JPH07501047A

JPH07501047A - ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物

Info

Publication number: JPH07501047A
Application number: JP5506650A
Authority: JP
Inventors: バク，エリク; バロ，ミシエル; デコンクロワ，ジヤン−フランソワ; ジラール，フイリツプ; クリバンコ，ミシエル; ラベルニユ，マルク・ピエール; パリ，ジヤン−マルク; ピコ，ギ
Original assignee: ラボラトワール・ロジエ・ベロン
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-29
Publication date: 1995-02-02
Also published as: FI941517A0; NO300327B1; NZ244518A; FI941517A; NO941035D0; CZ75294A3; RU2105006C1; YU88192A; WO1993007144A1; AU665787B2; PL170866B1; IL103271A; CA2119755A1; MX9205539A; ATE166054T1; TW263510B; HU9400941D0; NO941035L; FR2681865A1; CZ282257B6

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物本発明は、一般式：の新規なベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン誘導体、それらの塩類、それらの製造およびそれらを含有する組成物に関するものである。

欧州特許第４３１．９９１号明細書には、構造：Ｒ〕［式中、Ｒ１はＨ、ヒドロキソまたはアルキルであり、Ｒ２は１（、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシまたはアルキルアミノであり、Ｒ３は場合により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルアルキルであり、そしてＲ４はＨまたは弗素原子である］のベンゾナフチリジン誘導体が記載されている。これらの生成物は抗菌剤として有用である。

一般式（Ｉ）の生成物、並びにそれらの塩類および場合によりそれらの立体異性体が特に有利な抗菌活性を表すことを見いだし、ここで−　Ｒは水素原子またはヒドロキシルもしくはアミノ基またはアルキル部分が場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキルアミノ基を表すか、或いはアルキル部分がそれらが結合している窒素原子と共に場合により窒素、酸素および硫黄から選択される他のへテロ原子を含有していてもよい５−もしくは６−員の複素環を場合により形成できるジアルキルアミノ基を表すか、或いは（３−〜６− 員のシクロアルキル）−アミノ基、またはアルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル− Ｎ−アルカノイルアミノもしくはアミノアルキルフェニルアミノ基を表し、 −Ｒ，およびＲ２は、同一もしくは相異なり、それぞれ位置２および３に位置しそして水素原子、アルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、フェニル基或いはハロゲン原子またはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基を表すか、或いはＲ１およびＲ２は位置２に位置しそしてアルキル基を表し、−Ｒ３は水素原子またはアルキル、フルオロアルキルもしくはカルボキシアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキルまたはフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシもしくはアルキルアミノ基を表し、そして −Ｒ４は水素原子または弗素原子を表し、ここで上記のアルキルおよびアルカノイル基は非分枝鎖状または分枝鎖状でありそしてそれらの炭素数は１〜４である。

Ｒのアルキル部分が窒素原子と共に複素環を形成するジアルキルアミノ基を表す時には、該複素環は特にピロリジニルまたはピペリジルである。

一般式（Ｉ）の生成物は水和された形の状態で存在でき、これらの水和物も本発明の範囲内に入ると理解すべきである。

本発明に従うと、一般式（１）の生成物は一般式。

［式中、Ｒ，Ｒ＋およびＲ２は上記の如く定義される１のアゼチジンを一般式９〔式中、Ｒ３およびＲ４は上記の如（定義され、Ｒ４が水素である場合Ｈａｌは弗素、塩素または臭素原子であるか、或いはＨａｌおよびＲ４が同時に弗素原子である］のベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンで置換することにより得られる。

一般式（ＩＩ）のアゼチジン誘導体の作用は一般的には、過剰量の酸受容体としてのこの誘導体の存在下で適当な有機溶媒中で行われる。溶媒を用いてまたは用いずに、２０〜１５０℃の間の温度におＬ）て行うことができる。操作条件に溶媒の存在が含まれる時には、反応（ま有利１こ１ヨ伊１えばピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた１まアセトニトリルの如き溶媒中で行われる。水性媒体中で行うこともできる。

例えば窒素系有機塩基（特にトリエチルアミン）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム）またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物の如き酸−受容体の存在下で行うことも有利である。

一般式（ＩＩＩ）の生成物の記号Ｒ３が水素原子である場合またはＲがアミノ、場合により置換されていてもよいアルキルアミノ、シクロアルキルアミノもしくはアミノアルキルフェニルアミン基である時には、出発物質をあらかじめ保護するのが好ましいことを理解すべきである。保護および反応後の保護基の除去は一般的方法に従い行われる。

使用および除去が分子の残部に悪影響を有しない適合性の基を用いて保護を行うことができる。特に、使用される方法はＴ、Ｗ、グリーン（ＧＲＥＥＮ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ａ、ウィリー−インターサイエンス・パブリケーション（１９８１）によりまたはマツコミ−（ＭｃＯＭＩＥ）、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ブレナム・プレス（１９７３）により記載されているものである。

例として、保護基はトリメチルシリル、ベンズヒドリル、テトラヒドロピラニル、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ力ルボニルオヨびトリクロロエトキシカルボニル基から選択できる。

本発明に従うと、一般式（１）のベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン誘導体はまた一般式・［式中、Ｒ，ＳＲ，およびＲ４は上記の如く定義され、Ｒは上記の如く定義されるかまたは保護されたアミノ基を表し、Ｒ３は上記の如く定義されるかまたは保護されたアルキルアミノ基を表し、そしてＡｌｋは炭素数１〜４の非分枝鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表す］の対応するエステルを分子の残部に影響を与えずにエステルから酸を得るための既知の方法によっても得られる。

エステルからの酸の製造は一般的には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下での水性または水−アルコール性媒体中での２０〜１００℃の間の温度における鹸化により、行われる。

ＲがアルカノイルアミノもしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノ基であるかまたはＲが保護されたアミノ基である一般式（ＩＶ）のエステルを加水分解する場合には、使用する条件により得られる生成物はＲがアルカノイルアミノもしくはＮ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノ基であるかまたはＲが保護されたアミノ基である酸であるか或いはアミドの加水分解が同時に行われた酸すなわちＲがアミノ基である酸である。操作条件は予期する最終生成物に従い選択される。Ｒが保護されたアミノ基である時には、保護基を同時に除去することがもちろん有利である。

Ｒ３が保護されたアルキルアミノ基を表す時には、保護基は分子と相容性であるいずれのアミノ−保護基であってもよい。エステルの加水分解と同時に除去できる保護基を選択することが特に有利である。

一般式（ＩＩＩ）のベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン誘導体は一般式：［式中、Ｒ３、Ｒ４、ＨａｌおよびＡｌｋは上記の如く定義されている］の対応するエステルから、米国特許第４，９９０，５１５号明細書に記載されている方法の適用によりまたは記載されているものと同様な技術により得られる。

一般式（Ｖ）のベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンから誘導されたエステルは、一般式。

［式中、Ｒ４、ＨａｌおよびＡｌｋは上記の如く定義されている］のキノリン誘導体に対する（Ｒ，が水素原子である生成物を得るための）３−アミノ−１，２，４−）リアジンの作用によりまたは一般式：％式％（）Ｃ式中、Ｒ３は場合により保護されていてもよいアルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル、／クロアルキル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルアミノまたはアルキルアミノである］の生成物の作用、およびその後の酸−受容体剤の作用による環化により、製造することができる。

一般的には、３−アミノ−１，２，４−）リアジンまたは一般式（ＶＩ）の生成物の反応は例えばアルコール（例えばエタノール、メタノール）または塩素化溶媒（例えばトリクロロメタン）の如き有機溶媒中で１０〜２５℃の間の温度において行われる。

環化は炭素数１〜４の非分枝鎖状または分枝鎖状のアルコール中で２０℃〜反応混反応の還流温度の間の温度において行われる。

酸−受容体剤は、特に、窒素系塩基類（例えばトリエチルアミン）、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンおよび過剰量の使用されるアミンから選択できる。

Ｒ３がカルボキシアルキル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニル基である一般式（ＩＩＩ）および（■）のベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体は新規生成物である。これらの生成物並びに存在するならそれらの塩類も本発明の範囲内に入ることは理解すべきである。

一般式（ＶＩＩ）のキノリン誘導体は米国特許第４．９９０．５１５号明細書に記載されている如くして得られる。

一般式（ＩＩ）のアミノアゼチジン誘導体は、Ｔ、オクタニ（Ｏｋｕｔａｎｉ）他、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、　）、２２　（７）、１４９０　（１９７４）：　Ｓ、チャック−ジー（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ）他、Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍｍ、、　９３　（１９６８）　；　Ｄ、−サト（Ｎｉｓａｔｏ）他、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ、　Ｃｈｅｍ、）、２２．９６１　（１９８５）ニアキラ・モリモト（Ａｋｉｒａ　Ｍｏｒｉｍｏｔｏ）他、ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・プリテン（Ｃｈｅｒｎ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、λよ（１）　、２２８　（１９７３）；Ａ、Ｇ、アンダーソン（＾ｎｄｅｒｓｏｎｎ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ・ンク・ケミストリイ０．　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、旦ユ、３９５３　（１９７２）；Ｖ、Ｒ，ゲートナー（Ｇａｅｒｔｎｅｒ）、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、２９７２　（１９６７）　、Ｊ、Ｎ、ウエルス（ＷｅｌｌＳ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　０ｒ９７１）：ＥＰ４０６，１１２；ＥＰ３１４，３６２；ＥＰ１０６，４８９　；ＥＰ３２４，２９８　；　ＪＰ７４／１０９，３６９［ケミカル　７ブストラクツ（Ｃ，Ａ、）、８３−９７６０　（１９７５）］；ＵＳ４，８３４．８４６により記載されている方法に従いまたはこれらと同様な方法より製造することができる。

３−アミノ−３−フェニルアゼチジンは、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、６０．５、（１９７１）に記載されている方法に従い、対応する２−アゼチジノンの還元により得られる。３−アミノ−３−フェニル−２−アゼチジノンはザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、１１１．１０７３　（１９８９）に記載されている方法と同様な方法およびその後のアミン保護基の遊離により得られる。

一般式（ＩＶ）のベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン誘導体は一般式（Ｖ）のベンゾ［ｂｌナフチリジンから一般式（ＩＩ）のアゼチジン誘導体の置換により得られる。

一般式（ＩＩ）のアゼチジンおよび一般式（ＩＩＩ）のベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンから一般式（１）の生成物を得るための上記の条件下で行うことが有利である。場合によりまたは反応を水性媒体中で行うなら、一般式（Ｉｙ）の中間生成誘導体を単離せずに一般式（１）の生成物が直接得られるということを理解すべきである。

本発明に従うと、適宜、一般式（１）のベンゾナフチリジン誘導体の立体異性体を得ることを望むなら、一般式（ＩＩ）のアゼチジンの立体異性体形の分離は分子と相容性である既知の方法により行われる。例として、キラルな酸もしくはキラルな酸の反応性誘導体を用いるアシル化、高性能液体クロマトグラフィーによる異性体類の分離およびその後のＰ。

Ｇ、ゲースマン（Ｇａｓｅｍａｎ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、９８　（５）、１２７５（１９７６）により記載されている方法に従う脱アシル化により分離は行われる。キラルー相高性能液体クロマトグラフィーにより立体異性体類の分離を行うこともできる。

本発明に従う新規生成物並びにそれらの合成中間生成物は場合により例えば結晶化またはクロマトグラフィーの如き物理的方法により精製することができる。

本発明に従う生成物、並びに一般式（ＩＩＩ）のそれらの中間生成物、および適宜一般式（Ｖ）のそれらの中間生成物をそれ自体は既知の方法に従い金属塩または窒素系塩基との付加塩に転化させることができる。

これらの塩は、例えばアルコール、エステルまたは水の如き適当な溶媒中での本発明に従う生成物に対する金属−含有塩基（例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含む）、アンモニアもしくはアミンの作用により、または有機酸の塩との交換反応により、得られる。生成した塩は、適宜それの溶液の、遠心後に沈澱し、それを濾過、傾斜または凍結乾燥により分離する。

本発明に従う新規生成物は酸との付加塩に転化させることもできる。

これらの塩形で得られた一般式（１）の生成物を一般的方法に従い遊離しそして他の酸の塩に転化させることができる。

薬学的に許容可能な塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）もしくはアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）との塩、アンモニウム塩、窒素系塩基（エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン）の塩、並びに無機酸との付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩）または有機酸との付加塩（琥珀酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩）が挙げられる。

本発明に従う一般式（１）の新規なベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体およびそれらの薬学的に許容可能な塩は特に有利な抗菌性質を示す。それらは試験管内および生体内においてグラム−陽性微細物に対してそして生体内において上部および下部気道のほとんどの感染症の原因となる微細物に対して特定の活性を有する。さらに、一般式（Ｉ）の新規なベンゾ［ｂ］［１，８丁ナフチリジン誘導体はグラム−陰性微細物に対する特に有利な抗菌活性も有する。

試験管内で、一般式（１）の生成物は０．０６〜４μｇ／ｃｃの間の生体内で、一般式（１＞の生成物は２〜２００ｍｇ／ｋｇの間の経口的投与量においてハッカネズミの実験的黄色葡萄球菌ＩＰ８２０３感染症に対して活性であることが示された。

さらに、本発明に従う生成物の一部はマイコプラズマに対して特に有利であることも示された。それらの最少抑制濃度は０．０３〜８μｇ／ｍ１である。

最後に、本発明に従う生成物は使用される投与量においては毒性を示さない。それらはハッカネズミでは５００ｍｇ／ｋｇの経口的投与量では一般的に無毒性である。

下記の実施例は本発明を説明するものであり、限定しようとするもの８−（３− アミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４ −ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルホン酸・１、１６　ｇの７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および１．３８ｇの３ −アミノアゼチジンの１５ｃｍ３のジメチルスルホキシド中懸濁液を撹拌しながら９５°Ｃ付近の温度に６時間加熱した。約２０℃に冷却した後に、１００ｃｍ３の水を反応混合物に加えた。不溶性物質を傾斜させ、２０ｃｍ３の水で３回洗浄し、１０００ｍ３の水で吸収し、そして４ｃｍ３のＮメタンスルホン酸で処理した。珪藻土質シリカを通す濾過による微量の不溶性物質の除去および４ｃｍ３のＮ水性水酸化ナトリウムの添加後に、得られた懸濁液を減圧（２０ｋＰａ）下で６０℃付近の温度において約８０ｃｍ３の量まで濃縮した。不溶性物質を傾斜させ、１００ｃｍ３の水および１００ｃｍ３のエタノールで洗浄し、そして１５０ｃｍ３のジメチルホルムアミド中で再結晶化させた。０．７ｇの８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３５８℃において分解した。

７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は米国特許第４．９９０゜５１５号明細書に記載されている如くして製造された。

３−アミノアゼチジンはジハニサト（Ｄｉｎｏ　Ｎ１５ａｔｏ）他、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｗ、）、２２．９６１、（１９８５）により記載されている方法に従い製造された。

実施例２８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：１．９ｇの８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンの２０ｃｍ３のエタノールおよび１９ｃｍ３の０．５Ｎ水性水酸化カリウム中懸濁液を撹拌しながら８０°Ｃ付近の温度に４時間加熱した。約５℃に冷却した後に、反応混合物を９゜５Ｃｍ３のＮメタンスルホン酸水溶液で処理した。不溶性物質を傾斜させ、１０ｃｍ’の水で２回そして２５ｃｍ３のエタノールで３回洗浄し、そして１２５ｃｍ”のジメチルホルムアミド中で再結晶化させた。１．４ｇの８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル） −７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３１２ ℃において分解した。

８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７ −フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは下記の方法で製造された。

２ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ −１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン、１．２ｇの３−（ジメチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩および１．５ｇの炭酸ナトリウムの３０ｃｍ ”のジメチルスルホキシド中懸濁液を撹拌しなから９５’Ｃ付近の温度に５時間加熱した。約２０℃に冷却した後に、反応混合物を６００ｍ３の水で処理した。

不溶性物質を傾斜させ、そして２０ｃｍ３の水で３回洗浄した。２ｇの８−（３ −ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が２２４℃の黄色固体の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階で使用された。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オーＩ’ソー１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは米国特許第４゜９７０．２１３号明細書に記載されている如くして製造された。

実施例３８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：反応は実施例２に記載されている条件下で行われたが、０．７２ｇの８−（３− アミノ−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−１−エチル−７−フルオロ −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンで出発した。再結晶化なしで、０．６ｇの８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１− エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸−水塩が黄色固体の形状で得られ、それは３０６ °Ｃにおいて分解した。

８−（３−アミノ−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−１−エチル−７ −フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例２に記載されている条件下で製造されたが、１゜７ｇの３−エトキシ −カルボニル−１−エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンおよび１゜６２ｇのジメタンスルホン酸３−アミノアゼチジンで出発した。粗製生成物を１００ｃｍ３のジメチルホルムアミドで吸収しそして約１５０℃において１０分間撹拌した。約２０℃に冷却した後に、少量の不溶性物質を濾過により除去した。濾液を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で約６０℃において濃縮乾固した。残渣を５０Ｃｍ３のエタノール中で再結晶化させた。

０．７２ｇの８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル −１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が２５５−２５６℃の黄色固体の形状で得られた。

３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキ”／−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは米国特許第４゜９７０、２１３号明細書に記載されている如くして製造された。

実施例４８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−エチル−７−フルオロ− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：反応は実施例２に記載されている条件下で行われたが、２ｇの８−（３−シメチルアミノー１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジンで出発した。１．６８ｇの８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１− エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２７８°Ｃにおいて分解した。

８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−１ −エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例２に記載されてし）る条件下で製造されたが、１．７ｇの３−エトキシ−カルボニル−１−エチル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ− １，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチ１ノジン、および１．３ｇの３ −（ジメチル−アミノ）アゼチジンニ塩酸塩で出発した。反応後に、約２０℃に冷却された反応混合物を５Ｑｃｍ”の水中に注ぎ、そして１００ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出した。−緒にした有機抽出物を１５０ｃｍ３の水で３回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で約４０ °Ｃ（こお０て濃縮乾固した後に、残渣を５Ｑｃｍ３のエチルエーテルモして５Ｑｃｍ３の同一溶媒で２回洗浄した。２ｇの８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジンが融点が２３２℃の黄色固体の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された。

実施例５８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ− ４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸；反応は実施例２に記載されている条件下で行われたが、１ｇの８−（３−アミノ −１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１。

８］ナフチリジンで出発した。０．５６ｇの８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸半水塩が黄色固体の形状で得られ、それは２９８−３０３℃において分解した。

８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジンは実施例２に記載されている条件下で製造されたが、１．７ｇの１−フクロプロビル−３−エトキシカルボニル−７、８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，　８］ナフチリジンおよび１．８８ｇのジメタンスルホン酸３−アミノアゼチジンで出発した。５００ｍ３のエタノール中での１回の再結晶化後に、１、０５ｇの８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−フクロプロビル−３−エトキンカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が１７８−１８０’Ｃの黄色固体の形状で得られた。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは特許ＵＳ４，９７０，２１３に記載されている如（して製造された。

実施例６１−シクロプロピル−８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン− ３−カルボン酸：反応は実施例４に記載されている条件下で行われたが、１．２７ｇの１−シクロプロピル−８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンで出発した。０．８ｇの１−シクロプロピル−８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［ｉ、ｓコナフチリジン−３−カルボン酸が融点が２６４°Ｃの黄色固体の形状で得られた。

１−シクロプロピル−８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例４に記載されている条件下で製造されたが、１．４ｇの１−シクロプロピル−３−エトキシ−カルボニル−７，８−ジフルオロ −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジンおよび１．０４ｇの３−（ジメチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩で出発した。−緒にした有機抽出物の濃縮乾固後に、得られた固体を４０ｃｍ３のエタノール中で再結晶化させた。１２ｇの１−シクロプロピル−８−（３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が２２５℃の黄色固体の形状で得られた。

ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：反応は実施例２に記載されている条件下で行われたが、０．８ｇの８−（３−アミノ−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，９ −ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンで出発した。再結晶化せずに、０．６ｇの８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸−水塩が黄色固体の形状で得られ、それは３０８−３１２℃において分解した。

８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例２に記載されている条件下で製造されたが、１．３ｇの１−シクロブロビルー３−エトキシカルボニル−７、８，９−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］＋フチリジンおよび１３２ｇのツメタンスルホン酸３−アミノアゼチジンで出発した。５０ｃｍ３のエタノール中での再結晶化後に、０８ｇの８−（３−アミノ−１−アセチジニル）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−４− オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が２３６ −２３８℃の黄色固体の形状で得られた。

１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７、８，９−トリフルオロ−４ −オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは特許ＵＳ４，９７０，２１３に記載されている如くして製造された。

実施例８８−（３−ジエチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ− １−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は実施例２に記載されている条件下で製造されたが、１．７５ｇの８−（３−ジエチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ且１，８コナフチリジンで出発した。１４ｇの８−（３−ジエチルアミノ−１−アゼチジニル）− ７−フルオロ−４−オキソ−１−メチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２９７℃ において分解した。

８−（３−ジエチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７ −フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌＤ、８］ナフチリジンは実施例２に記載されている条件下で製造されたが、２ｇの３−エトキシ−カルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンおよび１．４ｇの３−（ジエチルアミノ）−アゼチジンニ塩酸塩で出発した。５００ｃｍ３のメタノール中での粗製生成物の再結晶化後に、２．０１ｇの８−（３−ジエチルアミノ−１−アゼチンニル）−３−エトキシ−カルボニル−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が２６０’Ｃの黄色固体の形状で得られた。

３−（ジエチルアミノ）アゼチジンは日本特許出願７４／１０９．３６９に記載されている方法に従い融点が１７５℃の二塩酸塩の形状で製造８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４ −ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：反応は実施例２に記載されている条件下で製造されたが、０．５１　ｇの３−エトキシカルボニル−８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンで出発した。０．４ｇの８−（３−エチノげミノ−１−アゼチジニル）− ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸−水塩が黄色固体の形状で得られ、それは２７０’Ｃにおいて分解した。

３−エトキシカルボニル−８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７− フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例２に記載されている条件下で製造されたが、２ｇの７．８ −シフルオロ−３−エトキノカルボニル−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンおよび１，３ｇの３−（エチル−アミノ）アゼチジニ塩酸塩で出発した。

反応混合物への３００ｃｍ３の水の添加後に、得られた懸濁液を１００ｃｍ”のジクロロメタンで３回抽出した。−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧（２０ｋＰａ）下で４０℃付近の温度において濃縮乾固した。得られた生成物をクロマトグラフィーにより１％のメタノールを含有するジクロロメタン中に懸濁された１０６３−０．２００ｍｍシリカ上で精製した。希望する生成物を５％のメタノールを含有する５００ｃｍ３のジクロロメタンで溶離した。０．５１　ｇの３−エトキシカルボニル−８−（３−エチル−アミノ−１ −アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８３ナフチリジンが黄色固体の形状で得られ、それは２１５０Ｃにおいて分解しそしてさらに精製せずに次の段階用に使用された。

３−（エチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩はジノ・ニサト（Ｄｉｎｏ　Ｎ１５ａｔｏ）他、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　）、２２．９６１　（１９８５）により記載されている方法と同様な方法により製造された。

５０ｃｍ３のメタノール中の４ｇの１−ベンズヒドリル−３−（エチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩を大気圧および２０℃付近の温度１こおＬＸて８００ｍｇの炭素上２０％水酸化パラジウムの存在下で１時間にわたり水素化した。濾過による触媒の除去および減圧（２０ｋＰａ）下での約４０°Ｃにおける濃縮乾固後に、残渣を３Ｑｃｍ３のエチルエーテルで吸収し、傾斜させ、そして２００ｍ３の同一溶媒で３回洗浄した。２．０５ｇの３−（エチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩力曵融点力＜２００°Ｃの無色固体の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された０１−ベンズヒドリル−３−（エチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩（ま下言己の方法で製造された。

５５ｇの１−ベンズヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジンおよび７０ｇのエチルアミンの４００ｃｍ３のメタノール中混合物を約６０°Ｃに１６時間加熱した。反応混合物を次に減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で約４０℃において濃縮乾固し、そして残渣を２００ｃｍ３のエチルエーテルで吸収した。９０ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄されそして３００ｍ３の水で３回洗浄された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で約４０℃において濃縮乾固し、２２．６ｃｍ３の１２Ｎ塩酸を得られた乾燥抽出物に加え、そして混合物を再び上記の条件下であったが約７０℃において濃縮乾固した。残渣を１００ｃｍ３の酢酸エチルおよび２０００ｍ３のアセトンで吸収し、そして傾斜させた。４１．４ｇの１−ベンズヒドリル−３−（エチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩が融点が１８０℃の無色固体の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された。

１−ベンズヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジンはＡ。

Ｇ、アンダーソン（＾ｎｄｅｒｓｏｎ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ・ツク・ケミストリー０．　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、旦ユ、３９５３　（１９７２）により記載されている方法に従い製造された。

実施例１０８−（３−アミノ−１−アゼチンニル）−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４ −オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：１．８ｇの８−（３−アセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ −１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチ１ノジンの４０ｃｍ３のＮ水性水酸化カリウム中懸濁液を撹拌しながら１００℃付近の温度に２４時間加熱した。約７０℃に冷却した後に、微量の不溶性物質を濾過により除去した。同一温度において、４０ｃｍ３のＮメタンスルホン酸を濾液に加え、そして生成した沈澱を傾斜させそして約７０℃の２００ｍ３の水で３回洗浄した。１００ｃｍ３のジメチルホルムアミド中での再結晶化後に、１．０５ｇの８−（３−アミノ−１ −アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３１５−３１８℃において分解した。

８−（３−アセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７ −フルオロ−１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは下記の方法で製造された。

１．８ｇの７．８−ジフルオロ−３−エトキシカルボニル−１−（Ｎ−ホルミル −Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロペン・ノ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンを約３０℃の１．１３ｇの３−（アセチルアミノ）アゼチジン塩酸塩と０．８５ｇの炭酸ナトリウムとの４０ｃｍ３のジメチルスルホキシド中混合物に加え、そして混合物を約８０°Ｃ１こ２時間加熱した。約２０°Ｃに冷却した後に、反応混合物を約５°Ｃの１００ｃｍ３の水中に注いだ。沈澱を傾斜さ也そして５０ｃｍ３の水で３回洗浄した。２．０５　ｇの８−（３−アセチル− アミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−（Ｎ−ホルミル−メチルアミノ）−４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾノ［ｂｌ［１．８］ナフチリジンが黄色固体の形状で得られ、それ１１３０５°Ｃ１こお（λで分解した。

７、８−ジフルオロ−３−エトキシカルボニル−１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．　８］ナフチリジンは下記の方法で製造された：１、　６　３　ｇのＮ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジンの３Ｑｃｍ３のジクロロメタン中溶液を１０分間にわたり約２０℃において７．４ｇの２−（２−クロロ−６、７−ジフルオロ−３−キノリンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチルの３０ｃｍ’のジクロロメタン中撹拌溶液に加えた。２０°Ｃ付近の温度における１６時間後に、反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下で約４０°Ｃにおいて濃縮した。乾燥抽出物を１０Ｑｃｍ３のエタノールおよび３ｃｍ３の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］− ウンデセ−７ーエン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）で抽出し、そして約７５℃に３０分間加熱した。約２０℃に冷却した後に、生成物を傾斜させ、そして５０ｃｍ３のエタノールで２回そして３０ｃｍ３のエチルエーテルで２回洗浄した。３，９ｇの７．８ −ジフルオロ−３−エトキシ−カルボニル−１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジンが融点が２５９−２６０℃の黄色固体の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された。

２−（２−クロロ−６、７−ジフルオロ−３−キノリンカルボニル３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチルは特許ＵＳ４，９７０，２１３に記載されている如くして製造された。

３−（アセチルアミノ）アゼチジン塩酸塩はジノ・ニサト（Ｄｉｎｏ　Ｎｉｓａｔｏ）他、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストｌノー（Ｊ，　Ｈｅｔｅｒ。

ｃｙｃｌｉｃ．　Ｃｈｅｍ．）、２２、９６１　（１９８５）＋こより記載されてＬ）る方法に従い製造された。

実施例１１８−（トランス−３−アミノ−２−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ −１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：１８ｇのジメタンスルホン酸トランス−３−アミノ−２−メチルアゼチジンおよび１２．７　ｇのトリエチルアミンの１５０ｃｍ３のジメチルスルホキシド中溶液を撹拌しながら約７０℃に２０分間加熱した。同一温度において、１４．５　ｇの７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を小部分ずつ１０分間にわたり加え、そして混合物を約９０℃に２時間加熱した。約２０℃に冷却した後に、反応混合物を同一温度において４０Ｑｃｍ３の水中に注いだ。不溶性物質を傾斜させ、１００ｃｍ３の水で２回そして１００ｃｍ３のエタノールで２回洗浄し、そして３００ｃｍ３のジメチルホルムアミド中で再結晶化させた。１３．９　ｇの８ −（トランス−３−アミノ−２−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ− １−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン＝３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２６５−２６７°Ｃで分解した。

トランス−３−アミノ−２−メチルアゼチジンは欧州特許第４０６゜１１２号明細書に記載されている合成法に従い融点が１７０−１７５°Ｃのジメタンスルホン酸塩の形状で製造された。

実施例１２８−（シス−３−アミノ−２−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン゛／［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：反応は実施例１１に記載されている条件下で行われたが、１．４５ｇの７．８− ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．１ｇのジメタンスルホン酸シス−３ −アミノ−２−メチルアゼチジンで出発した。１゜３２ｇの８−（シス−３−アミノ−２−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］−酸が黄色固体の形状で得られ、それは３１２−３１５℃において分解した。

シス−３−アミノ−２−メチルアゼチジンは欧州特許第４０６，１１２号明細書に記載されている合成法に従い融点が１６０−１７０℃のジメタンスルホン酸塩の形状で製造された。

実施例１３８−（トランス−３−アミノ−２−メチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸：１．４ｇの８−（トランス−３−アミノ−２− メチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル− ７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンの１５ｃｍ３の水および６．８ｃｍ３のＮ水性水酸化カリウム中懸濁液を約９５℃に３時間加熱した。約６０’Ｃに冷却した後に、非常に微量の不溶性物質を濾過により除去し、同一温度において６．８ｃｍ３のＮメタンスルホン酸を濾液に加えた。生成した不溶性物質を約２０°Ｃにおいて傾斜させ、そして５００ｍ３の水で３回そして２５０ｍ３のエタノールで２回洗浄した。３０ｃｍ３のジメチルホルムアミド中での再結晶化後に、１．０３ｇの８−（トランス−３−アミノ−２−メチル−１−アゼチジニル）−１＝シクロプロピル−７−フルオロ− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２６８−２７０８Ｃにおいて分解した。

８−（トランス−３−アミノ−２−メチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は下記の方法で製造された：１．７ｇの１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を小部分ずつ１０分間にわたりジメタンスルホン酸トランス−３−アミノ−２−メチルアゼチジンの２０ｃｍ３のジメチルスルホキシドおよび１．５２ｇのトリエチルアミン中溶液に約６０℃において加えた。反応混合物を８０℃付近の温度に加熱し、そして同一温度において約４時間にわたり撹拌し続けた。約２０℃に冷却した後に、反応混合物を１００ｃｍ３の水中に注ぎ、そして１００ｃｍ３のジクロロメタンで２回抽出した。−緒にした有機抽出物を５００ｍ３の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で約４０°Ｃにおいて濃縮乾固した。乾燥抽出物を２０％のエタノールを含有するジクロロメタン混合物中に懸濁されている１２５ｇのシリカゲル（０，０４ −０，０６３ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけた。希望する生成物を３００ｃｍ３の同一混合物で溶離した。１．６ｇの８−（トランス−３−アミノ−２− メチル−１−アセチジニル）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル− ７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が融点が１７０℃の黄色固体の形状で得られた。

実施例１４８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１−ターシャクー−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３ −カルボン酸：２．２ｇの８−（３−トリフルオロ−アセトアミド−１−アゼチジニル）−３− エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ−１−ターシャリー−ブチル− １，４−ジヒドロベンゾ［ｂ且１，８］ナフチリジンの１７０ｍ３のＮ水性水酸化カリウム中懸濁液を約９５℃に７時間加熱した。

同一温度において、１７０ｍ３のＮメタンスルホン酸を加え、そして生成物を約９０℃において傾斜させ、３０ｃｍ３の水で２回そして３００ｍ３のエタノールで２回洗浄し、そして５０ｃｍ３のジメチルホルムアミド中で再結晶化させた。

１．４ｇの８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ −１−ターシャクー−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂ且１，８〕ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３３３−３３５℃において分解した。

３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−８−（３−トリフルオロ−アセトアミド−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１−ターシャリーーブチルー１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例２に記載されている条件下で製造されたが、１８ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−４− オキソ−１−ターシャリーーブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン、１．５ｇの３−（トリフルオロアセトアミド）アゼチジン塩酸塩および０．７９ｇの炭酸ナトリウムで出発した。２．２５ｇの３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−８−（３−１−リフルオロアセトアミド−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１−ターシャワー−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が３２８−３３０℃の黄色固体の形状で得られた。

３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−ターシャワー −ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例１０に記載されている条件下で製造されたが、４ｇの２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−キノリルカルボニル）−３（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルおよび０．８７ｇのターシャリー−ブチルアミンで出発した。２．７ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１−ターシャリー−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が２０６℃の黄色固体の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された。

３−（トリフルオロアセトアミド）アセチジン塩酸塩は特許出願ＥＰ４０６．１１２に記載されている如くして製造された。

実施例１５８−（３−アミノ−３−プロピル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチ１ノジンー３−カルボン酸：２．３ｇのジメタンスルホン酸３−アミノ−３−プロピルアゼチジンを１．２２ｇのナトリウムエチレートの１８０ｍ３のエタノール中溶液ζこ加えた。３Ｑｃｍ３のジメチルスルホキッドの添加後に、溶液を約２０℃において１０分間撹拌した。同一温度におし１て、１．４５ｇの７．８−ジフルオロ−１−メチル−４ −オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−酸を加え、そして混合物を撹拌しながら約９０℃に５時間加熱した。約２０℃に冷却した後に、生成物を傾斜させ、そして２０ｃｍ３の水で４回そして１０ｃｍ’のエタノールで２回洗浄した。

３０ｃｍ３のジメチルホルムアミド中での再結晶化後に、１．５２ｇの８−（３ −アミノ−３−プロピル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４ −オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３０４−３０５０Ｃにおいて分解した。

ジメタンスルホン酸塩の形状の３−アミノ−３−プロピルアゼチジンはり、ニサト（Ｎｉｓａｔｏ）他、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）、λ７．９６１　（１９８５）により記載されている方法に従い製造された。

７．３ｇの３−アミノ−１−ベンズヒドリル−３−プロピルアゼチジンを１気圧の圧力において７５ｃｍ３のメタノールの５ｇのメタンスルホン酸および１．５ｇの炭素上２０％水酸化パラジウムの存在下で水素化することにより、６．５ｇのジメタンスルホン酸３−アミノ−３−プロピルアゼチジンが得られた。生成物をメタノール中に吸収し、そして融点が２００℃の無色固体の形状で単離した。

３−アミノ−１−ベンズヒドリル−３−プロピルアゼチジンは下記の方法で製造されたニア、５ｇの１−ベンズヒドリル−３−メタンスルホニルオキシ−３−プロピル− アゼチジンを約５°Ｃの１００ｃｍ３のアンモニアのエタノール中溶液（１００ｃｍ３のエタノール中で１５ｇのアンモニアから５℃［空白］において製造された）に加え、温度を自然に約２０℃に上昇させ、そして混合物を同一温度において１６時間撹拌した。減圧（２０ｋＰａ）下での約４０℃における濃縮乾固後に、残渣を２５ｃｍ３の水および２．２２ｇのメタンスルホン酸で吸収した。水相を２５ｃｍ３のエチルエーテルで２回洗浄し、１０ｃｍ３の４０％水性水酸化ナトリウムで処理し、そして５０ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出し、−緒にした有機抽出物を塩化ナトリウムを飽和させた１０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして上記条件下で濃縮乾固した。５゜２ｇの３−アミノ −１−ベンズヒドリル−３−プロピルアゼチジンが油状生成物の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された。

１−ベンズヒドリル−３−メタンスルホニルオキシ−３−プロピル−アゼチジンは特許出願ＥＰ４０６，１１２中に１−ベンズヒドリル−３−メタンスルホニルオキシ−３−メチルアゼチジンに関して記載されている条件下で製造されたが、２．４ｇの１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジンで出発した。２．４ｇの１−ベンズヒドリル−３−メタンスルホニルオキシ−３−プロピルアゼチジンカ（融点が７０℃の無色固体の形状で得られた。

１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシ−３−プロピルアゼチジンは下記の条件下で製造された□ ５０ｃｍ３のエチルエーテル中に溶解されている７、５ｇの１−ベンズヒドリル −３−オキソアゼチジンの溶液を２０分間にわたり０〜５°Ｃの間において、７５ｃｍ３のエチルエーテル中の１０．７５ｇのアイオドプロパンおよび１．５５ｇのマグネシウムカ）ら一般的条件下で製造されたヨウ化プロピルマグネシウムのエチルエーテル中溶液に加えた。温度を自然に２０°Ｃに上昇させ、そして混合物を同一温度において２時間撹拌した。約０℃に冷却した後に、後者の温度を保ちながら５０ｃｍ３の水および５０ｃｍ３の１０％塩化アンモニウム水溶液を連続的に加えた。

水相を５０ｃｍ３のエチルエーテルで３回抽出した。−緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧（２０ｋＰａ）下で約３０℃において濃縮乾固した。乾燥抽出物を２０％の酢酸エチルを含有するシクロヘキサン混合物中に懸濁されている１００ｇのシリカゲル（０，０４−０，０６３ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけた。希望する生成物を１３０ｃｍ３の同一溶媒混合物で溶離した。８ｇの１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシ−３−プロピル−アゼチジンが薄黄色の油の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された。

１−ベンズヒドリル−３−オキソアゼチジンはＡ、モリモト（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ）他、ケミカル・アンド・ファーマシューテイカル・プリテン（ＣｈｅＩＩｌ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、λ工（１）　、２２８−２３１　（１９７３）により記載されている条件下で製造された。

実施例１６８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３− カルボン酸：２、０９　ｇのジメタンスルホン酸３−アミノ−３−メチルアゼチジンを約５℃ の１．０２ｇのナトリウムエチレートの３Ｑｃｍ３のエタノール中溶液に加えた。温度を自然に約２０℃に上昇させ、そして混合物を同一温度において１５分間撹拌した。濾過による無機塩類の除去後基こ、濾液を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で約３０℃において濃縮乾固した。残渣を２００ｍ３のジメチルスルホキシド中に溶解させ、約２０℃付近の温度において１．４５ｇの７．８−ジフルオロ−１ −エチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン −３−カルボン酸で処理した。得られた懸濁液を同一温度において１６時間撹拌し、そして次に約６０℃に１時間加熱した。約２０℃に冷却した後に、不溶性物質を傾斜させそして３０ｃｍ３のエタノールで洗浄した。単離された生成物を９０ｃｍ３のジメチルホルムアミド中で再結晶化させ、傾斜させ、そして約７５℃ の２０ｃｍ３のエタノールで洗浄した。１．２ｇの８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３４５℃において分解した。

［ｊカ２０４−２０６℃のジメタンスルホン酸の形状の３−アミノ−３−メチルアゼチジンは欧州特許第４０６，１１２号明細書に記載されている条件下で製造された。

実施例１７８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３− カルボン酸は実施例１５に記載されている条件下で製造されたが、１．５２ｇの７．８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］カッチリジン−３−カルボン酸および２．２２ｇのジメタンスルホン酸３−アミノ−３−メチルアゼチジンで出発し、約２０’Ｃで７２時間そして次に９０℃付近の温度ｊ二お（Ｘで１時間半行われた。反応混合物中の不溶性物質を約２０℃において傾斜させ、２０ｃｍ３の水で２回洗浄し、１０ｃｍ”のジメチルホルムアミド中で再結晶化させ、そして約７５℃の４０ｃｍ”のエタノールで洗浄した。１゜ルー７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３３４℃において分解した。

ピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は実施例１６に記載されている条件下で製造されたが、１．５８ｇの１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン−３−カルボン酸および２．２２ｇのジメタンスルホンｉ３−アミノ−３−メチルアゼチジンで出発した。１．７ｇの８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２９８℃において分解した。

１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は下記の条件下で製造された。

８．０５ｇの１−シクロプロピル−３−エトキシ−カルボニル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンの８００ｍ３の１７．５％塩酸水溶液と８００ｍ３の酢酸との混合物中懸濁液を撹拌しながら１００℃付近の温度に２時間加熱した。約２０℃に冷却した後に、生成物を傾斜させ、そして１０００ｍ３の水で３回洗浄した。６．２５ｇの１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が薄黄色の油の形状で得られ、それは２３８℃において分解しそしてさらに精製せずに次の段階用に使用された。

実施例１９（Ｒ３）−８−（３−アミノ−２，２−ジメチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン− ３−カルボン酸は実施例１５に記載されている条件下で製造されたが、１．４５ｇの７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２、３３　ｇのジメタンスルホン酸３−アミノ−２，２−ジメチルアゼチジンで出発した。反応混合物を撹拌しながら約１００℃に５時間加熱した００８６ｇの（Ｒ３）−８−（３−アミノ−２，２−ジメチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４− オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２８５℃において分解した。

ジメタンスルホン酸３−アミノ−２，２−ジメチルアゼチジン１ま融点が１２５ −１３０℃の白色固体の形状で、３−アミノ−２，２−ジメチルアゼチジンからアキラ・モリモト（Ａｋｉｒａ　Ｍｏｒｉｍｏｔｏ）他、ケミカル°アンド・ファーマシューテイカル・プリテン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、λ １（１）　、２２８　（１９７３）により記載されている条件下で製造されｔこ。

実施例２０７−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン −３−カルボン酸は実施例１５に記載されている条件下で製造されたが、１．４５ｇの７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．３４　ｇのジメタンスルホン酸３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジンで出発した。反応混合物を約９０°Ｃに１時間半加熱した。１゜１２ｇの７−フルオロ−１−メチル− ８−（３−メチル−３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−メチル−４− オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは約３３６℃において分解した。

ジメタンスルホン酸塩の形状の３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジン（融点１３５°Ｃ）は欧州特許第４０６．１１２号明細書に記載されている条件下で製造された。

実施例２１１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−３−メチルアミノ−１ −アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は実施例１５に記載されている条件下で製造されたが、１．５８ｇの７，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４ −ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．３４　ｇのジメタンスルホン酸３−メチル−３−（メチルアミノ）アゼチジンで出発した。１．５７ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル− ３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３３０℃において分解した。

実施例２２１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン −３−カルボン酸は実施例１５に記載されている条件下で製造されたが、１．５２ｇの７．８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．３４ｇのジメタンスルホン酸３−メチル−３ベメチルアミノ）アゼチジンで出発した。１．１８ｇの１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチル−３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン −３−カルボン酸力（黄色固体の形状で得られ、それは３３８°Ｃにおいて分解しｔこ。

実施例２３８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン゛ノ［ｂコ［１，８］ナフチリジン− ３−カルボン酸は実施例１５に記載されてＬ）る条件下で製造されたが、１．５３ｇの７．計ジフルオロー１−メトキシー４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．２２ｇのジメタン− スルホン酸３−アミノ−３−メチルアゼチジンで出発した。１．２７ｇの８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メトキノ− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸力（黄色固体の形状で得られ、それは３４６℃において分解した。

７．８−ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は米国特許第４．９７０゜２１３号明細書に記載されている条件下で製造された。

実施例２４１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−３−ジメチルアミノ− １−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は実施例１５に記載されている条件下で製造されたが、１．５８ｇの１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．４５ｇのジメタンスルホン酸３−メチル−３−（ジメチルアミノ）アゼチジンで出発した。１．５５ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチル−３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２６８℃において分解した。

融点が１４８℃のジメタンスルホン酸塩の形状の３−メチル−３−（ジメチルアミノ）アゼチジンは欧州特許第４０６．１１２号明細劃こ側載されている条件下で製造された。

実施例２５７−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−３−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は実施例１５に記載されて０る条件下で製造されたが、１．４５ｇの７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン−３−カルボン酸および２．４５　ｇのジメタンスルホン酸３−メチル−３−（ジメチルアミノ）アゼチジンで出発した。１．５６ｇの７−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−３−ジメチルアミノ− １−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２７４℃において分解した。

実施例２６８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン −３−カルボン酸は下記の条件下で製造された：１、３３　ｇのジメタンスルホン酸３−アミノ−３−メチルアゼチジンを領６８ｇのナトＩＪ’７ムエチレートの７ｃｍ３のエタノール中溶液１こ加えた。２００ｍ３のジメチルスルホキシドの添加後に、溶液を約２０°Ｃにおいて１０分間撹拌した。同一温度において、０．７５ｇの７．８．９−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン゛ノ［ｂｌ［１，８］＋フチリジン−３−カルボン酸を加え、そして混合物を約２００Ｃにおいて７２時間撹拌した。

不溶性物質を傾斜させ、そして２００ｍ３の水で２回そして２００ｍ３のエタノールで２回洗浄した。７００ｍ３のジメチルホルムアミドの再結晶化後に、０．　４　５　ｇの８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７．９− ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸力（黄色固体の形状で得られ、それは３５９℃ において分解した。

７、８．９−トリフルオロ−１−メチル−４−オキ゛ノー１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸は下記の方法で製造された：０、８８ｇの３−エトキシカルボニル−７、　８．　９−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジンを１０ｃｍ３の１７，５％塩酸水溶液と１０ｃｍ３の酢酸との混合物中懸濁液を撹拌しながら１００℃付近の温度に３時間加熱した。約２０’Ｃに冷却した後に、生成物を傾斜させ、そして１０ｃｍ３の水で３回洗浄した。０．７５ｇの７．　８．　９−　トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸が薄黄色固体の形状で得られ、それは３５２°Ｃで分解しそしてさらに精製せずに次の段階用に使用された。

３−エトキシカルボニル−７、８．９−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ −１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．　８］ナフチリジンは米国特許第４．９７０，２１３号明細書に記載されている条件下で製造された。

実施例２７８−（３−シクロプロピルアミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸は実施例１５の条件下で製造されたが、１．４５ｇの７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１。

４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２、５ｇのジメタンスルホン酸３−シクロプロピルアミノ−３−メチルアゼチジンで出発した。０．７％の水で溶媒和された１．７３ｇの８−（３−シクロプロピルアミノル３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［１．８］すフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３００℃において分解した。

ジメタンスルホン酸３−シクロプロピルアミノ−３−メチルアゼチジンは下記の方法で製造された：１５０ｃｍ３のメタノール中の１４．５ｇの１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアミノ−３−メチル−アゼチジンを大気圧および２０６Ｃ付近の温度において５．６ｇの炭素上２０％水酸化パラジウムの存在下で１時間にわたり水素化した。反応混合物を１０ｇのメタンスルホン酸で処理した。濾過による触媒の除去および減圧（２０ｋＰａ）下での約４０℃における濃縮乾固後に、残渣を１５０ｃｍ”のエチルエーテルで３回洗浄した。最終的残渣を１００ｃｍ３の２−プロパツールで抽出し、傾斜させ、そして５Ｑｃｍ３のアセトンで２回洗浄した。

９．１ｇのジメタンスルホン酸３−シクロプロピルアミノ−３−メチルアゼチジンが融点が１３６℃の無色固体の形状で得られた。

１−ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアミノ−３−メチル−アゼチジンは下記の方法で製造された：１６、６　ｇの１−ベンズヒドリル−３−メタン−スルホニルオキシ−３−メチルアゼチジンおよび２８．８４ｇのシクロプロピルアミンの２５００ｍ３のエタノール中懸濁液を約２０℃において９６時間撹拌した。

反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下で約３０°Ｃにおいて濃縮した。乾燥抽出物を５００ｍ３の水および８８ｇのメタンスルホン酸で吸収した。

水相を２５０ｍ３のジクロロメタンで３回洗浄し、１２０ｍ３の３５％水性水酸化ナトＩ功ムで処理し、そして５０ｃｍ３の酢酸エチルで３回抽出した。−緒にした有機相を５０Ｃｍ３の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で約２５℃において濃縮乾固した。１４．６ｇの１ −ベンズヒドリル−３−シクロプロピルアミノ−３−メチルアゼチジンが黄色の油の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された。

１−ベンズヒドリル−３−メタンスルホニルオキシ−３−メチルアゼチジンは欧州特許第４０６，１１２号明細書に記載されている条件下で製造された。

実施例２８８−（３−エチルアミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１ −メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン −３−カルボン酸は実施例１５の条件下で製造されたが、１゜４５ｇの７，８− ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．２４ｇのジメタンスルホン酸３−エチルアミノ−３−メチルアゼチジンで出発した。１．６６ｇの８−（３−エチルアミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３１２°Ｃにおいて分解した。

ジメタンスルホン酸３−エチルアミノ−３−メチルアゼチジンは実施例２７に記載されている条件下で製造されたが、１４ｇの１−ベンズヒドリル−３−二チルーアミノー３−メチルアゼチジンで出発した。９゜７ｇのジメタンスルホン酸３ −エチルアミノ−３−メチル−アゼチジンが融点が１４０℃の無色固体の形状で得られた。

１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノ−３−メチルアゼチジンは実施例２７に記載されている条件下で製造されたが、１６．６　ｇの１−ベンズヒドリル−３ −メタンスルホニル−オキシ−３−メチルアゼチジンおよび４５ｇのエチルアミンで出発した。１４ｇの１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノ−３−メチルアゼチジンが黄色の油の形状で得られ、それはさらに精製せずに次の段階用に使用された。

実施例２９７−フルオロ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−メトキシ− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は実施例２の条件下で製造されたが、２．６ｇの３−エトキシカルボニル −７−フルオロ−１−メトキシ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル） −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンで出発した。１．７ｇの７−フルオロ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）− １−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２５５−２６０℃において分解した。

３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メトキシ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］カツチリジンは下記の条件下で製造された：２．８ｇの３−（メチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩を２．３６ｇのナトリウムエチレートの２０ｃｍ３のエタノール中溶液に加えた。２０℃付近の温度における１５分間の撹拌および濾過による無機塩類の除去後に、濾液を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下で約３０°Ｃにおいて濃縮乾固した。残渣を４０ｃｍ３のジメチルスルホキッド中に溶解させ、そして溶液を２．７ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メトキシ −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンで処理した。

反応混合物を約６０℃に１時間半加熱した。２，７ｇの３−エトキシカルボニル −７−フルオロ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が２３４℃の黄色固体の形状で得られた。

３−（メチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩は実施例９で記載された条件下で製造されたが、３２．２［空白］の１−ベンズヒドリル−３−（メチルアミノ）アゼチジンで出発した。１９．１ｇの３−（メチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩が融点が１３８−１４０℃の無色固体の形状で得られた。

１−ベンズヒドリル−３−（メチルアミノ）アゼチジンは実施例９の条件下で製造されたが、２５０ｃｍ３のメタノール中の５０ｇの１−ベンズヒドリル−３− （メタンスルホニルオキシ）−アゼチジンおよび４８゜９ｇのメチルアミンで出発した。２７ｇの１−ベンズヒドリル−３−（メチルアミノ）アゼチジンが融点が７５℃の無色固体の形状で得られた。

実施例３０１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３ −カルボン酸は実施例１１の条件下で製造されたが、１゜５ｇの１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および１．１３ｇの３−（メチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩で出発した。反応混合物を４０℃において１時間撹拌した。１ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン −３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２６２℃において分解した。

実施例３１７．９−ジフルオロ−１−メチル−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３− カルボン酸は実施例３０の条件下で製造されたが、１．５ｇの７．８．９−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ −３−カルボン酸および１．２ｇの３−（メチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩で出発した。１．５４ｇの７．９−ジフルオロ−１−メチル−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３０２° Ｃにおいて分解した。

実施例３２８−（３−アミノ−３−エチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３− カルホン酸は実施例１５の条件下で製造されたが、１．６６ｇの７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−３ −カルボン酸および３．１ｇのジメタン−スルホン酸３−アミノ−３−エチルアゼチジンで出発した。１．４６ｇの８−（３−アミノ−３−エチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］カッチリジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは２９４℃（こおし）て分解した。

ジメタンスルホン酸３−アミノ−３−エチルアゼチジン（まジメタンスルホン酸３−アミノ−３−エチルアゼチジンに関して実施例１５（こ記載されている条件に従い製造された二〇ｇの３−アミノ−１−ベンズヒドリル−３−二チルアゼチジンの水素化により５．７ｇの融点が１８４℃のジメタンスルホン酸３−アミノ −３−エチルアゼチジンが得られた。

１３、６　ｇの３−アミノ−１−ベンズヒドリル−３−エチルアゼチジンが黄色の油の形状で、１７４ｃｍ３のアンモニアのエタノール中１５％溶液に溶解された２４．６ｇの１−ベンズヒドリル−３−エチル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジンから得られた。単離された生成物はさらに精製せずに次の段階で使用された。

２４、６　ｇの１−ベンズヒドリル−３−エチル−３−（メタンスルホニルオキシ）−アゼチジンが融点が６８℃の黄色固体の形状で、３５．５ｇの１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシ−３−エチル−アゼチジンから得られた。

３５、５　ｇの１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシ−３−エチルアゼチジンが黄色の油の形状で、４４ｇの１−ベンズヒドリル−３−オキソアゼチジンおよび３９９　ｇ／リットルのエーテル中濃度の８０ｃｍ３の臭化エチルマグネシウムから得られた。

実施例３３８−（３−アミノ−３−エチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７ −フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩は実施例１５の条件下で製造されたが、１．８ｇの７．８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−３−カルボン酸および２９４ｇのジメタンスルホン酸３−アミノ−３−エチルアゼチジンで出発した。ジメチルホルムアミド中での再結晶化後に、２０ｃｍ３のエタノール中に懸濁されている得られた生成物を３．４ｃｍ３のメタンスルホン酸のエタノール中９．６ｇ％濃度溶液で処理した。懸濁液を約８０℃で５分間撹拌し、２０℃付近の温度に冷却し、傾斜させ、そして１００ｍ３のエタノールで３回洗浄した。０．５５ｇの８−（３−アミノ −３−エチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４− オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩が黄色固体の形状で得られ、それは２４８°Ｃにおいて分解した。

実施例３４７−フルオロ−１−メチル−８−［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３ −カルボン酸は実施例２の条件下で製造されたが、１．２ｇの３−エトキシ−カルボニル−７−フルオロ−１−メチル−［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］−３−カルボン酸で出発した。０．７ｇの７−フルオロ−１−メチル−８−［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチＩノジン−３−カルボン酸が黄色固体の形状で得られ、それは３０２℃におｌ、Ｎで分解した。

３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチル−８−［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチノニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベニｚ／［ｂｌ［１，８］−３−カルホン酸は実施例２の条件下で製造されたが、１６ｇの３− エトキシカッしホニル−７．８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４ −ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチ１ノジンおよび１．５ｇの３−（１− ピロ１ルニル）アゼチジニ塩酸塩で出発した。

反応混合物を約９５℃において２４時間撹拌した。１．３ｇの３−エトキシ−カルボニル−７−フルオロ−１−メチル−［３−（１−ピロリジニル）−１−アゼチジニルコー４−オキシー１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジンが融点が２４６℃の黄色固体の形状で得られた。

３−（１−ピロリジニル）アゼチジンは融点が１９５℃の二塩酸塩の形状で特開昭４９−１０９３６９号公報に記載されている条件下で製造された。

実施例３５８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８コナフチリジンは実施例２の条件下で製造されたが、１．３ｇの８−（３−シクロプロピルアミノ− １−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチル−４ −オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジンで出発した。０．８ｇの８−（３−シクロプロピル−アミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが黄色固体の形状で得られ、それは２７２℃において分解した。

８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンは実施例１５の条件下で製造されたが、１．４５ｇの３− エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンおよび１７ｇの３−（シクロプロピルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩で出発した。１．３５ｇの８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）＝３−エトキシカルボニル−７−フルオロ− １−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンが融点が２２１°Ｃでありそして次に２４５℃の黄色固体の形状で得られた。

３−（シクロプロピルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩は３−（エチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩に関して実施例９に記載されている条件下で製造されたが、５．４ｇの１−ベンズヒドリル−３−（シクロプロピルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩で出発した。２．２５ｇの３−（シクロプロピルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩が融点が１４０℃の無色固体の形状で得られた。

１−ベンズヒドリル−３−（シクロプロピルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩は１− ベンズヒドリル−３−（エチルアミノ）アゼチジンニ塩酸塩に関して実施例９に記載されている条件下で製造されたが、１５ｇの１−ベンズヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジンおよび８．２ｇのシクロプロピルアミンで出発した。５．４ｇの１−ベンズヒドリル−３−（シクロプロピル−アミノ）アゼチジンニ塩酸塩が融点が１８２°Ｃの無色固体の形状で得られた。

実施例３６上記の実施例に記載されている工程を用いて、下記の生成物を製造したニー　７−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル） −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ −１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −７−フルオロ−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−アゼチジニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７−フルオロ−１−メチル−４−オキシー８−［３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−１３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−フェニル− １−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ −１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −１−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−エチル−７−フルオロ− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチンニル）−１−エチル− ７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −１−エチル−７−フルオロ−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１ −アゼチジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−シクロプロピルアミノ−２−アゼチジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−８−［３−（１−ピペラジニル）− １−アゼチジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン− ３−カルボン酸、 −８−＋３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−フェニル− １−アゼチジニル）−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−エチル− ７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８コナフチリジン−３−カルホン酸、 −１−シクロプロピル−８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）ニア−フルオロ−４−オキソ−１，４−７ヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン− ３−カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−１− シクロプロピル−８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７− フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン −３−カルボン酸、−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−８−［３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−［３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−フェニル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ −１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（３ −メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３ −カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−７−フルオロ −１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７−フルオロ−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３− シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチルアミノ −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−８−［３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−フェニル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｔ）］［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−２−ツメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ −１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）− ８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８コナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−７−フルオロ −１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−アゼチジニル］− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−８−［３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−＋３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ −３−フェニル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ−８−（３−アミノ−３−メチル− １−アゼチジニル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ −１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、− ８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ− １−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７−フルオロ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ− １−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３− カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−７−フルオロ −４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −７−フルオロ−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−アセチジニルコー４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂコ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −７−フルオロ−４−オキソ−８−［３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル］−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−＋３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−フェニル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４ −ジヒドロベンゾ［ｂコ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン −３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ −４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−８−（３−エチルアミノ− １−アゼチジニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−７．９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−アゼチシニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４− ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３− シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ−１−メチル −４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８コナフチリジン−３−カルボン酸、 −７，９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−８−［３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−［３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニルｌ−７，９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−フェニル−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７゜９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−１−エチル−８−（３− メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３ −カルボン酸、 −８〜［３−（２−アミノエチル）−１−アゼチジニル］−７．９−ジフルオロ −１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −７，９−ジフルオロ−１−エチル−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１ −アゼチジニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルホン酸、 −８−（３−シクロプロピルアミノ−１ゴゼチジニル）−７，９−ジフルオロ− １−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −７，９−ジフルオロ−１−エチル−４−オキシー８−［３−（１−ピペラジニル）−１ゴゼチジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−［４〜（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニルｌ−７，９−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−フェニル−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂＨｌ。

８コナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ− １−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３〜カルボン酸、 −８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）〜７゜９−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８ −（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −１〜シクロプロピル−８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７，９ −ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−４− オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−１−シクロプロピル−８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−８−［３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニル）−１− シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−フェニル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル −７，９−ジフルオロ−４〜オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，、！ｌ！］ナフチリジンー３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−２−ツメチルアミノ−１−アゼチジニル）−１−ノクロブロピルー７．８−ノフルオロー７１−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジンー３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−８−（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−７．９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８Ｊナフチリジン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−８−［３−（２− ヒドロキシエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ −１−メチノげミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−４− オキシー８−［３−（１−ピペラジニル）−１−アゼチンニル］−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −８−（３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニルｌ−７，９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂＪ′Ｌｆ、８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ− ３−フェニル−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ−１−メチルアミノ− ４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７，９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ −１−アゼチジニル）−７゜９−ジフルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ− １，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−（３−メチルアミノ−１ −アゼチジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン゛ノ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−８−（３−エチルアミノ −１−アゼチジニル）−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベン゛ノ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン−３−カルボン酸、−８−［３− （１−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニル’ｌ−７．９−ジフルオロ−１ −（２−フルオロエチｌＬ／）−４−オキ゛ノー１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、ニア、９−ジフルオロ−１−（２− フルオロエチルヒドロキシエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−４−オキソ− １，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−　８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７．９−ジフルオロ− １−（２−フルオロエチル）−４−オキ゛ノー１．４ージヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチｌルン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル−［３−（１−ピペラジニル）−１−アセチノニル］−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８１ナフチリジン−３−カルボン酸、−　８−［３− ［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニルｌ−７．９− ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，　８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−　８−（３−アミノ− ３−フェニル−１−アゼチジニル）−７．９−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン −３−カルボン酸、−　８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）− ７．９−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−　８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７。

９−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−　７−フルオロ−８ −（３−メチルアミノ−１−アゼチジニル）−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，　８］ナフチ１ノンンー３−カルボン酸、 −　８−（３−エチルアミノ−１−アゼチジニル）−７−フルオロ−４−オキソ −１−ｔ−ブチル−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチ１ノジンー３−カルボン酸、 −　８−［３−（２−アミノエチル）アミノ−１−アゼチジニルコー７，９ージフルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−　７．９−ジフルオロ−８−［３−（２ −ヒドロキシエチル）アミノ−１−アゼチジニル］−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．　８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−　８−（３−シクロプロピルアミノ−１−アゼチジニル）−７．９−ジフルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−７，９−ジフルオロ７４−オキソ−８−［３ −（１−ピペラジニル）−１−アゼチジニル］ー１ーｔーブチル−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１。

８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −　８−（３−［４−（２−アミノエチル）フェニルコアミノ−１−アゼチジニルｌ−７．８−ジフルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１．８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−　８−（３−アミノ− ３−フェニル−１−アゼチジニル）−７．９−ジフルオロ−４−オキソ−１−ｔ −ブチル−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，　８］ナフチリジン−３−カルボン酸、−　８−（３−アミノ−３−メチル−１−アゼチジニル）−７．９−ジフルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１．４−ジヒドロベン゛ノ［ｂｌ［１。

８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 −　８−（３−アミノ−２−ジメチルアミノ−１−アゼチジニル）−７。

９−ジフルオロ−４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１．４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸。

本発明はまた、活性生成物として少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を純粋状態（遊離形もしくは塩形）でまた１４１種以上の相客性で且つ薬学的に許容可能な希釈剤もしく１マ佐薬と組み合わせて含有する人間または動物用薬品中で使用できる薬学的組成物にも関するものである。これらの組成物は経口的に、非経口的まｔ二（ま経腸的１こ使用できる。

経口的投与用の固体組成物として（よ、錠ｉＡ１＋、硬質ゼラチンカプセル、丸薬、粉剤または粒剤を使用できる。これらの固体組成物中では、本発明に従う活性生成物は１種以上の不活性希釈剤または佐薬、例えばスクロース、ラクトースまたは澱粉、と混合されている。これらの組成物は不活性希釈剤以外の他の物質、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤、も含有できる。

経口的投与用の液体組成物としては、例えば水または液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有している溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび薬学的に許容可能な乳化液を使用できる。これらの組成物は希釈剤以外の他の物質、例えば湿潤用、甘味用または香味用生成物、も含有できる。

非経口的投与用の組成物は、懸濁液、乳化液または殺菌性の水性もしくは非−水性溶液であることができる。溶媒または賦形薬として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、特にオリーブ油、および注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、を使用できる。これらの組成物は、佐薬、特に湿潤剤、乳化剤、分散剤または張性剤、も含有できる。数種の方法で、例えば殺バクテリア性フィルターを用いて、組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱により、殺菌することができる。それらは殺菌性固体組成物の形状で製造することもでき、それを使用時に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用媒体中に溶解させることができる。

経腸的投与用の組成物は生薬または経腸的カプセルであり、それら；ま活性生成物の他に例えばココアバターまたはスツポシア（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）の如き賦形薬を含有できる。

人間または動物の治療においては、本発明に従う組成物１嘘特１こノくクテリア源の感染症の処置において有用である。

一般的に述べると、医師が年令、体重、感染程度および処置しようとする対象に固有の他の因子に従い最適と思われる投与量を決めるであろう。一般的には、投与量は成人に関しては経口的または非経口的投与では１日当たり２回で０．２〜１ｇの間の活性生成物である。

下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであるが、限定しようとするものではない。

大廊男一般的な方法に従い、２５０ｍｇの活性生成物を含有し且つ下記の組成を有する錠剤を製造した； −８−（３−アミノ−１−アゼチジニル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ −１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ−［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸　２５０ｍｇ −澱粉　５０ｍｇ −ラクトース　３５ｍｇ −滑石　１５ｍｇ一般式（１）の生成物は農業分野においても植物および作物の抗菌処理用に有利である。農業使用のための組成物が本発明の範囲内に入る一般式（Ｉ）の生成物を含有するということも理解すべきである。

さらに、一般式（Ｉ）の生成物を特に染料、脂肪、紙、木材もしくは重合体産業においてまたは織物産業、食品産業もしくは水処理において有機または無機物質の防腐剤または殺菌剤として使用することもできる。

純粋状態でまたは相容性の希釈剤もしくは佐薬と組み合わせた形で一般式（１）の生成物を含有する組成物も本発明の範囲内に入ることを理解すべきである。

フロントページの続き（７２）発明者　ジラール、フィリップフランス国９１２９０アルパジョン・オランピル・リュデュポワゴドロン７（７２）発明者　クリバンコ、ミシエルフランス国７５１１６パリ・リュフランクラン（７２）発明者　ラベルニュ、マルク・ビニールフランス国９４２５０マンドルレローズ・サントドレスペラーンス８（７２）発明者　パリ、ジャンーマルクフランス国７７３６０ベルースユールーマルヌ・リュデアカシヤ８（７２）発明者　ピコ、ギフランス国９４８００ビルジュイフ・リュドシュビイ１５２

Claims

【特許請求の範囲】

１．立体異性体形またはそれらの混合物、並びにそれの金属塩類、窒素系塩基類とのそれの付加塩類、酸類とのそれの付加塩類およびそれの水和物形である、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 −Ｒは水素原子またはヒドロキシルもしくはアミノ基またはアルキル部分が場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキルアミノ基を表すか、或いはアルキル部分がそれらが結合している窒素原子と共に場合により窒素、酸素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有していてもよい５ −もしくは６−員の複素環を場合により形成できるジアルキルアミノ基を表すか、或いは（３−〜６−員のシクロアルキル）−アミノ基、またはアルカノイルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはアミノアルキルフェニルアミノ基を表し、 −Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは相異なり、それぞれ位置２および３に位置しそして水素原子、アルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、フェニル基或いはハロゲン原子またはアルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはハロアルキル基で置換されたフェニル基を表すか、或いはＲ１およびＲ２は位置２に位置しそしてアルキル基を表し、−Ｒ３は水素原子またはアルキル、フルオロアルキルもしくはカルボキシアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキルまたはフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシもしくはアルキルアミノ基を表し、そして −Ｒ４は水素原子または弗素原子を表し、ここで上記のアルキルおよびアルカノイル基は非分枝鎖状または分枝鎖状でありそしてそれらの炭素数は１〜４である］に相当することを特徴とする、新規なベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体。
２．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は請求の範囲第１項の如く定義される］のアゼチジン誘導体を一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第１項の如く定義され、そしてＲ４が水素原子であるならＨａｌは弗素、塩素または臭素原子であるか、或いはＨａｌおよびＲ４が同時に弗素原子である］のべンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンと反応させ、そして得られた生成物を次に場合により塩に転化させることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体の製造方法。
３．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求の範囲第１項の如く定義され、Ｒは請求の範囲第１項の如く定義されるかまたは保護されたアミノ基を表し、Ｒ３は請求の範囲第１項の如く定義されるかまたは保護されたアルキルアミノ基を表し、そしてＡｌｋは炭素数１〜４の分枝鎖状でないかまたは分枝鎖状のアルキル基である］のエステルを分子の残部に影響を与えずにエステルから酸を得るための既知の方法により転化させ、そして次に、適宜、アルキルアミノ基を保護する基を除去するかおよび／または得られたベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体の塩を場合により製造することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体の製造方法。
４．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ に相当するか、または一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４およびＨａｌは請求の範囲第２項の如く定義されており、Ａｌｋは請求の範囲第３項の如く定義されており、そしてＲ３はカルボキシアルキル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニル基を表す］に相当するベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体、並びに存在するなら、それの金属塩類または窒素系塩基とのそれの付加塩類。
５．少なくとも１種の請求の範囲第１頂に記載の誘導体を、純粋形でまたは１種以上の相容性希釈剤もしくは佐薬と組み合わせて、含有することを特徴とする組成物。