JP4014221B2 - ５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含む医療薬 - Google Patents

５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含む医療薬 Download PDF

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Description

本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、それらの塩、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体、それらの製造法、ならびにそれらを含む医療薬に関する。
Figure 0004014221
式（Ｉ）中、
− Ｒは、水素原子、またはカルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5、−ＰＯ3Ｈ2、もしくは−ＣＨ2ＯＨ基を表し、
− Ｒ1は、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4、ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ7基を表し、
− Ｒ3は、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキル、もしくは−ＮＲ6Ｒ8基を表し、
− Ｒ4は、水素原子もしくはアルキル基を表し、
− Ｒ5は、水素原子、またはアルキル、フェニル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表し、
− Ｒ6は、水素原子もしくはアルキル基を表すか、あるいはそうでなければ、Ｒ5とＲ6とがそれらに結合する窒素原子と共に、１〜６の炭素原子および場合によってはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される一つもしくは複数の他の複素原子を含む飽和もしくは不飽和の単環式もしくは多環式複素環を形成し、
− Ｒ7は、フェニル、フェニルアルキル、もしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表し、
− Ｒ8は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表し、
− ａｌｋはアルキルもしくはアルキレン基を表す。
他に記載がある場合を除外して、これまでそして今後の定義ではアルコキシ、アルキル、およびアルキレン基および部分は１〜６の炭素原子を含み、かつ直鎖もしくは分岐鎖であり、そしてシクロアルキル基は３〜６の炭素原子を含む。
Ｒ5とＲ6とがそれらに結合する窒素原子と共に複素環を形成する際には、この複素環が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリン環から選択されることが好ましい。
Ｒ1置換基は８−もしくは９−位に存在することが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は酢酸アンモニウムの存在下での式：
Figure 0004014221
［式中、ＲおよびＲ1は式（Ｉ）におけるものと同一の意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表す］
の誘導体の環化により製造することができる。
この環化は例えば酢酸のような有機酸中、その反応混合物の沸点で実施される。
式（ＩＩ）の誘導体は新規であり、かつ本発明の部分である。これらは式：
Figure 0004014221
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）におけるものと同一の意味を有する］
のインダノンの、式：
Figure 0004014221
［式中、Ｒは式（Ｉ）におけるものと同一の意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表す］
の誘導体との反応により取得することができる。
この反応は一般的には例えばアルコール（一例ではメタノールもしくはエタノール）、ケトン（一例ではアセトン）、芳香族性炭化水素（一例ではトルエン）、またはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、あるいは溶媒の非存在下で、場合によっては例えば水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような塩基の存在下、場合によっては例えば１８Ｃ６のようなクラウンエーテルを用い、２０℃とその反応混合物の沸点もしくはその反応混合物の融点の間の温度で実施される。
式（ＩＩＩ）の誘導体は、Ｏｌｉｖｉｅｒら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，３０９２（１９７３）、ドイツ特許第２，６４０，３５８号、および実施例に記載される方法の適用もしくは適応により取得することができる。
式（ＩＶ）の誘導体は、Ｐ．Ｓ．Ｂｒａｎｃｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（３０），６３３５（１９９２）、Ｊ．Ｅ．Ｏｌｉｖｉｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８（７），１４３７（１９７３）、ならびに米国特許第３，６００，３９９号、および実施例に記載される方法の適用および適応により取得することができる。
式（Ｉ）［式中、Ｒはカルボキシル基を表し、そして／またはＲ1は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表し、この式中Ｒ4は水素原子もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ7基を表し、この式中Ｒ7は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表しかつＲ4は水素原子を表す］の化合物は更に、式（Ｉ）［式中、Ｒはアルコキシカルボニル基を表し、そして／またはＲ1は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4を表し、この式中Ｒ4はアルキル基または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ7基を表し、この式中Ｒ7は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表しかつＲ4基はアルキル基を表す］の対応化合物の加水分解により製造することもできる。
この反応は一般的には例えばアルカリ金属の水酸化物（一例では水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）のような塩基を用い、不活性溶媒（一例ではジオキサン）および水中、２０℃とその反応混合物の沸点の間の温度でか、あるいは例えば塩酸のような無機酸を用い、例えばジオキサンおよび酢酸のような不活性溶媒中、その反応混合物の沸点で実施される。
式（Ｉ）［式中、Ｒは−ＰＯ3Ｈ2基を表す］の化合物は更に、式：
Figure 0004014221
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）のものと同一の意味を有し、そしてＲaはメチル、エチル、もしくはベンジル基を表す］の誘導体の加水分解によっても製造することもできる。
この反応は一般的にはブロモトリメチルシランを用い、塩素化された溶媒中（一例ではジクロロメタンもしくはクロロホルム）、約２０℃の温度で実施される。誘導体（Ｖ）は式（Ｉ）の化合物を取得するために先に記載されるものに類似の環化反応により、そして実施例に記載される方法から取得することができる。
式（Ｉ）［式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＨ基を表す］の化合物は更に式（Ｉ）［式中、Ｒはアルコキシカルボニル基を表す］の対応化合物の還元により製造することもできる。
この還元は一般的には、リチウムとホウ素との、もしくはリチウムとアルミニウムとの水素化物を用い、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンのような不活性溶媒中、２０℃とその反応混合物の沸点との間の温度で実施される。
式（Ｉ）［式中、Ｒは−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5基を表す］の化合物は更に、トリアルキルアルミニウム（一例ではトリメチルアルミニウム）とアミンＨＮＲ4Ｒ5の塩酸塩から形成されるアルミニウム複合体の、式（Ｉ）［式中、Ｒはアルコキシカルボニル基を表す］の対応化合物との反応により製造することもできる。
この反応は一般的には例えば炭化水素（一例ではトルエン）のような不活性溶媒中、２０℃とその反応混合物の沸点との間の温度で実施される。
アミンＨＮＲ4Ｒ5は市販品として入手することができるか、または第一級アミンＨ2ＮＲ5の、誘導体ＨａｌＲ4［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し（一例では塩素もしくは臭素）、そしてＲ4は水素を例外として式（Ｉ）におけるものと同一の意味を有する］との反応により取得することができる。この反応は一般的には例えばジメチルホルムアミドのような不活性触媒中、トリアルキルアミン（一例ではトリエチルアミン）の存在下、約２０℃の温度で実施される。
式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3基を表し、この式中Ｒ3は（１Ｃ）アルキル基を表す］の化合物は更に、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の対応化合物の無水酢酸との反応により製造することもできる。
この反応は一般的には溶媒なしの状態でか、または例えば酢酸もしくはジメチルホルムアミドのような不活性触媒中、約２０℃の温度で、場合によっては例えばトリアルキルアミン（一例ではトリエチルアミン）もしくは酢酸ナトリウムのような塩基の存在下で実施される。
式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3基を表し、この式中Ｒ3は−ＮＨ6Ｒ8基を表し、Ｒ6は水素原子を表し、そしてＲ8は水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］の化合物は更に、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の対応化合物の、イソシアナートＲb−ＮＣＯ［式中、Ｒbはトリメチルシリル、アルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］との反応、および場合によってはその後のシリル化された誘導体の加水分解により製造することもできる。
この反応は一般的には例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサンのような不活性溶媒中、２０℃とその反応混合物の沸点との間の温度で実施される。シリル化された誘導体の加水分解は２０℃と５０℃との間の温度で実施される。
式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3基を表し、この式中Ｒ3は−ＮＲ6Ｒ8基を表し、Ｒ6は水素原子を表し、そしてＲ8はアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］の化合物は更に、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の対応化合物の、式：
Figure 0004014221
［式中、Ｒcはアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］の誘導体との反応によっても製造することができる。
この反応は一般的には例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、もしくはジオキサンのような不活性溶媒中、２０℃とその反応混合物の沸点との間の温度で実施される。
式（ＩＶ）の誘導体は、Ｊ．Ｉｚｄｅｂｓｋｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４２３（１９８９）およびＴ．Ｋｏｎａｋａｈａｒａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０３（１９９３）により記載される方法の適用もしくは適応により取得することができる。
式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3基を表し、この式中Ｒ3はアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキル、もしくは−ＮＲ6Ｒ8基を表し、Ｒ6はアルキル基を表し、そしてＲ8はアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］の化合物は更に、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の対応化合物の、Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ3誘導体［式中、Ｈａｌはハロゲン原子、および好ましくは塩素原子を表し、そしてＲ3は先のものと同一の意味を有する］との反応によっても製造することができる。
この反応は例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、例えばトリアルキルアミン（一例ではトリエチルアミン）のような酸受容体の存在下、２０℃とその反応混合物の沸点との間の温度で実施されることが好ましい。
Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ3誘導体は市販品として入手することができるか、またはその式中、Ｒ3が−ＮＲ6Ｒ8基を表すものを、Ｈ．Ｔｉｌｌｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，７１４（１９５９）により記載される方法の適用もしくは適応によるホスゲンでのアミンＨＮＲ6Ｒ8の還元により製造することができる。アミンＨＮＲ6Ｒ8は市販品として入手することができるか、または第１級アミンＨ2ＮＲ8の、誘導体ＨａｌＲ6［式中、Ｈａｌはハロゲン原子（例えば塩素もしくは臭素）を表し、そしてＲ6は水素を例外として式（Ｉ）のものと同一の意味を有する］との反応により取得することができる。この反応は一般的には例えばジエチルホルムアミドのような不活性溶媒中、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下、約２０℃の温度で実施される。
式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ5−Ｒ6基を表す］は更には、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表すか、もしくはＲ4が水素原子を表す場合にはその酸の反応性誘導体を表す］の、アミンＨＮＲ5Ｒ6との反応によっても調製することができる。
その酸が用いられる場合には、この反応は、例えばカルボジイミド（一例ではＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ’−ジイミダゾールカルボニルのようなペプチド化学法に用いられるカップリング試薬の存在下、例えばエーテル（一例ではテトラヒドロフランもしくはジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）のような不活性溶媒か、または塩素化された溶媒（一例では、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、もしくはクロロホルム）中、場合によってはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、０℃とその反応混合物の還流温度との間の温度で実施される。エステルが用いられる場合には、この反応は有機媒質中、場合によっては例えば窒素性有機塩基（一例では、トリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、もしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）のような酸受容体の存在下、例えば先に記載されるような溶媒、もしくはそれらの溶媒の混合物または低級脂肪族アルコール中の０℃とその反応物の還流温度との間の温度でか、あるいは二相媒質（水／有機相）中、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基（水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で、０℃と４０℃との間の温度で実施される。
このアミンＨＮＲ5Ｒ6は市販品として入手することができるか、または第１級アミンＨ2ＮＲ5の、誘導体ＨａｌＲ6［式中、Ｈａｌはハロゲン原子（一例では塩素もしくは臭素）を表し、そしてＲ6は水素を例外として式（Ｉ）のものと同一の意味を有する］の反応により取得することができる。この反応は一般的には例えば、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下、約２０℃の温度で実施される。
式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−（１Ｃ）ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の化合物は更には、式：
Figure 0004014221
［式中、Ｒは式（Ｉ）におけるものと同一の意味を有する］
の誘導体の水素化により製造することができる。
この水素化は一般的には、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸のような不活性溶媒、もしくはそれらの溶媒の混合物中、例えば炭素担持パラジウムのような水素化用触媒の存在下、加圧下（約５０バール）、約２０℃の温度下で水素を用いることにより実施される。
式（ＶＩＩ）の誘導体は、式：
Figure 0004014221
［式中、Ｒは式（Ｉ）におけるものと同一の意味を有する］
の誘導体の環化により取得することができる。
この環化は一般的には酢酸中、その反応混合物の沸点で実施される。
式（ＶＩＩＩ）の誘導体は、式：
Figure 0004014221
［式中、Ｒは式（Ｉ）におけるものと同一の意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表す］
のエステルとのアンモニアの反応により取得することができる。
この反応は一般的には例えば低級脂肪族アルコール（一例ではメタノールもしくはエタノール）のような不活性溶媒中、約２０℃の温度で実施される。
式（ＩＸ）の誘導体は実施例に記載される方法の適用もしくは適応により取得することができる。
先に記載される本発明に従う方法の実施のためには、副反応を回避させる目的でアミノ、カルボキシ、およびアルコール官能基についての保護基を導入することが必要であってよいことが当業者により理解される。これらの基は分子の残りの部分に影響を及ぼすことなく除去することができる基である。アミノ官能基のための保護基の例としては、カルバミン酸第３級−ブチルもしくはカルバミン酸メチル（これらはヨードトリメチルシランを用いて再生することができる）、またはフタルイミド誘導体（これらはヒドラジンもしくはメチルヒドラジンを用いてか、または酸性媒質（例えば臭化水素酸）中で再生することができる）を挙げることができる。カルボキシ官能基についての保護基としては、エステル（例えばメトキシメチルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、ベンジルエステル、もしくは第３級−ブチルエステル）、オキサゾール、および２−アルキル−１，３−オキサゾリンを挙げることができる。アルコール官能基についての保護基としては、エステル（例えばベンゾイルエステル）またはエーテル（メトキシエトキシメチル、チトリル、もしくはテトラヒドロピラニル）（これらは酸性媒質中で再生することができる）。用いることができる他の保護基はＷ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、により記載されている。
式（Ｉ）の化合物は例えば結晶化、クロマトグラフィー、もしくは抽出によるような通常の既知の方法により精製することができる。
式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は例えば、Ｗ．Ｈ．Ｐｉｒｃｋｌｅら、Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｖｏｌ．１、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８３）に従うキラルカラム上でのクロマトグラフィーによるようなラセミ体の分割、もしくはキラル前駆体からの合成により取得することができる。
式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体は例えば結晶化もしくはクロマトグラフィーによるような通常の既知の方法により分離することができる。
塩基性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、例えばアルコール、ケトン、エーテルのような有機溶媒もしくは塩素化溶媒中の無機酸もしくは有機酸の作用により、そのような酸との付加塩に光学的に転化することができる。
酸性残基を含む式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法に従い、金属塩もしくは窒素性塩基との付加塩に転化することができる。これらの塩は、金属性塩基（例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩基）、アンモニア、アミン、もしくはアミンの塩の式（Ｉ）の化合物における溶媒中での作用により取得することができる。形成される塩は通常の方法により分離される。
これらの塩も本発明の部分を形成する。
薬剤学的に許容される塩の例としては、無機酸もしくは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、テオフィリン酢酸、サリチル酸、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエ酸）、塩酸、硫酸、硝酸、およびリン酸）との付加塩、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウムもしくはマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、もしくは窒素性塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、塩素、アルギニン、ロイシン、リシン、もしくはＮ−メチルグルカミン）の塩を挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的特性を示す。これらの化合物は、キスカール酸レセプターの名称でも知られるα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターのアンタゴニストである。
それに加え、式（Ｉ）の化合物はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）の非競合性アンタゴニストであり、そして一層具体的にはそれらはＮＭＤＡレセプターのグリシン調節部位のためのリガンドである。
従ってこれらの化合物は、例えば血栓症発作および出血性卒中、心臓停止、動脈性低血圧、心臓、血管、もしくは肺の外科手術、または重度の低血糖症のような脳血管性の事故によりもたらされる全ての虚血（例えば局所性もしくは総体的虚血）を治療もしくは予防するために有用である。更にこれらは酸素欠乏（これは周産期のものであるか、または溺水、高圧力、もしくは脳脊髄病変によりもたらされるものであるかのいずれかである）に起因する効果の治療においても有用である。これらの化合物は更には神経変性性疾患、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ）舞踏病、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ）病および他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、もしくは他の運動ニューロン疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、およびパーキンソン（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ）病の治療もしくはそれらの疾患の進行予防にも有用であり得る。これらの化合物は更には、癲癇発作症候群および／または痙攣性症候群に関して、脳もしくは脊髄の損傷の治療用に、内耳（Ｒ．Ｐｕｊｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，３，２９９−３０２（１９９２））もしくは網膜（Ｊ．Ｌ．Ｍｏｎｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１１３，１０−１７（１９９１））の変性に関連する損傷の治療用に、耳なり、不安（Ｋｅｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９３，２８３（１９９１））、鬱病（Ｔｒｕｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８５，１（１９９０））、精神分裂症（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，ＴＩＰＳ，１３，１１６（１９９２））、トゥーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ）症候群、肝性脳障害、睡眠障害、注意欠損障害、またはホルモン状態の障害（ＨＧもしくはＨＬの過剰分泌、またはコルチコステロイドの分泌）の治療用に、鎮痛剤（Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２１，２６３（１９９１））、抗炎症剤（Ｓｌｕｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４９，９９−１０２（１９９３））、食欲亢進剤（Ｓｏｒｒｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５７２，２６５（１９９２））、偏頭痛薬、および嘔吐防止剤として、そして神経毒素またはＮＭＤＡもしくはＡＭＰＡレセプターの他のアゴニスト物質による中毒、ならびに例えばウイルス性髄膜炎および脳炎、ＡＩＤＳ（Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，７，１１１（１９９１））、狂犬病、麻疹、および破傷風（Ｂａｇｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０１，７７６（１９９０））のようなウイルス性疾患に関連する神経性障害を治療するためにも用いることができる。これらの化合物を更に、薬物もしくはアルコールからの禁断症状の予防、耐性、および逸脱のため、そしてオピエート、バルビツレート、アンフェタミン、およびベンゾジアゼピンへの麻薬中毒および薬物依存症を阻害するのにも有効である。それらの化合物は更には例えばミトコンドリアミオパチー、レーバー（Ｌｅｂｅｒ’ｓ）症候群、ベルニッケ（Ｗｅｒｎｉｃｋｅ’ｓ）エンセファロパチー、レッテ（Ｒｅｔｔ’ｓ）症候群、ホモシステイン血症、高プロリン血症、ヒドロキシブチリックアミノ酸尿症、鉛エンセファロパチー（慢性鉛中毒）、および亜硫酸オキシダーゼ欠損症のようなミトコンドリア性異常に関連する欠損症の治療にも用いることができる。
ＡＭＰＡレセプターに関する式（Ｉ）の化合物の親和性はラット大脳皮質膜上の［3Ｈ］−ＡＭＰＡの特異的結合の拮抗性を調査することにより決定した
Figure 0004014221
［3Ｈ］−ＡＭＰＡを０．２ｍｇの蛋白質の存在下、４℃、３０分間、１０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１００ｍＭ ＫＳＣＮ、ｐＨ７．５の緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合は１ｍＭ Ｌ−グルタミン酸の存在下で決定する。結合した放射活性はＰｈａｒｍａｃｉａ社の濾紙（Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ａ）上での濾過により分離する。これらの産物の阻害活性は１００μＭを下回るかもしくはそれに等しい。
ＮＭＤＡレセプターに連結させたグリシン部位に対する式（Ｉ）の化合物の親和性は、Ｔ．Ｃａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４、８１２（１９９２）、により記載される方法に従ってラット大脳皮質膜上の［3Ｈ］−ＤＣＫＡの特異的結合の拮抗性を調査することにより決定した。［3Ｈ］−ＤＣＫＡ（２０ ｎＭ）を０．１ｍｇの蛋白質の存在下、４℃で３０分間、５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＨＥＰＥＳ緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合は１ｍＭグリシンの存在下で決定する。結合した放射活性をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ濾紙上での濾過により分離する。これらの産物の阻害活性は１００μＭを下回るかもしくはそれに等しい。
式（Ｉ）の化合物は低毒性を有する。マウスでのそれらのＬＤ50はＩＰ（腹膜内）経路によると５０ｍｇ／ｋｇを上回る。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒが水素原子もしくはカルボキシ基を表し、Ｒ1が−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ7基を表し、Ｒ3がアルキルもしくは−ＮＲ6Ｒ8基を表し、Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ5が水素原子を表し、Ｒ6がアルキル基を表し、そしてＲ7がフェニルアルキルもしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表す化合物である。
後者の中では以下の化合物が好ましい：
− （４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）酢酸、
− Ｎ−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）アセトアミド、
− Ｎ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）メチル］アセトアミド、
− ９−［（３−メチルウレイド）メチル］−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、
− Ｎ−メチル−［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］アセトアミド、
− ８−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
− ８−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
− ８−（３−メチルウレイド）メチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、
− ９−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
− Ｎ−ベンジル−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）カルボキシアミド、
− Ｎ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジル−９−イル）カルボニル］グリシン、
− Ｎ−ベンジル−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル）カルボキシアミド、
− ８−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
− ８−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル、
− ９−Ｎ−ベンジルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
− ８−（２−カルボキシエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
− ９−［（３−メチルウレイド）メチル］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２］ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
− ９−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−リン酸、
− ９−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
− ９−（１−カルボキシエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
それらの塩ならびにそれらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体。
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例１
３７．５ｍｌの８Ｎ塩酸を、アルゴン雰囲気下で、１５０ｍｌのジオキサン中の３．０９ｇの（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）酢酸のエチルエステルの懸濁物（この懸濁物は４０℃に加熱する）に添加し、そしてこの混合物をその後に９０時間加熱する。この反応混合物を４０℃下での減圧濃縮により乾燥させる（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）。蒸発残渣を２００ｍｌの蒸留水に溶かし、撹拌し、濾過し、水で、次いで２回４０ｍｌのイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。このようにして取得された生成物（３．８ｇ）を１２５ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で超音波に通すことにより可溶化する。有機相を２５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。水相を０．３ｇの植物性木炭で処理し、濾過し、そして１．３ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして６０℃下で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。生成物を４０ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に可溶化し、そして水相を濾過し、その後に６０ｍｌの蒸留水で希釈し、そして凍結乾燥する。１．２ｇの（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）酢酸のナトリウム塩は、明薄茶色凍結乾燥物の形態で取得され、その融点は２６０℃を上回る（元素分析Ｃ15Ｈ10Ｎ3ＮａＯ3；％計算値 Ｃ：５９．４１、Ｈ：３．３２、Ｎ：１３．８６；％実測値 Ｃ：５９．６、Ｈ：３．４、Ｎ：１３．５０）。
実施例２
１０．１５ｇの１−（４−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸のエチルエステルおよび２２ｇの酢酸アンモニウムを還流温度に１８時間、１００ｍｌの酢酸中で加熱する。約２０℃の温度にまで冷ました後にはこの反応混合物を、４０℃下での減圧乾固（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）により乾燥させる。取得される生成物を２００ｍｌの蒸留水に溶かし、その後に濾過し、そして４０ｍｌのイソプロピルエーテルで洗浄する。４０℃で減圧乾固（１ｍｍＨｇ、０．１３ｋＰａ）させた後に８．９ｇの明薄茶色の固体が取得される。１ｇの生成物を７ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および１３ｍｌの蒸留水中に懸濁し、そして１５分間撹拌し、その後に濾過し、水で、そしてそれに次いでイソプロピルエーテルで洗浄し、そして２０℃で減圧乾固する（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）。０．９５ｇの明薄茶色固体が取得され、その固体をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としてのジクロロメタン／メタノール（９０／１０の容積比）混合物を用いて精製する。０．８５ｇの薄茶色固体が取得され、この固体を５０ｍｌのエチルエーテル中に懸濁し、そしてその後に濾過し、そして６０℃で減圧乾固する（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）。０．５８ｇの（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）酢酸のエチルエステルはこのようにして薄茶色固体の形態で取得され、その融点は２６０℃を上回る（元素分析Ｃ17Ｈ15Ｎ３Ｏ3；％計算値 Ｃ：６６．０１、Ｈ：４．８９、Ｎ：１３．５８；％実測値 Ｃ：６５．８９、Ｈ：４．８０、Ｎ：１３．２０）。
１−（４−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸のエチルエステルは、以下の方法で製造することができる：２５０ｍｌのアセトン中の１２．７ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸のエチルエステル、６ｇの１−Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル、および２８．５ｇの炭酸カリウムをアルゴン雰囲気下で３時間還流する。約２０℃の温度に冷ました後には、形成される沈殿物を濾過し、そしてその後にアセトンで洗浄する。この濾液を４０℃での減圧濃縮（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）により乾燥させる。この粗精製生成物をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、溶離液としての酢酸エチル／塩化メチレン（５０／５０の容積比）混合物を用いて精製する。１０．１５ｇの予想生成物が茶色油状物の形態で単離され、これをそのまま後続の合成に用いる。
（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸のエチルエステルは以下の方法で製造することができる：２０ｍｌのジクロロメタン中の２．１５ｍｌの臭素の溶液を１０分間にわたり約５℃の温度およびアルゴン雰囲気下で１３０ｍｌのジクロロメタン中の１０．４５ｇの（１−オキソインダン−４−イル）酢酸のエチルエステルに添加する。この反応混合物を約２０℃の温度に戻し、そしてこの反応を２時間継続する。この反応混合物を塩化ナトリウムで飽和させた１００ｍｌの水中に注ぎ入れる。有機相を１００ｍｌの蒸留水で２度洗浄した後に脱水および濃縮すると１２．７ｇの予想生成物が茶色油状物の形態でもたらされ、これをそのまま後続の合成に用いる。
（１−オキソインダン−４−イル）酢酸のエチルエステルは以下の方法で製造することができる：４．７ｍｌの塩化オキザリルを室温、およびアルゴン雰囲気下で、２００ｍｌのジクロロメタン中の９．４ｇの（１−オキシインダン−４−イル）酢酸に添加する。約２０℃の温度で４時間撹拌した後に４０ｍｌのエタノールをこの反応混合物に添加し、そして撹拌を１時間維持する。有機相を２５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、次いで１００ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、そしてその後に脱水および濃縮すると１０．４５ｇの予想生成物が茶色油状物の形態でもたらされ、これをそのまま後続の合成に用いる。
（１−オキソインダン−４−イル）酢酸は以下の方法で製造することができる：２５０ｍｌの硫酸（９５％）中の４３ｇの３−（２−カルボキシメチル）フェニル）プロピオン酸を１００℃で１８時間加熱する。約２０℃の温度にまで冷ました後に、この反応混合物を１０００ｍｌの氷冷水に注ぎ入れる。この混合物を４００ｍｌの酢酸で３度抽出し、そして有機相を水で洗浄し、脱水し、そして濃縮すると９．５６ｇの橙色固体がもたらされる。このように取得された生成物を５０ｍｌの石油エーテル中に懸濁し、濾過し、その後に２５ｍｌのイソプロピルエーテルで洗浄し、そして６０℃で減圧乾固すると（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）１６０℃で融解する６．７ｇの橙黄色固体がもたらされる。
３−（２−（カルボキシメチル）フェニル）プロピオン酸は以下の方法で製造することができる：４００ｍｌの酢酸中の３９．６ｇの３−（２−カルボキシメチル）フェニル）アクリル酸を３ｇの１０％炭素担持パラジウムで、約２０℃の温度、１．２バールの圧力下で４時間水素添加する。この反応混合物の濾過後、有機相を４０℃での減圧濃縮（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）により乾燥させる。得られる白色固体を１００ｍｌの石油エーテル中に懸濁し、そしてその後に濾過し、そして２０℃で減圧乾燥すると（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）１３８℃で融解する３９．３ｇの白色固体がもたらされる。
３−（２−（カルボキシメチル）フェニル）酢酸は以下の方法で製造することができる：２１１ｍｌのトリブチルアミン中の６３．８ｇの（２−ブロモフェニル）酢酸、２５．５ｍｌのアクリル酸、３．６ｇのトリ（２−トリル）ホスフィン、および０．６７ｇの酢酸パラジウムを１００℃で６時間加熱する。約２０℃の温度にまで冷ました後に、その反応混合物を４２０ｍｌの水および８０ｍｌの濃厚塩酸中に注ぎ入れる。この混合物を５００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し；有機相を濾過し、５００ｍｌの水で３回洗浄し、そしてその後に８００ｍｌの水および３５ｇの炭酸ナトリウムの存在下、約２０℃の温度で１５分間撹拌する。その後には有機相を７００ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化する。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そしてその後に６０℃で減圧乾燥すると（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）１９０℃で融解する３９．６ｇの白色固体がもたらされる。
実施例３
０．９３ｇの（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）酢酸のエチルエステル、エタノール中の３３％溶液としての２０ｍｌのメチルアミン、および２０ｍｌのメタノールのアルゴン雰囲気下での溶液を約２０℃の温度で１８時間撹拌する。この反応混合物を濾過する。得られる沈殿物を、４０ｍｌのエタノールで３回、次いで４０ｍｌのメチル−第３級−ブチルエーテルで３回連続して洗浄し、そして２０℃で減圧乾固する（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）。得られる固体をアセトン（２５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして１５分間撹拌し、そしてその後に濾過し、１０ｍｌのアセトンで洗浄し、そして６０℃下で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。０．３２ｇのＮ−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）アセトアミドが白色固体の形態で取得され、この融点は２６０℃を上回る（元素分析Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｎ2；％計算値 Ｃ：６５．３０、Ｈ：４．７９、Ｎ：１９．０４；％実測値 Ｃ：６５．００、Ｈ：４．５０、Ｎ：１８．８０）。
実施例４
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．５６ｇの（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）酢酸、０．３８ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカボジイミド、０．２７ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール、および１．１ｍｌのアニリンの溶液をアルゴン雰囲気下で２０時間、約２０℃の温度下で撹拌する。２０ｍｌの塩酸をその反応混合物に添加する。形成される沈殿物を濾過し、水で、次いでイソプロピルエーテルで洗浄し、そしてその後に２０℃で減圧乾固する（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）。得られる薄茶色固体を２０ｍｌの水と８４ｍｇの炭酸水素ナトリウムとの溶液中に懸濁し、そしてその後に濾過し、そして水で洗浄する。得られる固体を１０ｍｌの０．１Ｎ塩酸中に再懸濁し、そしてその後に濾過し、水で洗浄し、そして６０℃で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。０．２ｇのＮ−ナフチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）アセトアミドが２６０℃を上回る温度で融解する白色固体の形態で取得される（元素分析Ｃ21Ｈ16Ｎ4Ｏ2；％計算値 Ｃ：７０．７７、Ｈ：４．５３、Ｎ：１５，７２；％実測値 Ｃ：７０．７４、Ｈ：４．３９、Ｎ：１５．６４）。
実施例５
０．２５ｇの９−シアノ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、１０ｍｌの酢酸、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸、および２０ｍｇの１０％炭素担持パラジウムの混合物をオートクレーブ中、５０バールの圧力下で２０時間水素化する。この懸濁物を濾過し、そして酢酸で洗浄する。濾液を４０℃での減圧濃縮（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）により乾燥する。得られる固体を５０ｍｌの酢酸と１０ｍｌの濃厚塩酸の混合物中に溶解し、そしてその後に再度４０℃下での減圧濃縮（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）により乾燥させる。得られる残渣を２５ｍｌのメタノールに溶かし、それを濾過し、そしてその後に２５ｍｌのイソプロピルエーテルで２度洗浄し、そして２０℃で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。０．２４ｇの二塩酸９−アミノメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが２６０℃以上で融解する白色固体の形態で取得される（元素分析Ｃ14Ｈ14Ｃ12Ｎ4Ｏ；％計算値 Ｃ：５１，７１、Ｈ：４．３４、Ｎ：１７．２３；％実測値 Ｃ５２．１１、Ｈ：４．５３、Ｎ：１７．０４）。
９−シアノ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンは以下の方法で取得することができる：１ｇの１−［（４−シアノ−１−オキソインダン−２−イル）］イミダゾール−２−カルボキサミドを１０ｍｌの酢酸に溶解し、そしてその溶液を２２時間還流する。その反応混合物を冷ました後に懸濁物を濾過し、そして５ｍｌの酢酸、蒸留水、およびエチルエーテルで洗浄する。その固体を３０℃で減圧乾固し（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）、そして０．４ｇの９−シアノ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンがそのようにして取得され、その生成物は２６０℃を上回る温度で融解する（元素分析Ｃ14Ｈ8Ｎ4Ｏ1・０．２１Ｈ2Ｏ；％計算値 Ｃ：６７：７４、Ｈ：３．２５、Ｎ：２２．５７、Ｏ：６．４５；％実測値 Ｃ：６８．１、Ｈ：３．３、Ｎ：２２．６、Ｏ：６．７）。
１−［（４−シクロ−１−オキソインダン−２−イル）］イミダゾール−２−カルボキシアミドは以下の方法で取得することができる：１３０ｍｌのメタノール中の１．５ｇの１−［（４−シアノ−１−オキソインダン−２−イル）］イミダゾール−２−カルボン酸エチルを約２０℃の温度で１時間、気体アンモニア流れで飽和させたままにする。この反応混合物をその後に５０℃での減圧濃縮（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）により乾燥させる。１．２ｇの１−［（４−シアノ−１−オキソインダン−２−イル）］イミダゾール−２−カルボキシアミドがこのようにして取得され、この生成物は２１６℃で融解する。
１−［（４−シアノ−１−オキソインダン−２−イル）］イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で取得することができる：３．９２ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチルと３．４ｇの２−ブロモ−４−シアノ−１−インダノンとの混合物を１３０℃で２０分間加熱し、２０℃に冷まし、そして２０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。この混合物をその後に４０℃での減圧濃縮（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）により乾燥させる。このようにして得られる残渣をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、中圧（０．５バール）での窒素流れ下、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９５／５の容積比）混合物を用いて精製する。１．５ｇの１−［（４−シアノ−１−オキソインダン−２−イル）］イミダゾール−２−カルボン酸エチルがこのようにして取得され、この生成物は１５９℃で融解する。
２−ブロモ−４−シアノ−１−インダノンは以下の方法で取得することができる：６．９ｇの４−シアノ−１−インダノンと９５ｍｌのクロロホルムとの溶液を５℃に冷却する。７．０４ｇの臭素と２０ｍｌのクロロホルムとの溶液をその後に２時間にわたり０℃と５℃との間の温度で滴下により添加する。その反応混合物を、導入時の温度を維持させながら１時間撹拌させたままにした後、その溶液を室温に戻し、そして撹拌を一晩継続する。この反応混合物をその後には、４０℃での減圧濃縮（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）により乾燥させる。このようにして得られた残渣をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、中圧（０．５バール）での窒素流れ下、溶離液としてエチルエーテル／シクロヘキサン（２０／８０の容積比）混合物を用いて精製する。３．４３ｇの２−ブロモ−４−シアノ−１−インダノンはこのようにして取得され、この生成物は１２４℃で融解する。
４−シアノ−１−インダノンは以下の方法で取得することができる：１２．６１ｇのシアン化銅を、９４ｍｌのジメチルホルムアミド中の１０ｇの４−ブロモ−１−インダンノンの溶液に添加し、そしてその後にその反応混合物を６時間還流し、そして約２０℃の温度で一晩撹拌する。その後にこの溶液をシアン化ナトリウム水溶液（５％）に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、そして５００ｍｌの酢酸エチルで３度抽出する。有機相を硫酸ナトリウムに通して脱水し、そして４０℃で減圧濃縮する（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）。このようにして得られた残渣をシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、中圧（０．５バール）での窒素流れ下、溶離液として酢酸エチル／シクロヘキサン（２０／８０の容積比）混合物を用いて精製する。５．９ｇの４−シアノ−１−インダノンがこのようにして取得され、この生成物は１２２℃で融解する。
４−ブロモ−１−インダノンは、Ｆ．Ｇ．Ｈｏｌｌｉｍａｎ、Ｆ．Ｇ．Ｍａｎｎｅ ａｎｄ Ｄ．Ａ． Ｔｈｏｒｎｔｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９（１９６０）により記載される要領で製造することができる。
実施例６
１ｇの９−アミノメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンと２０ｍｌの無水酢酸との混合物をアルゴン雰囲気下で２０時間、約２０℃の温度で撹拌する。この反応混合物を濾過し、そして不溶性物質を１０ｍｌの無水酢酸、次いで２回４０ｍｌのメチル第３級−ブチルエーテルで連続して洗浄し、そしてその後には２０℃で減圧乾固する（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）。この白色固体をアセトン（３０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）との混合物中に懸濁し、その後に濾過し、そして６０℃で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。１．０３ｇのＮ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）メチル］アセトアミドが白色固体の形態で取得され、この融点は２６０℃を上回る（元素分析 Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ2； ％計算値 Ｃ：６５．３０、Ｈ：４．７９、Ｎ：１９．０４； ％実測値 Ｃ：６５．２０、Ｈ：５．１０、Ｎ：１９．３０）。
実施例７
０．２５ｇの９−アミノメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、０．４９ｇのＮ−メチルカルバミン酸４−ニトロフェニル、および１０ｍｌのジメチルホルムアミドのアルゴン雰囲気下の懸濁物を４時間約２０℃の温度で撹拌する。この反応混合物を濾過し、５ｍｌのジメチルホルムアミド、次いで２回２０ｍｌのメチル−第３級−ブチルエーテルで連続的に洗浄し、そしてその後に６０℃で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。０．２ｇの９−［（３−メチルウレイド）メチル］−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが白色固体の形態で取得され、この融点は２６０℃を上回る（元素分析 Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ2； ％計算値 Ｃ：６２．１３、Ｈ：４．８９、Ｎ：２２．６４； ％実測値 Ｃ：６２．０３、Ｈ：４．９０、Ｎ：２２．２６）。
実施例８
１リットルの酢酸中の２４．５ｇの１−（５−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルと２３６．５ｇの酢酸アンモニウムとの混合物を８時間還流する。減圧下での酢酸の留去の後、１リットルの蒸留水をその残渣に添加する。不溶性物質を濾過し、水で洗浄し、そしてその後に空気乾燥させる。１０．６ｇの灰色固体がこのようにして取得される。この固体の０．８ｇの試料を１７５ｍｌのエタノールから再結晶させると、６０℃での減圧乾固（１ｍバール）の後には０．６５ｇの［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］酢酸エチルが２６０℃を上回る温度の融点の茶色固体の形態でもたらされる（元素分析； ％計算値 Ｃ：６６．０１、Ｈ：４．８９、Ｎ：１３．５８、Ｏ：１５．５２； ％実測値 Ｃ：６５．８、Ｈ：５．１、Ｎ：１３．２、Ｏ：１５．５）。
１−（５−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で合成することができる：窒素流れ下にある１．５リットルのトルエン中の４７ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチルおよび５０ｇの６０／４０モル比の２−ブロモ−５−エトキシカルボニルメチルインダン−１−オンと２，２−ジブロモ−５−エトキシカルボニルメチルインダン−１−オンとの混合物の懸濁物を還流温度で２６時間加熱する。この溶媒を減圧留去し、そしてこの粗精製反応生成物を１．５リットルのジクロロメタンと５００ｍｌの蒸留水との混合物に溶かす。水相を除去し、そして有機相を５００ｍｌの蒸留水で３回、５００ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液で１回、次いで５００ｍｌの蒸留水で１回連続的に洗浄し、そしてこれをその後に硫酸マグネシウムに通して脱水し、減圧留去する。シリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１の容積比））による残渣の精製後、２１．３ｇの１−（５−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが７０％の純度の茶色固体の形態で取得され、これをそのまま後続の操作に用いる（Ｒｆ＝０．３５、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル／ジクロロメタン（１／１の容積比）
（ＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．２０および３．７６（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝６および１６Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ，ＣＨ2）、３．６７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ）、６．９９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ）、７．３７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ））。
イミダゾール−２−カルボン酸エチルは米国特許第３，６００，３９９号に記載される要領で取得することができる。
２−ブロモ−５−エトキシカルボニルメチルインダン−１−オンは以下の方法できる製造することができる：８７ｍｌのジクロロメタン中の溶液である８．９ｍｌの臭素を、５℃と１０℃との間の温度に維持してある１７５ｍｌのジクロロメタンと３５０ｍｌの無水エタノールの混合物中の３８ｇの５−エトキシカルボニルメチルインダン−１−オンの溶液に滴下により添加する。反応を１時間３０分の間、５℃と１０℃との間の温度で、次いで１５分間、約２０℃の温度で継続する。この反応混合物をその後には蒸発させ、そして残渣を５００ｍｌのジクロロメタン中に溶かす。有機相を２００ｍｌの蒸留水で３回、２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、次いで２００ｍｌの蒸留水で２回連続して洗浄し、そしてその後に硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして蒸発させる。５０．１ｇの２−ブロモ−５−エトキシカルボニルメチルインダン−１−オン（Ｒｆ＝０．４１、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離液：ジクロロメタン）と２，５−ジブロモ−５−エトキシカルボニルメチルインダン−１−オン（Ｒｆ＝０．５９、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離液：ジクロロメタン）はこのようにして取得され、その混合物をそのまま続きの合成に用いる（一臭素化化合物／二臭素化化合物のモル比：６０／４０）
（ＣＤＣｌ3中のブロモ−５−エトキシカルボニルメチルインダン−１−オンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．３９および３．８０（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝４および１６Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝７および１６Ｈｚ，ＣＨ2）、３．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４および７Ｈｚ，ＣＨ）、７．３０〜７．４５（２Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族Ｈ））。
５−エトキシカルボニルメチルインダン−１−オンは以下の要領で製造することができる：７２０ｍｌの無水エタノール中の３９．９ｇの（１−オキソインダン−５−イル）酢酸と７９．８ｍｌのメタンスルホン酸の溶液を還流温度で２時間加熱する。エタノールを蒸発させ、そしてその残渣を５００ｍｌのジクロロメタンに溶かす。このようにして得られる有機相を２００ｍｌの蒸留水で４回、２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、次いで２００ｍｌの蒸留水で１回連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして蒸発させる。４１．５ｇの（１−オキソインダン−５−イル）酢酸エチルはこのようにしてクリーム色固体の形態で取得される
（ＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．６６（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ2）、３．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ））。
（１−オキソインダン−５−イル）酢酸は以下の方法で取得することができる：９５０ｍｌの９５％硫酸中の５０．９ｇの［４−（３−クロロ−１−オキソプロピル）フェニル］酢酸エチルの溶液を１００℃で１時間加熱する。この反応混合物を約２０℃の温度に冷まし、そしてその後に４リットルの氷冷水に注ぎ入れる。この混合物を１．５リットルのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を１リットルの水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧留去する。２２．２ｇの（１−オキソインダン−５−イル）酢酸がこのようにして１４１℃で融解するクリーム色固体の形態で取得される
（ＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：２．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ2）、３．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ））。
［４−（３−クロロ−１−オキソプロピル）フェニル］酢酸エチルは以下の方法で合成することができる：１リットルのジクロロメタン中の６００ｇのフェニル酢酸エチルおよび３４８ｍｌの塩化３−クロロプロピオニルの溶液を、その反応混合物の温度が２５℃を越えないように、３．５リットルのジクロロメタン中の１．５ｋｇの塩化アルミニウムの懸濁液中に滴下により添加する。約２０℃の温度で２４時間反応させた後に、その反応混合物を８リットルの氷冷水に注ぎ入れる。沈降させることにより有機相を分離し、そして水相を２リットルのジクロロメタンで２回抽出する。これらの有機相を合わせ、２リットルの蒸留水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして蒸発させる。シリカカラム上での残渣の濾過（溶離液：ジクロロメタン）の後には６０５ｇの油状物が取得され、この油状物は結晶化する。無水エタノールでの洗浄および乾燥の後には８２ｇの［４−（３−クロロ−１−オキソプロピル）フェニル］酢酸エチルが６９℃で融解する白色固体の形態で取得される
（ＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｃｌ）、３．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ））。
実施例９
５０ｍｌの６Ｎ塩酸中の０．５ｇの［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］酢酸エチルの懸濁液を還流下で２時間加熱する。２５ｍｌの１，４−ジオキサンをその混合物に添加し、そして還流を４時間継続する。温度を約２０℃に戻した後には、形成される固体を濾過し、５ｍｌの１，４−ジオキサンで洗浄し、そしてその後に６０℃で減圧乾固（１ｍバール）する。０．４７ｇの［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］酢酸はこのようにして塩酸一水和物の形態で取得され、その融点は２６０℃を上回る（元素分析； ％計算値 Ｃ：５６．７、Ｈ：３．８１、Ｃｌ：１１．１６、Ｎ：１３．３２； ％実測値 Ｃ：５６．７、Ｈ：３．９、Ｃｌ：１０．９、Ｎ：１２．９）。
実施例１０
０．６１８ｇの［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］酢酸エチルと１０ｍｌのベンンジルアミンとの混合物を１４０℃で１７時間、窒素雰囲気下で加熱する。室温に戻した後に５０ｍｌのジクロロメタンをその反応混合物に添加する。形成される固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そしてその後に２５ｍｌのジメチルホルムアミドから再結晶化させる。６０℃で減圧乾固（１ｍバール）した後には、０．６５ｇのＮ−ベンジル−２−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル）アセトアミドがこのようにして取得され、この生成物は２６０℃を上回る融点を有する（元素分析； ％計算値 Ｃ：７１．３４、Ｈ：４．９０、Ｎ：１５．１３、Ｏ：８．６４； ％実測値 Ｃ：７１．１、Ｈ：５．０、Ｎ：１５．２、Ｏ：９．１）。
実施例１１
１．２１ｍｌのトリエチルアミンを、窒素下にある２．９ｇの塩酸［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］酢酸と１０８ｍｌのジメチルホルムアミドとの懸濁物に添加する。約２０℃の温度で３０分間撹拌した後に、３．５ｇの１，１’ −カルボニルジイミダゾールをその反応混合物に添加し、そして撹拌を約２０℃の温度で２時間継続する。この反応混合物をその後に−１０℃に冷却し、そして気体アンモニア流れをその混合物に１５分間通す。約２０℃の温度に戻した後に、その反応混合物を減圧濃縮して乾燥させる。蒸発残渣を１００ｍｌの蒸留水に溶かし、そして懸濁固体を濾過し、水で洗浄し、そしてその後に１２５ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させる。この溶液への２５０ｍｌのアセトンの添加により沈殿物が出現し、これを濾過により回収し、アセトンで洗浄し、そして６０℃で減圧乾固する（１ｍバール）。１．１ｇの［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］アセトアミドはこのようにして２６０℃を上回る融点の薄茶色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：６４．２８、Ｈ：４．３２、Ｎ：１９．９９、Ｏ：１１．４２； ％実測値 Ｃ：６３．９、Ｈ：４．３、Ｎ：１９．８、Ｏ：１０．９）。
実施例１２
８８ｍｌの酢酸中の１．８ｇの１−（５−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルと２０．９ｇの酢酸アンモニウムとの混合物を２時間還流させる。この反応混合物を減圧濃縮して乾燥させる。蒸発残渣を１００ｍｌの蒸留水に溶かす。懸濁固体を濾過し、蒸留水で洗浄し、そしてその後に２５ｍｌの酢酸から再結晶させる。６０℃での減圧乾固（１ｍバール）の後、０．７５ｇのＮ−メチル−［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］アセトアミドが２６０℃を上回る融点の薄茶色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：６５．３０、Ｈ：４．７９、Ｎ：１９．０４、Ｏ：１０．８７； ％実測値 Ｃ：６５．５、Ｈ：４．８、Ｎ：１８．９、Ｏ：１１．２）。
１−（５−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で取得することができる：１３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．４４ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル、３．５５ｇの炭酸カリウム、および６８ｍｇのクラウンエーテル１８Ｃ−６を８５℃で２時間加熱し、そしてその後に２０℃に冷ます。２．９ｇのＮ−メチル−（２−ブロモ−１−オキソインダン−５−イル）アセトアミドの溶液をその後にその反応混合物に添加する。この反応を１６時間、約２０℃の温度で、次いで１時間８０℃で継続する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、そしてその残渣を１００ｍｌの蒸留水と２００ｍｌの酢酸エチルに溶かす。水相を２００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍｌの水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして蒸発させる。１．４ｇの１−（５−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルはこのようにして茶色固体の形態で取得される（Ｒｆ＝０．３９、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル／メタノール（８／２の容積比））。
Ｎ−メチル−（２−ブロモ−１−オキソインダン−５−イル）アセトアミドは以下の要領で合成することができる：２００ｍｌのジクロロメタンと５００ｍｌの無水エタノール中の９ｇのＮ−メチル（１−オキソインダン−５−イル）アセトアミドの溶液を０℃と５℃との間の温度に冷却する。１００ｍｌのジクロロメタンで希釈してある７．１ｇの臭素を、温度が５℃を越えないようにしてその反応混合物に滴下により添加する。１時間３０分間、約２０℃の温度で撹拌した後、溶媒を減圧留去する。この粗精製反応生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９６／４の容積比））。７．８ｇのＮ−メチル（２−ブロモ−１−オキソインダン−５−イル）アセトアミドはこのようにして１８４℃で融解する白色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ3）、３．３５および３．９０（各１Ｈ，それぞれｍ，およびｄｄ，Ｊ＝６および１６Ｈｚ，ＣＨ2）、３．５６（２Ｈ，ｄ，ＣＯＣＨ2）、５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２および６Ｈｚ，ＣＨＢｒ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．０５（１Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ））。
Ｎ−メチル（１−オキソインダン−５−イル）アセトアミドは以下の方法で取得することができる：１６ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを、０℃に維持してある２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１２．５ｇの（１−オキソインダン−５−イル）酢酸の溶液に幾つかの部分に分けて添加する。約２０℃の温度で１時間反応させた後にこの溶液を−１０℃に冷却し、そしてモノメチルアミン流れをその混合物中に５分間通す。約２０℃に温度を戻した後に、その反応混合物を減圧留去する。残渣を１リットルのジクロロメタンに溶かす。有機相を５００ｍｌの蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そしてその後に蒸発させる。得られる茶色固体をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶離液 ジクロロメタン／メタノール（９６／４の容積比））。９ｇのＮ−メチル（１−オキソインダン−５−イル）アセトアミドはこのようにして１６９℃で融解する白色固体の形態で取得される
（ＣＤＣｌ3中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：２．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2）、２．８０（３Ｈ，ｄ，ＮＣＨ3）、３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ2）、３．６５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、５．４７（１Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ））。
実施例１３
窒素下にある１ｇの８−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル、９７ｍｌの１，４−ジオキサン、および２４ｍｌの蒸留水の懸濁液を７．２６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加により溶解させる。この混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌する。この反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化する。得られる固体を濾過し、そして１，４−ジオキサン、蒸留水、およびエチルエーテルで連続的に洗浄する。６０℃での減圧乾固（１ｍバール）の後に０．７５ｇの８−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸が２６０℃を上回る融点の黄色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：６０．３５、Ｈ：４．１７、Ｎ：１６．５６； ％実測値 Ｃ：６０．４、Ｈ：４．１、Ｎ：１６．６）。
８−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下の方法で合成することができる：１３７ｍｌの氷酢酸中の３．４ｇの１−［５−（Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルと３３．２ｇの酢酸アンモニウムとの混合物を１６時間還流温度に加熱する。減圧留去による溶媒の除去の後に１００ｍｌの蒸留水をその残渣に添加する。形成される沈殿物を濾過により回収し、そしてその後に５０ｍｌの蒸留水、次いで５０ｍｌのアセトンで洗浄する。このようにして２ｇの８−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルが２６０℃以上で融解する薄茶色固体の形態で取得される。
１−［５−（Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方法で製造することができる：１５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．６ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、４．２ｇの炭酸カリウム、および７９ｍｌのクラウンエーテル１８Ｃ−６の混合物を８５℃で２時間加熱し、そしてその後に約２０℃の温度に冷ます。７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．４ｇのＮ−メチル（２−ブロモ−１−オキソインダン−５−イル）アセトアミドの溶液をその後にその反応混合物に添加する。この反応を約２０℃の温度で１６時間継続する。ジメチルホルムアミドを減圧留去し、そして残渣を１５０ｍｌの蒸留水および２００ｍｌの酢酸エチルに溶かす。沈降させることにより有機相を分離し、そして水相を２００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍｌの蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして蒸発させる。このようにして２．９ｇの１−［５−（Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルがクリーム色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＮＣＨ3）、３．４９および３．８０（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝６および１６Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ，ＣＨ2）、３．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６および８Ｈｚ，ＣＨ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ）、７．５５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ）、８．１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、８．４０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ））。
イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルはＰ．Ｓ．Ｂｒａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４８（３０）、６３３５（１９９２）、により記載される要領で合成することができる。
実施例１４
０．５ｇの８−（Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル、２５ｍｌのジオキサン、および５０ｍｌの６Ｎ塩酸の混合物を還流温度で５時間加熱する。この反応混合物を冷ました後には、形成される沈殿物を濾過し、そして５０ｍｌの蒸留水で、次いで１０ｍｌのジオキサンで洗浄する。３２０ｍｇの塩酸８−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸はこのようにして取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：３．６２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＯ）、３．９７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族Ｈ）、７．４５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．４８（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
実施例１５
４０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１ｇの８−アミノメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンと１．８ｇの４−ニトロフェニル−Ｎ−メチルカバメートとの混合物を約２０℃の温度で１８時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、５ｍｌのジメチルホルムアミドで洗浄する。固体を２５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かし、そしてこの懸濁物を１００℃で３０分間加熱する。不溶性物質を濾過し、そして５ｍｌのジメチルホルムアミドで、そして次いで２０ｍｌのアセトンで洗浄する。６０℃での減圧乾固（１ｍバール）の後に１．２ｇの８−（３−メチルウレイド）メチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが黄色固体の形態で取得され、この融点は２６０℃を上回る（元素分析； ％計算値 Ｃ：６２．１３、Ｈ：４．８９、Ｎ：２２．６４； ％実測値 Ｃ：６２．０、Ｈ：４．５、Ｎ：２２．６）。
４−ニトロフェニル−Ｎ−メチルカバメートはＴ．Ｋｏｎａｋａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１０３（１９９３）、により記載される要領で製造することができる。
８−アミノメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンは以下の方法で製造することができる：１ｇの８−フタルイミドメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、５０ｍｌの無水エタノール、２０ｍｌの蒸留水、および１．３ｍｌのヒドラジン水和物の混合物を還流温度で１８時間加熱する。固体を濾過し、そして蒸留水で洗浄する。それをその後に１５ｍｌの２Ｎ塩酸中で１時間３０分、約２０℃の温度で撹拌し、濾過し、そして水で、そしてそれに次いでアセトンですすぐ。この生成物を５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かし、１時間３０分、１２０℃で撹拌し、そしてその懸濁物を熱いうちに濾過する。不溶性物質をジメチルホルムアミドで、そしてそれに次いでアセトンで洗浄し、そして６０℃で減圧乾固する（１ｍバール）。このようにして０．５８ｇの塩酸８−アミノメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが２６０℃を上回る融点の薄茶色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：５８．２４、Ｈ：４．５４、Ｃｌ：１２．２８、Ｎ：１９．４０； ％実測値 Ｃ：５８．３、Ｈ：４．８、Ｃｌ：１２．２、Ｎ：１９．２）。
８−フタルイミドメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンは以下の方法で取得することができる：３５５ｍｌの氷酢酸中の１７ｇの１−（５−フタルイミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルと１５３ｇの酢酸アンモニウムとの混合物を還流温度で１６時間加熱する。この反応混合物を約２０℃の温度に冷ます。沈殿物をガラス濾過し、蒸留水で中性ｐＨになるまですすぎ、そしてその後にアセトンで洗浄する。８０℃での減圧乾固（１ｍバール）の後に１０ｇの８−フタルイミドメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが茶色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．８３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８５〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタールＨ）、１２．３０（１Ｈ，ブロードｓ，ＮＨ））。
１−（５−フタルイミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で合成することができる：７００ｍｌのトルエン中の２８．３ｇの２−ブロモ−５−フタルイミドメチルインダン−１−オンと２１．４ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチルとの懸濁物を還流温度で２４時間加熱する。この溶液を減圧留去し、そしてその残渣を８００ｍｌの飽和炭酸カリウム溶液と８００ｍｌのジクロロメタンに溶かす。沈降させることで有機相を分離し、そして水相を５００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、８００ｍｌの蒸留水で６回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧留去する。シリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９９／１の容積比））後には１７．５ｇの１−（５−フタルイミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが薄茶色固体の形態で取得される（ｄ６−ＤＭＳＯおよび数滴のＣＤ3ＣＯ2Ｄ中での1Ｈ ＮＭＲスペクトル、
（ｄ６−ＤＭＳＯおよび数滴のＣＤ3ＣＯ2Ｄ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ3）、３．３５および３．７０（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝６および１６Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝９および１６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ2）、４．９３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６および９Ｈｚ，ＮＣＨ）、７．２０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５３（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．５６（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８０〜７．９５（４Ｈ，ｍ，フタールＨ））。
２−ブロモ−５−フタルイミドメチルインダン−１−オンは以下の要領で製造することができる：７５ｍｌのジクロロメタンで希釈してある１５．５ｇの臭素を、０℃と５℃との間の温度に維持してある１５０ｍｌのジクロロメタン中の２２．６ｇの５−フタルイミドメチルインダン−１−オンの溶液に添加する。約２０℃の温度に１６時間放置した後、その反応混合物を３００ｍｌの蒸留水中に注ぎ入れる。沈降させることにより有機相を分離し、そして水相を１００ｍｌのジクロロメタンで３度抽出する。これらの有機相を合わせ、１００ｍｌの蒸留水で２度洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧留去する。このようにして２８．３ｇの２−ブロモ−５−フタルイミドメチルインダン−１−オンが薄茶色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：３．３０および３．８７（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝４および１６Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝７および１６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．９０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４および７Ｈｚ，ＣＨＢｒ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５１（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８５〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタールＨ））。
５−フタルイミドメチルインダン−１−オンは以下に記載される要領で取得することができる：９００ｍｌのジクロロメタン中の２０．４ｍｌの塩化チオニルおよび数滴のジメチルホルムアミドを９００ｍｌのジクロロメタン中の４３．１ｇの３−［３−（フタルイミドメチル）フェニル］プロピオン酸の懸濁物に添加する。この混合物を３０℃で２時間、そして次には約２０℃の温度で１６時間撹拌する。溶媒を留去することにより４６．３ｇの黄色油状物が取得される。この油状物を４００ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解し、そして滴下により、窒素下、約２０℃の温度の５６ｇの塩化アルミニウムの懸濁物に添加する。約２０℃の温度で２４時間反応させた後に、この反応混合物を４００ｇの氷上に注ぎ入れる。この混合物を３００ｍｌのエチルエーテルで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液で、次いで２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、その後に硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして蒸発させる。得られる固体の、シリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル（９８／２の容積比））後には２０．４ｇの５−フタルイミドメチルインダン−１−オンが薄茶色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：２．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＣＨ2）、４．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５１（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８５〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタールＨ））。
３−［３−（フタルイミドメチル）フェニル］プロピオン酸は以下の方法で合成することができる：４．９ｇの１０％木炭担持パラジウムを７３０ｍｌのジメチルホルムアミドと２３０ｍｌの無水エタノール中の４８．７ｇの３−（フタルイミドメチル）ケイ皮酸の溶液に添加し、そしてこの混合物を約１バールの圧力および約２０℃の温度で水素下に置く。４時間反応させた後に、この反応混合物をセライト上で濾過し、そしてその濾液を減圧下で蒸発させる。このようにして４３．１ｇの３−［３−（フタルイミドメチル）フェニル］プロピオン酸が白色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：２．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ2）、４．７７（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、７．１０〜７．３５（４Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）、７．８５〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタールＨ）、１２．２０（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ））。
３−（フタルイミドメチル）ケイ皮酸は以下の方法で製造することができる：１１４．４ｇの１−ブロモ−３−（フタルイミドメチル）フェニル、７．５ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン、０．８ｇの酢酸パラジウム、２００ｍｌのトリブチルアミン、およびそれに次いで滴下による３０ｍｌのアクリル酸を窒素流れ下にある丸底フラスコ内に連続導入する。この混合物を１１０℃で２時間３０分加熱する。この期間中には反応混合物の温度が上昇して１４０℃に達し、その後に１１０℃で安定化することが観察される。約２０℃の温度に戻した後に３００ｍｌのジメチルホルムアミド、３００ｍｌのメタノール、および１１ｇの動物性木炭をその反応混合物に添加する。この懸濁物を８０℃で５分間加熱し、そしてセライト上で濾過し、そしてその濾液を減圧下で蒸発させる。残渣を９００ｍｌのメタノールに溶かす。この混合物を１５分間還流し、その後に約２０℃の温度に冷まし、そして濾過する。このようにして８８．６ｇの３−（フタルイミドメチル）ケイ皮酸が白色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：４．８０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，＝ＣＨ）、７．４（２Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，＝ＣＨ）、７．６５（２Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．８５〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタールＨ））。
１−ブロモ−３−（フタルイミドメチル）フェニルは以下の要領で取得することができる：１．５リットルのジメチルホルムアミド中の１５０ｇの臭化３−ブロモベンジルの溶液（これには１５５．６ｇのフタルイミドカリウムが添加されいる）を６０℃で１６時間加熱する。約２０℃に温度を戻してから、この反応混合物をガラス濾過し、そして濾液を蒸発させる。残渣を４００ｍｌのメタノールに溶かし、そして得られる懸濁物を約２０℃の温度で１時間撹拌する。１６３．９ｇの１−ブロモ−３−（フタルイミドメチル）フェニルが白色固体の形態で濾過により単離される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：４．８０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、７．２５〜７．３５（２Ｈ，ｍ，芳香族２Ｈ）、７．４９（１Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．５５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．８５〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタールＨ））。
実施例１６
１．１ｍｌのトリエチルアミン、そしてそれに次いで０．５２ｍｌの無水酢酸を、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．８ｇの塩酸８−アミノメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンの懸濁液に添加する。約２０℃の温度で１８時間反応させた後に、その反応混合物を濾過し、そして固体を、ジメチルホルムアミド、蒸留水、次いでアセトンで連続的に洗浄し、そしてその後に５０℃で減圧乾固する（１ｍバール）。このようにして０．８１ｇのＮ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］メチル］アセトアミドが２６０℃以上で融解する白色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：６５．３０、Ｈ：４．７９、Ｎ；１９．０４； ％実測値 Ｃ：６５．３、Ｈ：４．８、Ｎ：１８．７）。
実施例１７
１．４ｍｌのトリチルアミンおよび０．９ｍｌの塩化フェニルアセチルを、４０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１ｇの８−アミノエチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンの懸濁液に添加する。約２０℃の温度で１６時間反応させた後には、その反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で蒸発させる。残渣を５０ｍｌのアセトンに懸濁させる。濾過し、そして６０℃で減圧乾固（１ｍバール）した後に、１００ｍｇのＮ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）メチル］フェニルアセトアミドが２６０℃以上で融解する薄茶色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：３．５１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2−Ｐｈ）、３．９７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＮＣＨ2）、７．２０〜７．４０（６Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）、７．４３（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．６０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．９８（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、８．６３（１Ｈ，ブロードｔ，ＮＨ）、１２．３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
実施例１８
１１．８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下により約２０℃の温度で、１５０ｍｌのジオキサンと４０ｍｌの蒸留水との混合物中の１．５ｇの９−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルの懸濁液に添加する。このようにして得られる茶色溶液を４時間、同一温度で撹拌する。形成される沈殿物を濾過し、そしてジオキサンで、そしてそれに次いでエチルエーテルで洗浄する。このようにして９−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸水和物の三ナトリウム塩が取得される（元素分析 Ｃ16Ｈ8Ｎ3Ｎａ3Ｏ5； ％計算値 Ｃ：４９．１２、Ｈ：２．０６、Ｎ：１０．７４、Ｎａ：１７．６３； ％実測値（乾燥状態でのもの） Ｃ：４９．５、Ｈ：２．１、Ｎ：１０．６、Ｎａ：１７．２）。この塩を蒸留水に溶かし、そしてそのようにして得られる水溶液を０．５Ｎの塩酸を用いて酸性化する。新しい沈殿物を濾過し、水で、そしてそれに次いでメタノールで洗浄し、そして４５℃で減圧乾固（１ｍＨｇ：０．１３ｋＰａ）すると０．９１ｇの９−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸二水和物が白色粉末の形態でもたらされ、この融点は２６０℃を上回る（元素分析Ｃ16Ｈ8Ｎ3Ｏ7・０．３５Ｈ2Ｏ； ％計算値 Ｃ：５３．１９、Ｈ：４．１８、Ｎ：１１．６３、Ｏ：３１．００； ％実測値 Ｃ：５３．２、Ｈ：４．０、Ｎ：１１．４、Ｏ：３１．０）；
（1Ｈ ＮＭＲスペクトラム：２５０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：３．７８（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、４．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．５５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
一水和物（元素分析； ％計算値 Ｃ：５５．９８、Ｈ：８．３２、Ｎ：１２．２４、； ％実測値 Ｃ：５５．２、Ｈ：３．６、Ｎ：１２．０）は二水和物を６０℃で乾燥させることにより取得される。更に９−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の二ナトリウム塩はその酸の２等量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液での処理により取得することができる（元素分析 Ｃ16Ｈ9Ｎ3Ｏ5Ｎａ2・３Ｈ2Ｏ； ％計算値 Ｃ：５２．０４、Ｈ：２．４６、Ｎ：１１．３８、Ｎａ：１２．４５； ％実測値 Ｃ：５１．７、Ｈ：１．８、Ｎ：１１．４、Ｎａ：１２．６）。
実施例１８Ａ
９−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下の方法で取得することができる：１４０ｍｌの酢酸中の懸濁物となっている７．１ｇの１−（４−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルと８３ｇの酢酸アンモニウムを還流温度で３時間加熱する。約２０℃の温度に冷ました後には不溶性物質を濾過し、蒸留水で、そして次にはアセトンで洗浄し、そして乾燥させる。４．７ｇの予想化合物が明灰色固体の形態で取得され、この融点は２６０℃を上回る（1Ｈ ＮＭＲスペクトラム：２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．８２（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、４．０１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．０６（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ））。
１−（４−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方法で製造することができる：１００ｍｌのアセトン中の９．８ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸のエチルエステルの溶液を滴下により、還流温度下の１００ｍｌアセトン中の６．９９ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルおよび２２ｇの炭酸カリウムの懸濁物に添加する。この反応混合物を還流下で３時間３０分加熱し、その後に約２０℃の温度に冷まし、そして不溶性物質を濾過し、そしてアセトンで洗浄する。この濾液をその後には減圧濃縮して乾燥させ、そしてそのようにして得られる粗精製生成物を、溶離液として酢酸エチル／ジクロロメタン（２０／８０の容積比）を用いるシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。７．１ｇの予想生成物が茶色油状物の形態で得られる
（1Ｈ ＮＭＲスペクトラム：２５０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍによるδ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．３８および３．８０（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝６および１６Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝８および１６Ｈｚ，ＣＨ2）、３．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、４．１２（４Ｈ，ｍ，２つのＯＣＨ2）、４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ2）、５．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６および８Ｈｚ，ＣＨ）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．３７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ））。
実施例１９
０．９ｇの４−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノン、３０ｍｌの酢酸、および１７．２ｇの酢酸アンモニウムの混合物を還流温度で１時間３０分加熱する。３０ｍｌの蒸留水をその反応混合物に添加し、そしてその反応混合物を氷冷水浴槽内で３０分間冷却する。沈殿物を濾過し、そして蒸留水（３×１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、および最後にアセトン（３×１０ｍｌ）で洗浄する。５０℃で減圧乾固させた後（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、０．６３ｇのＮ−ベンジル−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）カルボキシアミドが２６０℃以上で融解する薄茶色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：７０．７７、Ｈ：４．５３、Ｎ：１５．７２、Ｏ：８．９８； ％実測値 Ｃ：７０．８、Ｈ：４．５、Ｏ：９．０）。
４−ベンジルカルバモイル−２−（エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：０．５ｇの４−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノン、０．３７ｇの２−エトキシカルボニルイミダゾール、および１０ｍｌのトルエンの混合物を還流温度で１２時間加熱する。この反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮する。ジクロロメタンを蒸発残渣に添加し、濾過を実施し、そして濾液を蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して脱水し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。得られる茶色油状物（０．２６ｇ）を、溶離をジクロロメタン／メタノール（９５／５の体積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィー（直径：１．５ｃｍ、高さ：３０ｃｍ）により精製する。得られる泡状生成物を５ｍｌの酢酸エチルで粉砕し、濾過し、そしてその固体を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして５０℃で減圧乾固（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）する。０．０７ｇの４−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンが２１８℃で融解する橙色固体の形態で取得される。
４−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：１０ｍｌの酢酸中の２．７２ｇの臭素の溶液を滴下により、４．５ｇの４−ベンジルカルバモイル−１−インダノン、４０ｍｌの酢酸、および０．５５ｍｌの濃厚な臭化水素酸の撹拌混合物に添加し、この反応混合物の温度を約１６℃に維持する。撹拌を約１６℃で３０分間、次いで約２０℃の温度で２時間継続する。その後にこの反応混合物を１００ｍｌの水で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して脱水し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。６５℃、１００ｍｍＨｇ下で乾燥させた後に５．７ｇの４−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンが黄色油状物の形態で取得され（この結晶化はゆっくりではない）、この油状物を後続の合成にそのまま用いる。
４−ベンジルカルバモイル−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．３４ｍｌのベンジルアミンを、窒素ブランケット下で２７０ｍｌのジメチルホルムアミド中の５ｇの１−オキソインダン−４−カルボン酸の撹拌溶液に滴下により添加する。撹拌を１０分間継続した後に、４ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび５．６８ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを添加する。撹拌を一晩継続し、そしてその後にこの反応混合物を２５０ｍｌの水で処理し、そして酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出する。有機相を蒸留水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して脱水し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。この蒸発残渣を、溶離をシクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０の体積比）で実施するシリカカラム（直径：２．５ｃｍ、高さ：５０ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製する。４．５ｇの４−ベンジルカルバモイル−１−インダノンが１２４℃で融解する黄橙色固体の形態で取得される。
１−オキソインダン−４−カルボン酸は以下の方法で製造することができる：１５００ｍｌのトルエン、次いで幾つかの部分に分けて９０ｇの３−（１−オキソインダン−４−イル）アクリル酸を、氷冷水浴槽中で冷却させた２０００ｍｌの蒸留水中の１９０．３ｇの過マンガン酸カリウムと２０ｇの臭化テトラブチルアンモニウムとからなる溶液に添加する。この反応混合物を約２０℃の温度で一晩撹拌し、そしてその後に２００ｍｌの水と亜硫酸水素ナトリウムを、その反応混合物が脱色するまで添加する。６Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した後に、得られる懸濁物を濾過し、そして沈降させることによりその濾液を分離する。水相を酢酸エチルで抽出し、そして得られる有機相をトルエン相に添加する。ロータリーエバポレーターでの蒸発後に３５ｇの１−オキソインダン−４−カルボン酸が２１５℃で融解する橙色固体の形態で取得される。
３−（１−オキソインダン−４−イル）アクリル酸は以下の方法で製造することができる：２０．２６ｇのアクリル酸を、５９．１ｇの４−ブロモ−１−インダノン、１０７．９ｇのトリブチルアミン、６．１ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン、および０．６３ｇの酢酸パラジウムの混合物に添加し、そしてその反応混合物を１００℃で２時間加熱する。この反応混合物を約２０℃の温度に冷まし、そして４００ｍｌの水と５０ｇの炭酸水素ナトリウムとで処理する。その後にこの混合物を濾過し、そして水相をエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、そして１００ｍｌの６Ｎ塩酸で酸性化する。形成される沈殿物を濾過し、１Ｎ塩酸で洗浄し、そして最初に空気中で、次いで５０℃、減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥させる。４８．７ｇの３−（１−オキソインダン−４−イル）アクリル酸が１９０℃で溶解する薄黄色固体の形態で取得される。
４−ブロモ−１−インダノンは、Ｍ．Ａｄａｍｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４９（２２）、４２２６（１９８４）により記載される方法に従って製造することができる。
実施例２０
製造法は実施例１９におけるものと同様に実施されるが、ただし０．９ｇの４−フェニルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノン、３０ｍｌの酢酸、および１７．８ｇの酢酸アンモニウムから開始する。０．５５ｇのＮ−フェニル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−カルボキシアミドが２６０℃以上で融解する薄ピンク色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：７０．１７、Ｈ：４．１２、Ｎ：１６．３６、Ｏ：９．３５； ％実測値 Ｃ：７０．１、Ｈ：３．８、Ｏ：１６．２）。
４−フェニルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾール）−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：製造法は４−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし８０ｍｌのトルエンおよび２．５５ｇの２−エトキシカルボニルイミダゾールから開始する。この粗精製生成物を、溶離を酢酸エチルで実施するシリカカラム（直径：２．５ｃｍ、高さ：３０ｃｍ）上での２回のクロマトグラフィー精製の助けを経て精製する。０．８１ｇの９−フェニルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンが２４６℃で溶解する薄黄色固体の形態で取得される。
４−フェニルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンについて実施例１９に記載された要領で実施されるが、ただし４．９ｇの４−フェニルカルバモイル−１−インダノン、６０ｍｌの酢酸、０．６ｍｌの濃厚塩酸、および２．９７ｇの臭素から開始する。４ｇの４−フェニルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダンが２１２℃で融解する薄黄色固体の形態で取得される。
４−フェニルカルバモイル−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし５ｇの１−オキソインダン−４−カルボン酸、３００ｍｌのジメチルホルムアミド、２．８５ｇのアニリン、４ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および５．６８ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドから開始する。４．９ｇの４−フェニルカルバモイル−１−インダノンが１５０℃で溶解する茶色固体の形態で取得される。
実施例２１
製造法は実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし３ｇの４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノン、１００ｍｌの酢酸、および６０ｍｌの酢酸アンモニウムから開始する。水で洗浄した後の沈殿物を空気乾燥させ、そして４８ｍｌのジメチルホルムアミドから結晶化させる。この結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、そして６０℃で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。０．９６ｇのＮ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）カルボニル］グリシン酸メチルが２６０℃以上で融解するピンク色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：６０．３５、Ｈ：４．１７、Ｎ：１６．５６、Ｏ：１８．９２； ％実測値 Ｈ：４．２、Ｎ：１６．２、Ｏ：１８．３；（1Ｈ ＮＭＲスペクトラム：２５０ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ、ｐｐｍによるδ：３．７（ｓ，３Ｈ，メチル）、４．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ）、４．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ2）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，芳香族Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ，ヘテロサイクルＨ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，芳香族Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ，ヘテロサイクルＨ）、９．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）、１２．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ））。
４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし１０．２ｇの４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−２−ブロモ−１−インダノン、２００ｍｌのトルエン、および７ｇの２−エトキシカルボニルイミダゾールから開始する。メタノールとジクロロメタンとの混合物中に溶解させた粗精製生成物を、溶離を酢酸エチル／ジクロロメタン（８０／２０の容積比）混合物で実施するシリカカラム（直径：４．５ｃｍ、高さ：４７ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製する。３ｇの４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンが１４３℃で溶解する橙色固体の形態で取得される。
４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−２−ブロモ−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：製造法は４−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし９．０４ｇの４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−１−インダノン、１２０ｍｌの酢酸、１．７ｍｌの濃厚塩酸、および６．６ｇの臭素から開始する。１１ｇの４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−２−ブロモ−１−インダノンが橙色固体これは後に結晶化するの形態で取得され、そしてこれを後続の合成にそのまま用いる。
４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし１０ｇの１−オキソインダン−４−カルボン酸、４００ｍｌのジクロロメタン、７．４ｇの塩酸グリシン酸メチル、６ｇのトリエチルアミン、７．９ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１１．２５ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドから開始する。この粗精製生成物を、溶離をジクロロメタン／酢酸エチル（６０／４０の容積比）混合物で実施するシリカカラム（直径：２．５ｃｍ、高さ：３８ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製する。８．７ｇの４−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−１−インダノンが１２２℃で溶解する薄黄色固体の形態で取得される。
実施例２２
１ｇの９−（メトキシカルボニルメチルカルバモイル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、５０ｍｌのジオキサン、および１５ｍｌの濃厚塩酸の混合物を還流下で２４時間加熱する。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、エチルエーテルをその蒸発残渣に添加し、そして濾過を実施する。得られる固体を２０ｍｌの蒸留水で粉砕し、濾過し、蒸留水（２０ｍｌ）で、次いでエチルエーテルで洗浄し、そして６０℃で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。０．８ｇのＮ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）カルボニル］グリシンが、０．６６モルの塩酸を含み、かつ２６０℃以上で融解する黄色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：５５．１３、Ｈ：３．６６、Ｃｌ：６．７８、Ｎ：１６．０７、Ｏ：１８．３６； ％実測値 Ｃ：５５．１、Ｈ：３．６、Ｃｌ：６．２、Ｎ：１５．８、Ｏ：１８．３）。
実施例２３
製造法は実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし０．９ｇの５−フェニルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノン、３２ｍｌの酢酸、および１７．７ｇの酢酸アンモニウムから開始する。０．５ｇのＮ−フェニル−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル）カルボキシアミドが２６０℃以上で融解する茶色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：７０．１６、Ｈ：４．１２、Ｎ：１６．３７、Ｏ：９．３５； ％実測値 Ｃ：７０．１、Ｈ：３．６、Ｎ：１５．８）。
５−フェニルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし３．６５ｇの５−フェニルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノン、７３ｍｌのトルエン、および３．１ｇの２−エトキシカルボニルイミダゾールから開始する。この粗精製生成物を、溶離をジクロロメタン／メタノール（９９．５／０．５の容積比）混合物で、次いでジクロロメタン／メタノール（９８／２の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。０．９ｇの５−フェニルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンが１２２℃で融解する茶色固体の形態で取得される。
５−フェニルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし３．１ｇの５−フェニルカルバモイル−１−インダノン、３７ｍｌの酢酸、０．４ｍｌの濃厚塩酸、および１．９６ｇの臭素から開始する。３．７ｇの５−フェニルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンが１４４℃で溶解する灰緑色固体の形態で取得される。
５−フェニルカルバモイル−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし４．４ｇの１−オキソインダン−５−カルボン酸、２．８６ｇのアニリン、１００ｍｌのジクロロメタン、３．５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および５ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドから開始する。この粗精製生成物を、溶離をジクロロメタン／メタノール（９９／１の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。３．１ｇの５−フェニルカルバモイル−１−インダノンが１７４℃で融解する茶色固体の形態で取得される。
１−オキソインダン−５−カルボン酸は以下の方法で製造することができる：この製造法は１−オキソインダン−４−カルボン酸について実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし２２．３ｇの３−（１−オキソインダン−５−イル）アクリル酸、５６０ｍｌの蒸留水、３７０ｍｌのトルエン、４．９５ｇの臭化テトラブチルアンモニウム、および４７．４ｇの過マンガン酸カリウムから開始する。１４．４ｇの１−オキソインダン−５−カルボン酸が２７０℃で融解するクリーム色固体の形態で取得される。
３−（１−オキソインダン−５−イル）アクリル酸は以下の方法で製造することができる：この製造法は３−（１−オキソインダン−４−イル）アクリル酸について実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし１０６．９ｇの５−ブロモ−１−インダノン、２５０ｍｌのトリブチルアミン、１０．９ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン、１．１ｇの酢酸パラジウム、および３６．６ｇのアクリル酸から開始する。６Ｎ塩酸での酸性化により形成される沈殿物を、溶離をジクロロメタンとメタノールとの混合物（９７．５／２．５の容積比）で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。２２．３ｇの３−（１−オキソインダン−５−イル）アクリル酸が２３４℃で融解する黄土色固体の形態で取得される。
５−ブロモ−１−インダノンは
Figure 0004014221
により記載される方法に従って製造することができる。
実施例２４
製造法は実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし０．８ｇの５−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノン、２８ｍｌの酢酸、および１５．２ｇの酢酸アンモニウムから開始する。０．５ｇのＮ−ベンジル−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル）カルボキシアミドが２６０℃以上で融解する灰色固体の形態で取得される（元素分析； ％計算値 Ｃ：７０．７７、Ｈ：４．５３、Ｎ：１５．７２、Ｏ：８．９８； ％実測値 Ｃ：７０．８、Ｈ：４．８、Ｏ：８．６）。
５−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし４．１ｇの５−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノン、８２ｍｌのトルエン、および３．３ｇの２−エトキシカルボニルイミダゾールから開始する。この粗精製生成物を、溶離をジクロロメタン／酢酸エチル（５０／５０の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。０．９ｇの５−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンは５−ベンジルカルバモイル−２−（２−エトキシカルボニルイミダゾリル）−１−インダノンが７２℃で溶解する黄土色固体の形態で取得される。
５−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし３．９ｇの５−ベンジルカルバモイル−１−インダノン、４５ｍｌの酢酸、０．４７ｍｌの濃厚塩酸、および２．３５ｇの臭素から開始する。５．１ｇの５−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンが橙色のペースト状塊の形態で取得され、これを後続の合成にそのまま用いる。
５−ベンジルカルバモイル−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：この製造法は４−ベンジルカルバモイル−１−インダノンについて実施例１９に記載される要領で実施されるが、ただし４．４ｇの１−オキソインダン−５−カルボン酸、８８ｍｌのジメチルホルムアミド、３ｍｌのベンジルアミン、３．５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および５ｇの塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドから開始する。この粗精製生成物を、溶離をジクロロメタン／メタノール（９９／１の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。３．９ｇの５−ベンジルカルバモイル−１−インダノンが１３３℃で融解する黄色固体の形態で取得される。
実施例２５
８５０ｍｌの８−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル、１０ｍｌのジオキサン、４０ｍｌの蒸留水、および５．８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物をアルゴン流れ下、約２０℃の温度で一晩撹拌する。この反応混合物を約０℃の温度に冷却し、そして５．８ｍｌの１Ｎ塩酸で中和する。得られる沈殿物を濾過し、蒸留水で何回も洗浄し、そしてオーブン内で乾燥する。６９５ｍｇの８−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸が３００℃以上で融解する茶色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．１０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2）、３．４７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＯ）、４．０２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４８（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨ）、８．５２（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
実施例２６
３．９ｇの１−［５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、３３．４ｇの酢酸アンモニウム、および２００ｍｌの酢酸の混合物を還流下で３時間加熱する。この反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、２５０ｍｌの蒸留水を蒸発残渣に添加し、そしてその残渣を濾過する。得られる固体を蒸留水で何回も洗浄し、そしてオーブンで乾燥させる。２．２ｇの８−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルが３００℃以上で融解する明茶色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ−ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．１２（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2）、３．４８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＯ）、４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨ）、８．６０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
１−［５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方法で製造することができる：１．８４ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、１５０ｍｌのジメチルホルムアミド、および３．６ｇの炭酸カリウムの混合物を約８５℃の温度で２時間加熱する。反応混合物の温度を約２０℃に戻し、そして５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．３ｇの２−ブロモ−５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンの溶液を撹拌しながら添加する。撹拌を一晩継続する。この反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、２００ｍｌの蒸留水を蒸発残渣に添加し、そして抽出を５×２００ｍｌの酢酸エチルで実施する。有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。得られる残渣を、溶離を最初に酢酸エチルで、次いで酢酸エチル／メタノール（９５／５の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。３．９ｇの１−［５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルが白色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．１０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2）、３．４３および３．７２（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝５および１３Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝７および１３Ｈｚ，ＣＨ2）、３．５５（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および５Ｈｚ，ＮＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨ）、８．３０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
２−ブロモ−５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンは以下の方法により製造することができる：２３７ｍｌのジクロロメタンと１８３ｍｌのエタノール中の３．２ｇの５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンの溶液をアルゴン雰囲気下で０℃と３℃との間の温度に冷却し、そして３６ｍｌのジクロロメタン中の０．７５ｍｌの臭素の溶液を滴下により撹拌しながら、その反応混合物の温度を５℃以下に維持しながら添加する。撹拌を約２０℃の温度で９０分間継続し、そしてその反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させる。蒸発残渣（７．３ｇ）を、溶離を最初に酢酸エチルで、次いで酢酸エチル／メタノール（９５／５の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにかける。３．３ｇの２−ブロモ−５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンが白色固体の形態で取得される［Ｒｆ＝０．６４、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル／メタノール（９５／５の容積比）］。
５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンは以下の方法で製造することができる：７５ｍｌのテトラヒドロフラン中の３ｇの（１−オキソインダン−５−イル）酢酸の溶液をアルゴン流れ下で約０℃の温度にまで冷却し、そして３．８４ｇのカルボニルジイミダゾールを撹拌しながら添加する。撹拌を２０℃の温度で１時間継続し、そしてその後にはその反応混合物を約−１０℃の温度に冷却し、そして１０．３ｍｌのトリエチルアミンを添加する。混合物の温度を約２０℃の温度に戻し、そして撹拌を２時間継続させる。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして１５０ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機相を７５ｍｌの蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。この蒸発残渣（４．１ｇ）を、溶離を最初にジクロロメタンで、次いでジクロロメタン／メタノール（９６／４の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。３．３ｇの５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンが薄ピンク色固体の形態で取得される（Ｒｆ＝０．５０、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル／メタノール（９５／５の容積比）；
ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、２．９０〜３．１５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2およびＮＣＨ2）、３．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＯ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨ））。
実施例２７
製造法は実施例２５に記載される要領で実施されるが、ただし０．３ｇの８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル、１５ｍｌのジオキサン、１５ｍｌの水、および２．３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液から開始する。０．２ｇの８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸が２６０℃以上で融解する黄土色固体の形態で取得される（元素分析 Ｃ18Ｈ16Ｎ4Ｏ4； ％計算値 Ｃ：６１．３６、Ｈ：４．５８、Ｎ：１５．９０、Ｏ：１８．１６； ％実測値 Ｃ：６１．１、Ｈ：４．５、Ｎ：１５．６、Ｏ：１８．０）。
８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：この製造法は実施例２６に記載される要領で実施されるが、ただし０．５ｇの１−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、４．７ｇの酢酸アンモニウム、および２５ｍｌの酢酸から開始する。０．３ｇの８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルが２６０℃以上で融解する茶色固体の形態で取得され、これを後続の合成にそのまま用いる。
１−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方法で製造することができる：この製造法は１−［５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルの製造法について実施例２６に記載される要領で実施されるが、ただし１．２ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、１５０ｍｌのジメチルホルムアミド、２．３７ｇの炭酸カリウム、および２．２ｇの２−ブロモ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンから開始する。この粗精製生成物を、溶離を酢酸エチル／メタノール（９０／１０の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。０．５６ｇの１−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルがクリーム色泡状物の形態で取得される（Ｒｆ＝０．３６、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル／メタノール（９０／１０の容積比））。
２−ブロモ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンは以下の方法で製造することができる：この製造法は２−ブロモ−５−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンの製造法について実施例２６に記載される要領で実施されるが、ただし２．２ｇの５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オン、１８５ｍｌのジクロロメタン、６０ｍｌのエタノール、および０．５ｍｌの臭素から開始する。この粗精製生成物を、溶離を酢酸エチルとメタノールとの混合物（９０／１０の容積比）で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにかける。２．２ｇの２−ブロモ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンが橙色ペースト状固体の形態で取得される（Ｒｆ＝０．５３、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル／メタノール（９０／１０の容積比））。
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンは以下の方法で製造することができる：０．８６ｍｌの塩化オキザリルを、１．９ｇの（１−オキソインダン−５−イル）酢酸、５０ｍｌのジクロロメタン、および５滴のジメチルホルムアミドの混合物に撹拌しながら添加し、そして撹拌を約２０℃の温度で３時間継続する。１．４ｍｌのトリエチルアミンをその後に添加し、それに次いでトルエン中の７ｍｌの２Ｍジメチルアミン溶液を添加する。撹拌を一晩継続する。この反応混合物を１００ｍｌのジクロロメタンおよび３０ｍｌの蒸留水で処理する。有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。２．２ｇの５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）インダン−１−オンが茶色ペースト状固体の形態で取得される（Ｒｆ＝０．４４、シリカ薄層クロマトグラフィー、溶離液：酢酸エチル／メタノール（９０／１０の容積比））。
実施例２８
６．５ｍｌの塩酸（６Ｎ）を、２６ｍｌのジオキサン中の０．６５ｇの９−ベンジルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルの懸濁液に添加し、そしてこの反応混合物を約１００℃の温度に７時間維持する。冷まし、そして約２０℃の温度で１時間撹拌させたままにした後に、このようにして得られた沈殿物をガラス濾過し、２×１０ｍｌのジオキサンで洗浄し、そしてその後に６０℃で減圧乾固する。得られる固体を６０ｍｌのジメチルホルムアミド／水（２／１の容積比）混合物から再結晶させることにより、６０℃の減圧乾固後には０．４ｇの９−ベンジルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸が白色固体の形態で取得され、この融点は２６０℃を上回る（元素分析 Ｃ22Ｈ16Ｎ4Ｏ4・１．８２Ｈ2Ｏ・０．５７Ｃ3Ｈ7ＮＯ； ％計算値 Ｃ：６６．００、Ｈ：４．０３、Ｎ：１３．９９、Ｏ：１５．９８； ％実測値 Ｃ：５９．８、Ｈ：４．０、Ｎ：１３．９）。
９−ベンジルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：２０ｍｌの酢酸中の懸濁液である０．７５ｇの１−（４−ベンジルカルバモイル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルおよび６ｇの酢酸アンモニウムを還流下で１時間加熱する。約２０℃の温度に冷ました後に２０ｍｌの水をその反応混合物に添加し（これは３０分間撹拌させたままにしておく）、そして形成される不溶性物質をガラス濾過し、水で洗浄し、そしてその後に６０℃で減圧乾固する。このようにして０．６５ｇの９−ベンジルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルが灰色固体の形態で取得され、その融点は２６０℃を上回り、これを後続の合成にそのまま用いる。
１−（４−ベンジルカルバモイル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方法で製造することができる：８ｍｌのアセトン中の０．５ｇの４−ベンジルカルバモイル−２−ブロモ−１−インダノンの溶液を滴下により、還流下にある７ｍｌのアセトン中の０．３１ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボンン酸ジエチルと１ｇの炭酸カリウムとの懸濁物に添加し、そして還流を１５分間継続する。この反応混合物を約２０℃の温度に冷ました後には、不溶性物質をガラス濾過し、そしてアセトンで洗浄する。この濾液を減圧濃縮して乾燥させ、そしてこのようにして取得される粗精製生成物を、溶離液として酢酸エチル／ジクロロメタン（３０／７０の容積比）混合物を用いるシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。このようにして０．３６ｇの１−（４−ベンジルカルバモイル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルが油状物の形態で取得され、これを後続の合成にそのまま用いる。
実施例２９
アルゴンブランケット下にある１８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、約２０℃の温度下の１．７５ｇの８−（２−エトキシカルボニルエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル、２２０ｍｌのジオキサン、および６０ｍｌの水の撹拌混合物に添加し、そして撹拌を６時間継続する。この反応混合物を濾過し、固体を２×２０ｍｌのジオキサンで洗浄し、そして３０ｍｌの水をその固体に添加する。得られる溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、そして沈殿物を濾過し、２×３０ｍｌの蒸留水で、それに次いで２×３０ｍｌのアセトンで洗浄し、そして約５０℃の温度で減圧乾固する（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）。０．９ｇの８−（２−エトキシカルボキシエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸が２９０℃以上で融解する薄茶色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２００ＭＨｚ）によるδ：２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．５０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ）、１２．５（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯおよび２ＣＯ2Ｈ））。
８−（２−エトキシカルボニルエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：６．４ｇの１−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、１５８ｍｌの酢酸、および１１０ｇの酢酸アンモニウムを４５分間還流する。１６０ｍｌの水をこの反応混合物に添加し、そして得られる沈殿物を濾過し、２×２０ｍｌの蒸留水で、次いで２×２０ｍｌのアセトンで洗浄し、そして空気乾燥させる。粗精製生成物（３ｇ）をジメチルホルムアミドと蒸留水との３００ｍｌの混合物（８０／２０の容積比）から結晶化させ、そしてその結晶を２×３０ｍｌの蒸留水、次いで２×３０ｍｌのアセトンですすぐ。約５０℃の温度で減圧乾固した後に（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、１．８ｇの８−（２−エトキシカルボニルエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルが２９０℃以上で融解する明灰色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２００ＭＨｚ）によるδ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．５５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ）、１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ））。
１−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）−１−オキシインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方法で製造することができる：４．６ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、９４ｍｌのアセトン、および１５ｇの炭酸カリウムの混合物を不活性雰囲気下で還流する。１３５ｍｌのアセトン中の６．８ｇの３−（２−ブロモ−１−オキソインダン−５−イル）プロピオン酸エチルの溶液をその後に滴下により添加し、そして還流を１時間継続する。この反応混合物を約２０℃の温度で濾過し、そして得られる固体を２×３０ｍｌのアセトンで洗浄する。この濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、そして蒸発残渣を、溶離をシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（７５／２５の容積比）混合物で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにかける。６．４ｇの１−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルが１０６℃で融解する明橙色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ3）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、３．４０〜３．８８（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝５および１２Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝８および１２Ｈｚ，ＣＨ2）、３．９０〜４．３０（６Ｈ，ｍ，３ＣＨ2Ｏ）、５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，ＮＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４８（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．３０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
３−（２−ブロモ−１−オキソインダン−５−イル）プロピオン酸エチルは以下の方法で製造することができる：５．８ｇの３−（１−オキソインダン−５−イル）プロピオン酸エチル、１００ｍｌのテトラヒドロフラン、および９．４ｇの三臭化フェニルトリメチルアンモニウムの混合物を不活性雰囲気下、約２０℃の温度で１時間撹拌する。この反応混合物を２５０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そして合計３７５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてロタリーエバポレーターで蒸発させる。この蒸発残渣（１０．６ｇ）を、溶離をシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（８５／１５の容積比）で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにかける。７．３ｇの３−（２−ブロモ−１−オキソインダン−５−イル）プロピオン酸エチルが明黄色油状物の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、３．３５および３．８７（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝２および１２Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝６および１２Ｈｚ，ＣＨ2）、４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６および２Ｈｚ，ＣＨＢｒ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ））。
３−（１−オキソインダン−５−イル）プロピオン酸エチルは以下の方法で製造することができる：１．１５ｇの３−（１−オキソインダン−５−イル）アクリル酸エチル、２３ｍｌの酢酸エチル、および０．１１ｇの１０％炭素担持パラジウムとの混合物を約２０℃の温度下、２バールの圧力下で３時間水素化する。この反応混合物を不活性雰囲気下で濾過し、そしてこの濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させる。蒸発残渣を、溶離をシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（８７．５／１２．５の容積比）で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにかける。０．６ｇの３−（１−オキソインダン−５−イル）プロピオン酸エチルが５３℃で融解する極明黄色の固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４２（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ））。
３−（１−オキソインダン−５−イル）アクリル酸エチルは以下の方法で製造することができる：６３ｇの５−ブロモインダン−１−オン、９０ｍｌのトリブチルアミン、４０．８ｍｌのアクリル酸エチル、３．６５ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン、および０．６７ｇの酢酸パラジウムの混合物を約１００℃の温度に加熱する。加熱用浴槽を約１０５℃の温度に変えると、この反応混合物の温度は急激に１７０℃に達し、そしてその後には徐々に下降する。この混合物を約１００℃の温度に３時間維持する。３００ｍｌの１Ｎ塩酸をこの反応混合物に添加し、そして抽出を合計で７５０ｍｌの酢酸エチルで実施する。有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。蒸発残渣（１５０ｇ）を、溶離をシクロヘキサンとジクロロメタンとの混合物（５０／５０の容積比）で実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにかける。４９．５ｇの３−（１−オキソインダン−５−イル）アクリル酸エチルが１１０℃で融解する黄色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性ＣＨ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性ＣＨ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．９５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ））。
５−ブロモインダン−１−オンは、
Figure 0004014221
により記載される要領で合成することができる。
実施例３０
４．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下により、約２０℃の温度で撹拌されるジオキサン／水（４／１の容積比）混合物中の０．５６ｇの９−［（３−メチルウレイド）メチル］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルの懸濁物に添加する。このようにして得られた溶液を同一温度で５時間撹拌する。その後にこの反応混合物を減圧濃縮して乾燥させ、そして得られる残渣を０．５Ｎ塩酸に溶かす。形成される沈殿物を濾過し、そしてその後にエチルエーテルで、次いでアセトンで洗浄すると０．２３ｇの９−［（３−メチルウレイド）メチル］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸が薄茶色固体の形態で取得され、その融点は２６０℃を上回る
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２５０ＭＨｚ）によるδ：２．６０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3）、４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．３５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、６．００（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、６．６０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．５５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ）、１２．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ））。
９−［（３−メチルウレイド）メチル］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下のプロトコールに従って製造することができる：０．５８ｍｌのイソシアン酸メチルを滴下により約２０℃の温度で、６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．８ｇの９−アミノメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルの懸濁物に添加する。この反応を同一温度で一晩継続する。不溶性物質を濾過し、そしてジメチルホルムアミドで、次いでエチルエーテルで洗浄する。このようにして０．５６ｇの予想生成物が明灰色固体の形態で取得され、その融点は２６０℃を上回る
（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ（非常に低い分解能のスペクトラム）：１．４（３Ｈ，ＣＨ3）、２．６（３Ｈ，ＮＣＨ3）、４．１（２Ｈ，ＣＨ2）、４．４（４Ｈ，ＮＣＨ2およびＯＣＨ2）、７．２〜８．６（４Ｈ，３芳香族ＣＨおよび１イミダゾールＣＨ；ＥＩマススペクトラム（７０ｅｖ）Ｍ／ｚ：３８１（Ｍ+.）、３５０、３３６、３０７、２７８、２６１、５７））。
９−アミノメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下の方法に従って取得することができる：１．６５ｍｌのヒドラジン水化物を、８０ｍｌのエタノール中の懸濁物である１．５ｇの９−フタルイミドメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルに添加し、そしてこの反応混合物を２４時間還流する。約２０℃の温度に冷ました後に、不溶性物質を濾過し、そしてその後にエタノールで、次いでエチルエーテルで洗浄する。このようにして１ｇの予想生成物が明灰色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（４００ＭＨｚ）によるδ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．８５（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、７．４０〜８．１０（３Ｈ，ｍ，３芳香族ＣＨ）、８．６０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
９−フタルイミドメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：４．３５ｇの１−（４−フタルイミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチル、４０．９ｇの酢酸アンモニウム、および７０ｍｌの酢酸でできている混合物を７時間還流する。約２０℃の温度に冷ました後に、不溶性物質を濾過し、そして水で、次いでアセトンで洗浄すると２ｇの予想生成物が薄茶色固体の形態でもたらされ、これは追加的精製を伴わずに後続の合成に用いられる（ＥＩ 質量スペクトル（７０ｅｖ） Ｍ／ｚ：４５４（Ｍ+・）、４０８、３０７、２６１、１６０）。
１−（４−フタルイミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチルは以下の要領で合成することができる：２２０ｍｌのアセトン中の１５．２ｇの２−ブロモ−４−フタルイミドメチルインダン−１−オンを、還流させてある１８０ｍｌのアセトン中の６．２７ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチルと２０．４ｇの炭酸カリウムとの懸濁物に添加する。この反応を同一温度で３時間３０分継続する。その後にこの反応混合物を約２０℃の温度に冷まし、そして不溶性物質を濾過し、そしてその後にアセトンで洗浄する。濾液を減圧濃縮して乾燥させ、その後に酢酸エチルに溶かし、そして不溶性物質を濾過する。このようにして１−（４−フタルイミドメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチルが薄茶色泡状物の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２５０ＭＨｚ）によるδ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．５０および４．００（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝１６および５Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝１６および８Ｈｚ，ＣＨ2）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、４．９０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，ＮＣＨ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２芳香族ＣＨ）、７．８０〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタルイミドＣＨ）、８．４０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
２−ブロモ−４−フタルイミドメチルインダン−１−オンは以下の方法で製造することができる：５０ｍｌのジクロロメタン中の溶液である２．６４ｍｌの臭素を滴下により、窒素下および約０℃の温度下で約４５分間にわたり、１００ｍｌのジクロロメタン中の１５ｇの４−フタルイミドメチルインダン−１−オンの懸濁物に添加する。この反応を約２０℃の温度で６時間継続する。１００ｍｌの蒸留水の添加の後、沈降させることにより各相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そして減圧濃縮により乾燥させると１７ｇの臭素化された予想化合物が１７３℃で融解する白色固体の形態でもたらされる
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２５０ＭＨｚ）によるδ：３．５０および４．０５（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝１６および２Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝１６および８Ｈｚ，ＣＨ2）、４．９０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，ＢｒＣＨ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２芳香族ＣＨ）、７．８０〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタルイミドＣＨ））。
４−フタルイミドメチルインダン−１−オンは以下の方法で製造することができる：５００ｍｌの１，２−ジクロロメタン中の塩化３−［２−（フタルイミドメチル）フェニル］プロピオン酸（３３０ｍｌのジクロロメタン中での８３．３９ｇの３−［２−（フタルイミドメチル）フェニル］プロピオン酸の３９．３ｍｌの塩化チオニルとの３０℃での４時間３０分の反応により製造される）の溶液を、２０℃以下の温度で８００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の懸濁物である１０７．９ｇの塩化アルミニウムに添加する。この反応を一晩、２０℃で継続し、そしてその後にこの反応混合物を氷上に注ぎ入れる。このようにして形成される不溶性物質を濾過し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液で、次いで蒸留水で洗浄する。乾燥後に４１．１ｇの４−フタルイミドメチルインダン−１−オンが１９９℃で融解する白色粉末物の形態で取得される。有機相の抽出および濃縮乾固により３０ｇの追加的予想生成物の回収がもたらされる
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２５０ＭＨｚ）によるδ：２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．９０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２芳香族ＣＨ）、７．８０〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタルイミドＣＨ））。
３−［２−（フタルイミドメチル）フェニル］プロピオン酸は以下の方法に従って取得することができる：４ｇの１０％木炭担持パラジウムを、９００ｍｌのジメチルホルムアミド中の９５ｇのｏ−（フタルイミドメチル）ケイ皮酸の溶液に添加し、この混合物を水素下、約１バールの圧力下および約２０℃の温度下に置く。１５時間反応させた後に、この反応混合物をセライト上で濾過し、不溶性物質をジメチルホルムアミドで洗浄し、そして濾液を減圧濃縮して乾燥させる。残渣をエチルエーテルに溶かし、そして不溶性物質を濾過し、そして乾燥させると８８．３９ｇの予想生成物が１８０℃で融解する白色粉末物の形態でもたらされる
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２００ＭＨｚ）によるδ：２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＣＯ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、４．８３（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、７．００〜７．４０（４Ｈ，ｍ，４芳香族ＣＨ）、７．８０〜８．００（４Ｈ，ｍ，フタルイミドＣＨ）、１２．２０（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ））。
ｏ−（フタルイミドメチル）ケイ皮酸は以下の方法に従って取得することができる：１４９ｇの１−ブロモ−２−フタルイミドメチルベンゼン、３３７ｍｌのトリブチルアミン、５．７ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン、１ｇの酢酸パラジウム、および４０ｍｌのアクリル酸を連続的に、窒素流れ下の丸底フラスコ内に導入する。この懸濁物を１００℃で２時間加熱し、そして約２０℃の温度に一晩放置する。沈降させることにより黒色油状物相を分離し、そしてその後に塩酸水溶液（１Ｌの蒸留水中の１７０ｍｌの１２Ｎ塩酸）上に注ぐ。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させる。取得される灰色がかった粉末物を６０℃のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）に溶かし、そして動物性木炭で処理する。セライト上での濾過および濾液の濃縮乾固により黄色ペースト状物がもたらされ、これをエチルエーテルに溶かし、そしてその後に不溶性物質を濾過し、そして乾燥させる。９５．８ｇの予想ケイ皮酸が２３４℃で融解する白色粉末物の形態で得られる（ＥＩ 質量スペクトル（７０ｅｖ） Ｍ／ｚ：３０７（Ｍ+・）、２６１、１６０、１４７、１１５）。
１−ブロモ−２−フタルイミドメチルベンゼンは以下の要領で取得することができる：１．２リットルのジメチルホルムアミド中の１５０ｇの臭化ｏ−ブロモベンジルの溶液を１５５．５ｇのフタルイミドカリウムで処理し、そして６０℃で５時間加熱する。約２０℃の温度に冷ました後に、この反応混合物を濾過し、そして不溶性物質をメタノールで洗浄し、そして乾燥させる。このようにして５９ｇの予想生成物が１７０℃で融解する白色粉末物の形態で取得される。濾液を減圧濃縮により乾燥させ、そして残渣を２００ｍｌのメタノールに溶し：不溶性物質を濾過し、メタノールで洗浄し、そして乾燥させると、追加として８８．２ｇの予想生成物が１６５℃で融解する白色粉末の形態でもたらされる
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２００ＭＨｚ）によるδ：４．８０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ2）、７．１０〜７．４０（３Ｈ，ｍ，３芳香族ＣＨ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８０〜８．１０（４Ｈ，ｍ，フタルイミドＣＨ））。
実施例３１
１０ｍｌの６Ｎ塩酸中の０．４ｇの９−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−リン酸ジエチルの溶液を１００℃で２４時間加熱する。形成される不溶性物質を濾過し、そして水で、次いでアセトンで洗浄すると、乾燥後には０．１８ｇの９−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−リン酸の塩酸塩が白色粉末物の形態でもたらされ、その融点は２６０℃を上回る（元素分析 Ｃ15Ｈ12Ｎ3Ｏ6Ｐ・ＨＣｌ； ％計算値 Ｃ：４５．３０、Ｈ：３．２９、Ｎ：１０．５７、Ｐ：７．７９； ％実測値 Ｃ：４５．６、Ｈ：３．７、Ｎ：１０．５、Ｐ：７．５；
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．２２（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ）、１２．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ））。
９−エトキシカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−リン酸ジエチルは以下のプロトコールに従って製造することができる：０．９９５ｇの２−エトキシカルボニル−１−（４−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−４−リン酸ジエチル、７ｇの酢酸アンモニウム、および２０ｍｌの酢酸からできている混合物を４時間還流する。約２０℃の温度に冷ました後、その反応混合物を水と粉砕した氷との混合物中に注ぎ入れ、そして有機相を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して脱水し、濾過し、そして減圧濃縮により乾燥させる。このようにして得られる茶色油状物を、ジクロロメタンとメタノール（９８／２の容積比）の混合物を溶離液として用いる中圧シリカクロマトグラフィーにより精製する。０．４ｇの予想生成物が灰色がかった結晶性粉末の形態で単離される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．１０〜１．４０（９Ｈ，ｍ，３ＣＨ3）、３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．０５〜４．２０（６Ｈ，ｍ，３ＣＨ2Ｏ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．４５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ）、１２．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ））。
２−エトキシカルボニル−１−（４−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−４−リン酸ジエチルは以下の要領で取得することができる：２０ｍｌのアセトン中の３．１５ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸エチルを、還流させてある４５ｍｌのアセトン中の２．１ｇの２−（エトキシカルボニル）イミダゾール−４−リン酸ジエチルと７ｇの炭酸カリウムとの懸濁物に添加する。この反応を同一温度で２時間継続する。その後にこの反応混合物を約２０℃の温度に冷まし、そして不溶性物質を濾過し、そしてその後にアセトンで洗浄する。濾液を減圧濃縮により乾燥させ、そして黒色残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。このようにして予想生成物（０．９９５ｇ）が黄色油状物の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．００〜１．４０（１２Ｈ，ｍ，４ＣＨ3）、３．３５および３．９５（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝１６および５Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝１６および８Ｈｚ，ＣＨ2）、３．８５（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、４．００〜４．２０（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ2Ｏ）、５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，ＮＣＨ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２芳香族ＣＨ）、８．２５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
２−（エトキシカルボニル）イミダゾール−４−リン酸ジエチルは以下の方法で製造することができる：２０ｍｌのクロロホルムと１．４ｍｌのトリエチルアミン中の１．２ｇの（ヒドロキシアミノ）イミノ酢酸エチルの溶液を約１０℃の温度に冷却し、そして５ｍｌのクロロホルム中の１．５４ｇのエチニルリン酸ジエチルの溶液を滴下により添加する。この反応混合物を約２０℃の温度で一晩撹拌し、０．１５ｇのエチニルリン酸ジエチルを添加し、そしてこの反応混合物を約５０℃の温度で１時間加熱する。５０ｍｌのジクロロメタンをこの反応混合物に添加し、そしてこの反応混合物を３×４０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をロータリーエバポレーターで蒸発させ、４０ｍｌのエチルエーテルをその蒸発残渣に添加し、そして濾過を実施する。この濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させて黄色油状物（２．４ｇ）を取得する。２０ｍｌのキシレンをこの油状物に添加し、そして加熱を還流下で２０時間実施する。沈降させることにより液相を分離し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。蒸発残渣を、溶離を酢酸エチルで実施するシリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製する。０．５ｇの２−（エトキシカルボニル）イミダゾール−４−リン酸ジエチルが黄色油状物の形態で取得される（質量スペクトル（電子衝撃） ｍ／ｚ ２７６（Ｍ）+・、２４７（２７６−Ｃ2Ｈ5）＋、２３１（２７６−Ｃ2Ｈ5Ｏ）＋、２０４（Ｃ6Ｈ9Ｎ2Ｏ4Ｐ）＋・、１５７（Ｃ4Ｈ2Ｎ2Ｏ3Ｐ）＋）。
（ヒドロキシアミノ）イミノ酢酸エチルは、Ｗ．Ｋ．Ｗａｒｂｕｒｔｏｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１５２２（１９６６）、により記載される要領で合成することができる。
エチニルリン酸ジエチルはＤ．Ｔ．Ｍｏｎａｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、２７８、１３８（１９８３）、により記載される要領で合成することができる。
実施例３２
８．２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下により、窒素流れ下および約２０℃の温度下で、ジオキサン／蒸留水（１００／２７の容積比）混合物中の１ｇの９−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルの懸濁物に添加する。この反応を同一温度で２時間継続する。明灰色の不溶性物質を濾過し、アセトンで洗浄し、そしてその後に１５ｍｌの蒸留水に溶かす。この水溶液を濾過し、そしてその後にＮ塩酸でｐＨ１に酸性化する。形成される沈殿物を濾過し、そして水で、次いでアセトンで洗浄すると０．５９ｇの９−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸三水和物が白色粉末物の形態でもたらされ、その融点は２６０℃を上回る（元素分析 Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ4・３Ｈ2Ｏ； ％計算値 Ｃ：６０．３５、Ｈ：４．１７、Ｎ：１６．５６； ％実測値 Ｃ：６０．０、Ｈ：４．１、Ｎ：１６．３；
ＣＤ3ＣＯ2Ｄ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：２．７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3）、３．９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＯ）、４．１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、７．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
９−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下のプロトコールに従って製造することができる：１．５ｇの１−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチル、１４．２ｇの酢酸アンモニウム、および６０ｍｌの酢酸の混合物を６時間還流する。約２０℃の温度に冷ました後に不溶性物質を濾過し、そして水で、次いでアセトンで洗浄する。このようにして１ｇの予想生成物が灰色がかった固体の形態で取得され、その融点は２６０℃を上回る
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ3）、３．６０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＯ）、４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．６０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
１−［４−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチルは以下の要領で取得することができる：２２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．７７ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチル、６．１４ｇの炭酸カリウム、および０．１１７ｇのクラウンエーテル１８−ｃ−６の溶液を８５℃、窒素流れ下で２時間加熱する。約２０℃の温度に冷ました後に、７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の５ｇのＮ−メチル−（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）アセトアミドの溶液を滴下によりその反応混合物に添加する。この反応を同一温度で一晩継続する。この反応混合物を減圧濃縮により乾燥させ、その後にその残渣を蒸留水に溶かし、そして有機相をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、３Ｓ木炭で処理し、濾過し、そして減圧濃縮により乾燥させる。このようにして取得される茶色油状物をアセトニトリル中に溶かし、そして形成される沈殿物を濾過および乾燥させる。予想生成物（１．５ｇ）が１６６℃で分解する白色固体の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ3）、３．３３および３．８１（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝１６および５Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝１６および８Ｈｚ，ＣＨ2）、３．５５（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）、５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および５Ｈｚ，ＮＣＨ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．６０〜７．７５（２Ｈ，ｍ，２芳香族ＣＨ）、８．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＨ）、８．３２（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＨ））。
Ｎ−メチル−（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）アセトアミドは以下の方法に従って製造することができる：２５ｍｌのジクロロメタン中の溶液である１．０５ｍｌの臭素を滴下により約３０分かけ、窒素下および約０℃の温度下で、ジクロロメタン（１００ｍｌ）とエタノール（１５０ｍｌ）との混合物中の４．１８ｇのＮ−メチル−（１−オキソインダン−４−イル）アセトアミドの溶液に添加する。この反応を約２０℃の温度で５時間継続する。この反応混合物をその後に減圧濃縮により乾燥させ、そして得られる残渣をジクロロメタンに溶かす。不溶性物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させる。臭素化された５ｇの予想生成物が黄色固体の形態で取得され、これを追加的精製を加えることなく後続段階に用いる
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ3）、３．３２〜３．８８（各１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝１６および２Ｈｚ，およびｄｄ，Ｊ＝１６および８Ｈｚ，ＣＨ2）、３．５０（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2）、５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，ＢｒＣＨ）、７．３５〜７．７０（３Ｈ，ｍ，３芳香族ＣＨ）、８．００（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ））。
Ｎ−メチル−（１−オキソインダン−４−イル）アセトアミドは以下の要領で合成することができる：１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．５ｇの（１−オキソインダン−４−イル）酢酸の溶液を窒素雰囲気下および０℃で、５．７ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで処理する。この反応を約２０℃の温度で１時間３０分継続する。−５℃に冷ました後、２．６７ｇの塩酸メチルアミンをその反応混合物に添加し、そして撹拌を約２０℃の温度で一晩継続する。その反応混合物を減圧濃縮することにより残渣がもたらされ、これをジクロロメタンに溶かし、そしてこの有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し、そして減圧濃縮により乾燥させる。このようにして３．９ｇの予想アミドが結晶化する黄色油状物の形態で取得される（ＥＩ 質量スペクトル（７０ ｅｖ） Ｍ／ｚ： ２０３（Ｍ+・）、１４６、１１７、５８）。
実施例３３
１９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下により、窒素流れ下および約２０℃の温度で、ジオキサン（２４５ｍｌ）と蒸留水（６５ｍｌ）との混合物中の１．９ｇの９−（１−エトキシカルボニルエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルの懸濁液に添加する。この反応を同一温度で４時間３０分継続する。溶媒の部分留去の後に形成される不溶性物質を濾過し、水で、次いでジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）とメタノール（８０ｍｌ）との混合物で洗浄し、そして乾燥させる。固体を２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そして約２０℃の温度で４時間撹拌する。その後にこの反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１になるまで処理し、そして形成される沈殿物を濾過し、水で、次いでアセトンで洗浄し、そして乾燥させると０．６２ｇの９−（１−カルボキシエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸水和物がピンク色粉末物の形態でもたらされ、この融点は２６０℃を上回る（元素分析 Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ5・１．４Ｈ2Ｏ； ％計算値 Ｃ：６０．１８、Ｈ：３．８６、Ｎ：１２．３８； ％実測値 Ｃ：６０．１、Ｈ：３．２、Ｎ：１２．５；
ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．５（３Ｈ，ＣＨ3）、３．９（１Ｈ，ＣＨ）、４．１（２Ｈ，ＣＨ2）、７．３、７．５、７．９（各１Ｈ，３芳香族ＣＨ）、８．６（１Ｈ，イミダゾールＣＨ）、１２〜１３．５（３Ｈ，２ＣＯＯＨおよびＮＨＣＯ））。
９−（１−エトキシカルボニルエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルは以下の要領で取得することができる：３．６７ｇの１−［４−（１−エトキシカルボニルエチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチル、４０ｇの酢酸アンモニウム、および８０ｍｌの酢酸からなる混合物を３時間還流する。約２０℃の温度に冷ました後に、不溶性物質を濾過し、そして水で洗浄する。このようにして１．９ｇの予想生成物がピンク色粉末の形態で単離され、その融点は２６０℃を上回り、そしてそれは追加的な精製を伴うことなく後続合成に用いられる。
１−［４−（１−エトキシカルボニルエチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチルは以下の方法に従って製造することができる：１００ｍｌのアセトン中の５．２４ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチルと１６ｇの炭酸カリウムとの溶液を窒素流れ下での還流温度で加熱する。５０ｍｌのアセトン中の７．７ｇの２−（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）プロピオン酸エチルの溶液をその後に滴下により添加し、そして還流を３時間継続する。約２０℃の温度に冷ました後に、不溶性物質を濾過し、そしてアセトンで洗浄し、そしてその濾液を減圧濃縮により乾燥させる。得られる粗精製生成物を、溶離液としてジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール（９８／２の容積比）混合物を用いるシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶離液として酢酸エチルとシクロヘキサン（６０／４０の容積比）の混合物を用いるシリカカラム上での第二フラッシュクロマトグラフィー操作により、３．６７ｇの予想生成物が橙色油状物の形態でもたらされる。
２−（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）プロピオン酸エチルは以下の方法で製造することができる：１０ｍｌのジクロロメタン中の溶液である１．２ｍｌの臭素を滴下により、窒素下および約１５℃の温度下で、５０ｍｌのジクロロメタン中の５．６４ｇのα−メチル−（１−オキソイダン−４−イル）酢酸エチルの溶液に添加する。この反応を約２０℃の温度で２時間継続する。その後に４０ｍｌの蒸留水をこの反応混合物に添加し、そして有機相を分離し、水で洗浄し、そして減圧乾固する。臭素化された７．７ｇの予想化合物が錆色油状物の形態で取得され、これを更に精製することなく後続段階に用いる。
α−メチル−（１−オキソイダン−４−イル）酢酸エチルは以下のプロトコールに従って合成することができる：４ｍｌの塩化オキザリルを滴下により、１４０ｍｌのジクロロメタンと３２ｍｌの無水エタノールとの混合物中の溶液である８．６ｇのα−メチル−（１−オキソインダン−４−イル）酢酸に添加する（この温度は２５℃以上に維持する）。約２０℃の温度で４時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧濃縮により乾燥し、そして残渣を蒸留水およびジクロロメタンに溶かす。有機相を分離し、水で洗浄し、脱水し、そして減圧濃縮により乾燥させる。得られる茶色油状物を、溶離液としてジクロロメタンを用いるシリカカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。このようにして５．６４ｇの予想エステルが錆色油状物の形態で取得される。
α−メチル−（１−オキソインダン−４−イル）酢酸は以下の方法に従って取得することができる：５０ｇの五酸化リンを４０ｇのリン酸に添加し、そしてこの混合物を１３０℃で３時間加熱する。その後にこの混合物を９０℃に冷まし、この温度で１０．４ｇの３−［ｏ−（１−カルボキシエチル）フェニル］プロピオン酸を導入する。この反応を９０℃で３０分継続する。約２０℃の温度に冷ました後に、この反応混合物を粉砕した氷の上に注ぎ入れる。有機相を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して脱水し、濾過し、そして減圧濃縮により乾燥させる。このようにして８．６ｇの予想インダノンが黄色泡状物の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＮＣＨ3）、２．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2）、３．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ）、７．４０〜７．７５（３Ｈ，ｍ，３芳香族ＣＨ））。
３−［ｏ−（１−カルボキシエチル）フェニル］プロピオン酸は以下の要領で取得することができる：１３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液である１３ｇのｏ−（１−カルボキシエチル）ケイ皮酸を０．９ｇの１０％木炭担持パラジウムの存在下、約２０℃の温度、１．２バールの圧力下で３時間水素化する。セライト上での反応混合物の濾過およびジメチルホルムアミドでの不溶性物質の洗浄の後には、この濾液を減圧濃縮により乾燥させる。このようにして予想プロピオン酸が１５４℃で融解する薄黄色粉末物の形態で取得される（１０．４ｇ）
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２００ＭＨｚ）によるδ：１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、２．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2）、２．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2）、３．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ）、７．１０〜７．４０（４Ｈ，ｍ，４芳香族ＣＨ）、１２．３０（２Ｈ，ｓ，２ＣＯＯＨ））。
ｏ−（１−カルボキシエチル）ケイ皮酸は以下の方法で合成することができる：２３．３４ｇの２−（ｏ−ブロモフェニル）プロピオン酸、４００ｍｌの蒸留水、１８５ｍｌの１．６Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、２．２４ｇの酢酸パラジウム、および１０．３５ｍｌのアクリル酸を連続的に窒素流れ下で丸底フラスコ内に導入する。この懸濁物を還流下で１７時間加熱する。５ｍｌのアクリル酸および１ｇの酢酸パラジウムをその後に再度添加し、そしてその反応混合物を再度還流温度で１８時間加熱する。約２０℃の温度に冷ました後にこの反応混合物を濾過し、水で洗浄し、そしてその後に６Ｎ塩酸を用いて酸性化する。形成される沈殿物を濾過し、水で、次いでジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥させる。１３ｇの予想ケイ皮酸が１７６℃で融解する茶色粉末物の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（３００ＭＨｚ）によるδ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性ＣＨ）、７．３０〜７．５５（３Ｈ，ｍ，３芳香族ＣＨ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性ＣＨ）、１２．５０（２Ｈ，ｓ，２ＣＯＯＨ））。
２−（ｏ−ブロモフェニル）プロピオン酸は以下の要領で製造することができる：１７ｇの２−（ｏ−ブロモフェニル）プロピオン酸メチルを、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｍｌのＮ塩酸溶液と共に約２０℃の温度で４時間撹拌する。その後にこの反応混合物をＮ塩酸を用いて酸性化させ、そして有機相をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、脱水し、そして減圧濃縮により乾燥させると１６．４ｇの予想される酸が泡状物の形態でもたらされ、これを追加的精製を伴うことなく後続合成に用いる。
２−（ｏ−ブロモフェニル）プロピオン酸メチルは以下の方法に従って製造することができる：５４ｇの硫酸ジメチルを、約２０℃の温度で、１５０ｍｌのジクロロメタン中の１５ｇのｏ−ブロモフェニル酢酸の溶液に添加する。３７ｇの粉砕した水酸化カリウム、そしてそれに次いで４．９８ｇの塩化トリエチルベンジルアンモニウムを、５℃に冷却してあるこの溶液に添加する。この反応を約２０℃の温度で一晩継続する。その後にこの反応混合物を１００ｍｌの水中に注ぎ入れ、そして沈降させることにより有機相を分離し、１Ｎ塩酸で、次いで水で洗浄し、脱水し、そして減圧濃縮により乾燥させる。このようにして１７ｇの予想生成物が黄色油状物の形態で取得される
（ｄ６−ＤＭＳＯ中の1Ｈ ＮＭＲスペクトラム、Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍ（２５０ＭＨｚ）によるδ：１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ3）、３．６５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3）、４．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ）、７．２０〜７．５０（３Ｈ，ｍ，３芳香族ＣＨ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ））。
本発明に従う医療薬は、純粋状態であるか、あるいは不活性もしくは生理学的に活性であり得る他のいずれかの薬剤学的に適合する産物と組合わされている組成物の形態をとる式（Ｉ）の化合物もしくはそのような化合物の塩でできている。本発明に従う医療薬は、経口的、非経口的、経腸的、もしくは局所的に用いることができる。
錠剤、ピル剤、粉末剤（ゼラチンカプセル剤もしくはカシェ剤）または顆粒剤を経口投与用の固形組成物として用いることができる。これらの組成物では、本発明に従う活性成分を、例えばデンプン、セルロース、スクロース、ラクトース、もしくはケイ素のような一つもしくは複数の不活性賦形剤とアルゴン流れ下で混合する。これらの組成物は更には例えば一つもしくは複数の潤滑剤（一例では、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク）、着色料、コーティング剤（糖剤）、またはニス剤のような、賦形剤以外の物質も含むことができる。
例えば水、エタノール、グリセロール、植物油、もしくはパラフィン油のような不活性賦形剤を含む薬剤学的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエレキシル剤を経口投与用の液体組成物として用いることができる。これらの組成物は、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、矯味・矯臭剤、もしくは安定化用物質のような、賦形剤以外の物質を含むことができる。
非経口投与のようなための滅菌組成物は好ましくは、懸濁剤、乳剤、または水性もしくは非水性水剤であることができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル（一例ではオレイン酸エチル）、または他の適切な有機溶媒を溶剤もしくは賦形剤として用いることができる。これらの組成物は更に、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含むこともできる。安定化は幾つかの方法で実施することができ、その例は、無菌濾過によるもの、組成物中に滅菌化剤を取り込ませることによるもの、照射によるもの、もしくは加熱によるものである。これらの組成物は更に、滅菌水もしくは他のいずれかの注射用滅菌媒質中での使用の際に溶解させることができる滅菌固形組成物の形態で調製することもできる。
直腸投与のための組成物は活性成分以外に、例えばココアバター、半合成性グリセリド、もしくはポリ（エチレングリコール）のような賦形剤を含む座薬もしくは直腸用カプセル剤である。
局所投与のための組成物は例えば、クリーム剤、ローション剤、点眼剤、口腔洗浄剤、点鼻薬、もしくはエアロゾル剤であることができる。
ヒトの治療においては本発明に従う化合物は、ＡＭＰＡレセプターのアンタゴニストもしくはＮＭＤＡレセプターのアンタゴニストの投与を必要とする症状を治療および／または予防するのに特に有用である。これらの化合物は全ての虚血および特に脳虚血、酸素欠乏に起因する効果、神経変性性疾患、ハンンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ）舞踏病、アルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ）病および他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、もしくは他の運動ニューロン性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、パーキンソン（Ｐｅｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ）病を治療もしくはその発症を予防するのに、癲癇発作および／または痙攣性症状、脳もしくは脊髄の損傷、内耳もしくは網膜の変性に関連する損傷、耳なり、不安、鬱病、精神分裂症、トゥーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ）症候群、肝性脳障害、睡眠障害、注意欠損障害、もしくはホルモン状態の障害（ＨＧもしくはＨＬの過剰分泌またはコルチコステロイドの分泌）に関して、鎮痛剤、抗炎症剤、食欲亢進剤、偏頭痛薬、および嘔吐防止薬として、そして神経毒またはＮＭＤＡもしくはＡＭＰＡレセプターの他のアゴニスト物質による中毒、および例えばウイルス性髄膜炎および脳炎、ＡＩＤＳ、狂犬病、麻疹、および破傷風のようなウイルス性疾患に関する神経性障害を治療するのに、薬物もしくはアルコールからの禁断症状の予防、耐性、そして逸脱のため、そしてオピエート、バルビツレート、アンフェタミン、およびベンゾジアゼピンに対する薬物依中毒および依存症を阻害するため、そして例えばミトコンドリアミオパチー、レーバー（Ｌｅｂｅｒ’ｓ）症候群、ベルニッケ（Ｗｅｒｎｉｃｋｅ’ｓ）エンセファロパチー、レット（Ｒｅｔｔ’ｓ）症候群、ホモシステイン血症、高プロリン血症、ヒドロキシブチリックアミノ酸尿症、鉛エンセファロパチー（慢性鉛中毒）、および亜硫酸オキシダーゼ欠損症のようなミトコンドリアに関連する欠損症の治療に特に有用である。
用量は所望される効果、治療期間、および用いられる投与経路に依存し；用量は一般的には、成人についての経口投与の場合、一日当たり１０ｍｇと１００ｍｇとの間であり、単位用量は５ｍｇ〜５０ｍｇの活性物質の範囲にまたがる。
一般的には医者が、治療予定の被検体の年齢、体重、およびその被検体に特異的な全ての他の因子に依存して適切な用量を決定するであろう。
以下の実施例は本発明に従う組成物を説明する：
実施例Ａ：
５０ｍｇの活性生成物を含むゼラチンカプセルは通常の技術に従って製剤され、以下の組成を有する：
− 式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．５０ｍｇ
− セルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１８ｍｇ
− ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５５ｍｇ
− コロイド状ケイ素．．．．．．．．．．．．．．．．．１ｍｇ
− カルボキシメチルデンプンナトリウム．．．．．．．１０ｍｇ
− タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．１ｍｇ
実施例Ｂ：
５０ｍｇの活性生成物を含む錠剤は通常の技術に従って製剤され、以下の組成を有する：
− 式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．５０ｍｇ
− ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０４ｍｇ
− セルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．４０ｍｇ
− ポリビドン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ
− カルボキシメチルデンプンナトリウム．．．．．．．２２ｍｇ
− タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．１ｍｇ
− コロイド状ケイ素．．．．．．．．．．．．．．．．．２ｍｇ
− ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール、および酸化チタンの混合物（７２／３．５／２４．５）．．．．．．．．．２４５ｍｇ
のコーティング錠を作成するに十分な量
実施例Ｃ：
以下の組成を有する１０ｍｇの活性生成物を含む注射用水剤が製剤される：
− 式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ
− 安息香酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．８０ｍｇ
− ベンジルアルコール．．．．．．．．．．．．．０．０６ｍｌ
− 安息香酸ナトリウム．．．．．．．．．．．．．．．８０ｍｇ
− ９５％ エタノール．．．．．．．．．．．．．．０．４ｍｌ
− 水酸化ナトリウム．．．．．．．．．．．．．．．．２４ｍｇ
− プロピレングリコール．．．．．．．．．．．．．１．６ｍｌ
− 水．．．．．．．．．．．．．．．４ｍｌになるまでの十分量

Claims (17)

  1. 式：
    Figure 0004014221
    ［式中、
    Ｒは、水素原子、またはカルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5、−ＰＯ3Ｈ2、もしくは−ＣＨ2ＯＨ基を表し、
    Ｒ1は、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4、ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ7基を表し、
    Ｒ3は、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキル、もしくは−ＮＲ6Ｒ8基を表し、
    Ｒ4は、水素原子もしくはアルキル基を表し、
    Ｒ5は、水素原子、またはアルキル、フェニル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表し、
    Ｒ6は、水素原子もしくはアルキル基を表すか、あるいはそうでなければ、Ｒ5とＲ6とがそれらに結合する窒素原子と共に、１〜６の炭素原子を含み、そしてＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される一つもしくは複数の他の複素原子を含むことができる飽和もしくは不飽和の単環式もしくは多環式複素環を形成し、
    Ｒ7は、フェニル、フェニルアルキル、もしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表し、
    Ｒ8は、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表し、
    ａｌｋはアルキレン基を表し、
    上記のアルコキシ、アルキル、およびアルキレン基および部分は１〜６の炭素原子を含み、かつ直鎖もしくは分岐鎖であり、そしてシクロアルキル基は３〜６の炭素原子を含むことが理解される］
    の化合物、またはその塩、その鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体。
  2. Ｒ5とＲ6とがそれらに結合する窒素原子と共に複素環を形成する際には、この複素環が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリン環から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ1置換基が８−もしくは９−位に存在する、請求項１もしくは２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 式中、Ｒが水素原子またはカルボキシ基を表し、Ｒ1が−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4、ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ7基を表し、Ｒ3がアルキルもしくは−ＮＲ6Ｒ8基を表し、Ｒ4が水素原子を表し、Ｒ5が水素原子を表し、Ｒ6がアルキル基を表し、そしてＲ7がフェニルアルキルもしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表す、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の以下の化合物：
    （４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）酢酸、
    Ｎ−メチル−２−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）アセトアミド、
    Ｎ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）メチル］アセトアミド、
    ９−［（３−メチルウレイド）メチル］−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、
    Ｎ−メチル−［４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル］アセトアミド、
    ８−Ｎ−メチルカルボキシアミドメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
    ８−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
    ８−（３−メチルウレイド）メチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン、
    ９−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
    Ｎ−ベンジル−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）カルボキシアミド、
    Ｎ−［（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−イル）カルボニル］グリシン、
    Ｎ−ベンジル−（４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−８−イル）カルボキシアミド、
    ８−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
    ８−（Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル、
    ９−Ｎ−ベンジルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
    ８−（２−カルボキシエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
    ９−［（３−メチルウレイド）メチル］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、
    ９−カルボキシメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−リン酸、
    ９−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、または
    ９−（１−カルボキシエチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、または
    その塩、その鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体。
  6. 式：
    Figure 0004014221
    ［式中、ＲおよびＲ1は請求項１におけるものと同一の意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表す］
    の誘導体を酢酸アンモニウムの存在下で環化させ、その生成物を単離することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  7. 請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、Ｒはカルボキシル基を表し、そして／またはＲ1は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表し、この基中、Ｒ4は水素原子もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ7基を表し、ここで、Ｒ7は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表しかつＲ4は水素原子を表す］の化合物の製造方法であって、
    式（Ｉ）［式中、Ｒはアルコキシカルボニル基を表し、そして／またはＲ1は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表し、この基中、Ｒ4はアルキル基または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ7基を表し、ここで、Ｒ7は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表しかつＲ4基はアルキル基を表す］の対応化合物を加水分解し、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  8. 式（Ｉ）［式中、Ｒは−ＰＯ3Ｈ2基を表す］の化合物の製造方法であって、式：
    Figure 0004014221
    ［式中、Ｒ1は請求項１におけるものと同一の意味を有し、そしてＲaはメチル、エチル、もしくはベンジル基を表す］の誘導体を加水分解し、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  9. 請求項１に記載される式（Ｉ）［式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＨ基を表す］の化合物の製造方法であって、
    式（Ｉ）［式中、Ｒはアルコキシカルボニル基を表す］の対応化合物を還元し、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  10. 請求項１に記載される式（Ｉ）［式中、Ｒは−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5基を表す］の化合物の製造方法であって、
    トリアルキルアルミニウムとアミンＨＮＲ4Ｒ5の塩酸塩から形成されるアルミニウム複合体を、式（Ｉ）［式中、Ｒはアルコキシカルボニル基を表す］の対応化合物と反応させ、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  11. 請求項１に記載される式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3基を表し、この基中、Ｒ3はメチル基を表す］の化合物の製造方法であって、
    式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の対応化合物を無水酢酸と反応させ、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  12. 請求項１に記載される式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3基を表し、この基中、Ｒ3は−ＮＲ6Ｒ8基を表し、Ｒ6は水素原子を表し、そしてＲ8は水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］の化合物の製造方法であって、
    式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の対応化合物を、イソシアナートＲb−ＮＣＯ［式中、Ｒbはトリメチルシリル、アルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］と反応させ、この際、シリル化されている誘導体についてはさらに加水分解を実施し、こうして得られる生成物を単離することを特徴とする方法。
  13. 請求項１に記載される式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3基を表し、この基中、Ｒ3は−ＮＲ6Ｒ8基を表し、Ｒ6は水素原子を表し、そしてＲ8はアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］の化合物の製造方法であって、
    式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の対応化合物を、式：
    Figure 0004014221
    ［式中、Ｒcはアルキル、シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］の誘導体と反応させ、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  14. 請求項１に記載される式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ3基を表し、この基中、Ｒ3はアルキル、フェニル、フェニルアルキル、シクロアルキル、もしくは−ＮＲ6Ｒ8基を表し、Ｒ6はアルキル基を表し、そしてＲ8はアルキル，シクロアルキル、もしくはフェニルアルキル基を表す］の化合物の製造方法であって、
    式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＮＨ2基を表す］の対応化合物を、Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ3誘導体［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲ3は先のものと同一の意味を有する］と反応させ、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  15. 請求項１に記載される式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6基を表す］の化合物の製造方法であって、
    式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ4基を表す］をアミンＨＮＲ5Ｒ6と反応させ、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  16. 請求項１に記載される式（Ｉ）［式中、Ｒ1は−ＣＨ2ＮＨ2基を表す］の化合物の製造方法であって、
    式：
    Figure 0004014221
    ［式中、Ｒ1は式（Ｉ）におけるものと同一の意味を有する］
    の誘導体を水素化し、その生成物を単離することを特徴とする方法。
  17. 式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 0004014221
    式中、ＲおよびＲ1は請求項１におけるものと同一の意味を有し、そしてａｌｋは直鎖もしくは分岐鎖の状態で１〜６の炭素原子を含むアルキル基を表す。
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