BG62970B1 - Производни на 5н,1он-имидазо/1,2-а/индено/1,2-е/пиразин-4-он, метод за получаването им и лекарствени средства съдържащи ги - Google Patents

Производни на 5н,1он-имидазо/1,2-а/индено/1,2-е/пиразин-4-он, метод за получаването им и лекарствени средства съдържащи ги Download PDF

Info

Publication number
BG62970B1
BG62970B1 BG101941A BG10194197A BG62970B1 BG 62970 B1 BG62970 B1 BG 62970B1 BG 101941 A BG101941 A BG 101941A BG 10194197 A BG10194197 A BG 10194197A BG 62970 B1 BG62970 B1 BG 62970B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
radical
oxo
indeno
imidazo
formula
Prior art date
Application number
BG101941A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101941A (bg
Inventor
Jean-Claude Aloup
Francois Audiau
Michel Barreau
Dominique Damour
Arielle Genevois-Borella
Jean-Claude Hardy
Patrick Jimonet
Franco Manfre
Serge Mignani
Patrick Nemecek
Yves Ribeill
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of BG101941A publication Critical patent/BG101941A/bg
Publication of BG62970B1 publication Critical patent/BG62970B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Производните на 5Н,10Н-имидазо[1,2-a]-индено[1,2-e]-пиразин-4-ОН имат формула в която R представлява водороден атом или карбоксилен радикал, алкоксикарбонил, -СО-NR4R5, -PO3H2 или -СН2ОН, и R1 представлява -алк-NH2, -алк-NH-CO-R3, -алк-СООR4, -алк-СО-NR5R6 или -СО-NH-R7. Тези съединения са антагонисти на рецептора на -амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовата киселина (АМРА), известен под името рецептор на квисквалат. Те са също некомпететивни антагонисти на N-метил-D-аспартат (NMDA), по-точно представляват лиганди за сайтовете модулатори на глицина на NMDA-рецептора.

Description

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула:
тяхните соли, тяхните енантиомери и диастереоизомери, тяхното приготвяне и лекарствените средства съдържащи ги? в която
R представлява водороден атом или карбоксилен, алкоксикарбонилов радикал, -CO-NR4R5, -РО3Н2 или -СННОН,
- Rf представлява -алк-МН2, -алк-ИН-СО-Кз, -aAk-COOR4, -iL\k-CO-NR5R6 или -CO-NH-R7,
- R3 представлява един алкилов, фенилов, фенилалкилов, циклоалкилов радикал или -NR^Rg,
- R4 представлява водороден атом или алкилов радикал,
- R5 представлява водороден атом или алкилов, фенилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал,
- R6 представлява водороден атом или алкилов радикал, или R5 и R6 образуват с азотния атом, към който са прикрепени, един наситен или ненаситен моно-или полициклен хетеропръстен, съдржащ от 1 до 6 въглеродни атома и евентуално един или повече други хетероатоми, избрани измежду О, S, N,
R7 представлява фенилов, фенилалкилов радикал или -алк-СОСЖ4,
- Rs представлява водороден атом или алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал,
- алк - представлява алкилов или алкиленов радикал.
В предходните и следващите дефиниции, с изключение на случаите когато е посочено нещо друго, радикалите и алкокси, алкиловите и алкиленовите части съдържат от 1 до 6 въглеродни атома и са в прави или разклонени вериги, а циклоалкиловите, радикали съдържат от 3 до 6 въглеродни атома.
За предпочитане, когато R5 и Rf образуват, с азотния атом; към който са прикрепени, един хетеропръстен, той се избира измежду азетидинов, пиролидинов, пиперидинов, пипе-разинов или морфолинов пръстен.
Заместителят Rf е за предпочитане в положение -8 или -9.
Съединенията с формула (I) могат да се приготвят чрез циклизиране, В присъствие на амониев ацетат, на едно производно с формула
COOalk (II)
(1)и алк предстаВляВа алкилов радикал.
Циклизирането се извършва в органична киселина, като оцетна киселина, при температура на кипене на реак-ционната смес.
Производните с формула (II) са нови и са съставна част на изобретението. Те могат да се получат чрез действието на един инданон с формула al (III)
В която Rf има същите значениякакто при формула (I) Върху едно производно с формула
в която R има същите значениякакто при формула (I) и алк представлява алкилов радикал.
Реакцията се извършва обикновено в инертен разтворител като алкохол (например} метанол, етанол), кетон (например, ацетон), ароматен въглеводород (например, толуол), диметилформамид или в отсъствие на разтворител, евентуално в присъствие на основа като натриев хидроокис или калиев карбонат, при нужда с кръгов етер като 18С6, при температура между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда или температурата на топене на реакционната среда.
Производните с формула (III) могат д се получат чрез прилагане или адаптиране на методите описани от Olivier et coll., Bull. Soc. Chim. France, 3092 (1973), в немски патент DE 2640358 и в примерите.
Призводните с формула (IV) могат да се получат чрез прилагане или адаптиране на методите описани от P.S. Branco et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992), J.E. Olivier et coll., J. Org. Chem., 38 (7), 1437 (1973), в US 3600399 и в примерите.
Съединенията с формула (I), за които R представлява един карбоксилен радикал и/или Ri представлява -алк-СООИд радикал, в който R4 представлява един водороден атом или -CO-NH-R7, в който R7 представлява един -алк-СООНд и R4 представлява водороден атом, могат също така да бъдат приготвени чрез хидролиза на съответното съединение с формула (I), за което R представлява един алкоксикарбонилов радикал и/или Rf представлява един -алк-СООИ4 радикал, в който R4 представлява един алкилов радикал или -CO-NH-R7, в който R7 представлява един -алк-СООИц радикал, a R4 пред-ставлява алкилов радикал.
Реакцията се извършва обикновено с помощта на основа,като хидроокис на алкален метал (натриева основа, калиева основа, например) и вода, при температура между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда или с помощта на минерална киселина, като солна киселина, в инертен разтворител като диоксана и оцетната киселина, при температура на кипене на реакционната среда.
Съединенията с формула (I), за които R представлява един радикал -РО3Н2 , могат също така да се получат чрез хидролиза на едно производно с формула
(V) β която Ri има същите значения както във формула (I) и Ra представлява метилов, етилов или бензилов радикал.
Реакцията протича обикновено с помоща на бромтриметилсилан, в хлориран разтворител (например дихлорметан, хлороформ), при температура близка до 20°С. Производните (V) могат да се получат чрез циклизиране, аналогично на гореописаното, за получаването на съединенията с формула (I) и метода описан в примерите.
Съединенията с формула (I), за които R представлява -СН2ОН радикал, могат сащо да се получат чрез редуциране на съответното съединение с формула (I), за което R представлява алкоксикарбонилов радикал.
Това редуциране се изВършва обикновено с помощта на хидрат на литий или бор, или на литий и алуминий, в инертен разтворител като тетрахидрофуран, диоксан, при температура включена между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Съединенията с формула (I), за които R представлява -CO-NR4R5 радикал, могат също така да се получат посредством действието на един алуминиев комплекс, образуван от триалкилалуминий (триалкилалуминий например) и от хлорхидрата на един амин HNR4R5, върху съответното съединение с формула (I), за което R представлява алкоксикарбонилов радикал.
Реакцията протича^обикновено^ в инертен разтворител като въглеводород (например толуол), при температура между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Амините HNR4R5 се намират в търговската мрежа или могат да се получат чрез реагиране на първичният амин H2NR5 върху едно производно ХалИ4 , в което Хал представлява халогенен атом (например? хлор, бром) и R4 има същите значения^ както Във формула (I) с изключение на водород. Реакцията протича обикновено в инертен разтворител, като диметилформамид, в присъствие на триалкиламин (например^ триетиламин), при температура близка до 20°С.
Съединенията с формула (I), за които Ri представлява един -aAk-NH-CO-R3 радикал, в който R3 представлява алкилов радикал (1С), могат също така да се получат при въздействието на съответното съединение с формула (I), за което Ri представлява един -алк-ЬПНю радикал, върху оцетен анхидрид.
Реакцията протича обикновено ? без разтворител или в инертен разтворител, като оцетната киселин, диметилфор мамид, при температура близка до 20°С, при необходимост в присъствие на основа, като триалкиламин (например} триетилмин) или на натриев ацетат.
Съединенията с формула (I), за които R^ представлява един -алк-ИН-СО-Из радикал, в който R3 представлява -NRfRg радикал, Rf представлява водороден атом и Rs представлява водороден атом или алкилов, циклоалкилов, или фенилалкилов радика могат също така да се получат при въздействието на съответното съединение с формула (I), за което Ri представлява един -алк-МН2 радикал, върху изоцианат Rf-NCO, в който Rfe представлява триметилсилилов, алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал, следвано при необходимост от хидролиза на силилираното производно.
Реакцията протича обикновено? в инертен разтворител, като диметилформамид, тетрахидрофуран, диоксан, при тем пература между 20°С и температурата на кипене на реакцион ната среда. Хидролизата на силилираното производно протича при температура от 20°С до 50°С.
Съединенията с формула (I), за които представлява един -aAk-NH-CO-R3 радикал, в който R3 представлява -NR6Rg радикал, R6 представлява водороден атом и Rs представлява алкилов, циклоалкилов, или фенилалкилов радика могат също така да се получат при въздействието на съответното съединение с формула (I), за което Ri представлява един -алк-ХН2 радикал, върху едно прпоизводно с формула
Rc-NH-COO
NO2 в която Rc представлява алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал.
Реакцията протича обикновено; в инертен разтворител, като диметилформамид, тетрахидрофуран, диоксан, при температура между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Призводните с формула (VI) могат да се получат чрез прилагане или адаптиране на методите описани от J. Izdebski et coll., Synthesis, 423 (1989) u J. Konakahara et coll., Sythesis, 103 (1993).
Съединенията c формула (I), за които Ry представляВа един -алк-ХН-СО-Из радикал, В който R3 представлява алкилов, фенилов, фенилалкилов или циклоалкилов радикал или -NR6R8, R6 представлява алкилов радикал и Rs представлява алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал могат също така да се получат при въздействието на съответното съединение с формула (I), за което Ri представлява един -алк-ХНЬ радикал, върху едно производно Хал-СО-Из, в което Хал представлява един халогенен атом и за предпочитане хлорен атом и R3 има същите значения както^горепосоченото.
Реакцията протича за предпочитане в инертен разтворител, като диметилформамид, в присъствие на акцептор на киселини, като един триалкиламин (триетиламин например), при температура между 20°С и температурата на кипене на реакционната среда.
Производните Хал-СО R3 се намират в търговската мрежа или, тези при които R3 представлява -NRgRs радикал, могат да се получат чрез взаимодействието на амина NR6Rg с фосген, чрез прилагане или адаптиране на метода описан от Н. Tilles, J. Am. Chem. Soc., 81, 714 (1959). Амините HNRgRs се намират в търговската мрежа или могат да се получат посредствома действито на първичният амин H2NRg върху едно производно ХалИб, в което Хал представлява един халогенен атом (например хлор, бром) и Rg има същите значения значения както във формула (I), с изключение на водород. Реакцията протича обикновено в инертен разтворител, като диметилформамид, в присъствие на един триалкиламин (триетил например), при температура близка до 20°С.
Съединенията с формула (I), за които Rf представлява един -aAk-CO-NR5Rg радикал, могат също така да се получат при въздействието на съответното съединение с формула (I), за което R^ представлява един -алк-СОСЖф радикал, или когато R4 представлява водороден атом, едно реактивно производно на тази киселина, върху един амин HNR5R6.
Когато в реакцията се включи киселината, се действува в присъствие на един кондензиращ агент, използуван в химията на nenmugume, като един карбодиимид (например Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, 1-(3-диеметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид) или Ν,Ν'-диимидазол карбонил, в инертен разтворител като етер (тетрахидрофуран, диоксан, например), един амид (диметилформамид) или един хлориран разтворител (метилен хлорид, 1,2-дихлоретан или хлороформ, например), при необходимост в присъствие на хидроксибензотриазол, при температура между 0°С и температурата на нагряване на обратен хладник на реакционната смес. Когато се използува естер, тогава се действа или в органична среда, при необходимост в присъствие на акцептор на киелини, като една азотсъдържаща органична основа (триалкиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен или 1,5-диазабицкло[4.3.0]нон-5-ен, например), в разтворител като посочените по-горе, или смес на тези разтворители или нисш алифатен алкохол, при температура между 0°С и температурата на нагряване на реакционната смес с обратен хладник, било то в двуфазова хидроорганична среда в присъствие на алкална основа или алкалоземна основа (натриева основа, калиева основа) или в присъствие на бикарбонат на алкален или алкалоземен метал, при температура между 0°С и 40°С.
HNR5R.6 амините се намират в търговската мрежа или могат да се получат чрез въздействието на първичният амин H2NR5 върху ХалИб , в който Хал представлява един халогенен атом (например хлор, бром) и Rf има същите значения както във формула (I), с изключение на водород. Реакцията протича^ обикновено j в инертен разтворител, като диметилформамид, в присъствие на един триалкиламин (триетиламин например), при температура близка до 20°С.
Съединенията с формула (I), за които Rg представлява един -алк(1С)-?Ш2 също така да се получат чрез хидрогениране на производно с формула (VII) в която R има същите значения както във формула (I).
Хидрогенирането протича обикновено с помоща на водород в инертен разтворител като оцетната киселина, трихлороцетната киселина или смес на тези разтворители, в присъствие на катализатор на хидрогенирането като паладизиран въглен, под налягане (около 50 бара), при температура близка до 20°С.
Производните с формула (VII) могат да с получат посредством циклизиране на едно производно с формула
NC (VIII) в която R има същите значения както ВъВ формула (I).
Циклизираенто протича]обикновено^ в оцетна киселина, при температурата на кипене на реакционната среда.
Производните с формула (VIII) могат да с получат чрез въздействието на амониак върху естер със следната формула
COOalk (IX) в която R има същите значения^ както във формула (I) и алк представлява алкилов радикал.
Реакцията протича обикновено в инертен разтворител като нисш алифатен алкохол (метанол, етанол, например) при температура близка до 20°С.
Производните с формула (I) могат да бъдат получени чрез прилагане или адаптиране на описания: в примерите метод.
Разбира се, че за специалиста в областа, осъществяването на методите, съгласно изобретението, описани по-горе, може да се окаже необходимо да се включат защитни групи за аминогрупите, карбоксилните и алкохолните групи, с цел да се избегнат вторични реакции. Тези групи » именно . позволяват да бъдат елиминирани без да се атакува останалата част от молекулата. Като пример за защитни групи на амино групите могат да се посочат карбаматите на третичния бутил или метил, които могат да бъдат регенерирани с помоща на йодотриметилсилан, фталимидо съединенията, които могат да бъдат регенерирани с помоща на хидразин или на метилхидразин или в кисела среда (наример бромоводородна киселина). Като защитни групи за хидроксилните групи могат да се цитират естерите (метоксиметилоВ естер, тетрахидропиранилов естер, бензилов естер, третичен бутилов естер, например) оказолите и 2-алкил-1,3-оксазолините. Като защитни групи на алкохолните групи могат да се цитират естерите (бензоилов естер, например) етерите (метоксиетоксиметил, титрил, тетрахидропиранил), които могат да бъдат регенирани в кисела среда. Други защитни групи, които могат да се използуват са описани от W. Green, et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons.
Съединенията c формула (I) могат да се пречистят чрез известните методи, които обикновено се използват, наример чрез кристализация, хроматография или екстракция.
Енантиомерите на съединеията с формула (I) могат да се получат чрез разделяне на рацемичната смес, например чрез хроматография върху хирална колона, съгласно W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) или чрез синтез, изхождайки от хирални предшественици.
Диастереоизомерите на съединенията с формула (I) могат да бъдат разделени чрез използуваните обикновено методи, наример посредством кристализация или хроматография.
Съединенията с формула (I), които включват остатък от основа могат при нужда да се трансформират в соли в резултат на присъединителна реакцишя, с минерална или органична киселина, посредством действието на такава киселина в органичен разтворител, като алкохол, кетон, етер или хлориран разтворител.
Съединенията с формула (I), включващи остатък от киселина могат при необходимот да се трансформират в метални соли или В соли, получени в резултат на присъединителна реакция с азотни бази, съгласно известни методи. Тези соли могат да се получат при действието на една метална основа (алкална или алкалоземна, например), на амониак, на амин или на сол на амин, върху съединенията с формула (I), в разтворител. Образуваната сол се отделя по известните методи.
Тези соли се включват, също така, в изобретението.
Като пример за фармацевтично приемливи соли могат да се цитират соли, получени в резултат на присъединелна реакция. с минерални или органични киселини (като ацетат, пропионат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансулфонат, изетионат, теофилинацетат, салицилат, метилен-бис-р-оксинафтоат, хлорхидрат, сулфат, нитрат и фосфат), солите с алкалните метали (натрий, калий, литий) или с алкалоземните метали (калций, магнезий), амониева сол, соли на азотни основи (етаноламин, триметиламин, метиламин, бензиламин, М-бензил-β -фенетиламин, холин, аргинин, левцин, лизин, N-метил глюкамин).
Съединенията с формула (I) изявявят интересни фармакологични качества. Тези съединения са антагонисти на рецептора на а-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовата киселина (АМРА), известен също така под името рецептор на кисквалат.
Съединенията с формула (I) освен това са некомпететивни антагонисти на рецептора на N-MemuA-D-acnapmama (NMDA), и също така, по-точно са лиганди за сайтовете модулатори на глицина на рецептора на NMDA.
Следователно съединенията са полезни за лечение или профилактика на всички исхемични болести (като фокално или глобална исхемия), получени Вследствие на церебрални васкуларни травми, като тромбоемболичен и хеморагичен удар, спиране на сърцето, артериална хипотония, хирургическа намеса на сърцето, на кравоносната истема или на белите дробове или тежка хипоглекемия. Полезни са също така и при третирането на ефекта, дължащ се на аноксия, било то перинатална или следствие на удавяне, високо налягане или на цереброспинални лезии. Тези съединения могат също така да се използуват за лечение или профилактика на еволюирането на невродегенеративните заболявания, на хорея на Huntington, на болеста на Alzheimer и други деменции, латерална амиотрофична склероза или други болести на мотоневрона, оливопонтоцеребрална (малкомозъчна) атрофия и болеста на Parkinson. Съединенията могат също така да се използуват срещу епилептогенни прояви и/или конвулсии, за третиране на церебрални или спинални травми, травми свързени с дегенерирането на вътрешното ухо (R. Pujol et coll., Neuvroreport, 3, 299-302 (1992) или на ретината (J.
L. Monsiger et coll., Exp. Neuvrol., 113, 10-17 (1991), на тинитус (шум), на чувство на тревога (Kehne et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), на депресия (Trullas et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, (1990)), на шизофрения (Reynolds, TIPS, 13, 116 (1992), на синдрома на Tourette, хепатитни енцефалопатии, смущение на съня, нарушение на дефицита на вниманието, смущения на хормоналното състояние (свръх секрекция на HG или HL, секреция на кортикостерон), като аналгетици (Dickenson, et coll.,
Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), противовъзпалителни (Sluta et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-1-2 (1993)), антиенорексично (Sorrels et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), антимигренно, антиеметично (срещу повръщане) и за третиране на отравянията с невротоксини и други агонистични субстанции на рецептора на NMDA или АМРА, както и неврологичните сумущенията, свързани с вирусните заболявания, като вирусни менингити и енцефалити, СПИН (Lipton et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), бяс, морбили и тетанос (Bagetta, et coll.,. Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Тези съединения са полезни също така за предпазване, поносимост и зависимост на симптомите при въздържане от наркотици, алкохол и инхибиране на привикването и зависимоста от опиатите, барбитуриците, амфетамините и бензадиазепините. Те могат също така да се използуват при лечението на дефицити, свързани с митохондриални аномалии, като например митохондриална миопатия, синдром на Leber, енцефалопатия на Wernicke, синдром на Rett, хомоцистеинемия, хиперпролинемия, хидроксибутиринова-аминоацидурия, енцефалопатия от оловно отравяне (хронична интоксикация към олово) и дефицит на сулфит оксидаза.
Афинитетът на съединенията с формула (I) по отношение на рецептора на АМРА е определен чрез изучаване на антагонизма на специфичното фиксиране на рН]-АМРА върху мембраните на мозъчната кора на плъх (Honore et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). pH]-AMPA се инкубира в присъствие на 0,2 mg протеини при 4°С в продължение на 30 миунути, в буфер КН2РО4 10 тМ, KSCN 100 тМ, pH 7,5. Неспецифичното фиксиране се определя в присъствие на 1тМ L-глутамат. Свързаната радиоактивност се отделя чрез филтриране през филтри Pharmacia (Prinyed Filtermate A). Инхибиращата активност на тези продукти е по-ниска или равна на 100 μΜ.
Афинитетът на съединенията с формула (I) за глициновия сайт, свързан с NMDA рецептора се определя чрез изследване на антагонизма на специфично фиксиране на pH]-DCKA върху мембрани от мозъчната кора на плъхове, съгласно метода описан от Т. Canton et coll., J. Pharm. Pharmacol. 44, 812 (1992).[^H]-DCKA (20 пМ) се инкубира в присъствие на 0,1 mg протеини при 4°С в продължение на 30 минути в буфер HEPES 50 тМ, pH 7,5. Неспецифичното фиксиране се определя в присъствие на 1 тМ глицин. Свързаната радиоактивност се отделя чрез филтриране на Whatman GF/В филтри. Инхибиращата активност на тези продукти е по-ниска или равна на 100 μΜ.
Съединенията с формула (I) представят слаба токсичност. Тяхната DL50 е по-висока от 50 mg/kg при интрапарантерално прилагане на мишки.
Предпочитаните съединения с формула (I) са тези, за които R представлява водороден атом или карбоксилен радикал, Ri представлява -aAk-NH-CO-R3, -алк-СООКд, -aAk-CO-NR55R 6 или -CO-NH-R7, R3 представлява алкилов радикал или -NR^Rg, R4 представлява водороден атом, R5 представлява водороден атом, R6 представлява алкилов радикал, R7 представлява фенилалкилов радикал или -алк-СОСЖф
Следните съединения са предпочитаните иземежду тях : (4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9ил) оцетна киселина,
Н-метил-2-(4,5-дихидро-4-оксо-ЮН-имид азо [1,2-а]индено [ 1,2-е] пир азин-9-ил) ацетамид,
- К-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9ил)метил] ацетамид,
9-[(3-метилуреидо)метил]-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-4-он,
М-метил-[4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-8-ил] ацетамид,
- 8-К-метилкарбоксамидометил-4,5-дихидро-4-оксо- ЮН-имид азо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбоксилна киселина,
- 8-карбоксиметил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]пиразин-2-карбоксилна киселина,
8-(3-метилуреидо)метил-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-4-он,
- 9-карбоксиметил-4,5-дихидро-4-оксо- 10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]пиразин-2-карбоксилна киселина, ]5Г-бензил-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)карбоксамид,
- К-[(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9ил)карбонил]алицин,
К-бензил-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-8-ил)карбоксамид,
- 8-(№етиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбоксилна киселина,
- 8-(К-етиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2- а]инд ено [ 1,2-е]пиразин-2-етилоВ к арбоксилат,
9-М-бензилкарбамоил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбоксилна киселина,
8-(2-карбоксиетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]-индено [ 1,2-е]пиразин-2-карбоксилна киселина,
9-[(3-метилуреидо)метил)]-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2а]инд ено [ 1,2-е]пиразин-2-карбоксилна ки селина,
- 9-карбоксиметил-4,5-дихидро-4-оксо- 10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]пиразин-2-фосфонова киселина,
- 9-К-метиламинокарбонилметил-4,5-дихидро-4-оксо- 10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбоксилна киселина,
9-(1-карбоксиетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]-индено [ 1,2-е]пиразин-2-карбоксилна киселина, тяхните соли, тяхните енантиомери и диастереоизомери.
ПРИМЕРИ ЗА КОНКРЕТНО ИЗПЪЛНЕНИЕ
Изобретениет се илюстрира от следните примери.
ПРИМЕР 1
Към суспенсия 6 аргонова атмосфера от 3,09 g етилов естер на (4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-9ил)оцетна киселина в 150 ml диоксан, загрят до 40°С, се прибавят
37,5 ml солна киселина 8N. след което сместа се загрява в продължение на 90 часа. Реакционната среда се концентрира до сухо при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 4°С. Остатъкът отг изпаряването се взима отново с 200т1 дестилирана вода, разбърква се, филтрира се, промива се, с вода, а след това и два пъти с 40 ml изопропилов етер и се изсушава при намалено налягане (1 mm Hg; 0,13 kPa). Полученият по този начин продукт (3,8g) се разтваря в 125 g 0,1 N натриева основа чрез преминаване през ултразвук. Органичната фаза се екстрахира с 25 ml етилов ацетат. Водната фаза се обработва с 0,3 g растително черно, филтрира се, подкислява се, с 1,3 ml солна киселина 1N. Образуваната утайка се филтрира, промива се с вода, изсушава се при ниско налягане (1 mm Hg, 0,13 kPa) при 60°C. Продуктът се разтваря в 40 т1натриева основа Ο,ΙΝ, водната фаза се филтрира, след което се разрежда с 60 ml дестилирана вода и се лиофилизира. По този начин се получават 1,2 g натриева сол на (4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-9-ил)оцетна киселина под формата на сВетло бежов лиофилизат, чиято точка на топене надВишаВа 260°С (Analyse C15H10N3NaO3; изчислен % С : 59,41; Н : 3,32; N : 13,86; намерено % С : 59,6; Н : 3,4; N : 13,50).
ПРИМЕР 2
Загряват се на обратен хладник в продължение на 18 часа
10,15 g етилов естер на 1-(4-етоксикарбонилметил-1-оксо-индан2-ил)имидазол-2-карбоксилна киселина и 22 g амониеВ ацетат м 100 ml оцетна киселина. След изстудяване до температура близка до 20°С, реакционната среда се концентрира до сухо при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 40°С. Полученият продукт се обработва с 200 ml Вода, след което се филтрира и промиВа с 40 ml изопропилов етер. След изсушаВане при ниско налягане (1 тт Hg, 0,13 kPa) при 40°С, се получават 8,9 g твърдо светло бежово вещество. 1 g от продукта се суспендира В 7 ml натриева основа 0,1 N и 13 ml дестилирана вода, разбърква се в продължение на 15 минути, след което се филтрира, промива се с вода, а след това с изопропилов етер и се суши при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 20°С. Получават се 0,95 g светло бежово твърдо вещество чрез флаш-хроматография върху силициев двуокис, при използуване на смес дихлорометан - метанол ( 90/10 об/об) като елюент. Получават се 0,85 g бежово твърдо вещество, което се суспендира в 50 ml етилов етер, след което се филтрира и се суши при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 60°C. По този начин се получават 0,58 g етилов естер на (4,5-дихидро-4-оксо-10Нимидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-9-ил)оцетната киселина под формата на бежово твърдо вещество, чиято точка на топене надвишава 260°С (Analyse C17H15N3O3; изчислен % С : 66,01; Н : 4,89; N : 13,58; намерено % С : 65,89; Н : 4,80; N : 13,20).
Етиловият есттер на 1-(4-етоксикарбонилметил-1-оксоиндан-2-ил)имидазол-2-карбоксилна киселина може да се приготви по следния начин : 12,7 g етилов естер на (2-бромо-1-оксо-индан-4ил)оцетната киселина, 6 g 1-Н-имидазол-2-етилов карбоксилат и
28,5 g калиев карбонат в 250 ml ацетон, се нагряват на обратен хладник в продължение на 3 часа и 30 минути, в аргонова атмосфера. След изстудяване до температура близка до 20°С образуваната утайка се филтрира, след което се промива с ацетон, филтратът се концентрира до сухо при ниско налягане (15 mm Hg, 2кРа) при 40°С. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография върху колона със силициев окис, при използуване на смес етилацетат - метиленхлорид (50/50, об/об) като елюент. 10,15 g от очаквания продукт се изолират под формата на кафяво масло, използувано в този му вид в последващите синтези.
Етиловият естер на (2-бромо-1-оксо-индан-4-ил)оцетната киселина може да се приготВи по следния начин : към 10,45 g етилов естер на (2-бромо-1-оксо-индан-4-ил)-оцетната киселина в 130 ml дихлорметан, се прибаВят за 10 минути 2,15 ml разтвор на бром в 20 ml дихлорметан при при температура близка до 5°C , В аргонова атмосфера. Реакционната среда се оставя да се върТт на температура близка до 20°С и реакцията продължава два часа. Реакционната смес се излиВа В 100 ml Вода наситена с натриев пи хлорид. Органичната фаза се промива двукратно с 100 ml дистилирана вода преди да се изсуши и концентрира, за да се достигнат 12,7 g от очаквания продукт под формата на кафяво масло, което се използува при следващите синтези в този си вид.
Етиловият естер на (1-оксо-индан-4-ил)оцетната киселина може да се приготви по следния начин : към 9,4 g (1-оксо-индан-4ил)оцетната киселина в 200 ml дихлорметан, се прибавят 4,7 ml оксалилхлорид при стайна температура, в аргонова атмосфера. След разбъркване в продължение на 4 часа при температура близка до 20°С към реакционната смес се прибавят 40 ml етанол и разбъркването се подържа един час. Органичната фаза се промива двукратно с 25 ml наситен разтвор на кисел натриеВ карбонат, а след това двукратно със 100 ml дестилирана Вода, след което се суши и концентрира, за да се достигнат 10,45 g от очаквания продукт под формата на кафяВо масло, което се използува при следВащите синтези в този си Вид.
(1-оксо-индан-4-ил)оцетната киселина може да се приготВи по следния начин : 43 g 3-(2-карбоксиметилфенил) пропионоВа киселина В 250 ml сярна киселина (95%) се загяряват до 100°С В продължение на 18 часа. След изстудяване до температура близка до 20°С, реакционната среда се излива В 1000 ml ледена вода. Среда се екстрахира три пъти с 400 ml етилов ацетат и органичната фаза се промиВа с вода, изсушава се, концентрира се за да даде 9,56 g твърдо вещество с оранжеВ цВят. Така полученият продукт се суспендира В 50 ml петролееВ етер, филтрира се, след което се промиВа с 25 ml изопропилоВ етер, изсушава се при ниско налягане (1 mm Hg, 0,13 kPa) при 60°С, за да се получат 6,7 g твърдо вещество с жълто-оранжев цВят, което се топи при 160°С.
3-(2-карбоксиметилфенил)пропионовата киселина може да се приготви по следния начин : 39,6 g 3-(2-карбокси-метилфенил)акрилова киселина с 3 g паладизиран въглен при 10% в 400 ml оцетна киселина, се хидрогенират при температура близка до 20°С, при налягане от 1,2 бара, в продължение на 4 часа. След филтриране на реакционната среда, органичната фаза с: концентрира при ниско налягане (15mm Hg, 2 kPa) при 40°С. Полученото бяло твърдо вещество се суспендира в 100 ml петролеев етер, след което се филтрира и изсушава при ниско налягане (1 тт Hg, 0,13 kPa) при 20°С, за да се получат 39,3 g бяло твърдо вещество, което се топи при 138°С.
3-(2-карбоксиметил-фенил)акриловата киселина може да се получи по следния начин : 63,8 g 2-бромфенилоцетна киселина, 15,5 ml акрилова киселина, 3,6 g три(2-толил)фосфин, 0,67 g паладиев ацетат в 211 ml трибутиламин, се нагряват при 100°С в продължение на 6 часа. След изстиване на реакционната среда до температура близка до 20°С, тя се излива върху 420 ml вода и 80 ml концентрирана солна киселина. Средата се екстрахира три пъти с 500 ml етилов ацетат; органичната фаза се филтрира, промива се трикратно с 500 ml вода, след което се разклаща в присъствие на 800 ml вода и 35 g натриев карбонат при температура близка до 20°С, в продължение на 15 миунути. Водната фаза след това се подкисялява със 700 ml солна киселина 1 N. Образуваната утайка се филтрира, промива се с вода и се сушипри ниско налягане (1 тт Hg, 0,13 kPa) при 60°С, за да се получат 39,6 g бяло твърдо вещество, което се топи при 190°С.
ПРИМЕР 3
РазтВор на 0,93g етилоВ естер на (4,5-дихидро-4-оксо-10Нимидазо[1,2-а]идено[1,2-е]пиразин-9-ил)оцетна киселина, 20 ml метиламин разтворен в 33% етанол и 20 ml метанол в аргонова атмосфера, се разбърква при температура близка до 20°С в продължение на 18 часа. Реакционната среда се филтрира. Получената утайка се промива последователно трикратно с 40 ml етанол, трикратно с 40 ml метил-терт-бутилов етер и се суши при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 20°С. Полученото твърдо вещество се суспендира в смес на ацетон (25 ml) и метанол (5 ml) и се разбърква в продължение на 15 минути, след което се филтрира, промива се с 10 ml ацетон и се сушипри ниско налягане (1 mm Hg, 0,13 kPa) при 60°С. Получават се 0,32 g Nметил-2-(4,5-дихидро-4-оксо- ЮН-имид азо[1,2-а]идено[ 1,2-е]пиразин-9-ил)ацетамид под формата на бяло твърдо вещество, с точка на топене над 260°С (Анализз C16H14N4O2; % изчислен С : 65,30; Н : 4,79; N : 19,04; намерено С :65,00; Н : 4,50; N : 18,80).
ПРИМЕР 4
Разтвор на 0,65 g (4,5-дихидро-4-оксо.10Н-имидазо[1,2-а]идено[1,2-е]пироаин-9-ил)оцетна киселина, 0,38 g хидрохлорид на 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодииимид, 0,27 g хидроксибензотриазол и 1,1 ml анилин в 20 ml диметилформамид, се разбърква в аргонова атмосфера в продължение на 20 часа, при температура близка до 20°С. Към реакционната среда се прибавят 20 ml солна киселина. Получената утайка се филтрира, промива се с вода и с изоприпилов етер, след което се суши при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 20°С. Полученото бежово твърдо вещество се суспендира в 20 ml вода и 84 mg кисел натриев карбонат, след което се филтрира и се промива с вода. Полученото твърдо вещество отново се суспендира в 10 ml солна киселина Ο,ΙΝ, след което се филтрира, промива с вода и се суши при ниско налягане (1 тт Hg, 0,13 kPa) при 60°С. Получават се 0,2 g К-фенил-2-(4,5-дихидро-4-оксо.10Н-имидазо[1,2-а]идено[1,2-е]пиразин-9-ил)ацетамид под формата на бяло твърдо вещество, което се топи при температура надвишаваща 260°С, (Анализ C21H16N4O2; % изчислен С : 70,77; Н : 4,53; N : 15,72; % намерено С :70,74; Н : 4,39; N : 15,64).
ПРИМЕР 5
Смес на 0,25 g 9-циано-5Н,10-Н-имидазо[1,2-а]идено[1,2е-]пиразин-4-он, 10 ml оцетна киселина, 10 ml трифлуороцетна киселина и 20 mg паладизиран въглен при 10 % се хидрогенира в автоклав под налягане от 50 бара за 20 часа. Суспенсията се филтрира и се промива с оцетна киселина, филтратът се концентрира до сухо при ниско налягане (15 тт Hg, 2 kPa) при 40°
С. Полученото твърдо вещество се разтваря в смес от 50 ml оцетна киселина и 10 ml концентрирана солна киселина, след което отново се концентрира до сухо при ниско налягане (15 тт Hg, 2 kPa) при 40°С. Полученият остатък се поставя в 25 ml метанол и се филтрира, след което се промива с два пъти по 25 ml изопропилов етер и се суши при ниско налягане (1 тт Hg, 0,13 kPa) при 20°С. Получават се 0,24 g 9-амино-метил-5Н,10Нимидазо[1,2-а]идено[1,2-е]пиразин-4-он дихлорхидрат, под формата на бяло твърдо вещество, с точка на топене над 260°С (Анализ C14H14C12N4O; % изчислен С : 51,71; Н : 4,34; N :17,23, % намерено С : 52,11; Н : 4,53; N : 17,04).
9-циано-5Н,10Н-имидазо[1.2-а]идено[1,2-е]пиразин-4-он може да се получи по следния начин : 1 g 1-[(4-циано-1-оксо-индан-2ил)]имидазол-2-карбоксамид се разтваря В 10 ml оцетна киселина и разтворът се нагрява на обратен хладник в продължение на 22 часа. След изстиване на реакционната среда, суспунсията се филтрира, промива се с 5 ml оцетна киселина, едестилирана вода и етилов етер. Твърдото вещество се суши при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 30°С, като по този начин се полуачават 0,4 g 9-циано-5Н,10Н-имидазо[1.2-а]-идено[1,2-е]пиразин-4-он, чиято температура на топене надвишава 260°С (Анализ С14 Н8 N4 О1; 0,21 Н20; % изчислен С : 67,74; Н : 3,25; N :22,57; О : 6,45; намерено С : 68,1; Н : 3,3; N : 22,6; О : 6,7).
1-[(4-циано-1-оксо-индан-2-ил)]имидазол-2-карбоксамид може да се получи по следния начин : разтвор на 1,5 g 1-[(4-циано-1-оксоиндан-2-ил)]имидазол-2-етилкарбоксилат в 130 ml метанол се поддърже в състояние на наситен разтвор в продължение на 1 час, при темпратура 20°С, чрез поток на газ амониак. Реакционната среда се концентрира след това до сухо при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 50°С. По този начин се получават
1,2 g 1-[(4-циано-1-оксо-индан-2-ил)]-имидазол-2-карбоксамид, с температура на топене 216°С.
1- [(4-циано- 1-оксо-инд ан-2-ил)]имид азол-2-етилов карбоксилат може да се получи по следния начин : смес на 3,92 g имидазол2-етилов карбоксилат и 3,4 g 2-бромо-4-циано-1-инданон се загрява до 130°С в продължение на 20 минути, изстудява се до 20° С и се разтваря в 20 ml дихлорметан. Средата след това се концентрира до сухо при ниско налягане (15 mm Hg, 2 kPa) при 40°С. Полученият остатък се пречиства чрез флаш· хроматография върху колона от силициев окис, под азотен поток при средно налягане (0,5 бара) със смес от дихлорметан - метанол (95/5 об/об) като елюент. По този начин се получават 1,5 g 1-[4[циано-1-оксо-индан-2-)имидазол-2-етилов карбоксилат, който се топи при 159°С.
2-бромо-4-циано-1-инданон може да се получи по следния начин : разтвор на 6,9 g 4-циано-1-инданон 95 ml се изстудява до 5°С холороформ. Тогава се прибавя на капки разтвор на 7,04 g на бром и 20 ml хлороформ в продължение на два часа, при температура между 0 и 50°С. След като реакционната среда се разбърква в продължение на един час при запазване на температурата при внасянето, тогава се остава разтвора да се върне до стайна температура, като разбъркването продължава още една нощ. Реакционната среда след това се концентрира до сухо при ниско налягане (15 тт Hg, 2 kPa) при 40°С. Полученият по този начин остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху колона от силициев окис, под азотен поток, при средно налягане (0,5 бара) със смес от етилов етер - циклохексан (20/80 об/об) като елюент. По този начин се получават 3,43 g 2-бромо-4циано-1-инданон, който се топи при 124°С.
4-циано-1-инданон може да се получи по следния начин : към разтвор на 10 g 4-бромо-1-инданон в 94 ml диметилформамид се прибавят 12,61 g меден цианид, след което реакционната смес нагрява на обратен хладник в продължение на 6 часа и се разбърква при температура близка до 20°С, в продължение на една нощ. След това разтворът се излива във воден разтвор на натриев цианид (5%), разбърква се 15 минути и се екстрахира трикратно с по 500 ml етиловацетат. Органичните фази се изсушават върху натриев сулфат и се концентрират при ниско налягане (15 тт Hg, 2 kPa) при 40°С. Полученият по този начин остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху колона от силициев окис, под азотен поток, при средно налягане (0,5 бара) със смес от етилацетат - циклохексан (20/80 об/об) като елюент. По този начин се получават 5,9 g 4-циано-1-инданон, който се топи при 122°С.
4-бромо-1-инданон може да се получи^както е описано от F.G. Holliman, F.G. Mann et D.A. Thorton, J. Chem. Soc., 9 (1960).
ПРИМЕР 6
Смес на 1 g 9-аминометил-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]-идено[1,2-е]пиразин-4-он и 20 ml оцетен анхидрид се разбърква под аргонова атмосфера в продължение на два часа при температура близка до 20°С. Реакцонната смес се филтрира, неразтворената част се промива последователно с 10 ml оцетен анхидрид, два пъти по 40 ml метил-терт-бутилов етер, след което се суши при ниско налягане (15 тт Hg, 2 kPa) при 20°С. Бялото твърдо вещество се суспендира В смес на ацетон (30 ml) и метанол (5 ml), след което се филтрира и се суши при ниско налягане (1 тт Hg, 0,13 kPa) при 60°С. Получават се 1,03 g К[-[(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)метил]ацетамид, под формата на бяло твърдо вещество с точка на топене над 260°С (Анализ C16H14N4O2; % изчислен С : 65,30; Н : 4,79; N : 19,04; % намерено С : 65,20; Н : 5,10; N : 19,30).
ПРИМЕР 7
Суспенсия на 0,25 g 9-аминометил-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-4-он, 0,49 g 4-нитрофенил N-метил-карбамат и 10 ml диметилформамид в аргонова атмосфера, се разбърква в продължение на 4 часа при температура близка до 20°С.
Реакционната среда се филтрира, промива се последователно с 5 ml диметилформамид, двукратно с 20 ml метил-терт-бутилов етер, след което се изсушава при ниско налягане (1 тт Hg, 0,13 kPa) при 60°С. Получават се 0,2 g 9-[(3-метилуреидо)метил]5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-4-он, под формата на бяло твърдо вещество с точка на топене над 260°С (Анализ C16H15N5O2; % изчислен С : 62,13; Н : 4,89; N :22,64; % намерено С : 62,03; Н : 4,90; N : 22,26).
ПРИМЕР 8
Смес на 24,5 g 1-(5-етоксикарбонилметил-1-оксо-индан-2ил)имидазол-2-етилкарбоксилат и 236,5 g амониев ацетат в 1 литър оцетна киселина, се нагрява на обратен хладник в продължение на 8 часа. След изпаряване на оцетната киселина при намалено налягане към остатъка се добавя 1 литър дистилирана вода. Неразтвореният остатък се филтрира, промива се с вода и се суши на въздух. По този начин се получават 10,6 g сиво твърдо вещество. Прекристализирането в 175 ml етанол на проба от 0,8 g твърдо вещество, след изсушаване при 60°С при ниско налягане (1 милибар), води до 0,65 g [4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2а]индено[1,2-е]пиразин-8-ил)етилацетат под формата на кафяво твърдо вещество с точка на топене над 260°С (Анализ % изчислен С : 66,01; Н : 4,89; N : 13,58; О : 15,52; % намерено С : 65,8; Н ; 5,1; N : 13,2; О : 15,5).
1-(5-етоксикарбонилметил-1-оксо-индан-2-ил)-имидазол-2етилкарбоксилат може да се синтезира както следва : суспенсия от 47 g имидазол-2-етилкарбоксилат в азотен поток и 50 g моларна смес 60/40 2-бромо-5-етоксикарбонил-метилиндан-1-он и
2,2-дибромо-5-етоксикарбонилметилиндан-1-он в 1,5 литра толуол, се загрява nog обратен хладник в продължение на 26 часа. РазтВорителят се изпарява при ниско налягане и суровият прподукт на реакцията се разтваря в смес на 1,5 литра дихлорметан и 500 ml дистилирана вода. Водната фаза се отстранява, а органичната фаза последоватебно се промива трикратно с 500 ml дистилирана вода, еднократно с 500 ml наситан разтвор на калиев карбонат и еднократно в 500 ml дистилирана вода, след което се суши върху магнезиев сулфат и се изпарява при ниско налягане. След пречистване на остатъка чрез флаш хроматография върху колона от силициев окис (елюент : етилов ацетат на дихлорметан (1/1 об/об), се получават 21,3 g 1-(5-етоксикарбонилметил-1-оксо-индан-2ил)имидазол-2-етил-карбоксилат под формата на кафяво твърдо вещество пречистено на 70% и използувано в този си вид в следващите операции (Rf = 0,35, тънкослойна хроматография върху силикагел, елюент : етилацетат - дихлорметан (1/1 об/об) (спектър ЯМР в CDCI3, Т = 300К, δ в промили : 1,20 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 1,28 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 3,20 и 3,76 (1Н за всеки, съответно dd, J = 6 и 16 Hz, и dd, J = 8 и 16 Hz, СН2), 3,67 (2Н, s, СН2), 4,10 (2Н, q, J = 6 Hz, ОСНг), 4,23 (2Н, q, J = 6 Hz, OCH2),
5,81 (1H, t, J = Hz, CH), 6,99, (1H, s, CH), 7,13 (1H, s, CH), 7,32 (1H, d, J = 7Hz, CH), 7,37 (1H, s, CH), 7,71 (1H, d, J = 7 Hz, CH)).
Имидазол-2-етилкарбоксилатът може да се получи както е описано в патент US 3600399.
2-бромо-5-етоксикарбонилметил-1-он може да се получи по следния начин : към разтвор от 38 g 5-етоксикарбонилметилиндан-1-он в смес от 175 ml дихлорметан и 350 ml абсолютен етанол, подържана при температура между 5 и 10°С, се прибавят на капки 8,9 ml бром разтворен в 87 ml дихлорметан.
Реакцеята продължава 1 час и 30 минути при температура между 5 и 10°С, след което още продължава при температура близка до 20°С. Реакционната среда тогава се изпарява, а остатъка се разтваря в 500 ml дихлорметан. Органичната фаза последователно се промива трикратно с 200 ml дистилирана вода, еднократно с 200 ml наситен разтвор на кисел натриев карбонат и двукратно с 200 ml дистилирана вода, след което се суши върху магнезиев сулфат и се изпарява. По този начин се получават 50,1 g смес на 2-бромо-5-етокси-карбонилметилиндан-1-он (Rf = 0,41, тънкослойна хроматография върху силикагел, елюент : дихлорметан ) и 2,5-дибромо-5-етоксикарбонилметилиндан-1-он (Rf = 0,59, тънкослойна хроматография върху силикагел, елюент : дихлорметан), използуван в този си вид за следващите етапи на синтеза (моларно отношение на монобромните съединения към дибромни съединения : 60 /40 (спектър ЯМР 1Н на 2-бромо-5етоксикарбонилметилиндан-1-он в CDCI3, Т = ЗООК, δ в промили :
1,25 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 3,39 и 3,80 (1Н за всеки, съответно dd, J = 4 и 16 Hz, и dd, J = 7 и 16 Hz, СН2), 3,72 (2Н, т, СН2), 4,06 (2Н, q, J = 6 Hz, ОСН2), 4,65 (1Н, dd, J = 4 и 7 Hz, CH2), между 7,30 и
7,45 (2H, т, Н аром.), 7,79 (1Н, d, J = 7 Hz, Н аром.)).
5-етоксикарбонилметилиндан-1-он може да се получи по следния начин : разтвор на 39,9 g (1-оксо-индан-5-ил)оцетна киселина и 79,8 ml метансулфонова киселина в 71 ml абсолютен етанол се загрява в продължение на 2 часа на обратен хладник. Етанолът се изпарява, а остатъка се разтваря в 500 ml дихлорметан. Получената по този начин органична фаза се промива последователно четири пъти с 200 ml дистилирана вода, един път с 200 ml наситен воден разтвор на кисел натриев карбонат и един път с 200 ml дистилирана вода, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява. По този начин се получават 41,5 g (1-оксо-индан-5-ил)етилацетат под формата на кремаво твърдо вещество (спектри ЯМР 1Н в CDCI3, Т =300К, δ в промили : 1,25 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 2,66 (2Н, т, СОСЩ), 3,12 (2Н, t, J = 5 Hz, СН2), 3,70 (2Н, s, СН2), 4,16 (2Н, t, J = 6 Hz, ОСН2), 7,26 (IH, d, J = 7 Hz, СН аром.), 7,40, (IH, s, CH аром.),
7.69 (IH, d, J = 7 Hz, CH аром.)).
(1-оксо-индан-5-ил)оцетна киселина се получава по следния начин : разтвор на 50,9 g [4-(3-хлоро-1-оксо-пропил)фенил]етилов ацетат в 950 ml 95%-на сярна киселина се загрява в продължение на 1 час при 100°С. Реакционната среда се изстудява до температура близка до 20°С, след което се излива върху 4 литра ледена вода. Сместа се екстрахира три пъти с 1,5 литра дихлорметан. Органичната фаза се промива трикратно с по 1 литър вода, след което се суши върху магнезиев сулфат и се изпарява при ниско налягане. Така се получаВат 22,2 g (1-оксо-индан-5-ил)оцетна киселина под формата на кремаво твърдо вещество, което се топи при 141°С (спектри ЯМР 1Н в CDCI3, Т =300К, δ в промили :
2.70 (2Н, т, СОСН2), 3,12 (2Н, t, J = 5 Hz, СН2) 3,68 (2Н, s, СН2),
7,27 (IH, d, J = 7 Hz, СН аром.), 7,45, (IH, s, CH аром.), 7,76 (IH, d, J = 7 Hz, CH аром.)).
[4-(3-хлор-1-оксопропил)фенил]етилов ацетат може да се синтезира по следния начин : към суспенисия на 1,5 kg алуминиев хлорид в 3,5 литра дихлорметан се прибавят на капки, така че температурата на рекционната среда да не надвишава 25°C, разтвор на 600 g етилов фенилацетат и 384 ml 3-хлорпропионил хлорид в 1 литър дихлорметан. След 24 часа на протичане на реакцията при температура близка до 20°С., реакцинната смес се излива върху 8 литра ледена вода. Органичната фаза се отде кантирВа, а Водната фаза се екстрахира дВукратно с 2 литра дихлорметан. Органичните фази се обединяват, промиват се четири пъти с 2 литра дгстилирана Вода, сушат се Върху магнезиев сулфат и се изпаряВат. След филтриране на остатъка през колона със силициев окис (елюент : дихлорметан), се получават 605 g масловидна течност, която изкристализира. След промиВане с абсолютен етанол и изсушаВане, се получават 82 g [4-(3-хлор-1-оксопропил)фенил]етилоВ ацетат под формата на бяло твърдо вещетво, което се топи при 69°С (спектри ЯМР 1Н В CDCI3, Τ =300К, δ в промили : 1,26 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 3,43 (2Н, t, J = 6 Hz, CH2CI), 3,68 (2H, s, CH2) 3,92 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 4,16 (2H, q, J = 6 Hz, OCH2), 7,40 (2H, d, J = 7 Hz, CH аром.), 7,92, (2H, d, J = 7 Hz, CH аром.)).
ПРИМЕР 9
Суспенсия на 0,5 g [4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-8-ил)етилов ацетат в 50 ml солна киселина 6 N се загряВа под обратен хладник В продължение на 2 часа. Към сместа се добаВят 25 ml 1,4-диоксан и нагряването под обратен хладник продължава още 4 часа. След връщане до температура близка до 20°С, образуваната утайка се филтрира, промива се с 5 ml 1,4-диоксан, след което се суши при ниско налягане (1 милибар) при 60°С. По този начин се получаВат 0,47 g [4,5-дихидро-4-оксо10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]пиразин-8-ил)оцетна киселина, под формата на монохидратен хлорхидрат, чиято температура на топене надВишава 260°С (Анализ % изчислен С : 56,7; Н : 3,81; С1: 11,16; N :13,23, % намерено С : 56,7; Н : 3,9; С1: 10,9; N : 12,9).
ПРИМЕР 10
Смес на 0,618 g [4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]пиразин-8-ил)етилов ацетат и 10 ml бензиламин се загрява до 140°С в продължение на 17 часа, В азотна атмосфера. След връщане до стайна температура, към реакционната среда се добавят 50 ml дихлорметан. Получената твърда утайка се филтрира, промиВа се с дихлорметан, след което се прекристализира в 25 ml диметилформамид. По този начин се получава след изсушаване при намалено налягане (1 милибар) при 60°С, 0,65 g Х-бензил-2-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-8-ил)ацетамид чиято температура на топене надвишава 260°С (Анализ % изчислен С : 71,34; Н : 4,90; N :15,13; О : 8,64; % намерено С : 71,1; Н : 5,0; N : 15,2; О : 9,1).
ПРИМЕР 11
Към суспенсия, под азот, на 2,9 g хлорхидрат на [4,5-дихидро-
4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-8-ил)оцетната киселина и 108 ml диметилформамид се прибавят 1,21 g триетиламин. След 30 минути разбъркване при температура близка до 20°С, към сместа се добавят 3,5 g Ι,Γ-карбонилдиимидазол, като разбъркването продължава още 2 часа при температура близка до 20°С. Тогава реакционната среда се изстудява до -10°С и през сместа се прекарва поток от газ амониак в продължение на 15 минути. След връщане до температура близка до 20°С, реакционната среда се концентрира на сухо под ниско налягане. Към остатъка от изпаряването се прибавят 100 ml дистилирана вода, като твърдата част на суспенсията се филтрира, промива се с вода, след което се разтваря в 125 ml диметилсулфоксид. Прибавянето на 250 ml ацетон към разтвора причинява появата на утайка, което се събира чрез филтриране, промива се с ацетон и се суши под ниско налягане (1 милибар) при 60°С. По този начин се получават 1,1 g (4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]пиразин-8-ил)ацетамид под формата на бежово твърдо вещество, чиято температура на топене надвишава 260°С (Анализ % изчислен С : 64,28; Н : 4,32; N :19,99; О : 11,42; % намерено С : 63,9; Н : 4,3; N : 19,8; О : 10,9).
ПРИМЕР 12
Смес на 1,8 g 1-(5-М-метилкарбоксамидометил-1-оксо-индан2-ил)имидазол-2-етилов карбоксилат и 20,9 g амониев ацетат в 80 ml оцетна киселина, се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната среда се концентрира на сухо под ниско налягане. Към остатъка от изпаряването се прибавят 100 ml дистилирана вода. Твърдата част на суспенсията се филтрира, промива се със дистилирана вода, след което се прекристализира в 25 ml оцетна киселина. След сушене при ниско налягане (1 милибар) при 60°С се получават 0,75 g М-метил[4,5-дихидро-4-оксо10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-8-ил)ацетамид под формата на бежово твърдо вещество, чиято температура на топене надвишава 260°С (Анализ % изчислен С : 65,30; Н : 4,79; N : 19,04; О : 10,87; % намерено С : 65,5; Н : 4,8; N : 18,9; О : 11,2).
1-(5-?<-метилкарбоксамид ометил- 1-оксо-инд ан-2-ил)-имид азол-2-етилов карбоксилат може да се получи по следния начин : смес на 1,44 g имидазол-2-етилоВ карбоксилат, 3,55 g калиев карбонат и 68 mg етер корона 18С-6 в 130 ml диметилформамид, се нагрява 2 часа при 85°С, след което се изстудява до 20°С. Към реакцинната смес тогава се прибаВя разтвор на 2,9 g N-MemuA(2 бромо-1-оксо-индан-5-ил)ацетамид. Реакцията продължава 16 часа при температура близка до 20°С, а след това 1 час при 80°С. Диметилформамида се отстра-нява при ниско налягане, а към остатъка се добавят 100 ml дистилирана вода и 200 ml етилов ацетат. Водната фаза се екстрахира четири пъти с 200 ml етилов ацетат. Органич-ните фази се обединяват, промиват се четири пъти със 100 ml вода, изсушават се върху магнезиев сулфат и се изпаряват. По този начин се получават 1,4 g 1-(5-Νметилкарбоксамид о-метил- 1-оксо-инд ан-2-ил)имид азол-2-етилов карбоксилат под формата на кафяво твърдо вещество (Rf = 0,39, тънкослойна хроматография върху силикагел, елюент : етилов ацетат - метанол (8/2 об/об).
N-MemuA(2-6p0M0-1-оксо-инд ан-5-ил) ацетамид може да се синтезира по следния начин : разтвор на 9 g 1Ч-метил( 1-оксоинд ан-5-ил)ацетамид в 200 ml дихлорметан и 500 ml абсолютен етанол се изстудява до температура между 0 и 5°С. Към реакционната среда се добавя на капки, така че температурата да не се вдига над 5°С, 7,1 g бром, разреден в 100 ml дихлорметан.След разбъркване в продължение на 1 час и 30 минутипрпи температура близка до 20°С, се изпарява разтво-рителя при ниско налягане. Суровият продукт на реакцията се пречиства чрез флаш-хроматография върху силициев окис (елюент : дихлорметан - метанол (96/4 об/об). По този начин се получават 7,8 g Nметил(2-бромо-1-оксо-индан-5-ил)ацет-амид под формата на бяло твърдо вещество, което се топи при 184°С (спектри ЯМР в DMSO-d6, Τ =300К, δ в промили : 2,60 (ЗН, d, J = 5 Hz, NCH3),
3,35 и 3,90 (1Н на всеки, съответно :т, и: dd, J = 6 и 16 Hz, СН2),
3,56 (2Н, d, СОСН2) 5,01 (1Н, dd, J = 2 и 6 Hz, СНВг), 7,40 (1Н, d,
J = 7 Hz, СН аром.), 7,45 (IH, s, CH аром.), 7,70, (IH, d, J = 7 Hz, CH аром.), 8,05 (IH, s широк, NH)).
М-метил(1-оксо-индан-5-ил)аи,ешамид може да се получи по следния начин : към разтвор на 12,5 g (1-оксо-индан-5-ил)оцетна киселина в 250 ml тетрахидрофуран, подържан при 0°С, се прибавя на порции от 16 g Ν,Ν’-карбонилдиимидазол. След 1 час за протичане на реакцията при температура близка до 20°С, разтворът се изстудяво до -10°С, при което се пропуска в сместа поток от монометиламин в продължение на 5 минути. След връщане на сместа до температура близка до 20°С,реакционната среда се изпарява при ниско налягане. Към твърдия остатък се добавя 1 литър дихлорметан. Органичната фаза се промива трикратно с 500 ml дистилирана вода, изсушава се върху магнезиев сулфат и се изпарява. Полученото кафяво твърдо вещество се пречиства чрез флаш-хроматография върху силициев окис (елюент : дихлорметан - метанол (96/4 об/об). По този начин се получават 9 g Х-метил(1-оксо-индан-5-ил) ацетамид под формата на бяло твърдо вещество, което се топи при 169°С (спектри ЯМР 1н в CDCI3, Т-ЗООК, 8 в промили : 2,69 (2Н, т, СОСЩ), 2,80 (ЗН, d, NCH3), 3,14 (2Н, t, J = 5 Hz, СН2) 3,65 (2Н, s, СН2), 5,47 (IH, s широк, NH), 7,26 (IH, d, J = 7Hz, CH аром.), 7,42 (IH, s, CH аром.), 7,74 (IH, d, J = 7 Hz, CH аром.)).
ПРИМЕР 13
Суспенсия под азот на 1 g 8-№метилкарбоксамидо-метил-4,5дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбокскилат, 97 ml 1,4-диоксан и 24 ml дестилирана вода се разтварят чрез прибавяве на 7,26 ml натриева основа 1 N. Сместа се разбърква в продължение на 18 часа при температура близка go 20°С. Към реакционната среда се добаВя солна киселина 1 N до получаване на pH 1. Получената твърда утайка се филтрира, промива се последователно с 1,4-диоксан, с дистилирана вода и с етилов етер. След изсушаване при ниско налягане (1 милибар) при 60°С се получават 0,75 g δ-Ν-метил-карбоксамидометил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина под формата на жълто твърдо вещество, чиято температура на топене надвишава 260°С (Анализ % изчислен С : 60,35; Н : 4,17; N : 16,56; % намерено С : 60,4; Н : 4,1; N : 16,6).
8-М-метилкарбоксамидометил-4,5-дихидро-4-оксо-10Нимидазо[1,2-а] индено[1,2-е]пиразин-2-етилов карбоксилат може да се синтезира по следния начин : смес на 3,4 g 1-[5-(Νметилкарбоксамидометил)-1-оксо-индан-2-ил]имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат и 33,2 g амониев ацетат в 137 ml ледена оцетна киселина се загрява на обратен хладник в продължение на 16 часа. След отстранявайте на разтворителя чрез изпаряване под ниско налягане, към остатъка се добавят 100 ml дистилирана вода. Получената утайка се събира чрез филтриране, след което се промива с 50 ml дистилирана вода и 50 ml ацетон. По този начин се полручават 2 g 4,5-дихидро-8-К-метилкарбоксамидометил)-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а] индено[1,2-е] пиразин-2етилов карбоксилат под формата на бежово твърдо вещество, което се топи над 260°С.
1-[5-(К-метилкарбоксамид ометил)-1-оксо-инд ан-2-ил]имид азол-2,4-диетилов дикарбоксилат може да се получи по следния начин : смесп на 2,6 g имидазол-2,4-диетилов дикар-боксилат, 4,2 g калиев карбонат и 79 mg етер корона 18С-6 в 150 ml диметилформамид се загрява в продължение на 2 часа при 85°С, след което се изстудява до температура близка до 20°С. Към реакционната среда се добавя тогава разтвор на 3,4 g ]М-метил(2-бромо-1оксо-индан-5-ил)ацетамид в 75 ml диметилформамид. Реакцията продължава 16 часа при температура близка до 20°С. Диметилформамид а се отстранява при ниско налягане, а към остатъка се добавят 150 ml дистилирана вода и 200 ml етилов ацетат. Органичната фаза се отдекантирва, а водната фаза се екстрахира четирикратно с 200 ml етилов ацетат. Органичните фази се обединяват, промиват се трикратно със 100 ml дистилирана вода, сушат се върху магнезиев сулфат и се изпаряват. По този начин се получават 2,9 g 1-[5-(М-метилкарбоксамидометил)-1оксо-индан-2-ил] имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат под формата на кремаво твърдо вещество (спектри ЯМР в DMSOd6, Τ =300К, δ в промили : 1,25 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 1,37 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 2,66 (ЗН, d, J = 4 Hz, NCH3) 3,49 и 3,80 (1Н на всеки, съответно dd, J = 6 и 16 Hz, и dd, J = 8 и 16 Hz, СН2), 3,62 (2Н, s, СН2), 4,20 (2Н, q, J = 6 Hz, ОСН2 ), 4,37 (2Н, q, J = 6 Hz, OCH2), 5,90 (1H, dd, J = 6 u 8 Hz, CH) 7,47 (1H, d, J = 7 Hz, CH), 7,55 (1H, s, CH), 7,76 (1H, d, J = 7 Hz, CH), 8,17 (1H, s, NH), 7,40 (1H, s, CH)).
Имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат може да се синтезира както е описано от P.S. Branco et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992).
ПРИМЕР 14
Смес на 0,5 g 8-М-метилкарбоксамидометил-4,5-дихидро-4оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етилов карбоксилат, 25 ml диоксан и 50 ml солна киселина 6 N се загрява на обратен хладник в продължение на 5 часа. Образуваната утайка се филтрира след изстиване на реакцинната среда и се промива с 50 ml дистилирана вода и 10 ml диоксан. По този начин се получават 320 mg хлорхидрат на 8-карбоксиметил-4,5-дихидро-4-оксо10Н-имид азо [ 1,2- а]индено [1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т = 300К, δ в промили : 3,62 (2Н, s, СН2СО), 3,97 (2Н, s, СН2), 7,25 (1Н, d, J = 7 Hz, Н аром.), 7,45 (ΙΗ, s, CH аром.), 7,78 (1H, d, J = 7 Hz, CH аром.), 8,48 (1H, s, CH аром.), 12,5 (1H, s, NH)).
ПРИМЕР 15
Смес на 1 g 8-аминометил-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено [1,2е]пиразин-4-он и 1,8 g 4-нитрофенил-К-метилкарбамат в 40 ml диметилфолмамид се разбърква в продължение на 18 часа при температура близка до 20°С. Реакционната среда се филтрира и се промива се с 5 ml диметилформамид. Към твърдия устатък се добавят 25 ml диметилформамид и суспенсията се нагрява на 100°С в продължение на 30 минути. Неразтвореният остатък се филтрира, промива се с 5 ml диметилформамид, а след това с 20 ml ацетон. След изсушаване при ниско налягане (1 милибар) при 60°С, се получават 1,2 g 8-(3-метилуреидо)- метил-5Н,10имидазо[1,2-а]индено [1,2-е]пиразин-4-он под формата на жълто твърдо вещество, с температура на топе-не над 260°С (Анализ % изчислен С : 62,13; Н : 4,89; N :22,64; % намерено С : 62,0; Н : 4,5; N: 22,6).
4-нитрофенил-К-метилкарбамата може да се получи?както е описано от Т. Konakahara et coll., Synthesis, 103 (1993).
8-аминометил-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено [1,2-е]-пиразин-4он може да се получи по следния начин : смес на 1 g 8-фталимидометил-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-4-он, ml абсолютен етанол, 20 ml дистилирана Вода и 1,3 ml хидразинхидрат се загряВа на обратен хладник В продължение на 18 часа. ТВърдата част се филтрира и се промива с дистилирана вода. След това се разбърква в 15 ml солна киселина 2 N, в продължение на 1 час и 30 минути при температура близка до 20° С, филтрира се, промива се с вода, а след това с ацетон. Към продукта се добавят 50 ml диметилформамид, разбърква се в продължение на 1 час и 30 минути при 120°С и суспенсията се филтрира на топло. Неразтвореният остатък се промива с диметилформамид, а след това с ацетон и се суши при 60°С под ниско налягане (1 милибар). По този начин се получават 0,58 g
8-аминометил-5Н, 10Н-имидазо[ 1,2-а]индено[ 1,2-е]пиразин-4-он под формата на бежово твърдо вещество с точка на топене над 260°С (Анализ % изчислен С : 58,24; Н : 4,54; С1: 12,28; N : 19,40; % намерено С : 58,3; Н : 4,8; С1: 12,2; N : 19,2).
8-фталимидометил-5Н,ЮН-имидазо[1,2-а]индено [1,2-е]-пиразин-4-он мож да се получи по следния начин : смес на 17 g 1-(5фталимидометил-1-оксо-индан-2-ил)имидазол-2-етилов карбоксилат и 153 g амониев ацетат в 355 ml ледена оцетна киселина, се загрява под обретин хладник в продължение на 16 часа. Реакционната среда се изстудява до температура близка до 20°С. Утайката се филтрира през стъклена вата, промива се с дистилирана вода до неутрално pH, след което се промива с ацетон. След сушене във вакуум (1 милибар) при 80°С, се получават 10 g 8-фталимидометил-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]-инедено [1,2-е] пиразин-4-он под формата на кафяво твърдо вещество (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили : 4,00 (2Н, s, СН2), 4,83 (2Н, s, NCH2), 7,47 (1Н, d, J=7 Hz, СН аром.), 7,55 (2Н, d, J= 7 Hz, CH аром.), 7,80 (1H, d, J=7 Hz, CH аром.), между 7,85 u 8,00 (4H, m, H фтал.), 12,30 (1H, s широк, NH)).
1- (5-фталимидометил-1-оксо-индан-2-ил)имидазол-2-етилов карбоксилат може да се синтезира по следния начин : суспенсия на
28,3 g 2-бромо-5-фталимидометилиндан-1-он и 1,4 g имидазол-2етилов карбоксилат В 700 ml толуол се загрява на обратен хладник в пхродължени на 24 часа. Разтворът се изпарява под ниско налягане и към остатъка се добавят 800 ml наситен разтвор на калиев карбонат и 800 ml дихлорметан. Органичната фаза се отдекантирва, а водната фаза се екстрахира двукратно с 500 ml дихлорметан. Органичните фази се обединяват, промиват се шест пъти с 800 ml дестилирана вода, сушат се върху магнезиев сулфат и се изпаряват при ниско налягане. След пречистване на остатъка чрез флаш хроматография върху колона със силициев окис (елюент : дихлорметан - метанол (99/1), се получават 17,5 g 1-(5-фталимидометил-1-оксо-индан-2-ил)имидазол-2-етилов карбоксилат под формата на бежово твърдо вещество (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6 и няколко капки CD3CO2D, Т=300К, δ в промили : 1,15 (ЗН, t, J = 7 Hz, СН3), 3,35 и
3,70 (1Н на всеки, съответно dd, J=6 и 16 Hz, и dd, J = 9 и 16 Hz, СН2), 4,10 (2Н, q, J=7 Hz, OCH2), 4,93 (2H, s, NCH2), 5,79 (1H, dd, J=6 u 9 Hz, NCH), 7,20 (1H, s, CH), 7,48 (1H, d, J=7 Hz, СНаром.),
7,53 (1H, s, CH аром.), 7,56 (1H, s, CH аром.), 7,72 (1H, d, J=7 Hz, CH аром.), между 7,80 u 7,95 (4H, m, H фтал.)).
2- бромо-5-фталимидометилиндан-1-он може да се получи както следва : към разтвор на 5-фталимидометилиндан-1-он в 150 ml дихлорметан, поддържан при температура между 0 и 5°С се прибавят 15,5 g бром разтворен в 75 ml дихлорметан. След престой от 16 часа при температура близка до 20°С, peak ционната среда се излива върху 300 ml дистилирана вода. Органичната фаза се отдекантирва, а водната фаза се екстрахира трикратно с 100 ml дихлорметан. Органичните фази се обединяват, промиват се двукратно със 100 ml дистилирана вода, сушат се върху магнезиев сулфат и се изпаряват под ниско налягане. По този начин се получават 28,3 g 2-бромо-5фталимидометилиндан-1-он под формата на бежово твърдо вещество (спектри ЯМР в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили :
3,30 и 3,87 (1Н на всеки, съответно dd, J = 4 и 16 Hz, и dd, J=7 и 16 Hz, СН2), 4,90 (2Н, s, NCH2), 4,99 (1Н, dd, J=4 и 7 Hz, CHBr),
7,46 (1Н, d, J=7 Hz, CH аром.), 7,51 (1H, s, CH аром.), 7,75 (lH, d, J=7 HZ, CH аром.), между 7,85 u 8,00 (4H, m, H фтал.)).
5-фталимидометилиндан-1-он може да се получи както е описано по-долу : към суспенсия от 43,1 g 3-[3-фталимидометил(фенил)]пропионова киселилна в 900 ml дихлорметан се добавят 20,4 ml тионил хлорид и няколко капки диметилформамид. Сместа се разбърква 2 часа при 30°С, след това още 16 часа при температура близка до 20°С. След изпаряването на разтворителя се получават 46,3 g жълто масло. Маслото се разтваря в 400 ml 1,2 дихлоретан и се добавя на капки суспенсия на 56 g алуминиев хлорид в азотна атмосфера, при температура близка до 20°С. След протичане на реакцията в продължение на 24 часа при температура близка до 20°С, реакционната среда се излива върху 400 g лед. Сместа се екстрахира трикратно с 300 ml етилов етер. Органичните фазир се обединяват, промиват се със 100 ml наситен разтвор на натриев карбонат и 200 ml дистилирана вода, след което се сушат върху магнезиев сулфат и се изпаряват. След пречистване на полученото твърдо вещество чрез флаш-хроматография върху силициев окис (елюент :
дихлорметан - етилов ацетат 98/2 об/об)) се получават 20,4 g 5фталимидометилиндан-1-он под формата на бежово твърдо вещество (спектри ЯМР в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили :
2,61 (2Н, т, СОСН2), 3,08 (2Н, t, J=5 Hz, СН2), 4,90 (2Н, s, СН2), 7,38 (1Н, d, J=7 Hz, СН аром.), 7,51 (1Н, s, СН аром.), 7,61 (1Н, d, J=7 Hz, СН аром.), между 7,85 и 8,00 (4Н, т, Н фтал)).
3-[3-фталимидометил(фенил)]пропионовата киселилна може да се синтезира по следния начин : към разтвор на 48,7 g 3фталимидометил канелена киселина в 730 ml диметилформамид и 230 ml абслютен етанол се прибавят 4,9 g паладизиран въглен при 10% и поставен под водород при налягане близко до 1 бар и при температура близка до 20°С. След 4 часа за реакция, реакционната среда се филтрира върху целиш, а филтратът се изпарява под ниско налягане. По този начин се получават 43,1 g 3[3-фталимидометил (фенил)]-пропионовата киселилна под формата на бяло твърдо вещество (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили : 2,52 (2Н, т, СОСН2), 2,80 (2Н, t, J=7 Hz, СН2), 4,77 (2Н, s, NCH2), между 7,10 и 7,35 (4Н, т, Н аром.), между 7,85 и 8,00 (4Н, т, Н фтал), 12,20 (1Н, s, СООН)).
3-(фталимидометил)канелената киселилна може да се получи по следния начин : в балон, под азотен поток, се внасят последователно 114,4 g 1-бромо-3-(фталимидометил)фенил, 7,5 g три-о-толилфосфин, 0,8 g паладиев. ацетат, 200 ml трибутиламин, а след това на капки 30 ml акрилова киселина. Сместа се нагрява 2 часа и 30 минути на 110°С. В този промеждутък се наблюдава повишаване на температурата на реакционната среда, която достига 140°С, следвано от стабилизиране при 110°С. След връщане до една температура близка до 20°С, към реакционната среда се добавят 300 ml диметилформамид, 300 ml метанол и 11 g животински въглен. Суспенсията се загрява 5 минути при 80°С, филтрира се върху целиш и филтратът се изпарява под ниско налягане. Към остатъка се добавят 900 ml метанол. Сместа са нагрява под обратен хладник 15 минути, след което се изстудява до температура близка до 20°С и се филтрира. По този начин се получават 88,6 g 3-(фталимидометил)канелена киселилна под формата на бяло твърдо вещество (спектри ЯМР в DMSO d6, Т=300К, δ в промили : 4,80 (2Н, s, NCKb), 6,55 (1Н, d, J=15 Hz. =CH), 7,4 (2H, m, CH аром.), 7,60 (1H, d, J=15 Hz, =CH), 7,65 (2H, m, CH аром.), между 7,85 u 8,00 (4H, m, H фтал.)).
1-бромо-3-(фталимидометил)фенил, се получава по следния начин : разтвор на 150 g 3-бромбензилбромид в 1,5 литра диметилформамид, към който се добавят 155,6 g калиев фталимидат и се знагрява 16 часа при 60°С. След охлаждане до температура близка до 20°С, реакционната смес се филтрува през шотов филтър-тигел и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 400 ml метанол и получената суспенсия се разбърква в продължение на 1 час при температура близка до 20°С. Чрез фитриране се изолират 163,9 g 1-бромо-З(фталимидометил)фенил, под формата на твърдо бяло вещество (спектри ЯМР 1Н в DMSO -d6, Т=300К, δ в промили : 4,80 (2Н, s, NCH2), между 7,25 и 7,35 (2Н, т, 2Н аром.), 7,49 (1Н, т, СН аром.), 7,55 (1Н, s, СН аром.), между 7,85 и 8,00 (4Н, т, Н фтал.)).
ПРИМЕР 16
Към суспенсия на 0,8 g хлорхидрат на 8-аминометил-5'Н,10Нимидазо-[1,2-е]индено[1,2-е]пиразин-4-он в 20 ml диметилформамид се приабавят 1,1 ml триетиламин, а след това и 0,52 ml оцетен анхидрид. След 18 часа за реакция при температура близка до 20°С, реакционната среда се филтрира, а твърдото вещество се промива последователно с диметилформамид, с д стилирана вода и ацетон, след което се суши при ниско налягане (1 милибар) при 50°С. По този начин се плучават 0,81 g N-[(4,5-guxugpo-4-okco10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е] пиразин-8-ил) метил] ацетамид под формата на бяло твърдо вещество, което се топи над 260°С (Анализ % изчислен С : 65,30; Н : 4,79; N : 19,04; % намерено С : 65,3; Н : 4,8; N : 18,7).
ПРИМЕР 17
Към суспенсия на 1 g хлорхидрат на 8-аминометил-5Н,10Нимидазо-[1,2-е]индено[1,2-е]пиразин-4-он в 40 ml диметилформамид се приабавят 1,4 ml триетиламин и 0,9 ml фенилацетил хлорид. След 16 часа на реакция при температура близка до 20°С, реакционната среда се филтрира, а филтратът се изпарява под ниско налягане. Остатъкъът се суспендира в 50 ml ацетон. След филтриране и изсушаване при ниско налягане (1 милибар) при 60° С се получават 100 mg Н-[(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)метил]- фенил ацетамид под формата на бежово твърдо вещество, което се топи над 260°С (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили : 3,51 (2Н, s, CH2-PI1), 3,97 (2Н, s, СН2), 4,35 (2Н, d, J=4 Hz, NCH2), между 7,20 и 7,40 (6Н, т, Н аром.), 7,43 (IH, s, СН аром.), 7,60 (IH, s, СН аром.), 7,78 (IH, d, J=7 Hz, СН аром.), 7,98 (IH, s, СН аром.), 8,63 (IH, t широк, NH), 12,3 (IH, s, NH)).
ПРИМЕР 18
Към суспенсия на 1,5 g 9-етоксикарбонилметил-4,5-дихидро-4оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етил карбоксилат В смес от 150 ml диоксан и 40 ml дистилирана Вода се добаВят на капки 11,8 ml натриева основа 1 N при температура близка до 20°С. Така полученият кафяВ разтВор се разбърква В продължение на 4 часа при същата температура. Образуваната утайка се филтрира, промиВа се с диоксан, а след тоВа с етилоВ етер. По този начин се получава хидратираната натриева сол на 9-карбоксиметил-4-оксо-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-карбоно6ата киселина (Анализ Ci6HgN3Na3O5; % изчислен С : 49,12; Н : 2,06; N : 10,74; Na : 17,63; % намерено (6 сухо състояние) С : 49,5; Н : 2,1; N : 10,6; Na : 17,2). Към тази сол се добавя дистилирана Вода и така полученият Воден разтВор се подкисляба със 0,5 N солна киселина. Новата утайка се филтрира, промиВа се с Вода, а след тоВа с метанол и се суши при ниско налягане (1 mm Hg, 0,13 kPa) при 45 °C, като по този начин се получават 0,91 g дихидрат на 9-карбоксиметил-4-оксо-4,5дихидро-4-оксо- ЮН-имид азо [1,2-а]инд ено [ 1,2-е]-пиразин-2-карбоноВата киселина под формата на бял прах с точка на топене над 260°С (Анализ C16H15N3O7; 0,35Η2<3; % изчислен С : 53,19; Н : 4,18; N :11,63; О : 31,00; % намерено С : 53,2; Н : 4,0; N : 11,4; О : 31,0); (спектри ЯМР 1Н : 250 MHz, DMSO-d6, Т=300К, δ В промили : 3,78 (2Н, s, СОСЩ), 4,03 (2Н, s, СН2), 7,28 (1Н, d, J=7 Hz, СН аром.), 7,42 (1Н, t, J=7 Hz, СН аром.), 7,85 (1Н, d, J=7 Hz, СН аром.), 8,55 (1Н, s, СН аром.), 12,5 (1Н, s, NH)). След сушене на дихидрата при 60°С се получава монохидрат (Анализ % изчислен С : 55,98; Н : 3,82; N :12,24; % намерено С : 55,2; Н : 3,6; N : 12,0;). Може да се получи също и динатриебата сол на
9-карбоксиметил-4-оксо-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-карбоновата киселина чрез третиране на киселината с две еквиваленти части 1 N натриева основа (Анализ C16H9N3O5Na2, ЗН2О); % изчислен С : 52,04; Н : 2,46; N :11,38 Na : 12,45; % намерено С : 51,7; Н : 1,8; N : 11,4; Na : 12,6).
ПРИМЕР 18 А
9-етоксикарбонилметил-4,5-дихидро-4-оксо- 10Н-имид азо [ 1,2а]индено[1,2-е]пиразин-2-етил карбоксилат може да се получи по следния начин : 7,1 g 1-(4-етоксикарбонилметил-1-оксо-индан-2ил]имидазол-2,4-диетил дикарбоксилат и 83 g амониев ацетат суспендирани в 140 ml оцетна киселина, се загряват на обратен хладник в продължение на 3 часа. След изстиване до температура близка до 20°С, неразтворената част се филтрира, промиВа се с дистилирана вода, а след това с ацетон и се суши. Получават се
4,7 g от очакваното съединение под формата на светло сиво твърдо вещество с точка на топене над 260°С (спектри ЯМР 1Н : 200 MHz, DMSO-d6, Т=300К, δ в промили : 1,21 (ЗН, t, J=6Hz, СНз), 1,37 (ЗН, t, J=6 Hz, СНз), 3,82 (2Н, s, СОСН2), 4,01 (2Н, s, СН2), 4,37 (2Н, q, J=6 Hz, OCH2), 7,28 (IH, d, J = 7 Hz, CH аром.),
7,42 (IH, t, J=7 Hz, CH аром.), 7,83 (IH, d, J=7 Hz, CH аром.), 8,06 (IH, s, CH аром.)).
1-(4-етоксикарбонилметил-1-оксо-индан-2-ил]-имидазол-2,4диетилов дикарбоксилат може да се получи по следния начин : към суспенсия на 6,99 g имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат и 22 g калиев капбонат в 100 ml ацетон, която се нагрява под обратен хладник, се прибавя на капки един разтвор на 9,8 g етилов естер на (2-бромо-1-оксо-индан-4-ил)-оцетната киселина в 100 ml ацетон. Реакционната среда се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа и 30 минути, след което се изстудява, до температура близка до 20°С и неразтворената част се филтрира и се промива с ацетон. Тогава филтратът се концентрира при ниско налягане, а така полученият суров продукт се пречиства чрез флаш-хроматография върху силициев окис, като се ползува за елюент смес на етилацетат - дихлорметан (20/80, об/об). Получават се 7,1 g от очаквания продукт под формата на кафяво масло (спектри ЯМР 1Н : 250MHz, DMSO-d6, Т=300К, δ в промили : 1,18 (ЗН, t, J=6 Hz, СН3), 1,20 (ЗН, t, J=6 Hz, CH3), 1,35 (ЗН, t, J=6 Hz, CH3), 3,38 u 3,80 (IH на всеки, съответно dd, J=6 и 16 Hz, u dd, J=8 u 16 Hz, CH2), 3,88 (2H, s, COCH2), 4,12 (4H, m, 2 пъти, OCH2), 4,32 (2H, q, J=6 Hz, OCH2), 5,91 (IH, t, J=6 u 8 Hz, CH), 7,55 (IH, t, J=7 Hz, CH аром.), 7,73 (2H, d, J=7 Hz, CH аром.), 8,37 (IH, s, CH)).
ПРИМЕР 19
Под обратен хладник се нагрява в продължение на 1 час и 30 минути смес от 0,9 g 4-бензилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонилимидазолил)-1-инданон, 30 ml оцетна киселина и 17,2 g амониев ацетат. Към реакционната среда се добавят 30 ml дгстилирана вода и се охлажда в баня от ледена вода за 30 минути. Утайката се филтрира, промива се с дистилирана вода (3x10 ml), с етанол (10 ml) и накрая с ацетон (3x10 ml). След сушене при 50°С под вакуум (1 mm Hg, 0,13 kPa), се получават 0,63 g М-бензил-(4,5дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)карбоксамид под формата на бежово тВърдо вещество, чиято точка на топене е над 260°С (Анализ % изчислен С : 70,77; Н : 4,53; N : 15,72; О : 8,98; % намерено С : 70,8; Н : 4,5; О : 9,0).
4-бензилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонилимидазолил)-1-инданон може да се получи по следния начин : 6 продължение на 12 часа се нагрява под обратен хладник смес от 0,5 g 4-бензилкарбамоил2-бром-1-инданон, 0,37 g 2-етокси-карбо-нилимидазол и 10 ml толулол. Реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител. Към остатъка от изпа/ряването се добавя дихлорметан, филтира се и филтратът се промива с дистилирана вода, суши се върху маггнезиев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител. Полученото кафяво масло се пречиства през колона със силициев окис (диаметър : 1,5 ст, височина : 30 ст), като се ползва за елюент смес на дихлорметан - метанол (95/5, об/об). Полученият пенообразен продукт се стрива с 5 ml етилацетат, филтрира се и твърдото вещество се промива с етилацетат (2 х 5 ml) и се суши при 50°С под вакуум (1 mm Hg, 0,13 kPa). Получават се 0,07 g 4-бензилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонилимидазолил)-1-инданон под формата на оранжево твърдо вещество, което се топи при 218°С.
4-бензилкарбамоил-2-бром-1-инданон, може да се получи по следния начин : към смес на 4,5 g 4-бензилкарбамоил-1-инданон, 40 ml оцетна киселина и 0,55 ml концентрирана бромоводородна киселина се добавя на капки разтВор на 2,72 g бром в 10 ml оцетна киселина, като температурата на реакционната среда се поддържа около 16°С. Разбъркването продължава 30 минути при около 16°С, а след това за 2 часа при температура близка до 20°С. След това реакционната смес се обработва със 100 ml вода и се екстрахира с етилов ацетат. Органичната фаза се промива с дистилирана вода, суши се върху натриев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител. След сушене при 65 °C под налягане 10 mmHg, се получават 5,7 g 4-бензилкарбамоил-2-бром-1-инданон nog формата на жълто масло, което веднага изкристализира и се използува в този си вид в по-нататъшните синтези.
4-бензилкарбамоил-1-инданон може да се получи по следния начин : към разтвор на 5 g 1-оксо-индан-4-карбонова киселина в 270 ml диметилформамид, който се разбърква под азотна среда, се прибавя на капки разтвор на 3,34 ml бензиламин в 30 ml диметилформамид. Разбъркването продъл-жава още 10 минути преди да се добавят 4 g 1-хидрокси-бензотриазол и 5,68 g 1-(3диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид хидрат. Разбъркването се поддържа цялата нощ, след което реакционната смес се обработва с 250 ml вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 250 ml). Органичната фаза се промива с дестилирана вода (2 х 250 ml), суши се върху натриев сулфат и се изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът от изпаряването се пречиства чрез хроматография върху колона със силициев окис (диаметър: 2,5 cm, височина : 50 cm), като се ползува за елюент смес на циклохексан - етилацетат (50/50, об/об). Получават се 4,5 g 4-бензилкарбамоил-1-инданон, под формата на жълто-оранжево твърдо вещество, което се топи при 124°С.
1-оксо-индан-4-карбонова киселина може да се получи по следния начин : към разтвор, охаладен на ледена водна баня, състоящ се от 190,3 g калиев перманганат в 2000 ml дистилирана вода и 20 g тетрабутиламониев бромид, се прибавят 150 ml толуол, а след това на части 90 g 3-(1-оксо-индан-4-ил)-акрилова киселина. Реакционната семис се разбърква в продължение на цялата нощ при температура близка до 20°С, след което се прибавят 200 ml вода и натриев бисулфит до обезцветяване на реакционната среда. След подкисляване със солна киселина 6 N, до рн 1, получената суспенсия се филтрира, а филтратът се отдекантирва. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, а получената органична фаза се прибавя към толуоловата фаза.
След изпаряване на ротационен изпарител се получават 35 g
1-оксо-индан-4-карбонова киселина под формата на оранжево твърдо вещество, което се топи при 215°С.
3-(1-оксо-индан-4-ил)акрилова киселина може де се получи по следния начин : към смес на 59,1 g 4-бром-1-инданон, 107,9 g трибутиламин, 6,1 g три-о-толилфосфин и 0,63 g паладиев ацетат се добавят 20,26 g акрилова киселина и се загрява на 100°С в продължение на 2 часа. Реакционната среда се изстудява до температура близка до 20°С и се третира с 400 ml вода и 50 ml кисел натриев карбонат. След това сместа се филтрира и водната фаза се промива с етилов етер (2 х 250) и се подкислява със 100 ml солна киселина 6 N. Получената утайка се промива с 1 N солна киселина и се суши на въздух, а след това при 50°С под вакуум (1 тт Hg, 0,13 kPa). Получават се 48,7 g 3-(1-оксо-индан-4ил)акрилова киселина под формата на светло жълто твърдо вещество, което се топи при 190°С .
4-бромо-1-инданон може да се получи по метода, описан от
М. Adamczyk et coll., J. Org. Chem., 49 (22), 4226 (1984).
ПРИМЕР 20
Действа се? както при пример 19, но от изходно вещество 0,9 g 4-фенилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонилимидазолил)-1-инданон, 30 ml оцетна киселина и 17,8 g амониев ацетат. Получават се 0,55 g К-фенил-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)карбоксамид под формата на светло розово твърдо вещество с точка на топене над 260°С (Анализ % изчислен С :
70,17; Η : 4,12; N :16,36; Ο : 9,35; % намерено С : 70,1 ; Η : 3,8; N :
16,2).
4-фенилкарбамоил-2- (2-етоксикарбонилимид азолил)- 1-инд анон може да се получи по следния начин : процедира се^както В пример 19 за 4-бензилкарбамоил-2-(2-етоксикарбо-нилимидазолил)-1-инданон, но от изходн Вещество 3 g 4-фенилкарбамоил-2-бромо-1инданон, 80 ml толуол и 2,55 g 2-етокси-карбонилимидазол. Полученият суров продукт се пречиства с помоща на две колонни хроматографии върху колона със силициев окис (диаметър : 2,5 cm, височина : 30 cm), като се елюира с етилацетат. Получават се 0,81 g 9-фенилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонилимидазолил)-1инданон, под формата на светло жълто твърдо вещество, което се топи при 246°С.
4-фенилкарбамоил-2-бром-1-инд анон може да се получи по следния начин : процедира секакто в пример 19 за 4-бензилкарбамоил-2-бромо-1-инд анон, но от изходно вещество 4,9 g 4-фенилкарбамоил-1-инд анон, 60 ml оцетна киселина, 0,6 ml бромоводородна киселина и 2,97 g бром. Получават се 4 g 4-фенилкарбамоил-2-бромо-1-инд анон под формата на светло жълто твърдо вещество, което се топи при 212°С.
4-фенилкарбамоил-1-инданон може да се получи по следния начин : процедира се^ както в пример 19 за 4-бензил-карбамоил-1инданон, но от изходно вещество 5 g 1-оксо-индан-4-карбонова киселина, 300 ml диметилформамид, 2,85 g анилин, 4 g хидроксибензотриазол и 5,68 g 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хлорхидрат. Получават се 4,9 g 4-фенилкарбамоил-1инданон под формата на кафяво твърдо вещество, което се топи при 150°С.
ПРИМЕР 21
Процедира се както В пример 19 но от 3 g 4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-2-(2-етоксикарбонилимидазолил-1инданон, 100 ml оцетна киселина и 60 g амониев ацетат. Образуваната утайка се промива с вода, след което се суши на въздух и се кристализира в 48 ml диметилформамид. Кристалите се промиват с изопропилов етер и се сушат под въкуум (1 mmHg; 0,13 иРа) при 60°С. Получават се 0,96 g N-[(4,5-guxugpo-4-okco-10Hимидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)карбонил)]метил глицинат под формата на розово твърдо вещество, което се топи над 260°С (Анализ % изчислен С : 60,35; Н : 4,17; N : 16,56; О : 18,92; % намерено Н : 4,2; N : 16,2; О : 18,3). (Спектри ЯМР 1Н : 250 MHz, (CD3)2SO, δ В промили : 3,7 (s, ЗН : метил), 4,10 (d, J=6 Hz, 2Н, : CH2N), 4,30 (s, 1Н, СН2), 7,52 (t, J=7 Hz, 2H, : H ароматни), 7,55 (s, 1H, H хетероциклени), 7,70 (d, J=7 Hz, 1H, : H ароматни), 8,05 (d, J=7 Hz, 1H : H ароматни); 8,10 (s, 1H : H хетероциклени) 9,05 (t, J=6 Hz, 1H : CONH), 12,45 (si, 1H,: NH)).
4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-2-(2-етоксикарбонилимидазолил-1-инданон може да се получи по следния начин : действа се както в пример 19 за 4-бензилкарбамоил-2-(2етоксикарбонилимидазолил-1-инданон, но от 10,2 g 4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-2-бром-1-инданон, 200 ml толуол и 7 g 2-етоксикарбонилимидазол. Суровият продукт се разтваря в смес от метанол и дихлорметан, след което се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис (диаметър : 4,5 cm, височина : 47 cm) при елюиране със смес на етилацетат дихлорметан (80/20 об/об). Получават се 3 g 4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-2- (2-етоксикарбонилимид азолил- 1-инд анон под формата на оранжево твърдо веществсукоеТо се топи при 143°С.
4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-2-бром- 1-инд анон може да се получи по следния начин : действа се^както в пример 19 за 4-бензилкарбамоил-2-бром-1-инд анон, но с изходно вещество 9,04 g 4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-1-инд анон, 120 оцетна киселина, 1,7 ml концентрирана бромоводородна киселина и
6,6 g бром. Получават се 11 g 4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-2-бром-1-инд анон под формата на оранжево масло, което след това езкристализира и се използува в този си вид в последващите синтези.
4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-1-инданон може да се получи по следния начин : действа cef както в пример 19 за 4бензилкарбамоил-1-инд анон, но с изходно вещество 10 g 1-оксоиндан-4-карбонова киселина, 400 ml дихлорметан, 7,4 g глицинат на метил хлорхидрат, 6 g триетиламин, 7,9 g 1-хидроксибензотриазол и 11,25 g 1-(3-диметиламинопропил-3-етилкарбодиимид хлорхидрат. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис (диаметър : 2,5 cm, височина : 38 cm) като се елюира със смес на дихлорметан - етилацетат (60/40 об/об). Получават се 8,7 g 4-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-1-инд анон под формата на светло жълто твърдо вещество, което се топи при 122°С.
ПРИМЕР 22
В продължение на 24 часа се нагрява под обратен хладник смес от 1 g 9-(метоксикарбонилметилкарбамоил)-5Н,10Нимидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-4-он, 50 ml диоксан и 15 ml концентрирана солна киселина. Реакционната смес се концентрира на ротационен изпарител и към остатъка от изпаряването се прибавя етилов етер и се филтрира. Полученото твърдо вещество се стрива с 20 ml дестилирана вода, филтрира се, промива се с дестилирана вода (20 ml), а след това с етилов етер и се суши под вакуум (1 тт Hg, 0,13 kPa) при 60°С. Получават се 0,8 g М-[(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9-ил)карбонил]глицин под формата на жълто твърдо вещество, съдържащо 0,66 мола солна киселина и което се топи при температура над 260°С (Анализ % изчислен С : 55,13; Н : 3,66; Cl: 6,78, N :16,07, О : 18,36; намерено С : 55,1; Н : 3,6; С1: 6,2; N : 15,8, О : 18,3).
ПРИМЕР 23
Действа се^ както при пример 19, но от изходно вещество 0,9 g 5-фенилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонилимидазолил)-1-инданон, 32 ml оцетна киселина и 17,7 g амониев ацетат. Получават се 0,5 g М-фенил-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2е]пиразин-8-ил)карбоксамид под формата на кафяво твърдо вещество, което се топи при температура над 260°С (Анализ % изчислен С : 70,16; Н : 4,12; N :16,37, О : 9,35; намерено С : 70,1; Н : 3,6; N : 15,8).
5-фенилкарбамоил-2- (2-етоксикаробнилимид азолил)-1инданон, може да се получи по следния начин : процедира се^както в пример 19 за 4-бензилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонил-имидазолил)-1-инданон, но от изходна вещестВо 3,65 g 5-фенил-карбамоил2-бром-1-инданон, 73 ml толуол и 3,1 g 2-етоксикаробнилимидазол. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис, като първо се елюира със смес на дихлорметан - метанол (99,5/0,5 об/об), а след това смес на дихлорметан - метанол (98/2 об/об). Получават се 0,9 g 5-фенилкарбамоил-2-(2-етоксикаробнил-имидазолил)-1-инданон, под фор мата на кафяво тВърдо Вещество, което се топи при температура 122°С.
5-фенилкарбамоил-2-бром-1-инданон, може да се получи по следния начин : процедира се както в пример 19 за 4-бензилкарбамоил-2-бром-1-инданон, но от изходна вещество 3,1 g
5-фенилкарбамоил-1-инданон, 37 ml оцетна киселина, 0,4 g концентрирана бромоводородна киселина и 1,96 g бром. Получават се 3,7 g 5-фенилкарбамоил-2-бром-1-инданон, под формата на твърдо вещество със зелено сив цвят, което се топи при 144°С.
5-фенилкарбамоил-1-инданон, може да се получи по следния начин : процедира се^както в пример 19 за 4-бензил-карбамоил-1инданон, но от изходна вещество 4,4 g 1-оксо-индан-5-карбонова киселина, 2,86 g анилин, 100 ml дихлорметан, 3,5 g 1-хидроксибензотриазол и 5 g 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хлорхидрат. Суровият продукт се пречис-тва чрез колонна хроматография върху силициев окис, като се елюира със смес на дихлорметан - метанол (99/1 об/об). Получават се 3,1 g
5-фенилкарбамоил-1-инданон под формата на кафяво твърдо вещество, което се топи при 174°С.
1-оксо-индан-5-карбонова киселина може да се получи по следния начин : процедира се^ както в пример 19 за 1-оксо-индан-4карбоновата киселина, но от изходна вещество 22,3 g 3-(1-оксоиндан-5-ил)акрилова киселина, 560 ml дистилирана вода, 370 ml толуол, 4,95 g тетрабутиламониев бромид и 47,4 g калиев перманганат. Получават се 14,4 g 1-оксо-индан-5-карбонова киселина под формата на твърдо вещество с кремав цвят, което се топи при 270°С.
3-(1-оксо-индан-5-ил)акрилова киселина може да се получи по следния начин : действа се^както в пример 19 за 3-(1-оксо-индан-4ил)акриловата киселина, но от изходна вещество 106,9 g 5-бром
1-инданон, 250 ml трибутиламин, 10,9 g три-о-толилфосфин, 1,1 g паладиев ацетат и 36,6 g акрилова киселина. Утайката, получане чрез подкисяляване с 6 N солна киселина се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис, като се елюира със смес на дихлорметан и метанол (97,5/2,5 об/об). Получават се
22,3 g 3-(1-оксо-индан-5-ил)акрилова киселина под формвата на твърдо вещество с цвят охра, което се топи при 234°С.
5-бромо-1-инданон може да се получи по метода на J.-P. Quere и Е. Marechai, Bull. Soc. Chim. Fr., (8), 2983 (1971).
ПРИМЕР 24
Действа сеДакто в пример 19, но от изходно вещество 0,8 g
5-бензилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонилимидазолил)-1-инданон, 28 ml оцетна киселина и 15,2 g амониев ацетат. Получава се N-бензил-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]пиразин-8ил)карбоксамид под формата на сиво твърдо вещество с точка на топене над 260°С (Анализ % изчислен С : 70,77; Н : 4,53; N : 15,72; О : 8,98; намерено С : 70,8; Н : 4,8; О : 8,6).
5-бензилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонилимидазолил)- 1-инд анон, може да се получи по следния начин : действа се, както в пример 19 за 4-бензилкарбамоил-2-(2-етоксикарбонил-имидазолил)1-инданон, но от изходно вещество е 4,1 g 5-бензил-карбамоил-2бром-1-инданон, 82 ml толуол и 3,3 g 2-етоксикарбонилимидазол. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис при елюиране със смес на дихлорметан етилацетат (50/50 об/об). Получават се 0,9 g 5-бензилкарбамоил
2-(2-етоксикарбонил-имидазолил)-1-инданон под формата на твърдо вещество с цвят охра, което се топи при 72°С.
5-бензилкарбамоил-2-бром-1-инданон може да се получи по следния начин : действа се j както в пример 19 за 4-бензилкарбамоил-2-бром-1-инданон. но от изходно вещество 3,9 g 5бензил-карбамоил-1-инданон, 45 ml оцетна киселина, 0,47 ml концентрирана бромоводородна киселина и 2,35 g бром. Получават се 5,1 g 5-бензилкарбамоил-2-бром-1-инданон под формата на пастообразна маса, която се използва в този си вид в следващите синтези.
5-бензилкарбамоил-1-инданон може да се получи по следния начин : действа се^ както в пример 19 за 4-бензил-карбамоил-1инданон, но от изходно вещество 4,4 g 1-оксо-индан-5-карбонова киселина, 88 ml диметилформамид, 3 ml бензиламин, 3,5 g 1 хидроксибензотриазол и 5 g 1-(3-диметил-аминпропил)-3-етилкарбодиимид хлорхидрат. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис при елюиране със смес на дихлорметан - метанол (99/1 об/об). Получават се 3,9 g
5-бензилкарбамоил-1-инданон под формата на жълто твърдо вещество, което се топи при 133°С.
ПРИМЕР 25
Разбърква се под поток от аргон, при температура близка до 20°С, в продължение на цялана нощ, смес от 8-(Х-етиламинокарбонилметил)-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо [1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етилов карбоксилат, 10 ml диоксан, 40 ml дистилирана вода и 5,8 ml натриева основа 1 N. Реакционната смес се изстудява до температура близка до 20°С и се неутрализира с 5,8 ml солна киселина 1 N. Полученатна утайка се филтрира, промиВа се многократно с д. стилирана Вода и се суши В сушилня. Получават се 695 mg 8-(Х-етиламинокарбонилмешил)(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина под формата на кафяво твърдо вещество, което се топи над 300°С (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили (300 Mhz) : 1,05 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 3,10 (2Н, т, NCH2), 3,47 (2Н, s, СН2СО). 4,02 (2Н, s, СН2), 7,30 (IH, d, J = 8 Hz, СН аром.), 7,48 (IH, s, СН аром.), 7,82 (IH, d, J = 8 Hz, СН аром.), 8,08 (IH, t, J = 5 Hz, NH), 8,52 (IH, s, H имидазол)).
ПРИМЕР 26
Под обратен хладник в нродължение на 3 часа се нагрява смес от 1- [5-(Н-етиламинокароонилметил)- 1-оксо-инд ан-2-ил]-имид азол-2,4-диетилов дикарбоксилат, 33,4 g амониев ацетат и 200 ml оцетна киселина. Реакционната смес се изпарява в ротационен изпарител и към остатъка се добавят 250 ml дестилирана , след което се филтрира. Полученото твърдо вещество се промива многократно с дестилирана вода и се суши в сушилня. Получават се 2,2 g 8-(№етиламинокарбонилметил)-(4,5-дихидро-4-оксо-10Нимидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етилов-карбоксилат под формата на светло кафяво твърдо тяло с точка на топене над 300° С (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили (300 Mhz) : 1,05 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 1,40 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 3,12 (2Н, т, NCH2), 3,48 (2Н, s, СН2СО), 4,05 (2Н, s, СН2), 4,40 (2Н, q, J = 6 Hz, СН2О), 7,32 (IH, d, J = 8 Hz, СН аром.), 7,42 (IH, s, CH аром.), 7,83 (IH, d, J = 8 Hz, CH аром.) 8,10 (IH, t, J = 5 Ηζ,ΝΗ), 8,60 (IH, s, H имидазол)).
1- [5-(№етиламинокарбонилметил)- 1-оксо-индан-2-ил]-имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат може да се получи по следния начин : 6 продължение на 2 часа се нагрява при температура близка до 85°С смес на 1,84 g имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат, 150 ml диметилформамид и 3,6 g калиев корбонат. Остава се температурата на реакционната смес да се върне до около 20°С и тогава се добавя, при разбъркване, разтвор на 3,3 g 2-бром-5-(№етиламинокарбо-нилметил)индан-1-он в 50 ml диметилформамид. Разбъркването продължава през цялата нощ. Реакционната смес се изпарява на ротационен изпарител и към остатъка от изпаряването се добавят 200 ml дестилирана вода и се екстрахира с 5 х 200 ml етилацетат. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява на ротационен изпарител. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис, като елюент се използува първо етилов ацетат, а след това смес на етилацетат - метанол (95/5 об/об). Получават се 3,9 g 1-[5-(К-етиламинокарбонилметил)-1-оксо-индан-2-ил]-имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат под формата на бяло твърдо вещес-тво (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили (300 Mhz) : 1,05 (ЗН, t, J = 6 Hz, СНз), 1Д8 (ЗН, t, J = 6 Hz, СНз), U2 (ЗН, t, J = 6 Hz, СНз), 3,10 (2Н, т, NCH2), 3,43 и 3,72 (1Н, всеки, съответно dd, J = 5 и 13 Hz, и dd, J = 7 и 13 Hz, СН2 ), 3,55 (2Н, s, СОСН2), 4,15 (2Н, q, J = 6 Hz, СН2О), 4,30 (2Н, q, J = 6 Hz, CH2O), 5,88 (1H, dd, J = 7 u 5 Hz, NCH), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.), 7,50 (1H, s, CH аром.), 7,70 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.), 8,20 (1H, t, J = 5 Hz, NH), 8,30 (1H, s, H имидазол)).
2-бром-5-(№етиламинокарбонилметил)индан-1-он може да се получи по следния начин : в аргонова атмосфера, разтвор на 3,2 g
5-(№етиламинокарбонилметил)индан-1-он в 237 ml дихлорметан и 183 ml етанол се изстудява до температура между 0 и 3°С и се прибавя на капки при непрекъснато бъркане, разтвор на 0,75 ml бром в 36 ml дихлорметан, като температурата на средата се подържа под 5°С. Бъркането продължава 90 миунути при температура близка до 20°С, като след това реакционната сме се изпарява на ротационен вакуум изпарител. Остатъкът от изпаряването (7,3 g) се хроматографира върху колона със силициев окис, която се елюира първо с етилацетат, а след това със смес на етилацетат - метанол (95/5 об/об). Получават се
3,3 g 2-бром-5-(М-етиламинокарбо-нилметил)индан-1-он под формата на бяло твърдо вещество [Rf = 0,64, тънкослойна хроматография върху силициева плака с елюент етилацетат метанол (95/5 об./об.)].
5-(К-етиламинокарбонилметил)индан-1-он можа да се получи по следния начин : в аргонова атмосфера, разтвор на 3 g (1-оксоиндан-5-ил)оцетна киселина в 75 ml тетрахидрофуран се изстудява до температура близка до 0°С и към сместа се добавя пхри непрекъснато бъркане 3,84 g карбонилдиимидазол. Бъркането продължава още 1 час при температура близка до 20°С, след което реакционната среда се изстудява до температура близка до -10°С и се се добавят 10,3 ml триетиламин. Остава се температулата на сместа да се покачи до около 20°С и разбъркването продължава още два часа. Реакционната смес се концентрира на ротационен вакуум изпарител и се прибавят 150 ml дихлорметан. Органичната фаза се промива със 75 ml дистилирана вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарявя на ротационен вакуум изпарител. Остатъкът от изпаряването (4,1 g) се пречиства чрез хроматография върху колонна със силициев окис която се елюира първо с дихлорметан, а след това със смес на дихлорметан - метанол (96/4 об/об).
Получаваш се 3,3 g 5-(Хт-етиламино-карбонилметил)индан-1-он под формата на светло розово твърдо вещество [Rf = 0,50, тънкослойна хроматография върху силициева плака с елюент етилов ацетат - метанол (95/5 об./об.)]; (спектри ЯМР в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) : 1,03 (ЗН, t, J = 6 Hz, СНз); 2,62 (2Н, t, J = 6 Hz, СН2СО), между 2,90 и 3,15 (4Н, т, СН2 и NCH2), 3,50 (2Н, s, СН2СО), 7,30 (IH, d, J = 8 Hz, СН аром.), 7,45 (IH, s, СН аром.), 7,60 (IH, d, J = 8 Hz, СН аром.), 8,12 (IH, t, J = 5 Hz, NH)).
ПРИМЕР 27
Действа се по същия начин^както в пример 25, но от изходна вещество 0,3 g 8-(^№диметиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-
4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етил карбоксилат, 15 ml диоксан, 15 ml вода и 2,3 ml натриева основа 1 N. Получават се 0,2 g 8-(К,Х-диметил-аминокарбонилметил)-4,5дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина, под формата на твърдо вещество с цвят охра, което се топи над 260°С (Анализ C18H16N4O4; % изчислен С : 61,36; Н : 4,58; N : 15,90; О : 18,16; % намерено С : 61,1; Н : 4,5; N : 15,6; О : 18,0).
8-(^№диметиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-4-оксо10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етил карбоксилат може да се получи по следния начин : действа секакто при пример 26, но от изходно вещество 0,5 g l-[5-(N,N-guMemuAaMUH0карбонилметил)- l-оксо-инд ан-2-ил]имид азол-2,4-диетилов дикарбоксилат, 4,7 g амониев ацетат и 25 ml оцетна киселина. Получават се 0,3 g 8-(К,М-диметиламинокарбонил-метил)-4,5дихидро-4-оксо-10Н-имид азо [1,2-а]индено [ 1,2-е]-пиразин-2-етил карбоксилат nog формата на кафяВо тбърдо вещество, което се топи над 260°С и се използува В този си вид в следващите синтези.
1- [5-(М,М-диметиламинокарбонилмстил)- 1-оксо-инд ан-2-ил]имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат може да се получи по следния начин : действа се j както при пример 26 за 1-[5-(Νетиламинокарбонилметил)-1-оксо-индан-2-ил]имидазол-2,4-диетил дикарбоксилат, но от изходно вещество 1,2 g ими-дазол-2,4диетилов дикарбоксилат, 150 ml диметилформамид, 2,37 g калиев карбонат и 2,2 g 2-бром-5-(\,К-диметил-аминокарбонилметил) индан-1-он. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис при елюиране със смес на етилацетат - метанол (90/10 об/об). Получават се 0,56 g 1-[5(М,Т<-диметиламинокарбонилметил)-1-оксо-индан-2-ил]имидазол-
2,4-диетил дикарбоксилат под пенообразна маса с кремаВ цвят [Rf = 0,36, тънкослойна хроматография върху силициева плака с елюент етилов ацетат - метанол (90/10 об./об.)].
2- бром-5-(М,К-диметила\шнокарбонилметил)индан-1-он може да се получи по следния начин : действа се^ както при пример 26 за 2-бром-5-(К-етиламинокарбонилметил)индан-1-он, но от изходно вещество 2,2 g 5-(М,К-диметиламинокарбонилметил)индан-1-он, 185 ml дихлорметан, 60 ml етанол и 0,5 ml бром. СуроВият продукт се пречиства чрез колонна хроматография Върху силициев окис при елюиране със смес на етилацетат - метанол (90/10 об/об). Получават се 2,2 g 2-6pOM-5-(N,N-guMemuAаминокарбонилметил)-индан-1-он под формата на оранжеВо пастообразно твърдо вещество [Rf = 0,53, тънкослойна хроматография Върху силициева плака с елюент етилов ацетат метанол (90/10 об./об.)].
5-(N,N-guMemuAaMUHokap6oHUAMemuA)-uHgaH-l-OH може ga се получи по следния начин : към смес от 1,9 g (1-оксо-индан-5-ил)оцетна ктиселина, 50 ml дихлорметан и 5 капки диметилформамид се прибавят, при разбъркване, 0,86 ml оксалил хлорид, като разбъркването продължава още 3 часа при температура близка до 20°С. След това се добавят 1,4 ml триетиламин, после 7 ml 2М разтвор на диметиламин в толуол. Разбъркването продължава през ноща. Реакционната смес се третира с 100 ml дихлорметан и 30 ml дистилирана вода. Органшчната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява на ротационен вакуум изпарител. Получават се 2,2 g
5-(К,М-диметиламинокарбонилметил)-индан-1-он под формата на кафяво пастообразно твърдо вещество [Rf = 0,44, тънкослойна хроматография върху силициева плака с елюент етилов ацетат метанол (90/10 об./об.)].
ПРИМЕР 28
Към разтвор на 0,65 g 9-бензилкарбамоил-4,5-дихидро-4-оксо10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етилов кар-боксилат в 26 ml диоксан се добавят 6,5 ml солна киселина (6 N) и реакционната смес се довежда до температура близка до 100°С в продължение на 7 часа. След изстудяване и поддържане на разбъркването в продължение на 1 час при температура близка до 20°С, получената по този начин утайка се филтрира върху шотов филтър-тигел, промива се с 2 х 10 ml диоксан, след което се суши при 60°С под ниско налягане. Прекристализирането на полученото твърдо вещество в 60 ml смес на диметилформамид и вода (2/1 об./об.) води , след сушене на 60°С под ниско налягане, до 0,4 g 9-бензилкарбамоил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а] индено[1,2-е]пиразин-2- карбонова киселина под формата на бяло твърдо вещество с точка на топене над 260°С (Анализ C22H16N4O4, 1,82 Н2О, 0,57 C3H7NO; % изчислен С : 66,00; Н : 4,03; N : 13,99; О : 15,98; % намерено С : 59,8; Н : 4,0; N : 13,9).
9-бензилкарбамоил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етилов карбоксилат може да се получи по следния начин : 0,75 g 1-(4-бензилкарбамоил-1-оксо-индан-2-ил)имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат и 6 g амониев ацетат суспендирани в 20 ml оцетна киселина, се загряват под обратен хладник в продължение на 1 час. След изстудяване до температура близка до 20°С, към реакционната среда, която продължава да се разбърква 30 минути, се прибавят 20 ml Вода и образуваната неразтворима част се филтрира през шотов филтър-тигел промива се с вода, след което се суши под ниско налягане, при 60°С. По този начин се получават 0,65 g 9-бензилкарбамоил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-етилов карбоксилат под формата на сиво твърдо вещество с точка на топене над 260°С, което се използува в следващите синтези в този си вид.
1-(4-бензилкарбамоил-1-оксо-инд ан-2-ил)имид азол-2,4-диетил дикарбоксилат може да се получи по следния начин : към суспенсия от 0,31 g имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат и 1 g калиев карбонат в 7 ml ацетон, която се нагрява под обратен хладник, се прибавя на капки разтвор на 0,5 g 4-бензил-карбамоил2-бром-1-инданон в 8 ml ацетон, като нагряването с обратен хладник се поддържа 15 минути. След изстиване на реакционната среда до температура близка до 20°С, неразтворената част се филтрира през шотов филтър-тигел и се промива с ацетон, филтратът се концентрира до сухо под ниско налягане и полученото по този нечии суроВо Вещество се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев окис, като за елюент се използува смес на етилацетат - дихлорметан (30/70 об/об). По този начин се получават 0,36 g 1-(4-бензилкарбамоил-1-оксоиндан-2-ил)имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат под формата на масло, което се използува в този си вид в следващите синтези.
ПРИМЕР 29
Към смес на 1,75 g 8-(2-етоксикарбонил)-4,5-дихидро-4-оксо10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етил карбоксилат, 220 ml диоксан и 60 ml вода и се добавят 18 ml натриева основа 1 N и разбъркването продължава 6 часа. Реакцеонната смес се филтрира и твърдото вещество се промива с 2 х 20 ml диоксан и се прибавят 30 ml вода. Полученият разтвор се подкислява до pH 1 със солна киселина 1 N, а утайката се филтрира, промива се с 2 х 30 ml дисти-лирана вода, след това с 2 х 30 ml ацетон и се суши под вакуум (1 mm Hg, 0,13 kPa) при приблизително 50°С. Получават се 0,9 g 8-(2-карбоксиетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Нимидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]-пиразин-2-карбонова киселина, под формата на бежово твърдо вещество, което се топи над 290°С (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т=300К, δ в промили (200 MHz) :
2,60 (2Н, t, J = 6 Hz, СН2СО2Н), 2,90 (2Н, t, J = 6 Hz, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.), 7,45 (1H, s, CH аром.), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.); 8,50 (1H, s, H имидазол);
12,5 (ЗН, s, NHCO u 2 CO2H)).
8-(2-етоксикарбонилетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат може да се получи по следния начин : в продължение на 45 минути се нагрява с обратен хладник смес на 6,4 g 1-[5-(2-етоксикарбонилетил)-1 оксо-индан-2-ил] имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат, 158 ml оцетна киселина и 110 g амониев ацетат. Към реакционната смес се доабавят 160 ml вода, а получената утайка се филтрира, промива се с 2 х 20 ml дистилирана вода, след това 2 х 20 ml ацетон и се суши на въздух. Суровият продукт (3 g) кристализира в 300 ml смес на диметилформамид и дистилирана вода (80 към 20, обемни части) и кристалите се промиват с 2 х 30 ml дистилирана вода и 2 х 30 ml ацетон. След сушене под вакуум (1 тт Hg, 0,13 kPa) при приблизително 50°С, се получават 1,8 g 8(2-етоксикарбонилетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат под формата на светло сиво твърдо вещество, което се топи над 290°С (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-ЗООК, δ в промили (200 MHz) :
1,20 (ЗН, t, J = 6 Hz, СНз), 1,37 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 2,68 (2Н, t, J = 6 Hz, CH2CO), 2,90 (2H, ΐ, J = 6 Hz, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 4,05 (2H, q, J = 6 Hz, ODO); 4,35 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O); 7,25 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.); 7,45 (1H, s, CH аром.), 7,78 (Ш, d, J = 8 Hz, CH аром.); 8,55 (1H, s, H имидазол); 12,5 (1H, s, NHCO)).
1- [5-2-етоксикарбонилетил)- 1-оксо-инд ан-2-ил] имид азол-2,4диетилов дикарбоксилат може да се получи по следния начин : в инертна атмосфера, смес на 4,6 g имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат, 94 ml ацетон и 15 g калиев карбонат се нагрява на обратен хладник. Тогава се прибавя на капки разтвор на 6,8 g 3-(2бром-1-оксо-индан-5-ил)етилов пропионат в 135 ml ацетон и нагряването продължава 1 час. Реакционната смес се филтрира при температура близка до 20°С и полученото твърдо вещество се промива с 2 х 30 ml ацетон, филтратът се изпарява на ротационен вакуум изпарител, а остатъкът от изпаряването се хроматографира върху колона със силициев окис, при което се елюира със смес на циклохексан и етилацетат (75 - 25, обемни части). Получават се 6,4 g 1-[5-2-етоксикарбонилетил)-1-оксоиндан-2-ил]-имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат под формата на светло оранжаво твърдо вещество, което се топи при 106°С (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 MHz) :
1,15 (6Н, t, J = 6 Hz, 2 СНз), 1,28 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 2,72 (2Н, t, J = 6 Hz, СН2СО), 2,98 (2Н, t, J = 6 Hz, CH2), 3,40 и 3,88 (1H на всеки, съответно dd, J = 5 и 12 Hz, и dd, J = 8 и 12 Hz, СН2), между 3,90 и 4,30 (6Н, т, ЗСН2О); 5,85 (1Н, dd, J = 8 и 5 Hz, NCH);
7,42 (1Н, d, J = 8 Hz, СН аром.), 7,48 (1Н, s, СН аром.), 7,65 (1Н, d, J = 8 Hz, СН аром.), 8,30 (1Н, s, СН имидазол)).
3-(2-бром-1-оксо-индан-5-ил)етилов пропионат може да се получи по следния начин : под инертна атмосфера, при температура близка до 20°С, в продължение на 1 час се разбърква смес на 5,8 g 3-( 1-оксо-индан-5-ил)етилов пропионат , 100 ml тетрахидрофуран и 9,4 g фенилтриметиламониев трибромид. Реакционната смес се обработва с 250 ml воден 5%-ен разтвор на кисел натриев карбонат и се екстрахира с 375 ml етилов ацетат общо. Органичният екстракт се суши върху магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява на ротационен вакуум изпарител. Остатъкът от изпаряването (10,6 g) се хроматографира върху колона със силициев окис, като се елюира със смес на циклохексан и етилацетат (85 - 15, обемни части). Получават се 7,3 g 3-(2бром- 1-оксо-инд ан-5-ил)етилов пропионат под формата на светло жълто масло (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-ЗООК, δ в промили (300 MHz) : 1,15 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 2,70 (2Н, t, J = 6 Hz, CH2CO), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 3,35 u 3,87 (1H на всеки, съответно dd, J = 2 и 12 Hz u dd, J = 6 и 12 Hz , CH2), 4,05 (2H, q, J = 6 Hz, CH2O); 5,02 (1H, dd, J = 6 u 2 Hz, CHBr); 7,40 (1H, d,
J = 8 Hz, СН аром.), 7,45 (1H, s, CH аром.), 7,67 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.)).
3-(1-оксо-индан-5-ил)етилов пропионат може да се получи по следния начин : при температура близка до 20°С, под налягане 2 бара и В продължение на 3 часа, се хидрогенира смес на 1,15 g 3-(1оксо-индан-5-ил)етилоВ акрилат, 23 ml етилоВ ацетат и 0,11 g паладизиран Въглен при 10%. Реакционната смес се филтрира В инертна атмосфера и филтратът се изпарява на ротационен вакуум изпарител. Остатъкът от изпаряването се хроматографира върху колона със силициев окис, като се елюира със смес на циклохексан и етилов ацетат (87,5 - 12,5, обемни части). Получават се 0,6 g 3-(1-оксо-индан-5-ил)етилов пропионат под формата на много светло жълто твърдо вещество, което се топи при 53°C (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 MHz) : 1,12 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 2,57 (2Н, t, J = 6 Hz, СН2СО), 2,65 (2Н, t, J = 6 Hz, CH2), 2,98 (2H, t, J = 6 Hz, СЩСО), 3,05 (2H, t, J = 6 Hz, CH2); 4,05 (2H, q, J = 6 Hz, СЩО); 7,30 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.), 7,42 (1H, s, CH аром.), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.)).
3-(1-оксо-индан-5-ил)етилов акрилат може да се получи по следния начин : нагтярява се до температура близка до 100°С смес на 63 g 5-бромо-индан-1-он, 90 ml трибутиламин, 40,8 ml етилов акрилат, 3,65 g три-о-толилфосфин и 0,67 g паладиев ацетат. Подгряващата вана се отстранява около 105°С и температурата на реакционната среда бързо достига 170°С , след което прогресивно се снижава. Средата се поддържа при температура близка до 100°С в продължение на 3 часа. Към реакционната среда се добавят 300 ml солна киселина 1 N и се екстрахира с общо 750 ml етилацетат. Органичната фаза се суши върху магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява на ротационен вакуум изпарител. Остатъкът от изпаряването (150 g) се хроматографира върху колона със силициев окис, като се елюира със смес на циклохексан и дихлорметан (50/50, обемно). Получават се 49,5 g 3-(1-оксо-индан-5-ил)етилов акрилат под формата на жълто твърдо вещество, което се топи при 110°С (спектри ЯМР в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 MHz) :
I, 30 (ЗН, t, J = 6 Hz, СНз), 2,70 (2Н, t, J = 6 Hz, СН2СО), 3,15 (2Н, t, J = 6 Hz, СН2); 4,22 (2Н, q, J = 6 Hz, СН2О); 6,80 (IH, d, J =16 Hz, СН етиленов), 7,68 (IH, d, J = 7 Hz, СН аром.), 7,75 (IH, d, J = 16 Hz, СН етиленов), 7,80 (IH, d, J = 8 Hz, СН аром.), 7,95 (1Н, s, СН аром.)).
5-бромо-индан-1-он може да е синтезира както е описано от
J. P. Quere et Е. Marechai, Bull. Chim. Fr., 8, 2983 (1971).
ПРИМЕР 30
Към суспенсия на 0,56 g 9-[(3-метилуреидо)метил]-4,5дихидро-4-оксо- 10Н-имидазо [ 1,2-а]индено [ 1,2-е]-пиразин-2-етил карбоксилат в смес от диоксан - вода (4 /1, обемни части), която се разбърква при температура близка до 20°С, се прибавят на капки 4,4 ml натриева основа 1 N. Така полученият разтвор се разбърква 5 часа при същата температура. Тогава реакционната среда се концентрира до сухо под ниско налягане и към получения остатък се добавя 0,5 N солна киселина. Образуаваната утайка се филтрира, след което се филтрира с етилов етер и с ацетон, за да даде 0,23 g 9-[(3-метилуреидо)метил]-4,5-дихидро-4-оксо10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]-пиразин-2-карбонова киселина, под форамата на бежово твърдо вещество, чиято точка на топене е над 260°С (спектри ЯМР ^Н в DMSO-d6, Т-ЗООК, δ в промили (250 MHz): 2,60 (ЗН, s, NCH3), 4,05 (2Н, s, СН2); 4,35 (2Н, s, NCH2); 6,00 (1Н, s, NH), 6.60 (1H, s, NH), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz, CH аром.), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.), 8,55 (1H, s, CH имидазол), 12,50 (1H, s, NHCO)).
9-[(3-метилуреидо)метил]-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат може да се получи по следния протокол : към суспенсия от 0,8 g 9-аминоетил-
4,5-дихидро-4-оксо- 10Н-имид азо [ 1,2-а]инд ено [ 1,2-е]-пиразин-2-етил карбоксилат в 60 ml диметилформамид, се прибавят на капки 0,58 ml метилов изоцианат при температура близка до 20°С. Реакцията продължава през ноща на същата температура. Неразтворената част се филтрира, промива се с триметилформамид, а след това с етилов етер. По този начин се получават 0,56 g от очаквания продукт, под формата на светло сиво твърдо вещество, с точка на топене над 260°С (спектри ЯМР 1Н в DMSO-d6 + TFA, Т-300К, δ в промили (300 MHz) (лошо разграничен спектър): 1,4 (ЗН, СН3), 2,6 (ЗН, NCH3); 4,1 (2Н, СН2); 4,4 (4Н, NCH2 и ОСН2); между 7,2 и 8,6 (4Н, ЗСН аром. и 1 СН имидазол); Мас-спектър IE (70 ev) M/z: 381(М+), 350, 336, 307, 278, 261, 57)).
9-аминоетил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат може да се получи по следния начин : към 1,5 g 9-фталимидометил-4,5-дихидро-4-оксо10Н-имидазо[1,2-а]-индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат, суспендиран в 80 ml етанол се добавят 1,65 g хидразин хидрат и реакционната среда се нагрява на обратен хладник в продължение на 24 часа. След изстудяване до температура близка до 20°С, неразтворената част се филтрира, след което се промива с етанол и етилов етер. Така се получава 1 g от очаквания продукт под формата на светло-сиво твърдо вещество (спектри
ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (400 MHz) : 1,35 (ЗН, t,
J = 6 Hz, СНз), 3,85 (2Н, s, СЩ); 4,05 (2Н, s, СН2), 4,38 (2Н, q, J =
Hz, СН2О); между 7,40 и 8,10 (ЗН, т, 3 СН аром.), 8,60 (1Н, s, Н имидазол)).
9-фталимидометил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат може да се получи по следния начин : смес, състояща се от 4,35 g 1-(4-фталимид ометил- 1-оксо-инд ан-2-ил)имид аз ол-2,4-етил дикарбоксилат,
40,9 g амониев ацетат и 70 ml оцетна киселина се загрява на обратен хладник в продълженвие на 7 часа. След изстудяване до температура близка до 20°С, неразтворената част се филтрира, след което се промива с вода, а след това с ацетон, за да даде 2 g от очаквания продукт, под формата на бежво твърдо вещество,. което се използува без допълнително пречистнване в последващите синтези (Мас-спектър IE (70 ev) M/z: 454(М+), 408, 307, 261, 160)).
1-(4-фталимидометил-1-оксо-индан-2-ил)имидазол-2,4-етил дикарбоксилат може да се синтезира както следва : към суспенсия от 6,27 g имидазол-2,4-етилов дикарбоксилат и 20,4 g калиев карбонат в 180 ml ацетон, която се нагрява на обратен хладник, се добавят 15,2 g 2-бром-4-фталимидо-метилиндан-1-он в 220 ml ацетон. Реакцията протича 3 часа и 30 минути при същата температура. Реакционната среда се изстудява тогава до температура близка до 20°С и нераз-творената част се филтрира, след което се промива с ацетон, филтратът се концентрира до сухо под ниско налягане, след което се добавя етилов ацетат и неразтворената част се филтрира. По този начин 1-(4-фталимидометил-1-оксо-индан-2-ил)имидазол-2,4 етилов дикарбоксилат (3,6 g) се получава под формата на бежоВа тВърда пяна (спектри ЯМР 1Н В DMSO-d6, Т-ЗООК, δ В промили (250 MHz) : 1,18 (ЗН t, J = 6 Hz, СН3), 1,33 (ЗН t, J = 6 Hz, СН3),
3,50 и 4,00 (1Н, наВсеки, съответно dd, J = 16 и 5 Hz и dd, J = 16 и 8 Hz, OHh), 4,15 (2Н, q, J = 6 Hz, СН2О); 4,30 (2Н, q, J = 6 Hz, СН2О); 4,90 (2Н, s, NCH2); 5,91 (1Н, dd, J = 8 и 5 Hz, NCH), 7,53 (1Н, t, J = 8 Hz, СН аром.), 7,72 (2Н, d, J = 8 Hz, 2 СН аром.), между 7,80 и 8,00 (4Н, т, СН фталимид), 8,40 (1Н, s, Н имидазол)).
2-бромо-4-фталимидометилиндан-1-он в може да се получи по следния начин : под азот и при температура близка до 0°С се прибавя на капки приблизително за 45 минути, 2,64 ml бром, розтворен в 50 ml дихлорметан към разтвор на 15 g 4фталимидо-метилиндан-1-он в 100 ml дихлорметан. Реакцията продължава 6 часа при температура близка до 20°С. След добавяне на 100 ml дистилирана вода се отделят фазите чрез отдекантирване и органичната фаза се промива с вода, суши се върху магвенизиев сулфат, филтира се и се концентрира до сухо под ниско налягане, за да даде 17 g от очакванато бромово съединение, под формата на твърдо бяла вещество, което се топи при 173°С (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (250 MHz) : 3,50 и 4,05 (1Н, навсеки, съответно dd, J = 16 и 2 Hz и dd, J = 16 и 8 Hz, СН2), 4,90 (2Н, s, NCH2); 5,10 (1Н, dd, J = 8 и 2 Hz, ВгСН), 7,50 (1Н, t, J = 8 Hz, СН аром.), 7,70 (2Н, d, J = 8 Hz, 2 СН аром.), между 7,80 и 8,00 (4Н, т, СН фталимид)).
4-фталимидометилиндан-1-он може да се получи по следния начин : разтвор на хлорид на 3-[2-(фталимид ометил)фенил]пропионовата киселина (приготвен чрез реакция на
83,39 g 3-[2-(фталимидометил)фенил]пропионова киселина с 39,3 ml тионил хлорид, в 330 ml дихлорметан) при 30°С в продължение на 4 часа и 30 минути, В 500 ml 1,2-дихлорметан, се добаВя на капки към 107,9 g алуминиев хлорид, суспендиран в 800 ml 1,2дихлоретан, при температура под 20°С. Реакцията продължава цялата нощ при температура 20°С, след което реакционната среда се излива върху лед. Получената по този начин неразтворима част се филтрира, промива се с наситен воден разтвор на натриев карбонат, а след това с дистили-рана вода. След сушене се получават 41,1 g 4-фталимидо-метилиндан-1-он, под формата на бял прах, който се топи при 199°С. Екстракцията на органичната фаза и концентрирането до сухо водят до получаване на допълнителни 30 g от очаквания продукт (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-ЗООК, δ В промили (250 MHz) :
2,70 (2Н, t, J = 6 Hz, СНгСО), 3,20 (2Н, t, J = 6 Hz, CH2), 4,90 (2H, s, NCH2); 7,40 (IH, t, J = 8 Hz, CH аром.), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz, 2 CH аром.), между 7,80 u 8,00 (4H, m, CH фталимид)).
3-[2-(фталимидометил)фенил]пропионовата киселина може, да се получи по следния начин : към разтвор на 95 g о(фталмидометил)канелена киселина в 900 ml диметилформ-амид се прибавят 4 g паладий върху въглен при 10% и се поставя пъд водород, при налягане близко до 1 бар и при температура близка до 20°С. След 15 часа за реагиране, реакционната среда се филтрира през целит, неразтворената част се промива с диметилформамид и филтратът се концентрира до сухо под ниско налягане. Към остатъка се прибавя етилов етер и неразтворената ачаст се филтрира и се суши, за да даде 88,39 g от очаквания продукт, под формата на бял прах, който се топи при 180°С (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-ЗООК, δ в промили (200 MHz) : 2,60 (2Н, t, J = 6 Hz, СЩСО), 3,02 (2Н, t, J = 6 Hz, СЩ),
4,83 (2Н, s, NCH?); между 7,00 u 7,40 (4H, m, 4 CH аром.), 7,80 u
8,00 (4H, m, CH фталимид), 12,20 (1H, s, COOH)).
о-(фталимидометил)анелена киселина може да се получи по следния метод : в балон, под струя азот, се Въвеждат последователно 149 g 1-бромо-2-фталимидометилбензол, 337 ml трибутиламин, 5,7 g три-о-толилфосфин, 1 g паладиев ацетат и 40 ml акрилова киселина. Суспенсията се нагрява 2 часа на 100°С, след което се оставя през ноща на температура близка до 20°С. Отдекантирва се черна маслообразна фаза, след което се излива върху воден разтвор на солна киселина (170 ml солна киселина 12 N611 дистилирана вода). Образуваната утайка се филтрира, промива се с вода и се суши. Към плученият сивкав продукт се прибавя диметилфолмамид (500 ml) при 60°С и се третира с костен въглен, филтрирането през целиш и концентрирането до сухо на филтрата, дават жълта паста, към която се добавя етилов етер, след което неразтворената част се филтрира и се суши. Получават се 95,8 g от очакваната канелена киселина, под формата на бял прах, който се топи при 234°С (Мас-спектър IE (70 ev) M/z: 307 (М+), 261, 160, 147, 115).
1-бром-2-фталимидометилбензол може да се получи по следния начин : разтвор на 150 g о-бромобензил бромид в 1,2 литра диметилформамид, се третира с 155,5 g калиев фталимидат и се загрява на 60°С в продължение на 5 часа. След изстудяване до температура около 20°С, реакционната смес се филтрира, а неразтворената част се промива с метанол и се суши. По този начин се получават 59 g от желания продукт, под формата на бял прах, с ртемпература на топене 170°С. филтратът се концентрира до сухо под ниско налягане и към остатъка се прибавят 200 ml метанол; неразтворената част се филтрира, промива се c метанол u се суши, за да даде допълнителни 88,2 g от желания продукт, под формата на бял прах, с точка на топене при 165°С (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-ЗООК, δ в промили (200 MHz) : 4,80 (2Н, s, NCH2); между 7,10 и 7,40 (ЗН, т, 3 СН аром.), 7,65 (1Н, d, J = 8 Hz, СН аром.), между 7,80 и 8,10 (4Н, т, СН фталимид)).
ПРИМЕР 31
РазтВор на 0,4 g 9-етоксикарбонилметил-4,5-дихидро-4-оксо10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-диетилоВ фосфонат В 10 ml солна киселина 6 N се нагрява на 100°С в продължение на 24 часа. Образуваната неразтворима част се филтрира, промива се с вода, а след това с ацетон, за да даде след изсушаване 0,18 g хлорхидрат на 9-карбокиметил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо- .. [1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-фосфоновата киселина, под формата на бял прах, с точка на топене над 260°С (Анализ C15H12N3O6P, . НС1; % изчислен С : 45,30; Н : 3,29; N :10,57, Р : 7,79; % намерено С · 45,6, Н : 3,7; N : 10,5, Р : 7,5; (спектър ЯМР !н β DMSO-d6, Т-ЗООК, δ в промили (300 MHz) : 3,75 (2Н, s, СОСНг), 4,00 (2Н, s, СНг); 7,25 (1Н, d, J = 8 Hz, СН аром.), 7,40 (1Н, t, J = 8 Hz, СН аром.), 7,80 (1Н, d, J = 8 Hz, СН аром.), 8,22 (1Н, s, Н имидазол),
12,50 (1Н, s, NHCO))..
9-етоксикарбонилметил-4,5-дихидро-4-оксо- 10Н-имидазо- [1,2а]индено[1,2-е]-пиразин-2-диетилов фосфонат може да се получи по следния начин : смес състояща се от 0,995 g 2-етоксикарбонил1-(4-етоксикарбонилметил-1-оксо-индан-2-ил)имидазол-4-диетил фосфонат, 7 g амониев ацетат и 20 ml оцетна киселина се нагрява на обратен халадник в продължение на 4 часа. След изстудяване до температура близка до 20°С, реакционната среда се прелива в смес om вода и начукан лед и органичната фаза се екстрахира с етилацетат, промива се с вода, суши рее върху анатриев сулфат, филтрира се и се концентрира до сухо под ниско налягане. Така полученото кафяво масло се пречиства чрез хроматография върху силициев окис, под средно налягане, като за елюент се използува смес на дихлорметан и метанол (98 /2, обемни части). Изолират се 0,4 g от желания продукт, под формата на сивкав кристалообразен прах (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) : между 1,10 и 1,40 (9Н, т, 3 СН3), 3,80 (2Н, s, СОСН2), 4,00 (2Н, s, СН2), между 4,05 и 4,20 (6Н, т, 3 СЩО), 7,22 (1Н, d, J = 8 Hz, Н аром.), 7,40 (1Н, t, J = 8 Hz, СН аром.), 7,80 (1Н, d, J = 8 Hz, СН аром.), 8,45 (1Н, s, Н имидазол), 12,50 (1Н, s, NHCO)).
2-етоксикарбонил-1- (4-етоксикарбонилметил- 1-оксо-инд ан-2ил)-имидазол-4-диетилов фосфонат може да се получи както следва : към суспенсия на 2,1 g 2-етоксикарбонил-имидазол-4диетилов фосфонат и 7 g калиев карбонат в 45 ml ацетон, нагрявана на обратен хладник, се добавят 3,15 g (2-бром-1-оксоинд ан-4-ил)етилацетат в 20 ml ацетон. Рекцията продължава 2 часа при същата температура. Реакционната среда се изстудява тогава, до температура близка до 20°С и неразтворената част се филтрира, а след това се промива с ацетон, филтратът се концентлира до сухо под ниско налягане и черният остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев окис, като за елюент се използува етилацетат. Очакваният продукт (0,995 g) се получава по този начин под формата на жълто масло (спектър ЯМР ^Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) : между 1,00 и 1,40 (12Н, т, 4 СН3), 3,35 и 3,95 (1Н, на всеки, съответно dd, J = 16 и 5 Hz, и dd, J = 16 и 8 Hz, СН2), 3,85 (2Н, s, СОСН2), между 4,00 и 4,20 (8Н, т, 4 СН2О); 5,90 (1Н, dd,
J = 8 u 5 Hz, NCH), 7,51 (IH, t, J = 8 Hz, CH аром.), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz, 2 CH аром.), 8,25 (IH, s, H имидазол)).
2-етоксикарбонил-имидазол-4-диетилов фосфонат може да се поучи по следния начин : изстудява се до температура близка до 10°С разтвор на 1,2 g (хидроксиамино)етилов иминоацетат в 20 ml хлороформ и 1,4 g триетиламин, и се прибавя на капки един разтвор на 1,54 g диетилов етинилфосфонат в 5 ml хлороформ. Реакционната среда се разбърква през ноща при температура близка до 20°С, прибавят 0,15 g диетилов етинилфосфонат и се загрява в продължение на 1 час при тем-пература близка до 50°С. Към реакционната смес се добавят 50 ml дихлорметан и се промива с 3 х 40 ml наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се изпарява на ротационен вакуум изпарител и към остатъка от изпаряването се доабавя 40 ml етилов етер и се филтрира, филтратът се изпарява на ротационен вакуум изпарителна да даде едно жълто масло (2,4 g). Към това масло се добавят 20 ml ксилол и се нагрява на обратен хладник в продължение на 20 часа. Течната фаза се отдекантирва и се изпарява на ротационен вакуум изпарител. Остатъкът от изпаряването се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев окис, като за елюент се ползува етилацетат. Получават се 0,5 g 2-етоксикарбонил-имидазол-4-диетилов фосфонат под формата на жълто масло (Мас-спектър (електронно бомбардиране) M/z 276 (М+), 247 (276-С2Нб)+, 231 (276-02^0)+, 204 (СбИдИгОфР)*, 157 (СфН^ОзР^).
(Хидроксиамино)етилов иминоацетат може да се синтезира както е описано от W. К. Warburton, J. Chem. Soc. (С), 1522 (1966).
Диетилов етинилфосфонат може да се синтезира както е описано от D. Т. Monaghan et coll., Brain Res., 278, 138 (1983).
ПРИМЕР 32
Под поток от азот и при температура близка до 20°С, се прибавят на капки 8,2 ml натриева основа 1 N към суспенсия от 1 g 9-(М-метиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат в смес от диоксан и дестилирана вода (100/27, обемни чаасти). Реакцията продължава 2 часа при същата температура. Светло сивото нерезтворимо вещество се филтрира, промива се с ацетон, след което кам него се добавят 15 ml дистилирана вода. Този воден разтворп се филтрира, след което се под-ислява до pH 1 с помоща на 1 N солна киселина. Образуваната утайка се филтрира, промива се с вода, с ацетон, а след това с етилов етер, за да даде 0,59 g трихидрат на 9-(Ь1-метиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено-[1,2-е]-пиразин-2-карбонова киселина, под формата на бял прах, с точка на топене над 260°С (Анализ C17H14N4O4, 3 НоО; % изчислен С : 60,35; Н : 4,17; N : 16,56; % намерено С : 60,00; Н : 4,1; N : 16,3; (спектър ЯМР в CD3CO2D, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) : 2,7 (ЗН, s, NCH3), 3,9 (2Н, s, СН2СО), 4,1 (2Н, s, СН2), 7,2 (1Н, d, J = 8 Hz, СН аром.), 7,4 (1Н, t, J = 8 Hz, СН аром.), 7,7 (1Н, d, J = 8 Hz, 2 СН аром.), 8,5 (1Н, s, Н имидазол)).
9-(К-метиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Нимидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат може да се приготви по следнатна схема : смес, състояща се от 1,5 g 1[4-(К-метиламинокарбонилметил)- 1-оксо-инд ан-2-ил]имид азол-2,4диетилов дикарбоксилат, 14,2 g амониев ацетат и 60 g оцетна киселина, се загрява на обратен хладник в продължение на 6 часа. След охлаждане до температура близка до 20°С, неразтворената част се филтрира, промива се с вода, а след това с ацетон. По този начин се изолира 1 g от желания продукт, под формата на сивкаво твърдо вещество, с точка на топене над 260°С (Спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) : 1,35 (ЗН, t, J = 6 Hz, СНз), 2,60 (ЗН, d, J = 5 Hz, NCH3), 3,60 (2Н, s, СН2СО), 4,05 (2Н, s, СН2), 4,35 (2Н, q, J = 6 Hz, СН2О), 7,20 (1Н, d, J = 8 Hz, CH аром.), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz, CH аром.), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz, CH аром.), 8,60 (1H, s, H имидазол)).
1- [4-(М-метиламинокарбонилметил)- 1-оксо-инд ан-2-ил]имидазол-2,4-диетилов дикарбоксилат може да се получи по следния начин : под поток от азот, разтвор на 3,77 g имидазол-2,4-етилов дикарбоксилат, 6,14 g калиев карбонат и 0,117 g етер корона 18-С-6 в 225 ml диметилфорамамид, се нагрява 2 часа на 85°С. След охлаждане до температура близка до 20°С, към реакционната среда се добавя на капки разтвор на М-метил(2-бромо1-оксо-индан-4-ил)ацетамид в 75 ml диметилформамид. Реакцията продължава една нощ на същата температура. Реакционната среда се концентрира до сухо под ниско налягане, след което към остатъка се добавя дистилирана вода и органичната фаза се екстрахира с дихолорметан, промива се с вода, суши се върху магнезиев сулфат, третира се с черно 3S, филтрира се и се концентрира до сухо при понижено налягане. Към така полученото кафяво масло се добавя ацетонитрил и образуваната утайка се филтрира и се суши. Очакваният продукт (1,5 g) се получава под формата на бяло твърдо вещество, което се разпада при 166°С (Спектър ЯМР ^Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) : 1,12 (ЗН, t, J = 6 Hz, СН3), 1,30 (ЗН, t, J = 6 Hz, CH3), 2,60 (ЗН, d, J = 5 Hz, NCH3), 3,33 u 3,81 (1H на всеки, съответно dd, J = 16 и 5 Hz, u dd, J = 16 u 8 Hz, CH2), 3,55 (2H, s, COCH2), 4,12 (2H, q, J = 6 Hz, СЩО), 4,30 (2H, q, J = 6 Hz,
СН2О), 5,90 (1Н dd, J = 8 u 5 Hz, NCH), 7,51 (1H, t, J = 8 Hz, CH аром.), между 7,60 u 7,75 (2H, m, 2 CH аром.), 8,05 (1H, q, J = 5 Hz, NH), 8,32 (1H, s, H имидазол)).
К-метил-(2-бром-1-оксо-инд ан-4-ил) ацетамид може да се получи по следния начин : под азот и при температура близка до 0°С, 1,05 ml бром разтворен в 25 ml дихлорметан се добавя на капки за около 30 минути към разтвор на 4,18 g N-метил-(1-оксоинд ан-4-ил)ацетамид в смес на дихлорметан (100 ml) и етанол (150 ml). Реакцията продължава 5 часа при температура, близка до 20°С. Реакционната среда, тогава, се концентрира до сухо при понижено налягане, след което към получения остатък се добавя дихлорметан. Неразтворената част се филтрира, промива се с етилацетат и се суши. Получават се 5 g от очакваното бромно съединение, под формата на жълто твърдо вещество, което се използува без допълнително пречистване в следващите етапи (Спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) :
2,60 (ЗН, d, J = 5 Hz, NCH3), 3,32 и 3,88 (1Н на всеки, съответно dd, J = 16 и 2 Hz, и dd, J = 16 и 8 Hz, СЩ), 3,50 (2Н, s, СОСН2), 5,05 (1Н, dd, J = 8 и 2 Hz, BrCH), между 7,35 и 7,70 (ЗН, т, 3 СН аром.), 8,00 (1Н, s, NHCO)).
N-MemuA-( 1-оксо-индан-4-ил)ацетамид може да се синтезира както следва : в азотна атмосфера и при температура близка до 0°С, разтвор на 4,5 g (1-оксо-индан-4-ил)оцетна киселина в 100 ml тетрахидрофуран, се обработва с 5,7 g Ν,Ν'-карбонилдиимидазол. След изстудяване до -5°С, към реакционната среда се добавят
2,67 g хлорхидрат на метиламин и разбъркването продължава една нощ при температура 20°С. Реакционната среда се концентрира при понижено налягане, от което се получава остатък, към който се добавя дихлорметат и тази органична фаза се промива с вода, суши се върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира до сухо при понижено налягане. По този начин се получават 3,9 g от желания амид, под формата на жълто масло, което изкристализира (Мас-спектър IE (70 ev) M/z: 203(М+), 146,
117, 58)).
ПРИМЕР 33
Под поток от азот и при температура близка до 20°С, на капки се добавят 19 ml натриева основа 1 N към суспенсия на 1,9 g 9-(1-етоксикарбонилетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат в смес на диоксан (245 ml) и дестилирана вода (65 ml). Реакцията продължава 4 часа и 30 минути при същата температура. След частично изпаряване на разтворителите се получава неразтворимо вещество, което се филтрира, промива с вода, а след тва със смес от диметилформамид (10 ml) и метанол (80 ml) и се уши. Твърдото вещество се разтваря в 20 ml натриева основа 1 N и се разбърква в продължение на 4 часа при температура близка до 20°С. Тогава реакционната среда се обработва с 1 N солна киселина до pH 1 и образуваната утайка се филтрира, промива се с вода, после с ацетон и се суши за да даде 0,62 g хидрат на 9-(1-карбоксиетил)-
4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имид азо-[1,2-а]индено [ 1,2-е]-пиразин-2-карбоновата киселина, под формата на розов прах, с точка на топене над 260°С (Анализ C17H13N3O5, 1,4 Н2О; % изчислен С : 60,18; Н : 3,86; N : 12,38; % намерено С : 60,1; Н : 3,2; N : 12,5) (спектър ЯМР в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) :
1,5 (ЗН, СНз), 3,9 (1Н, СН), 4,1 (2Н, СН2), 7,3, 7,5, 7,9 (1Н, на всеки, 3 СН аром.), 8,6 (1Н, СН имидазол), между 12 и 13,5 (ЗН, 2СООНи NHCO)).
9-(1-етоксикарбонилетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]-пиразин-2-етилов карбоксилат може да се получи както следва : смес, състояща се от 3,67 g 1-[4-(1-етоксикарбонилетил)-1-оксо-индан-2-ил]имидазол-2,4-етилов дикарбоксилат, 40 g амониев ацетат и 80 ml оцетна киселина, се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. След изстиване до температура близка до 20°С, неразтворената част се филтрира и се прпомива се с вода. По този начин се изолират 1,9 g от желания продукт, под формата на розов прах, с точка на топене над 260°С и който се използува без допълнително пречистване в следващите синтези.
1-[4-(1-етоксикарбонилетил)-1-оксо-индан-2-ил] имидазол-2,4етилов дикарбоксилат може да се получи по следния начин : на обратен хладник се нагрява, под поток от азот, разтвор на 5,24 g имидазол-2,4-етилов дикарбоксилат и 16 g калиев карбонат в 100 ml ацетон. На капки се добавя разтвор на 7,7 g 2-(2-бромо-1оксо-индан-4-ил)етилов пропионат в 50 ml ацетон и нагряването на обратен хладник продължава 3 часа. Слез изстиване до температура близка до 20°С, неразтворената част се филтрира, промива се с ацетон и филтратът се концентрира до сухо под ниско налягане. Така полученият суров ппродукт се пречиства чрез флаш· хроматография върху колона със силициев окис, като за елюент се използува дихлорметан, а след това смес на дихлорметан - метанол (98 / 2 обемни части). Една втора флашхроматография върху колона със силициев окис, при използуване на смес на етилов ацетат и циклохексан (60 / 40, обемни части) като елюент, води до 3,67 g от желания продукт, под формата на оранжево масло.
2-(2-бромо-1-оксо-индан-4-ил)етилов пропионат може да се получи по следния начин : под азот и при температура близка до 15°С, на капки се прибавят 1,2 ml бром, разтворен в 10 ml дихлорметан, към разтвор на 5,64 g а-метил-(1-оксо-индан-4ил)етилов ацетат в 50 ml дихлорметан. Реакцията продължава 2 часа при температура близка до 20°С. Тогава към реакционната среда се добавят 40 ml дистилирана вода и органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се концентрира до сухо под ниско налягане. Получават се 7,7 g от желаното бромно съединение, под формата на масло с ръждив цвят, което се използува в следаващите етапи без допълнително пречистване.
а-метил-(1-оксо-индан-4-ил)етилов ацетат може да се синтезира, съгласно следния протокол : към 8,6 g а-метил-(1-оксоиндан-4-ил) оцетна киселина, разтворена в смес от 140 ml дихлорметан и 32 ml абсолютен етанол, се добавят на капки 4 ml оксалил хлорид, като температурата се поддържа на 25°C. След разбъркване в продължение на 4 часа при температура близка до 20°С, реакционната среда се концентрира до сухо при понижено налягане и към остатъка се добавя дистилирана вода и дихлорметан. Органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се концентрира до сухо при понижено налягане. Полученото кафяво масло се пречиства чрез флаш-хроматография върху колона със силициев окис, като за елюент се използува дихлорметан. По този начин се получават 5,64 g от очаквания естер, под формата на масло с ръждив цвят.
а-метил-(1-оксо-индан-4-ил)оцетна киселина може да се получи по следния начин : към 40 g фосфорна киселина се добавят 50 g фосфорен петоокис и места се нагрява на 130°С в продължение на 3 часа. Сместа се изстудява след това до 90°С, температура при която се въвеждат 10,4 g 3-[о-(1-карбоксиетил)фенил]пропионова киселина. Реакцията продължава 30 минути при 90°С. След изстудяване до температура близка до 20°С, реакционната среда се изслиВа върху натрошен лед. Органичната фаза се екстрахира чрез етилацетат, промива се с вода, суши се върху натриев сулфат, промива се и се концентрира до сухо под ниско налягане. Така се получават 8,6 g от очаквания инданон, под формата на жълта твърда пяна (спектър ЯМР в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) : 1,42 (ЗН, d, J = 5 Hz, NCH3), 2,70 (2Н, т, COCH?), 3,12 (2Н, t, J = 6 Hz, CH2), 3,97 (1H, q, J = 6 Hz, CH), между 7,40 u 7,75 (3H, m, 3 CH аром.)).
3-[о-(1-карбоксиетил)фенил]пропионова киселина може да се получи както следва : 13 g о-(1-карбоксиетил)канелена киселина, разтворена в 130 ml диметилформамид, се хидрогенират в присъствие на 0,9 g палидизиран въглен при 10 % и при температура близка до 20°С, под налягане от 1,2 бара, в продължение на 3 часа. След филтриране на реакционната нмес върху целит и промиване на неразтворената част с диметилформамид, филтратът се концентрира до сухо под ниско налягане. Очакваната пропионова киселина се получава по този начин (10,4 g) под формата на светло жълт прах, който е с точка на топене 154°С (спектър ЯМР в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (200 Mhz) :
1,30 (ЗН, d, J = 6 Hz, СН3), 2,50 (2Н, т, СОСН2), 2,90 (2Н, т, СН?), 3,90 (1Н, q, J = 6 Hz, СН), между 7,10 и 7,40 (4Н, т, СН аром.), 12,30 (2Н, s, 2 СООН)).
о-(1-карбоксиетил)канелена киселина може да се синтезира по следния начин : в балон, под азотен поток се въвеждат последователно 23,34 g 2-(о-бромофенил)пропионова киселина, 400 ml дистилирана вода, 185 ml 1,6 М воден разтвор на натриев карбонат, 2,24 g паладиев ацетат и 10,35 ml акрилова киселина. Суспензията се нагрява 17 часа на обратен хладник. Тогава се добавя 5 ml акрилова киселина и 1 g паладиев ацетат и отново се нагрява на обратен хладник в продължение на 18 часа. След охлаждане до температура близка до 20°С, реакционната смес се филтрира, промива се с вода, след което се подкислява с помоща на 6 N солна киселина. Образуваната утайка се филтрира, промива се с вода, а след това с дихлорметан и се суши. Получават се 13 g от желаната канелена киселина, под формата на кафяв прах, с точка на топене 176°С (спектър ЯМР в DMSO-d6, Т-300К, δ в промили (300 Mhz) : 1,35 (ЗН, d, J = 6 Hz, СНз), 4,08 (1Н, q, J = 6 Hz, СН), 6,48 (1Н, d, J = 16 Hz, СН етиленов), между 7,30 и 7,55 (ЗН, т, 3 СН аром.), 7,75 (1Н, d, J = 8 Hz, СН аром), 8,00 (1Н, d, J = 16 Hz, СН етиленов), 12,50 (2Н, s, 2 СООН)).
2-(о-бромфенил)пропионова киселина може да се получи по следния начин : 17 g 2-(о-бромфенил)метилов пропионат се разбъркват с 100 ml N натриева основа в 100 ml тетрахидрофуран при температура близка до 20°С, в прподължение на 4 часа. Тогава реакционната среда се подкислява с помощта на N солна киселина и органичната фаза се екстрахира с хлорметан, промива се с вода, суши се и се концентрира до сухо под ниско налягане, за да даде 16,4 g от желаната киселина, под формата на твърда пяна, която се използува без допълнително пречистване в следващите синтези.
2-(о-бромфенил)метилов пропионат може да се получи по следния начин : към разтвор на 15 g о-бромфенилоцетна киселина в 150 ml дихлорметан се добавят 54 g диметилсулфат при температура близка до 20°С. Сместа се изстудява до 5°С и към нея се добавят 37 g напукана калиева основа, след това 4,98 g триетилбензиламониев хлорид. Реакцията продължава една нощ при температура близка до 20°С. Тогава реакционната смес се излива в 100 ml вода и органичната фаза се отдекантирва, промива се с N солна киселина, а след това с вода, сущи се и се концентрира до сухо при понижено налягане. По този начин се получават 17 g от желания прлодукт под формата на жълто масло (спектър ЯМР 1Н в DMSO-d6, Т-ЗООК, δ в промили (250 Mhz) : 1,45 (ЗН, d, J = 6 Hz, СН3), 3,65 (ЗН, s, ОСН3), 4,20 (IH, q, J = 6 Hz, CH), между 7,20 u 7,50 (3H, m, 3 CH аром.), 7,67 (IH, d, J = 8 Hz, CH аром)).
Лекарствените средства, съгласно изобретението са съставени от съединение с формула (I) или сол на такова съединение, в чисто състояние или под формата на състав, в който съединението е свързано към който и да е друг фармацевтично съвместим продукт, било то инертен или физиологично активен. Лекарствените средства, съгласно изобретението, могат да се прилагат пер орално, парентерално, ректално или локално.
Като твърди състави за орално приложение, могат да се използуват таблетки, пилули, пудри (желатинови капсули, нишестени капсули) или гранули. В тези състави, активният компонент, съсгласно изобретението, е примесен към един или повече инертни разредители, като нишесте, целулоза, захароза, лактоза или силициев окис, под аргонов поток. Тези състави могат също така да включват вещества, различни от разредителите, например едно или повече смазочни вещества^ като магнезиев стеарат или талк, оцветител, покритие (за дражетата) или лак.
Като течни състави за орално приложение могат да се използуват фармацевтично прпиемливи, разтвори, суспенсии, емулсии, сиропи и елексири, съдържащи инертни разтворители, като вода, етанол, глицерол, растителни масла или масла от парафин. Тези състави могат да включват вещества, различни от разтворителите, например омокрящи агенти, подслаждащи продукти, текстуриращи вещества, ароматизатори или стабилизатори.
Стерилните състави за парентерално приложение, могат за предпочитане да бъдат водни или неводни разтвори, суспенсии или емулсии. Като разтворител или носител могат да се използуват вода, пропиленгликол, полиетиленгликол, растителни масла, по-специално зехтин, инжектируеми органични естери, например етилов олеат или други подходящи органични разтворители. Съставите могат също така да включват прибавки с усилващо действие, по-специално омокрящи агенти, изравняващи налягането вещества, дисперсанти и стабилизанти. Стерилизирането може да се осъществи по няколко начина, например чрез асептично филтриране, чрез включване към състава на стерилизиращи агенти, чрез облъчване или чрез нагряване. Те могат също така да се приготвят под формата на стерилни твърди състави, които могат да се разтворят в момента на използуването в стерилна вода или каквато и да е друга стерилна инжектируема среда.
Съставите за ректално приложение са супозитории или ректални капсули, които съдържат освйн активния компонент и пълнители, като какаоВо масло, полусинтетични глицериди или полиетиленгликоли.
Съставите за локално приложение могат да бъдат например кремове, колири (за очи), колитории (за венци и лигавици), носни капки или аерозоли.
При терапията на хора, съставите, съгласно изобретението, са изключително полезни за лечение и/или предпазване от състояние, за които се изисква прилагането на антагонист на АМРА рецептора или на антагонист на NMDA. Тези състави са подходящи, по-специално, за предпазване на изсхимичните заболявания^и по-специално на церебрална исхемия, ефектите дължащи се на аноксия, еволюирането на невродегенеративните заболявания, хорея на Huntington, болестта на Alzheimer и други деменции, латерална амиотрофична склероза и други болести на мотоневрона, оливопонтоцеребрална атрофия, болеста на Parkinson, по отношение на епилептогенните прояви и/или конвулсии, церебрални и гръбначно-мозъчни травми, травми свързани с дегенерацията на вътрешното ухо или на ретината, тинитус, чувство на безпокойство, депресия, шизофрения, синдром на Tourette, хепатитни енцефалопатии, смущение на съня, смущение на дефицита на внимание, смущение на хормоналното състояние (свръхсекрекия на HG или HL, секреция на кортикостерон), като аналгетично средство, противовъзпалително средство, против безапетитие, срещу мигрена, антиеметично средство (против повръщане) и за третиране на отравяния, причинени от невротоксини или други вещества, агонисти на NMDA или АМРА рецептора, както и неврологични смущения, свързани с вирусни заболявания, като вирусни менингити и енцефалити, СПИН, бяс, рубеола и тетанос, за предпазване, за търпимост и зависимост на симптомите от Въздържане от наркотици, от алкохол и инхибиране привикването и зависимоста от опиати, барбитурати, амфетамини и бензодиазепини, при лечение на дефицити, свързани с митохондриални аномалии, като митохондриална миопатия, синдром на Leber, енцефалопатия на Wernicke, синдром на Rett, хомоцистеинемия, хиперпролинемия, хидроксибутиринова аминоацидурия, оловна енцефалопатия (хронично отравяне с олово) и дефицит сулфитоксидаза.
Дозите зависят от желания ефект, от продължителността на лечението и от използувания начин за приложение; те обикновено се ограничават между 10 mg и 100 mg дневно при перорално приложение, за възрастен с единични дози, движещи се от 5 mg до 50 mg активно съединение.
Най-общо, лекуващият лекар ще определи подходящата доза, в зависимост от възраста, теглото и всички останали фактори, присъщи за лекувания пациент.
Следните примери илюстрират състави съгласно изобретението : ПРИМЕР А
По стандартната техника се приготвят капсули, с доза 50 mg активно вещество, със следния състав :
- вещество с формула (I)50 mg
- целулоза18 mg
- лактоза....................................................................................55mg
- колоид ален силициев окис......................................................1mg
- натриева сол на карбоксиметилнишесте........................10mg
- талк..........................................................................................10mg
- магнезиев стеарат .................................................................1mg
ПРИМЕР В
По стандартната техника се приготвят таблетки с доза 50 mg активно вещество със следния състав :
- вещество с формула (I)50 mg
- лактоза..................................................................................104 mg
- целулоза....................................................................................40mg
- поливидон.................................................................................10mg
- натриева сол на карбоксиметилнишесте.......................22mg
- талк...........................................................................................10mg
- магнезиев стеарат .................................................................1mg
- колоидален силициев окис.......................................................2mg
- смес на хидрокиметилцелулоза, глицерин, титанов оксид (71 - 3,5 - 24,5) допълва се до 1 завършена таблетка с покритие от 245 mg.
ПРИМЕР С
Приготвя се разтвор за инжектиране, съдържащ 10 mg активно вещество, със следния състав :
- вещество с формула (I)........................................................10mg
- бензоена киселина80 mg
- бензилов алкохол.................................................................0,06 ml
- натриев бензоат....................................................................80mg
-95% етанол..........................................................................0,04 ml
- натриев хидроксид.................................................................24mg
- пропиленгликол......................................................................1,6 ml
- вода..............................................................допълва се до 4 ml

Claims (17)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула в която
    - R представлява водороден атом или карбоксилов радикал, алкоксикарбонилов радикал, -CO-NR4R5, -РО3Н2 или -СН2ОН ;
    - Ri представлява -алк-?1Н2, -aAk-NH-CO-R3, -aAk-COOR4 , -алк-СОNR5R6 или -CO-NH-R7;
    - R3 представлява един алкилов, фенилов, фенилалкилов, циклоалкилов радикал или NR6R7;
    - R4 представлява водороден атом или алкилов радикал;
    - R3 представлява водороден атом или алкилов, фенилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал;
    - R6 представлява водороден атом или алкилов радикал, или R5 и R6 образуват с азотния атом, към който са прикрепени, един наситен или ненаситен моно или полициклен хетеропръстен, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома и при необходимост един или повече други хетероатома, избрани измежду О, S, N,
    - R7 представлява фенилов, фенилалкилов радикал или -aAk-COOR4;
    - R8 представлява водороден атом или алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал;
    - алк- представялава алкиленов радикал, като се има предвид, че радикалите и частите алкокси, алкил и алкилен, съдържат от 1 до 6 въглеродни атома и са в права или разклонена верига и циклоалкиловите радикали включват от 3 до 6 въглеродни атома, техните соли, техните енантиомери и диастериоизомери.
  2. 2. Съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които, когато R5 и Rtf образуват хетероцикъл с азотния атом, към който са свързани, тогава той се избира измежду ацетидинов, пиролидинов, пиперидинов, пиперазинов и морфолинов цикъл.
  3. 3. Съединения с формула (I), съгласно претенция 1 или 2, за които, заместителят Ri е в 8-ма или 9-та позиция.
  4. 4. Съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които R представлява водороден атом или карбокси радикал, Ri представлява -алкNH-CO-R3, -алк-СО(Ж4, -aAk-CO-NR,-R6 или -CO-NH-R7, R3 представлява един алкилов радикал или NR6R8, R4 представлява един водороден атом, R5 представлява един водороден атом, R6 представлява един алкилов радикал, R7 представлява един фенилалкилов радикал или -алк-COORd, техните соли, техните енантиомери и диастереоизомери.
  5. 5. Съединения с формула (I), съгласно претенция 1:
    - (4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[ 1,2-а]индено[ 1,2-е]-пиразин-9-ил) оцетна киселина;
    - М-метил-2-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-
    9-ил) ацетамид,
    - М-[(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-9- ил) метил] ацетамид,
    - 9-[(3-метилуреидо)метил]-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-
    4-он,
    - М-метил[(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-8ил)ацетамид,
    - 8-М-метилкарбоксамидометил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо [ 1,2-а]индено[ 1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина,
    - 8-карбоксиметил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено [ 1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина,
    - 8-(3-метилуреидо)метил-5Н,10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е] пиразин-4-он,
    - 9-карбоксиметил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено [1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина
    - 1Ч-бензил-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е] пиразин-9-ил)карбоксамид,
    - М-[(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е] пиразин-9-ил)карбонил] глицин,
    - М-бензил-(4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено[1,2-е] пиразин-8-ил)карбоксамид
    - 8-(Г<-етиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо [1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина,
    - 8-(М-етиламинокарбонилметил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо [ 1,2-а]индено[ 1,2-е]пиразин-2-етилов карбоксилат,
    - 9-18[-бензилкарбамоил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено [ 1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина,
    - 8-(2-карбоксиетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено [ 1,2-е]пиразин-2-карбоноВа киселина,
    - 9-(3-метилуреидо)метил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо [1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина,
    - 9-карбоксиметил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено [ 1,2-е]пиразин-2-фосфонова киселина,
    - 9-Н-метиламинокарбонилметил-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо [1,2-а]индено[1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина,
    - 9-(1-карбоксиетил)-4,5-дихидро-4-оксо-10Н-имидазо[1,2-а]индено [ 1,2-е]пиразин-2-карбонова киселина, техните соли, техните енантиомери и диастереоизомери.
  6. 6. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че в присъствие на амониев ацетат се циклизира едно производно с формула:
    COOalk в която R и Rj са със същите значения както В претенция 1 и алк предсталвява алкилов радикал, изолира се продукта и при необходимост се трансформира в сол.
  7. 7. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които R представлява един карбоксилен радикал и/или Rx представлява един -aAk-COOR4 радикал, в който R4 представлява един водороден атом или -CO-NH-R7 радикал, в който R7 представлява един -алкCOOR4 и R4 представлява един водороден атом, характеризиращ се с това, че се хидролизира съединение със съответната формула (I), за което R представлява един алкоксикарбонилен радикал и/или Ri представлява един aAk-COOR4 радикал, в който R4 представлява един алкилов радикал или -СОNH-R7, в който R7 представлява един -алк-СО(Ж4 радикал и R4 представлява един алкилов радикал, изолира се продукта и при необходимост се трансформира в сол.
  8. 8. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които R представлява един -РО3Н2 радикал, характеризиращ се с това, че се хидролизира производно с формула:
    в която R] има същите значения както в претенция 1 и Ra представлява един метилов, етилов или бензилов радикал, изолира се и при необходимост се трансформира в сол.
  9. 9. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които R представлява един -СН2ОН радикал, характеризиращ се с това, че се редуцира съединение със съответната формула (I), за което R представлява един алкоксикарбонилен радикал, изолира се продукта и при необходимост се трансформира в сол.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, където R представлява един CO-NR4R5 радикал, характеризиращ се с това, че съединението със съответната формула (I), за което R представлява един алкоксикарбонилов радикал, реагира с алуминиев комплекс, образуван от триалкилалуминий и хлорхидрат на един амин HNR4R5, и че продуктът се изолира и при необходимост се трансформира в сол.
  11. 11. Метод, съгласно претенция 9, където R3 представлява един -алк NH-CO-R3 радикал, в който R3 означава един алкилов радикал (1С), характеризиращ се с това, че съединение със съответната формула (I), за което R3 представлява -aAk-NH2 радикал, реагира с оцетен анхидрид, и че продукта се изолира и при необходимост се трансформира в сол.
  12. 12. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които Ri представлява един радикал -aAk-NH-CO-R3, в който R3 представлява един -NR^Rg радикал, представлява един водороден атом и R8 представлява еин водоровен атом или един алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал, характеризиращ се с това, че съединение със съответната формула (I), за което Ri представлява едн -алк-ХН2 радикал, реагира с един изоцианат Rb-NCO, в който Rb представлява един триметилсилилов, алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал, с последваща хидролиза, при необходимост, на силиловото производно, изолира се продукта и при нужда се трансформира в сол.
  13. 13. Метод съгласно претенция 12, където Rx , R3 и R6 имат същите значения, a R8 представлява алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал, характеризиращ се с това, че съединението със съответната формула (I), за което Ri представлява един -алк-КН2 радикал, реагира с производно с формула:
    Rc-NH-COO
    NO2 (VI) в която Rc предсталвява един алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал, и че продукта се изолира и при необходимост се трансформира в сол.
  14. 14. Метод съгласно претенция 12, където Ri има същото значение, а R3 представлява алкилов, фенилов, фенилалкилов, циклоалкилов или -N RfiRg радикал, R6 представлява алкилов радикал и R8 представлява алкилов, циклоалкилов или фенилалкилов радикал, характеризиращ се с това, че съединението със съответната формула (I), за което Ri представлява -алкΝΗτ радикал, реагира с производно Hal-CO-R3Q, в което Hal представлява един атом на халогенен елемент и R3 има същите значения както преди, и че продуктът се изолира и се трансформира в сол при необходимост.
  15. 15. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно претенция 1, за които Ri представлява един радикал -aAk-CO-NRsR6, характеризиращ се с това, че съединение със съответната формула (I), за което Ri представлява един -алк-СО(Ж4 радикал или R4 представлява един водороден атом, едно производно, реагиращо с тази киселина, реагира с един амин HNR5R6, изолира се продукта и при необходимост се трансформира в негова сол.
    100
  16. 16. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, за които R] представлява един радикал -aAk-(lC)-NH2, характеризиращ се с това, че се хидрогенира производно с формула: (VH) в което R има същите значения както във формула (I), изолира се продукта и при необходимост се трансформира в сол.
  17. 17. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че представлява антагонист на алфа-амино-3-хидрокси-5-метил-4изоксазолпропионова кселина /АМРА/ или некомпетитивен антагонист на глициновите сайтове на рецептора на Х-метил-D-acnapmama /NMDA/ и че съдържа като активна съставка най-малко едно съединение с формула (I), съгласно една от претенции от 1 до 5, или сол на такова съединение.
    101 (Π) β която R u R[ имат същите значения както 6 претенция 1 и алк представляВа един алкилов радикал, съдържащ от 1 до 6 въглеродни атома в права или разклонена верига.
BG101941A 1995-04-05 1997-10-03 Производни на 5н,1он-имидазо/1,2-а/индено/1,2-е/пиразин-4-он, метод за получаването им и лекарствени средства съдържащи ги BG62970B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9504013A FR2732681B1 (fr) 1995-04-05 1995-04-05 Derives de 10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazin-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant
PCT/FR1996/000496 WO1996031511A1 (fr) 1995-04-05 1996-04-02 DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101941A BG101941A (bg) 1998-11-30
BG62970B1 true BG62970B1 (bg) 2000-12-29

Family

ID=9477764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101941A BG62970B1 (bg) 1995-04-05 1997-10-03 Производни на 5н,1он-имидазо/1,2-а/индено/1,2-е/пиразин-4-он, метод за получаването им и лекарствени средства съдържащи ги

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5902803A (bg)
EP (1) EP0820455B1 (bg)
JP (1) JP4014221B2 (bg)
KR (1) KR19980703550A (bg)
CN (1) CN1063180C (bg)
AR (1) AR002983A1 (bg)
AT (1) ATE207923T1 (bg)
AU (1) AU705471B2 (bg)
BG (1) BG62970B1 (bg)
CA (1) CA2215469A1 (bg)
CZ (1) CZ285797B6 (bg)
DE (1) DE69616532T2 (bg)
DK (1) DK0820455T3 (bg)
EA (1) EA000218B1 (bg)
ES (1) ES2166441T3 (bg)
FR (1) FR2732681B1 (bg)
HU (1) HUP9801716A3 (bg)
IL (1) IL117759A (bg)
MX (1) MX9707528A (bg)
NO (1) NO309480B1 (bg)
NZ (1) NZ305899A (bg)
PL (1) PL322621A1 (bg)
PT (1) PT820455E (bg)
SK (1) SK281274B6 (bg)
TW (1) TW492969B (bg)
WO (1) WO1996031511A1 (bg)
ZA (1) ZA962771B (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2743366B1 (fr) * 1996-01-10 1998-02-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-4-one, leur preparation, leurs intermediaires et les medicaments les contenant
WO2008088820A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 The Johns Hopkins University Glutamate receptor antagonists and methods of use
MA49014A (fr) * 2017-03-21 2020-02-05 Arbutus Biopharma Corp Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696466B1 (fr) * 1992-10-02 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
AR002983A1 (es) 1998-05-27
CA2215469A1 (fr) 1996-10-10
CN1063180C (zh) 2001-03-14
JP4014221B2 (ja) 2007-11-28
US6057454A (en) 2000-05-02
AU5402996A (en) 1996-10-23
HUP9801716A1 (hu) 1998-11-30
ZA962771B (en) 1996-10-11
SK281274B6 (sk) 2001-02-12
IL117759A0 (en) 1996-08-04
DK0820455T3 (da) 2002-02-18
SK133797A3 (en) 1998-03-04
NO309480B1 (no) 2001-02-05
NO974579D0 (no) 1997-10-03
WO1996031511A1 (fr) 1996-10-10
IL117759A (en) 1999-06-20
US5902803A (en) 1999-05-11
CZ314097A3 (cs) 1998-01-14
NO974579L (no) 1997-11-26
CN1180357A (zh) 1998-04-29
CZ285797B6 (cs) 1999-11-17
JPH11503144A (ja) 1999-03-23
FR2732681A1 (fr) 1996-10-11
PT820455E (pt) 2002-04-29
NZ305899A (en) 1998-06-26
KR19980703550A (ko) 1998-11-05
ATE207923T1 (de) 2001-11-15
EP0820455A1 (fr) 1998-01-28
MX9707528A (es) 1997-11-29
EP0820455B1 (fr) 2001-10-31
DE69616532T2 (de) 2002-05-23
DE69616532D1 (de) 2001-12-06
PL322621A1 (en) 1998-02-02
TW492969B (en) 2002-07-01
EA199700296A1 (ru) 1998-04-30
BG101941A (bg) 1998-11-30
AU705471B2 (en) 1999-05-20
FR2732681B1 (fr) 1997-07-04
ES2166441T3 (es) 2002-04-16
EA000218B1 (ru) 1998-12-24
HUP9801716A3 (en) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5922716A (en) 5H-indeno 1,2-b!pyrazine-2,3-dione derivatives, their preparation and medicinal products containing them
US5777114A (en) Spiro heterocycle-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazine!-4&#39;-ones, preparation thereof and drugs containing same
HUT74678A (en) Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
US5789406A (en) Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them
JP2007297411A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物
WO1995026350A1 (fr) Derives d&#39;imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazin-4-one et compositions pharmaceutiques les contenant
US6100264A (en) 5H, 10H-imidazo [1,2-A] indeno [1,2-E] pyrazin-4-one derivatives, their preparation, their intermediates and medicaments containing them
BG62970B1 (bg) Производни на 5н,1он-имидазо/1,2-а/индено/1,2-е/пиразин-4-он, метод за получаването им и лекарствени средства съдържащи ги
HU198937B (en) Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH07501047A (ja) ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物
FR2738821A1 (fr) Indeno[1,2-e]pyrazin-4-ones, leur preparation et les medicaments les contenant
WO1995026351A1 (fr) DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
FR2743363A1 (fr) 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant