如三乙胺)存在下在20℃左右进行。
R1代表-alk(1C)-NH2的式(I)化合物也可通过式(VII)衍生物的氢化制得：其中R与式(I)中定义相同。
该氢化反应一般在诸如乙酸、三氟乙酸或其混合物的惰性溶剂中在氢化催化剂如钯/炭存在下在加压(约50巴)下用氢气在约20℃下进行。
式(VII)衍生物可通过式(VIII)衍生物环化制得：其中R与式(I)中的定义相同。
该环化反应一般在乙酸中于反应介质沸点温度下进行。
式(VIII)化合物通过氨作用于式(IX)的酯而制得：
Figure A9619304900141
其中R与式(I)中定义相同，alk代表烷基。
该反应一般在诸如低级脂肪醇(如甲醇、乙醇)的惰性溶剂中于20℃左右进行。
式(IX)衍生物可采用实施例中描述的方法获得。
本领域技术人员明白，为实施上述本发明方法，可能需要引入氨基、羧基和醇的保护基团，以避免次级反应。这些基团可被消除而不触及分子的其余部分。作为氨基保护基的实例，可举出氨基甲酸丁酯或甲酯(可用碘代三甲基甲硅烷再生)、邻苯二甲酰亚氨基(可用肼、甲基肼或在酸介质如氢溴酸中再生)。作为羧基保护基，可举出酯(如甲氧基甲酯、四氢吡喃酯、苄酯、叔丁酯)、噁唑和2-烷基-1，3-噁唑啉。作为醇保护基，可举出酯(如苯甲酸酯)、醚(甲氧基乙氧基甲醚、三苯甲醚、四氢吡喃基醚)，后者可在酸介质中再生。其他可用的保护基在W.Greene等，有机合成中的保护基，第二版，1991，John Wiley & Sons中有描述。
式(I)化合物可用常规的已知方法纯化，如结晶、层析或萃取。
式(I)化合物的对映体可通过例如按W.H.Pirckle等，不对称合成，第一卷，Academic Press(1983)在手性柱上层析拆分外消旋混合物而获得，或从手性前体合成获得。
式(I)化合物的非对映异构体可通过常规的已知方法分离，例如结晶或层析。
含碱性残基的式(I)化合物可通过在诸如醇、酮、醚或含氯溶剂的有机溶剂中与酸作用被转化为与无机酸或有机酸的加成盐。
含酸性残基的式(I)化合物可通过本身已知的方法被转化为金属盐或与含氮碱的加成盐。这些盐可通过金属碱(如碱金属或碱土金属碱)、氨、胺或胺盐在溶剂中与式(I)化合物作用而制得。所成的盐通过常规方法分离。
这些盐也构成本发明的一部分。
作为可药用盐，可举出与无机酸或有机酸的加成盐(如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、茶碱乙酸盐、水杨酸盐、亚甲-二-β-氧基萘甲酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)，与碱金属的盐(如钠盐、钾盐、锂盐)或与碱土金属的盐(如钙盐、镁盐)，铵盐、含氮碱的盐(如乙醇胺、三甲胺、甲胺、苄胺、N-苄基-β-苯基胺、胆碱、精氨酸、亮氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺)。
式(I)化合物具有有益的药理性质。这些化合物是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体(也称使君子氨酸受体)的拮抗剂。
另外，式(I)化合物是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂，更具体讲，它们是NMDA受体甘氨酸调节位点的配体。
因而这些化合物可用于治疗或预防所有脑血管偶发症状如栓塞性中风和出血性中风引起的缺血，心脏停搏、动脉高血压、心脏、血管或肺外科手术或严重低血糖引起的缺血(如病灶缺血或全身缺血)。它们还可用于由缺氧(产前产后缺氧或溺水造成的缺氧)、高压或脑-脊柱损伤所造成影响的处理中。这些化合物还可用于治疗或预防下列疾病的发展：神经衰退疾病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和其他精神病，肌萎缩性侧索硬化或其他运动神经元疾病，橄榄体脑桥小脑萎缩和帕金森氏病。这些化合物还可用于癫痫和/或痉挛症状，用于治疗脑或脊柱创伤、与内耳(R.Pujol等，Neuroreport，3，299-302，(1992))或视网膜退化有关的创伤(J.L.Monsinger等，Exp.Neurol.，113，10-17，(1991))、耳鸣、焦虑(Kehne等，欧洲药理学杂志，193，283(1991))、抑郁(Trullas等，欧洲药理学杂志，185，1(1990))、精神分裂症(Reynolds，TIPS，13，116(1992))、图雷特综合征、肝脑病、睡眠障碍、注意力缺乏病、激素状态混乱(HG或HL分泌过多，皮质酮的分泌)，作为止痛药(Dickenson等，神经科学通讯，121，263(1991))、抗炎药(Sluta等，神经科学通讯，149，99-102(1993))、抗厌食药(Sorrels等，脑研究，572，265(1992))、抗偏头痛药、镇吐药，用于治疗神经毒素或其他NMDA或AMPA受体激动剂物质中毒，以及病毒相关的神经病如病毒性脑膜炎和病毒性脑炎、艾滋病(Lipton等，Neuron，7，111(1991))、狂犬病、麻疹和破伤风(Bagetta等，英国药理学杂志，101，776(1990))。这些化合物也可用于预防麻醉品、酒精耐受和依赖的戒断后，吸食阿片制剂、巴比妥药、安非他明和苯并二氮杂卓类药物习性和依赖性抑制后的症状。它们还可用于治疗与线粒体异常相关的缺陷，如线粒体性肌病、勒伯尔综合症、韦尼克氏脑病、Rett综合症、高胱氨酸血、高脯氨酸血、羟丁酸-氨基酸尿、铅脑病(慢性铅中毒)和亚硫酸盐氧化酶缺乏。
通过研究对[3H]-AMPA在大鼠大脑皮层上特异固定作用(Honore等，神经科学通讯，54，27(1985)的拮抗，测定了式(I)化合物对AMPA受体的亲和性。将[3H]-AMPA在10mM KH2PO4、100mM KSCN、pH7缓冲液中与0.2mg蛋白4℃温育30分钟。在1mM L-谷氨酸存在下确定非特异性固定。通过Pharmacia膜(Printed Filtermate A)过滤分离所结合的放射活性。这些产物的抑制活性小于或等于100μM。
通过按T.Canton等，药物药理学杂志，44，812，(1992)中描述的方法研究对[3H]-DCKA在大鼠大脑皮层上特异固定作用的拮抗作用，测定了式(I)化合物对NMPA受体甘氨酸位点的亲和性。将[3H]-DCKA在HEPES 50mM、pH7.5缓冲液中与0.1mg蛋白4℃温育30分钟。在1mM甘氨酸存在下确定非特异性固定。通过Whatman GF/B膜过滤分离所结合的放射活性。这些产物的抑制活性小于或等于100μM。
式(I)化合物的毒性低，小鼠中其DL50大于50mg/kg，IP。
优选的化合物是其中R代表氢原子或羟基，R1代表-alk-NH-CO-R3、-alk-COOR4、-alk-CO-NR5R6或-CO-NH-R7，R3代表烷基或-NR6R8，R4代表氢原子，R5代表氢原子，R6代表烷基，R7代表苯基烷基或-alk-COOR4的那些。
这其中优选下列化合物：
(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸，
N-甲基-2-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酰胺，
N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)甲基]乙酰胺，
9-[(3-甲基脲基)甲基]-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，
N-甲基-[4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酰胺，
8-N-甲基氨基甲酰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，
8-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，
8-(3-甲基脲基)甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，
9-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，
N-苄基-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羧酰胺，
N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羰基]甘氨酸，
N-苄基-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)羧酰胺，
8-(N-乙基氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，
8-(N-乙基氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，
9-N-苄基氨基甲酰基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，
8-(2-羧乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，
9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，
9-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸，
9-N-甲基氨基羰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，
9-(1-羧乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，它们的盐，对映体和非对映异构体。
下列实施例说明本发明。
实施例1
3.09g(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸乙酯在150ml二噁烷中的悬液在氩气氛下加热至40℃，向其中加入37.5ml 8N盐酸，然后加热该混合物90小时。40℃下减压(150mmHg，2KPa)浓缩反应介质至干。蒸发后残余物重悬于200ml蒸馏水中，搅拌，过滤，用水洗再用40ml异丙醚洗2次，减压干燥(1mmHg；0.13kPa)(1mmHg，0.13KPa)。通过超声将所得产物(3.8g)溶解在125ml 0.1N氢氧化钠中。有机相用25ml乙酸乙酯提取。水相用0.3g植物炭黑处理，用1.3ml 1N盐酸酸化。过滤所形成的沉淀，用水洗，60℃减压干燥(1mmHg；0.13kPa)(1mmHg，0.13kPa)。将产物溶于40ml 0.1N氢氧化钠中，过滤水相，然后用60ml蒸馏水稀释，冷冻干燥。这样就得到1.2g(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸钠，冷冻干燥物，呈黄色，熔点大于260℃。元素分析：C15H10N3NaO3的计算值：C：59.41％；H：3.32％；N：13.86％；实测值：C：59.6％；H：3.4％；N：13.50％。
实施例2
将10.15g 1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯和22g乙酸铵在100ml乙酸中加热回流18小时。冷却至20℃左右后，40℃下减压(15mmHg，2KPa)浓缩反应介质至干。所得产物重悬于200ml蒸馏水，然后过滤，用40ml异丙醚洗涤。40℃下减压(1mmHg，0.13KPa)干燥后得到8.9g米黄色固体。将1g该产品悬液在7ml 0.1N氢氧化钠和13ml蒸馏水中，搅拌15分钟，然后过滤，用水洗再用异丙醚洗，然后20℃下减压(15mmHg，2KPa)干燥。得到0.95g米黄色固体，在硅胶柱上以二氯甲烷甲醇(90/10，v/v)作为洗涤剂进行快速层析纯化。得到0.85g米黄色固体，悬液在50ml乙醚中，然后过滤，60℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.58g(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸乙酯，米黄色固体，熔点＞260℃。元素分析：C17H15N3O3的计算值：C：66.01％；H：4.89％；N：13.58％，实测值：C：65.89％；H：4.80％；N：13.20％。
1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯可按下述方式制备：12.7g(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯、6g 1-H-咪唑-2-羧酸乙酯和28.5g碳酸钾在250ml丙酮中于氩气氛下加热回流3.5小时。冷却至20℃左右后，过滤所形成的沉淀，然后用丙酮洗涤。40℃下减压浓缩(15mmHg；2kPa)滤液。粗产物在硅胶柱上用乙酸乙酯-二氯甲烷(50/50，v/v)洗脱而快速层析纯化。分离得到10.15g产物，棕色油状，用于以后的合成。
(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯可按下述方式制备：在约5℃氩气氛下向130ml二氯甲烷中的10.45g(1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯中在10分钟内加入2.15ml溴在20ml二氯甲烷中的溶液。让反应介质温度升至约20℃，继续反应2小时。将反应混合物倾入100ml氯化钠饱和水中。有机相用100ml蒸馏水洗涤2次，然后干燥并浓缩，得到12.7g目标产物，棕色油状，用于以后的合成。
(1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯可按下述方式制备：在室温下氩气氛中向200ml二氯甲烷中的9.4g(1-氧代-茚-4-基)乙酸中加入4.7ml草酸氯。20℃左右搅拌4小时后，向反应介质中加入40ml乙醇，保持搅拌1小时。有机相用2×25ml碳酸氢钠饱和溶液、2×100ml蒸馏水洗涤，然后干燥浓缩，得到10.45g目标产物，棕色油状，用于以后的合成。
可按以下方法制(1-氧代-茚-4-基)乙酸：将250ml硫酸(95％)中的43g 3-(2-羧甲基苯基)丙酸在100℃加热18小时。冷却至约20℃后，将反应介质倾入1000ml冰水中。用3×400ml乙酸乙酯萃取，有机相用水洗、干燥并浓缩，得到9.56g橙色固体，将此产物悬浮在50ml石油醚中，过滤，然后用25ml异丙醚洗涤，60℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)，得到6.7g桔黄色固体，熔点160℃。
可按以下方法制备3-(2-羧甲基苯基)丙酸：39.6g 3-(2-羧甲基苯基)丙烯酸和3g 10％钯碳在400ml乙酸中于20℃左右1.2巴压力下氢化4小时。过滤反应介质后，有机相于40℃下减压浓缩(15mmHg；2kPa)。所得白色固体悬浮在100ml石油醚中，然后过滤并20℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)，得到39.3g白色固体，熔点138℃。
可按以下方法制备3-(2-羧甲基苯基)丙烯酸：将63.8g 2-溴苯基乙酸、25.5ml丙烯酸、3.6g三(2-甲苯基)膦、0.67g乙酸钯在211ml三丁胺中于100℃下加热6小时。冷却至20℃左右后，将反应介质倾入420ml水和80ml浓盐酸中。用3×500ml乙酸乙酯萃取，过滤有机相，用3×500ml水洗涤，然后在800ml水和35g碳酸钠存在下在20℃左右搅拌15分钟。然后用1N盐酸700ml酸化水相。过滤形成的沉淀，用水洗，60℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)，得到39.6g白色固体，熔点190℃。
实施例3
含0.93g(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸乙酯、20ml甲胺在乙醇中的33％溶液和20ml甲醇的溶液在氩气氛下20℃左右搅拌18小时。过滤反应介质，所得沉淀用3×40ml乙醇、3×40ml甲基叔丁基醚相继洗涤，并于20℃减压干燥(15mmHg；2kPa)。将所得固体悬浮在丙酮(25ml)和甲醇(5ml)的混合物中，搅拌15分钟，然后过滤，用10ml丙酮洗涤，于60℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.32g白色固体形式的N-甲基-2-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酰胺，熔点＞260℃。元素分析：C16H14N4O2的计算值：C：65.30％；H：4.79％；N：19.04％，实测值：C：65.00％；H：4.50％；N：18.80％。
实施例4
将0.56g(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸、0.38g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、0.27g羟基苯并三唑和1.1ml苯胺在20ml二甲基甲酰胺中的溶液在氩气氛下20℃左右搅拌20小时。向反应介质中加入20ml盐酸。过滤所形成的沉淀，用水和异丙醚洗涤，20℃下减压干燥(15mmHg；2kPa)。将所得固体悬浮在含20ml水和84mg碳酸氢钠的溶液中，然后过滤、用水洗。将所得固体悬浮在10ml 0.1N盐酸中，然后过滤、水洗并60℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.2g白色固体形式的N-苯基-2-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酰胺，熔点＞260℃。元素分析：C21H16N4O2的计算值：C：70.77％；H：4.53％；N：15.72％，实测值：C：70.74％；H：4.39％；N：15.64％。
实施例5
将0.25g 9-氰基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮、10ml乙酸、10ml三氟乙酸和20mg 10％钯碳的混合物在50巴压力下高压釜中氢化20小时。过滤该悬浮液，用乙酸洗涤。滤液在40℃减压浓缩(15mmHg；2kPa)至干。将所得固体溶解在50ml乙酸和10ml浓盐酸的混合物中，然后再在40℃下减压浓缩(15mmHg；2kPa)至干。将所得残余物重悬于25ml甲醇中，用2×25ml异丙醚洗涤，20℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.24g白色固体形式的9-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，熔点＞260℃。元素分析：C14H14Cl2N4O2的计算值：C：51.71％；H：4.34％；N：17.23％，实测值：C：52.11％；H：4.53％；N：17.04％。
9-氰基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮可以按下述方法获得：将1g 1-[(4-氰基-1-氧代-茚-2-基)]咪唑-2-羧酰胺溶解在10ml乙酸中，加热回流该溶液22小时。冷却反应介质后，过滤悬液、用5ml乙酸、蒸馏水和乙醚洗涤。该固体于30℃减压干燥(15mmHg；2kPa)，得到0.4g 9-氰基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，熔点＞260℃。元素分析：C14H8N4O.0.21H2O的计算值：C：67.74％；H：3.25％；N：22.465，O：6.45％；实测值：C：68.1％；H：3.3％；N：22.6％；O：6.7％。
1-[(4-氰基-1-氧代-2-基)]咪唑-2-羧酰胺可以按下述方法获得：1.5g 1-[(4-氰基-1-氧代-茚-2-基)]咪唑-2-羧酸乙酯在130ml甲醇中的溶液用氨气流于约20℃保持饱和1小时。然后50℃下减压浓缩(15mmHg；2kPa)至干。得到1.2g 1-[(4-氰基-1-氧代-2-基)]咪唑-2-羧酰胺，熔点为216℃。
1-[(4-氰基-1-氧代-茚-2-基)]咪唑-2-羧酸乙酯可以按下述方法获得：将3.92g咪唑-2-羧酸乙酯和3.4g 2-溴-4-氰基-1-茚酮的混合物于130℃加热20分钟，再冷却至20℃，溶解在20mL二氯甲烷中。然后与40℃减压浓缩(15mmHg；2kPa)至干。所得残余物在硅胶柱上中压(0.5巴)氮气流下用二氯甲烷-甲醇混合物(95/5，体积)洗脱进行快速层析纯化。得到1.5g 1-[(4-氰基-1-氧代-茚-2-基)]咪唑-2-羧酸乙酯，熔点159℃。
2-溴-4-氰基-1-茚酮可以按下述方法获得：将含6.9g 4-氰基-l-茚酮和95ml氯仿的溶液冷却至5℃。在2小时内于0-5℃下滴加7.04g溴和20ml氯仿的溶液。保持起始温度，搅拌反应介质1小时，让溶液升至室温，再搅拌过夜。然后于40℃减压浓缩(15mmHg；2kPa)至干。所得残余物在硅胶柱上中压(0.5巴)氮气流下用乙醚-环己烷(20/80，体积)的混合物洗脱进行快速层析纯化。得到3.43g 2-溴-4-氰基-1-茚酮，熔点124℃。
4-氰基-1-茚酮可以按下述方法获得：向10g 4-溴-1-茚酮在94ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入12.6lg氰化铜，然后将反应介质加热回流6小时，于20℃左右搅拌过夜。将该溶液倾入氰化钠水溶液(5％)中，搅拌15分钟，用3×500ml乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，40℃下减压浓缩(15mmHg；2kPa)。所得残余物在硅胶柱上中压(0.5巴)氮气流下用乙酸乙酯-环己烷(20/80，体积)的混合物洗脱进行快速层析纯化。得到5.9g 4-氰基-1-茚酮，熔点122℃。
4-溴-1-茚酮可按F.G.Holliman，F.G.Manne和D.A.Thornton，化学协会杂志，9(1960)描述的方法制备。
实施例6
将1g 9-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮和20ml乙酸酐的混合物在氩气氛下20℃左右搅拌2小时。过滤反应介质，不溶物用10ml乙酸酐、2×40ml甲基叔丁基醚相继洗涤，然后于20℃减压干燥(15mmHg；2kPa)。将所得白色固体悬浮在丙酮(30ml)和甲醇(5ml)的混合物中，过滤并于60℃减压干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到1.03g白色固体形式的N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)甲基]乙酰胺，熔点大于260℃。元素分析：C16H14N4O2的计算值：C：65.30％；H：4.79％；N：19.04％，实测值：C：65.20％；H：5.10％；N：19.30％。
实施例7
将含0.25g 9-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮、0.49g N-甲基氨基甲酸4-硝基苯酯和10ml二甲基甲酰胺的悬浮液于20℃左右搅拌4小时。过滤反应介质，用5ml二甲基甲酰胺、2×20ml甲基叔丁基醚相继洗涤，然后60℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.2g 9-[(3-甲基脲基)甲基]-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，白色固体，熔点大于260℃。元素分析：C16H15N5O2的计算值：C：62.13％；H：4.89％；N：22.64％，实测值：C：62.03％；H：4.90％；N：22.26％。
实施例8
将24.5g 1-(5-乙氧羰基甲基1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯和236.5g乙酸铵在1升乙酸中的混合物加热回流8小时。减压蒸去乙酸后，向残余物中加入1升蒸馏水。滤出不溶物，水洗，风干。得到10.6g灰色固体。0.8g该固体产物的样品在175ml乙醇中重结晶，60℃减压干燥(1毫巴)后，得0.65g(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)乙酸乙酯，栗色固体，熔点＞260℃。元素分析：计算值：C：66.01％；H：4.89％；N：13.58％，实测值：C：65.8％；H：5.1％；N：15.5％。
如下合成1-(5-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯：将47g咪唑-2-羧酸乙酯和50g 2-溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮与2，2-二溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮60/40摩尔比的混合物在1.5升甲苯中的悬液在氮气流下加热回流26小时。减压蒸发溶剂，反应粗品重悬于1.5升二氯甲烷和500ml蒸馏水的混合物中。消除水相，有机相用500ml蒸馏水洗3次、用500ml碳酸钾饱和溶液洗1次、用500ml蒸馏水洗1次，然后用硫酸镁干燥，减压蒸发。残余物经硅胶柱快速层析(洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯(1/1，体积)纯化后，得到21.3g 70％纯的栗色固体1-(5-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯，就这样用于下步操作。Rf＝0.35，硅胶薄层层析，展开剂：乙酸乙酯-二氯甲烷(1/1，体积)。1HNMR，CDCl3，T＝300K，δppm：1,20(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,28(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,20和3,76(每个1H，各自为dd，J＝6和6Hz，和dd，J＝8和16Hz，CH2)，3,67(2H，s，CH2)，4,10(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4,23(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，5,81(1H，t，J＝6Hz，CH)，6，99(1H，s，CH)，7,13(1H，s，CH)，7,32(1H，d，J＝7Hz，CH)，7,37(1H，s，CH)，7,71(1H，d，J＝7Hz，CH)).咪唑-2-羧酸乙酯可如专利US3600399中所述来获得。2-溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮可以如下方式制备：向38g 5-乙氧羰基甲基茚-1-酮在175ml二氯甲烷和350ml绝对乙醇混合液中的保持在5-10℃的溶液中滴加87ml二氯甲烷中的8.9ml溴。反应在5-10℃的温度下持续1.5小时，然后于约20℃进行15分钟。然后蒸去反应介质，残余物重浮于500ml二氯甲烷中。有机相用200ml蒸馏水洗3次，200ml饱和碳酸氢钠1次，200ml蒸馏水2次，然后用硫酸镁干燥，蒸发。这样得到50.1g 2-溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮(Rf＝0.41，硅胶薄层层析，二氯甲烷展开)和2，5-二溴-5-乙氧羰基甲基茚-1-酮(Rf＝0.59，硅胶薄层层析，二氯甲烷洗脱)的混合物，就这样用于下步合成中(单溴化合物/二溴化合物的摩尔比为60/40)。2-溴-5-乙氧羰基-甲基茚-1-酮在CDCl3中的1HNMR
T＝300K，δppm：1,25(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,39和3,80(每个1H，各自为dd，J＝4和16Hz和dd，J＝7和16Hz，CH2)，3,72(2H，m，CH2)，4,06(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4,65(1H，dd，J＝4,7Hz，CH)，7,30-7,45(2H，m，芳香H)，7,79(1H，d，J＝7Hz，芳香H.))5-乙氧羰基甲基茚-1-酮可如下制备：将39.9g(1-氧代茚-5-基)乙酸和79.8ml甲磺酸在720ml绝对乙醇中的溶液加热回流2小时。蒸去乙醇，残余物重悬于500ml二氯甲烷中。所得有机相用200ml蒸馏水洗4次，200ml饱和碳酸氢钠水溶液1次，200ml蒸馏水1次，用硫酸镁干燥并蒸发。得到41.5g乳白色固体(1-氧代-茚-5-基)乙酸乙酯。
1HNMR(CDCl3)，T＝300K，δppm：1,25(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,66(2H，m，COCH2)，3,12(2H，t，J＝5Hz，CH2)，3,70(2H，s，CH2)，4,16(2H，t，J＝6Hz，OCH2)，7,26(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,40(1H，s，CH芳香，7,69(1H，d，J＝7Hz，CH芳香)).(1-氧代-茚-5-基)乙酸可接以下方式获得：将50.9g[4-(3-氯-1-氧代丙基)苯基]乙酸乙酯在950ml 95％硫酸中的溶液在100℃加热1小时。冷却反应介质至约20℃，然后倾入4升冰水中。该混合物用1.5升二氯甲烷提取3次。有机相通过用1升水重悬3次洗涤，然后用硫酸镁干燥，减压蒸发。得到22.2g乳白色固体(1-氧代茚-5-基)乙酸，熔点为141℃。在CDCl3中的1HNMR，T＝300K，δppm：2,70(2H，m，COCH2)，3,12(2H，t，J＝5Hz，CH2)，3,68(2H，s，CH2)，7,27(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,76(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)).
按以下方式合成[4-(3-氯1-氧代丙基)苯基]乙酸乙酯：向1.5kg氯化铝在3.5升二氯甲烷中的悬液中以使温度不超过25℃的方式加入600g苯乙酸乙酯和384ml 3-氯丙酰氯在1升二氯甲烷中的溶液。在20℃左右反应24小时后，将反应混合物倾入8升冰水中。倾析有机相，水相用2升二氯甲烷萃取2次。合并有机相，用2升蒸馏水洗涤4次，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物在硅胶柱上过滤后(用二氯甲烷洗脱)，得到605g油。该油结晶，用绝对乙醇洗涤，干燥，得到82g白色固体形成的[4-(3-氯-1-氧代丙基)苯基]乙酸乙酯，熔点为69℃。CDCl3中的1HNMR，T＝300K，δppm：1,26(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,43(2H，t，J＝6Hz，CH2Cl)，3,68(2H，s，CH2)，3,92(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,16(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7,40(2H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,92(2H，d，J＝7Hz，CH芳香.))
实施例9
将0.5g[4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酸乙酯在50ml 6N盐酸中的悬液加热回流2小时。向混合物中加入25ml 1，4-二噁烷，继续回流4小时。温度回落至20℃左右后，过滤形成的固体，用5ml 1，4-二噁烷洗涤，再于60℃减压(1毫巴)干燥。得到0.47g单水盐酸盐形成的[4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酸，熔点＞260℃。元素分析：计算值：C：56.7％；H：3.81％；Cl：11.16％；N：13.23％，实测值：C：56.7％；H：3.9％；Cl：10.9％；N：12.9％。
实施例10
将0.618g[4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酸乙酯和10ml苄胺的混合物于140℃下氮气氛下加热17小时。温度回落至室温后，向反应介质中加入50ml二氯甲烷。过滤所形成的固体，用二氯甲烷洗涤，然后在25ml二甲基甲酰胺中重结晶。60℃下减压干燥(1毫巴)后，得到0.65g N-苄基-2-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)乙酰胺，熔点＞260℃。元素分析：计算值：C：71.34％；H：4.90％；N：15.13％，O：8.64％；实测值：C：71.1％；H：5.0％；N：15.2％；O：9.1％。
实施例11
氮气下向2.9g[4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酸盐酸和108ml二甲基甲酰胺的悬液中加入1.21ml三乙胺。20℃左右搅拌30分钟后，加入3.5g 1，1-羰基二咪唑，于20℃左右继续搅拌2小时。然后冷却反应介质至-10℃。通入氨气流15分钟。温度升至约20℃后，减压浓缩反应介质至干。残余物重悬于100ml蒸馏水中，过滤悬浮固体，用水洗，然后溶解在125ml二甲基亚砜中。向该溶液中加入250ml丙酮产生沉淀，过滤收集沉淀，用丙酮洗涤，于60℃减压(1豪巴)干燥。得到1.1g[4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酰胺，米黄色固体，熔点＞260℃。元素分析：计算值：C：62.28％；H：4.32％；N：19.99％；O：11.42％，实测值：C：63.9；H：4.3％；N：19.8％；O：10.9％。
实施例12
将1.8g 1-(5-N-甲基氨基甲酰基甲基-1-氧代-茚-2基)咪唑-2-羧酸乙酯和20.9g乙酸铵在88ml乙酸中的混合物加热回流2小时。将反应介质减压干燥至干。残余物重悬于100ml蒸馏水中。过滤悬浮固体，用蒸馏水洗涤，然后在25mL乙酸中重结晶。60℃减压(1毫巴)干燥后，得到0.75g米黄色固体N-甲基-[4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酰胺。熔点大于260℃。元素分析：计算值：C：65.30％；H：4.79％；N：19.04％，O：10.87％；实测值：C：65.5％；H：4.8％；N：18.9％；O：11.2％。
可按如下方法获得1-(5-N-甲基氨基甲酰基甲基-1-氧代-茚-2基)咪唑-2-羧酸乙酯：将1.44g咪唑-2-羧酸乙酯、3.55g碳酸钾和68mg冠醚18C-6在130ml二甲基甲酰胺中的混合物于85℃加热2小时，然后冷却至20℃。向反应介质中加入2.9g N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)乙酰胺。在约20℃反应进行16小时，然后于80℃进行1小时。减压除去二甲基甲酰胺，残余物重悬于100ml蒸馏水中。水相用200ml乙酸乙酯萃取4次。合并有机相，用100水洗涤4次，用硫酸镁干燥并蒸发。这样得到1.4g棕色固体1-(5-N-甲基氨基甲酰基甲基-1-氧代-茚-2基)咪唑-2-羧酸乙酯。Rf＝0.39，硅胶薄层层析，展开剂：乙酸乙酯-甲醇(8/2，体积)。
如下合成N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)乙酰胺：将9g N-甲基-(1-氧代-茚-5-基)乙酰胺在200ml二氯甲烷和500ml绝对乙醇中的溶液冷却至0-5℃。向反应混合物中以使反应温度不超过5℃的方式滴加100ml二氯甲烷中的7.1g溴。在约20℃搅拌1.5小时后，减压蒸发溶剂。粗品在硅胶上快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(96/4，体积))。这样得到7.8g白色固体小时的N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)乙酰胺，熔点为184℃。DMSO-d6中的1HNMR：T＝300K，δppm：2,60(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3,35和3,90每个1H，各自为：m，和：dd，J＝6和16Hz，CH2)，3,56(2H，d，COCH2)，5,01(1H，dd，J＝2和6Hz，CHBr)，7,40(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香)，7,70(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，8,05(1H，宽s，NH)).
可按以下方式获得N-甲基-(1-氧代-茚-5-基)乙酰胺：向保持在0℃的250ml四氢呋喃中12.5g(1-氧代-茚-5-基)乙酸的溶液中分批加入16g N，N’-羰基二咪唑。约20℃反应1小时后，冷却该溶液至-10℃，向其中通入单甲基胺气流5分钟。温度回升至20℃后，减压蒸发反应介质。将残余物重悬于1升二氯甲烷中。有机相用500mL蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸发。形成的棕色固体在硅胶上快速层析纯化(用96/4(体积)的二氯甲烷-甲醇洗脱)。得到9g白色固体形式的N-甲基-(1-氧代-茚-5-基)乙酰胺，熔点＝169℃。CDCl3中的1HNMR：T＝300K，δppm：2，69(2H，m，COCH2)，2,80(3H，d，NCH3)，3,14(2H，t，J＝5Hz，CH2)，3,65(2H，s，CH2)，5,47(1H，宽s，NH)，7,26(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,42(1H，s，CH芳香.)，7,74(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)).
实施例13
氮气下的1g 8-N-甲基氨基甲酰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、97ml 1，4-二噁烷和24ml蒸馏水的悬液，通过加入7.2ml 1N氢氧化钠而溶解。于约20℃下搅拌18小时。用1N盐酸酸化反应介质至pH1。过滤所得固体，相继用1，4-二噁烷、蒸馏水和乙醚洗涤。60℃下减压干燥(1毫巴)后，得到0.75g 8-N-甲基氨基甲酰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，黄色固体，熔点大于260℃。元素分析：计算值：C：60.35％；H：4.17％；N：16.56％，实测值：C：60.4％；H：4.1％；N：16.6％。
按以下方式合成8-N-甲基氨基甲酰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯：将3.4g 1-[5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-1-氧代-茚-2基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和33.2g乙酸铵在137ml冰乙酸中的混合物加热回流16小时。减压蒸发除去溶解后，向残余物中加入100mL蒸馏水。过滤收集所形成的沉淀，然后用500ml蒸馏水和50mL丙酮洗涤。得到2g米黄色固体形式的8-N-甲基氨基甲酰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，熔点大于260℃。
按如下方式制备1-[5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-1-氧代-茚-2基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯：将2.6g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、4.2g碳酸钾和79g冠醚18C-6在150ml二甲基甲酰胺中的混合物于85℃加热2小时，然后冷却至约20℃。向反应介质中加入3.4g N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)乙酰胺在75ml二甲基甲酰胺中的溶液。该反应在20℃左右进行16小时。减压除去二甲基甲酰胺，残余物重悬于150ml蒸馏水和200mL乙酸乙酯中。倾析有机相，水相用200mL乙酸乙酯萃取4次。合并有机相，用100ml蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸发。得到2.9g乳白色固体形式的1-[5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-1-氧代-茚-2基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯。
    1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm 1,25(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,37(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,66(3H，d，J＝4Hz，NCH3)，3,49和3,80(
每个1H，各自为dd，J＝6和16Hz，和dd，J＝8，16Hz，CH2)，3,62(2H，s，CH2)，4,20(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，4,37(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，5,90(1H，dd，J＝6和8Hz，CH)，7,47(1H，d，J＝7Hz，CH)，7,55(1H，s，CH)，7,76(1H，d，J＝7Hz，CH)，8.17(1H，s，NH)，8,40(1H，s，CH))
咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按P.S.Branco等，四面体，48(30)，6335(1992)中所述方法合成。
实施例14
将0.5g 8-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、25ml二噁烷和50ml 6N盐酸的混合物加热回流5小时。冷却后过滤形成的沉淀，用50ml蒸馏水和10ml二噁烷洗涤。得到320mg 8-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸盐酸盐。DMSO-d6中的1HNMR：T＝300K，δ，ppm：3,62(2H，s，CH2CO)，3,97(2H，s，CH2)，7,25(1H，d，J＝7Hz，H芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,78(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，8,48(1H，s，CH芳香.)，12,5(1H，s，NH)).
实施例15
将1g 8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮和1.8g N-甲基氨基甲酸4-硝基苯酯在40ml二甲基甲酰胺中的混合物在20℃左右搅拌18小时。过滤反应介质，用5ml二甲基甲酰胺洗涤。将该固体重悬于25ml二甲基甲酰胺中，将该悬液于100℃加热30分钟。过滤不溶物，用5ml二甲基甲酰胺洗涤，然后用20mL丙酮洗涤。60℃减压(1毫巴)干燥后，得到1.2g 8-(3-甲基脲基)甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，黄色固体，熔点大于260℃。元素分析：计算值：C：62.13％；H：4.89％；N：22.64％，实测值：C：62.0％；H：4.5％；N：22.6％。
N-甲基氨基甲酸4-硝基苯酯可按T.Konakahara等，合成，103(1993)所述方法制备。
8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮可按以下方法制备：将1g 8-邻苯二甲酰亚氨基甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮、50ml绝对乙醇、2Oml蒸馏水和1.3ml水合肼的混合物加热回流18小时。过滤固体，用蒸馏水洗涤。然后在20℃左右2N盐酸15ml中搅拌1.5小时，过滤，用水洗，然后用丙酮洗。将产物重悬于50mL二甲基甲酰胺中，于120℃搅拌1.5小时，趁热过滤。不溶物用二甲基甲酰胺、再用丙酮洗涤，60℃下减压(1毫巴)干燥。得到0.58g 8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮盐酸盐，米黄色固体，熔点大于260℃。元素分析：计算值：C：58.24％；H：4.54％；Cl：12.28％；N：19.40％，实测值：C：58.3％；H：4.8％；Cl：12.2％；N：19.2％。
8-邻苯二甲酰亚氨基甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮可按如下方法获得：将17g 1-(5-邻苯二甲酰亚氨基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯和153g乙酸铵在355ml冰乙酸中的混合物加热回流16小时。冷却反应介质至20℃左右。用烧结玻璃过滤，用蒸馏水洗至中性pH，然后用丙酮洗涤。80℃下真空(1毫巴)干燥，得到10g 8-邻苯二甲酰亚氨基甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，栗色固体。
1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm：4,00(2H，s，CH2)，4,83(2H，s，NCH2)，7,47(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,55(2H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,80(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,85-8,00(4H，m，H phtal.)，12,30(1H，宽s NH)).
1-(5-邻苯二甲酰亚氨基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯如下制备；28.3g 2-溴-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮、和21.4g咪唑-2-羧酸乙酯在700ml甲苯中的悬液加热回流24小时。减压蒸发该溶液，残余物重悬于800ml碳酸钾饱和溶液和800ml二氯甲烷中。倾析有机相，水洗用500ml二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用800ml蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上快速层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(99/1，体积))，得到17.5g米黄色固体形式的1-(5-邻苯二甲酰亚氨基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2-羧酸乙酯。在PMSO-d6和几滴CD3CO2D中的1HNMR：
T＝300K，δen ppm：1,15(3H，t，J＝7Hz，CH3)，3,35和3,70(
每个1H，各自为dd，J＝6，16Hz，和dd，J＝9和16Hz，CH2)，4,10(2H，q，J＝7Hz，OCH2)，4,93(2H，s，NCH2)，5,79(1H，dd，J＝6和9Hz，NCH)，7,20(1H，s，CH)，7,48(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,53(1H，s，CH芳香.)，7,56(1H，s，CH芳香.)，7,72(1H，d，J＝7Hz，CH芳香)，7,80-7,95(4H，m，H phtal.)).
2-溴-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮如下制备：将22.6g 5-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮在150ml二氯甲烷中的溶液保持在0-5℃，加入稀释于75ml二氯甲烷中的15.5g溴。约20℃下16小时后，将反应介质倾入300ml蒸馏水中。倾析有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取3次。合并有机相，水相用100ml蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，减压蒸发。得到28.3g米黄色固体形式的2-溴-5-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)：3.30和3,87(每个1H，各自为dd，J＝4和16Hz，和dd，J＝7和16Hz，CH2)，4,90(2H，s，NCH2)，4,99(1H，dd，J＝4和7Hz，CHBr)，7,46(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,51(1H，s，CH芳香.)，7,75(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，
7,85-8,00(4H，m，H phtal.)).
按如下所述获得5-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮：向43.1g 3-[3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]丙酸在900ml二氯甲烷中悬液中加入20.4ml亚硫酰氯和几滴二甲基甲酰胺。30℃下搅拌混合物2小时，20℃左右16小时。蒸发溶解得到46.3g黄色油。将该油溶于400ml 1，2-二氯乙烷中，约20℃反应24小时后，将反应介质倾倒在400g冰上。该混合物用300ml乙醚萃取3次。合并有机相，用100ml碳酸钠饱和溶液和200mL蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。所得固体在硅胶柱上快速层析纯化(用98/2二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱)，得到20.4g 5-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮，米黄色固体。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)：
：2,61(2H，m，COCH2)，3,08(2H，t，J＝5Hz，CH2)，4,90(2H，s，CH2)，7,38(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,51(1H，s，CH芳香.)，7,61(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,85和8,00(4H，m，H phtal)).
按如下方式合成3-[3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]丙酸：向48.7g 3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)肉桂酸在730ml二甲基甲酰胺和230mL绝对乙醇中的溶液加入4.9g 10％钯/碳，于约20℃下置于约1巴氢气压力下。反应4小时后，反应介质用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。得到43.1g白色固体形式的3-[3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]丙酸。  1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm：2,52(2H，m，COCH2)，2,80(2H，t，J＝7Hz，CH2)，4,77(2H，s，NCH2)，7,10-7,35(4H，m，H芳香)，
7,85-8,00(4H，m，H phtal.)，12,20(1H，s，COOH)).
可按如下制备3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)肉桂酸：在氮气流下向一圆底烧瓶中相继加入114.4g 1-溴-3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯、7.5g三邻甲苯基膦、0.8g醋酸钯、200ML三丁胺，然后滴加30ml丙烯酸。在110℃加热反应混合物2.5小时。此间观察到反应介质温度升高至140℃，然后稳定在110℃。反应温度回落至20℃左右后，向反应介质中加入300ml二甲基甲酰胺、300ml甲醇和11g兽炭。该悬液于80℃加热5分钟，通过硅藻土过滤，减压蒸发滤液。将残余物重悬于900ml甲醇中。加热回流15分钟，冷却至20℃左右，过滤，得到88.6g3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)肉桂酸，白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm：4,80(2H，s，NCH2)，6,55(1H，d，J＝15Hz，＝CH)，7,4(2H，m，CH芳香.)，7,60(1H，d，J＝15Hz，＝CH)，7,65(2H，m，CH芳香.)，7,85-8,00(4H，m，H phtal.)).
1-溴-3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯可按如下方法制备：向150g3-溴苄基溴在1.5升二甲基甲酰胺中的溶液中加入155.6g邻苯二甲酰亚氨钾，60℃加热16小时。温度回落至20℃左右后，反应混合物经烧结玻璃过滤，蒸发滤液。将残余物重悬于400ml甲醇中，形成的悬液在约20℃下搅拌1小时。过滤分离到163.9g白色固体形式的1-溴-3-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯。
1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm：4,80(2H，s，NCH2)，7,25-
7,35(2H，m，2H芳香.)，7,49(1H，m，CH芳香.)，7,55(1H，s，CH芳香.)，
7,85-8,00(4H，m，H phtal)).
实施例16
向0.8g 8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮盐酸盐在20ml二甲基甲酰胺中的悬液中加入1.1ml三乙胺，再加入0.52ml乙酸酐。约20℃下反应18小时后，过滤反应介质，固体用二甲基甲酰胺、蒸馏水和钯碳相继洗涤，50℃下减压(1毫巴)干燥。得到0.81g N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)甲基]乙酰胺，白色固体，熔点大于260℃。元素分析％计算值C：65,30；H：4,79；N：19,04；％实测值C：65,3；H：4,8；N：18,7).
实施例17
向1g 8-氨甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮盐酸盐在40ml二甲基甲酰胺中的悬液中加入1.4ml三乙胺和0.9ml苯乙酰氯。在约20℃反应16小时后，过滤反应介质，减压蒸发滤液。将残余物悬浮在50ml丙酮中，过滤并60℃减压(1毫巴)干燥后，得到100mg N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)甲基]苯基乙酰胺，米黄色固体，熔点大于260℃。(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm：3,51(2H，s，CH2-Ph)，3,97(2H，s，CH2)，4,35(2H，d，J＝4Hz，NCH2)7,20-7,40(6H，m，H芳香.)，7,43(1H，s，CH芳香.)，7,60(1H，s，CH芳香.)，7,78(1H，d，J＝7Hz，CH芳香)，7,98(1H，s，CH芳香.)，8,63(1H，宽t，NH)，12,3(1H，s，NH))
实施例18
向1.5g 9-乙氧羰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在150ml二噁烷和40ml蒸馏水中的悬液中约20℃下滴加11.8ml 1N氢氧化钠。在同一温度下搅拌所得棕色溶液4小时。过滤生成的沉淀，用二噁烷再用乙醚洗涤。得到9-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸三钠盐水合物(元素分析：C16H8N3Na3O5的计算值：C：49.12％；H：2.06％；N：10.74％，Na：17.63％；实测值(干物质)：C：49.5％；H：2.1％；N：10.6％，Na：17.2％)。将该盐重悬于蒸馏水中，所得水溶液用0.5N盐酸酸化。过滤新沉淀，用水再用甲醇洗涤，45℃下减压干燥(1mmHg；0.13kPa)，得到0.91g 9-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸二水合物，白色粉末状，熔点大于260℃。C16H15N3O7；0,35H2O；％计算值C：53,19；H：4,18；N：11,63；O：31,00％实测值C：53,2；H：4,0；N：11,4；O：31,0)；1HNMR：250MHz，DMSO-d6，T＝300K，δ.ppm：3,78(2H，s，COCH2)，4,03(2H，s，CH2)，7,28(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,42(1H，t，J＝7Hz，CH芳香.)，7,85(1H，d，J＝7Hz，CH芳香)，8,55(1H，s，CH芳香.)，12,5(1H，s，NH)).
60℃下干燥该二水合物，得到单水合物(元素分析：计算值：C：55.98％；H：3.82％；N：12.24％；实测值：C：55.2％；H：3.6％；N：12.0％)。还可以通过用2当量1N氢氧化钠处理该酸得到9-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸的二钠盐，元素分析：C16H9N3Na2O5.3H2O的计算值：C：52.04％；H：2.46％；N：11.38％，Na：12.45％；实测值：C：51.7％；H：1.8％；N：11.4％，Na：12.6％。
实施例18A
可按如下方法获得9-乙氧羰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯：将悬浮在140ml乙酸中的7.1g 1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和83g乙酸铵加热回流3小时。冷却至约20℃后，过滤不溶物，用蒸馏水再用丙酮洗涤并干燥。得到4.7g浅灰色固体形式的目标化合物。熔点大于260℃。1HNMR：200MHz，DMSO-d6，T＝300K，δppm：1,21(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,37(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,82(2H，s，COCH2)，4,01(2H，s，CH2)，4,37(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，7,28(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,42(1H，t，J＝7Hz，CH芳香)，7,83(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，8,06(1H，s，CH芳香.)).
1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按如下制备：向6.99g咪唑-2，4二羧酸二乙酯和22g碳酸钾在100ml丙酮中的回流悬浮液中滴加9.8g(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯在100mL丙酮中的溶液。加热回流反应介质3.5小时，冷却至约20℃，过滤不溶物，用丙酮洗涤。减压浓缩滤液，所得粗产物在硅胶柱上快速层析纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(20/80，体积)的混合物洗脱得到7.1g棕色油状目标产物。1HNMR：250MHz，
DMSO-d6，T＝300K，δppm：1,18(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,20(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,38和3,80(每个1H，各自为
dd，J＝6和16Hz，和dd，J＝8和16Hz，CH2)，3,88(2H，s，COCH2)，4,12(4H，m，2×OCH2)，4,32(2H，q，J＝6Hz，OCH2)，5,91(1H，t，J＝6et8Hz，CH)，7,55(1H，t，J＝7Hz，CH芳香.)，7,73(2H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，8,37(1H，s，CH)).
实施例19
将0.9g 4-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、30ml乙酸和17.2g乙酸铵的混合物加热回流1.5小时。向此反应混合物中加入30ml蒸馏水，在冰水浴中冷却30分钟。过滤沉淀，用蒸馏水(3×10ml)、乙醇(10ml)、最后用丙酮(3×10ml)洗涤。50℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)后，得到0.63g米黄色固体N-苄基-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羧酰胺，熔点大于260℃。元素分析％计算值：C：70,77，H：4,53，N：15,72，O：8,98，％实测值：70,8，H：4,5，O：9,0)
可按如下方式制备4-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮：将0.5g 4-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮、0.37g 2-乙氧羰基咪唑和10ml甲苯的混合物加热回流12小时。旋转蒸发浓缩反应混合物。向残余物中加入二氯甲烷，过滤，滤液用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，旋转蒸发。所得棕色油(0.26g)在硅胶柱(直径：1.5cm，高：30cm)上用二氯甲烷-甲醇混合物(95/5，体积)洗脱进行层析纯化。所得产物用5ml乙酸乙酯研制，过滤，固体用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤，50℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.07g橙黄色固体形式的4-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮，熔点＝218℃。
可按如下方法制备4-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮：向4.5g4-苄基氨基甲酰胺-1-茚酮、40ml乙酸和0.55ml浓氢溴酸的搅拌下的混合物中滴加2.72g溴在10ml乙酸乙酯中的溶液，在此过程中反应介质温度保持在约16℃。在约16℃继续搅拌2小时。反应混合物然后用100ml水处理，并用乙酸乙酯萃取。有机相用蒸馏水洗涤，用硫酸钠干燥并旋转蒸发。65℃及10mmHg下干燥后，得到5.7g黄色油状4-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮，该油马上结晶。就这样用于以后的合成中。
4-苄基氨基甲酰胺-1-茚酮可按如下制备：在氮气氛下，向5g 1-氧代-茚-4-羧酸在270ml二甲基甲酰胺中的溶液中搅拌下滴加3.34ml苄胺在30ml二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌10分钟后，加入4克1-羟基苯并三唑和5.68克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。持续搅拌过夜，然后用250毫升水处理混合物，用乙酸乙酯(3×250毫升)萃取。有机相用蒸馏水(2×250毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，旋转蒸发。残余物在硅胶柱(直径：2.5cm，高：50cm)上用环己烷-乙酸乙酯(50/50，体积)洗脱进行层析纯化。得到4.5克黄色固体形式的4-苄基氨基甲酰胺-1-茚酮，熔点为124℃。
1-氧代-茚-4-羧酸可按如下制备：向由2000毫升蒸馏水中的190.3克高锰酸钾和20克四丁基溴化铵构成的冰浴中冷却的溶液中加入1500毫升甲苯，然后分批加入90克3-(1-氧代-茚-4-基)丙烯酸。反应介质在20℃左右搅拌过夜，然后加入200毫升水和亚硫酸氢钠直到反应介质褪色。用6N盐酸酸化至pH1后，过滤所得悬液，倾析滤液。水相用乙酸乙酯萃取，所得有机相加入到甲苯相中。旋转蒸发后得到35克橙黄色固体形式的1-氧代-茚-4-羧酸，熔点＝215℃。
可以按如下方法制备3-(1-氧代-茚-4-基)丙烯酸：向59.1克4-溴-1-茚酮、107.9克三丁胺、6.1克三邻甲苯基膦和0.63克醋酸钯的混合物中加入20.26克丙烯酸，于100℃加热2小时。冷却反应介质至约20℃，用400毫升水和50克碳酸氢钠处理。然后过滤混合物，水相用乙醚(2×250毫升)洗涤，用100毫升6N盐酸酸化。过滤形成的沉淀，用1N盐酸洗涤，先风干、再于50℃真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到48.7克3-(1-氧代-茚-4-基)丙烯酸，浅黄色固体，熔点＝190℃。
4-溴-1-茚酮可按M.Adamczyk等，有机化学杂志，49(22)，4226(1984)中所述制备。
实施例20
按实施例19进行操作，但从0.9克4-苯基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、30毫升乙酸和17.8克乙酸铵开始。得到0.55克浅粉红色固体形式的N-苯基-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羧酰胺，熔点大于260℃。元素分析％计算值：C：70,17，H：4,12，N：16,36，O：9,35，％实测值C：70,1，H：3,8，N：16,2).
4-苯基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮的方法操作，但从3g 4-苯基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮、80毫升甲苯和2.55克2-乙氧羰基咪唑开始。粗产物通过两次硅胶柱层析纯化：柱(直径：2.5cm，高：30cm)，洗脱剂：乙酸乙酯。得到0.81克浅黄色固体形式的9-苯基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮，熔点＝246℃。
4-苯基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮的方法操作，但从4.9g4-苯基氨基甲酰基-1-茚酮，60ml乙酸、0.6ml浓氢溴酸和29.7g溴开始。得到4g 4-苯基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮，浅黄色固体，熔点＝212℃。
4-苯基氨基甲酰基-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-1-茚酮的方法操作，但从5克1-氧代-茚-4-羧酸、300毫升二甲基甲酰胺、2.85克苯胺、4克1-羟基苯并三唑和5.68克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐开始。得到4.9克栗色固体形式的4-苯基氨基甲酰基-1-茚酮，熔点＝150℃。
实施例21
按实施例19进行操作，但从3克4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、100毫升乙酸和60克乙酸铵开始。沉淀用水洗后，风干并在48毫升二甲基甲酰胺中结晶。晶体用异丙醚洗涤，60℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.96克粉红色固体形式的N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羰基]甘氨酸甲酯，熔点大于260℃。元素分析：计算值：C：60.35％；H：4.17％；N：16.56％；O：18.92％；实测值：H：4.2％；N：16.2％；O：18.3％。(1HNMR：250MHz，(CD3)2SO，δppm：3,7(s，3H：甲基)，4,10(d，J＝6Hz，2H：CH2N)，4,30(s，1H， CH2)，7,52(t，J＝7Hz，2H：芳香H)7,55(s，1HL:杂环H)，7,70(d，J＝7Hz，1H：芳香H，)，8,05(d，J＝7Hz，1H：芳香H)，8,10(s，1H：杂环H)，9.05(t，J＝6Hz，1H：CONH)，12,45(s1，1H：NH)).
4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮的方法操作，但从10.2克4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-溴-1-茚酮、200毫升甲苯和7克2-乙氧羰基咪唑开始。粗产物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物中，硅胶柱层析纯化：柱(直径：4.5cm，高：47cm)，洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷(80/20，体积)。得到3克橙色固体形式的4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-2(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮，熔点＝143℃。
4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-2-溴-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮的方法操作，但从9.04克4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-1-茚酮、120毫升乙酸、1.7毫升浓氢溴酸和6.6克溴开始。得到11克橙色油状形式的4-(甲氧羰基甲基氨基甲基)-2-溴-1-茚酮，随后结晶，用于以下的合成中。
4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-1-茚酮可按下述方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-1-茚酮的方法操作，但从10克1-氧代-茚-4-羧酸、400毫升二氯甲烷、7.4克甘氨酸甲酯盐酸盐、6克三乙胺、7.9克1-羟基苯并三唑和11.25克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐开始。粗产物在硅胶柱上层析纯化(直径：2.5cm，高：38cm)，用二氯甲烷-乙酸乙酯的混合物(60/40，体积)洗脱。得到8.7克4-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-1-茚酮，浅黄色固体，熔点＝122℃。
实施例22
将1克9-(甲氧羰基甲基氨基甲酰基)-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮、50毫升二噁烷和15毫升浓盐酸的混合物加热回流24小时。旋转蒸发浓缩反应混合物，向残余物中加入乙醚并过滤。所得固体在20毫升蒸馏水中研制，过滤，用20毫升蒸馏水洗涤，然后用乙醚洗涤，60℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.8克黄色固体形式的含0.66摩尔盐酸的N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羰基]甘氨酸，熔点大于260℃。元素分析：计算值：C：55.13％；H：3.66％；Cl：6.78％N：16.07％；O：18.36％；实测值：C：55.1％；H：3.6％；Cl：6.2％ N：15.8％；O：18.3％。
实施例23
按实施例19进行操作，但从0.9克5-苯基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、32毫升乙酸和17.7克乙酸铵开始。得到0.5克栗色固体形式的N-苯基-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)羧酰胺，熔点大于260℃。元素分析：计算值：C：70.16％；H：4.12％；N：16.37％；O：9.35％；实测值：C：70.1％；H：3.6％；N：15.8％。
5-苯基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮的方法操作，但从3.65克5-苯基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮、73毫升甲苯和3.1克2-乙氧羰基咪唑开始。粗产物通过硅胶柱层析纯化：洗脱剂：先用二氯甲烷-甲醇的混合物(99.5/0.5，体积)，再用二氯甲烷-甲醇混合物(98/2，体积)。得到0.9克栗色固体形式的5-苯基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮，熔点＝122℃。
5-苯基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮的方法操作，但从3.1克5-苯基氨基甲酰基-1-茚酮、37毫升乙酸、0.4毫升浓氢溴酸和1.96克溴开始。得到3.7克灰绿色固体形式的5-苯基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮，熔点＝144℃。
5-苯基氨基甲酰基-1-茚酮可按下述方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-1-茚酮的方法操作，但从4.4克1-氧代-茚-5-羧酸、100毫升二氯甲烷、2.86克苯胺、3.5克1-羟基苯并三唑和5克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐开始。粗产物在硅胶柱上层析纯化，用二氯甲烷-甲醇的混合物(99/1，体积)洗脱。得到3.1克5-苯基氨基甲酰基-1-茚酮，栗色固体，熔点＝174℃。1-氧代-茚-5-羧酸可按下述方法制备：按实施例19中1-氧代-茚-4-羧酸的方法操作，但从22.3克3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸、560毫升蒸馏水、370毫升甲苯、4.95克四丁基溴化铵和47.4克高锰酸钾开始。得到14.4克1-氧代-茚-5-羧酸，奶油色固体，熔点＝270℃。
3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸可按以下方法制备：按实施例19中3-(1-氧代-茚-4-基)丙烯酸的方法操作，但从106.9克5-溴-1-茚酮、250毫升三丁胺、10.9三邻甲苯基膦、1.1克醋酸钯和36.6克丙烯酸开始。用6N盐酸酸化所形成的沉淀在硅胶柱上层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5，体积)洗脱。得到22.3克3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸，赭石色固体，熔点＝234℃。
5-溴-1-茚酮可按J.-P.QUERE和E.MARECHAL，法国化学协会公报，(8)，2983(1971)描述的方法制备。
实施例24
按实施例19进行操作，但从0.8克5-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮、28毫升乙酸和15.2克乙酸铵开始。得到0.5克灰色固体形式的N-苄基-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)羧酰胺，熔点大于260℃。元素分析：计算值：C：70.77％；H：4.53％；N：15.72％；O：8.98％；实测值：C：70.8％；H：4.8％；O：8.6％。
5-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪唑基)-1-茚酮的方法操作，但从4.1克5-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮、82毫升甲苯和3.3克2-乙氧羰基咪唑开始。粗产物通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷(50/50，体积)。得到0.9克赭石色固体形式的5-苄基氨基甲酰基-2-(2-乙氧羰基咪基)-1-茚酮，熔点＝72℃。
5-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮可按以下方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮的方法操作，但从3.9克5-苄基氨基甲酰基-1-茚酮、45毫升乙酸、0.47毫升浓氢溴酸和2.35克溴开始。得到5.1克橙色糊状形式的5-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮，就这样用于以后的合成中。
5-苄基氨基甲酰基-1-茚酮可按下述方法制备：按实施例19中4-苄基氨基甲酰基-1-茚酮的方法操作，但从4.4克1-氧代-茚-5-羧酸、88毫升二甲基甲酰胺、3毫升苄胺、3.5克1-羟基苯并三唑和5克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐开始。粗产物在硅胶柱上层析纯化，用二氯甲烷-甲醇的混合物(99/1，体积)洗脱。得到3.9克5-苄基氨基甲酰基-1-茚酮，黄色固体，熔点＝133℃。
实施例25
在氩气流下20℃左右过夜搅拌850毫克8-(N-乙氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、10毫升二噁烷、40毫升蒸馏水和5.8毫升1N氢氧化钠的混合物。冷却反应混合物至0℃左右，用0.5毫升1N盐酸中和。过滤所得沉淀，用蒸馏水多次重悬进行洗涤，烘箱中干燥。得到695克栗色固体形式的8-(N-乙氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点大于300℃。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300Mhz)：1,05(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,10(2H，m，NCH2)，3,47(2H，s，CH2CO)，4,02(2H，s，CH2)，7,30(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,48(1H，s，CH芳香.)，7,82(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,08(1H，t，J＝5Hz，NH)，8,52(1H，s，咪唑H)).
实施例26
将3.9g 1-[5-(N-乙氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、33.4g乙酸铵和200ml乙酸的混合物加热回流3小时。旋转蒸发反应混合物，向残余物中加入250ml蒸馏水并过滤。得到2.2g 8-(N-乙氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，浅栗色固体，熔点＝300℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(300Mhz)：1,05(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,40(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,12(2H，m，NCH2)，3,48(2H，s，CH2CO)，4,05(2H，s，CH2)，4,40(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,32(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,42(1H，s，CH芳香.)，7,83(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,10(1H，t，J＝5Hz，NH)，8,60(1H，s，咪唑H).
1-[5-(N-乙氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按下述方式制备：将1.84g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、150ml二甲基甲酰胺和3.6g碳酸钾的混合物在85℃左右加热2小时。让反应介质温度回落至20℃左右，搅拌下加入3.3g 2-溴-5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液。继续搅拌过夜。旋转蒸发反应混合物，向残余物中加入200毫升蒸馏水，用5×200毫升乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发。所得残余物在硅胶柱上层析纯化，先用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯-甲醇混合物(95/5，体积)洗脱。得到3.9克白色固体形式的1-[5-(N-乙氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯。DMSO-D6中的1HNMR，T＝300K，δppm(300Mhz)：1,05(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,18(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,32(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,10(2H，m，NCH2)，3,43和3,72(每个1H，各自为
dd，J＝5和13Hz，和dd，J＝7，13Hz，CH2)，3,55(2H，s，COCH2)，4,15(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，4,30(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，5,88(1H，dd，J＝7和5Hz，NCH)，7,42(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，7,50(1H，s，CH芳香.)，7,70(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,20(1H，t，J＝5Hz，NH)，8,30(1H，s，咪唑H)).
2-溴-5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮可按下述方法制备：在氩气氛下将3.2g 5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮在237ml二氯甲烷和183ml乙醇中的溶液冷却至0-3℃，搅拌下滴加0.75ml溴在36ml二氯甲烷中的溶液，此过程中反应介质温度保持在5℃以下。在20℃左右继续搅拌90分钟，然后旋转蒸发反应介质。残余物(7.3克)在硅胶柱上层析，先用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯-甲醇混合物(95/5，体积)洗脱。得到3.3克2-溴-5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮，白色固体，硅胶薄层层析：乙酸乙酯-甲醇(95/5，体积)展开，Rf＝0.64。
5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮可按下述方法制备：在氩气流下将3g(1-氧代-茚-5-基)乙酸在75ml四氢呋喃中的溶液冷却至0℃左右，搅拌下加入3.84g羰基二咪唑。20℃下继续搅拌1小时，然后再冷却反应介质至-10℃左右，加入10.3ml三乙胺。让反应介质温度回升至20℃左右，继续搅拌2小时。旋转蒸发浓缩反应混合物，加入150ml二氯甲烷。有机相用75ml蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发。残余物(4.1克)在硅胶柱上层析纯化，先用二氯甲烷洗脱，再用二氯甲烷-甲醇(96/4，体积)混合物洗脱。得到3.3g浅粉红色固体5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮。硅胶薄层层析：乙酸乙酯-甲醇(95/5，体积)展开，Rf＝0.50。1HNMR
DMSO-d6，T＝300K，δppm(300Mhz)：1,03(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,62(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，2,90-3,15(4H，m，CH2和NCH2)，3,50(2H，s，CH2CO)，7,30(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香)，7,60(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,12(1H，t，J＝5Hz，NH))
实施例27
按实施例25进行操作，但从0.3g 8-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、15毫升二噁烷、15毫升水和2.3毫升1N氢氧化钠开始。得到0.2g赭石色固体形式的8-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点大于260℃。元素分析：C18H16N4O4计算值：C：61.36％；H：4.58％；N：15.90％；O：18.16％；实测值：C：61.1％；H：4.5％；N：15.6％；O：18.0％。
8-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-4，5-二-氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制备：按实施例26操作，但从0.5g 1-[5-(N，N-二甲氨基羰基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、4.7g乙酸铵和25ml乙酸开始。得到0.3g 8-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，棕色固体，熔点大于260℃，就这样用于下步合成。
1-[5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按下述方法制备：按实施例26中1-[5-(N-乙氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯的方式操作，但从1.2g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、150ml二甲基甲酰胺、2.37g碳酸钾和2.2g 2-溴-5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮开始。粗产物在硅胶柱上层析纯化，用乙酸乙酯-甲醇的混合物(90/10，体积)洗脱。得到0.56克1-[5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，奶油色烤蛋白样。硅胶薄层层析：乙酸乙酯-甲醇(90/10，体积)展开，Rf＝0.36。
2-溴-5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮可按下述方法制备：按实施例26中2-溴-5-(N-乙氨基羰基甲基)茚-1-酮的方法操作，但从2.2g 5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮、185ml二氯甲烷、60ml乙醇和0.5ml溴开始。粗产物在硅胶柱上层析纯化，用乙酸乙酯-甲醇的混合物(90/10，体积)洗脱。得到2.2克2-溴-5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮，橙色糊状固体。硅胶薄层层析：乙酸乙酯-甲醇(90/10，体积)展开，Rf＝0.53。
5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮可按下述方式制备：向1.9g(1-氧代-茚-5-基)乙酸、50ml二氯甲烷和5滴二甲基甲酰胺的混合物中搅拌下加入0.86ml草酰氯。在20℃左右继续搅拌3小时。然后加入1.4ml三乙胺，再加入7ml二甲胺的2M甲苯溶液。继续搅拌过夜。用100ml二氯甲烷和30ml蒸馏水处理反应混合物。有机相用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发。得到2.2g棕色糊状固体5-(N，N-二甲氨基羰基甲基)茚-1-酮。硅胶薄层层析：乙酸乙酯-甲醇(90/10，体积)展开，Rf＝0.44。
实施例28
向0.65g 9-苄基氨基甲酰基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在26ml二噁烷中的溶液中加入6.5ml盐酸(6N)，100℃下加热反应介质7小时。冷却后，在20℃左右继续搅拌1小时，用烧结玻璃过滤所形成的沉淀，用2×10毫升二噁烷洗涤，然后在60℃减压干燥。所得固体在60毫升二甲基甲酰胺-水的混合物(2/1，体积)中重结晶，60℃下减压干燥后得到0.4克白色固体形式的9-苄基氨基甲酰基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点大于260℃。元素分析：C22H16N4O4.1.82H2O.0.57C3H7NO的计算值：C：66.00％；H：4.03％；N：13.99％，O：15.98％；实测值：C：59.8％；H：4.0％；N：13.9％。
9-苄基氨基甲酰基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制备：将0.75g 1-(4-苄基氨基甲酰基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和6g乙酸铵在20ml盐酸中的悬浮液加热回流1小时。冷却至20℃左右后，向反应介质中加入20ml水，搅拌下保持30分钟，用烧结玻璃过滤所形成的不溶物，水洗，60℃下减压干燥。得到0.65g 9-苄基氨基甲酰基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，灰色固体，熔点大于260℃，用于下步合成。
1-(4-苄基氨基甲酰基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按下述方式合成：向0.31g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和1g碳酸钾在7ml丙酮中的回流悬液中滴加0.5g4-苄基氨基甲酰基-2-溴-1-茚酮在8ml丙酮中的溶液，保持回流15分钟。反应介质冷却至20℃左右后，用烧结玻璃过滤不溶物，用丙酮洗涤。将滤液减压浓缩至干，所得粗产物在硅胶柱上层析纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(30/70，体积)洗脱。得到0.36g油状1-(4-苄基氨基甲酰基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，就这样用于下步合成。
实施例29
氩气氛下20℃左右搅拌1.75g 8-(2-乙氧羰基乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯、220ml二噁烷和60ml水的混合物，加入18ml 1N氢氧化钠，搅拌持续6小时。过滤反应混合物，固体用2×20ml二噁烷和30ml水洗涤。所得溶液用1N盐酸酸化至pH1，过滤沉淀，用2×30毫升蒸馏水洗涤，然后用2×30毫升丙酮洗涤，50℃下真空干燥(1mmHg；0.13kPa)。得到0.9克8-(2-羧乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，米黄色固体，熔点大于290℃。1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm(200MHz)：2,60(2H，t，J＝6Hz，CH2CO2H)，2,90(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,00(2H，s，CH2)，7,25(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,78(1H，d，J＝8Hz，CH芳香1.)，8,50(1H，s，咪唑H)，12,5(3H，s，NHCOet2CO2H)).
8-(2-乙氧羰基乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方式制备：将6.4g 1-[5-(2-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、158ml乙酸和110g乙酸铵的混合物回流45分钟。向反应混合物中加入160ml水，过滤生成的沉淀，用2×20ml蒸馏水、2×20ml丙酮洗涤，风干。粗产物(3g)在300ml二甲基甲酰胺和蒸馏水的混合物(80/20，体积)中结晶，晶体用2×30ml蒸馏水和2×30ml丙酮洗涤。50℃左右真空干燥(1mmHg；0.13kPa)后，得到1.8g浅灰色固体形式的8-(2-乙氧羰基乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，熔点大于290℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(200Mhz)：1,20(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,37(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,68(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，2,90(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,00(2H，s，CH2)，4,05(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，4,35(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,25(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,78(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,55(1H，s，咪唑H)，12,5(1H，s，NHCO)).
1-[5-(2-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯可按下述方式制备：在惰性气氛下，将4.6g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、94ml丙酮和15g碳酸钾的混合物回流。然后滴加6.8g3-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯在135ml丙酮中的溶液，继续回流1小时。在20℃左右的温度下过滤反应混合物，所得固体用2×30ml丙酮洗涤。对滤液进行旋转蒸发，残余物在硅胶柱上层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(75/25，体积)洗脱。得到6.4g1-[5-(2-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸二乙酯，浅橙色固体，熔点＝106℃。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300MHz)：
1,15(6H，t，J＝6Hz，2 CH3)，1,28(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,72(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，2,98(2H，t，J＝6Hz，CH2)，3,40和3,88(每个1H，各自为
dd，J＝5 et 12Hz，和dd，J＝8和12Hz，CH2)，3,90-4,30(6H，m，3CH2O)，5,85(1H，dd，J＝8，5Hz，NCH)，7,42(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,48(1H，s，CH芳香.)，7,65(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，8,30(1H，s，咪唑H)).
3-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯可按下述方法制备：在惰性气氛下，20℃左右搅拌5.8g 3-(1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯、100ml四氢呋喃和9.4g苯基三甲基铵三溴化物的混合物1小时。反应混合物用250ml 5％碳酸氢钠水溶液处理，共用375ml乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发。残余物(10.6g)在硅胶柱上层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(85/15，体积)洗脱。获得7.3g 3-(2-溴-1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯，浅黄色油。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(300Mhz)：1,15(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,70(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,00(2H，t，J＝6Hz，CH2)，3,35和3，87(每个1H，各自为dd，J＝2和12Hz，和dd，J＝6和12Hz，CH2)，4,05(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，5,02(1H，dd，J＝6和2Hz，CHBr)，7,40(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,45(1H，s，CH芳香.)，7,67(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)).
3-(1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯可按下述方法制备：1.15g 3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸乙酯、23ml乙酸乙酯和0.11g 10％钯碳的混合物在20℃及2巴压力下氢化3小时。在惰性气氛下过滤反应混合物，旋转蒸发滤液。残余物在硅胶柱上层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(87.5/12.5，体积)洗脱。得到0.6g 3-(1-氧代-茚-5-基)丙酸乙酯，很浅黄色的固体，熔点＝53℃。(1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm(300Mhz)：1,12(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,57(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，2,65(2H，t，J＝6Hz，CH2)，2,98(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,05(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,05(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,30(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,42(1H，s，CH芳香.)，7,58(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)).
3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸乙酯可按下述方法制备：将63g 5-溴-茚-1-酮、90ml三丁胺40.8ml丙烯酸乙酯、3.65g三邻甲苯基膦和0.67g醋酸钯的混合物于100℃加热。在105℃时撤去热浴，反应介质的温度达到170℃，然后逐渐降低。将介质温度保持在100℃ 3小时。向反应混合物中加入300ml 1N盐酸，用共750ml乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发。残余物(150g)在硅胶柱上层析，用环己烷和二氯甲烷(50/50，体积)洗脱。得到49.5g黄色固体形式的3-(1-氧代-茚-5-基)丙烯酸乙酯，熔点＝110℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(300Mhz)：1,30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,70(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,15(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,22(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，6,80(1H，d，J＝16Hz，乙烯CH)，7,68(1H，d，J＝7Hz，CH芳香.)，7,75(1H，d，J＝16Hz，乙烯CH)，7,80(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，7,95(1H，s，CH芳香.)).
5-溴-茚-1-酮可按J.P.QUERE和E.MARECHAL，法国化学协会公报，8，2983(1971)描述的方法合成。
实施例30
向0.56g 9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在二噁烷-水(4/1，体积)混合物中，20℃搅拌下，滴加4.4ml 1N氢氧化钠。所得溶液在相同温度下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，残余物重悬于0.5N盐酸中。过滤所形成的沉淀，用乙醚、丙酮洗涤，得到0.23g 9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，米黄色固体，熔点大于260℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(250 Mhz)：2,60(3H，s，NCH3)，4,05(2H，s，CH2)，4,35(2H，s，NCH2)，6,00(1H，s，NH)，6,60(1H，s，NH)，7,25(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,80(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,55(1H，s，咪唑CH)，12,50(1H，s，NHCO)).
9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制备：向0.8g 9-氨甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在60ml二甲基甲酰胺中的悬液中20℃下滴加0.58ml异氰酸甲酯。在相同温度下持续过夜。过滤不溶物，用二甲基甲酰胺、再用乙醚洗涤。这样得到0.56g浅灰色固体形式的目标产物，熔点大于260℃。(1HNMR(DMSO-d6+TFA)T＝300K，δppm(300Mhz)(图谱分辨很差)：1,4(3H，CH3)，2,6(3H，NCH3)，4,1(2H，CH2)，4,4(4H，NCH2和OCH2)，7,2-8,6(4H，3CH芳香和1咪唑CH；
EI质谱(70ev)M/z：381(M+)，350，336，307，278，261，57)).9-氨甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按以下方法制备：向1.5g 9-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在80ml乙醇中的悬液中加入1.65ml水合肼，加热回流反应介质24小时。冷却至约20℃后，过滤不溶物，用乙醇、乙醚洗涤。这样得到1g浅灰色目标产物。
1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δ en ppm(400 Mhz)：1,35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,85(2H，s，NCH2)，4,05(2H，s，CH2)，4,38(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，
7,40-8,10(3H，m，3CH芳香.)，8,60(1H，s，咪唑H)).
9-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制备：由4.35g 1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸乙酯、40.9g乙酸铵和70ml乙酸构成的混合物回流7小时。冷却至20℃左右后，过滤不溶物，用水洗、用丙酮洗涤，产生2g米黄色固体形式的目标产物，不用进一步纯化用于下步反应。EI质谱(70ev)M/z：454(M+)，408，307，261，160。
1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸乙酯可按如下合成：向6.27g咪唑-2，4-二羧酸和20.4g碳酸钾在180ml丙酮中的回流悬液中加入220ml丙酮中的15.2g 2-溴-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮。在相同温度下持续反应3.5小时。冷却反应介质至20℃左右，过滤不溶物，用丙酮洗涤。减压浓缩滤液至干，然后重悬于乙酸乙酯中，过滤不溶物。获得米黄色烤蛋白样1-(4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-2，4-二羧酸乙酯(3.6g)。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(250Mhz)：1,18(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,33(3H，t，J＝6Hz，CH3)，3,50 et4,00(每个1H，各自为dd，J＝16 et 5Hz，et dd，J＝16 et 8Hz，CH2)，4,15(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，4,30(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，4,90(2H，s，NCH2)，5,91(1H，dd，J＝8和5Hz，NCH)，7,53(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,72(2H，d，J＝8Hz，2CH，芳香.)，7,80和8,00(4H，m，苯二甲酰亚胺CH)，8，40(1H，s，咪唑H)).
2-溴-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮可按下述方法制备：在氮气、0℃下在45分钟内向100ml二氯甲烷中的15g 4-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮中滴加50ml中的2.64ml溴溶液。在20℃左右继续反应6小时。加入100ml蒸馏水后，倾析分离各相，有机相用水洗，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干，得到17g白色固体形式的目标溴化化合物，熔点＝173℃。DMSO-d6中的1HNMRT＝300K，δppm(250Mhz)：3,50和4,05(每个1H，各自为dd，J＝16和2Hz，和dd，J＝16 et 8Hz，CH2)，4,90(2H，s，NCH2)，5,10(1H，dd，J＝8和2Hz，BrCH)，7,50(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,70(2H，d，J＝8Hz，2CH芳香.)，7,80-8,00(4H，m，苯二甲酰亚胺CH)).
4-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮可按下述方法制备：将3-[2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]丙酰氯(通过83.39g 3-[2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]丙酸与39.3ml亚硫酰氯在330ml二氯甲烷中30℃反应4.5小时而获得)在500ml 1，2-二氯甲烷中的溶液在20℃以下滴加到107.9ml氯化铝在800ml 1，2-二氯乙烷中的悬液中。反应在20℃持续过夜，然后将反应介质倾倒在冰上。过滤所形成的不溶物，用碳酸钠饱和水溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤，干燥后得到白色粉末形式的41.1g 4-邻苯二甲酰亚氨基甲基茚-1-酮，熔点为199℃。萃取有机相并浓缩至干又得到30g目标产物。
(1HNMR(DMSO-d6)T＝300K，δppm(250Mhz)：2,70(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,20(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,90(2H，s，NCH2)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,60(2H，d，J＝8Hz，2CH芳香.)，
7,80-8,00(4H，m，苯二甲酰亚胺CH)).
3-[2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]丙酸可按下述方法制备：向95g邻-(苯二甲酰亚氨基甲基)肉桂酸在900ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入4g 10％钯碳，在20℃左右置于约1巴氢气下。反应15小时后通过硅藻土过滤反应介质，不溶物用二甲基甲酰胺洗涤，滤液减压浓缩至干。将残余物重悬于乙醚中，过滤不溶物并干燥得到88.39g白色粉末状目标产物，熔点为180℃。
(1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(200Mhz)：2,60(2H，t，J＝6Hz，CH2CO)，3,02(2H，t，J＝6Hz，CH2)，4,83(2H，s，NCH2)，7,00-7,40(4H，m，4CH芳香.)，7,80-8,00(4H，m，苯二甲酰亚胺CH)，12,20(1H，s，COOH)).
邻-(苯二甲酰亚氨基甲基)肉桂酸可以按照下述方法获得：在氮气流下的圆底烧瓶中相继加入149g 1-溴-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基苯、337ml三丁胺、5.7g三邻甲苯基膦、1g醋酸钯和40ml丙烯酸。在100℃加热该悬浮液2小时，然后放置过夜，温度降至约20℃。倒出黑色油相，然后倒入盐酸水溶液中(1升蒸馏水中的170ml 12N盐酸)。过滤所形成的沉淀，用水洗并干燥。所得浅灰色粉末重溶于60℃二甲基甲酰胺(500ml)中，用兽炭处理。通过硅藻土过滤，浓缩滤液至干，得到黄色糊状物，重悬于乙醚中，然后过滤不溶物并干燥。得到95.8g白色粉末状目标肉桂酸，熔点为234℃。EI质谱(70ev)M/z：307(M+)，261，160，147，115。
1-溴-2-邻苯二甲酰亚氨基甲基苯可按如下方法获得：150g邻溴苄基溴在1.2升二甲基甲酰胺中的溶液用155.5g邻苯二甲酰亚氨钠处理，60℃加热5小时。冷却至20℃左右后，过滤反应混合物，不溶物用甲醇洗涤并干燥。得到59克白色粉末状目标产物，熔点为170℃。减压浓缩滤液至干，残余物重悬于200毫升甲醇中，过滤不溶物，用甲醇洗涤并干燥，又得到88.2克白色粉末形式的目标产物，熔点为165℃。DMSO-d6中的1HNMRT＝300K.δppm(200Mhz)：4，80(2H，s，NCH2)，7,10-7,40(3H，m，3CH芳香.)，7,65(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,80-8,10(4H，m，苯二甲酰亚胺CH)).
实施例31
将0.4g 9-乙氧羰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸二乙酯在10ml 6N盐酸中的溶液于100℃加热24小时。过滤形成的不溶物，水洗然后用丙酮洗，干燥后得到0.18g白色粉末形式的9-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸，熔点大于260℃。元素分析：C15H12N3O6P·HCl的计算值：C：45.30％；H：3.29％；N：10.57％，P：7.79％；实测值：C：45.6％；H：3.7％；N：10.5％；P：7.5％。DMSO-d6中的1HNMRT＝300K，δppm(300Mhz)：3,75(2H，s，COCH2)，4,00(2H，s，CH2)，7,25(1H，d，J＝8Hz，CH芳香：)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,80(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,22(1H，s，咪唑H)，12,50(1H，s，NHCO)).
9-乙氧羰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸二乙酯可按下述方法制各：将0.995g 2-乙氧羰基-1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-4-膦酸二乙酯、7g乙酸铵和20ml乙酸的混合物回流4小时。冷却至20℃左右后，将反应混合物倾倒在水和碎冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取的有机相用水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。所得棕色油在硅胶上中压层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2，体积)作为洗脱剂。分离到0.4g赭石色结晶粉末形式的目标化合物。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(300Mhz)：1,10-1,40(9H，m，3CH3)，3,80(2H，s，COCH2)，4,00(2H，s，CH2)，4,05-4,20(6H，m，3CH2O)，7,22(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,80(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,45(1H，s，咪唑H)，12,50(1H，s，NHCO))
2-乙氧羰基-1-(4-乙氧羰基甲基-1-氧代-茚-2-基)咪唑-4-膦酸二乙酯可按如下获得：向2.1g 2-乙氧羰基-咪唑-4-膦酸二乙酯和7g碳酸钾在45ml丙酮中的回流悬液中加入20ml丙酮中的3.15g(2-溴-1-氧代-茚-4基)乙酸乙酯。在相同温度下继续反应2小时。然后冷却反应介质至20℃左右，过滤不溶物，用丙酮洗。减压浓缩滤液至干，黑色残余物在硅胶上层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到0.995g黄色油状目标产物。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300Mhz)：1,00-1,40(12H，m，4CH3)，3,35和3,95(每个1H，各自为dd，J＝16 et 5Hz，和dd，J＝16和8Hz，CH2)，3,85(2H，s，COCH2)，4,00-4,20(8H，m，4 CH2O)，5,90(1H，dd，J＝8和5Hz，NCH)，7,51(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,70(2H，d，J＝8Hz，2CH芳香.)，8,25(1H，s，咪唑H)).
2-乙氧羰基-咪唑-4-膦酸二乙酯可按下述方式制备：将1.2g(羟氨基)亚氨基乙酸乙酯在20ml氯仿和1.4ml三乙胺中的溶液冷却至10℃左右，滴加1.54g乙炔基膦酸二乙酯在5ml氯仿中的溶液中。在20℃左右搅拌反应介质过夜，加入0.15g乙炔基膦酸二乙酯，在50℃左右加热1小时。向反应混合物中加入50ml二氯甲烷，用3×40ml氯化钠饱和溶液洗涤。旋转蒸发有机相，残余物中加入40ml乙醚并过滤。旋转蒸发滤液，得到一黄色油(2.4g)。向此油中加入20ml二甲苯，加热回流20小时。倒出液相，进行旋转蒸发。残余物在硅胶柱上层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。得到0.5g黄色油状2-乙氧羰基-咪唑-4-膦酸二乙酯。EI质谱
m/z 276(M)+，247(276-C2H5)+，231(276-C2H5O)+，204(C6H9N2O4P)+，157(C4H2N2O3P)+).
(羟氨基)亚氨基乙酸乙酯可按W.K.WARBURTON，化学协会杂志(C)，1522(1966)中描述的方法合成。
乙炔基膦酸二乙酯可按D.T.MONAGHAN等，脑研究，278，138(1983)中描述的方法合成。
实施例32
氮气流及20℃下，向1g 9-(N-甲基氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在二噁烷和蒸馏水混合物(100/27，体积)中的悬液中滴加8.2ml 1N氢氧化钠。在相同温度下继续反应2小时。过滤浅灰色不溶物，用丙酮洗，然后重悬在15ml蒸馏水中。过滤该水溶液，用1N盐酸酸化至pH1。过滤所形成的沉淀，水洗，丙酮洗、再用乙醚洗，产生0.59g白色粉末形式的9-(N-甲基氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点大于260℃。元素分析：C17H14N4O4.3H2O的计算值：C：60.35％；H：4.17％；N：16.56％；实测值：C：60.0％；H：4.1％；N：16.3％。CD3CO2D中的1HNMR δ(ppm)(300Mhz)：2,7(3H，s，NCH3)，3,9(2H，s，CH2CO)，4,1(2H，s，CH2)，7,2(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,4(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,7(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，8,5(1H，s，咪唑H))
9-(N-甲基氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制备：将1.5g 1-[(4-(N-甲基氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸乙酯、14.2g乙酸铵和60ml盐酸的混合物回流6小时。冷却至20℃左右后，过滤不溶物，水洗、丙酮洗。这样得到1g赭石色固体形式的目标化合物，熔点大于260℃。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300Mhz)：1,35(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,60(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3,60(2H，s，CH2CO)，4,05(2H，s，CH2)，4,35(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，7,20(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)，7,40(1H，t，J＝8Hz，CH芳香)，7,75(1H，d，J＝8Hz，CH芳香.)8.60(1H，s，咪唑H)).
1-[(4-(N-甲基氨基羰基甲基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4二羧酸乙酯可按如下获得：氮气流下，将3.77g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯、6.14g碳酸钾和0.117g冠醚18-c-6在225ml二甲基甲酰胺中的溶液于85℃加热2小时。冷却至20℃左右后。向反应介质中滴加5g N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酰胺在75ml二甲基甲酰胺中的溶液。在相同温度下继续反应过夜。减压浓缩反应介质至干，残余物重悬于蒸馏水中，用二氯甲烷萃取的有机相用水洗，用硫酸镁干燥，用3S碳黑处理，过滤并减压浓缩至干。这样得到的棕色油重悬于丙酮，形成沉淀，过滤并干燥。得到白色固体形式的目标产物(1.5g)，在166℃分解。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300 Mhz)：1,12(3H，t，J＝6Hz，CH3)，1,30(3H，t，J＝6Hz，CH3)，2,60(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3,33和3,81(每个1H，各自为：dd，J＝16和5Hz，etdd，J＝16和8Hz，CH2)，3,55(2H，s，COCH2)，4,12(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，)，4,30(2H，q，J＝6Hz，CH2O)，5,90(1H，dd，J＝8和5Hz，NCH)，7,51(1H，t，J＝8Hz，CH芳香.)，7,60-7,75(2H，m，2CH芳香)，8,05(1H，q，J＝5Hz，NH)，8,32(1H，s，咪唑H)).
N-甲基-(2-溴-1-氧代-茚-4-基)乙酰胺可按以下方式制备：在氮气和约0℃下，约30分钟内向4.18g N-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酰胺在100ml二氯甲烷和150ml乙醇混合物中的溶液中滴加1.05ml溴在25ml二氯甲烷中的溶液。在20℃左右继续反应5小时。然后将反应介质减压浓缩至干，残余物重悬于二氯甲烷中。过滤不溶物，用乙酸乙酯洗涤。得到5g黄色固体形式的目标溴化化合物，不用进一步纯化用于下步反应。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(300Mhz)：2,60(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3,32和3,88(chacur每个1H，各自为dd，J＝16和2Hz，和dd，J＝16和8Hz，CH2)，3,50(2H，s，COCH2)，5,05(1H，dd，J＝8和2Hz，BrCH)，7,35-7,70(3H，m，3CH芳香.)，8,00(1H，s，NHCO))
N-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酰胺可按以下方式制备：在氮气氛和0℃下，4.5g(1-氧代-茚-4-基)乙酸在100ml四氢呋喃中的溶液用5.7g N，N’-羰基二咪唑处理。在20℃左右的温度下进行反应1.5小时。冷却至-5℃后，向反应介质中加入2.67g盐酸甲胺，在20℃左右保持搅拌过夜。减压浓缩反应介质得到的残余物重溶于二氯甲烷中，该有机相用水洗，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。这样得到3.9g黄色油形式的目标酰胺，其结晶。EI质谱(70ev)M/z：203(M+)，146，117，58。
实施例33
在氮气流和20℃左右的温度下，向1.9g 9-(1-乙氧羰基乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯在二噁烷(245ml)和蒸馏水(65ml)的混合物中的悬液中滴加19ml1N氢氧化钠。在相同温度下继续反应4.5小时。部分蒸发溶剂后过滤不溶物，用水洗，再用二甲基甲酰胺(10ml)和甲醇(80ml)的混合物洗涤并干燥，然后溶解在20ml 1N氢氧化钠中，20℃左右搅拌4小时。反应介质用1N盐酸酸化至pH1。过滤所形成的沉淀，水洗，再用丙酮洗，并干燥，产生0.62g粉红色粉末形式的9-(1-羧乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，熔点大于260℃。元素分析：C17H13N3O5.1.4H2O的计算值：C：60.18％；H：3.86％；N：12.38％；实测值：C：60.1％；H：3.2％；N：12.5％。
1HNMR(DMSO-d6)，T＝300K，δppm(300Mhz)：1,5(3H，CH3)，3,9(1H，CH)，4,1(2H，CH2)，7,3，7,5，7,9(各为1H，3 CH芳香)，8,6(1H，咪唑CH)，12-13,5(3H，2COOH和NHCO))
9-(1-乙氧羰基乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯可按下述方法制备：将3.67g 1-[4-(1-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸乙酯、40g乙酸铵和80ml乙酸的混合物回流3小时。冷却至20℃左右后，过滤不溶物，用水洗。这样得到1.9g粉红色粉末形式的目标化合物，熔点大于260℃。不用进一步纯化用于以后的合成。
1-[(4-(1-乙氧羰基乙基)-1-氧代-茚-2-基]咪唑-2，4-二羧酸乙酯可按如下获得：氮气流下，将5.24g咪唑-2，4-二羧酸二乙酯和16g碳酸钾在100ml丙酮中的溶液加热回流。然后滴加7.7g2-(2-溴-1-氧代-茚-4-基)丙酸乙酯在50ml丙酮中的溶液。继续回流3小时。冷却至20℃左右后，过滤不溶物，用丙酮洗，滤液减压浓缩至干。所得粗产物在硅胶柱上快速层析纯化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷-甲醇混合物(98/2，体积)洗脱。在硅胶柱上第二次快速层析，用乙酸乙酯-环己烷(60/40，体积)洗脱，得到3.67g橙色油形式的目标产物。
2-(2-溴-1-氧代-茚-4-基)丙酸乙酯可按以下方式制备：在氮气和约15℃下，向5.64g α-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯在50ml二氯甲烷中的溶液中滴加1.2ml溴在10ml二氯甲烷中的溶液。在20℃左右继续反应2小时。然后向反应介质中加入40ml蒸馏水，分离有机相，水洗，干燥并减压浓缩至干。得到7.7g铁锈色油状目标溴化化合物，不用进一步纯化用于下步反应。
α-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酸乙酯可按以下方式制备：向8.6g α-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酸在140ml二氯甲烷和32ml绝对乙醇混合物中的溶液中滴加4ml草酰氯，温度保持低于25℃。在20℃左右的温度下搅拌4小时，减压浓缩反应介质至干，残余物重悬于蒸馏水和二氯甲烷中。分离有机相，用水洗，干燥，并减压浓缩至干。所得棕色油在硅胶柱上快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到5.64g铁锈色油形式的目标酯。
α-甲基-(1-氧代-茚-4-基)乙酸可按下述方法制备：向40g磷酸中加入50g五氧化磷，130℃下加热混合物3小时。然后冷却混合物至90℃，在此温度下加入10.4g 3-[邻-(1-羧乙基)苯基]丙酸。90℃下反应30分钟。冷却至20℃左右后，将反应介质倾倒在碎冰上。有机相用乙酸乙酯提取，水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。这样得到8.6g黄色烤蛋白样目标茚酮。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(300Mhz)1,42(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，2,70(2H，m，COCH2)，3,12(2H，t，J＝6Hz，CH2)，3,97(1H，q，J＝6Hz，CH)，7,40-7,75(3H，m，3CH芳香)).
3-[邻-(1-羧乙基)苯基]丙酸可按如下制备：13g邻-(1-羧乙基)肉桂酸在130ml二甲基甲酰胺中的溶在0.9g 10％钯碳存在下于20℃左右1.2巴压力下氢化3小时。在硅藻土上过滤反应混合物后，不溶物用二甲基甲酰胺洗涤，滤液减压浓缩至干。这样得到浅黄色粉末形式的目标丙酸(10.4g)，熔点为154℃。1HNMR，T＝300K，δppm(200MHz)：1,30(3H，d，J＝6Hz，CH3)，2,50(2H，m，COCH2)，2,90(2H，m，CH2)，3,90(1H，q，J＝6Hz，CH)，7,10-7,40(4H，m，4CH芳香)，12,30(2H，s，2COOH)).
邻-(1-羧乙基)肉桂酸可按下述方法合成：在氮气下的圆底烧瓶中相继加入23.34g 2-(邻溴苯基)丙酸、400ml蒸馏水、185ml 1.6M碳酸钠水溶液、2.24g醋酸钯和10.35ml丙烯酸。加热回流该悬液17小时。再加入5ml丙烯酸和1g醋酸钯，再加热回流18小时。冷却至20℃左右后，过滤反应混合物，水洗然后用6N盐酸酸化。过滤所形成的沉淀，水洗，然后用二氯甲烷洗涤并干燥。得到13g棕色粉末形式的目标肉桂酸，熔点为176℃。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δ(ppm)(300MHz)：1,35(3H，d，J＝6Hz，CH3)，4,08(1H，q，J＝6Hz，CH)，6,48(1H，d，J＝16Hz，乙烯CH)，7,30-7,55(3H，m，3CH芳香)，7,75(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)，8,00(1H，d，J＝16Hz，乙烯CH)，12,50(2H，s，2COOH)).
2-(邻溴苯基)丙酸可按下述方法制备：17g 2-(邻溴苯基)丙酸甲酯与100ml 1N氢氧化钠在100ml四氢呋喃中20℃下搅拌4小时。然后用1N盐酸酸化反应介质，有机相用二氯甲烷提取，水洗，干燥并减压浓缩至干，得到16.4g烤蛋白样目标酸，不用进一步纯化用于以后的合成中。
2-(邻溴苯基)丙酸甲酯可按下述方法制备：20℃左右的温度下，向15g邻溴苯基乙酸在150ml二氯甲烷中的溶液中加入54g硫酸二甲酯。冷却该溶液至5℃，加入37g研碎的钾，再加入4.98g三乙基苄基氯化铵。反应在20℃左右持续过夜。然后将反应混合物倾倒在100ml水中，倾析有机相，用1N盐酸洗涤，然后水洗，干燥并减压浓缩至干。得到黄色油状目标产物17g。DMSO-d6中的1HNMR，T＝300K，δppm(250MHz)：1,45(3H，d，J＝6Hz，CH3)，3,65(3H，s，OCH3)，4,20(1H，q，J＝6Hz，CH)，7,20-7,50(3H，m，3CH芳香)，7,67(1H，d，J＝8Hz，CH芳香)).
本发明的药物由纯态或与任何其它药物相容性物质(可以是惰性的或生理活性的)结合的一种式(I)化合物或这种化合物的盐组成。本发明的药物可经口服、胃肠外、直肠或表皮途径使用。
作为口服给药的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁囊剂)或粒剂。这些组合物中，本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、多糖、乳糖或二氧化硅在氩气流下混合。这些组合物还可以含有稀释剂以外的其他物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石，着色剂，糖衣(糖衣丸剂)或上光剂。
作为口服给药的液体组合物，可以使用药物可接受的溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂，其中含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油。这些组合物可以含有稀释剂以外的其他物质，例如润湿剂、甜矫味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
用于胃肠外给药的无菌组合物优选为水溶液或非水溶液、悬液或乳液。作为溶剂或载体，可使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油(特别是橄榄油)，可注射的有机酯(如油酸乙酯)或其他适宜的有机溶剂。这些组合物也可以含有佐剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂或稳定剂。可用多种方式灭菌，例如灭菌过滤，组合物中加入灭菌剂，照射或加热。也可以制成无菌固体组合物的形式，使用时溶解在无菌水或任何其它可注射无菌介质中。
直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶囊，除活性成分外，其含有诸如可可脂，半合成甘油酯或聚乙二醇的赋形剂。
表皮给药的组合物例如可以是霜剂、洗剂、凝胶、漱口剂、滴鼻剂或气溶胶。
用于人体治疗时，本发明化合物特别可治疗和/或预防需要使用AMPA受体拮抗剂或NMDA受体拮抗剂的疾病。这些化合物尤其可用于治疗或预防任何缺血(特别是大脑缺血)；缺氧引起的后果；用于治疗或预防下列疾病的发展：神经衰退疾病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和其他精神病，肌萎缩性侧索硬化或其他运动神经元疾病，橄榄体脑桥小脑萎缩和帕金森氏病；用于癫痫和/或痉挛症状，用于治疗脑或脊柱创伤、与内耳或视网膜退化有关的创伤、耳鸣、焦虑、抑郁、精神分裂症、图雷特综合征、肝脑病、睡眠障碍、注意力缺乏病、激素状态混乱(HG或HL分泌过多，皮质酮的分泌)；作为止痛药、抗炎药、抗厌食药、抗偏头痛药、镇吐药，用于治疗神经毒素或其他NMDA或AMPA受体激动剂物质中毒，以及病毒相关的神经病如病毒性脑膜炎和病毒性脑炎、艾滋病、狂犬病、麻疹和破伤风；用于预防麻醉品、酒精耐受和依赖的戒断后、吸食阿片制剂、巴比妥药、安非他明和苯并二氮杂类药物习性和依赖性抑制后的症状；用于治疗与线粒体异常相关的缺陷，如线粒体性肌病、勒伯尔综合症、韦尼克氏胞病、Rett综合症、高胱氨酸血、高脯氨酸血、羟丁酸-氨基酸尿、铅脑病(慢性铅中毒)和亚硫酸盐氧化酶缺乏。
剂量取决于所寻求的效果、治疗持续时间和所用给药途径；成人口服剂量一般为10毫克到100毫克之间，单位剂量含有5-50毫克活性物质。
一般而言，医生将根据治疗对象的年龄、体重和所有其他特有因素来决定适当的剂量。
下述实施例说明本发明的组合物。
实施例A
按常规技术操作，制备含有50毫克活性产物且组成如下的胶囊：式(I)化合物                        50mg纤维素                             18mg乳糖                           55mg硅胶                           1mg羧甲基淀粉钠                   10mg滑石                           10mg硬脂酸镁                       1mg
实施例B
按常现技术操作，制备含有50毫克活性产物且组成如下的片剂：式(I)化                        50mg纤维素                         40mg乳糖                           104mg聚乙烯吡咯烷酮                 10mg硅胶                           2mg羧甲基淀粉钠                   22mg滑石                           10mg硬脂酸镁                       2mg羟甲基纤维素、甘油、氧化钛的混足量至最终包膜片剂达到合物(72-3.5-24.5)              245mg
实施例C
制备含有10毫克活性产物且组成如下的注射液：式(I)化                        10mg苯甲酸                         80mg苯甲醇                         0.06ml苯甲酸钠                       80mg95％乙醇                       0.4ml氢氧化钠                       24mg聚乙二醇                       1.6ml水                           足量至4ml

Claims (20)

1.式(I)化合物、其盐、对映体和非对映体异构体：
Figure A9619304900021
其中：-R代表氢原子或羧基、烷氧羰基、-CONR4R5、-PO3H2或-CH2OH，-R1代表-alk-NH2、-alk-NH-CO-R3、-alk-COOR4、-alk-CO-NR5R6或-alk-CO-NH-R7，-R3代表烷基、苯基、苯基烷基、环烷基或-NR6R8，-R4代表氢原子或烷基，-R5代表氢原子或烷基、苯基、环烷基或苯基烷基，-R6代表氢原子或烷基，
或者R5和R6与它们所连氮原子一起形成含1-6个碳原子并可另含有选自O、S、N的一个或多个杂原子的饱和或不饱和单环或多环杂环，-R7代表苯基、苯基烷基或-alk-COOR4，-R8代表氢原子或烷基、环烷基或苯基烷基，-alk代表烷基或亚烷基，作为基团或烷氧基一部分的烷基和亚烷基含有1-6个碳原子，为直链或支链，环烷基含有3-6个碳原子。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，当R5和R6与它们所连氮原子一起形成杂环时，该杂环选自氮丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1取代基在-8或-9位。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R代表氢原子或羟基，R1代表-alk-NH-CO-R3、-alk-COOR4、-alk-CO-NR5R6或-CO-NH-R7，R3代表烷基或-NR6R8，R4代表氢原子，R5代表氢原子，R6代表烷基，R7代表苯基烷基或-alk-COOR4，其盐、对映体和非对映异构体。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其为下列化合物：(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酸，N-甲基-2-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)乙酰胺，N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)甲基]乙酰胺，9-[(3-甲基脲基)甲基]-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，N-甲基-[4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基]乙酰胺，8-N-甲基氨基甲酰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(3-甲基脲基)甲基-5H，10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-4-酮，9-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，N-苄基-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羧酰胺，N-[(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)羰基]甘氨酸，N-苄基-(4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-8-基)羧酰胺，  8-(N-乙基氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(N-乙基氨基羰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸乙酯，9-N-苄基氨基甲酰基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，8-(2-羧乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-[(3-甲基脲基)甲基]-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-羧甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-膦酸，9-N-甲基氨基羰基甲基-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，9-(1-羧乙基)-4，5-二氢-4-氧代-10H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-2-羧酸，它们的盐，对映体和非对映异构体。
6.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于式(II)衍生物在醋酸铵存在下环化：
Figure A9619304900041
其中R和R1与权利要求1中的定义相同，alk代表烷基，分离产物，必要时转化成盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表羧基和/或R1代表-alk-COOR4而R4代表氢原子，或-CO-NH-R7而R7代表-alk-COOR4、R4代表氢原子的式(I)化合物，其特征在于水解R代表烷氧羰基和/或R1代表-alk-COOR4而R4代表烷基，或-CO-NH-R7而R7代表-alk-COOR4、R4代表烷基的式(I)化合物，分离产物，必要时转化成盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表-PO3H2，其特征在于水解式(V)衍生物：其中R1与权利要求1中定义相同，Ra代表甲基、乙基或苄基，分离产物，必要时转化成盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表-CH2OH，其特征在于还原R代表烷氧羰基的相应式(I)化合物，分离产物，必要时转化成盐。
10.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R代表-CO-NR4R5，其特征在于一种铝复合物作用于R代表烷氧羰基的式(I)化合物，所述铝复合物是从三烷基铝和胺HNR4R5的盐酸盐制得，分离产物，必要时转化成盐。
11.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表烷基(1C)，其特征在于R1代表-alk-NH2的相应式(I)化合物作用于乙酸酐，分离产物，必要时转化成盐。
12.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表-NHR6R8，R6代表氢原子及R8代表氢原子或烷基、环烷基或苯基烷基，其特征在于R1为-alk-NH2的相应式(I)化合物作用于异氰酸酯Rb-NCO，然后必要时水解甲硅烷基化衍生物，其中Rb代表三甲基甲硅烷基、烷基、环烷基或苯基烷基，分离产物，必要时转化成盐。
13.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R1代表-alk-NH-COR3，R3代表-NHR6R8，R6代表氢原子，R8代表烷基、环烷基或苯基烷基，其特征在于R1为-alk-NH2的相应式(I)化合物作用于式(VI)衍生物：
Figure A9619304900061
其中Rc代表烷基、环烷基或苯基烷基，分离产物，必要时转化成盐。
14.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R1代表-alk-NH-CO-R3，R3代表烷基、苯基、苯基烷基、环烷基或NR6R8、R6代表烷基、R8代表烷基、环烷基或苯基烷基，其特征在于R1代表-alk-NH2的相应式(I)化合物作用于Hal-CO-R3衍生物，其中Hal代表卤原子，R3与权利要求1中定义相同，分离产物，必要时转化成盐。
15.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R1代表-alk-CO-NR5R6，其特征在于R1代表-alk-COOR4的相应式(I)化合物或R4为氢原子时该酸的反应活性衍生物与胺HNR5R6作用，分离产物，必要时转化成盐。
16.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中R1代表-alk(1C)-NH2，其特征在于氢化式(VII)衍生物：
Figure A9619304900062
其中R与权利要求1中定义相同，分离产物，必要时转化成盐。
17.含有权利要求1-5任一项的至少一种式(I)化合物或其盐作为活性成分的药物。
18.含有权利要求1-5任一项的至少一种式(I)化合物或其盐作为活性成分的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体的拮抗剂药物。
19.含有权利要求1-5任一项的至少一种式(I)化合物或其盐作为活性成分的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点的非竞争性拮抗剂药物。
20.式(II)化合物：
Figure A9619304900071
其中R和R1与权利要求1中的定义相同，alk代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基。
CN96193049A 1995-04-05 1996-04-02 5H,10H－咪唑并[1,2－a]茚并[1,2－e]吡嗪－4－酮衍生物、其制备和含有它们的药物 Expired - Fee Related CN1063180C (zh)

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