KR19980703550A - 5에이치, 10에이치-이미다조[1,2-에이]인데노[1,2-이]피라진-4-온 유도체, 이의 제조방법 및 이러한 유도체를함유하는 약제 - Google Patents

5에이치, 10에이치-이미다조[1,2-에이]인데노[1,2-이]피라진-4-온 유도체, 이의 제조방법 및 이러한 유도체를함유하는 약제 Download PDF

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오디오프랑소와
바레오미셸
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제네보아-보렐라아리엘
하르디장-끌로드
지모네파트리크
망프르프랑코
미나니세르쥬
네메섹파트리크
리베일이브스
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모르방미셸
롱프랑로라소시에테아노님
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Abstract

R이 수소 원자 또는 카복시, 알콕시카보닐, -CO-NR4R5, -PO3H2또는 -CH2OH 라디칼이고, R1이 -알크-NH2, -알크-NH-CO-R3, -알크-COOR4, -알크-CO-NR5R6또는 -CO-NH-R7라디칼인 화학식 1의 화합물.
화학식 1
화학식 1의 화합물은 귀중한 약리학적 특성을 지니고 있으며 퀴스쿠알레이트 수용체로도 알려져 있는 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA) 수용체의 길항제이다. 또한, 화학식 1의 화합물은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체의 비경쟁성 길항제이고 더욱 상세히 말하여 NMDA 수용체 글라이신 조정제 부위에 대한 리간드이다.

Description

5에이치, 10에이치-이미다조[1,2-에이]인데노[1,2-이]피라진-4-온 유도체, 이의 제조방법 및 이러한 유도체를 함유하는 약제
본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 염, 이의 에난티오머 및 부분입체 이성체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 1에 있어서,
R은 수소 원자 또는 카복시, 알콕시카보닐, -CO-NR4R5, -PO3H2또는 -CH2OH 라디칼이고,
R1은 -알크-NH2, -알크-NH-CO-R3, -알크-COOR4, -알크-CO-NR5R6또는 -CO-NH-R7라디칼이며,
R3는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 사이클로알킬 또는 -NR6R8라디칼이며,
R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이며,
R5는 수소 원자 또는 알킬, 페닐, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,
R6는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이거나 R5와 R6는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 1 내지 6개의 탄소 원자 및 임의로 O, S 또는 N 중에서 선택된 하나 이상의 기타 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
R7은 페닐, 페닐알킬 또는 -알크-COOR4라디칼이며,
R8는 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,
알크는 알킬 또는 알킬렌 라디칼이다.
달리 언급하는 경우를 제외하고는, 상기 및 하기 정의에 있어서, 알콕시, 알킬 및 알킬렌 라디칼 및 부분은 1내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 직쇄 또는 측쇄중에 있으며 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직하게는, R5및 R6가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 경우, 이러한 헤테로사이클은 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모폴린 환 중에서 선택된다.
R1치환체는 바람직하게는 8- 또는 9-위치에 있다.
화학식 1의 화합물은 암모늄 아세테이트의 존재하에서 화학식 2의 유도체를 폐환시킴으로써 제조될 수 있다.
상기식에서,
R 및 R1은 화학식 1에서와 동일한 의미를 갖고,
알크는 알킬 라디칼이다.
이러한 폐환과정은 아세트산과 같은 유기산중, 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행된다.
화학식 2의 유도체는 신규하며 본 발명의 일부를 구성한다. 이는 화학식 3의 인다논을 화학식 4의 유도체와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
상기식에서,
R1및 R은 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
알크는 알킬 라디칼이다.
이러한 반응은 일반적으로 알콜(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올), 케톤(예를 들면, 아세톤), 방향족 탄화수소(예를 들면, 톨루엔) 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서, 또는 용매의 부재하에서, 임의로는 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 임의로는 18C6과 같은 크라운 에테르로, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도 또는 반응 혼합물의 용융 온도에서 수행된다.
화학식 3의 유도체는 문헌[참조: Olivier et al., Bull. Soc. Chim. France, 3092 (1973)], 특허 DE 2,640,358 및 실시예에 기술된 방법을 응용하거나 적용하여 수득할 수 있다.
화학식 4의 유도체는 문헌[참조: P.. S. Branco et al., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992)], 문헌[참조: J. E. Olivier et al., J. Org. Chem., 38 (7), 1437 (1973)] 및 특허 US 3,600,399 및 실시예에 기술되어 있는 방법을 응용하거나 적용함으로써 수득될 수 있다.
R이 카복시 라디칼이고/이거나 R1이 -알크-COOR4라디칼이고, R4는 수소 원자 또는 -CO-NH-R7라디칼이며 R7은 -알크-COOR4라디칼이며 R4는 수소 원자인 화학식 1의 화합물은 R이 알콕시카보닐 라디칼이고/이거나 R1이 -알크-COOR4라디칼이고, R4는 알킬 라디칼 또는 -CO-NH-R7라디칼이며 R7은 -알크-COOR4라디칼이며 R4는 알킬 라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 불활성 용매(예를 들면, 디옥산)와 물의 혼합물중에서 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)와 같은 염기에 의하여, 또는 반응 혼합물의 비등 온도에서 디옥산 및 아세트산과 같은 불활성 용매중에서 염산과 같은 무기산에 의하여 수행된다.
R이 -PO3H2라디칼인 화학식 1의 화합물은 또한 화학식 5의 유도체를 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
상기식에서,
R1은 화학식 1에서와 동일하며,
Ra는 메틸, 에틸 또는 벤질 라디칼이다.
이러한 반응은 일반적으로 염소화 용매(예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름)중, 20℃ 부근의 온도에서 브로모트리메틸실란에 의하여 수행된다. 유도체 5는 화학식 1의 화합물 수득을 위한 전술한 바와 유사한 폐환에 의하여 및 실시예에 기술된 방법으로부터 수득될 수 있다.
R이 -CH2OH 라디칼인 화학식 1의 화합물 또한 R이 알콕시카보닐 라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 환원반응은 일반적으로테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 리튬 및 붕소 또는 리튬 및 알루미늄의 하이드라이드에 의하여 수행된다.
R이 -CO-NR4R5라디칼인 화학식 1의 화합물은 또한 트리알킬알루미늄 (예를 들면, 트리메틸알루미늄)과 아민 HNR4R5의 하이드로클로라이드로부터 형성된 알루미늄 착물을 R이 알콕시카보닐 라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 탄화수소(예를 들면, 톨루엔)와 같은 불활성 용매중, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행된다.
아민 HNR4R5는 시판되고 있거나 1급 아민 H2NR5를 유도체 HalR4(여기에서, Hal은 할로겐 원자, 예를 들면 염소 또는 브롬이고, R4는 수소를 제외하고는 화학식 1에서와 같다)와 반응시켜 수득될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중, 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에 20℃ 부근의 온도에서 수행된다.
R1이 -알크-NH-CO-R3라디칼이고 R3가 (1C)알킬 라디칼인 화학식 1의 화합물 또한 R1이 -알크-NH2라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 아세트산 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중 또는 용매없이 20℃ 부근의 온도에서 임의로는 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민) 또는 나트륨 아세테이트와 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
R1이 -알크-NH-CO-R3라디칼이고 R3가 -NR6R8라디칼이며, R6가 수소 원자이며 R8이 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼인 화학식 1의 화합물은 또한 R1이 -알크-NH2라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 Rb가 트리메틸실릴, 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼인 이소시아네이트 Rb-NCO와 반응시키고 이어서 임의로 실릴화된 유도체를 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
이러한 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행된다. 실릴화된 유도체의 가수분해는 20 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
R1이 -알크-NH-CO-R3라디칼이고 R3가 -NR6R8라디칼이며, R6가 수소 원자이며 R8이 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼인 화학식 1의 화합물은 또한 R1이 -알크-NH2라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 화학식 6의 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
Rc는 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼이다.
이러한 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행된다.
화학식 6의 유도체는 문헌[참조: J. Izdebski et al., Synthesis, 423 (1989)] 및 문헌[참조: T. Konakahara et al., Synthesis, 103 (1983)]에 기술된 방법을 응용하거나 적용하여 수득할 수 있다.
R1이 -알크-NH-CO-R3라디칼이고 R3가 알킬, 페닐, 페닐알킬, 사이클로알킬 또는 -NR6R8라디칼이며, R6가 알킬 라디칼이며 R8이 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼인 화학식 1의 화합물은 또한 R1이 -알크-NH2라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 Hal이 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자이고 R3가 전술한 바와 같은 Hal-CO-R3유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
이러한 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중, 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민)과 같은 산 수용체의 존재하, 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 수행된다.
Hal-CO-R3유도체는 시판되고 있거나 R3가 -NR6R8라디칼인 것들은 아민 HNR6R8을 문헌[참조: H. Tilles, J. Am. Chem. Soc., 81, 714 (1959)]에 기술된 방법을 응용하거나 적용시켜 포스겐과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 아민 HNR6R8은 시판되고 있거나 1급 아민 H2NR8을 Hal이 할로겐 원자, 예를 들면, 염소 또는 브롬이고 R6가 수소를 제외하고는 화학식 1에서와 동일한 유도체 HalR6와 반응시켜 수득될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중, 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에 20℃ 부근의 온도에서 수행된다.
R1이 -알크-CO-NR5-R6라디칼인 화학식 1의 화합물은 또한 R1이 -알크-COOR4라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물 또는, R4가 수소 원자일 때 이러한 산의 반응성 유도체를 아민 HNR5R6와 반응시켜 제조할 수 있다.
산이 사용될 때, 반응은 카보디이미드(예를 들면, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드) 또는 N,N′-디이미다졸 카보닐과 같은 펩타이드 화학에 사용되는 커플링제의 존재하, 에테르(예를 들면, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산), 아미드(디메틸포름아미드) 또는 염소화된 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름)과 같은 불활성 용매중, 임의로는 하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
에스테르가 사용될 경우, 이어서 반응은 유기 매질중, 임의로는 전술한 바와 같은 용매 또는 이들 용매의 혼합물 또는 저급 지방족 알콜중의 질소성 유기 염기(예를 들면, 트리알킬아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔)과 같은 산 수용체의 존재하에, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서, 또는 2상 수성/유기 매질중 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염기(수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 카보네이트 또는 비카보네이트의 존재하에 0 내지 40℃에서 수행된다.
아민 HNR5R6은 시판되고 있거나 1급 아민 H2NR5을 Hal이 할로겐 원자, 예를 들면, 염소 또는 브롬이고 R6가 수소를 제외하고는 화학식 1에서와 동일한 유도체 HalR6와 반응시켜 수득될 수 있다. 이러한 반응은 일반적으로 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중, 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에 20℃ 부근의 온도에서 수행된다.
R1이 -(1C)알크-NH2라디칼인 화학식 1의 화합물은 또한 화학식 7의 유도체를 수소화시켜 제조될 수 있다.
상기식에서,
R은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이러한 수소화는 일반적으로 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 불활성 용매중, 목탄상 팔라듐과 같은 수소화 촉매의 존재하에, 소정의 압력하(대략 50바) 20℃ 부근의 온도에서 수소에 의하여 수행된다.
화학식 7의 유도체는 화학식 8의 유도체를 폐환시킴으로써 수득될 수 있다.
상기식에서,
R은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이러한 폐환 반응은 일반적으로 반응 혼합물의 비등 온도에서 아세트산중에서 수행된다.
화학식 8의 유도체는 암모니아를 화학식 9의 에스테르와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기식에서,
R은 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
알크는 알킬 라디칼이다.
이러한 반응은 일반적으로 저급 지방족 알콜(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올)과 같은 불활성 용매중 20℃ 부근의 온도에서 수행된다.
화학식 9의 유도체는 실시예에 기술된 방법을 응용하거나 적용함으로써 수득될 수 있다.
전술한 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해서는 부반응을 방지하기 위하여 아미노, 카복시 및 알콜 작용 그룹에 대한 보호 그룹을 도입하는 것이 필요할 수도 있음이 당해 분야의 전문가에게 이해된다. 이들 그룹은 잔여 분자에는 영향을 주지 않으면서 제거시킬 수 있는 것들이다. 아미노 작용 그룹에 대한 보호 그룹의 예로는 하이드라진 또는 메틸하이드라진에 의하여 또는 산 매질(예를 들면 브롬산)중에서 재생될 수 있는 요오도트리메틸실란 또는 프탈이미드 유도체에 의하여 재생될 수 있는 3급 부틸 또는 메틸 카바메이트를 들 수 있다. 카복시 작용 그룹에 대한 보호 그룹으로는 에스테르(예를 들면, 메톡시메틸 에스테르, 테트라하이드로피라닐 에스테르, 벤질 에스테르 또는 3급 부틸 에스테르), 옥사졸 및 2-알킬-1,3-옥사졸린을 들 수 있다. 알콜 작용 그룹에 대한 보호 그룹으로는 에스테르(예를 들면 벤조일 에스테르) 또는 에테르(메톡시에톡시메틸, 티트릴 또는 테트라하이드로피라닐)를 들 수 있으며 이들은 산 매질중에서 재생될 수 있다. 사용될 수 있는 기타 보호 그룹은 문헌[참조: W. Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley Sons]에 기술되어 있다.
화학식 1의 화합물은 일반적인 공지 방법, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의하여 정제할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 에난티오머는 라세미체를 분리해 내어, 예를 들면 문헌[참조: W.H. Pirckle et al., Asymmetric Synthesis, Vol. 1, Academic Press (1983)]에 따라 키랄 컬럼상에서의 크로마토그래피, 또는 키랄 전구체로부터 합성에 의하여 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 부분입체이성체는 통상의 공지 방법, 예를 들면 결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 분리해 낼 수 있다.
염기성 잔기를 함유하는 화학식 1의 화합물은 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화된 용매와 같은 유기 용매중의 무기산 또는 유기산의 작용에 의하여 무기산 또는 유기산과의 부가염으로 임의로 전환시킬 수 있다.
산 잔기를 함유하는 화학식 1의 화합물은 공지된 방법에 따라 질소성 염기와의 부가염으로 또는 금속염으로 임의로 전환시킬 수 있다. 이들 염은 금속 염기(예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염기), 암모니아, 아민 또는 아민의 염을 용매중 화학식 1의 화합물에 작용시켜 수득될 수 있다. 형성된 염은 통상의 방법으로 분리해 낸다.
이들 염 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
약학적으로 허용되는 염의 예로서 무기산 또는 유기산과의 부가염(예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 벤조에이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, 이소티오네이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 메틸렌비스(β-하이드록시나프토에이트), 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트), 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토 금속(칼슘 또는 마그네슘)과의 염, 암모늄 염 또는 질소성 염기의 염(에탄올아민, 트리메틸아민, 메틸아민, 벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 콜린, 아르기닌, 루이신, 라이신 또는 N-메틸글루카민)을 들 수 있다.
화학식 1의 화합물은 유리한 약리학적 특성을 보인다. 이들 화합물은 퀴스쿠알레에트 수용체라는 이름으로도 알려져 있는 α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA) 수용체의 길항제이다.
더욱이, 화학식 1의 화합물은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체의 비경쟁성 길항제이며 특히 이들은 NMDA 수용체의 글라이신-조절 부위에 대한 리간드이다.
이들 화합물은 따라서 혈전색전성 및 출혈성 발작과 같은 뇌혈관 사고, 심장마비, 동맥 저혈압, 심장, 혈관 또는 폐 외과 수술 또는 중증 저혈당증으로부터 연유하는 모든 허혈증(국소 또는 전신성)의 치료 및 예방에 유용하다. 이들은 또한 분만전후 또는 물에 빠짐, 고압 또는 뇌척수 상해로 인한 것이든 무산소증에 기인한 영향의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 또한 신경퇴행성 질환, 헌팅턴 코레라, 알쯔하이머병 및 기타 치매,, 근위축성 측색 경화증 또는 기타 운동뉴런 질환, 올리브교소뇌피질 위축 및 파킨슨병의 발병의 치료 또는 예방에도 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 간질발작 및/또는 경련성 증상과 관련하여, 뇌 또는 척수 외상, 내이[참조문헌: R. PUJAL ET AL., nEUROREPORT, 3, 299-302 (1992)] 또는 망막[참조문헌: J.L. Monsinger et al., Exp. Neurol., 113, 10-17(1991)]의 퇴행과 관련한 외상, 이명, 불안증[참조문헌: Kehne et al., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)], 우울증[참조문헌: Trullas et al., Eur. J. Pharmacol., 185, 1(1990)], 정신분열증[참조문헌: Reynolds, TIPS, 13, 116 (1992)], 토레트 증후군, 간뇌질환, 수면 장애, 집중력 부족장애 또는 호르몬 상태의 이상(HG 또는 HL의 과도한 분비 또는 코티코스테론의 분비)의 치료에 진통제[참조문헌: Dickenson et al., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)], 소염제[참조문헌: Sluta et al., Neurosci. Letters, 149, 99-102(1993)], 식용부진치료제[참조문헌: Sorrels et al., Brain Res., 572, 265 (1992)], 편두통치료제 및 구토방지제로서, 및 신경독소 또는 NMDA 또는 AMPA 수용체의 기타 효능 물질에 의한 중독, 및 바이러스성 수막염 및 뇌염, AIDS[참조문헌: Lipton et al., Neuron, 7, 111 (1991)], 광견병, 홍역 및 파상풍[참조문헌: Bagetta et al., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)]과 같은 바이러스 질환과 결부된 신경학적 장애의 치료에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 마약 또는 알콜 금단현상에 대한 내약성 및 의존의 예방 및 아편제, 바비튜레이트, 암페타민 및 벤조디아제핀에 대한 의존성 및 중독의 억제에 유용하다. 이들은 또한 미토콘드리아 근질환, 레버 증후군, 베르니크 뇌질환, 레트 증후군, 호모시스테인혈증, 고프롤린혈증, 하이드록시부티리카미노애시듀리아, 납중독 뇌질환(만성 납 중독) 및 설파이트 옥시다제 결핍증과 같은 미토콘드리아 이상과 관련한 결핍증의 치료에 사용될 수 있다.
AMPA 수용체에 대한 화학식 1 화합물의 친화성은 래트 뇌 피질막에 대한 [3H]-AMPA의 특이적 결합의 길항작용을 연구하여 측정되었다[참조문헌: Honore et al., Neuroscience Letters, 54, 27 (1985)]. [3H]-AMPA를 0.2mg의 단백질 존재하, 4℃에서 30분간 10mM KH2PO4, 100 mM KSCN, pH 7.5 완충액중에서 배양한다. 비특이적 결합은 1mM L-글루타메이트의 존재하에서 측정한다. 결합된 방사능을 파마시아 필터(Printed Filtermate A)상에서의 여과에 의하여 분리해 낸다. 이들 산물의 억제 활성은 100 μM 이하이다.
NMDA 수용체에 결합된 글라이신 부위에 대한 화학식 1의 화합물의 친화성은 문헌[참조: T. Canton et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992)]에 기술된 방법에 따라 래트 뇌 피질막에 대한 [3H]-DCKA의 특이적 결합의 길항작용을 연구함으로써 측정되었다. [3H]-DCKA(20 nM)을 50mM, pH 7.5, HEPES 완충액중 30분간 4℃에서 0.1 mg의 단백질의 존재하에서 배양한다. 비특이적 결합은 1mM 글라이신의 존재하에서 측정된다. 결합된 방사능은 와트만 GF/B 필터상에서의 여과에 의하여 분리해 낸다. 이들 산물의 억제 활성은 100 μM 이하이다.
화학식 1의 화합물은 저독성을 지닌다. 마우스에서 이의 LD50은 복막내 경로에 의하여 50mg/kg 이상이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R이 수소 원자 또는 카복시 라디칼이고, R1이 -알크-NH-CO-R3, -알크-COOR4, -알크-CO-NR5R6또는 -CO-NH-R7라디칼이며, R3가 알킬 또는 -NR6R8라디칼이며, R4가 수소 원자이며, R5가 수소 원자이며, R6가 알킬 라디칼이며 R7이 페닐알킬 또는 -알크-COOR4라디칼인 것들이다.
후자의 것들 가운데서 다음의 것들이 바람직하다:
- (4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트산,
- N-메틸-2-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트아미드,
- N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)메틸]아세트아미드,
- 9-[(3-메틸우레이도)메틸]-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온,
- N-메틸-[4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일)아세트아미드,
-8-N-메틸카복사미도메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
- 8-카복시메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
- 8-(3-메틸우레이도)메틸-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온,
- 9-카복시메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
- N-벤질-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)카복사미드,
- N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)카보닐]글라이신,
- N-벤질-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일)카복사미드,
- 8-(N-에틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2)카복실산,
- 에틸 8-(N-에틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트,
- 9-N-벤질카바모일-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
- 8-(2-카복시에틸)--4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
- 9-[(3-메틸우레이도)메틸]-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
- 9-카복시메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-포스폰산,
- 9-N-메틸아미노카보닐메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
- 9-(1-카복시에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
이들의 염 및 에난티오머 및 부분입체이성체.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
37.5 mg의 8N 염산을 아르곤 대기하에 150 ml의 디옥산중의 (4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트산의 에틸 에스테르 3.09g의 현탁액에 가하고 이 현탁액을 40℃로 가열한 다음 혼합물을 90 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에(15 mm Hg, 2kPa) 40℃에서 농축건조시킨다. 증발 잔사를 200 ml의 증류수에 취하고 교반하여 여과하고, 물로 세척한 다음, 40 ml의 이소프로필 에테르로 2회 세척한 다음 감압하에(1mm Hg: 0.13 kPa) 건조시킨다. 이렇게 하여 수득된 산물(3.8g)을 125 ml의 0.1N 수산화나트륨 용액중에 초음파를 통해 통과시킴으로써 용해시킨다. 유기상을 25 ml의 에틸 아세테이트로 추출한다.
수성 상을 0.3 g의 식물성 목탄으로 처리하고, 여과한 후, 1.3 ml의 1 N 염산으로 산성화한다. 형성되는 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 60 ℃에서 감압(1 mm Hg; 0.13 kPa) 하에 건조시킨다. 산물을 0.1 N 수산화나트륨 용액 40 ml 내에 용해시키고, 수성 상을 여과시킨 다음, 60 ml의 증류수로 희석시키고, 동결건조한다. 따라서, 융점이 260℃를 초과하는 연한 베이지색의 동결건조물 형태의 (4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트산의 나트륨 염 1.2 g이 수득된다(분석 C15H10N3NaO3; 계산치 % C: 59.41, H: 3.32, N: 13.86; 실측치 % C: 59.6, H: 3.4, N: 13.50).
실시예 2
1-(4-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실산의 에틸 에스테르 10.15 g 및 암모늄 아세테이트 22 g을 100 ml의 아세트산 내에서 환류로 18 시간 동안 가열한다. 약 20℃의 온도까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 40℃에서 감압(15 mm Hg, 2 kPa)하에 농축 건조시킨다. 수득된 산물을 증류수 200 ml 내에 채취한 후, 여과시키고, 40 ml의 이소프로필 에테르로 세척한다. 40℃에서 감압(1 mm Hg; 0.13 kPa)하에 건조시킨 후, 8.9 g의 연한 베이지색 고체가 수득된다. 산물 1 g을 0.1 N 수산화나트륨 용액 7 ml 및 증류수 13 ml 내에서 현탁시키고, 15 분 간 교반한 후, 여과시키고, 물로 세척한 다음, 이소프로필 에테르로 세척하고, 20℃에서 감압(15 mm Hg, 2 kPa)하에 건조시킨다. 0.95 g의 연한 베이지색 고체가 수득되며, 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 (부피 90/10) 혼합물을 이용하여 실리카 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피에 의하여 상기 고체를 정제한다. 0.85 g의 베이지색 고체가 수득되며, 이 고체를 50 ml의 에틸 에테르 내에 현탁시킨 후, 여과시키고, 60℃에서 감압(15 mm Hg, 2 kPa)하에 건조시킨다. 따라서, 융점이 260℃를 초과하는 베이지색 고체의 형태의 (4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트산의 에틸 에스테르 0.58 g이 수득된다(분석: C17H15N3O3; 계산치 % C: 66.01, H: 4.89, N: 13.58; 실측치 % C: 65.89, H: 4.80, N: 13.20).
1-(4-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실산의 에틸 에스테르를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 아세톤 250 ml 내 (2-브로모-1-옥소인단-4-일)아세트산의 에틸 에스테르 12.7 g, 에틸 1-H-이미다졸-2-카복실레이트 6 g 및 탄산 칼륨 28.5 g을 아르곤 대기 하에서 3 시간 30 분 동안 환류시킨다. 약 20℃의 온도까지 냉각시킨 후, 형성되는 침전물을 여과시킨 다음, 아세톤으로 세척한다. 여과액을 40℃에서 감압(15 mm Hg, 2 kPa)하에 농축 건조시킨다. 조 산물을 용출제로서 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 (부피 50/50) 혼합물을 이용하여 실리카 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 생성되는 산물의 10.15 g을 연속되는 합성에서 사용되는 갈색 오일 형태로 분리한다.
(2-브로모-1-옥소인단-4-일)아세트산의 에틸 에스테르를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 아르곤 대기 하, 약 5℃의 온도에서 10 분에 걸쳐, 130 ml의 디클로로메탄 내의 (1-옥소인단-4-일)아세트산의 에틸 에스테르 10.45 g에 20 ml의 디클로로메탄 내의 브롬 용액 2.15 ml를 가한다. 반응 혼합물을 약 20℃의 온도로 되돌리고, 반응을 2 시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 염화나트륨으로 포화된 물 100 ml 내로 붓는다. 유기 상을 건조 및 농축 이전에 100 ml의 증류수로 2 회 세척하여, 연속되는 합성에 사용되는 갈색 오일 형태의 기대 산물 12.7 g을 생성한다.
(1-옥소인단-4-일)아세트산의 에틸 에스테르를 하기의 방식으로 제조한다: 아르곤 대기하 실온에서, 200 ml의 디클로로메탄 내의 9.4 g의 (1-옥소인단-4-일)아세트산에 4.7 ml의 옥살릴 클로라이드를 가한다. 약 20℃, 실온에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물에 40 ml의 에탄올을 가하고, 1 시간 동안 교반을 계속한다. 유기 상을 25 ml의 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 2 회 세척한 후, 100 ml의 증류수로 2 회 세척한 다음, 건조 및 농축시켜 연속적인 합성에서 사용되는 갈색 오일 형태의 기대 산물 10.45 g을 생성한다.
(1-옥소인단-4-일)아세트산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 250 ml의 황산(95%) 내의 3-(2-(카복시메틸)페닐)프로피온산 43 g을 18 시간 동안 100℃에서 가열한다. 약 20℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1000 ml의 냉각수에 붓는다. 혼합물을 400 ml의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜, 오렌지색의 고체 9.56 g을 생성한다. 이와 같이 하여 수득된 산물을 50 ml의 석유 에테르 내에 현탁시키고, 여과시킨 후, 25 ml의 이소프로필 에테르로 세척하고, 60℃에서 감압(1 mmHg; 0.13 kPa) 하에 건조시켜, 160℃의 융점을 가지는 오렌지-노란색의 고체 6.7 g을 생성한다.
3-(2-(카복시메틸)페닐)프로피온산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 1.2 bar의 압력 및 약 20℃의 온도 하에서 4 시간 동안, 400 ml의 아세트산 내의 10 %의 목탄 상 팔라듐 3g과 함께, 3-(2-(카복시메틸)페닐)아크릴산 39.6 g을 수소화한다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 유기 상을 40℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에서 농축시킨다. 수득된 흰색의 고체를 100 ml의 석유 에테르 내에 현탁시킨 후, 여과시키고 20℃에서 감압(1 mmHg; 0.13 kPa) 하에 건조시켜, 융점 138℃의 흰색 고체 39.3 g을 생성한다.
3-(2-(카복시메틸)페닐)아크릴산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 211 ml의 트리부틸아민 내의 (2-브로모페닐)아세트산 63.8 g, 아크릴 산 25.5 ml, 트리(2-톨릴)포스핀 3.6 g 및 팔라듐 아세테이트 0.67 g을 100℃에서 6 시간 동안 가열한다. 약 20℃의 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 420 ml의 물 및 80 ml의 농 염산에 붓는다. 혼합물을 500 ml의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다; 유기 상을 여과하고, 500 ml의 물로 3 회 세척한 후, 약 20℃에서 15 분간, 800 ml의 물 및 35 g의 탄산나트륨의 존재하에, 교반시킨다. 그리고 나서, 수성 상을 1N 염산 700 ml로 산성화한다. 형성되는 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 후, 60℃에서 감압(1 mm Hg; 0.13 kPa) 하에서 건조시켜, 융점 190℃의 흰색 고체 39.6 g을 생성한다.
실시예 3
약 20℃하에서 18 시간 동안, (4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트산의 에틸 에스테르 0.93 g, 에탄올 내의 33 % 메틸아민 용액 20 ml 및 아르곤 대기 하의 메탄올 20 ml의 용액을 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시킨다. 수득되는 침전물을 40 ml의 에탄올로 3 회 및 40 ml의 메틸-3급-부틸로 3 회 연속적으로 세척하고, 20℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에 건조시킨다. 수득되는 혼합물을 아세톤 (25 ml) 및 메탄올 (5ml)의 혼합물 내에 현탁시키고, 15 분 간 교반시킨 후, 여과시키고, 10 ml의 아세톤으로 세척하고, 60℃에서 감압(1 mmHg; 0.13 kPa) 하에 건조시킨다. 융점이 260℃를 초과하는 흰색 고체의 형태의 N-메틸-2-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트아미드 0.32 g이 수득된다(분석 C16H14N4O2; 계산치 % C: 65.30, H: 4.79, N; 19.04; 실측치 % C: 65.00, H: 4.50, N: 18.80).
실시예 4
아르곤 대기하 및 약 20℃의 온도에서 20 시간 동안, 디메틸포름아미드 20 ml 내 (4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트산 0.56 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.38 g, 하이드록시벤조트리아졸 0.27 g 및 아닐린 1.1 ml의 용액을 교반시킨다. 염산 20 ml를 반응 혼합물에 가한다. 형성되는 침전물을 여과시키고, 물 및 이소프로필 에테르로 세척 한 후, 20℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa)하에 건조시킨다. 수득되는 베이지색 고체를 20 ml의 물 및 84 mg의 탄산수소나트륨 용액 내에서 현탁시킨 후, 여과시키고, 물로 세척한다. 수득되는 고체를 0.1 N 염산 10 ml 내에서 재현탁시킨 후, 여과시키고, 물로 세척시키고, 60℃에서 감압(1 mmHg; 0.13 kPa)하에 건조시킨다. 260℃를 초과하는 융점을 가지는 흰색 고체 형태의 N-페닐-2-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트아미드 0.2 g이 수득된다(분석 C21H16N4O2; 계산치 % C: 70.77, H: 4.53, N: 15.72; 실측치 % C: 70.74, H: 4.39, N: 15.64).
실시예 5
50 bar의 압력 하에서, 20 시간 동안, 오토클레이브 내에서, 9-시아노-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 0.25 g, 아세트산 10 ml, 트리플루오로아세트산 10 ml, 및 10% 목탄 상 팔라듐 20 mg을 수소화한다. 현탁액을 여과시키고, 아세트산으로 세척한다. 40℃에서 감압(15 mmHg; 2 Kpa) 하에 여과액을 농축 건조시킨다. 수득되는 고체를 아세트산 50 ml 및 농 염산 10 ml의 혼합물 내에서 용해시킨 다음, 40℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에 재농축건조시킨다. 25 ml의 메탄올 내에 채취된 수득되는 잔사를 여과시킨 다음, 25 ml의 이소프로필로 2 회 세척하고, 20℃에서 감압(1 mmHg; 0.13 kPa) 하에 건조시킨다. 260℃ 를 초과하는 융점을 가지는 흰색 고체 형태의 9-아미노에틸-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 디하이드로클로라이드 0.24 g이 수득된다 (분석 C14H14C12N40; 계산치 % C: 51.71, H: 4.34, N: 17.23; 실측치 % C: 52.11, H: 4.53, N: 17.04).
하기의 방식으로 9-시아노-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온을 수득할 수 있다: 1-[(4-시아노-1-옥소인단-2-일)]이미다졸-2-카복사미드 1 g을 아세트산 10 ml 내에 용해시키고, 상기 용액에 22 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 현탁액을 여과시키고, 5 ml의 아세트산, 증류수 및 에틸 에테르로 세척한다. 30℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에 고체를 건조시켜, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 9-시아노-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 0.4 g을 수득한다 (분석 C14H8N4O1.0.21H20; 계산치 % C: 67.74, H: 3.25, N: 22.57, O: 6.45; 실측치 % C: 68.1, H: 3.3, N: 22.6, O: 6.7).
하기의 방식으로 1-[(4-시아노-1-옥소인단-2-일)]이미다졸-2-카복사미드를 수득할 수 있다: 130 ml의 메탄올 내 에틸-1-[(4-시아노-1-옥소인단-2-일)]이미다졸-2-카복실레이트 1.5 g의 용액을 약 20℃에서 기체 암모니아 스트림으로 한 시간 동안 포화 상태로 유지시킨다. 그리고 나서, 이 반응 혼합물을 50℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에 농축 건조시킨다. 따라서, 216℃의 융점을 가지는 1-[(4-시아노-1-옥소인단-2-일)]이미다졸-2-카복사미드 1.2 g이 수득된다.
하기의 방식으로 에틸 1-[(4-시아노-1-옥소인단-2-일)]이미다졸-2-카복실레이트를 수득할 수 있다: 에틸 이미다졸-2-카복실레이트 3.92 g 및 2-브로모-4-시아노-1-인단온 3.4 g의 혼합물을 130℃에서 20 분 간 가열하고, 20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 20 ml 내에 용해시킨다. 상기 혼합물을 40℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에 농축 건조시킨다. 중압(0.5 bar) 질소 대기하에서, 실리카겔 컬럼 상에서, 디클로로메탄/메탄올 (부피 95/5) 혼합물을 용출제로서, 결과 수득되는 잔사를 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 따라서, 159℃의 융점을 가지는 에틸-1-[(4-시아노-1-옥소인단-2-일)]이미다졸-2-카복실레이트 1.5 g이 수득된다.
하기의 방식으로 2-브로모-4-시아노-1-인단온을 수득할 수 있다: 4-시아노-1-인단온 6.9 g 및 클로로포름 95 ml의 용액을 5℃까지 냉각시킨다. 브롬 7.04 g 및 클로로포름 20 ml 의 용액을 0 내지 5℃의 온도에서 2 시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨 후, 주입 온도를 유지시키면서, 용액을 실온으로 되돌리고, 교반을 밤새도록 계속한다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 40℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에 농축 건조시킨다. 중압(0.5 bar) 질소 대기하에, 실리카 컬럼 상에서, 에틸 에테르/사이클로헥산(부피 20/80) 혼합물을 용출제로서, 결과 수득되는 잔사를 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 따라서, 124℃의 융점을 가지는 2-브로모-4-시아노-1-인단온 3.43 g이 수득된다.
하기의 방식으로 4-시아노-1-인단온을 제조할 수 있다: 94 ml 의 디메틸포름아미드 내의 4-브로모-1-인단온 10 g의 용액에 시안화 구리 12.61 g을 가한 다음, 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류에 가하고, 약 20℃에서 밤새도록 교반시킨다. 그리고 나서, 용액을 시안화나트륨 수용액(5%)에 붓고, 15 분간 교반시키고, 500 ml의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 40℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에 농축시킨다. 중압(0.5 bar) 질소 대기 하에, 실리카 컬럼 상에서, 에틸 아세테이트/사이클로헥산 혼합물(부피 20/80)을 용출제로서, 결과 수득되는 잔사를 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 따라서, 122℃의 융점을 가지는 4-시아노-1-인단온 5.9 g이 수득된다.
F.G. Holliman, F.G. Manne 및 D.A. Thornton, J. Chem. Soc., 9 (1960)에 기술된 방식으로 4-브로모-1-인단온을 제조할 수 있다.
실시예 6
질소 대기 하, 약 20℃에서 2 시간 동안, 9-아미노메틸-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 1 g 및 아세트산 무수물 20 ml의 혼합물을 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 불용성 물질을 10 ml의 아세트산 무수물 및 40 ml의 메틸-3급-부틸 에테르로 2 회 계속하여 세척한 다음, 20℃에서 감압(15 mmHg; 2 kPa) 하에 건조시킨다. 흰색 고체를 아세톤(30 ml) 및 메탄올(5 ml)의 혼합물 내에 현탁시킨 후, 여과시키고, 60℃에서 감압(1 mmHg; 0.13 kPa) 하에 건조시킨다. 260℃를 초과하는 융점을 가지는 흰색 고체 형태의 N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)메틸]아세트아미드 1.03 g이 수득된다(분석 C16H14N4O2; 계산치 % C: 65.30, H: 4.79, N: 19.04; 실측치 % C: 65.20, H: 5.10, N: 19.30).
실시예 7
질소 대기 하, 약 20℃에서, 4 시간 동안, 9-아미노메틸-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 0.25 g, 4-니트로페닐 N-메틸카바메이트 0.49 g 및 디메틸포름아미드 10 ml의 현탁액을 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 5 ml의 디메틸포름아미드 및 20 ml의 메틸-3급-부틸 에테르로 2 회 계속하여 세척한 후, 60℃에서 감압(1 mmHg; 0.13 kPa) 하에 건조시킨다. 260℃를 초과하는 융점을 가지는 흰색 고체 형태의 9-[(3-메틸우레이도)메틸]-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 0.2 g이 수득된다 (분석 C16H15N5O2; 계산치 % C: 62.13, H: 4.89, N: 22.64; 실측치 % C: 62.03, H: 4.90, N: 22.26).
실시예 8
아세트산 1 리터 내의 에틸 1-(5-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트 24.5 g 및 암모늄 아세테이트 236.5 g의 혼합물을 8 시간 동안 환류시킨다. 감압 하에, 아세트산을 증발시킨 후, 증류수 1 리터를 잔사에 가한다. 불용성 물질을 여과시키고, 물로 세척한 후, 공기-건조시킨다. 따라서, 회색의 고체 10.6 g이 수득된다. 상기 고체 샘플 0.8 g을 60℃에서 감압 하에 건조시킨 후, 에탄올 175 ml로 재결정하면, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 갈색 고체 형태의 에틸 [4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일]아세테이트 0.65 g이 수득된다(분석: 계산치 % C: 66.01, H: 4.89, N: 13.58, O: 15.52; 실측치 % C: 65.8, H: 5.1, N: 13.2, O: 15.5).
하기의 방식으로 에틸 1-(5-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트를 합성할 수 있다: 질소 스트림 하에, 1.5 리터의 톨루엔 내의 2,2-디브로모-5-에톡시카보닐메틸인단-1-온 및 2-브로모-5-에톡시카보닐메틸인단-1-온의 60/40 몰 비의 혼합물 50 g과, 에틸 이미다졸-2-카복실레이트 47 g의 현탁액을 26 시간 동안 환류에서 가열한다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 조 반응 산물을 디클로로메탄 1.5 리터 및 증류수 500 ml의 혼합물 내에 채취한다. 수성 상을 제거시키고, 유기 상을 증류수 500 ml로 3 회, 포화 탄산칼륨 용액 500 ml로 1 회 및 증류수 500 ml로 1 회 계속하여 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 실리카 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제 후(용출제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (부피 1/1), 연속되는 작동에서 사용될 70% 순도 갈색 고체 형태의 에틸-1-(5-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트 21.3 g이 수득된다(Rf = 0.35, 실리카겔 박층 크로마토그래피, 용출제: 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (부피1/1)) (CDCl3내의1H NMR 스펙트럼, T = 300K, δ in ppm: 1.20 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1.28 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3.20 및 3.76 (각각 1H, 각각 dd, J=6 및 16 Hz, 및 dd, J=8 및 16 Hz, CH2), 3.67 (2H, s, CH2), 4.10 (2H, q, J= 6Hz, OCH2), 4.23 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 5.81 (1H, t, J=6Hz, CH), 6.99 (1H, s, CH), 7.13 (1H, s, CH), 7.32 (1H, d, J=7Hz, CH), 7.37 (1H, s, CH), 7.71 (1H, d, J=7Hz, CH)).
미국 특허 제 3,600,399 호에 기술된 바에 따라 에틸 이미다졸-2-카복실레이트를 수득할 수 있다.
하기의 방식으로 2-브로모-5-에톡시카보닐메틸인단-1-온을 제조할 수 있다: 5 내지 10℃의 온도로 유지된 디클로로메탄 175 ml 및 무수 에탄올 350 ml의 혼합물 내의 5-에톡시카보닐메틸인단-1-온 38 g의 용액에 디클로로메탄 87 ml 용액 내의 브롬 8.9 ml를 적가한다. 5 내지 10℃에서 1 시간 30 분 동안, 그리고 나서 약 20℃에서 15 분간 반응을 계속한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 500 ml 내에 채취한다. 유기 상을 증류수 200 ml로 3 회, 포화 탄산 수소나트륨 200 ml로 1 회 및 증류수 200 ml로 2 회 계속하여 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 따라서, 연속되는 합성(일브롬화 화합물/ 이브롬화 화합물 몰비: 60/40)에 사용될 2-브로모-5-에톡시카보닐메틸인단-1-온 (Rf = 0.41, 실리카 겔 박층 크로마토그래피, 용출제: 디클로로메탄) 및 2,5-디브로모-5-에톡시카보닐메틸인단-1-온 (Rf = 0.59, 실리카 겔 박층 크로마토그래피, 용출제: 디클로로메탄)의 혼합물 50.1 g이 수득된다 (CDCl3내의 2-브로모-5-에톡시카보닐메틸인단-1-온의1H NMR 스펙트럼, T= 300K, δ in ppm: 1.25 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3.39 및 3.80 (각각 1H, 각각 dd, J=4 및 16 Hz, 및 dd 및 J=7 및 16 Hz, CH2), 3.72 (2H, m, CH2), 4.06 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 4.65 (1H, dd, J=4 및 7 Hz, CH), 7.30 내지 7.45 (2H, m, arom. H), 7.79 (1H, d, J=7 Hz, arom. H).
하기의 방식으로 5-에톡시카보닐메틸인단-1-온을 제조할 수 있다: 무수 에탄올 720 ml내의 메탄설폰산 79.8 ml 및 (1-옥소인단-5-일)아세트산 39.9 g의 용액을 2 시간 동안 환류에서 가열한다. 에탄올을 증발시키고, 디클로로메탄 500 ml 내에 잔사를 채취한다. 결과 수득되는 유기상을 증류수 400 ml로 4 회, 포화 탄산수소나트륨 수용액 200 ml로 1 회 및 증류수 200 ml로 1 회 계속하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 따라서, 크림색 고체 형태의 에틸 (1-옥소인단-5-일)아세테이트 41.5 g이 수득된다 (CDCl3내의1H NMR 스펙트럼, T=300K, δin ppm: 1.25 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2.66 (2H, m, COCH2), 3.12 (2H, t, J=5Hz, CH2), 3.70 (2H, s, CH2), 4.16 (2H, t, J=6Hz, OCH2), 7.26 (1H, d, J=7Hz, arom. CH), 7.40 (1H, s, arom. CH), 7.69 (1H, d, J=7Hz, arom. CH).
하기의 방식으로 (1-옥소인단-5-일)아세트산을 수득할 수 있다: 95%황산 950 ml 내의 [4-(3-클로로-1-옥소프로필)페닐]아세테이트 50.9 g의 용액을 100℃에서 1 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 약 20℃까지 냉각시킨 후, 냉각수 4 리터에 붓는다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 1.5 리터로 3 회 추출한다. 유기상을 물 1 리터로 3 회 세척한 후, 황화 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시킨다. 따라서, 141℃의 융점을 가지는 크림색 고체 형태의 (1-옥소인단-5-일)아세트산 22.2 g이 수득된다 (CDCl3내의1H NMR 스펙트럼, T=300K, δin ppm: 2.70 (2H, m, COCH2), 3.12 (2H, t, J=5Hz, CH2), 3.68 (2H, s, CH2), 7.27 (1H, d, J=7Hz, arom. CH), 7.45 (1H, s, arom. CH), 7.76 (1H, d, J=7Hz, arom. CH).
하기의 방식으로 [4-(3-클로로-1-옥소프로필)페닐]아세테이트를 합성할 수 있다: 반응 혼합물의 온도가 25℃를 초과하지 않도록, 3.5 리터의 디클로로메탄 내 염화알루미늄 1.5 kg의 현탁액에, 1 리터의 디클로로메탄 내 3-클로로프로피오닐 클로라이드 384 ml 및 에틸 페닐아세테이트 600 g의 용액을 적가한다. 약 20℃에서 24 시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 8 리터의 냉각수에 붓는다. 유기 상을 침강에 의하여 분리하고, 수성 상을 2 리터의 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 유기 상을 합하고, 2 리터의 증류수로 4 회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 실리카 컬럼 상에서 잔사를 여과시킨 후(용출제: 디클로로메탄),결정화하는 오일 605 g이 수득된다. 무수 에탄올로 세척하고 건조시킨 후, 69℃의 융점을 가지는 흰색 고체 형태의 에틸 [4-(3-클로로-1-옥소프로필)페닐]아세테이트 82 g을 수득한다 (CDCl3내의1H NMR 스펙트럼, T=300K, δ in ppm: 1.26 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3.43 (2H, t, J=6Hz, CH2Cl), 3.68 (2H, s, CH2, 3.92 (2H, t, J=6Hz, CH2) 4.16 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7.40 (2H, dm J=7Hz, arom. CH), 7.92 (2H, d, J=7Hz, arom. CH).
실시예 9
50 ml의 6N 염산 내의 에틸 [4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일]아세테이트 0.5 g의 현탁액을 환류에서 2 시간 동안 가열한다. 25 ml의 1,4-디옥산을 혼합물에 가하고, 환류를 4 시간 동안 계속한다. 약 20℃의 온도로 되돌린 후, 형성되는 고체를 여과시키고, 5 ml의 1,4-디옥산으로 세척한 후, 60℃에서 감압(1 mbar) 하에 건조시킨다. 따라서, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 염산염 일수화물 형태의 [4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일]아세트산 0.47 g이 수득된다 (분석: 계산치 % C: 56.7, H: 3.81, Cl: 11.16, N; 13.23: 실측치 % C: 56.7, H; 3.9, Cl; 10.9, N: 12.9).
실시예 10
0.618 g의 에틸 [4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일]아세테이트 및 10 ml의 벤질아민의 혼합물을 질소 대기 하에서 140℃에서 17 시간 동안 가열한다. 실온으로 되돌린 후, 50 ml의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가한다. 형성되는 고체를 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 25 ml의 디메틸포름아미드로부터 재결정한다. 60℃에서 감압(1 mbar) 하에 건조시킨 후, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 N-벤질-2-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일-아세트아미드 0.65 g이 수득된다 (분석; 계산치 % C: 71.34, H: 4.90, N: 15.13, O: 8.64: 실측치 % C; 71.1, H: 5.0, N: 15.2, O:9.1).
실시예 11
질소 대기 하에, 2.9 g의 [4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일]아세트산 하이드로클로라이드 및 108 ml의 디메틸포름아미드의 현탁액에 1.21 ml의 트리에틸아민을 가한다. 약 20℃에서 30 분간 교반시킨 후, 3.5 g의 1,1'-카보닐디이미다졸을 반응 혼합물에 가하고, 약 20℃에서 2 시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 기체 암모니아 스트림을 15 분간 혼합물 내로 통과시킨다. 약 20℃의 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨다. 중발 잔사를 100 ml의 증류수 내에 채취하고, 현탁된 고체를 여과시키고, 물로 세척한 후, 125 ml의 디메틸 설폭사이드 내에 용해시킨다. 상기 용액에 250 ml의 아세톤을 첨가하면, 침전물이 나타나며, 이를 여과에 의하여 수집하고, 아세톤으로 세척한 후, 60℃에서 감압(1 mbar) 하에 건조시킨다. 따라서, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 베이지색 고체 형태의 [4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일]아세트아미드 1.1 g이 수득된다 (분석 : 계산치 % C: 64.28, H: 4.32, N: 19.99, O; 11.42; 실측치 % C: 63.9, H; 4.3, N: 19.8, O; 10.9).
실시예 12
88 ml의 아세트산 내의 암모늄 아세테이트 20.9 g 및 에틸 1-(5-N-메틸카복사미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트 1.8 g의 혼합물에 2 시간 동안 환류룰 가한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨다. 증발 잔사를 100 ml의 증류수 내에 채취한다. 현탁 고체를 여과시키고, 증류수로 세척한 후, 25 ml의 아세트산으로부터 재결정한다. 60℃에서 감압(1 mbar) 하에 건조시킨 후, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 베이지색 고체 형태의 N-메틸-[4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일]아세트아미드 0.75 g이 수득된다 (분석: 계산치 % C: 65.30, H: 4.79, N; 19.04, O; 10.87; 실측치 % C; 65.5, H: 4.8, N; 18.9, O: 11.2).
하기의 방식으로 에틸 1-(5-N-메틸카복사미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트를 제조할 수 있다:
130 ml의 디메틸포름아미드 내의 크라운 에테르 68 mg, 탄산칼륨 3.55 g 및 에틸 이미다졸-2-카복실레이트 1.44 g의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 20℃로 냉각시킨다. 그리고 나서, N-메틸-(2-브로모-1-옥소인단-5-일)아세트아미드 2.9 g 용액을 반응 혼합물에 가한다. 약 20℃에서 16 시간 동안, 그리고 나서, 80℃에서 1 시간 동안 반응을 계속한다. 감압 하에 디메틸포름아미드를 제거하고, 잔사를 100 ml의 증류수 및 200 ml의 에틸 아세테이트 내에 채취한다. 수성 상을 200 ml의 에틸 아세테이트로 4 회 추출한다. 유기 상을 합하여, 100 ml의 증류수로 4 회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 따라서, 갈색 고체 형태의 에틸 1-(5-N-메틸카복사미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트 1.4 g이 수득된다 (Rf: 0.39, 실리카 겔 박층 크로마토그래피, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올 (부피 8/2)).
하기의 방식으로 N-메틸 (2-브로모-1-옥소인단-5-일)아세트아미드를 합성할 수 있다: 200 ml의 디클로로메탄 및 500 ml의 무수 에탄올 내의 N-메틸 (1-옥소인단-5-일) 아세트아미드 9 g 용액을 0 내지 5℃의 온도로 냉각시킨다. 온도가 5℃를 초과하지 않도록, 100 ml의 디클로로메탄 내 희석된 브롬 7.1 g을 반응 혼합물에 적가한다. 약 20℃에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 증발시킨다. 조 반응 산물을 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한다(용출제: 디클로로메탄/메탄올 (부피 96/4)). 따라서, 184℃의 융점을 가지는 흰색 고체 형태의 N-메틸 (2-브로모-1-옥소인단-5-일)아세트아미드가 수득된다 (d6-DMSO 내1NMR 스펙트럼, T=300 K, δ in ppm: 2.60 (3H, d, J=5 Hz, NCH3), 3.35 및 3.90 (각각 1H, 각각 m, 및 dd, J=6 및 16 Hz, CH2), 3.56 (2H, d, COCH2), 5.01 (1H, dd, J=2 및 6 Hz, CHBr), 7.40 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.45 (1H, s, arom. CH), 7.70 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 8.05 (1H, 넓은 s, NH).
하기의 방식으로 N-메틸(1-옥소인단-5-일)아세트아미드를 수득할 수 있다: 0℃로 유지되는 테트라퓨란 250 ml 내의 (1-옥소인단-5-일) 아세트산 12.5 g의 용액에, N, N'-카보닐디이미다졸 16 g을 부분적으로 가한다. 약 20℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후, 용액을 -10℃로 냉각시키고, 모노메틸아민 스트림을 5 분간 혼합물 내로 통과시킨다. 약 20℃로 되돌린 후, 감압 하에 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 1 리터의 디클로로메탄 내에 채취한다. 유기 상을 500 ml의 증류수로 3 회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 생성되는 갈색 고체를 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한다 (용출제 디클로로메탄/메탄올 (부피 96/4)). 따라서, 169℃의 융점을 가지는 흰색 고체 형태의 N-메틸 (1-옥소인단-5-일)아세트아미드가 수득된다 (CDCl3내1NMR 스펙트럼, T= 300 K, δ in ppm: 2.69 (2H, m, COCH2), 2.80 (3H, d, NCH3), 3.14 (2H, t, J=5 Hz, CH2), 3.65 (2H, s, CH2), 5.47 (1H, 넓은 s, NH), 7.26 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.42 (1H, s, arom. CH), 7.74 (1H, d, J= 7 Hz, arom. CH)).
실시예 13
1N 수산화나트륨 용액 7.26 ml의 첨가에 의하여, 질소 하에, 에틸-8-N-메틸카복사미도메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 1 g, 1,4-디옥산 97 ml 및 증류수 24 ml의 현탁액을 용해시킨다. 상기 혼합물을 약 20℃에서 18 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 pH 1으로 산성화한다. 수득되는 고체를 여과시키고, 1,4-디옥산, 증류수 및 에틸 에테르로 연속적으로 세척한다. 60℃에서 감압(1 mbar) 하에 건조시킨 후, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 노란색 고체 형태의 8-N-메틸카복사미도메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산 0.75 g이 수득된다 (분석: 계산치 % C: 60.35, H; 4.17, N: 16.56; 실측치 % C: 60.4, H: 4.1, N; 16.6).
하기의 방식으로 에틸 8-N-메틸카복사미도메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트를 합성할 수 있다: 137 ml의 빙초산 내의 암모늄 아세테이트 33.2 g 및 디에틸 1-[5-N-메틸카복사미도메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트 3.4 g의 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열한다. 감압 하에 증발에 의하여 용매를 제거시킨 후, 100 ml의 증류수를 잔사에 가한다. 형성되는 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 50 ml의 증류수 및 50 ml의 아세톤으로 세척한다. 따라서, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 베이지색 고체 형태의 에틸 8-N-메틸카복사미도메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 2 g이 수득된다.
하기의 방식으로 디에틸 1-[5-(N-메틸카복사미도메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트를 제조할 수 있다: 150 ml의 디메틸포름아미드 내의 크라운 에테르 8C-6 79 mg, 탄산칼륨 4.2 g 및 디에틸 이미다졸-2,4-디카복실레이트 2.6 g의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 약 20℃로 냉각시킨다. 75 ml의 디메틸포름아미드 내의 N-메틸(2-브로모-1-옥소인단-5-일)아세트아미드 3.4 g의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 약 20℃에서 16 시간 동안 반응을 계속한다. 감압 하에 디메틸포름아미드를 제거하고, 잔사를 150 ml의 증류수 내에 채취한다. 유기 상을 침강에 의하여 분리하고, 수성 상을 200 ml의 에틸 아세테이트로 4 회 추출한다. 유기 상을 합하여, 100 ml의 증류수로 3 회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 따라서, 크림색 고체 형태의 디에틸 1-[5-(N-메틸카복사미도메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트 2.9 g이 수득된다 (d6-DMSO 내1H NMR 스펙트럼, T=300 K, δ in ppm 1.25 (3H, t, J=6 Hz, CH3), 1.37 (3H, t, J=6 Hz, CH3), 2.66 (3H, d, J=4 Hz, NCH3), 3.49 및 3.80 (각각 1H, 각각 dd, J=6 및 16 Hz, 및 dd, J=8 및 16 Hz, CH2), 3.62 (2H, s, CH2), 4.20 (2H, q, J=6 Hz, OCH2), 4.37 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 5.90 (1H, dd, J=6 및 8 Hz, CH), 7.47 (1H, d, J=7 Hz, CH), 7.55 (1H, s, CH), 7.76 (1H, d, J=7 Hz, CH), 8.17 (1H, s, NH), 8.40 (1H, s, CH).
P.S. Branco et al., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992)에 기술된 바와 같이, 디메틸 이미다졸-2,4-디카복실레이트를 합성할 수 있다.
실시예 14
0.5 g의 에틸 8-(N-메틸카복사미도메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트, 25 ml의 디옥산 및 50 ml의 6 N 염산의 혼합물을 환류에서 5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 형성되는 침전을 여과시키고, 50 ml의 증류수 및 10 ml의 디옥산으로 세척한다. 따라서, 8-카복시메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1.2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산 염산염 320 mg이 수득된다 (d6-DMSO 내1H NMR 스펙트럼, T=300K, δ in ppm: 3.62 (2H, s, CH2CO), 3.97 (2H, s, CH2), 7.25 (1H, d, J=7Hz, arom. H), 7.45 (1H, s, arom. CH), 7.78 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 8.48 (1H, s, arom. CH), 12.5 (1H, s, NH).
실시예 15
40 ml의 디메틸포름아미드 내 4-니트로페닐-N-메틸카바메이트 1.8 g 및 8-아미노메틸-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 1 g의 혼합물을 약 20℃에서 18 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 5 ml의 디메틸포름아미드로 세척한다. 고체를 25 ml의 디메틸포름아미드 내에 채취하고, 현탁액을 100℃에서 30 분간 가열한다. 불용성 물질을 여과시키고, 5 ml의 디메틸포름아미드, 그리고 나서 20 ml의 아세톤으로 세척한다. 감압(1 mbar) 하에 건조시킨 후, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 노란색 고체 형태의 8-(3-메틸우레이도)메틸-5H, 10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 1.2 g을 수득한다 (분석 : 계산치 % C: 62.13, H: 4.89, N: 22.64; 실측치 % C: 62.0, H: 4.5, N: 22.6).
T. Konakahara et al., Synthesis, 103 (1993)에 기술된 바와 같이, 4-니트로페닐-N-메틸카바메이트를 제조할 수 있다.
하기의 방식으로 8-아미노메틸-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온을 제조할 수 있다: 1 g의 8-프탈리미도메틸-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온, 50 ml의 무수 에탄올, 20 ml의 증류수 및 1.3 ml의 히드라진 수화물의 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열한다. 고체를 여과시키고, 증류수로 세척한다. 그리고 나서, 약 20℃에서 2 N 염산 15 ml 내에서 1 시간 30 분간 교반시키고, 여과시키고, 물 및 아세톤으로 세정한다. 산물을 50 ml의 디메틸포름아미드 내에 채취하고, 120℃에서 1 시간 30 분 동안 교반시키고, 현탁액을 뜨거울 때 여과시킨다. 불용성 물질을 디메틸포름아미드로 세척한 다음, 아세톤으로 세척하고, 60℃에서 감압(1 mbar) 하에 건조시킨다. 따라서, 260℃를 초과하는 융점을 가지는 베이지색 고체 형태의 8-아미노메틸-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 0.58 g이 수득된다 (분석: 계산치 % C: 58.24, H: 4.54, Cl: 12.28, N: 19.40; 실측치 % C: 58.3, H: 4.8, Cl: 12.2, N: 19.2).
하기의 방식으로 8-프탈리미도메틸-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온을 수득할 수 있다: 355 ml의 빙초산 내의 암모늄 아세테이트 153 g 및 에틸 1-(5-프탈리미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트 17 g의 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시킨다. 침전물을 소결 유리 상에서 여과시키고, 중성 pH가 되도록 증류수로 세정한 후, 아세톤으로 세척한다. 80℃에서 진공(1 mbar) 하에 건조시킨 후, 갈색 고체 형태의 8-프탈리미도메틸-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 10 g이 수득된다 (d6-DMSO 내1H NMR 스펙트럼, T=300K, δ in ppm: 4.00 (2H, s, CH2), 4.83 (2H, s, NCH2), 7.47 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.55 (2H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.80 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.85 내지 8.00 (4H, m, 프탈, H), 12.30 (1H, 넓은 s, NH).
하기의 방식으로 에틸 1-(5-프탈리미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트를 합성할 수 있다: 700 ml의 톨루엔 내 에틸 이미다졸-2-카복실레이트 21.4 g 및 2-브로모-5-프탈리미도메틸인단-1-온 28.3 g의 현탁액을 환류에서 24 시간 동안 가열한다. 상기 용액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 800 ml의 포화 탄산칼륨 용액 및 800 ml의 디클로로메탄 내에 채취한다. 유기 상을 침강에 의하여 분리하고, 수성 상을 500 ml의 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 유기 상을 합하여, 800 ml의 증류수로 6 회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한 후(용출제: 디클로로메탄/메탄올 (부피 99/1)), 베이지색 고체 형태의 에틸 1-(5-프탈리미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2-카복실레이트 17.5 g을 수득한다 (d6-DMSO 및 소량의 CD3CO2D 내1H NMR 스펙트럼, δ in ppm: 1.15 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 3.35 및 3.70 (각각 1H, 각각 dd, J=6 및 16 Hz, 및 dd, J= 9 및 16 Hz, CH2), 4.10 (2H, q, J=7 Hz, OCH2), 4.93 (2H, s, NCH2), 5.79 (1H, dd, J=6 및 9 HZ, NCH), 7.20 (1H, s, CH), 7.48 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.53 (1H, s, arom. CH), 7.56 (1H, s, arom. CH), 7.72 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.80 내지 7.95 (4H, m, 프탈. H).
하기의 방식으로 2-브로모-5-프탈리미도메틸인단-1-온을 제조할 수 있다: 0 내지 5℃로 유지되는 150 ml의 디클로로메탄 내 22.6 g의 5-프탈리미도메틸인단-1-온 용액에, 75 ml의 디클로로메탄 내 희석된 브롬 15.5 g을 가한다. 약 20℃에서 16 시간 후, 반응 혼합물을 300 ml의 증류수에 붓는다. 유기 상을 침강에 의하여 분리하고, 수성 상을 100 ml의 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기 상을 합하여, 100 ml의 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조시킨다. 따라서, 베이지색 고체 형태의 2-브로모-5-프탈리미도메틸인단-1-온 28.3 g이 수득된다 (d6-DMSO 내1H NMR 스펙트럼, T=300K, δ in ppm: 3.30 및 3.87 (각각 1H, 각각 dd, J=4 및 16 Hz, 및 dd, J=7 및 16 Hz, CH2), 4.90 (2H, s, NCH2), 4.99 (1H, dd, J=4 및 7 Hz, CHBr), 7.46 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.51 (1H, s, arom. CH), 7.75 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7,85 내지 8.00 (4H, m, 프탈. H)).
하기의 방식으로 5-프탈리미도메틸인단-1-온을 수득할 수 있다: 900 ml의 디클로로메탄 내 43.1 g의 3-[3-(프탈리미도메틸)페닐]프로판 산의 현탁액에, 20.4 ml의 염화티온 및 소량의 디메틸포름아미드를 가한다. 상기 혼합물을 30℃에서 2 시간, 그리고 나서 약 20℃에서 16 시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키면, 46.3 g의 노란색 오일이 수득된다. 질소 대기하에, 약 20℃에서, 이 오일을 400 ml의 1,2-디클로로에탄 내에 용해시키고, 56 g의 염화 알루미늄의 현탁액에 적가한다. 약 20℃에서 24 시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 400 g의 얼음에 붓는다. 혼합물을 300 ml의 에틸 에테르로 3 회 추출한다. 유기 상을 합하여, 100 ml의 포화 탄산나트륨 용액 및 200 ml의 증류수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 생성되는 고체를 실리카 컬럼(용출제 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (부피 98/2)) 상에서 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한 후, 베이지색 고체 형태의 5-프탈리미도메틸인단-1-온 20.4 g을 수득한다 (d6-DMSO 내1H NMR 스펙트럼, T=300K, δ in ppm: 2.61 (2H, m, COCH2), 3.08 (2H, t, J=5 Hz, CH2), 4.90 (2H, s, CH2), 7.38 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7.51 (1H, s, arom. CH), 7.61 (1H, d, J=7Hz, arom. CH), 7.85 내지 8.00 (4H, m, 프탈. H).
하기의 방식으로 3-[3-(프탈리미도메틸)페닐]프로판산을 합성할 수 있다: 730 ml의 디메틸포름아미드 및 230 ml의 무수 에탄올 내 3-(프탈리미도메틸)신남산 48.7 g의 용액에, 10% 목탄 상의 팔라듐 4.9 g을 가하고, 상기 혼합물을 약 1 bar의 압력 및 약 20℃의 온도에서 수소 하에 위치시킨다. 4 시간 동안 반응시킨 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시킨다. 따라서, 흰색 고체 형태의 3-[3-(프탈리미도메틸)페닐]프로판 산 43.1 g이 수득된다 (d6-DMSO 내1H NMR 스펙트럼, T=300K, δ in ppm: 2.52 (2H, m, COCH2), 2.80 (2H, t, J=7 Hz, CH2), 4.77 (2H, s, NCH2), 7.10 내지 7.35 (4H, m, arom. H), 7.85 내지 8.00 (4H, m, 프탈. H), 12.20 (1H, s, COOH)).
3-(프탈리미도메틸)신남산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 1-브로모-3-(프탈리미도메틸)페닐 114.4 g, 트리-o-톨릴포스핀 7.5 g, 팔라듐 아세테이트 0.8 g, 트리부틸아민 200 ml 및 그리고나서, 아크릴산 30 ml를 질소 스트림 하에서 둥근 바닥 플라스크내로 적가하여 연속적으로 도입한다. 혼합물을 110℃에서 2시간 30분간 가열한다. 상기 가열시간 동안, 반응 혼합물의 온도는 증가하여 140℃까지 다다르며, 이어서 110℃에서 안정됨이 관찰된다. 20℃ 범위의 온도로 되돌아온 후, 디메틸포름아미드 300 ml, 메탄올 300 ml 및 동물성 목탄 11 g을 반응 혼합물에 가한다. 현탁액을 80℃에서 5분간 가열시키고, 셀라이트상에서 여과하여 여과액을 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 메탄올 900 ml에 채운다. 혼합물을 15분동안 환류시킨 후, 20℃ 범위의 온도로 냉각하여 여과시킨다. 이리하여, 3-(프탈리미도메틸)신남산 88.6 g을 백색 고체의 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼(d6-DMSO), T=300K, δ (ppm): 4.80 (2H, s, NCH2), 6.55 (1H, d, J = 15 Hz, =CH), 7.4 (2H, m, arom. CH), 7.60 (1H, d, J = 15 Hz, =CH), 7.65 (2H, m, arom. CH), 7.85 내지 8.00 (4H, m, phthal. H)).
1-브로모-3-(프탈리미도메틸)페닐을 하기와 같이 수득할 수 있다: 디메틸포름아미드 1.5 리터내 3-브로모벤질 브로마이드 150 g 용액에 칼륨 프탈리미드 155.6 g을 가한 후 60℃에서 16시간동안 가열한다. 20℃ 범위의 온도로 되돌아온 후, 반응 혼합물을 소결 유리상에서 여과시키고 여과액을 증발시킨다. 잔사를 메탄올 400 ml에 채우고, 결과 만들어지는 현탁액을 20℃ 범위의 온도에서 1시간동안 휘젓는다. 여과에 의해, 1-브로모-3-(프탈리미도메틸)페닐 163.9 g을 백색 고체의 형태로 정제한다(1H NMR 스펙트럼(d6-DMSO), T=300K, δ (ppm): 4.80 (2H, s, NCH2), 7.25 내지 7.35 (2H, m, arom. 2H), 7.49 (1H, m, arom. CH), 7.55 (1H, s, arom. CH), 7.85 내지 8.00 (4H, m, phthal. H)).
실시예 16
트리에틸아민 1.1 ml 및 아세트산 무수물 0.52 ml를 디메틸포름아미드 20 ml내 8-아미노메틸-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 하이드로클로라이드 0.8 g 현탁액에 가한다. 20℃ 범위의 온도에서 18시간동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디메틸포름아미드, 물 및 아세톤으로 연이어 세척한 후, 50℃의 감압(1 mbar)하에서 건조시킨다. 이리하여, 융점이 260℃ 이상인 N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일)메틸]아세트아미드 0.81 g을 백색 고체의 형태로 수득한다(분석; 계산치 % C: 65.30, H: 4.79, N:19.04; 실측치 % C:65.3, H:4.8, N:18.7).
실시예 17
트리에틸아민 1.4 ml 및 페닐아세틸 클로라이드 0.9 ml를 디메틸포름아미드 40 ml내 8-아미노메틸-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 하이드로클로라이드 1 g 현탁액에 가한다. 20℃ 범위의 온도에서 18시간동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 아세톤 50 ml에 현탁시킨다. 60℃에서 감압(1 mbar)하에서 여과 및 건조한 후에, 융점이 260℃ 이상인 N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일)메틸]아세트아미드 100 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼(d6-DMSO), T=300K, δ (ppm): 3.51 (2H, s, CH2-ph), 3.97 (2H, s, CH2), 4.35 (2H, d, J = 4Hz, NCH2), 7.20 및 7.40 (6H, m, arom. H), 7.43 (1H, s, arom. CH), 7.60 (1H, s, arom. CH), 7.78 (1H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 7.98 (1H, s, arom. CH), 8.63 (1H, 광범위 t, NH), 12.3 (1H, s, NH)).
실시예 18
20℃ 범위의 온도에서 1N 수산화나트륨 11.8 ml 용액을 디옥산 150 ml 및 증류수 40 ml의 혼합물내 에틸 9-에톡시카보닐메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 1.5 g 현탁액에 적가한다. 이리하여, 수득된 갈색 고체를 동일 온도에서 4시간동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과한 후, 디옥산 및 에틸 에테르로 연이어 세척한다. 9-카복실메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산 수화물의 삼나트륨염을 수득한다(분석 C16H8N3Na3O5; 계산치 % C: 49.12, H: 2.06, N: 10.74, Na: 17.63; 실측치 % (건조량 기준) C: 49.5, H: 2.1, N: 10.6, Na: 17.2). 이 염을 증류수에 채워서 수득한 수용액을 0.5N 염산을 사용하여 산성화한다. 새로운 침전물을 여과하고, 물 및 메탄올로 연이어 세척한 후, 45℃의 감압(1 mmHg; 0.13 kPa)하에서 건조시켜서, 융점이 260℃ 이상인 9-카복실메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산 이수화물 0.91 g을 백색 분말 형태로 수득한다(분석 C16H15N307·0.35H2O; 계산치 % C: 53.19, H: 4.18, N: 11.63, O: 31.00; 실측치 % C: 53.2, H: 4.0, N: 11.4, O: 31.0);1H NMR 스펙트럼: 250 MHz, d6-DMSO, T=300K, δ (ppm): 3.78 (2H, s, COCH2), 4.03 (2H, s, CH2), 7.28 (1H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 7.42 (1H, t, J = 7 Hz, arom. CH), 7.85 (1H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 8.55 (1H, s, arom. CH), 12.5 (1H, s, NH)). 일수화물 (분석; 계산치 % C: 55.98, H: 3.82, N: 12.24; 실측치 % C: 55.2, H 3.6, N 12.0)가 이수화물을 60℃에서 건조시킴에 의해 수득된다. 9-카복실메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산의 이나트륨염은 산을 2당량의 1N 수산화나트륨 용액으로 처리함에 의해 수득할 수도 있다(분석; C16H9N305Na2·3H2O); 계산치 % C: 52.04, H: 2.46, N: 11.38, Na: 12.45; 실측치 % C: 51.7, H: 1.8, N: 11.4, Na: 12.6).
실시예 18A
에틸 9-에톡시카보닐메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트를 하기와 같은 방식으로 수득할 수 있다: 디에틸 1-(4-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트 7.1 g 및 암모늄 아세테이트 83 g을 아세트산 140 ml 현탁액내에서 3시간동안 환류 가열한다. 20℃ 범위 온도로 냉각한 이후, 불용성 물질을 여과시키고, 물과 아세톤으로 연달아 세척한 후, 건조시킨다. 융점이 260℃ 이상인 원하는 화합물 4.7g을 담회색 고체의 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼: 200 MHz, d6-DMSO, T=300K, δ (ppm): 1,21 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.37 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3.82 (2H, s, COCH2), 4.01 (2H, s, CH), 4.37 (2H, q, J = 6 Hz, OCH2), 7.28 (1H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 7.42 (1H, t, J = 7 Hz, arom. CH), 7.83 (1H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 8.06 (1H, s, arom. CH)).
디에틸 1-(4-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트를 하기와 같은 방식으로 수득할 수 있다: 아세톤 100 ml내 (2-브로모-1-옥소인단-4-일)아세트산의 에틸 에스테르 9.8 g 용액을 아세톤 100 ml내 디에틸 이미다졸-2,4-디카복실레이트 6.99 g 및 탄산칼륨 22 g의 현탁액에 환류에서 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 30분동안 환류 가열한 후, 20℃ 범위의 온도로 냉각하여 불용성 물질을 여과시키고 아세톤으로 세척한다. 그리고나서, 여과액을 감압하에서 건조시켜 농축시켜 얻은 조 산물을 실리카 컬럼상에서 용출제로 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (용적비 20/80)를 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 원하는 산물 7.1 g을 갈색 오일 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼: 250 MHz, d6-DMSO, T=300K, δ (ppm): 1,18 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.20 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.35 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3.38 및 3.80 (각각 1H, 각각 dd, J = 6 및 16 Hz, 및 dd, J = 8 및 16 Hz, CH2), 3.88 (2H, s, COCH2), 4.12 (4H, m, 2배 OCH2), 4.32 (2H, q, J = 6 Hz, OCH2), 5.91 (1H, t, J = 6 및 8 Hz, CH), 7.55 (1H, t, J = 7 Hz, arom. CH), 7.73 (2H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 8.37 (1H, s, CH)).
실시예 19
4-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 0.9 g, 아세트산 30 ml 및 암모늄 아세테이트 17.2 g의 혼합물을 1시간 30분동안 환류에서 가열한다. 반응 혼합물에 증류수 30 ml를 가하고 30분동안 빙냉수조내에서 냉각시킨다. 침전물을 여과시키고 증류수(3 x 10 ml), 에탄올 (10 ml) 및 마지막으로 아세톤(3 x 10 ml)로 연이어 세척한다. 진공 (1 mm Hg; 0.13 kPa)하에서 50℃에서 건조한 후에, 융점이 260℃ 이상인 N-벤질-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)카복스아미드 0.63 g을 베이지색 고체의 형태로 수득한다(분석; 계산치 % C: 70.77, H: 4.53, N: 15.72, O: 8.98; 실측치 % C: 70.8, H: 4.5, O: 9.0).
4-벤질카바모일-2-(에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논을 하기와 같은 방식으로 제조할 수 있다: 4-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논 0.5 g, 2-에톡시카보닐이미다졸 0.37 g 및 톨루엔 10 ml의 혼합물을 12시간동안 환류에서 가열한다. 반응 혼합물을 회전식 증발기상에서 농축시킨다. 디클로로메탄을 증기 잔사에 가하고, 여과를 수행하여 여과액을 증류수를 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 회전식 증발기상에서 증발시킨다. 수득된 갈색 오일(0.26 g)을 실리카 컬럼(직경: 1.5 cm, 높이: 30 cm)상에서 디클로로메탄/메탄올(용적비 95/5) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수득된 포말 산물을 에틸 아세테이트 5 ml로 분쇄하고, 여과한 후, 고체를 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 세척하고 진공(1 mm Hg; 0.13 kPa)하에서 50℃에서 건조시킨다. 융점이 218℃인 4-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸일)-1-인다논 0.07 g을 오렌지색 고체의 형태로 수득한다.
4-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논을 하기와 같은 방식으로 제조할 수 있다: 아세트산 10 ml내 브롬 2.72 g 용액을 4-벤질카바모일-1-인다논 4.5 g, 아세트산 40 ml 및 농축 브롬산 0.55 ml의 교반 혼합물에 적가하여 가하고, 반응 혼합물의 온도를 대략 16℃에서 유지시킨다. 대략 16℃에서 30분동안 그리고 20℃ 범위의 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 물 100 ml로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 증류수로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후, 회전식 증발기상에서 증발시킨다. 10 mm Hg하, 65℃에서 건조한 후에, 4-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논 5.7 g을 결정화가 느리지 않은 황색 오일의 형태로 수득하며, 이러한 오일은 후속의 합성에서 사용된다.
4-벤질카바모일-1-인다논을 하기와 같은 방식으로 제조할 수 있다: 디메틸포름아미드 30 ml내 벤질아민 3.34 ml 용액을 질소 블랭킷하에서 디메틸포름아미드 270 ml내 1-옥소인단-4-카복실산 5 g 교반 용액에 적가한다. 교반을 10분 동안 계속하고, 1-히드록시벤조트리아졸 4 g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 5.6 8 g을 가한다. 밤새 교반을 계속한 뒤, 반응 혼합물을 물 250 ml로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 250 ml)로 추출한다. 유기상을 증류수(2 x 250 ml)로 세척한 뒤, 황산나트륨 위에서 건조시키고 회전식 증발기상에서 증발시킨다. 증발 잔사를 실리카 컬럼(직경: 2.5 cm, 높이: 50 cm)상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 (용적비 50/50) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 융점이 124℃ 이상인 4-벤질카바모일-1-인다논 4.5 g을 오렌지-황색 고체의 형태로 수득한다.
1-옥소인단-4-카복실산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 톨루엔 1500 ml 및 3-(1-옥소인단-4-일)아크릴산 90 g을 얼음수 배쓰에서 냉각된, 증류수내 2000 ml 내 과망간산칼륨 190.3 g 및 테트라부틸암모늄 브로마이드로 이루어진 용액에 분획방식으로 가한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 밤새 휘저은 후, 물 및 중황산나트륨 200 ml를 반응 혼합물이 탈색할때까지 가한다. 염산으로 pH 1까지 산성화한 후, 수득된 현탁액을 여과하고 여과액을 침강에 의해 분리한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 수득된 유기상을 톨루엔상에 가한다. 회전식 증발기에서 증발한 후에, 융점이 215℃ 이상인 1-옥소인단-4-카복실산 35 g을 오렌지색 고체의 형태로 수득한다.
3-(1-옥소인단-4-일)아크릴산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 아크릴산 20.26 g을 4-브로모-1-인다논 59.1 g, 트리부틸아민 107.9 g, 트리-o-톨릴포스핀 6.1 g 및 팔라듐 아세테이트 0.63 g의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 냉각시키고 물 400 ml 및 탄산수소나트륨 50 g으로 처리한다. 이후, 혼합물을 여과한 후, 수성상을 에틸 에테르(2 x 250 ml)로 세척하고 6N 염산 100 ml으로 산성화한다. 형성된 침전물을 여과한 후, 1N 염산으로 세척하고, 공기중에서 이후, 50℃의 진공(1 mmHg; 0.13 kPa)하에서 건조시킨다. 이리하여, 융점이 190℃ 이상인 3-(1-옥소인단-4-일)아크릴산 48.7 g을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
4-브로모-1-인다논을 문헌[참고: M. Adamczyk et al., J. Org. Chem., 49(22), 4226 (1984)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 20
4-페닐카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 0.9 g, 아세트산 30 ml 및 암모늄 아세테이트 17.8 g으로부터 실시예 19와 같은 방식으로 제조를 수행한다. 융점이 260℃ 이상인 N-페닐-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-카복스아미드를 담분홍색 고체의 형태로 수득한다(분석: 계산치 % C: 70.17, H: 4.12, N: 16.36, O: 9.35; 실측치 % C: 70.1, H: 3.8, N: 16.2).
4-페닐카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 페닐카바모일-2-브로모-1-인다논 3 g, 톨루엔 80 ml 및 2-에톡시카보닐이미다졸 2.55 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 실리카 컬럼(직경: 2.5 cm, 높이: 30 cm)상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피 정제방식으로 두 번 정제한다. 융점이 246℃인 9-페닐카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 0.81 g을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
4-페닐카바모일-2-브로모-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 4-페닐카바모일-1-인다논 4.9 g, 아세트산 60 ml, 농축된 수소브롬산 0.6 ml 및 브롬 2.97 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 융점이 212℃인 4-페닐카바모일-2-브로모-1-인다논 4 g을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
4-페닐카바모일-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 1-옥소인단-4-카복실산 5 g, 디메틸포름아미드 300 ml, 아닐린 2.85 g, 1-히드록시벤조트리아졸 4 g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 5.68 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 융점이 150℃인 4-페닐카바모일-1-인다논 4.9 g을 갈색 고체의 형태로 수득한다.
실시예 21
4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 3 g, 아세트산 100 ml 및 암모늄 아세테이트 60 g으로부터 실시예 19와 같은 방식으로 제조를 수행한다. 물로 세척한 후에, 침전물을 공기중에서 건조시키고 디메틸포름아미드 48 ml로부터 결정화한다. 결정을 이소프로필 에테르로 세척하고 60℃의 진공 (1 mmHg; 0.13 kPa)에서 건조시킨다. 융점이 260℃ 이상인 메틸 N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)카보닐]글리시네이트 0.96 g을 분홍색 고체의 형태로 수득한다(분석: 계산치 % C: 60.35, H: 4.17, N: 16.56, O: 18.92; 실측치 % H: 4.2, N: 16.2, O: 18.3; (1H NMR 스펙트럼: 250 MHz, (CD3)2SO, δ (ppm): 3.7 (s, 3H, 메틸), 4.10 (d, J = 6 Hz, 2H, CH2N), 4.30 (s, 1H, CH2), 7.52 (t, J = 7 Hz, 2H, 방향족 H), 7.55 (s, 1H, 헤테로사이클릭 H), 7.70 (d, J = 7 Hz, 1H, 방향족 H), 8.05 (d, J = 7 Hz, 1H, 방향족 H), 8.10 (s, 1H, 헤테로사이클릭 H), 9.05 (t, J = 6 Hz, 1H, CONH), 12.45 (bs, 1H, NH)).
4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-2-브로모-1-인다논 10.2 g, 톨루엔 200 ml 및 2-에톡시카보닐이미다졸 7 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시키고 실리카 컬럼(직경: 4.5 cm, 높이: 47 cm)상에서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (용적비 80/20) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이리하여 융점이 143℃인 4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 4 g을 오렌지색 고체 형태로 수득한다.
4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-2-브로모-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-1-인다논 9.04 g, 아세트산 120 ml, 농축 수소브롬산 1.7 ml 및 브롬 6.6 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-2-브로모-1-인다논 11 g을 오렌지색 오일 형태로 수득하고 결정을 후속 합성 단계에서 사용한다.
4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 1-옥소인단-4-카복실산 10 g, 디클로로메탄 400 ml, 메틸글리시네이트 하이드로클로라이드 7.4 g, 트리에틸아민 6 g, 1-히드록시벤조트리아졸 7.9 g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 11.25 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 실리카 컬럼(직경: 2.5 cm, 높이: 38 cm)상에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (용적비 60/40) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 융점이 122℃인 4-(메톡시카보닐메틸카바모일)-1-인다논 8.7 g을 담황색 고체 형태로 수득한다.
실시예 22
9-(메톡시카보닐메틸카바모일)-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온 1 g, 디옥산 50 ml 및 농염산 15 ml의 혼합물을 24 시간동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 회전식 증발기상에서 농축시키고, 에틸 에테르를 증발 잔사에 가하고 여과를 수행한다. 수득된 고체를 증류수 20 ml내에서 분쇄시키고 여과한 후, 증류수 (20 ml)와 에틸 에테르로 연이어 세척하고 60℃의 진공 (1 mmHg; 0.13 kPa)하에서 건조시킨다. 이리하여, 융점이 260℃ 이상이며 0.66몰의 염산을 함유한 N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)카보닐]글리신 0.8 g을 황색 고체의 형태로 수득한다(분석; 계산치 % C: 55.13, H: 3.66, Cl: 6.78, N: 16.07, O: 18.36; 실측치 % C: 55.1, H: 3.6, Cl: 6.2, N: 15.8, O: 18.3).
실시예 23
5-페닐카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 0.9 g, 아세트산 32 ml 및 암모늄 아세테이트 17.7 g으로부터 실시예 19와 같은 방식으로 제조를 수행한다. 이리하여 융점이 260℃ 이상인 N-페닐-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일)카복스아미드 0.5 g을 갈색 고체의 형태로 수득한다(분석; 계산치 % C: 70.16, H: 4.12, N: 16.37, O: 9.35; 실측치 % C: 70.1, H: 3.6, N: 15.8).
5-페닐카바모일-2-(에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 5-페닐카바모일-2-브로모-1-인다논 3.65 g, 톨루엔 73 ml 및 2-에톡시카보닐이미다졸 3.1 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 실리카 컬럼상에서 디클로로메탄/메탄올 (용적비 99.5/0.5) 혼합물과 디클로로메탄/메탄올 (용적비 98/2) 혼합물로 연이어 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이리하여, 융점이 122℃인 5-페닐카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 0.9 g을 갈색 고체 형태로 수득한다.
5-페닐카바모일-2-브로모-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 5-페닐카바모일-2-브로모-1-인다논 3.1 g, 아세트산 37 ml, 농축 수소브롬산 0.4 ml 및 브롬 1.96 g으로부터 실시에 19의 4-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 이리하여 융점이 144℃인 5-페닐카바모일-2-브로모-1-인다논 3.7 g을 회녹색 고체 형태로 수득한다.
5-페닐카바모일-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 1-옥소인단-5-카복실산 4.4 g, 아닐린 2.86 g, 디클로로메탄 100 ml, 1-히드록시벤조트리아졸 3.5 g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 5 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 실리카 컬럼상에서 디클로로메탄/메탄올 (용적비 99/1) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 융점이 174℃인 5-페닐카바모일-1-인다논 3.1 g을 갈색 고체의 형태로 수득한다.
1-옥소인단-5-카복실산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 3-(1-옥소인단-5-일)아크릴산 22.3 g, 증류수 560 ml, 톨루엔 370 ml, 테트라부틸암모늄 브로마이드 4.95 g 및 과망간산칼륨 47.4 g으로부터 실시예 19의 1-옥소인단-4-카복실산의 제조방식으로 제조를 수행한다. 융점이 270℃인 1-옥소인단-5-카복실산 14.4 g을 크림색 고체 형태로 수득한다.
3-(1-인단-5-일)아크릴산을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 5-브로모-1-인다논 106.9 g, 트리부틸아민 250 ml, 트리-o-톨릴포스핀 10.9 g, 팔라듐 아세테이트 1.1 g 및 아크릴산 36.6 g으로부터 실시예 19의 3-(1-옥소인단-4-일)아크릴산의 제조방식으로 제조를 수행한다. 6N 염산으로 산성화되어 형성된 침전물을 실리카 컬럼상에서 디클로로메탄 및 메탄올 (용적비 97.5/2.5) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이리하여, 융점이 234℃인 3-(1-옥소인단-5-일)아크릴산 22.3 g을 황토색 고체 형태로 수득한다.
5-브로모-1-인다논을 문헌[참고: J.P. Quere and E. Marechal, Bull. Soc. Chim. Fr., (8), 2983 (1971)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 24
5-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 0.8 g, 아세트산 28 ml 및 암모늄 아세테이트 15.2 g으로부터 실시예 19와 같은 제조방식으로 제조를 수행한다. 이리하여, 융점이 260℃ 이상인 N-벤질-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일)카복스아미드 0.5 g을 회색 고체의 형태로 수득한다(분석; 계산 % C: 70.77, H: 4.53, N: 15.72, O: 8.98; 발견 % C: 70.8, H: 4.8, O: 8.6).
5-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 5-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논 4.1 g, 톨루엔 82 ml 및 2-에톡시카보닐이미다졸 3.3 g으로부터 실시예 4-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 실리카 컬럼상에서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (용적비 50/50) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 융점이 72℃인 5-벤질카바모일-2-(2-에톡시카보닐이미다졸릴)-1-인다논 0.9 g을 황토색 고체 형태로 수득한다.
5-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 5-벤질카바모일-1-인다논 3.9 g, 아세트산 45 ml, 농축 수소브롬산 0.47 ml 및 브롬 2.35 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 5-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논 5.1 g을 오렌지색 페이스트성 물질 형태로 수득하고 후속 합성에서 사용한다.
5-벤질카바모일-1-인다논을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 1-옥소인단-5-카복실산 4.4 g, 디메틸포름아미드 88 ml, 벤질아민 3 mL, 1-히드록시벤조트리아졸 3.5 g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 5 g으로부터 실시예 19의 4-벤질카바모일-1-인다논의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 실리카 컬럼상에서 디클로로메탄/메탄올 (용적비 99/1) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 융점이 133℃인 5-벤질카바모일-1-인다논 3.9 g을 황색 고체의 형태로 수득한다.
실시예 25
에틸 8-(N-에틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 850 mg, 디옥산 10 ml, 증류수 40 ml 및 1N 수산화나트륨 5.8 ml 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 밤새 아르곤 스트림하에서 교반한다. 반응 혼합물을 0℃ 범위의 온도에서 냉각시키고, 1N 염산 5.8 ml로 중화시킨다. 수득된 침전물을 여과시키고, 증류수로 수회 세척하고 오븐에서 건조시킨다. 이리하여, 융점이 300℃ 이상인 8-(N-에틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산 850 mg을 갈색 고체의 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), T=300K, δ (ppm) (300 MHz): 1.05 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3.10 (2H, m, NCH2), 3.47 (2H, s, CH2CO), 4.02 (2H, s, CH2), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.48 (1H, s, arom. CH), 7.82 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.08 (1H, t, J = 5 Hz, NH), 8.52 (1H, s, 이미다졸 H)).
실시예 26
디에틸 1-[5-(N-에틸아미노카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트 3.9 g, 암모늄 아세테이트 33.4 g 및 아세트산 200 ml의 혼합물을 3시간동안 환류에서 가열한다. 반응 혼합물을 회전식 증발기상에서 증발시키고, 증류수 250 ml를 증발 잔사에 가하고, 잔사를 여과시킨다. 얻어진 고체를 증류수로 수 회 세척하고 오븐에서 건조한다. 이리하여, 융점이 300℃ 이상인 8-(N-에틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 695 mg을 담갈색 고체의 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), T=300K, δ (ppm) (300 MHz): 1.05 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.40 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3.12 (2H, m, NCH2), 3.48 (2H, s, CH2CO), 4.05 (2H, s, CH2), 4.40 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 7.32 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.42 (1H, s, arom. CH), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.10 (1H, t, J = 5 Hz, NH), 8.52 (1H, s, 이미다졸 H)).
디에틸 1-[5-(N-에틸아민카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 디에틸 이미다졸-2,4-카복실레이트 1.84 g, 디메틸포름아미드 150 ml 및 탄산칼륨 3.6 g의 혼합물을 85℃ 범위의 온도에서 2시간동안 가열한다. 반응 혼합물의 온도를 대략 20℃ 범위으로 한 후, 디메틸포름아미드 50 ml내 2-브로모-5-(N-에틸아미노카보닐메틸)인단-1-온 3.3 g 용액을 휘저으며 가한다. 반응 혼합물을 회전식 증발기상에서 증발시키고, 증류수 200 ml를 증발 잔사에 가하고 에틸 아세테이트 5 x 200 ml로 추출을 수행한다. 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 회전식 증발기에서 증발시킨다. 잔사를 실리카 컬럼상에서 에틸 아세테이트와 에틸 아세테이트/메탄올 (용적비 95/5) 혼합물로 연이어 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이리하여, 1-[5-(N-에틸아미노카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트 3.9 g을 백색 고체의 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), T=300K, δ (ppm) (300 MHz): 1.05 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.18 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.32 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3.10 (2H, m, NCH2), 3.43 및 3.72 (각각 1H, 각각dd, J = 5 and 13 Hz, and dd, J = 7 and 13 Hz, CH2), 3.55 (2H, s, COCH2), 4.15 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 4.30 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 5.88 (1H, dd, J = 7 and 5 Hz, NCH), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.50 (1H, s, arom. CH), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.20 (1H, t, J = 5 Hz, NH), 8.30 (1H, s, 이미다졸 H)).
2-브로모-5-(N-에틸아민카보닐메틸)인단-2-온을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 디클로로메탄 237 ml 및 에탄올 183 ml 내 5-(N-에틸아미노카보닐메틸)인단-1-온 3.2 g 용액을 아르곤 대기하에서 0 내지 3℃의 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 36 ml 내 브롬 0.75 ml 용액을 5℃ 이하의 온도로 유지하면서 교반하며 적가한다. 교반을 20℃ 범위의 온도에서 90분간 계속한 다음, 반응 혼합물을 회전식 증발기상에서 증발시킨다. 증발 잔사(7.3 g)를 실리카 컬럼상에서 에틸 아세테이트와 에틸 아세테이트/메탄올 (용적비 95/5) 혼합물로 연이어 용출시켜 크로마토그래피한다. 이리하여, 2-브로모-5-(N-에틸아미노카보닐메틸)인단-1-온 3.3 g을 백색 고체의 형태로 수득한다[RF=0.64, 실리카 박층 크로마토그래피, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적비 95/5)].
5-(N-에틸아민카보닐메틸)인단-2-온을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 테트라하이드로퓨란 75 ml내 (1-옥소인단-5-일)아세트산 3 g 용액을 아르곤 스트림하에서 0℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 카보닐디이미다졸 3.84 g을 휘저어 가한다. 휘젓기를 20℃ 범위의 온도에서 1시간동안 계속한 다음, 반응 혼합물을 -10℃ 범위의 온도로 냉각시키고 트리에틸아민 10.3 ml을 가한다. 혼합물의 온도를 20℃ 범위로 되돌려서 교반을 2시간 동안 계속한다. 반응 혼합물을 회전식 증발기상에서 농축시키고 디클로로메탄 150 ml을 가한다. 유기상을 증류수 75 ml로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과 한 후, 회전식 증발기상에서 증발시킨다. 증발 잔사(4.1 g)를 실리카 컬럼상에서 디클로로메탄과 디클로로메탄/메탄올 (용적비 96/4) 혼합물로 연이어 용출시켜 크로마토그래피한다. 이리하여, 5-(N-에틸아미노카보닐메틸)인단-1-온 3.3 g을 담분홍색 고체의 형태로 수득한다 (Rf=0.50, 실리카 박층 크로마토그래피, 용출제: 에틸 아세테이트/메탄올 (용적비 95/5);1H NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), T=300K, δ (ppm) (300 MHz): 1.03 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2.62 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 2.90 및 3.15 사이 (4H, m, CH2and NCH2), 3.50 (2H, s, CH2CO), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.45 (1H, s, arom. CH), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.12 (1H, t, J = 5 Hz, NH)).
실시예 27
에틸 8-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 0.3 g, 디옥산 15 ml, 물 15 ml 및 1N 수산화나트륨 용액 2.3 ml으로부터 실시예 25의 제조방식으로 제조를 수행한다. 이리하여, 융점이 260℃ 이상인 8-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산 0.2 g을 황토색 고체 형태로 수득한다(분석 C18H16N4O4; 계산 % C: 61.36, H: 4.58, N: 15.90, O: 18.16; 발견 % C: 61.1, H: 4.5, N: 15.6, O: 18.0).
에틸 8-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 디에틸 1[5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트 0.5 g, 암모늄 아세테이트 4.7 g 및 아세트산 25 ml로부터 실시예 26의 제조방식으로 제조를 수행한다. 이리하여, 융점이 260℃ 이상인 8-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 0.3 g을 갈색 고체 형태로 수득하며, 이는 후속 합성에서 사용된다.
디에틸 1-[5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 디에틸 이미다졸-2,4-디카복실레이트 1.2 g, 디메틸포름아미드 150 ml, 탄산칼륨 2.37 g 및 2-브로모-5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)인단-1-온으로부터 실시예 26의 디에틸 1-[5-(N-에틸아미노카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 실리카 컬럼상에서 에틸아세테이트/메탄올 (용적비 90/10) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이리하여, 디에틸 1-[5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트 0.56 g을 크림색 포말의 형태로 수득한다(Rf= 0.36, 실리카 박층 크로마토그래피, 용출제: 에틸아세테이트/메탄올 (용적비 90/10).
2-브로모-5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)인단-1-온을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)인단-1-온 2.2 g, 디클로로메탄 185 ml, 에탄올 60 ml 및 브롬 0.5 ml으로부터 2-브로모-5-(N-에틸아미노카보닐메틸)인단-1-온의 제조방식으로 제조를 수행한다. 조 산물을 실리카 컬럼상에서 에틸아세테이트/메탄올 (용적비 90/10) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피한다. 이리하여, 2-브로모-5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)인단-1-온 2.2 g을 오렌지색 페이스트성 고체 형태로 수득한다(Rf= 0.53, 실리카 얇은막 크로마토그래피, 용출제: 에틸아세테이트/메탄올 (용적비 90/10).
5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)인단-1-온을 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 옥살릴 클로라이드 0.86 ml를 (1-옥소인단-5-일)아세트산 1.9 g, 디클로로메탄 50 ml 및 디메틸포름아미드 5 방울의 혼합물에 교반하에 가하고, 교반을 20℃ 범위의 온도에서 3시간동안 계속한다. 이 후, 트리에틸아민 1.4 ml를 가하고, 톨루엔내 2M의 디메틸아민 용액 7 ml이 뒤따른다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 100 ml 및 증류수 30 ml로 처리한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 회전식 증발기에서 증발시킨다. 이리하여, 5-(N,N-디메틸아미노카보닐메틸)인단-1-온 2.2 g을 갈색 페이스트성 고체의 형태로 수득한다(Rf= 0.44, 실리카 박층 크로마토그래피, 용출제: 에틸아세테이트/메탄올 (용적비 90/10).
실시예 28
염산 (6N) 6.5 ml를 디옥산 26 ml내 에틸 9-벤질카보닐-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 0.65 g의 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 7시간동안 100℃ 범위의 온도에 이르게 한다. 냉각 및 20℃ 범위의 온도에서 1시간동안 교반 후에, 수득된 침전물을 소결 유리상에서 여과시키고, 디옥산 2 x 10 ml로 세척하고 감압하 60℃에서 건조시킨다. 수득된 고체의 디메틸포름아미드/물 (용적비 2/1) 혼합물로부터 재결정, 감압하 60℃에서 건조시킨 후, 융점이 260℃ 이상인 9-벤질카바모일-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]피라진-2-카복실산 0.4 g을 백색 고체의 형태로 수득한다(분석: C22H16N4O4·1.82H2O·0.57C3H7NO; 계산치 %; C: 66.00, H: 4.03, N: 13.99, O: 15.98; 실측치 %; C: 59.8, H: 4.0, N: 13.9).
에틸 9-벤질카바모일-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 아세트산 현탁액 20 ml내 디에틸 1-(4-벤질카바모일-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트 0.75 g 및 암모늄 아세테이트 6 g을 1시간동안 환류에서 가열한다. 20℃ 범위의 온도로 냉각시킨 후, 물 20 ml를 30분간 교반된 반응 혼합물에 가하고, 형성된 불용성 물질을 소결 유리상에서 여과시킨 후, 물로 세척하고, 이후, 60℃ 감압하에서 건조시킨다. 이리하여, 융점이 260℃ 이상인 에틸 9-벤질카바모일-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다졸[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 0.65 g을 수득하며, 이는 후속 합성단계에서 사용된다.
디에틸 1-(4-벤질카바모일-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 아세톤 8 ml내 4-벤질카바모일-2-브로모-1-인다논 0.5 g을 아세톤 7 ml내 디에틸이미다졸-2,4-디카복실레이트 0.31 g 및 칼륨 카보네이트 1 g의 현탁액에 환류에서 적가하고, 환류를 15분간 유지한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도로 냉각한 후, 불용성 물질을 소결 유리상에서 여과시키고 아세톤으로 세척한다. 여과액을 감압하에서 건조시키고 이리하여 수득된 조 산물을 실리카 컬럼상에서 용출제로 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (용적비 30/70) 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이리하여, 디에틸 1-(4-벤질카바모일-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트 0.36 g을 오일 형태로 수득하며, 이는 후속 합성에서 사용된다.
실시예 29
1N 수산화나트륨 용액 18 ml를 20℃ 범위의 온도의 아르곤 블랭킷하에서 에틸 8-(2-에톡시카보닐에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노-[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 1.75 g, 디옥산 220 ml 및 물 60 ml의 혼합물에 가하고, 교반을 6시간 동안 계속 행한다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디옥산 2 x 20 ml로 세척한 후, 물 30 ml을 고체에 가한다. 수득된 용액을 1N 염산에 의해 pH 1로 산성화하고, 증류수 2 x 30 ml 및 아세톤 2 x 30 ml로 연이어 세척한 후, 50℃ 범위에서 진공 (1 mm Hg; 0.13 kPa)하에서 건조시킨다. 이리하여, 융점이 290℃ 이상인 8-(2-카복실에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산 0.9 g을 베이지색 고체 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), T=300K, δ(ppm) (200 MHz): 2.60 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO2H), 2.90 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 4.00 (2H, s, CH2), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.45 (1H, s, arom. CH), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.50 (1H, s, 이미다졸 H), 12.5 (3H, s, NHCO and 2CO2H)).
에틸 8-(2-에톡시카보닐에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 디에틸 1-[5-(2-에톡시카보닐에틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트 6.4 g, 아세트산 158 ml 및 암모늄 아세테이트 110 g의 혼합물을 45분간 환류에 이르게 한다. 물 160 ml을 반응 혼합물에 가하고 수득된 침전물을 여과한 후, 증류수 2 x 20 ml 및 아세톤 2 x 20 ml로 연이어 세척하고 대기-건조시킨다. 조 산물(3 g)을 디메틸포름아미드 및 증류수 (용적비 80/20) 혼합물 300 ml로부터 결정화하고 결정을 증류수 2 x 30 ml 및 아세톤 2 x 30 ml로 세정한다. 50℃ 범위의 진공하에서 건조시킨 후, 융점이 290℃ 이상인 에틸 8-(2-에톡시카보닐에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 1.8 g을 담회색 고체 형태로 수득한다(1H NMR 스펙트럼(d6-DMSO), T=300 K, δ(ppm) (200 MHz): 1.20 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.37 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2.68 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 2.90 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 4.00 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 4.05 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 4.35 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 7.25 (1H, d, J = 8Hz, arom. CH), 7.45 (1H, s, arom. CH), 7.78 (1H, d, J = 8Hz, arom. CH), 8.55 (1H, s, 이미다졸 H), 12.5 (1H, s, NHCO)).
디에틸 1-[5-(2-에톡시카보닐에틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트를 하기의 방식으로 제조할 수 있다: 디에틸 이미다졸-2,4-디카복실레이트 4.6 g, 아세톤 94 ml 및 탄산칼륨 15 g의 혼합물을 불활성 대기하에서 환류에 이르게 한다. 이 후, 아세톤 135 ml내 에틸 3-(2-브로모-1-옥소인단-5-일)프로피오네이트 6.8 g을 적가하고 1시간동안 환류를 계속한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 여과시키고 수득된 고체를 아세톤 2 x 30 ml로 세척한다. 여과액을 회전식 증발기에서 증발시키고 증발 잔사를 실리카 컬럼상에서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (용적비 75/25) 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피한다. 디에틸 1-[5-(2-에톡시카보닐에틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2.4-디카복실레이트를 106 ℃에서 용융하는 담황색 고체의 형태로 수득한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300MHz) : 1.15 (6H, t, J = 6 Hz, 2CH3), 1.28 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2.72 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 2.98 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 3.40 및 3.88 (각각 1H, 각각 dd, J = 5 및 12 Hz, 및 dd, J = 8 및 12 Hz, CH2), 3.90 내지 4.30 (6H, m, 3CH2O), 5.85 (1H, dd, J = 8 및 5 Hz, NCH), 7.42 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.30 (1H, s, 이미다졸 H)).
에틸 3-(2-브로모-1-옥소인단-5-일)프로피오네이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다: 5.8 g의 에틸 3-(1-옥소인단-5-일)프로피오네이트, 100 ㎖의 테트라하이드로퓨란 및 9.4 g의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드의 혼합물을 1시간 동안 불활성 대기하, 20℃ 범위의 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 250 ㎖의 5% 탄산수소 나트륨 수용액으로 처리하고 총 375 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 회전식 증발기에서 증발시킨다. 증발 잔사(10.6 g)를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 (용적비 85/15)의 혼합물로 용출을 수행하는 실리카 컬럼에서 크로마토그래피한다. 7.3 g의 에틸 3-(2-브로모-1-옥소인단-5-일)프로피오네이트를 담황색 오일의 형태로 수득한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300MHz) : 1.15 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 3.00 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 3.35 및 3.87 (1H 각각, dd 각각, J = 2 및 12 Hz 및 dd, J = 6 및 12 Hz, CH2), 4.05 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 5.02 (1H, dd, J = 6 및 Hz, CHBr), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.45 (1H, s, arom. CH), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH)).
에틸 3-(1-옥소인단-5-일)프로피오네이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다: 1.15 g의 에틸 3-(1-옥소인단-5-일)아크릴레이트, 23 ㎖의 에틸 아세테이트 및 0.11 g의 10% 팔라듐상 목탄의 혼합물을 20℃ 범위의 온도에서 2 bar의 압력하에 3시간 동안 수소화한다. 반응 혼합물을 불활성 대기 하에서 여과하고 여과액을 회전식 증발기에서 증발시킨다. 증발 잔사(10.6 g)를 사이클로헥산과 에틸 아세테이트 (용적비 87.5/12.5)의 혼합물로 용출을 수행하는 실리카 컬럼에서 크로마토그래피한다. 0.6 g의 에틸 3-(1-옥소인단-5-일)프로피오네이트를 융점이 53℃인 담황색 오일의 형태로 수득한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300MHz) : 1.12 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2.57 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 2.65 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 2.98 (2H, J = 6 Hz, CH2CO), 3.05 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 4.05 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 7.30 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.42 (1H, s, arom. CH), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH)).
에틸 3-(1-옥소인단-5-일)아크릴레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다. 63 g의 5-브로모인단-1-온, 90 ㎖의 트리부틸아민 40.8 ㎖의 에틸 아크릴레이트, 3.65 g의 트리-o-톨릴포스핀 및 0.67 g의 팔라듐 아세테이트의 혼합물을 100℃ 범위의 온도로 가열한다. 가열조를 105℃ 범위에서 제거하고 반응 혼합물의 온도를 신속하게 170℃에 도달하게 하고 이어서 점진적으로 냉각한다. 혼합물을 100℃ 범위의 온도에서 3시간 동안 유지한다. 300 ㎖의 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고 추출을 총 750㎖의 에틸 아세테이트로 수행한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 회전식 증발기에서 증발시킨다. 증발 잔사(150 g)를 사이클로헥산과 디클로로메탄 (용적비 50/50)의 혼합물로 용출을 수행하는 실리카 컬럼에서 크로마토그래피한다. 49.5 g의 에틸 3-(1-옥소인단-5-일)아크릴레이트를 융점이 110℃인 황색 고체의 형태로 수득한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300MHz) : 1.30 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 3.15 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 4.22 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 6.80 (1H, d, J = 16 Hz, 에틸렌 CH), 7.68 (1H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 7.75 (1H, d, J = 16 Hz, 에틸렌 CH), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.95 (1H, s, arom. CH)).
5-브로모인단-1-온을 J.P. Quere 및 E. Marechai, Bull. Soc. Chim. Fr., 8, 2983 (1971)에 의해 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
실시예 30
디옥산/물 (용적비 4/1) 혼합물 중의 4.4 ㎖의 1N 수산화나트륨 용액을 0.56 g의 에틸 9-[(3-메틸유레이도)메틸]-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피리다진-2-카복실레이트 20℃ 범위의 온도에서 교반한다. 수득된 용액을 5시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조하고 수득된 잔사를 0.5N 염산에 용해시킨다. 형성된 침전물을 여과하고 이어서 에틸 아세테이트와 아세톤으로 세척하여 0.23 g의 9-[(3-메틸우레이도)메틸]-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산을 융점이 260℃ 이상인 베이지색 고체의 형태로 생성한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (250MHz) : 2.60 (3H, s, NCH3), 4.05 (2H, s, CH2), 4.35 (2H, s, NCH2), 6.00 (1H, s, NH), 6.60 (1H, s, NH), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.40 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.55 (1H, s, 이미다졸 H), 12.50 (1H, s, NHCO)).
에틸 9-[(3-메틸우레이도)메틸]-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트를 하기의 프로토콜에 따라서 제조할 수 있다: 0.58 ㎖의 메틸 이소시아네이트를 20℃ 범위의 온도에서 60㎖의 디메틸포름아미드 중의 0.8 g의 에틸 9-아미노메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트의 현탁액에 적가한다. 반응을 동일한 온도에서 밤새 계속한다. 불용성 물질을 여과하고 디메틸 포름아미드와 이어서 에틸 에테르로 세척한다. 0.56 g의 예상된 산물을 융점이 260℃ 이상인 담회색 고체의 형태로 수득한다 (d6-DMSO + TFA의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300MHz)(매우 열악하게 해상된 스펙트럼) : 1.4 (3H, CH3), 2.6 (3H, NCH3), 4.1 (2H, CH2), 4.4 (4H, NCH2및 OCH2), 7.2 내지 8.6 (4H, 3 arom. CH 및 1 이미다졸 CH; EI mass 스펙트럼(70ev) M/z: 381 (M+), 350, 336, 307, 278, 261, 57)).
에틸 9-아미노메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트를 하기의 절차에 따라 제조할 수 있다: 1.65 ㎖의 하이드라진 하이드레이트를 80 ㎖의 에탄올의 현탁액 중의 1.5 g의 에틸 9-프탈리미도메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2,-e]피라진-2-카복실레이트에 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 20℃ 범위의 온도로 냉각한 후, 불용성 물질을 여과하고 이어서 에탄올과 에틸 에테르로 세척한다. 1 g의 예상된 산물을 담회색 고체의 형태로 수득한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (400 MHz) : 1.35 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3.85 (2H, s, NCH2), 4.05 (2H, s, CH2), 4.38 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 7.40 내지 8.10 (3H, m, 3 arom. CH), 8.60 (1H, s, 이미다졸 H)).
에틸 9-프탈리미도메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다: 4.35 g의 에틸1-(4-프탈리미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트, 40.9 g의 암모늄 아세테이트 및 70 ㎖의 아세트산으로 이루어진 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 20℃의 온도에서 냉각한 후, 불용성 물질을 여과하고 물과 이어서 아세톤으로 세척하고 2 g의 예상된 산물이 후속 합성에서 추가 정제없이 사용된 베이지색 고체의 형태로 생성된다 (EI Mass 스펙트럼 (70 ev) M/z: 454(M+.), 408, 307, 261, 160)).
에틸 1-(4-프탈리미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트를 하기와 같이 합성한다: 220 ㎖의 아세톤 중의 15.2 g의 2-브로모-4-프탈리미도메틸인단-1-온을 6.27 g의 에틸 이미다졸-2,4-디카복실레이트의 현탁액에 첨가하고 180 ㎖ 중의 20.4 g의 탄산칼륨을 환류시킨다. 반응을 3시간 30분 동안 동일한 온도에서 계속한다. 이어서 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도로 냉각하고 불용성 물질을 여과하고 이어서 아세톤으로 세척한다. 여과액을 감압하에서 건조 농축하고 이어서 에틸 아세테이트에 용해시키고 불용성 물질을 여과한다. 에틸 1-(4-프탈리미도메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-2,4-디카복실레이트(3.6 g)는 베이지색 고체의 형태로 수득된다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (250 MHz) : 1.18 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.33 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 3.50 및 4.00 (각각 1H, 각각 dd, J = 16 및 5 Hz, 및 dd, J = 16 및 8 Hz, CH2), 4.15 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 4.30 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 4.90 (2H, s, NCH2), 5.91 (1H, dd, J = 8 및 5 Hz, NCH), 7.53 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz, 2 arom. CH), 7.80 내지 8.00 (4H, m, 프탈리미드 CH), 8.40(1H, s, 이미다졸 H)).
2-브로모-4-프탈리미도메틸인단-1-온을 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다: 50 ㎖의 디클로로메탄 용액 중의 2.64 ㎖의 브롬을 질소하 0 ℃ 범위의 온도에서 약 25에 걸쳐서 100 ㎖의 디클로로메탄 중의 15 g의 4-프탈리미도메틸인단-1-온의 현탁액에 적가한다. 반응을 6시간 동안 20℃ 범위의 온도에서 계속한다. 100 ㎖의 증류수를 첨가한 후, 상을 침강시킴으로써 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축 건조하여 17 g의 예상된 브롬화된 화합물을 융점이 173℃인 백색 고체의 형태로 생성한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (250 MHz) : 3.50 및 4.05 (각각 1H, 각각 dd, J = 16 및 2 Hz, 및 dd, J = 16 및 8 Hz, CH2), 4.90 (2H, s, NCH2), 5.10 (1H, dd, J = 8 및 2 Hz, BrCH), 7.50 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz, 2 arom. CH), 7.80 내지 8.00 (4H, m, 프탈리미드 CH)).
4-프탈리미도메틸인단-1-온을 하기의 방법으로 제조할 수 있다. 500 ㎖의 1,2-디클로로에탄 중의 3-[2-(프탈리미도메틸)페닐]프로피온산 클로라이드 (83.39 g의 3-[2-(프탈리미도메틸)페닐]프로피온산의 30℃에서 4시간 30분 동안 330 ㎖의 디클로로메탄 중의 39.3 ㎖의 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조) 의 용액을 20℃ 이하의 온도에서 800 ㎖의 1,2-디클로로에탄의 현탁액 중의 107.9 g의 염화 알루미늄에 적가한다. 반응을 밤새 20℃에서 계속하고 이어서 반응 혼합물을 얼음에 따른다. 형성된 불용성 물질을 여과하고 포화 탄산 나트륨 수용액과 이어서 증류수로 세척한다. 건조 후, 41.1 g의 4-프탈리미도메틸인단-1-온이 융점이 199℃인 백색 분말의 형태로 수득된다. 유기상의 추출과 농축 건조물로 부가적인 30 g의 예상되는 산물이 회수된다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (250 MHz) : 2.70 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 3.20 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 4.90 (2H, s, 16 및 5 Hz, 및 dd, J = 16 및 8 Hz, CH2), 4.15 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 4.30 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 4.90 (2H, s, NCH2), 5.91 (1H, dd, J = 8 및 5 Hz, NCH), 7.53 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz, 2 arom. CH), 7.80 내지 8.00 (4H, m, 프탈리미드 CH)).
3-[2-(프탈리미도메틸)페닐]프로피온산을 하기의 절차에 따라 수득할 수 있다: 4 g의 10 % 팔라듐상 목탄을 900 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 95 g의 o-(프탈리미도메틸)신남산 용액에 첨가하고 혼합물을 수소하 1 bar 범위의 압력 및 20℃ 범위의 온도에 배치한다. 15시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 불용성 물질을 디메틸포름아미드로 세척하고 여과액을 감압하에 농축 건조한다. 잔사를 에틸 에테르에 용해시키고, 불용성 물질을 여과하고 건조하여 88.39 g의 예상된 산물을 융점이 180℃인 백색 분말의 형태로 생성한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (200 MHz) : 2.60 (2H, t, J = 6 Hz, CH2CO), 3.02 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 4.83 (2H, s, NCH2), 7.00 내지 7.40 (4H, m, 4 arom, CH), 7.80 내지 8.00 (4H, m, 프탈리미드 CH), 12.20 (1H, s, COOH)).
o-(프탈리미도메틸)신남산을 하기의 방법에 따라 수득할 수 있다. 149 g의 1-브로모-2-프탈리미도메틸벤젠, 337 ㎖의 트리부틸아민, 5.7 g의 트리-o-톨릴포스핀, 1 g의 팔라듐 아세테이트 및 40 ㎖의 아크릴산을 질소 스트림 하에서 연속적으로 둥근-바닥 플라스크에 도입한다. 현탁액을 2시간 동안 100℃에서 가열하고 이어서 20℃ 범위의 온도에서 밤새 방치한다. 흑색 오일상을 침강에 의해 분리하고 이어서 염산 수용액(1 ℓ의 증류수 중의 170 ㎖의 12N 염산)을 첨가한다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조한다. 수득된 회색 고체를 60℃에서 포름아미드(500 ㎖)에 용해시키고 동물성 목탄으로 처리한다. 셀라이트 상의 여과와 여과액의 건조 농축으로 에틸 에테르에 용해된 황색 페이스트를 생성하고 이어서 불용성 물질을 여과하고 건조한다. 95.8 g의 예상된 신남산을 융점이 234℃인 백색 분말의 형태로 수득한다 (EI Mass 스펙트럼(70 eV) M/z : 307 (M+), 261, 160, 147, 115).
1-브로모-2-프탈리미도메틸벤젠을 하기와 같이 수득할 수 있다: 1.2 ℓ의 디메틸포름아미드 중의 150 g의 o-브로모벤질 브로마이드 용액을 150 g의 칼륨 프탈리미드로 처리하고 60℃에서 5시간 동안 가열한다. 20℃ 범위의 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 불용성 물질을 메탄올로 세척하고 건조한다. 59 g의 예상된 산물을 융점이 170℃인 백색 분말의 형태로 수득한다. 여과액을 감압하에서 농축 건조하고 잔사를 200 ㎖의 메탄올에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조하여 부가적인 88.2 g의 예상되는 산물을 융점이 165 ℃인 백색 분말의 형태로 생성한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (200 MHz) : 4.80 (2H, s, NCH2), 7.10 내지 7.40 (3H, m, 3 arom. CH), 7.80 내지 8.10 (4H, m, 프탈리미드 CH)).
실시예 31
10 ㎖의 6N 염산 중의 0.4 g의 디에틸 9-에톡시카보닐메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2 a]인데노[1,2-e]피라진-2-포스페이트 용액을 100℃에서 24시간 동안 가열한다. 형성된 불용성 물질을 여과하고 물과 이어서 아세톤으로 세척하여 건조후 0.18 g의 9-카복시메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노-[1,2-e]피라진-2-포스폰산을 융점이 260℃ 이상인 백색 분말의 형태로 생성한다 (분석 C15H12N3O6P·HCl; % 계산치 C: 45.30, H: 3.29, N: 10.57, P: 7.79; % 실측치 C: 45.6, H: 3.7, N: 10.5, P: 7.5; d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300 MHz) : 3.75 (2H, s, COCH2), 4.00 (2H, s, CH2), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.40 (1H, t, J = 8 Hz, arom, CH), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz arom. CH), 8.22 (1H, s, 이미다졸 H), 12.50 (1H, s, NHCO)).
디에틸 9-에톡시카보닐메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-포스페이트를 하기의 프로토콜에 따라 제조할 수 있다: 0.995 g의 디에틸 2-에톡시카보닐-1-(4-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-4-포스페이트, 7 g의 암모늄 아세테이트 및 20 ㎖의 아세트산을 함유하는 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 20℃ 범위의 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물과 부서진 얼음의 혼합물에 따르고 유기산을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축 건조한다. 수득된 갈색 오일을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 98/2)이 용출제로서 사용되는 매질-압력 실리카 크로마토그래피에 의해서 정제한다. (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300 MHz) : 1.10 내지 1.40 (9H, m, 3 CH3), 3.80 (2H, s, COCH2), 4.00 (2H, s, CH2), 4.05 내지 4.20 (6H, m, 3 CH2O), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.40 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.45 (1H, s, 이미다졸 H), 12.50 (1H, s, NHCO)).
디에틸 2-에톡시카보닐-1-(4-에톡시카보닐메틸-1-옥소인단-2-일)이미다졸-4-포스페이트를 하기와 같이 수득할 수 있다. 20 ㎖의 아세톤 중의 3.15 g의 에틸 (2-브로모-1-옥소인단-4-일)아세테이트를 2.1 g의 디에틸 2-(에톡시카보닐)이미다졸-4-포스페이트의 현탁액에 첨가하고 45 ㎖ 의 아세톤 중의 7 g의 탄산칼륨을 환류시킨다. 반응을 2시간 동안 동일한 온도에서 계속한다. 반응 혼합물을 20℃ 범위의 온도로 냉각하고 불용성 물질을 여과하고 이어서 아세톤으로 세척한다. 여과액을 감압하에서 농축 건조하고 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 실리카 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 흑색 잔사를 정제한다. 예상된 산물(0.995 g)을 황색 오일의 형태로 수득한다 (d6-DMSO의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300 MHz) : 1.00 내지 1.40 (12H, m, 4 CH3), 3.35 및 3.95 (각각 1H, 각각 dd, J = 16 및 5 Hz, 및 J = 16 및 8 Hz, CH2), 3.85 (2H, s, COCH2), 4.00 내지 4.20 (8H, m, 4 CH2O), 5.90 (1H, dd, J = 8 및 5 Hz, NCH), 7.51 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz, 2 arom. CH), 8.25 (1H, s, 이미다졸 H)).
디에틸 2-(에톡시카보닐)이미다졸-4-포스페이트를 하기의 방법으로 제조할 수 있다. 20 ㎖의 클로로포름 및 1.4 ㎖의 트리에틸아민 중의 1.2 g의 에틸(하이드록시아미노)이미노아세테이트의 용액을 10℃ 범위의 온도로 냉각하고 5 ㎖의 클로로포름 중의 1.54 g의 디에틸 에티닐포스포네이트 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 20℃ 범위의 온도에서 교반하고, 0.15 g의 디에틸 에티닐포스포네이트를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃ 범위의 온도에서 가열한다. 50 ㎖의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 3 X 40 ㎖의 포화 염화 나트륨 용으로 세척한다. 유기상을 회전식 증발기상에서 증발시키고, 40ml의 에틸 에테르를 증발 잔사에 가한 다음 여과단계를 수행한다. 여과액을 회전식 증발기상에서 증발시켜 황색 오일(2.4g)을 수득한다. 20 ml의 자일렌을 상기 오일에 가하고 20 시간 동안 환류 가열한다. 액체상을 침강분리하고 회전식 증발기상에서 증발시킨다. 증발 잔사를 용출제로 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피 정제한다. 0.5g의 디에틸 2-(에톡시카보닐)이미다졸-4-포스포네이트가 황색 오일 형태로 수득된다(질량 스펙트럼 (전자 충격) m/z 276 (M)+, 247 (276-C2H5)+, 231 (276-C2H5O)+,204 (C6H9N2O4P)+, 157 (C4H2N2O3P)+).
에틸 (하이드록시아미노)이미노아세테이트는 문헌[참조: W.K. Warburton, J. Chem. Soc. (C), 1522 (1966)]에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다..
디에틸 에티닐포스포네이트는 문헌[참조: D.T. Monaghan et al., Brain Res., 278, 138 (1983)]에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다.
실시예 32
1N 수산화나트륨 용액 8.2 ml를 질소 스트림하, 20℃ 부근이 온도에서 디옥산 증류수(100/27 용적비)중의 1 g의 에틸-9-(N-메틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 현탁액에 적가한다. 반응을 동일 온도에서 2 시간 동안 지속시킨다. 담회색 불용성 물질을 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음 15 ml의 증류수중에 취한다. 이 수용액을 여과한 다음 1N 염산을 사용하여 pH 1로 산성이 되게 한다. 형성된 침전물을 여과하여 물, 아세톤 및 이어서 에틸 에테르로 세척하여 융점이 260℃ 이상인 백색 분말 형태로 9-(N-메틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산의 삼수화물 0.59g이 생성된다(분석 C17H14N404.3H2O: % 계산치 C: 60.35, H: 4.17;N 16.56; % 실측치 C: 60.0, H: 4.1, N: 16.3; CD3CO2D에서의1H NMR 스펙트럼, T= 300 K, δ(ppm)(300 MHz): 2.7 (3H, s, NCH3), 3.9(2H, s, CH2CO), 4.1 (2H, s, CH2), 7.2 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.4 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.7 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.5 (1H, s, 이미다졸 H)
에틸 9-(N-메틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트는 하기 프로토콜에 따라 제조될 수 있다: 1.5g의 에틸 1-[4-(N-메틸아미노카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트, 14.2 g의 암모늄 아세테이트 및 60 ml의 아세트산으로 이루어진 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨다. 20℃ 부근의 온도로 냉각한 후, 불용성 물질을 여과해 내고 물로 세척한 다음 아세톤으로 세척한다. 이렇게 하여 1g의 기대 산물이 회색 고체 형태로 분리되며 이의 융점은 260℃ 이상이다(d6-DMSO에서의1H NMR 스펙트럼, T= 300 K, δ(ppm)(300 MHz): 1.35 (3H, t, J = 6Hz, CH3), 2.60(3H, d, J = 5 Hz, NCH3), 3.60 (2H, s, CH2CO), 4.05 (2H, s, CH2), 4.35 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 7.40 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.75(1H, d, J=8 Hz, arom. CH), 8.60 (1H, s, 이미다졸 H)
에틸 1-[4-(N-메틸아미노카보닐메틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트는 다음과 같이 수득될 수 있다: 225 ml 디메틸포름아미드중의 3.77 g의 에틸 이미다졸-2,4-디카복실레이트, 6.14 g의 탄산칼륨 및 0.117 g의 크라운 에테르 18-c-6의 용액을 질소 스트림하 85℃에서 2 시간 동안 가열한다. 20℃ 부근의 온도로 냉각한 후, 75 ml 디메틸포름아미드중의 5 g의 N-메틸-(2-브로모-1-옥소인단-4-일)아세트아미드 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 반응을 동일 온도에서 밤새 지속시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고 이어서 잔사를 증류수중에 취한 다음 유기상을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하며 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 3S 목탄처리하고 여과하여 감압하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 수득된 갈색 오일을 아세토니트릴중에 취하고 형성된 침전물을 여과 및 건조시킨다. 예상된 산물(1.5 g)이 166℃에서 분해되는 백색 고체 형태로 수득된다(d6-DMSO중의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm)(300 MHz) ; 1.12 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 1.30 (3H, t, J = 6 Hz, CH3), 2.60 (3H, d, J = 5 Hz, NCH3), 3.33 및 3.81 (각각의 1H, 각각 dd, J = 16 및 5 Hz, 및 dd, J = 16 및 8 Hz, CH2), 3.55 (2H, s, COCH2), 4.12 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 4.30 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O), 5.90 (1H, dd, J = 8 및 5 Hz, NCH), 7.51 (1H, t, J = 8 Hz, arom. CH), 7.60 내지 7.75 (2H, m, 2 arom. CH), 8.05 (1H, q, J = 5 Hz, NH), 8.32 (1H, s, 이미다졸 H)).
N-메틸-(2-브로모-1-옥소인단-4-일)아세트아미드는 하기 절차에 따라 제조될 수 있다: 25 ml의 디클로로메탄중의 1.05 ml의 브롬을 질소하, 0℃ 부근의 온도에서 디클로로메탄(100 ml) 및 에탄올(150 ml)의 혼합물중의 4.18 g의 N-메틸-(1-옥소인단-4-일)아세트아미드 용액에 대략 30분에 걸쳐서 적가한다. 반응을 20℃ 부근의 온도에서 5 시간 동안 지속시킨다. 반응 혼합물을 이어서 감압하에 농축건조시키고 이어서 수득된 잔사를 디클로로메탄중에 취한다. 불용성 물질을 여과하고 에틸아세테이트로 세척한 다음 건조시킨다. 5 g의 예상된 브롬화 화합물이 후속 단계에서의 추가 정제없이 황색 고체 형태로 수득된다(d6-DMSO중의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm)(300 MHz): 2.60 (3H, d, J = 5 Hz, NCH3), 3.32 및 3.88 (각각 1H, 각각 dd, J = 16 및 2 Hz, 및 dd, J = 16 및 8 Hz, CH2), 3.50 (2H, s, COCH2), 5.05 (1H, dd, J = 8 및 2 Hz, BrCH), 7.35 내지 7.70 (3H, m, 3 arom. CH), 8.00 (1H, s, NHCO)).
N-메틸-1-(1-옥소인단-4-일)아세트아미드는 다음과 같이 합성될 수 있다: 100 ml 테트라하이드로퓨란중의 4.5 g의 (1-옥소인단-4-일)아세트산 용액을 질소 대기하, 0℃에서 5.7 g의 N,N′-카보닐디이미다졸로 처리한다. 반응을 1 시간 30분 동안 20℃ 부근의 온도에서 유지시킨다. -5℃로 냉각한 후, 2.67 g의 메틸아민 하이드로클로라이드를 반응 혼합물에 가하고 20℃ 부근의 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물의 감압하 농축으로 잔사가 생성되고 이를 디클로로메탄중에 취한 다음 이러한 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축건조시킨다. 3.9 g의 예상된 아미드가 황색 오일 형태로 수득되며 이를 결정화한다(EI 질량 스펙트럼 (70 ev) M/z: 203(M+.), 146, 117, 58))..
실시예 33
19ml의 1N 수산화나트륨 용액을 질소 스트림하, 20℃ 부근의 온도에서, 디옥산(245ml)과 증류수(65ml)의 혼합물중 에틸 9-(1-에톡시카보닐에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트 1.9g의 현탁액에 적가한다. 반응을 동일 온도에서 4 시간 30 분 동안 지속시킨다. 용매의 부분 증발 후에 형성된 불용성 물질을 물, 이어서 디메틸포름아미드(10ml)와 메탄올(80ml)의 혼합물로 세척하고 건조시킨다. 고체를 20ml의 1N 수산화나트륨 용액중에 용해시키고 20℃ 부근의 온도에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 염산으로 처리하여 pH 1이 되게 하고 형성된 침전물을 여과하여 물, 이어서 아세톤으로 세척한 다음 건조시켜 0.62g의 9-(1-카복시에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산의 수화물을 융점이 260℃ 이상인 핑크색 분말 형태로 수득한다(분석 C17H13N305.1.4H2O; % 계산치 C: 60.18, H: 3.86, N: 12.38; % 실측치 C: 60.1, H: 3.2, N: 12.5; d6-DMSO에서의1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm)(300 MHz): 1.5 (3H, CH3), 3.9 (1H, CH), 4.1 (2H, CH2), 7.3, 7.5, 7.9 (각각의 1H, 3 arom. CH), 8.6 (1H, 이미다졸 CH), 12 내지 13.5 (3H, 2 COOH 및 NHCO)).
에틸 9-(1-에톡시카보닐에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트는 하기와 같이 수득될 수 있다: 3.67g의 에틸 1-[4-(1-에톡시카보닐에틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트, 40g의 암모늄 아세테이트 및 80ml의 아세트산으로 이루어진 혼합물을 3 시간 동안 환류한다. 20℃ 부근의 온도로 냉각한 후, 불용성 물질을 여과하고 물로 세척한다. 이렇게 하여 1.9g의 기대 산물이 융점이 260℃ 이상인 핑크색 분말 형태로 분리되며, 이는 후속 합성에서 추가 정제없이 사용된다.
에틸 1-[4-(에톡시카보닐에틸)-1-옥소인단-2-일]이미다졸-2,4-디카복실레이트는 하기 절차에 따라 제조될 수 있다: 100ml 아세톤중 5.24g의 에틸 이미다졸-2,4-디카복실레이트 및 16g의 탄산칼륨의 용액을 질소 스트림하에 환류가열한다. 50ml 아세톤중의 7.7g의 에틸 2-(2-브로모-1-옥소인단-4-일)프로피오네이트 용액을 이어서 적가하고 3 시간 동안 계속 환류한다. 20℃ 부근의 온도로 냉각한 후, 불용성 물질을 여과하고 아세톤으로 세척한 다음 감압하에 여과액을 농축건조시킨다. 수득된 조 산물을 용출제로서 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올(98/2 용적) 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피 정제한다. 용출제로서 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(60/40 용적)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼상 2차 섬광 크로마토그래피 작업으로 3.67g의 기대 산물이 오렌지색 오일 형태로 생성된다.
에틸 2-(2-브로모-1-옥소인단-4-일)프로피오네이트는 다음과 같이 제조될 수 있다: 10ml 디클로로메탄중의 용액 형태로 1.2ml의 브롬을 질소하, 15℃ 부근의 온도에서 50ml 디클로로메탄중 5.64g의 에틸 α-메틸-(1-옥소인단-4-일)아세테이트 용액에 적가한다. 반응은 20℃ 부근의 온도에서 2 시간 동안 지속된다. 이어서, 40ml의 증류수를 반응 혼합물에 가하고 유기상을 분리한 다음 물로 세척하여 건조시키고 감압하에서 농축건조시킨다. 7.7g의 예상된 브롬화 화합물이 후속 단계에서 추가정제없이 사용되는 적갈색 오일 형태로 수득된다.
에틸-α-메틸-(1-옥소인단-4-일)아세테이트는 다음의 프로토콜에 따라 합성될 수 있다: 4ml의 옥살릴 클로라이드를 온도를 25℃ 이하로 유지시키면서 140ml의 디클로로메탄 및 32ml의 무수 에탄올 혼합물중 용액 형태의 8.6g의 α-메틸-(1-옥소인단-4-일)아세트산에 적가한다. 20℃ 부근의 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축건조시키고 잔사를 증류수 및 디클로로메탄중애 취한다. 유기상을 분리하고 물로 세척하여 건조시킨 다음 감압하에 농축 건조시킨다. 수득된 갈색 오일을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카상 섬광 크로마토그래피 정제한다. 5.64g의 예상된 에스테르가 적갈색 오일 형태로 수득된다.
α-메틸-(1-옥소인단-4-일)아세트산은 다음의 방법에 따라 수득될 수 있다: 50g의 오산화인을 40g의 인산에 가하고 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 90℃로 냉각하고 이 온도에서 10.4g의 3-[o-(1-카복시에틸)페닐]프로피온산을 도입한다. 반응을 90℃에서 30분간 지속시킨다. 20℃ 부근의 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 붓는다. 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시키며 여과하여 감압하에 농축건조시킨다. 8.6g의 예상된 인다논이 황색 포말 형태로 수득된다. (d6-DMSO에서1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (300 MHz): 1.42 (3H, d, J = 5Hz, NCH3), 2.70 (2H, m, COCH2), 3.12 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 3.97 (1H, q, J = 6 Hz, CH), 7.40 내지 7.75 (3H, m, 3 arom. CH).
3-[o-(1-카복시에틸)페닐]프로피온산은 하기와 같이 제조될 수 있다: 130ml 디메틸포름아미드중의 용액 형태로 13g의 o-(1-카복시에틸)신남산을 0.9g의 목탄상 10% 팔라듐의 존재하에 20℃ 부근의 온도에서 1.2 바의 압력하에 3 시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 불용성 물질을 디메틸포름아미드로 세척한 후, 여과액을 감압하에 농축건조시킨다. 이렇게 하여 예상된 프로피온산이 융점이 154℃인 담황색 분말 형태로 수득된다(10.4g) (d6-DMSO에서1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (200 MHz): 1.30 (3H, d, J = 6 Hz, CH3), 2.50 (2H, m, COCH2), 2.90 (2H, m, CH2), 3.90 (1H, q, J = 6 Hz, CH), 7.10 내지 7.40 (4H, m, 4 arom. CH), 12.30 (2H, s, 2COOH).
o-(1-카복시에틸)신남산은 하기 방식으로 합성될 수 있다: 23.34 g의 2-(o-브로모페닐)프로피온산, 400ml의 증류수, 185ml의 1.6M 탄산나트륨 수용액, 2.24g의 팔라듐 아세테이트 및 10.35ml의 아크릴산을 질소 스트림하에 둥근바닥 플라스크중으로 순차적으로 도입한다. 현탁액을 17 시간 동안 환류가열한다. 5ml의 아크릴산 및 1g의 팔라듐 아세테이트를 다시 가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 재차 환류 가열한다. 20℃ 부근의 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 물로 세척한 후 6N 염산을 사용하여 산성이 되게 한다. 형성되는 침전물을 여과하고 물로, 이어서 디클로로메탄으로 세척한 다음 건조시킨다. 13g의 예상된 신남산이 융점이 176℃인 갈색 분말 형태로 수득된다.( d6-DMSO에서1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm)(300 MHz): 1.35 (3H, d, J = 6 Hz, CH3), 4.08 (1H, q, J = 6Hz, CH), 6.48 (1H, d, J = 16 Hz, 에틸렌 CH), 7.30 내지 7.55(3H, m, 3 arom. CH), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH), 8.00 (1H, d, J =16 Hz, 에틸렌 CH), 12.50 (2H, s, 2COOH)).
2-(o-브로모페닐)프로피온산은 다음과 같이 제조될 수 있다: 17g의 메틸 2-(o-브로모페닐)프로피오네이트를 20℃ 부근의 온도에서 4 시간 동안 100ml 테트라하이드로퓨란내 100ml의 N 수산화나트륨 용액과 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 N 염산을 사용하여 산성화하고 유기상을 디클로로메탄으로 추출하여 물로 세척하고 건조시킨 다음 감압하에 농축건조시켜 후속 합성에서 추가 정제없이 사용되는 포말 형태로 16.4g의 예상된 산이 생성된다.
메틸 2-(o-브로모페닐)프로피오네이트는 다음과 같은 절차에 따라 제조될 수 있다: 54g의 디메틸 설페이트를 20℃ 부근의 온도에서 150ml 디클로로메탄중 15g의 0-브로모페닐아세트산 용액에 가한다. 37g의 분쇄된 수산화칼륨, 이어서 4.98g의 트리에틸벤질암모늄 클로라이드를 상기 용액에 가하고 이를 5℃로 냉각한다. 반응을 20℃ 부근의 온도에서 밤새 지속시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 100ml의 물중으로 붓고 유기상을 침강분리하여 N 염산으로, 이어서 물로 세척하여 건조시키고 감압하에 농축건조시킨다. 이렇게 하여 17g의 예상 산물이 황색 오일 형태로 수득된다( d6-DMSO에서1H NMR 스펙트럼, T = 300 K, δ(ppm) (250 MHz): 1.45 (3H, d, J = 6 Hz, CH3), 3.65 (3H, s, OCH3), 4.20 (1H, q, J = 6 Hz, CH), 7.20 내지 7.50 (3H, m, 3 arom. CH), 7.67 (1H, d, J = 8 Hz, arom. CH)).
본 발명에 따른 약제는 순수한 상태로 또는 불활성이거나 생리적으로 활성일 수 있는 여타의 약학적으로 상용성인 산물과 배합되는 조성물 형태로 화학식 1의 화합물 또는 이러한 화합물의 염으로 이루어진다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소투여될 수 있다.
정제, 환제, 산제 (젤라틴 캡슐 또는 카세) 또는 입제는 경구 투여용 고체 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 활성 성분을 전분, 셀룰로스, 슈크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 하나 이상의 희석제와 아르곤 스트림하에서 혼합한다. 이러한 조성물은 또한, 희석제 이외의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제, 착색제, 코팅(드래기제) 또는 바니시 중 하나 이상을 포함한다.
물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 파라핀 오일을 함유하는 약학적으로 허용되는 액제, 현탁제, 에멀션제, 시럽제 및 엘릭서제는 경구 투여용 액체 조성물로서 사용될 수 있다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면 습윤제, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정화 물질을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 현탁제, 에멀션제 또는 수성 또는 비수성 용액일 수 있다. 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트, 또는 기타 적절한 유기 용매가 용매 또는 비히클로서 사용될 수 있다. 이들 조성물 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균과정은 수종의 방법, 예를 들면 무균 여과, 멸균제의 조성물내 혼입, 방사선 또는 가열에 의하여 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시에 멸균수 또는 여타의 주사가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 산물 외에, 코코아 버터, 반 합성 글리세라이드 또는 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면, 크림제, 로션제, 점안제, 구강 세척제, 점비제 또는 에어로졸제이다.
사람의 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 AMPA 수용체의 길항제 또는 NMDA 수용체의 길항제 투여를 요하는 증상의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 이들 화합물은 모든 허혈증, 특히 뇌 허혈증, 무산소증에 기인한 영향, 신경퇴행성 질환의 발병, 헌팅턴 코레라, 알쯔하이머병, 및 기타 치매, 근위축성 측색 다공증 또는 기타 운동 뉴런 질환, 올리브교소뇌피질 위축, 파킨슨병의 치료 또는 예방에, 간질발작성 및/또는 경련성 증상과 관련하여, 뇌 또는 척수 손상, 내이 또는 망막의 퇴행과 관련한 외상, 이명, 불안, 우울증, 정신분열증, 토렛 증후군, 간뇌질환, 수면 장애, 집중력 부족 장애 또는 호르몬 상태의 이상(HG 또는 HL의 과분비 또는 코티코스테론의 분비)과 관련하여 진통제, 소염제, 식용부진치료제, 편두통 치료제 및 구토방지제로서, 및 NMDA 또는 AMPA 수용체의 신경독소 또는 기타 효능제 물질에 의한 중독, 및 바이러스성 수막염 및 뇌염, AIDS, 광견병, 홍역 및 파상풍과 가은 바이러스 질환과 결부된 신경학적 장애의 치료, 마약 또는 알콜 박탈의 금단현상에 대한 내약성 및 의존성의 예방 및 아편제, 바비튜레이트, 암페타민 및 벤조디아제핀에 대한 중독 및 의존 억제, 미토콘드리아 근질환, 레버 증후군, 베르니크 뇌질환, 레트 증후군, 호모시스틴혈증, 고프롤린혈증, 하이드록시부티리카미노애시듀리아, 납독성 뇌질환(만성 납중독) 및 설파이트 옥시다제 결핍증 치료에 특히 유리하다.
용량은 목적하는 효과, 치료 지속기간 및 사용되는 투여 경로에 좌우되며; 이는 일반적으로 성인의 경우 경구 투여시 1일 10 내지 100mg이 되며 단위 용량은 활성 물질 5 내지 50mg 범위가 된다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료하고자 하는 대상에 특이적인 모든 기타 인자를 결정할 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다:
실시예 A
50mg의 활성 산물을 함유하고 조성이 하기와 같은 젤라틴 캡슐을 통상의 기술에 따라 제조한다:
- 화학식 1의 화합물 50mg
-셀루로스 18mg
-락토스 55mg
-콜로이드성 실리카 1mg
- 나트륨 카복시메틸전분 10mg
-탈크 10mg
- 마그네슘 스테아레이트 1mg
실시예 B
50mg의 활성 산물을 함유하고 조성이 하기와 같은 정제를 통상의 기술에 따라 제조한다:
-화학식 1의 화합물 50mg
-락토스 104mg
-셀룰로스 40mg
-폴리비돈 10mg
-나트륨 카복시메틸전분 22mg
-탈크 10mg
-마그네슘 스테아레이트 2mg
-콜로이드성 실리카 2mg
-하이드록시메틸셀룰로스, 글리세롤 및 이산화티타늄 (72/3.5/24.5)의 혼합물 충분량(1개의 코팅된 정제가 완성되도록) 245mg(이 되게 한다)
실시예 C
활성 산물 10mg을 함유하고 조성이 하기와 같은 주사액을 제조한다:
-화학식 1의 화합물 10mg
-벤조산 80mg
-벤조일 알콜 0.06ml
-나트륨 벤조에이트 80mg
-95% 에탄올
-수산화나트륨 24mg
-프로필렌 글리콜 1.6ml
-물 충분량 4ml

Claims (20)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 염, 이의 에난티오머 및 부분입체이성체.
    화학식 1
    상기식에서,
    R은 수소 원자 또는 카복시, 알콕시카보닐, -CO-NR4R5, -PO3H2또는 -CH2OH 라디칼이고,
    R1은 -알크-NH2, -알크-NH-CO-R3, -알크-COOR4, -알크-CO-NR5R6또는 -CO-NH-R7라디칼이며,
    R3는 알킬, 페닐, 페닐알킬, 사이클로알킬 또는 -NR6R8라디칼이며,
    R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이며,
    R5는 수소 원자 또는 알킬, 페닐, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,
    R6는 수소 원자 또는 알킬 라디칼이거나 R5와 R6는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 1 내지 6개의 탄소 원자 및 임의로 O, S 또는 N 중에서 선택된 하나 이상의 기타 헤테로 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하며,
    R7은 페닐, 페닐알킬 또는 -알크-COOR4라디칼이며,
    R8는 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼이며,
    알크는 알킬 또는 알킬렌 라디칼이며,
    상기에서, 알콕시, 알킬 및 알킬렌 라디칼 및 부분은 1내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 직쇄 또는 측쇄중에 있으며 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, R5및 R6가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 경우, 이러한 헤테로사이클이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모폴린 환 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1치환체가 8 또는 9 위치에 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 수소 원자 또는 카복시 라디칼이고, R1이 -알크-NH-CO-R3, -알크-COOR4, -알크-CO-NR5R6또는 -CO-NH-R7라디칼이며, R3가 알킬 또는 -NR6R8라디칼이며, R4가 수소 원자이며, R5가 수소 원자이며, R6가 알킬 라디칼이며, R7은 페닐알킬 또는 -알크-COOR4라디칼인 화학식 1의 화합물, 이의 염, 이의 에난티오머 및 부분입체이성체.
  5. 제1항에 있어서, - (4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트산,
    - N-메틸-2-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)아세트아미드,
    - N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)메틸]아세트아미드,
    - 9-[(3-메틸우레이도)메틸]-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온,
    - N-메틸-[4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일)아세트아미드,
    - 8-N-메틸카복사미도메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
    - 8-카복시메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
    - 8-(3-메틸우레이도)메틸-5H,10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-4-온,
    - 9-카복시메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
    - N-벤질-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)카복사미드,
    - N-[(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)카보닐]글라이신,
    - N-벤질-(4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-8-일)카복사미드,
    - 8-(N-에틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
    - 에틸 8-(N-에틸아미노카보닐메틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실레이트,
    - 9-N-벤질카바모일-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
    - 8-(2-카복시에틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
    - 9-[(3-메틸우레이도)메틸]-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
    - 9-카복시메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-포스폰산,
    - 9-N-메틸아미노카보닐메틸-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산,
    - 9-(1-카복시에틸)-4,5-디하이드로-4-옥소-10H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-2-카복실산인 화학식 1의 화합물, 이들의 염, 이들의 에난티오머 및 부분입체이성체.
  6. 화학식 2의 유도체를 암모늄 아세테이트의 존재하에서 폐환시키고, 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
    화학식 2
    상기식에서,
    R 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    알크는 알킬 라디칼이다.
  7. R이 알콕시카보닐 라디칼이고/이거나 R1이 -알크-COOR4라디칼이며 R4는 알킬 라디칼 또는 -CO-NH-R7라디칼이며 R7은 -알크-COOR4라디칼이며 R4는 알킬 라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 가수분해하고, 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R이 카복시 라디칼이고/이거나 R1이 -알크-COOR4라디칼이며 R4가 수소 원자 또는 -CO-NH-R7라디칼이며 R7이 -알크-COOR4라디칼이며 R4가 수소 원자인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
  8. 화학식 5의 유도체를 가수분해하고 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R이 -PO3H2라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
    화학식 5
    상기식에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바아 같고,
    Ra는 메틸, 에틸 또는 벤질 라디칼이다.
  9. R이 알콕시카보닐 라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 환원시키고 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R이 -CH2OH 라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
  10. 트리알킬알루미늄과 아민 HNR4R5의 하이드로클로라이드로부터 형성된 알루미늄 착물을 R이 알콕시카보닐 라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물과 반응시키고 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R이 -CO-NR4R5라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
  11. R1이 -알크-NH2라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 아세트산 무수물과 반응시키고 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R1이 -알크-NH-CO-R3라디칼이고 R3가 (1C)알킬 라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
  12. R1이 -알크-NH2라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 Rb가 트리메틸실릴, 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼인 이소시아네이트 Rb-NCO와 반응시키고, 이어서 임의로 실릴화 유도체를 가수분해하며, 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R1이 -알크-NH-CO-R3라디칼이고 R3가 -NR6R8라디칼이며 R6가 수소 원자이며 R8이 수소 원자 또는 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
  13. R1이 -알크-NH2라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 화학식 6의 유도체와 반응시키고 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R1이 -알크-NH-CO-R3라디칼이고 R3가 -NR6R8라디칼이며 R6가 수소 원자이며 R8이 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
    화학식 6
    상기식에서,
    Rc는 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼이다.
  14. R1이 -알크-NH2라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물을 Hal이 할로겐 원자이고 R3가 전술한 바와 같은 Hal-CO-R3유도체와 반응시키고 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R1이 -알크-NH-CO-R3라디칼이고 R3가 알킬, 페닐, 페닐알킬, 사이클로알킬 또는 -NR6R8라디칼이고 R6가 알킬 라디칼이며 R8이 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐알킬 라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
  15. R1이 -알크-COOR4라디칼인 화학식 1의 상응하는 화합물 또는, R4가 수소 원자일 때, 이러한 산의 반응성 유도체를 아민 HNR5R6와 반응시키고 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R1이 -알크-CO-NR5R6라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
  16. 화학식 7의 유도체를 수소화시키고 산물을 분리한 다음 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, R1이 -(1C)알크-NH2라디칼인 제1항에 따른 화학식 1 화합물의 제조 방법.
    화학식 7
    상기식에서,
    R은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  17. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 적어도 하나의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 활성성분으로 함유하는 약제.
  18. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 적어도 하나의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 활성성분으로 함유하는, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA)에 대한 수용체의 길항제인 약제.
  19. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 적어도 하나의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 활성성분으로 함유하는, N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체의 글라이신 부위의 비경쟁성 길항제인 약제.
  20. 화학식 2의 산물.
    화학식 2
    상기식에서,
    R 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    알크는 직쇄 또는 측쇄중에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이다.
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